Tổng hợp kiến thức về di truyền học- https://suckhoeditruyen.vn

DI TRUYỀN Y HỌC (MEDICAL GENETICS):
1. Di truyền học và Hệ gen học (Genetics and Genomics)

Hai từ này có vẻ giống nhau, nhưng thật sự có những khác biệt đáng kể.
Di truyền học (Genetics) là khoa học nghiên cứu tính

di truyền và biến dị của cơ thể sống, các tính trạng
được truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác thông
qua DNA, nghiên cứu cấu tạo và chức năng của gen
hoặc nhóm gen.
Cha đẻ của di truyền học hiện đại
Hệ gen học (Genomics) là khoa học nghiên cứu toàn

bộ các gen của genome trong cơ thể. Genomics chỉ
mới thực sự hình thành sau khi dự án genome người
kết thúc (2003) và phát triển nhanh trong hơn một thập
kỉ gần đây, nhờ ứng dụng công nghệ giải trình tự gen,
kết hợp với tin sinh học (bioinformatics). Các nhà khoa
học genomics thế giới đang tập trung nghiên cứu các
dữ liệu trình tự gen người để tìm ra các biến thể di
truyền ảnh hưởng đến sức khỏe, bệnh tật, đáp ứng
thuốc, tăng trưởng và phát triển, lão hóa,...
Craig Venter - Một trong những nhà

khoa học đặt nền móng cho
Genomics
Có thể thao khảo: International Journal of Genetics and Genomics; International Summit
in Human genetics and genomics; Duke University“Program in genetics and genomics”;
American Board of medical genetics and genomics; Genetics and genomics in nursing
and healthcare; Cancer genetics and genomics…
2. Di truyền y học (Medical genetics)
Di truyền y học (Medical genetics) ngày nay trở

thành một phần không thể thiếu của y học, đang
phát triển mạnh mẽ. Di truyền y học không chỉ dừng
lại ở nhứng nghiên cứu về cơ sở di truyền của sức
khỏe và bệnh tật, mà đang tập trung nghiên cứu
phát triển công nghệ mới phục vụ chẩn đoán, sàng
lọc, dự báo, dự phòng, điều trị bệnh di truyền (xem
tiếp).
Archibald Edwards Garrod - Cha đẻ của di

truyền y học. 1
Trong lĩnh vực y học hệ gen (Genomic medicine) các nhà khoa học, các bác sĩ y khoa
đang dần khám phá ra các nguyên nhân di truyền của rất nhiều bệnh, từ bệnh đơn gen,
ung thư, cho đến các bệnh tim mạnh, bệnh chậm phát triển trí tuệ, tự kỷ, dị dạng bẩm
sinh,...
3. Từ DNA đến Nhiễm sắc thể (From DNA to Chromosome)
DNA là một đại phân tử acid nucleic mang thông tin di truyền trong tế bào của sinh vật
sống và một số virus. Vì vậy DNA được coi là vật chất di truyền cấp độ phân tử, mã
hóa các thông tin liên quan đến hoạt động sinh trưởng, phát triển của sinh vật.
Watson and Crick - tác giả của mô hình DNA xoắn kép, giải thưởng Nobel 1962.
Nucleotide là một đơn phân trong phân tử DNA. Cấu tạo của một nucleotide gồm một
đường deoxyribose (C5H10O4) kết hợp với một acid phosphoric (H3PO4) và một trong
bốn loại base nitơ adenine (A), thymine (T), cytosine (C), guanine (G). Trong đó, A và
G là các purine (có kích thước lớn) còn T và C, có kích thước nhỏ hơn (pyrimidine).
Các nucleotide trong một mạch đơn nối với nhau bằng liên kết 3’-5’ phosphodieste. Cứ
ba nucleotide tạo thành một mã di truyền (codon), mỗi codon sẽ tương ứng với một
đơn phân (acid amine) trong chuỗi polypeptide của protein.
Hầu hết các phân tử DNA tồn tại trong tự nhiên dạng cấu trúc bậc 2 gồm 2 mạch xoắn
kép ngược nhau liên kết theo nguyên tắc bổ sung A liên kết với T bằng hai liên kết
hydro, C liên kết với G bằng ba liên kết hydro. Với cấu tạo một base lớn liên kết với một
base nhỏ tạo khoảng cách đều đặn giữa hai mạch đơn; base kỵ nước ở trong, chồng
khít nhau, acid ưa nước ở ngoài liên kêt với nước đảm bảo tính ổn định của phân tử.
Lượng lớn liên kết hydro ở giữa đảm bảo tính bền vững, liên kết hydro là liên kết yếu,
dễ phân ly giúp mạch xoắn kép có thể dễ dàng tách thành mạch đơn trong các hoạt
động nhân đôi DNA hay phiên mã.
2
Phần lớn phân tử DNA tồn tại ở dạng B là dạng cổ điển do Watson-Crick mô tả, xoắn
theo chiều từ trái sang phải, đường kính 2nm, 1 chu kỳ gồm 10,4 bp dài 3,4 nm. Ngoài
ra còn một số dạng tồn tại khác như dạng A xoắn từ trái qua phải, có đường kính lớn
(2,6 nm), 1 chu kỳ 11 bp dài 2,8 nm hay dạng Z có chiều xoắn từ phải qua trái, đường
kính 1,8nm, 1 chu kỳ gồm 12bp dài 4,5nm. Ở một số virus, vi khuẩn, ty thể và lạp thể
phân tử DNA tồn tại dưới dạng cấu trúc bậc 3 đóng vòng kín.
Nếu nói DNA là vật chất di
truyền mức phân tử thì vật
chất di truyền mức tế bào
là nhiễm sắc thể. Nhiễm
sắc thể cấu tạo từ mạch
DNA liên kết với các phân
tử protein đảm bảo cho
phân tử DNA ổn định và
dễ dàng trong quá trình
phân bào. Mỗi nhiễm sắc
thể chứa nhiều gen và các
trình tự nucleotide khác.
Các dạng của phân tử DNA.
Nhiễm sắc thể có cấu trúc gồm bốn bậc cấu trúc không gian. Cấu trúc bậc một là chuỗi
xoắn kép DNA. Các cấu trúc bậc cao hơn là sự cuộn xoắn của DNA đó, kết hợp với
các protein như protein histon, protamin và các protein không phải histon.(thêm
nucleosome)
Cấu tạo của Nucleosome

Từ DNA đến NST
4. Bộ nhiễm sắc thể người (Human genome)

Một người bình thường sở hữu 23 cặp NST trong đó có 22 cặp NST thường và 1 cặp
NST giới tính ( XX ở nữ và XY ở nam). Một nửa trong số NST được thừa hưởng từ bố,
còn nửa kia thừa hưởng từ mẹ. NST được hình thành từ DNA.
3
Nhiễm sắc thể
Bộ NST (Karyotype) của người nữ 46, XX Bộ NST (Karyotype) của người nam 46, XY
Bộ NST người thường được nghiên cứu vào kỳ giữa (metaphase) hoặc kỳ giữa sớm
(pro-metaphase). Căn cứ vào độ dài của NST và vị trí tâm của mỗi NST (tâm giữa, tâm
lệch, tâm đầu), bộ NST người được chia làm 8 nhóm:
- Nhóm A gồm NST 1, 2, 3
- Nhóm B gồm NST 4,5
- Nhóm C gồm NST 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, X
- Nhóm D gồm NST 13, 14, 15
- Nhóm E gồm NST 16, 17, 18
- Nhóm F gồm NST 19, 20
- Nhóm G gồm NST 21, 22, Y
(hiển thị bảng NST, khi bấm vào từng NST sẽ hiện ra nội dung của NST đó, tham khao:
https://ghr.nlm.nih.gov/chromosome)
4
Nhiễm sắc thể
NST 1 (Chromosome 1)
Là NST lớn nhất trong bộ gen được tạo nên từ hơn 249 triệu đơn vị DNA và đại
diện cho khoảng 8% toàn bộ DNA của tế bào. Có khoảng 2000-2100 gen ở NST 1, mã
hóa cho nhiều protein với nhiều vai trò khác nhau trong cơ thể. Một số bệnh khi có đột
biến ở NST 1 là: U nguyên bào thần kinh, hội chứng TAR (thrombocytopenia-absent
radius), bệnh Alzheimer hay cườm nước…
NST 2(Chromosome 2)
Là NST có kích thước lớn thứ 2 trong hệ gen được xây dựng từ 243 triệu đơn vị
DNA chiếm 8% toàn bộ DNA của tế bào. NST 2 chứa từ 1300 cho đến 1400 gen mã
hóa cho nhiều protein trong cơ thể.
Có một vài bệnh về gen thường xuất hiện ở NST 2 như:Bệnh đột biến mất đoạn ở vị trí
2q37 gây ra nhiều bệnh khác như tự kỉ, bệnh lùn hay béo phì.Ung thư máu hay hội
chứng rối loạn sinh tủy.
NST 3(Chromosome 3)
Chứa khoảng 198 triệu đơn vị DNA, chiếm 6.5% lượng DNA trong tế bào. NST 3
bao gồm 1000-1100 gen mã hóa cho nhiều loại protein khác nhau. Bệnh điếc, tự kỉ hay
thậm chí một số loại ung thư như: ung thư trực tràng, ung thư vú, ung thư phổi… đã
được nghiên cứu có liên quan đến NST này.
5
Chứa khoảng 191 triệu đơn vị phân tử DNA chiếm khoảng 6% lượng DNA trong
tế bào. NST 4 có số lượng gen tương đương như NST 3. Một vài loại bệnh ung thư đã
được tìm thấy có liên quan đến NST này chính là bệnh bạch cầu ác tính, bệnh loạn
dưỡng cơvân (Facioscapulohumeral muscular dystrophy),hội chứng Wolf-Hirschorn…
Được cấu tạo từ khoảng 181 triệu phân tử DNA, đóng góp gần 6% vào tổng
lượng DNA của tế bào. Có khoảng 900 gen trên NST 5. Một số bệnh được nghiên cứu
có liên quan đến NST này là: Hội chứng Cockayne, thoái hóa cơ tủy (Spinal Muscolar
Atrophy), bệnh suyễn, bệnh gây biến dạng có tên là Diastrophic dysplasia...
Có khoảng 171 triệu phân tử DNA tham gia vào cấu tạo NST 6, chiếm khoảng
5.5% đến 6% DNA trong tế bào và có 1000-1100 gen trên NST này.Hội chứng tiếu não,
tiểuđường, thừa chất sắt, động kinh…. là những bệnh di truyền hay gặp liên quan đến
NST này.
Chứa hơn 159 triệu phân tử DNA, chiếm hơn 5% số lượng DNA trong tế bào và
có số gen tương đương NST 6 (1000-1100 gen). Thay đổi trên NST này là một trong
những nguyên nhân gây ra bệnh béo phì, tiểu đường, ngoài ra còn có hội chứng rối
loạn bẩm sinh William hay bệnh xơ nang (cystic fibrosis).
6
Có khoảng 146 triệu phân tử DNA hình thành nên NST 8, chiếm khoảng 4.5-5%
tổng số DNA trong tế bào. Có trên dưới 700 gen trên NST 8 tham gia mã hóa protein
cho tế bào. NST này có thể gây ra một trong những căn bệnh rất hiếm gặp đó là hội
chứng rối loạn lão hóa (Werner syndrome) hoặc burkit lymphoma…
Có khoảng 141 triệu phân tử DNA cấu thành nên NST 9, đại diện cho 4.5% tổng
số DNA hiện diện trong tế bào. Đồng thời đóng góp 800-900 gen mã hóa cho nhiều
protein vớichức năng khác nhau. Hiện nay NST 9 được nghiên cứu có liên quan đến
những nguyên nhân dẫn đến bệnh ung thư bàng quang, ung thư da melanoma, ung
thư bạch cầu mãn tính..

Có hơn 135 triệu phân tử DNA, chứa khoảng 4-4.5% lượng DNA của tế bào và
có khoảng 800-900 gen. Thay đổi trong NST này là nguyên nhân gây ra một bệnh khá
mới mẻ với chúng ta hiện nay la bệnh viêm ruột Crohn, viêm võng mạc sắc tố…
NST 11(Chromosome 11)

Có khoảng 135 triệu đơn vị DNA cấu thành nên NST, chiếm tỷ lệ khoảng 4-4.5%
toàn bộ DNA trong tế bào. Tuy có số lượng đơn vị cấu thành không nhiều như các NST
ở trên nhưng NST 11 có tới 1100-1300 gen. Bên cạnh đó, NST được báo cáo có là có
liên quan tới một số bệnh như: viêm võng mạc sắc tố (Beckwith-Wiedemann), ung thư
liên kết xương (Ewing’s Sarcoma), tăng sinh đa tuyến nội tiết (Multiple Endocrine
Plasia)….

Bao gồm 134 triệu phân tử DNA chiếm 4.5% DNA trong tế bào. Người ta tìm
thấy xấp xỉ 1100-1200 gen ở NST này, mã hóa cho nhiều protein phục vụ cho hoạt
động của tế bào. Nếu có 3 NST số 12 có thể gây ra bệnh bạch cầu Lympho bào mãn
tính, hoặc bị đột biến ở gen PXR1 gây ra bệnh Zellwegwe…
7
Chứa khoảng 115 triệu phân tử DNA, chiếm xấp xỉ 3.5% - 4% lượng DNA của tế
bào. Tuy nhiên người ta chỉ mới tìm được 300-400 gen trên NST này, thấp hơn rất
nhiều so với các NST có số phân tử DNA tương đương. Đột biến xảy ra ở gen RB1
trên NST số 13 có thể gây ung thư nguyên bào võng mạc (retinoblastoma), hay một
phần của gen ATP7B không hoạt động sẽ gây ra bệnh Wilson (còn được gọi là bệnh
thoái hóa gan), bệnh điếc, ung thư vú…

Chứakhoảng 107 triệu phân tử DNA, chiếm xấp xỉ 3.5% tổng số DNA trong tế
bào. Các nhà nghiên cứu đã tìm ra khoảng 800-900 gen trên NST số 14 mã hóa tạo ra
các protein cho tế bào. Một vài bệnh được đã được tìm hiểu và chỉ ra có liên quan khi
NST 14 bị đột biến đó là: bệnh Alzheimer, bệnh thiếu men alpha-1-antitrypsin…

Chứa khoảng 103 triệu đơn vị phân tử chiếm 3% toàn bộ lượng DNA của tế bào.
Khoảng 600-700 gen trên NST 15. Đột biến NST 15 có thể gây ra hội chứng Angelman,
hội chứng Prader-Willie, hội chứng Marfan, bệnh Tay-Sachs…

Có hơn 90 triệu phân tử DNA tham gia cấu thành NST 16, chiếm gần 3% lượng
DNA của tế bào. NST 16 chứa khoảng 800-900 gen, các gen này mã hóa cho nhiều
loại protein trong tế bào. Một số bệnh di truyền liên quan đến đột biến ở NST này là:
bệnh thiếu máu alpha-thalassemia, bệnh thận đa nang (Polycystic kidney disease), hội
chứng Rubinstein-Taybi,…

Được cấu thành từ hơn 81 triệu phân tử DNA, chiếm khoảng 2.5%-3% số AND
trong tế bào. NST 17 chứa khoảng 1200 gen. Hội chứng Miller—Dieker, hội chứng
8
Smith-Magenis, hội chứng Charcot-Marie-Tooth hay ung thư vú là một vài bệnh di
truyền liên quan đến sự đột biến NST này.

NST 18 sở hữu số lượng phân tử DNA khá khiêm tốn 78 triệu đơn vị và chiếm
2.5% lượng DNA trong tế bào, gen trên NST này cũng rất ít chỉ khoảng 200-300 gen.
Một vài bệnh tiêu biểu có liên quan đến tình trạng bất thường ở NST 18 là: ung thư
tuyến tụy, bệnh Niemann-Pick, có 3 hay 4 NST ở NST 18 gây ra một số rối loạn về phát
triển,...

Có khoảng 59 triệu phân tử DNA tham gia cấu thành, chiếm gần 2% lượng DNA
trong tế bào. Người ta tìm thấy khoảng 1900 gen trên NST này, các gen này mã hóa
tạo ra các protein khác nhau cho tế bào. Một vài bệnh tiêu biểu liên quan đến đột biến
NST 19 là: bệnh suy giảm miễn dịch kết hợp nghiêm trọng, bệnh Ketone niệu, bệnh
loạn dưỡng cơ vân,…

Có gần 63 triệu phân tử DNA cấu thành nên NST này, chiếm xấp xỉ 2% lượng
DNA trong tế bào. NST 20 chứa khoảng 500-600 gen, chúng tạo ra nhiều protein khác
nhau phục vụ cho cơ thể. Đột biến xảy ra ở NST này có thể dẫn đến bệnh suy giảm
miễn dịch kết hợp nghiêm trọng (giống NST 19), hội chứng alagille cũng như một vài
loại trong ung thư máu như: đa hồng cầu nguyên phát, rối loạn sinh tủy..

Là NST nhỏ nhất trong bộ gen người chứa khoảng 48 triệu đơn vị phân tử DNA,
chiếm 1.5% - 2% lượng DNA có trong tế bào. Trong năm 2000, NST 21 đã được
giảimã toàn bộ chuỗi nucleotide. Bệnh lý liên quan đến NST này tiêu biểu nhất là hội
chứng Down (có 3 NST 21), ngoài ra đột biến NST này còn liên quan đến bệnh tăng
lympho bào cấp tính…
9
Là NST cuối cùng trong nhóm NST thường, cũng là NST nhỏ thứ hai trong bộ
gen người, chỉ chứa khoảng 51 triệuđơn vị phân tử DNA, chiếm 1.5-2% lượng DNA
trong tế bào. Vào năm 1999, các nhà khoa học trong dựán bộ gen người thông báo
rằng họđã giải mã toàn bộ trình tự của NST 22, cũng là NST đầu tiên được giải mã. Có
khoảng 500-600 gen trên NST này mã hóa cho các protein trong cho cơ thể. Đột biến
NST nàycó thể dẫn đến 1 loại ung thư máu bệnh bạch cầu mãn tính do tủy xương gây
ra, bệnh u sợi thần kinh, hội chứng DiGeorge…
NST X (X chromosome)
NST X là 1 trong 2 NST giới tính trong hệ gen người. NST X sở hữu khoảng 155
triệuđơn vị phân tử DNA. Một người bình thường sẽ có 1 trong 2 NST giới tínhtrong
từng tế bào, nữ sẽ có 2 NST X trong khi nam có 1 NST X và 1 NST Y. Trong giai đoạn
đầu thai kì của thai nhi nữ, một trong hai NST X sẽ bị bất hoạt 1 cách ngẫu nhiên trong
tế bào sinh dưỡng. Hiện tượng này được gọi là bất hoạtNST X hoặc Lyonization. Bất
hoạt X xảy ra ngẫu nhiên, ở một số tế bào NST bị bất hoạt có nguồn gốc từ bố và ở
một số tế bào khác thì NST bị bất hoạt này thừa hưởng từ mẹ. Khi hiện tượng này xảy
ra thì NST có nguồn gốc từ bố hay mẹ sẽ bị bất hoạt ở tất cả các tế bào sau. Hiện
tượng này đảm bảo sẽ có 1 bản sao của NST X hoạt động bình thường trong mỗi tế
bào của cơ thể.
Tuy nhiên có một số gen trên NST X không trải qua quá trình bất hoạt này, một
số vùng trên NST này vẫn duy trì trạng thái hoạt động bình thường trên các bản sao
của nó như những vùng đầu tận cùng trên 2 nhánh của NST. Vùng đầu mút nhánh
ngắn và vùng Xq21.3 trên nhánh dài của NST X có độ tương đồng rất cao với phần xa
ở nhánh ngắn của NST Y. Các gen nằm ở vùng này di truyền theo quy luật giống như
các gen nằm trên NST thường nên vùng này còn gọi là vùng giả NST thường
(pseudoautosomal region) bao gồm: PAR 1 (27Mbp), PAR 2 (330 Kbp) và PAR 3
(Xq21.3 và Yp11.2).
Theo nghiên cứu có khoảng 800-900 gen trên NST X, trong đó có khoảng 25%
gen thoát bất hoạt ở gian kỳ của chu kỳ tế bào. Các bệnh tiêu biểu khi có hiện tượng
đột biến xảy ra ở NST này là: hội chứng Turner (45,X),Ba nhiễm sắc thể X (XXX)…
(xem thêm phần bệnh di truyền)
NST Y(Y chromosome)

Là một trong 2 NST giới tính trong bộ gen người, NST Y nhỏ hơn rất nhiều so với
NST X chỉ chứa khoảng 59 triệu đơn vị phân tử DNA, chiếm gần 2% tổng DNA trong tế
bào. Mỗi người bình thường sẽ có 1 cặp NST giới tính, NST Y hiện diện trong bộ gen
của người nam sẽ là XY, trong khi người nữ là XX.
Nghiên cứu chỉ ra rằng có khoảng 50-60 gen trên NST Y, chúng chịu trách nhiệm
mã hóa tạo ra protein cần thiết cho cơ thể và đóng vai trò quan trọng với khả năng sinh
sản của nam giới. Bởi vì NST này chỉ xuất hiện ở nam, các gen trên NST Y quyết định
tham gia quyết định giới tính và sự phát triển của nam.
10
Có nhiều gen chỉ xuất hiện trên NST Y tạo ra 1 khu vực gọi là vùng giả NST
thường (pseudoautosomal), vùng này có mặt trên cả hai NST giới tính. Đẫn đến cả đàn
ông và phụ nữ đều có hai bản sao chức năng của các gen. Nhiều gen ở các vùng giả
NST thường rất cần thiết cho sự phát triển bình thường.
Một số bệnh gặp phải khi có dột biến xảy ra ở NST Y: Hội chứng Klinerfelter
(XXY), hội chứng Jacobs (XYY), hội chứng 48 (XXYY),… (xem thêm ở phần bệnh di
truyền).
5. Gen và Bộ gen (Gene and genome)

❖ Gen là đơn vị của di truyền, là một đoạn phân tử DNA (một loại acid nucleic)
mang thông tin di truyền, có khả năng phiên mã ra thành RNA (một loại acid
nucleic khác), rồi từ RNA lại tiếp tục được giải mã ra protein để xây dựng nên
cấu trúc tế bào và thực hiện hầu hết các chức năng khác của tế bào.
Mô hình vi tính đoạn gen mã hóa yếu tố tăng trưởng
11
Các gen trên DNA ty thể
❖ Bộ gen(Genome) là tập hợp chứa đựng toàn bộ thông tin di truyền của một cơ
thể sinh vật cần cho quá trình sinh trưởng, phát triển và sinh sản được mã hóa
trong DNA.Các gen rất khác nhau về kích thước, có thể từ dưới 100 cặp đến vài
triệu cặp base. Ở sinh vật bậc cao, các gen hợp thành các phân tử DNA rất dài
nằm trong các cấu trúc được gọi là nhiễm sắc thể(NST). Ở người có khoảng
25.000 đến 30.000 gen phân bố trên 23 cặp NST, trong đó có 22 cặp NST
thường (autosome) và 1 cặp NST giới tính (X và Y).
Xét ở mỗi gen, chỉ một mạch của chuỗi xoắn kép là mạch khuôn dùng để
tạo ra phân tử RNA thông tin (mRNA) cho tổng hợp chuỗi polypeptide. Mạch kia
được gọi là mạch không làm khuôn (mạch bổ sung). Cả hai mạch trên phân tử
DNA đều có thể được dùng làm mạch để mã hoá cho các gen khác nhau. Ngoài
ra, người ta còn dùng một số thuật ngữ khác để chỉ mạch khuôn và mạch không
làm khuôn, như mạch đối nghĩa / mạch mang nghĩa, mạch không mã hoá / mạch
mã hoá. Cần chú ý là, mạch đối nghĩa và mạch không mã hóa chínhlà mạch
khuôn để tổng hợp phân tử RNA.Khả năng lưu giữ thông tin di truyền của DNA là
rất lớn. Với một phân tử DNA có n base sẽ có 4n khả năng tổ hợp trình tự base
khác nhau. Trongthực tế, chỉ một số lượng hạn chế các trình tự DNA mang thông
tin mã hóa các phân tử RNA hoặc protein có chức năng sinh học.
• Trình tự khởi đầu phiên mã (promoter)
Sự biểu hiện của gen được điều khiển rất chặt chẽ. Những gen khác nhau
được hoạt hoá biểu hiện vào những thời điểm và ở những tế bào khác
nhau chứ không phải đều được biểu hiện đồng thời. Tất cả các gen được
biểu hiện trong một tế bào sẽ xác định đặc tính và chức năng của tế bào
đó. Ví dụ, các gen biểu hiện trong tế bào cơ khác với các gen được biểu
hiện trong tế bào máu. Sự biểu hiện của gen được điều khiển bắt đầu từ
12
một đoạn trình tự DNA đứng trước (nằm ngược dòng về phía đầu 5’) so
với đoạn trình tự mã hóa được gọi là trình tự khởi đầu phiên mã, hay còn
gọi là trình tự khởi động (promoter,). Đoạn trình tự khởi động chứa trình tự
đặc hiệu được RNA polymerase và các yếu tố phiên mã nhận biết để gắn
vào trong quá trình phiên mã của gen. Mức độ biểu hiện của gen trong tế
bào được xác định bằng mức độ gắn kết (ái lực) của RNA polymerase và
các yếu tố phiên mã với promoter.
• Exon và Intron
Ở các sinh vật bậc cao (sinh vật nhân chuẩn), thông tin di truyền mã hoá
trên các NST thường bị phân cắt thành nhiều đoạn trình tự DNA cách biệt
được gọi là các exon. Các exon bị ngăn cách bởi những trình tự không
mang thông tin tổng hợp protein được gọi là các intron. Độ dài của các
intron và exon cũng rất biến động, nhưng các intron thường dài hơn và
chiếm phần lớn trình tự của gen. Trước khi thông tin trong gen được sử
dụng để tổng hợp phân tử protein tương ứng, thì các intron phải được cắt
bỏ khỏi phân tử RNA nhờ quá trình được gọi là quá trình cắt bỏ (quá trình
hoàn thiện phân tử mRNA). Trong quá trình đó, các exon được giữ lại và
nối lại với nhau thành một trình tự mã hoá liên tục.
• Cấu trúc của gen.
Cấu trúc chung của gen cấu trúc được chia làm 3 vùng trình tự nucleotide
theo thứ tự sau:
- Vùng điều hòa (vùng khởi đầu): nằm ở đầu gen, mang tín hiệu khởi
động và kiểm soát quá trình phiên mã.
- Vùng mã hóa: nằm ở giữa gen, mang thông tin mã hóa axit amin, một
gen có thể thực hiện được nhờ các intron điển hình có trình tự bắt đầu
là 5’-GU
- Vùng kết thúc: nằm ở cuối gen, mang tín hiệu kết thúc phiên mã AG-3’.
• Phân loại gen
Dựa vào vai trò của các sản phẩm gen, gen được chia thành loại là gen
cấu trúc và gen điều hòa
- Gen cấu trúc: mang thông tin mã hóa cho các sản phẩm tạo nên thành
phần cấu trúc hay chức năng tế bào.
- Gen điều hòa: gen tạo ra sản phẩm kiểm soát hoạt động của gen khác.
Cũng có thể dựa vào cấu trúc vùng mã hóa của gen người ta chia ra hai
loại gen là gen phân mảnh và gen không phân mảnh.
- Gen phân mảnh: có vùng mã hóa không liên tục, gồm các đoạn mã hóa
axit amin (exon) và các đoạn không mã hóa axid amin (intron) xen kẻ
nhau. Loại gen phân mảnh có ở sinh vật nhân thực
- Gen không phân mảnh: có vùng mã hóa liên tục mã hóa axit amin. Loại
gen không phân mảnh có ở sinh vật nhân sơ.
Ở trên chỉ trình bày hai cách phân loại gen cơ bản thường gặp. Ngoài ra
đâu đó các bạn cũng có thể nghe các tên gọi như: gen gối (hay gen phủ
lên nhau), gen nhảy...
• Một số trình tự gen đặc biệt
Gen giả (pseudogene)
Có một số gen giống với các gen khác nhưng trình tự base của
chúng có những sai sót làm cho chúng không có khả năng chứa những
thông tin sinh học hữu ích. Những gen đó được gọi là những gen giả và
những sai sót hoặc đột biến trong trình tự DNA của chúng xuất hiện trong
quá trình tiến hoá làm thông tin bị lẫn lộn đến mức không còn điều khiển
quá trình sinh tổng hợp protein bình thường được nữa. Những gen giả là
dấu vết của quá trình tiến hoá. Trải qua tiến hoá, những sự biến đổi ban
13
đầu các base gây mất thông tin được lặp đi lặp lại đến mức thậm chí trình
tự base của các gen giả khác hẳn với trình tự gen gốc ban đầu.
Gen nhảy
“Gen nhảy” hay yếu tố di truyền vận động: là một số trình tự
nucletide đặc biệt có khả năng di chuyển từ vị trí này sang vị trí khác hoặc
tạo ra các bản sao rồi chèn vào các vị trí khác nhau trong hệ thống gen.
Phần lớn các yếu tố di truyền vận động không phải là các gen vì chúng
không mã hóa cho một sản phẩm nhất định. Vì vậy, hiện nay người ta hay
dùng thuật ngữ yếu tố di truyền vận động mà ít dùng thuật ngữ gen nhảy.
Nghiên cứu yếu tố di truyền vận động cho thấy chúng có thể gây nên đột
biến gen hoặc đột biến tái cấu trúc NST. Khi các yếu tố di truyền vận động
di chuyển, chúng có thể chuyển các gen nhất định từ trí này sang vị trí
khác và do vậy sự biểu hiện của gen có thể bị thay đổi, có thể gây mất
đoạn, thêm đoạn hay chuyển đoạn, làm ảnh hưởng đến hoạt động của các
gen xung quanh. Người đầu tiên phát hiện ra các gen nhảy là bà Bacbara
McLintoc (đã đoạt giải Nobel Y học năm 1983).
• Dự án bản đồ gen người
Dự án Bản đồ gen người (Human Genome Project - HGP) là một dự
án nghiên cứu khoa học mang tầm quốc tế. Mục đích chính của dự án là
xác định trình tự của các cặp base tạo thành phân tử DNA và xác định
khoảng 25.000 gen trong bộ gen của con người.
Dự án khởi đầu vào năm 1990 với người đứng đầu là James D.
Watson. Bản phác thảo đầu tiên của bộ gen đã được cho ra đời vào năm
2000 và hoàn thiện vào năm 2003. Một dự án song song cũng được thực
hiện bởi một công ty tư nhân tên là Celera Genomics. Tuy nhiên, hầu hết
trình tự chuỗi được xác định là tại các trường đại học và các viện nghiên
cứu từ các nước Mỹ, Canada, và Anh. Việc xác định toàn bộ bộ gen
Người là một bước tiến quan trọng trong việc phát triển thuốc và các khía
cạnh chăm sóc sức khỏe khác.
Trong khi mục đích chính của dự án là tìm hiểu sự cấu thành về mặt
di truyền của loài người, dự án cũng tập trung vào các sinh vật khác như vi
khuẩn Escherichia coli, ruồi dấm, và chuột trong phòng thí nghiệm.
Bộ gen của bất kì cá nhân nào (ngoại trừ trường hợp sinh đôi cùng
trứng và nhân bản) đều là duy nhất. Vì thế dự án tập trung việc ánh xạ đến
bộ gen người bao gồm cả việc xác định trình tự của nhiều biến thể của mỗi
gen. Dự án không nghiên cứu toàn bộ DNA tìm thấy trong tế bào con
người; một số vùng heterochromatic (chiếm khoảng 8%) vẫn chưa được
xác định trình tự.
Dù việc tìm hiểu nội dung của bản đồ gen người vẫn còn ở bước
khởi đầu, nhưng cũng đã đem lại những lợi ích to lớn trong đột phá y khoa
và công nghệ sinh học. Một số công ty, như Myriad Genetics đã bắt đầu
đưa ra các giải pháp đơn giản để quản lí các kiểm tra về di truyền mà có
thể cho biết nguy cơ mắc bệnh của người được kiểm tra, bao gồm ung thư
vú, rối loạn hemostasis, cystic fibrosis, bệnh về thận và các bệnh khác.
Bên cạnh đó dự án còn cung cấp các thông tin, từ đó tạo các lợi ích
hiển nhiên của khoa học sinh học. Ví dụ, nhà nghiên cứu về một loại bệnh
ung thư khi truy cập vào cơ sở dữ liệu chung về một gen gây bệnh, nhà
khoa học này có thể biết thông tin về gen này mà các nhà khoa học khác
đã làm, bao gồm:
- cấu trúc 3 chiều của protein sản phẩm của gen đó
- chức năng của gen
14
- mối quan hệ tiến hóa với các gen khác của người, hay với gen của
chuột/men/ruồi giấm
- các đột biến có hại có thể xảy ra
- khả năng tương tác với các gen khác
- mô trong cơ thể mà gen này được kích hoạt
- các bệnh tật gắn với gen này
- các loại dữ liệu khác
Việc phân tích về sự giống nhau giữa các chuỗi DNA từ các sinh vật khác
nhau cũng mở ra hướng mới trong việc nghiên cứu lí thuyết tiến hóa.
Trong nhiều trường hợp, các câu hỏi về tiến hóa có thể được trả lời trong
khía cạnh của sinh học phân tử.
Hơn nữa, hiểu biết về các quá trình gây bệnh ở mức độ sinh học phân tử
có thể xác định các liệu pháp chữa trị mới. Hiện nay một số gen đã được
nghiên cứu, thấy được chức năng và mối liên quan đến biểu hiện một số
bệnh, tật như sau:...
6. Ngoại di truyền (Epigenetics )
Ngoại di truyền là nghiên cứu những thay đổi di truyền trong biểu hiện gen không xảy
ra do những thay đổi trong trình tự DNA. Những thay đổi về ngoại di truyền có thể hoạt
hoá hoặc bất hoạt gen, xác định protein nào sẽ được phiên mã.
Ngoại di truyền can thiệp vào rất nhiều quá trình của tế bào. Trên thực tế, tế bào của
chúng ta có cùng DNA nhưng cơ thể của chúng ta lại chứa rất nhiều loại tế bào khác
nhau: tế bào thần kinh, tế bào gan, tế bào miễn dịch, tế bào tuyến tuỵ… Sự thật là các
tế bào, mô, cơ quan khác nhau bởi vì chúng có cơ chế kích hoạt và ức chế biểu hiện
những nhóm gen khác nhau. Những biến đổi ngoại di truyền là một trong những cơ chế
ảnh hưởng đến sự biệt hoá của tế bào hoặc tác động đến cơ chế gây bệnh. Những
thay đổi ngoại di truyền là cơ chế điều hoà tự nhiên nhưng cũng có thể bị ảnh hưởng
bởi nhiều nhân tố như tuổi tác, môi trường, lối sống, và tình trạng bệnh lý. Tuy nhiên,
những thay đổi gần đây trong việc sử dụng thuật ngữ đã gợi ý cần phải bỏ bớt tính chất
di truyền, vì vậy thuật ngữ epigenetic nên được định nghĩa lại là “sự thích ứng cấu trúc
của nhiều vùng trên NST để xác định, khởi động tín hiệu hay biến đổi hoạt động”.
Có ba phương thức tương tác qua lại lẫn nhau để tạo nên cơ chế của ngoại di truyền là
sự methyl hoá DNA, biến đổi histone, và RNA-associated silencing.
❖ Methyl hoá DNA (DNA Methylation)
Sự methyl hoá DNA là quá trình thêm nhóm methyl (-CH3) lên DNA. Quá trình này
luôn xảy ra trong vùng CpG (cùng có một cytosine kế bên một guanine và được nối với
nhau bằng một phosphate). Việc gắn thêm nhóm methyl làm thay đổi cấu trúc DNA,
dẫn đến thay đổi tương tác giữa gen và nhân tố phiên mã.
❖ Sự biến đổi Histone (Histone modification)
Histone là những protein cần thiết cho hình thành cấu trúc chất nhiễm sắc (chromatin)
để tạo thành nhiễm sắc thể.
Khi histone bị biến đổi sau khi chúng được dịch mã thành protein, chúng có thể ảnh
hưởng đến cách sắp xếp của chromatin, cách sắp xếp này sẽ quyết định DNA được
phiên mã hay không. Nếu DNA không cuộn chặt vào histone, DNA có thể được phiên
mã. Ngược lại, nếu DNA và histone cuộn chặt vào nhau (tạo thành heterochromatin),
DNA không thể phiên mã được.
15
Histone bị biến đổi theo hai hướng: acetyl hoá và methyl hoá (thêm nhóm acetyl hoặc
methyl vào amino acid lysine của histone). Sự acetyl hoá histone thường làm giãn xoắn
giữa histone và DNA, giúp DNA phiên mã còn sự deacetyl thì ngược lại. Khác với
acetyl hoá, sự methyl hoá có thể hoạt hoá hoặc bất hoạt vùng chromatin.
❖ RNA-associated silencing
Gen có thể bị bất hoạt bởi RNA (là các RNA không mã hoá hoặc RNA interference),
những RNA này có thể tác động đến biểu hiện gen bằng việc khởi phát sự biến đổi
histone hoặc methyl hoá DNA.
7. Genomics trong y tế công cộng (Public health genomics)

Y tế công cộng là khoa học phòng bệnh, kéo dài tuổi thọ và tăng cường sức khỏe
thông qua những cố gắng có tổ chức của xã hội.Trọng tâm can thiệp của y tế công
cộng là phòng bệnh trước khi đến mức phải chữa bệnh thông qua việc theo dõi tình
trạng và điều chỉnh hành động bảo vệ sức khỏe. Nói tóm lại, trong nhiều trường hợp thì
chữa bệnh có thể gây nguy hiểm đến tính mạng hơn so với phòng bệnh từ trước,
chẳng hạn như khi bùng phát bệnh lây nhiễm.
Áp dụng genomics vào y tế công cộng là việc sử dụng các thông tin về hệ genvới mục
đích mang lại lợi ích cho sức khỏe cộng đồng, cung cấp các phương pháp phòng
ngừa, điều trị bệnh hiệu quả và đặc hiệu hơn dựa vào nền tảng di truyền của từng
bệnh nhân. Genomics y tế công cộng còn giữ nhiệm vụ nghiên cứu đánh giá tác động
của các gen, sự tương tác của gen với thói quen, chế độ dinh dưỡng và môi trường
sống đối với sức khỏe của cộng đồng.
Genomics y tế công cộng được nghiên cứu trong khoảng một thập kỷ gần đây. Một số
cố vấn, các trường đại học, và các chính phủ (bao gồm Hoa Kỳ, Vương quốc Anh, và
Úc) đã bắt đầu nghiên cứu dự án Genomics y tế công cộng. Việc nghiên cứu hệ gen
của con người cung cấp nhiều kiến thức mới để thay đổi các chương trình và chính
sách y tế công cộng. Những tiến bộ trong khoa học về hệ gen người đang ngày càng
được sử dụng rộng rãi để cải thiện sức khỏe, ngăn ngừa bệnh tật và giáo dục sức
khỏe.
❖ Xây dựng các chính sách
Những vấn đề công chúng quan tâm đối với các thông tin di truyền cá nhân là sự bảo
mật, quyền tiếp cận và sử dụng các thông tin di truyền.
Các quy định và chính sách bảo vệ con người chống lại sự phân biệt di truyền như đối
xử bất bình đẳng với người có bất thường về di truyền hoặc có mang bệnh di truyền
cần được quy định rõ và thực hiện triệt để; sự phân biệt di truyền có thể tác động tiêu
cực đến việc làm, bảo hiểm và những sư phân biệt kinh tế xã hội khác. Vì vậy việc xây
dựng các chính sách chống lại sự phân biệt di truyền trong bối cảnh hiện tại là rất cần
thiết.
❖ Vấn đề đạo đức
16
Một trong nhiều khía cạnh liên quan đến genomics y tế công cộng là vấn đề đạo đức.
Các ý kiến cho rằng hạn chế quan trọng nhất trong việc sử dụng thông tin di truyền là
tình trạng xâm phạm đời tư. Những vấn đề đạo đức được đặt ra là: thông tin cá nhân,
nguồn gốc của gen, tính công bằng khi áp dụng, và sự kiểm soát. Sự phát triển và ứng
dụng của genomics phụ thuộc vào tiến bộ trong nghiên cứu khoa học, tuy nhiên phải có
những chính sách quản lý các vấn đề đạo đức để đảm bảo việc sử dụng công nghệ
một cách hiệu quả và công bằng nhất.
❖ Độ nhạy di truyền
Các biến thể gen (SNPs) là những base đơn bị thay thế (biến đổi) trong một trình tự
genkhác với trình tự gen gốc, và tồn tại trong nhóm nhỏ của cộng đồng. SNPs có thể
không có tác động lên biểu hiện gen, hoặc có thể thay đổi hoàn toàn chức năng của
một gen. Trong một vài trường hợp, việc thay đổi biểu hiện gen có thể gây bệnh, hoặc
gây ra tính nhạy cảm với bệnh.
❖ Chia sẻ cơ sở dữ liệu gen

Việc nghiên cứu các gen trên toàn bộ hệ gen của sinh vật cũng được sử dụng để tham
khảo thông tin trên gen, hoặc thu thập và lưu trữ dữ liệu di truyền, bao gồm cả chức
năng thông tin liên quan đến gen và phân tích các dữ liệu kết hợp, lập mô hình và
mạng lưới bằng các thuật toán máy tính.
Đặc biệt, genomics rất phù hợp với các nghiên cứu về hệ thống miễn dịch. Nghiên cứu
miễn dịch sử dụng genomics, cũng như sử dụng proteomics và transcriptomics (bao
gồm thông tin – hồ sơ về gen, mRNA) được gọi là immunomics.Việc dự đoán chính xác
và độ nhạy của bệnh, hoặc phát hiện bệnh trong giai đoạn sớm, có thể cho phép việc
phòng hoặc hạn chế sự phát triển của bệnh bằng phương pháp điều trị miễn dịch.
Việc biên soạn và chia sẻ cơ sở dữ liệu gen rất quan trọng, việc đưa các dữ liệu về
kiểu hình, môi trường và thời gian tác động lên bệnh sẽ giúp chúng ta hiểu rõ hơn về
bệnh. HUGenet (Human Genome Epidemiology Network) là một dự án được CDC khởi
xướng, được xem là một nguồn dữ liệu khổng lồ về metagenomics – phân tích bộ gen
cộng đồng ở người. Dự án này nhằm thúc đẩy việc chia sẻ và hợp tác các dữ liệu
mang tính quốc tế.
• Pharmacogenomics
Tổ chức Y tế Thế giới đã xác định pharmacogenomics như một nghiên cứu về biến
đổi trình tự DNA vì nó liên quan đến phân phản ứng thuốc trong cơ thể, trong đó có
những tác dụng phụ của thuốc lên bệnh nhân.Trong tương lai gần,
Pharmacogenomics có thể được các nhân viên y tế công cộng sử dụng để xác định
loại thuốc điều trị tốt nhất, cải thiện hiệu quả các phương pháp điều trị và làm giảm
thiểu các tác dụng phụ của thuốc.
• Dinh dưỡng
Dinh dưỡng là rất quan trọng trong việc xác định trạng thái sức khỏe. Nutrigenomics
dựa trên quan niệm rằng các thức ăn vào cơ thể của một người đều ảnh hưởng đến
bộ gen của cá nhân. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng chế độ dinh dưỡng có thể gia
tăng các SNPs có nguy cơ gây bệnh, và việc thay đổi chế độ dinh dưỡng lành mạnh
hơn (bổ sung các loại thực phẩm như rau xanh, bông cải,…) làm thay đổi quá trình
trao đổi chất, ngăn chặn sự hình thành các biến thể SNPs.
• Chăm sóc sức khỏe
Hầu như tất cả các rối loạn và các bệnh ở người đều là sự phản ánh tương tác giữa
gen và môi trường; tuy nhiên, các nhà nghiên cứu vẫn đang tìm hiểu vai trò cụ thể
17
của gen đối với các rối loạn thường gặp và bệnh. Ví dụ, sự gia tăng tỷ lệ ung thư
gần đâytrên toàn thế giới có thể nguyên nhân không chỉ do di truyền mà còn do gia
tăng về số lượng các chất độc hại sử dụng trong cuộc sống hàng ngày. Trong
tương lai gần, genomics y tế công cộng, cụ thể là y tế môi trường sẽ trở thành một
phần quan trọng của y tế.
Các lợi ích tiềm năng của việc giải mã bộ gen người sẽ được tập trung hơn vào việc
xác định nguyên nhân của bệnh và cách điều trị bệnh đơn giản hơn thông qua việc
cải tiến các phương pháp chẩn đoán, phát hiện sớm một biến thể di truyền,
pharmacogenomics và liệu pháp gen.
Nền tảng di truyền khác nhau ở mỗi cá nhân, và điều đó được kế thừa từ nền tảng
di truyền của gia đình, các thành viên trong một gia đình có thể không bị nhiễm một
căn bệnh nào đó, đồng thời đáp ứng tốt với một số loại thuốc và liệu pháp điều trị
bệnh, hoặc họ dễ mắc một số bệnh, trong đó có những bệnh mà chưa có phương
pháp chữa trị. Tuy nhiên chúng ta có thể ngăn ngừa bệnh bằng những biện pháp:
tăng cường giáo dục về bệnh đến những người có nguy cơ, thay đổi cách sống, tìm
kiếm các phương pháp phòng ngừa, xác định các yếu tố môi trường có thể gây
bệnh. Với những tiến bộ trong di truyền học, chúng ta hy vọng rằng trong tương lai,
ứng dụng những hiểu biết về hệ gen người vào y tế công cộng sẽ thúc đẩy một
cộng đồng khỏe mạnh hơn.
• Sàng lọc sơ sinh
Sàng lọc sơ sinh có thể phát hiện được các bệnh hiếm gặp về mặt di truyền, như
những bệnh di truyền gen lặn trên NST thường, các rối loạn trao đổi chất, các vấn
đề liên quan đến việc chuyển hóa trong cơ thể, các bất thường về máu, sự thay đổi
các thành phần hormon (như tuyến giáp). Khi phát hiện các rối loạn tiềm ẩn này
trong giai đoạn sớm có thể ngăn ngừa hoặc chữa trị trước khi có những triệu chứng
nghiêm trọng hơn, như chậm phát triển thể chất và tâm thần.
Hiện nay sàng lọc sơ sinh đang phát triển khá mạnh mẽ, đây là một lĩnh vực đầy
hứa hẹn, có thể phát hiện nhiều loại bệnh di truyền khác nhau ở trẻ sơ sinh, tạo tiền
đề cho những mục tiêu sức khỏe cho cộng đồng trong tương lai.
8. OMEs và OMICs
Omics dùng để chỉ một lĩnh vực khoa học nghiên cứu trong sinh học có kết thúc
bằng –omics như là genomics, exomics, hoặc proteomics. Bên cạnh đó thì omes lại
liên quan đến các đối tượng nghiên cứu của các lĩnh vực này, chẳng hạn như
genome, exome, hoặc proteome là các đối tượng nghiên cứu tương ứng với các
lĩnh vực nghiên cứu đã kể trên.
Omes và omics là một trong những cuộc cải cách sâu rộng, hữu ích nhất của sinh
học kể từ các khái niệm tiến hóa và di truyền (từ giữa năm 1800) và giải mã thành
công các chuỗi và cấu trúc phân tử (giai đoạn 1960 và 1970). Các nhà nghiên cứu
đang rất quan tâm và sử dụng rất nhanh omes và omics, thông qua việc sử dụng
các thuật ngữ này trên PubMed trong suốt thập kỷ vừa qua. Một số nhà sinh vật học
cũng đã dự đoán sinh học sẽ được cơ cấu lại trong tương lai gần bằng các khái
niệm omes và omics.
Sau đây là một số OMEs và OMICs thông dụng hiện nay:
Genome Genomics
Exome Exomics
Transcriptome Transcriptomics
Metagenome Metagenomics
Microbiome Microbiomics
Epigenome Epigenomics
Metabolome Metabolomics
Proteome Proteomics
18
Lipidome Lipidomics
Chromonome Chromonomics
Immunome Immunomics
Pharmacogenome Pharmacogenomics
Cytome Cytomics
Foodome Foodomics
Nutrigenome Nutrigenomics
(Xem thêm
http://omics.org/index.php/Alphabetically_ordered_list_of_omes_and_omics)
19
BỆNH DI TRUYỀN:
1. Sức khỏe di truyền (Genetic health)
Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) định nghĩa về sức khỏe như sau: sức khỏe là tình
trạng hoàn toàn thoải mái về thể chất, tinh thần và xã hội, chứ không chỉ là không
mắc bệnh, tật – “Health is state of complete physical, mental and social well-
being and not merely the absent of disease or infirmity”. Như vậy, rõ ràng có 2
yếu tố quyết định sức khỏe của con người: yếu tố môi trường và yếu tố di truyền.
Yếu tố di truyền tạo nên sức khỏe di truyền (về thể chất và tinh thần); Yếu tố môi
trường ảnh hưởng đến sức khỏe môi trường.
2. Bệnh di truyền (Genetic disease/disorder)
Bệnh di truyền là tính trạng/kiểu hình bệnh lý ở người do đột biến gen và sản
phẩm bất thường của biểu hiện gen gây nên. Bệnh di truyền có thể truyền từ thế
hệ này sang thế hệ sau, nhưng cũng có thể xuất hiện mới mà ở bố mẹ không có
(xem thêm:https://en.wikipedia.org/wiki/Genetic_disorder)
20
21
3. Phân loại bệnh di truyền
❖ Bệnh di truyền đơn gen: Bệnh chủ yếu do một gen gây ra, gen này có thể
mang tính trạng lặn hoặc trội, gen có thể nằm trên NST thường hoặc NST
giới tính.
• Bệnh di truyền gen trội trên NST thường:
Các bệnh tật di truyền gen trội trên nhiễm sắc thể thường có tính
chất di truyền trực tiếp từ bố mẹ cho con cái vì vật biểu hiện liên tục qua
các thế hệ. Số cá thể mắc bệnh bằng số người mang gen bệnh nên số
lượng mắc bệnh thường lớn (>50% số thành viên). Cũng nhờ tính chất
này nên các bệnh tật nặng nề thường dễ dàng được phát hiện và bị
chọn lọc tự nhiên đào thải. Do đó các bệnh tật di truyền gen trội còn tồn
tại thường nhẹ hoặc biểu hiện muộn, sau tuổi trưởng thành. Các bệnh
tật di truyền gen trội biểu hiện nặng thường là các đột biến mới phát
sinh. Vì gen bệnh nằm trên nhiễm sắc thể thường nên bố hay mẹ đều có
thể truyền bệnh cho con trai cũng như con gái hay khả năng nhận gen
bệnh của con trai và con gái từ bố mẹ là giống nhau, vì thế tỷ lệ mắc
bệnh ở nam và nữ là như nhau. Biểu hiện bệnh nặng nhẹ thường phụ
thuộc người đó mang gen bệnh liều đơn hay liều kép nên biểu hiện của
nhóm bệnh này trong quần thể thường rất biến thiên.
Ví dụ: Tật dính ngón, thừa ngón, hội chứng Marfan (hội chứng tay
vượn), bệnh u xơ thần kinh, bệnh loạn sản sụn, bệnh u nguyên bào
võng
mạc…
Hội chứng Marfan.
22
Bệnh U xơ thần kinh.
Bệnh loạn sản sụn.
• Bệnh di truyền gen lặn trên NST thường:

Các bệnh tật do gen lặn nằm trên nhiễm sắc thể thường phát bệnh
khi ở trạng thái đồng hợp tử lặn. Những người này thường nhận gen
bệnh từ bố mẹ là người dị hợp tử, đây là những người mang gen nhưng
không có biểu hiện bệnh trên lâm sàng, vì vậy bệnh biểu hiện ngắt
quãng, không liên tục. Các bệnh tật di truyền gen lặn có tỷ lệ ít nhưng
trong quần thể số người mang gen bệnh lớn hơn rất nhiều. Các bệnh di
truyền gen lặn tăng tỷ lệ biểu hiện ở những trường hợp kết hôn cận
huyết hay ở các quần thể cô lập. Gen bệnh nằm trên nhiễm sắc thể
thường nên tỷ lệ mắc bệnh ở nam nữ là ngang nhau, khả năng truyền
gen bệnh của bố mẹ cho con trai và con gái cũng tương đương nhau.
Vì bệnh chỉ biểu hiện khi ở trạng thái đồng hợp tử lặn nên bệnh di
truyền gen lặn biểu hiện khá sớm và đồng nhất nhưng các gen bệnh lặn
khó bị phát hiện và chọn lọc tự nhiên khó tác động để đào thải. Hiện nay
có khoảng > 6000 gen bệnh lặn đã được phát hiện đang tồn tại trong
quần thể.
Ví dụ: Bệnh bạch tạng, bệnh xơ nang, nhóm các bệnh rối loạn
chuyển hóa: galactose huyết, không dung nạp fructose…
Bệnh bạch tạng. 23

• Bệnh di truyền gen lặn trên NST X:
Bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể X cũng tuân theo các tính
chất của di truyền gen lặn là tỷ lệ mắc bệnh thấp, bệnh biểu hiện ngắt
quãng, không liên tục qua các thế hệ.
Nam giới có cặp NST giới tính là XY, vì vậy luôn biểu hiện bệnh khi
mang gen bệnh. Ở nữ, cặp NST giới là XX do đó bệnh thường biểu hiện
rõ khi ở trạng thái đồng hợp tử lặn mang cả 2 gen bệnh. Đây là nguyên
nhân làm cho tỷ lệ mắc loại bệnh này ở nam giới nhiều hơn nữ giới. Di
truyền bệnh của nhóm này là di truyền chéo, ông ngoại truyền gen bệnh
cho mẹ và truyền bệnh cho cháu ngoại.
Với những gen bệnh nằm ở vùng NST X bị bất hoạt, do tính ngẫu
nhiên trong bất hoạt ở giai đoạn sớm của phôi nên bệnh có thể nặng,
nhẹ hoặc hoàn toàn không biểu hiện tùy thuộc vào tỷ lệ NST X mang
gen bệnh bị bất hoạt tỷ lệ ít hay nhiều.
Hiện nay số lượng gen có liên quan đến bệnh di truyền gen lặn trên
NST X đã được giải trình tự là gần 500 gen, trên tổng số 983 gen nghi
ngờ có liên quan.
Ví dụ: Bệnh mù màu, bệnh máu khó đông, bệnh loạn dưỡng cơ
Duchenne, hội chứng Fragile X, một số bệnh rối loạn chuyển hóa như
thiếu hụt men G6PD, bệnh Fabry thiếu hụt men GLA…
24
Bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne. Hội chứng Fragile X
• Bệnh di truyền gen trội trên NST X:

Nhóm bệnh này có một số đặc điểm:
- Thường gặp ở nữ giới nhiều hơn nam giới, tỷ lệ mắc bệnh lớn (trên
50% số cá thể trong gia đình), bệnh biểu hiện liên tục qua các thế hệ,
tỷ lệ bệnh cũng bằng số người mang bệnh. Bố mắc bệnh sẽ truyền
bệnh cho tất cả các con gái nhưng hoàn toàn không truyền bệnh cũng
như gen bệnh cho con trai, trong khi đó mẹ bị bệnh khả năng truyền
bệnh cho con trai và con gái là như nhau…
- Một số bệnh thường gặp: bệnh còi xương kháng vitamin D…
25
Bệnh còi xương kháng vitamin D.
26
• Bệnh di truyền gen trên NST Y:
Các bệnh tật do gen nằm trên NST Y chỉ có ở nam giới và di truyền trực
tiếp từ bố cho con trai, bệnh biểu hiện ở tất cả nam giới của dòng họ.
Ví dụ: Tật thừa túm lông ở vành tai…
• Bệnh ty thể:
Ngoài hệ gen trong nhân tế bào, tế bào còn có hệ DNA ty thể trong
bào tương, các DNA ty thể này được di truyền từ mẹ sang con. Nếu
người mẹ mang đột biến trong DNA ty thể thì tất cả các con đều mang
đột biến đó, tuy nhiên với mức độ biểu hiện bệnh khác nhau và có thể
khác sự biểu hiện ở người mẹ. Tỷ lệ đột biến DNA trong ty thể cao hơn
trong nhân vì ty thể không có các cơ chế sửa chữa DNA.
Mỗi tế bào chứa một quần thể các phân tử DNA ty thể, có một số
DNA ty thể mang đột biến còn một số khác thì không. Hiện tượng này
được gọi là heteroplasmy, điều này rất quan trọng trong việc giải thích
tính đa dạng trong biểu hiện của các bệnh lý di truyền ty thể. Tỷ lệ DNA
ty thể đột biến càng lớn thì mức độ biểu hiện bệnh càng nặng.
27
❖ Bệnh rối loạn NST:
Bệnh di truyền NST là những bệnh di truyền do các bất thường về số
lượng (thiếu hoặc thừa) NST và cấu trúc (đảo đoạn, mất đoạn, chuyển đoạn,
lặp đoạn) trên NST. Những bệnh này thường xảy ra do bất thường trong quá
trình tạo trứng và tinh trùng. Các nghiên cứu cho thấy, 50% trứng được thụ
tinh có rối loạn nhiễm sắc thể, tuy nhiên 90% số này được chon lọc tự nhiên
đào thải qua các hình thức sảy thai, thai chết lưu.
Hầu hết trẻ mắc các bệnh di truyền NST đều đa dị tật, thường có bất
thường về hình thể và một số trường hợp có thể chậm phát triển tâm thần.
Nguy cơ sinh con mắc bệnh rối loạn NST gia tăng theo tuổi mẹ.
• Bệnh bất thường về số lượng NST:
Cơ chế hình thành rối loạn nhiễm sắc thể do rối loạn phân ly hoặc
thất lạc khi di chuyển của NST ở kỳ sau của quá trình phân bào giảm
phân tạo giao tử hay trong phân bào nguyên phân của hợp tử, cũng có
thể xảy ra khi các tế bào sinh dục nguyên phân tăng số lượng trước khi
bước vào giảm phân.
Nếu rối loạn xảy ra trong giảm phân sẽ tạo các giao tử thừa hoặc
thiếu NST, các giao tử này nếu được thụ tinh sẽ hình thành hợp tử có 3
NST hoặc hợp tử thiếu NST.
Nếu rối loạn xảy ra trong nguyên phân phân cắt của hợp tử sẽ tạo
các dòng tế bào bất thường, thừa hoặc thiếu nhiễm sắc thể. Rối loạn
phân bào trong phân cắt của hợp tử thường tạo thể khảm (khi rối loạn
xảy ra từ lần phân cắt thứ hai trở đi).
Những biến đổi này thường là các đột biến mới và gây hại cho cơ
thể. Một số bệnh do bất thường số lượng NST:
Hội chứng NST thừa/ thiếu Biểu hiện bệnh

Down Thừa 1 NST số 21 Cổ ngắn, gáy rộng và dẹt, đầu tròn
nhỏ, mũi tẹt, mắt xếch, lưỡi dài và
dày, ngón tay ngắn, nếp ngang đơn
28
độc, trí tuệ chậm phát triển, IQ 30-50,
dị tật tim, ống tiêu hóa, thận.
Edwards Thừa 1 NST số 18 Trọng lượng sơ sinh thấp, tai nhỏ,
vành tai vểnh ra ngoài, đầu to, hàm
nhỏ, lùi ra sau, xương ức ngắn, bàn
tay dị dạng, luôn nắm, ngón trỏ đè
lên trên ngón giữa. Đa dị tật các cơ
quan: tim, thận, ống tiêu hóa, thoát vị
rốn, thoát vị hoành… Khả năng sống
kém.
Patau Thừa 1 NST số 13 Dị tật khe hở môi vòm miệng, mắt
nhỏ, đôi khi không có nhãn cầu, thừa
ngón, chậm phát triển nặng. Dị tật nội
quan tim, thận...
Thừa NST X ở NST GT: XXX Dáng người cao, đầu nhỏ, chậm phát
nữ triển ngôn ngữ, có vấn đề về thính
giác và vận động, khó đọc, thường
hạn chế về trí tuệ.
Thừa NST Y ở NST giới: XYY Cao lớn, tính tình hung hăng, khó
nam kiềm chế. Một số ít có lỗ đái lệch
thấp. Khả năng sinh sản bình
thường.
Turner NST GT: X Trẻ thấp bé, gương mặt không bình
thường, không phát triển dậy thì,
tuyến vú và bộ phận sinh dục ngoài
không phát triển, có thể có dị tật tim,
thận và xương, chậm phát triển trí
tuệ, vô sinh.
Klinefelter Bộ NST GT (XXY) Giảm cơ bắp, người cao, chân tay
dài so với cơ thể, loãng xương, vú to,
sản xuất testosterone thấp, tinh hoàn
nhỏ, vô sinh.
Jacobs Bộ NST GT (XYY) Chậm phát triển trí tuệ, chậm phát
triển kỹ năng nói và ngôn ngữ, chậm
phát triển vận động, giảm trương lực
cơ, khó điều khiển hành vi và cảm
xúc. Một tỷ lệ nhỏ bị tự kỷ.
29
Hội chứng Down Hội chứng Edwards
Hội chứng Patau
Hội chứng Klinefelter
• Bệnh bất thường về cấu trúc NST:

Đột biến cấu trúc NST có các dạng: mất đoạn, lặp đoạn, đảo đoạn,
chuyển đoạn. Nguyên nhân do di truyền từ bố mẹ hoặc do các tác nhân
gây đột biến của môi trường sống tác động lên quá trình tạo trứng, tạo
tinh trùng hay giai đoạn đầu của phân cắt hợp tử. Các rối loạn cấu trúc
kích thước lớn có thể nhận biết được dưới kính hiển vi quang học, tuy
nhiên các rối loạn mức độ nhỏ rất khó có thể phát hiện được bằng
phương pháp di truyền học tế bào. Các thể mất đoạn, thêm đoạn làm
thay đổi chất liệu di truyền, thường gây tác hại cho cơ thể người.
Ví dụ: Mất đoạn trên NST số 21 hoặc 22 có thể gây bệnh ung thư
máu, mất đoạn trên NST số 5 gây ra hội chứng tiếng mèo kêu, hội
chứng Down do chuyển đoạn giữa NST 21 với 1 NST tâm đầu khác, các
30
mất đoạn trên nhánh ngắn hay nhánh dài của NST X, Y gây hội chứng
Turner…
Những rối loạn ở mức độ rất nhỏ bao gồm vi mất đoạn
(microdeletion) hoặc vi nhân đoạn (microduplication) có thể được phát
hiện bằng kỹ thuật Array CGH (Comparative Genomic Hybridization
microarray). Hiện tại kỹ thuật Array CGH có thể phát hiện bất thường
trên genome liên quan đến khoảng 100 – 140 bệnh lý di truyền.
Một số vi mất đoạn có thể gây bệnh lý như: vi mất đoạn ở vị trí
9q22.3 (NST số 9) gây ung thư tế bào đáy Nevoid (hội chứng Gorlin), vi
mất đoạn ở vị trí 15q13.3 (NST số 15) có thể gây rối loạn tự kỷ…
❖ Đột biến tế bào sinh dưỡng gây ung thư
Ung thư là tình trạng tế bào sinh dưỡng tăng sinh vô hạn mất kiểm soát.
Quá trình từ một tế bào bình thường biến đổi và phát triển thành tế bào ung
thư là một quá trình phức tạp ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như đột biến trên
tế bào sinh dưỡng, những thay đổi trong hệ thống miễn dịch, nội tiết, biểu
hiện gen và sự truyền tín hiệu giữa các mô. Tuy nhiên, đột biến trong tế bào
sinh dưỡng đóng vai trò quan trọng dẫn đến ung thư.
Nguyên nhân gây ra tình trạng mất kiểm soát này thường do các tác nhân
từ môi trường ngoài (các chất gây ung thư, tia phóng xạ, nhiễm virus…) gây
biến đổi DNA hoặc nguyên nhân trong bản thân tế bào (di truyền, biến đổi
trong quá trình sao chép…).
Một tế bào sinh dưỡng bình thường biến đổi sang tế bào ung thư phải trải
qua một vài đột biến ở một số gen nhất định, liên quan đến các gen tiền ung
thư (Proto-oncogenes), gen ức chế khối u (Tumor suppressor gene) và gen
sửa chữa DNA. Ung thư sinh ra bởi các đột biến tích tụ trên nhiều gen trong
thời gian dài.
+ Gen tiền ung thư (Proto-oncogenes): là gen điều khiển quá trình phát
triển của tế bào. Khi gen biểu hiện quá mức hoặc không biểu hiện làm rối
loạn sự phân chia tế bào, tế bào phát triển vượt kiểm soát. Nguyên nhân do
đột biến lặp đoạn, chuyển đoạn trên NST, nhiễm virus…
+ Gen ức chế khối u (Tumor supressor genes): là gen có chức năng làm
chậm quá trình phân bào, sửa sai trên DNA, hoặc phát tín hiệu cho tế bào đi
vào quy trình apoptosis (chết theo chương trình). Khi gen này bị ức chế tế
bào sẽ phân chia quá nhanh và mất kiểm soát. Nguyên nhân do đột biến mất
đoạn, đột biến điểm hoặc bị ức chế biểu hiện gen.
+ Lỗi trong quá trình sửa chữa DNA gây tích tụ đột biến trong quá trình
phân bào.
Ví dụ:
▪ Gen TP53 mã hóa cho protein P53 là điều khiển quá trình apoptosis
của tế bào. Khi p53 mất chức năng, tế bào không thể đi vào
apoptosis và trở nên bất tử. Đột biến ở gen TP53 có thể là nguyên
nhân gây ung thư hoặc là đột biến thứ cấp xảy ra trong tế bào ung
thư.
▪ Gen BRCA 1 và BRCA 2 là hai gen ức chế khối u, giữ vai trò sửa
chữa sai sót trên DNA trong quá trình phân bào. Đột biến trên hai
gen này làm mất chức năng sửa chữa DNA, các sai sót tích tụ có
thể kích hoạt các tế bào phát triển và phân chia không kiểm soát tạo
31
thành khối u. Đột biến trên hai gen này là nguyên nhân của ung thư
vú, ung thư buồng trứng và một số ung thư khác.
Đọc thêm:
http://biochemistry2.ucsf.edu/programs/ptf/m3%20links/TumorSuppressLEC.pdf
Trình tự gen BRCA1 p.R71G và BRCA1

345del4 ở người bình thường và người có
nguy cơ ung thư
Bản đồ trình tự gen của dòng tế bào ung thư

vú MCF-7
Đột biến trên gen TP53

p.R337H
32
Bản đồ trình tự gen của dòng tế bào ung thư phổi
❖ Bệnh di truyền đa yếu tố:

Bệnh di truyền đa yếu tố là nhóm bệnh mà kết quả bệnh là sự tương tác
phức tạp giữa các yếu tố di truyền, lối sống và môi trường sống. Đây là nhóm
bệnh chiếm tỷ lệ lớn nhất trong mô hình bệnh tật hiện nay và có xu hướng
ngày càng gia tăng. Một số bệnh mạn tính như: tim mạch, đái tháo đường,
béo phì… là những bệnh di truyền đa yếu tố thường gặp. Nguy cơ tái phát
bệnh có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh trong gia đình, mức độ tương quan của
bộ gen, độ trầm trọng của bệnh, giới tính và môi trường tiếp xúc…
4. Tầm soát và chẩn đoán bệnh di truyền:
Trong môi trường công nghiệp hóa, nhóm bệnh di truyền hoặc có tính di truyền
ngày càng tăng mạnh và chiếm tỷ lệ lớn nhất trong mô hình bệnh tật hiện nay. Đột biến
gây ra bệnh có thể đến từ nhiều nguyên nhân như do di truyền bẩm sinh hoặc bị ảnh
hưởng bởi các tác nhân môi trường như vi sinh vật hoặc các chất độc hai. Đối với từng
bệnh khác nhau thì mối liên hệ giữa cơ chế di truyền và bệnh là khác nhau. Những
nghiên cứu ngày càng nhiều về di truyền học đã giúp các nhà khoa học có những hiểu
biết sâu rộng về cơ chế di truyền của rất nhiều bệnh khác nhau, góp phần tạo nên
những tiến bộ trong chẩn đoán sớm bệnh di truyền. Việc chẩn đoán sớm bệnh di
truyền đóng một vai trò rất quan trọng trong việc điều trị, phòng ngừa hoặc ngăn chặn
sự phát triển của bệnh.
Chẩn đoán bệnh di truyền là một quá trình phức tạp. Các bác sĩ sử dụng nhiều
phương pháp tiếp cận kết hợp toàn diện với nhau để chẩn đoán cho bệnh nhân. Có ba
loại hình tiếp cận chính:
- Kiểm tra thể chất: Khám lâm sàng, quan sát các đặc điểm thể chất trên cơ thể là
những gợi ý quan trọng cho việc chẩn đoán các hội chứng di truyền. Cụ thể, các bác sĩ
có thể đo đạc tỉ lệ khuôn mặt, đo độ dài tay, chân, khám mắt, khám thần kinh, chụp tia
X, chụp cộng hưởng từ, chụp cắt lớp vi tính…
- Kiểm tra lịch sử sức khỏe cá nhân và gia đình: Tiểu sử sức khỏe cá nhân từ lúc
sinh ra cho đến hiện tại đóng vai trò quan trọng. Thông tin về các bệnh đã mắc phải,
33
các di ứng, những lần chẩn đoán và điều trị bệnh trước đó góp phần giúp các bác sĩ
đưa ra những chẩn đoán chính xác. Ngoài ra, thông tin về sức khỏe của các thành viên
khác trong gia đình cũng là một nhân tố quan trọng. Dựa vào các thông tin này các bác
sĩ có thể lập nên mô hình di truyền của gia đình.
- Xét nghiệm di truyền: Các xét nghiệm nhiễm sắc thể, phân tử, sinh hóa được
thực hiện trong phòng thí nghiệm, dựa vào các dấu ấn sinh học để chẩn đoán chính
xác bệnh di truyền.
* Mục đích:
Dựa vào đối tượng của chẩn đoán có thể phân ra nhiều mục đích khác nhau có thể sử
dụng chẩn đoán di truyền:
- Sàng lọc sơ sinh: Đây là một trong những loại hình phổ biến nhất của xét
nghiệm di truyền. Một mẫu máu nhỏ được trích ra từ trẻ sơ sinh trong vòng 24
giờ sau khi sinhvà được dùng để phục vụ cho việc sàng lọc rất nhiều hội chứng
di truyền khác nhau. Các hội chứng di truyền này nếu được sàng lọc ngay sau
sinh như vậy giúp cho hiệu quả điều trị (nếu mắc phải) cao hơn rất nhiều so với
các chẩn đoán trễ hơn.
- Xét nghiệm người mang gen bệnh: Loại xét nghiệm này dành cho các cặp
đôi hoặc vợ chồng mang một alen lặn gây bệnh, nhằm mục đích phân tích nếu
họ có con với nhau thì nguy cơ đứa trẻ sẽ mắc bệnh là bao nhiêu. Những người
xét nghiệm thường có gia đình có lịch sử mắc bệnh hoặc nằm trong một cộng
đồng người có nguy cơ cao mắc bệnh.
- Chẩn đoán trước làm tổ: Xét nghiệm này được áp dụng cho các cặp vợ
chồng sử dụng phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm. Tinh trùng và trứng
được thụ tinh bên ngoài cơ thể mẹ để tạo thành phôi. Phôi được nhân lên sau đó
tiến hành sàng lọc di truyền. Qua sàng lọc thì phôi không có bất cứ bất thường gì
sẽ được cấy vào cơ thể mẹ.
- Chẩn đoán trước sinh: Các bào thai trước khi sinh cũng có thể được kiểm
tra các thay đổi bất thường của gen cũng như nhiễm sắc thể. Tuy xét nghiệm
này không thể xác định được hết tất cả các hội chứng di truyền, nó thể thể làm
tăng hiểu biết các cặp vợ chồng về sức khỏe thai nhi. Mẫu dùng để xét nghiệm
có thể là dung dịch nước ối hoặc mẫu lông nhung màng đệm của thai phụ. Mẫu
có thể được lấy từ 10-20 tuần mang thai. Mặc dù các cách xét nghiệm này đem
lại kết quả rất cao cho các bất thường về nhiễm sắc thể, chúng cũng tồn tại các
nguy cơ rất lớn, điển hình là khả năng gây sẩy thai không nhỏ. Một phương pháp
xét nghiệm tiên tiến hiện nay, không gây nguy cơ sẩy thai là phương pháp xét
nghiệm trước sinh không xâm lấn. Trong phương pháp này một mẫu máu của
người mẹ được lấy ra để làm xét nghiệm di truyền. Phương pháp này đem lại
hiệu quả cao nhưng vẫn đảm bảo sức khỏe của mẹ và bé.
- Xét nghiệm chẩn đoán: Xét nghiệm này được dùng để chẩn đoán một
bệnh di truyền cụ thể nào đó, dựa vào lịch sử bệnh án gia đình và các triệu
chứng bệnh cá nhân. Xét nghiệm này có thể thực hiện bất cứ thời gian nào trong
đời. Loại xét nghiệm này không sàng lọc hết tất cả các gen mà chỉ tập trung vào
một vài gen nhất định liên quan tới bệnh.
- Xét nghiệm tiên đoán: Xét nghiệm này được dùng để ước tính nguy cơ
mắc bệnh di truyền của một người trước khi người đó có những triệu chứng
bệnh cụ thể, dựa vào xét nghiệm gen. Các đối tượng cho loại xét nghiệm này
thường là những người có các thành viên trong gia đình mắc bệnh, nhưng bản
thân không có bất cứ triệu chứng bệnh nào.
- Xét nghiệm di truyền dược học: Xét nghiệm này được dùng để xác định
mối liên hệ giữa biến thể di truyền và sự hấp thu của cơ thể với thuốc. Thông
qua kiểm tra hệ gen của từng cá nhân, các nhà khoa học có thể xác định loại
thuốc, liều dùng và cách dùng thế nào là hiệu quả nhất cho bệnh nhân.
34
5. Điều trị bệnh di truyền
❖ Nguyên tắc điều trị bệnh di truyền

Vì bệnh di truyền là bệnh do biến đổi vật liệu di truyền nên chúng ta không
khắc phục đến tận gốc, sửa chữa những sai sót vật liệu di truyền được (trừ
trường hợp ghép gen). Vì vậy, ta điều trị càng sớm thì các rối loạn về chức
năng chưa có hoặc chưa ảnh hưởng tới cá thể có tật bệnh. Ngay trong
trường hợp ghép gen cũng phải làm sớm khi còn là tế bào sinh dục, là hợp tử
hay phôi mới ở giai đoạn có một số phôi bào, hoặc khi mầm cơ quan mới
hình thành. Ghép gen ở cơ thể giai đoạn sinh trưởng, trưởng thành không
thể đảm bảo các gen đi vào mọi tế bào của cơ thể, của cơ quan. Vì vậy, điều
trị bệnh di truyền cần tiến hành sớm.
Trừ trường hợp ghép gen sẽ không có biểu hiện bệnh, tật di truyền, các
trường hợp còn lại do không khắc phục tận gốc các sai sót di truyền nên khi
điều trị, các triệu chứng có thể hết nhưng cơ chế phát sinh bệnh vẫn còn nên
các bệnh, tật di truyền phải điều trị lâu dài, hầu hết phải điều trị suốt đời.
Ở các bệnh di truyền, nhiều khi các cơ chế di truyền khác nhau nhưng
cũng gây ra một số biểu hiện lâm sàng giống nhau và thậm chí giống với một
số bệnh tật do môi trường gây nên, ở các tật bệnh di truyền này dù có một số
biểu hiện giống nhau nhưng phương pháp điều trị lại phải khác nhau.
Như vậy, nguyên tắc chung của điều trị bệnh di truyền là: phát hiện sớm,
điều trị kịp thời, lâu dài và cần áp dụng phương pháp điều trị thích hợp cho
từng bệnh.
❖ Phương pháp điều trị đặc hiệu

• Phương pháp tránh
Phương pháp này áp dụng khi xác định được cơ thể không có khả
năng chuyển hoá được một số chất nào đó. Cách điều trị là tránh và loại
bỏ những chất cơ thể không chuyển hoá được trong chế độ ăn, thường
gọi là điều trị bằng tiết chế dinh dưỡng. Với phương pháp điều trị này,
kết quả điều trị phụ thuộc vào chế độ điều trị, cần điều trị sớm, suốt đời
và nghiêm ngặt.
• Phương pháp bổ sung
Áp dụng cho trường hợp cơ thể không tổng hợp được một số chất
cần thiết. Biện pháp điều trị ở đây là bổ sung cho cơ thể những chất cần
thiết đó.
• Phương pháp loại bỏ
Trong một số bệnh di truyền có sự tích luỹ quá mức các sản phẩm
của quá trình chuyển hoá, hoặc xuất hiện các sản phẩm bất thường gây
độc cho cơ thể, loại bỏ các chất này ra khỏi cơ thể là biện pháp điều trị
có hiệu quả.
• Thay thế mô hoặc cơ quan
Phương pháp này được áp dụng ở nhiều nước có điều kiện y tế,
trang thiết bị y tế tốt.Ghép tuỷ xương trong một số bệnh về máu, ghép
thận trong một số bệnh suy thận...
• Liệu pháp gen
Việc tách ghép gen hiện tại chưa đạt đến trình độ sửa chữa được
các sai lạc của gen mà chỉ ở mức bù cho bệnh nhân gen bình thường
(không cắt bỏ gen bệnh đi mà chỉ ghép thêm gen bình thường), gen này
hoạt động bổ sung cho cơ thể. Trong thực nghiệm, người ta dùng
35
phương pháp lai tế bào để bổ sung một số gen mà tế bào người bệnh bị
đột biến.
Việc xác định các đột biến bệnh nhân tiềm ẩn dẫn đến một sự hiểu
biết tốt hơn về cơ chế sinh bệnh của các rối loạn và kỳ vọng rất nhiều có
thể đóng một vai trò quan trọng trong chiến lược điều trị trong tương lai.
Các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên ở người đã được khởi xướng vào
năm 1990 và có hơn 150 trong số đo đã được phê duyệt. Thử nghiệm
trên người tất cả đều nhằm mục đích thay đổi vật chất di truyền vật chất
và chức năng của các tế bào sinh dưỡng. Mặc dù liệu pháp gen liên
quan đến tế bào sinh dục đã thành công trong nghiên cứu động vật (Ví
dụ chữa bệnh thiếu máu ở chuột) nhưng không đươc áp dụng cho tế
bào sinh dục ở người vì đạo đức và nhiều vấn đề an toàn.
Phương pháp trị liệu gen cổ điển là để đưa một gen bình thường
vào tế bào để sản xuất ra một loại protein bị thiếu hoặc mất chức năng,
hay để cung cấp một gen có một chức năng mới. Liêu pháp thêm gen
vào như thê này phù hợp với điều kiện đó là do sự thiếu hụt của một sản
phẩm gen đặc biệt nào. Bệnh di truyền lặn trên NST thường và NST X
sẽ là những đối tượng tốt nhất cho cách tiếp cận này vì hầu hết là do
mất đột biến chức năng dẫn đến thiếu hoặc sản phẩm gen khiếm
khuyết. Liệu pháp thêm vào có vẻ như không thành công trong các rối
loạn di truyền trội trên NST thường vì gen dị hợp tử bị ảnh hưởng đã
được sản xuất 50% mức bình thường sản phẩm gen từ alen bình
thường của họ. Trong những trường hợp này, gen điều trị không có khả
năng khôi phục sản xuất sản phẩm gen dẫn đến hiệu quả điều trị thấp.
Trong rối loạn ung thư các phương pháp trị liệu gen cổ điển nhằm mục
đích đưa các gen có sản phẩm giúp tiêu diệt các tế bào ác tính. Các gen
dưa vào có thể sản xuất ra các chất có độc nhưng như các tiền chất để
hỗ trợ giết chết các tế bào bằng cách thông thường dùng hoặc gây đáp
ứng miễn dịch chống lại các tế bào ung thư.
Thao tác di truyền có thể diễn ra ngoài cơ (ex vivo) thể hoặc trong
cơ thể (in vivo). Trong thí nghiệm ngoài cơ thể, các tế bào được lấy ra
và nuôi trước khi được thao tácvà thay thế. Cách này là khả thi cho các
liệu pháp liên quan đến tế như các tế bào haemopoetic và các tế bào da
có thể được dễ dàng nuôi cấy. Ngược lại là in vivo, phần sửa đổi sẽ
được đưa trực tiếp vào từng cá nhân.
Để có hiệu quả, liệu pháp thêm vào này (augmentation) đòi hỏi
phương pháp để đảm bảo sự an toàn, hiệu quả và ổn định của gen đưa
vào tế bào người. Việc sản xuất đầy đủ lượng của sản phẩm gen trong
các tế bào và các mô thích hợp cần thiết kết hợp với kiểm soát biểu hiện
gen và giám sát hiệu quả điều trị. Trước khi áp dụng liệu pháp gen lên
con người, các nghiên cứu in vitro(trong ống nghiệm) là cần thiết cùng
với bằng chứng về hiệu quả và an toàn trong mô hình động vật. Các khả
năng đột biến ghép và sự nguy hiểm của hiện gen trong các mô không
phù hợp cần phải được xem xét. Cũng có thể có các phản ứng miễn
dịch gắn kết với các vector virus hoặc gen tự tạo sản phẩm mới trong cơ
thể người nhận.
• Phương pháp truyền tế bào gốc
Tế bào gốc là những tế bào chưa biệt hóa, khi vào cơ thể, ở những
mô bệnh, các tế bào này có thể biệt hóa thành những tế bào lành có thể
thực hiện được đầy đủ chức năng của mô đó. Ứng dụng tế bào gốc
ngày càng phát triển, mở ra cơ hội điều trị tận gốc cho nhóm bệnh, tật di
truyền.
36
❖ Các phương pháp điều trị không đặc hiệu
Đây là các phương pháp điều trị triệu chứng.
- Phẫu thuật chỉnh hình: được dùng trong các dị tật về hình thái như sứt môi,
hở hàm, thừa ngón, dính ngón, dị dạng cơ quan sinh dục…
- Phương pháp thể dục liệu pháp: được áp dụng trong các trường hợp bệnh
loạn dưỡng cơ, phương pháp này thường được kết hợp với phương pháp
bổ sung như bổ sung acid amin, bổ sung hormon thích hợp...
- Phương pháp truyền máu: thường được dùng trong một số bệnh về máu,
trong những trường hợp có tăng huỷ tế bào máu thì người ta còn kết hợp
cắt lách để giảm tốc độ huỷ các tế bào máu trong cơ thể.
- Phương pháp dùng hormon: phương pháp này thường được áp dụng với
những trường hợp có rối loạn về giới hay chậm phát triển thể chất, nhi
tính.
Nhìn chung, sau khi xác định được cơ chế di truyền của bệnh, tật, tuỳ từng
bệnh, tật di truyền, ta tìm phương pháp điều trị thích hợp. Trong nhiều trường
hợp, phải kết hợp nhiều biện pháp khác nhau mới có hiệu quả tốt cho điều trị.
6. Dự phòng và dự báo bệnh di truyền
Nhằm mục đích ưu sinh học, để có sức khoẻ tốt, dự phòng và dự báo các bệnh,
tật di truyền, để có thế hệ sau khoẻ mạnh, phát triển tốt, ngăn ngừa sự tồn tại các gen
bệnh trong quần thể cần có tư vấn di truyền về gia sử sức khỏe cũng như thực hiện
các xét nghiệm di truyền. Qua đó nhận được lời khuyên cũng như là hiện trạng sức
khỏe của mình.
Tư vấn di truyền
Tư vấn di truyền là một ngành chuyên môn của di truyền y học. người làm tư vấn
di truyền vừa phải có kinh nghiệm lâm sàng, vừa phải có kiến thức về di truyền. Hệ
thống tư vấn di truyền được tổ chức từ trung ương đến các địa phương. Với sự hỗ trợ
của chẩn đoán trước sinh, tư vấn di truyền góp phần làm giảm tỷ lệ bệnh di truyền
trong các gia đình, qua đó làm giảm sự xuất hiện bệnh tật di truyền trong quần thể.
Tuỳ theo đối tượng nhận lời khuyên, tư vấn di truyền có những nhiệm vụ cụ thể:
- Lời khuyên cho người bị tật, bệnh:
Với đối tượng này nhiệm vụ của người làm tư vấn là giải thích rõ cho người bị tật,
bệnh di truyền hiểu tại sao họ lại mắc tật, bệnh. đồng thời giải thích khả năng truyền
bệnh của họ cho con cái sau này. Nêu rõ khả năng điều trị, phục hồi chức năng và khả
năng hoà nhập cộng đồng của họ.
- Lời khuyên cho gia đình người bị tật, bệnh:
Trong quá trình cho lời khuyên di truyền, một câu hỏi thường được đặt ra là: liệu
vợ chồng chúng tôi có nên sinh con nữa hay thôi? để trả lời câu hỏi này, cần tìm hiểu
rõ tiền sử gia đình, tiến hành các xét nghiệm cần thiết cho người bị tật bệnh và những
người có liên quan (cha, mẹ, anh chị em...). Trên cơ sở kết quả các xét nghiệm, kết
37
hợp với phân tích gia hệ người làm tư vấn tính toán khả năng tái xuất hiện bệnh, tật để
trả lời cho bẹnh nhân và người nhà bệnh nhân. Theo tần số tái xuất hiện bệnh, có 3
khả năng xảy ra:
+ Nếu nguy cơ tái xuất hiện bệnh, tật nhỏ (theo quy ước quốc tế 1-4%) thì cặp vợ
chồng đó có thể tiếp tục sinh con nếu họ còn nguyện vọng.
+ Nếu nguy cơ lớn (theo quy ước quốc tế 5-20 %) thì gia đình nên cân nhắc.
+ Nếu nguy cơ nhắc lại trên 50% thì không nên sinh đẻ tiếp, chỉ nên tiếp tục sinh
khi có sự hỗ trợ của chương trình chẩn đoán trước sinh giúp phân biệt được thai lành
hay bệnh.
Tuy nhiên, quy đinh các mốc thế nào là có thể tiếp tục sinh con, cần cân nhắc và
không nên tiếp tục sinh đẻ còn tuỳ thuộc vào tình trạng bệnh, tật nặng hay nhẹ, khả
năng của từng nước trong việc điều trị, khắc phục và khả năng chẩn đoán trước sinh
các tật bệnh di truyền.
- Lời khuyên di truyền đối với xã hội:
Những trường hợp bị bệnh tật di truyền, đặc biệt là các dị tật không những là gánh
nặng cho gia đình mà còn là gánh nặng cho xã hội. Vì vậy, cần có những tổ chức xã
hội lo đời sống cho những đứa trẻ tật nguyền. Bằng lời khuyên di truyền hạn chế sự ra
đời của những trẻ bị tật nguyền là biện pháp giảm bớt gánh nặng cho gia đình đồng
thời cũng giảm bớt những khó khăn cho xã hội, góp phần cải thiện chất lượng sinh sản,
thực hiện ưu sinh học cho cộng đồng, nâng cao chất lượng cuộc sống.
Sauk hi trao đổi với các chuyên gia y tế, các cá nhân có thể thực hiện các xét nghiệm
di truyền được yêu cầu. Trong môi trường công nghiệp hóa, nhóm bệnh di truyền hoặc
có tính di truyền ngày càng tăng mạnh và chiếm tỷ lệ lớn nhất trong mô hình bệnh tật
hiện nay. Việc chẩn đoán sớm bệnh di truyền đóng một vai trò rất quan trọng trong việc
điều trị, phòng ngừa hoặc ngăn chặn sự phát triển của bệnh.
Ngoài ra còn dự phòng và dự báo bệnh di truyền còn nhờ vào quá trính chẩn đoán và
tầm soát bệnh di truyền(xem tiếp mục chẩn đoán và tầm soát bệnh di truyền).
7. Hệ gen học và y học P4 (genomics and P4 medicine)
Giáo sư Leroy Hood: A change of view that change everything
38
❖ Y học phòng ngừa (Preventive medicine)
Y học phòng ngừa bao gồm tất cả các biện pháp hạn chế tiến triển của
bệnh ở giai đoạn nào của quá trình của nó. Hội bác sĩ gia đình Canada vào
tháng 11 năm 1974 đã phân biệt giữa phòng ngừa sơ cấp, các biện pháp
được áp dụng để ngăn chặn sự xuất hiện của một bệnh, và phòng ngừa thứ
cấp, ngăn chặn hay đẩy lùi tại bất kì điểm nào sau khởi phát của bệnh.
Phòng ngừa sơ cấp bao gồm các thao tác quản lí môi trường xung quanh
của một người, nguồn cung cấp nước của mình, không khí thở, chủng ngừa
chống lại bệnh truyền nhiễm. Phòng ngừa thứ cấp bao gồm các liệu pháp để
ngăn chặn sự lây lan của bệnh đối với cá nhân không bị ảnh hưởng, nhận
dạng những người trong giai đoạn đầu của quá trình bệnh khi điều trị có hiệu
quả nhất, và cuối cùng là phòng ngừa hoặc làm chậm trễ những hậu quả
phát triển lâm sảng của bệnh bằng cách kết hợp điều trị và phục hồi.
❖ Y học dự báo (Predictive medicine)
Y học dự báo là một lĩnh vực chăm sóc sức khỏe mới nhưng đầy hứa hẹn
và phát triển vượt trội so với các ngành khác nhờ sử dụng công nghệ máy
tính. Về cơ bản, y học dự báo sử dụng các xét nghiệm di truyền để xác định
xác suất của một người phát triển một căn bệnh nhất định. Sử dụng chỉ thị
sinh học thông báo cho mọi người trong các điều kiện y tế mà họ đang tiếp
xúc và nó cho thấy các chất - chẳng hạn như một số hóa chất sử dụng tại nơi
làm việc - đó là có khả năng sẽ làm cho họ bị bệnh.
Lợi ích của y học dự báo là khả năng ngăn ngừa bệnh tật, điều trị bệnh
nhân trước khi họ bị bệnh, và để khuyến khích họ thay đổi lối sống không
lành mạnh làm thuốc tiên đoán rất hấp dẫn đối với nhiều người. Tuy nhiên,
cũng có một số câu hỏi phức tạp về lợi ích sử dụng các xét nghiệm di truyền
và kết quả.
❖ Y học chính xác (Personalized medicine)

Theo Viện Y tế Quốc gia Hoa Kì (NIH), y học chính xác là "một cách tiếp
cận mới nổi để điều trị và phòng ngừa mà sẽ đưa vào tài khoản mỗi cá nhân
các biến đổi trong gen, môi trường và lối sống cho mỗi người." Cách tiếp cận
này sẽ cho phép các bác sĩ và các nhà nghiên cứu dự đoán chính xác hơn và
có chiến lược phòng ngừa và điều trị cho một bệnh cụ thể sẽ làm việc trong
những nhóm người nào. Nó trái ngược với một cách tiếp cận "một cỡ vừa
cho tất cả", trong đó các chiến lược điều trị bệnh và phòng ngừa được phát
triển cho người trung bình, với việc xem xét ít cho sự khác biệt giữa các cá
nhân.
Mặc dù thuật ngữ "y học chính xác" là tương đối mới, khái niệm đã là một
phần của chăm sóc sức khỏe trong nhiều năm. Ví dụ, một người cần được
truyền máu không được nhận từ một người hiến tặng được lựa chọn ngẫu
nhiên; thay vào đó, nhóm máu của người hiến tặng phù hợp với người nhận
để làm giảm nguy cơ biến chứng. Mặc dù ví dụ có thể được tìm thấy trong
một số lĩnh vực của y học, vai trò của y học chính xác trong chăm sóc sức
khỏe ngày qua ngày là tương đối hạn chế. Các nhà nghiên cứu hy vọng rằng
phương pháp này sẽ mở rộng ra nhiều lĩnh vực y tế trong những năm tới.
❖ y học tham gia (Participatory medicine)

Sự hội tụ của hệ thống y học phát triển, kho dữ liệu lớn và sự tham gia
ngày càng nhiều của bệnh nhântrong việcchăm sóc sức khỏe cho chính mình
thông qua các mạng xã hội đãtạo ranhiều loại y học khác nhau, như là y học
phòng ngừa, y học dự báo, y học chính xác và y học tham gia (P4). Ba Ps
39
đầu tiên, phòng ngừa, dự báo và chính xác, đã được mô tả trong những năm
2000, trong khi P thứ tư, y học tham gia, được bổ sung sau.
Y học tham gia một mạng kết nối, một mô hình hợp tác chăm sóc sức
khỏe giữa những bệnh nhân, các chuyên gia, người chăm sóc và những
người khác quan tâm đến tất cả các vấn đề sức khỏe cá nhân. Trong mô
hình kết nối đó, bệnh nhân không chỉ là hành khách đơn thuần mà sẽ tự chịu
trách nhiệm, đưa ra các quyết định về sức khỏe của họ, dưới sự khuyến
khích động viên, cũng như lời khuyên chuyên môn của những nhà cung cấp.
Với “y học tham gia”, quyền dược trao cho bệnh nhân, giúp họ cải thiện
sức khỏe thông qua việc dễ dàng truy cập vào các dịch vụ chăm sóc y tế,
nâng cao khả năng liên lạc giữa các nhà cung cấp và bệnh nhân. Y học tham
gia là một phương pháp hợp lý, đầy nhân văn khi đồng thời chăm sóc, cũng
như cam đoan nâng cao kết quả và giảm sai sót y tế, tăng sự hài lòng của
bệnh nhân và cải thiện các chi phí chăm sóc.
40
XÉT NGHIỆM DI TRUYỀN
1. Xét nghiệm di truyền (Genetic testing)
Xét nghiệm di truyền là một quy trình kết hợp với việc thăm khám lâm
sàng, kiểm tra tiểu sử sức khỏe gia đình và cá nhân, xét nghiệm di truyền giúp
các bác sĩ có cái nhìn bao quát về bệnh lý, nguyên nhân và cơ chế gây bệnh của
một tình trạng bệnh di truyền nhất định. Các khái niệm cơ bản trong chẩn đoán di
truyền:
❖ Thăm khám lâm sàng:
Quan sát các đặc điểm thể chất trên cơ thể là những gợi ý quan trọng
cho việc chẩn đoán các hội chứng di truyền. Cụ thể, các bác sĩ có thể đo
đạc tỉ lệ khuôn mặt, đo độ dài tay, chân, khám mắt, khám thần kinh, chụp
tia X, chụp cộng hưởng từ, chụp cắt lớp vi tính…
❖ Phân tích gia sử sức khỏe (Familial health history):
Tiểu sử sức khỏe cá nhân từ lúc sinh ra cho đến hiện tại đóng vai trò quan
trọng. Thông tin về các bệnh đã mắc phải, các di ứng, những lần chẩn đoán
và điều trị bệnh trước đó góp phần giúp các bác sĩ đưa ra những chẩn đoán
chính xác. Ngoài ra, thông tin về sức khỏe của các thành viên khác trong gia
đình cũng là một nhân tố quan trọng. Dựa vào các thông tin này các bác sĩ có
thể lập nên mô hình di truyền của gia đình
❖ Xét nghiệm di truyền (Genetic testing/Genetic diagnostic):
Các xét nghiệm nhiễm sắc thể, phân tử, sinh hóa được thực hiện trong
phòng thí nghiệm, dựa vào các dấu ấn sinh học để chẩn đoán chính xác
bệnh di truyền
2. Các loại xét nghiệm di truyền
Việc phân loại xét nghiệm di truyền là dựa trên mục đich hoặc kỹ thuật xét
nghiệm.
Dựa vào mục đích, xét nghiệm di truyền có thể chia làm các loại sau:
❖ Sàng lọc sơ sinh:
Đây là một trong những loại hình phổ biến nhất của xét nghiệm di truyền.
Một mẫu máu nhỏ được trích ra từ trẻ sơ sinh trong vòng 24 giờ sau khi
sinhvà được dùng để phục vụ cho việc sàng lọc rất nhiều hội chứng di truyền
khác nhau. Các hội chứng di truyền này nếu được sàng lọc ngay sau sinh
như vậy giúp cho hiệu quả điều trị (nếu mắc phải) cao hơn rất nhiều so với
các chẩn đoán trễ hơn.
❖ Xét nghiệm người mang gen bệnh:
Loại xét nghiệm này dành cho các cặp đôi hoặc vợ chồng mang một alen
lặn gây bệnh, nhằm mục đích phân tích nếu họ có con với nhau thì nguy cơ
đứa trẻ sẽ mắc bệnh là bao nhiêu. Những người xét nghiệm thường có gia
đình có lịch sử mắc bệnh hoặc nằm trong một cộng đồng người có nguy cơ
cao mắc bệnh
❖ Sàng lọc trước sinh:
Các bào thai trước khi sinh cũng có thể được kiểm tra các thay đổi bất
thường của gen cũng như nhiễm sắc thể. Tuy xét nghiệm này không thể xác
định được hết tất cả các hội chứng di truyền, nó thể thể làm tăng hiểu biết
các cặp vợ chồng về sức khỏe thai nhi. Mẫu dùng để xét nghiệm có thể là
dung dịch nước ối hoặc mẫu lông nhung màng đệm của thai phụ. Mẫu có thể
được lấy từ 10-20 tuần mang thai. Mặc dù các cách xét nghiệm này đem lại
kết quả rất cao cho các bất thường về nhiễm sắc thể, chúng cũng tồn tại các
nguy cơ rất lớn, điển hình là khả năng gây sẩy thaikhông nhỏ. Một phương
pháp xét nghiệm tiên tiến hiện nay, không gây nguy cơ sẩy thai là phương
pháp xét nghiệm trước sinh không xâm lấn. Trong phương pháp này một
41
mẫu máu của người mẹ được lấy ra để làm xét nghiệm di truyền. Phương
pháp này đem lại hiệu quả cao nhưng vẫn đảm bảo sức khỏe của mẹ và bé.
❖ Xét nghiệm chẩn đoán:
Xét nghiệm này được dùng để chẩn đoán một bệnh di truyền cụ thể nào
đó, dựa vào lịch sử bệnh án gia đình và các triệu chứng bệnh cá nhân. Xét
nghiệm này có thể thực hiện bất cứ thời gian nào trong đời. Loại xét nghiệm
này không sàn lọc hết tất cả các gen mà chỉ tập trung vào một vài gen nhất
định liên quan tới bệnh.
❖ Xét nghiệm tiên đoán:
Xét nghiệm này được dùng để ước tính nguy cơ mắc bệnh di truyền của
một người trước khi người đó có những triệu chứng bệnh cụ thể, dựa vào xét
nghiệm gen. Các đối tượng cho loại xét nghiệm này thường là những người
có các thành viên trong gia đình mắc bệnh, nhưng bản thân không có bất cứ
triệu chứng bệnh nào.
❖ Xét nghiệm di truyền dược học:
Xét nghiệm này được dùng để xác định mối liên hệ giữa biến thể di truyền
và sự hấp thu của cơ thể với thuốc. Thông qua kiểm tra hệ gen của từng cá
nhân, các nhà khoa học có thể xác định loại thuốc, liều dùng và cách dùng
thế nào là hiệu quả nhất cho bệnh nhân.
Dựa vào kỹ thuật xét nghiệm, có thể chia xét nghiệm di truyền thành ba
loại chính:
❖ Xét nghiệm di truyền tế bào:
Mục tiêu của xét nghiệm này là kiểm tra và phát hiện những bất
thường trong cấu trúc cũng như số lượng của bộ nhiễm sắc thể của tế
bào. Các nhà khoa học thường phân tích nhiễm sắc thể của tế bào ở giai
đoạn phân bào, vì trong giai đoạn này nhiễm sắc thể của tế bào có thể
được nhìn rõ dưới kính hiển vi. Loại tế bào thường được phân tích là
limpho T, vì tế bào này rất dễ tách chiết ra từ máu người và nuôi cấy trong
phòng thí nghiệm. Các tế bào thông dụng khác được lấy từ tủy sống hoặc
dung dịch nước ối ở phụ nữ có thai
❖ Xét nghiệm di truyền phân tử:
Khi đối tượng là những đột biến nhỏ trong chuỗi DNA, ví dụ như
điểm đa hình nucleotit (SNP), thì việc xét nghiệm phân tử trực tiếp đoạn
DNA chứa những đột biến đó được xem là phương pháp hiệu quả nhất để
xét nghiệm bệnh. Xét nghiệm có thể thực hiện với tế bào của bất cứ mô
nào trên cơ thể như máu, tủy sống, biểu bì, tinh dịch, nước ối v.v. Xét
nghiệm phân tử chỉ cần một lượng nhỏ DNA để có thể đưa ra kết quả
chính xác. Sau khi thu mẫu, các DNA trong tế bào sẽ được tách chiết ra để
phục vụ xét nghiệm. Hiện nay xét nghiệm phân tử có các phương pháp
phổ biến như phản ứng chuỗi polymerase (PCR), giải trình tự DNA
(sequencing), microarray…
❖ Xét nghiệm di truyền sinh hóa:
Protein tham gia vào hầu hết các họat động chuyển hóa của tế bào
như: xúc tác phản ứng, vận chuyển, cấu trúc tế bào, truyền tín hiệu v.v.
Bất cứ đột biến nào trong gen mã hóa cho protein cũng có thể dẫn đến
những thay đổi về cấu trúc cũng như chức năng của protein, làm thay đổi
các hoạt động chuyển hóa của tế bào và cuối cùng dẫn đến bệnh. Vì các
bệnh này là do các thay đổi của protein nên có thể chẩn đoán bằng cách
xét nghiệm protein trong cơ thể, hay còn gọi là xétnghiệm sinh hóa. Trong
xét nghiệm sinh hóa, một mẫu chứa proteincần xét nghiệm được thu, có
thể là máu, nước tiểu, dịch ối hay dịch não tủy. Tùy theo chức năng của
42
protein mà ta có thể áp dụng các xét nghiệm như đo đạc khả năng hoạt
động của protein, đo lượng chất chuyển hóa hoặc đo kích thước và số
lượng của protein
3. Chỉ định xét nghiệm di truyền

❖ Khi nào cần chỉ định xét nghiệm di truyền?
Xét nghiệm di truyền nên được chỉ định khi bệnh nhân/ cá thể có một số
biểu hiện đã được xác định có nguyên nhân do biến đổi vật chất di truyền
nghĩa là đã xác định các biến đổi này do đột biến gen hoặc nhiễm sắc thể
nào đó gây ra.
❖ Chỉ định xét nghiệm di truyền thế nào để hữu ích nhất
Mỗi loại xét nghiệm di truyền đều có những ưu điểm và nhược điểm tương
ứng với khả năng phát hiện các rối loạn ở mức độ khác nhau. Nhìn chung
các xét nghiệm càng hiện đại thì ưu điểm càng nhiều nhưng đòi hỏi kỹ thuật
mới, máy móc hiện đại và thường giá thành cũng cao hơn các kỹ thuật kinh
điển. Hóa chất và trang thiết bị cho các xét nghiệm di truyền tương đối cao, vì
vậy giá thành xét nghiệm di truyền thường cao so với mức thu nhập của
người dân Việt Nam. Do đó để chỉ định xét nghiệm di truyền cho phù hợp với
điều kiện kinh tế nhưng vẫn đảm bảo được khả năng khảo sát và phát hiện
các rối loạn cần có sự am hiểu toàn diện từ nguyên nhân đến cơ chế bệnh
sinh và biểu hiện lâm sàng cũng như ưu, nhược điểm của các kỹ thuật di
truyền.
Các bệnh lý gây ra do rối loạn số lượng hoặc cấu trúc nhiễm sắc thể mức
độ lớn có thể sử dụng các kỹ thuật di truyền tế bào kinh điển - phân tích
nhiễm sắc thể nhuộm băng hoặc một số kỹ thuật di truyền phân tử hỗ trợ như
QF-PCR, FISH, Microarray...
- Kỹ thuật di truyền tế bào có thể khảo sát được toàn bộ 46 nhiễm sắc thể
của bộ nhiễm sắc thể nhưng với hạn chế của độ phân giải băng, kỹ thuật bày
chỉ phát hiện được những rối loạn cấu trúc mức độ lớn > mb. Một nhược
điểm nữa của kỹ thuật này thường phải trải qua thời gian nuôi cấy nên cho
kết quả chậm, tùy thuộc mô muôi cấy mà kết quả thường có sau vài ngày,
thậm chí vài tuần.
- Kỹ thuật QF-PCR hay FISH, giải quyết được nhược điểm về thời gian
của kỹ thuật di truyền tế bào nhưng với các thiết kế mồi hay đầu dò thông
thường có diện khảo sát hạn chế, vì vậy không phát hiện được các rối loạn
cấu trúc ở những vị trí khác trên nhiễm sắc thể hay không khảo sát được các
rối loạn của những nhiễm sắc thể khác có cùng bất thường lâm sàng. Các
trường hợp khảm nhiều dòng tế bào cũng có thể gây khó khăn trong phân
tích kết quả của những kỹ thuật này.
- Microarray là kỹ thuật mới, với thiết kế lượng lớn các chip là những vùng
tổn thương tương đối hay gặp trên 24 nhiễm sắc thể của bộ đơn bội (22
nhiễm sắc thể thường và các nhiễm sắc thể X, Y) giúp tăng khả năng khảo
sát của kỹ thuật về số lượng nhiễm sắc thể cũng như mức độ phát hiện vi
mất đoạn.
❖ Nhóm bệnh rối loạn di truyền đơn gen:
Với các kỹ thuật di truyền phân tử hiện nay hoàn toàn có thể phát hiện các
bất thường của gen gây bệnh. Kỹ thuật sequencing phù hợp cho các nghiên
cứu tìm đột biến mới hoặc dùng để xác định loại đột biến đang tồn tại ở một
chủng tộc, hay quần thể đích nào đó. Khi đã xác định được các biến đổi của
43
quần thể hoặc của gia đình, các kỹ thuật sử dụng các bộ đa mồi hoặc các
đầu dò mang sẵn loại đột biến của quần thể hoặc của gia đình giúp giảm bớt
chi phí trong việc chẩn đoán hay khảo sát bệnh cho các thành viên khác.
❖ Nhóm bệnh đa yếu tố:
Để chẩn đoán xác định nhóm bệnh này cần sự kết hợp chặt chẽ giữa các
gợi ý trên lâm sàng, các thay đổi trong xét nghiệm sinh hóa, huyết học, miễn
dịch, kết quả chẩn đoán hình ảnh và có thể phối hợp với một số xét nghiệm di
truyền phát hiện rối loạn một số gen có vai trò chính.
4. Danh sách xét nghiệm di truyền

❖ Di truyền tế bào
Mô tả cấu trúc cũng như số lượng của bộ nhiễm sắc thể của tế bào, từ đó
phát hiện được những biến đổi bất thường của bộ nhiễm sắc thể giúp chẩn
đoán xác định nhóm bệnh do đột biến số lượng hoặc cấu trúc nhiễm sắc thể.
NST được quan sát rõ nhất ở kỳ giữa, do vậy phân tích NST thường được
thực hiện ở giai đoạn tế bào đang phân chia: kỳ giữa (metaphase) hoặc cuối
kỳ đầu (prometaphase).
• Loại tế bào
• Quy trình kỹ thuật nuôi cấy tế bào- phân tích NST
44
Nuôi cấy tế bào
Các mức độ phân giải của
NST 18 nhuộm băng G
.
• Ưu điểm và hạn chế của kỹ thuật di truyền tế bào
Ưu điểm:
Kỹ thuật di truyền tế bào – phân tích NST có thể khảo sát được toàn
bộ 46 NST của thai.
Với sự phát triển của kỹ thuật băng, giúp phát hiện được chính xác
các đột biến không chỉ về số lượng NST mà có thể phát hiện được cả
những bất thường cấu trúc mức độ nhỏ. Kỹ thuật nhuộm băng G, R với
độ phân giải cao 850 băng, có thể phát hiện được các bất thường ở
mức 10 Mb.
Cho tới nay, nuôi cấy tế bào để phân tích NST vẫn được coi là tiêu
chuẩn vàng trong chẩn đoán trước sinh các hội chứng do đột biến NST.
Nhờ tính ổn định và mức độ phát hiện rộng mà hiện nay ở các
phòng xét nghiệm di truyền trên thế giới, nuôi cấy tế bào thai vẫn được
tiến hành song song với các kỹ thuật di truyền phân tử để khi cần thiết,
khẳng định lại kết quả di truyền phân tử bằng phân tích NST, trong các
xét nghiệm chẩn đoán thai lệch bội trước sinh.
Hạn chế
Để phân tích được NST thai, cần lấy được các tế bào thai như tế
bào ối, tế bào tua rau do đó phải tiến hành các thủ thuật lấy mẫu xâm
phạm thai, có thể gây tai biến cho thai cũng như cho mẹ.
45
Tế bào dùng để phân tích NST phải ở kỳ giữa hoặc tiền kỳ giữa vì
vậy thường phải trải qua quá trình nuôi cấy tế bào thai (tế bào ối, tế bào
tua rau), do đó mất trung bình 2-3 tuần mới cho kết quả.
Có thể phân tích NST trực tiếp từ tế bào tua rau, không cần qua nuôi
cấy hoặc chỉ cần nuôi cấy ngắn hạn, tuy nhiên hạn chế của phương
pháp này là tế bào không ổn định, cho chất lượng băng kém gây khó
khăn trong phân tích cấu trúc NST.
Ở độ phân giải băng NST lớn nhất cũng chỉ có thể phân tích được
các bất thường mức độ  5-10 Mb.
• Ứng dụng
Chẩn đoán các bệnh đột biến cấu trúc và số lượng nhiễm sắc thể như
bạch cầu tủy mãn tính, Down, Klinefelter, Philadelphia, Trisomy 18,
Turner v.v.
❖ Kỹ thuật lai tại chỗ huỳnh quang (FISH - Fluorescent in Situ

Hybridization)
Là kỹ thuật trung gian giữa mức di truyền tế bào và mức phân tử.Từ năm
1969, Harper và cs đã lai thành công các bản sao những gen đánh dấu
phóng xạ trên bộ NST người nhờ đó đã xác định được các gen tương ứng
trên từng vị trí của NST. Kỹ thuật đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ có nhiều
nhược điểm: tốn kém, độ phân giải không ổn định, nguy hiểm cho người sử
dụng… nên các nghiên cứu đã được tiến hành để tìm các chất thay thế đồng
vị phóng xạ. Cuối những năm 1980, Bauman và cs đã có ứng dụng đầu tiên
sử dụng đầu dò đánh dấu huỳnh quang lai trên NST. Cho đến thập niên
1990, kỹ thuật FISH đã được ứng dụng rộng rãi trên thế giới.
Ngày nay, sử dụng kỹ thuật FISH có khả năng phát hiện được những bất
thường do một đoạn gen nhỏ trên NST gây ra. Thêm vào đó, kỹ thuật FISH
có thể phát hiện được các bất thường của NST ngay ở tế bào gian kỳ không
cần qua nuôi cấy. Do đó, tại các phòng thí nghiệm trên thế giới kỹ thuật FISH
được sử dụng thường quy cùng với các kỹ thuật nhuộm băng truyền thống
để chẩn đoán các rối loạn NST, đặc biệt trong những trường hợp mất đoạn
nhỏ mà phương pháp nhuộm băng NST không phát hiện được.
46
• Nguyên lý của kỹ thuật
Sử dụng 1 trình tự ngắn DNA sợi đơn, được gọi là DNA dò (probe
DNA) được đánh dấu huỳnh quang lai với DNA đích theo trình tự bổ
sung (A=T; GX) trên NST. Kỹ thuật này gọi là lai tại chỗ (insitu-
hybridization) vì DNA đích nằm ngay trên NST ở kỳ giữa hoặc trong
nhân tế bào gian kỳ. Phát hiện, định vị các vị trí lai (tín hiệu lai) qua phân
tích dưới kính hiển vi huỳnh quang độ phóng đại 1000 lần. Dưới đây là
sơ đồ nguyên lý kỹ thuật FISH.
Nguyên lý kỹ thuật FISH
• Các loại DNA dò
Tuỳ từng ứng dụng, từng mục đích nghiên cứu mà có nghiều loại DNA
dò khác nhau.
ADN đ?u ADN dß t?

ADNDNA dß
dß ph?n DNAdß dß DNA dß tæ
ch? c h?ch
DNAdßdß
ADN l?p đ?c
®Æc
tâm mút ăng R
hi?u trên b
phÇn ®Çu mót chøcnhân
h¹ch hiÖu b¨ng R
t©m nh©n
đ?c
ADN dß hi?u đ?c
DNA ADN
dß dß
toµn DNA dß1
nhánh NST
ADN dß hi?u locus
DNA dß ®Æc hiÖu
toànb? NST
bé NST nh¸nh NST locus
- DNA dò ở phần tâm: Với DNAdò này ta có thể phát hiện tâm của NST vì vậy
DNAdò ở phần tâm được ứng dụng để phát hiện các bất thường về số lượng NST
hoặc các NST 2 tâm, 3 tâm…
47
- DNAdò đặc hiệu locus: loại DNAdò này được sử dụng nhiều trong thực tiễn với
mục đích xác định vị trí gen trên NST do vậy ta có thể phát hiện được các bất thường
về số lượng cấu trúc NST; đặc biệt là các rối loạn cấu trúc nhỏ mất đoạn, chuyển đoạn
nhỏ… mà di truyền tế bào, cũng như di truyền phân tử khó phát hiện.
- DNAdò nhuộm toàn bộ NST. Sử dụng DNAdò lai theo chiều dài của NST. Với 24
màu khác nhau ta có thể phân biệt các NST số 1 đến số 22, NST X, NST Y. Đặc biệt là
phát hiện các trường hợp chuyển đoạn từ NST này sang NST khác.
- Kỹ thuật FISH nhiều màu (mFISH: multicolor FISH). Hiện nay kỹ thuật FISH còn
được phát triển cao hơn nữa với kỹ thuật mFISH. Mỗi một NST không chỉ được đánh
dấu với 1 màu riêng biệt mà trên từng NST có các băng với các màu khác nhau. Với kỹ
thuật này cho phép ta phát hiện các mất đoạn, lặp đoạn nhỏ, chuyển đoạn.
Các loại DNAdò trên được sản xuất thành chế phẩm DNAđơn hoặc DNAdò phức
hợp chứa nhiều đoạn dò trên NST. Ví dụ DNA dò phức hợp Aneu Vysion chứa các đầu
dò đặc hiệu locus của 5 loại NST 13, 18, 21, X, Y. Như vậy trong cùng 1 lần thực hiện
kỹ thuật trên cùng 1 tế bào ta có thể phát hiện bất thường của các NST này, loại
DNAnày đã làm giảm giá thành của DNAdò mang lại hiệu quả kinh tế lớn.
.
• Những ưu điểm và hạn chế của kỹ thuật FISH
Ưu điểm
- Giúp khẳng định những nghi ngờ của phương pháp di truyền tế bào phân tích NST.
- Các đầu dò với số lượng Nu lớn và trình tự DNAđặc hiệu giúp kỹ thuật FISH không có
hiện tượng dương tính giả.
- Có thể phát hiện được những mất đoạn NST nhỏ < 4Mb, trong khi di truyền tế bào chỉ
có thể phát hiện những đoạn có kích thước lớn từ >5-10Mb do đó phương pháp phân
tích băng NST với độ phân giải cao cũng không phát hiện được.
- Có thể thực hiện trên nhân tế bào gian kỳ, không cần trải qua thời gian nuôi cấy nên
cho kết quả nhanh và rất hiệu quả trong chẩn đoán trước sinh.
- Có thể thực hiện kỹ thuật FISH trên mẫu là các tế bào tự do của con trong máu mẹ,
do đó không cần thực hiện thủ thuật xâm phạm thai. Tuy nhiên hiện nay, phương pháp
này vẫn còn hạn chế do lẫn tế bào máu mẹ.
- Sử dụng tín hiệu màu huỳnh quang, giúp việc nhận biết bất thường NST nhanh chóng
và an toàn cho người sử dụng.
Hạn chế
- Tuỳ thuộc loại tế bào và mục đích chẩn đoán cần các đoạn DNAdò phù hợp.
- Kết quả FISH phụ thuộc vào chất lượng cũng như số lượng mẫu, quá trình chuẩn bị
tiêu bản và khả năng nhận biết tín hiệu huỳnh quang của người đọc.
- Giá thành tương đối cao.
- Có một tỷ lệ nhỏ các trường hợp bất thường không được phát hiện, khi kỹ thuật FISH
không được thực hiện tốt.
• Ứng dụng
Chẩn đoán hội chứng Prader-Willi, hội chứng Angelman, hội chứng mất đoạn 22q13,
bệnh bạch cầu tủy mãn tính, bệnh bạch cầu lympho cấp tính, Cri-du-chat, hội chứng
Down...
48
❖ CÁC KỸ THUẬT SINH HỌC PHÂN TỬ
Khi đối tượng là những đột biến nhỏ trong chuỗi DNA, ví dụ như điểm đa
hình nucleotide (SNP), thì việc xét nghiệm phân tử trực tiếp đoạn DNAchứa
những đột biến đó được xem là phương pháp hiệu quả nhất để xét nghiệm
bệnh. Xét nghiệm có thể thực hiện với tế bào của bất cứ mô nào trên cơ thể
như máu, tủy sống, biểu bì, tinh dịch, nước ối v.v. Hiện nay xét nghiệm phân
tử có các phương pháp phổ biến như phản ứng chuỗi polymerase (PCR), giải
trình tự DNA(sequencing), microarray…
49
• Nhóm kỹ thuật PCR (Polymerase chain reaction)
Kỹ thuật PCR được phát minh bởi Kary Mullis vào năm 1985 và đã
tạo nên một cuộc cách mạng trong di truyền phân tử vì nó cho phép
nhân đoạn gen và phân tích DNAmột cách nhanh chóng.
✓ PCR cổ điển
*Nguyên lý
PCR là một phản ứng kéo dài mồi (primer) nhờ enzyme DNA
polymerase tổng hợp in vitro các đoạn DNA đặc trưng trên cơ sở khuôn
mẫu một đoạn DNA nhất định đã biết hoặc chưa biết trình tự. Các đoạn
DNA mới hình thành lại được sử dụng làm khuôn mẫu cho phản ứng
tiếp, theo nguyên lý phản ứng chuỗi.
Mỗi chu kỳ của PCR gồm các giai đoạn như sau:
- Giai đoạn biến tính: Thực hiện ở nhiệt độ 93-95○C. Phân tử DNA
khuôn mẫu ở dạng xoắn kép được tách thành hai sợi đơn.
- Giai đoạn gắn mồi: Thực hiện ở nhiệt độ 50-70○C. Các đoạn mồi
sẽ gắn với DNAkhuôn mẫu tại vị trí có trình tự bổ sung. Nhiệt độ gắn mồi
thay đổi tuỳ theo trình tự nucleotid của mồi, thương chênh lệch trong
khoảng 0-5○C so với nhiệt độ nóng chảy của phân tử sợi kép tương ứng
của mồi.
- Giai đoạn kéo dài: Thực hiện ở nhiệt độ 70-72○C. Đây là khoảng
nhiệt độ thích hợp cho enzyme Taq polymease tiến hành kéo dài mồi
theo chiều 5’ → 3’ để tổng hợp sợi DNAmới theo nguyên tắc bổ sung với
khuôn mẫu. Sau n chu kỳ số lượng đoạn DNAđược tổng hợp tăng lên
2n, nhờ đó đủ số lượng để điện di và thực hiện các kỹ thuật khác như
phân tích trình tự hoặc tạo dòng.
50
*Ứng dụng của kỹ thuật PCR
Chẩn đoán các bệnh do đột biến gen, chuẩn bị mẫu cho các kỹ
thuật phân tử khác, sản xuất sinh phẩm…
Ngoài kỹ thuật PCR thông thường, ngày nay có thêm nhiều kỹ thuật
PCR cải tiến khác như: QF-PCR, real-time PCR, RT-PCR, Nested-
PCR…
✓ QF-PCR (Quantitative Fluorescence – PCR)

*Nguyên lý
Phân tích QF PCR bao gồm sự khuếch đại, phát hiện, và phân tích đoạn trình tự
DNA chuyên biệt được biết đến như những chỉ thị di truyền hay những small tandem
repeats (STRs). Những mồi (primer) chuyên biệt cho các chỉ thị này được đánh dấu
huỳnh quang và sử dụng PCR để khuếch đại. Các chỉ thị di truyền/STRs có chiều dài
biến đổi khác nhau giữa các NST và giữa những NST của các cá thể khác nhau, phụ
thuộc và số lượng lặp lại của STRs. Số bản sao của mỗi allele được xác định bằng việc
tính toán tỉ lệ chiều cao của các đỉnh (peak) như hình bên dưới
Tín hiệu của mẫu diploid (hai bản sao NST, một từ bố và một từ mẹ) là tín hiệu
được đóng góp bởi cả hai bản sao NST. Hai allele của một chỉ thị di truyền có thể
được phát hiện với hai peak tỉ lệ 1:1 nếu chỉ thị di truyền ở dạng dị hợp tử
(heterozygote) hoặc với chỉ một peak nếu chỉ thị dị truyền ở dạng đồng hợp tử
51
(homozygote – hai allele có cùng chiều dài). Nếu tín hiệu phát hiện có dạng ba peak
với tỉ lệ 1:1:1 hoặc hai peak với tỉ lệ 2:1/1:2 cho thấy chỉ thị di truyền đã tăng lên một
bản sao, tương ứng với việc tăng thêm một bản sao NST giống như trong trường hợp
trisomy.
*ứng dụng
Tầm soát loss of heterozygosity (LOH) và phát hiện những mất đoạn lớn.
Phát hiện LOH: điện di đồ của một chỉ thị di truyền từ một mẫu người khoẻ mạnh (hình
trên) và một mẫu bệnh ung thư (hình dưới). Độ cao của peak bị giảm ở mẫu bệnh cho
thấy khả năng mẫu bị LOH.
✓ RT-qPCR (Quantitative reverse transcription PCR)

Phiên mã ngược PCR và định lượng (RT-qPCR) được sử dụng khi
vật liệu cho PCR ban đầu là RNA. Trong phương pháp này, đầu tiên
RNA được phiên mã thành cDNA bằng phiên mã ngược từ RNA tổng số
(bao gồm mRNA, tRNA, siRNA, snRNA, …) hoặc từ RNA thông tin
(mRNA). cDNA sau đó được sử dụng làm khuôn cho phản ứng qPCR.
RT-qPCR có rất nhiều ứng dụng như phân tích biểu hiện gene, chuẩn
hoá RNAi, chuẩn hoá microarray, phát hiện mầm bệnh,…
*One-step vs. two-step RT-qPCR
RT-qPCR có thể được tiến hành theo hai kiểu phân tích: one-step
assay hoặc two-step assay. One-step assay kết hợp cả sự phiên mã
ngược và PCR (sử dụng cả hai enzyme phiên mã ngược reverse
transcriptase và DNA polymerase) trong cùng một tube PCR và sử dụng
cùng buffer. Trong two-step assay, sự phiên mã ngược và bước khuếch
52
đại sản phẩm được tiến hành trong hai tube riêng biệt, buffer khác nhau,
điều kiện phản ứng khác nhau.
Ưu điểm Nhược điểm

- Sự thay đổi của kết quả thí nghiệm - Không thể tối ưu hoá hai phản
thấp hơn vì cả hai phản ứng đều ứng riêng biệt
tiến hành trong cùng một tube. - Độ nhạy thấp hơn two-step vì điều
One-
- Ít thao tác pipetting sẽ giảm nguy kiện phản ứng phải thoả hiệp cả
step
cơ nhiễm chéo. hai phản ứng phiên mã ngược và
khuếch đại.
- Phát hiện ít gen mục tiêu hơn
- Mẫu cDNA được tạo ra từ phản - Sử dụng nhiều tube và nhiều thao
ứng phiên mã ngược tương đối tác pipetting hơn làm tăng khả
bền nên có thể lưu trữ trong thời năng nhiễm chéo, tốn thời gian
gian dài và sử dụng cho nhiều loại - Nhiều bước tối ưu hoá hơn one-
phản ứng. step
- Gen mục tiêu và gen chuẩn
Two-
(reference gene) đều có thể cùng
step
được khuếch đại.
- Buffer và điều kiện phản ứng có
thể tối ưu cho từng phản ứng riêng
lẻ.
- Dễ dàng chọn nhiệt độ bắt cặp mồi
cho mỗi loại phản ứng
*Bước phiên mã ngược
- Mồi sử dụng cho phiên mã ngược
Có ba loại mồi được sử dụng là mồi oligo(dT), mồi ngẫu nhiên,

hoặc mồi chuyên biệt. Thông thường oligo(dT) và mồi ngẫu nhiên cùng
được sử dụng với nhau. Những mồi này bắt cặp khuôn RNA và cung
cấp vị trí bắt đầu tổng hợp cho enzyme reverse transcriptase.
Cấu trúc và chức năng Ưu điểm Nhược điểm
Oligo(dT) Đuôi dT có khả năng bắt cặp với - Tổng hợp đầy - Chỉ khuếch đại
đuôi poly(A) của mRNA, đủ đoạn cDNA gen có đuôi
oligo(dT) mỏ neo (anchored từ đuôi poly(A) poly(A)
oligo(dT)) gồm một G,C, hoặc A - Mỏ neo (G,C, - Có khả năng
tại đầu 3’ hoặc A) đảm tạo những đoạn
bảo rằng mồi dT cDNA ngắn do
gắn tại điểm 5’ bám vào đoạn
của đuôi poly(A) giữa đuôi
của mRNA poly(A). điều
này có thể
53
được khắc phục
nếu dùng
oligo(dT) mỏ
neo.
Mồi ngẫu Dài 6-10 base, bắt cặp tại nhiều - Bắt cặp với tất cả - cDNA được
nhiên điểm khác nhau trên RNA RNA (tRNA, tổng hợp từ
rRNA, mRNA,…) nhiều loại RNA
- Tạo ra nhiều có thể làm
cDNA loãng tín hiệu
mRNA mong
muốn
- tạo ra các đoạn
cDNA ngắn
Mồi Bắt cặp chuyên biệt với trình tự - chuyên biệt Sự tổng hợp bị giới
chuyên mRNA mong muốn - độ nhạy tăng hạn
biệt
- enzyme reverse transcriptase

reverse transcriptase là enzyme tổng hợp DNA từ RNA. Một
số enzyme có hoạt tính RNase phân cắt mạch RNA khỏi các RNA-
DNA sau khi phiên mã. Nếu enzyme không có hoạt tính này,
enzyme RNaseH sẽ được thêm vào phản ứng. Với RT-qPCR, sẽ là
lý tưởng nếu chọn được reverse transcriptase có khả năng tổng
hợp ở nhiệt độ cao nhằm đảm bảo sự phiên mã thành công đối với
những RNA có cấu trúc bậc hai cao.
*Bước định lượng PCR
Mồi cho qPCR nên thiết kế kéo dài qua đoạn nối giữa exon-intron
(exon-intron junction) nhằm giảm nguy cơ dương tính giả nếu
khuếch đại cả DNA genome (hình dưới)
1)Nếu một primer được thiết kế kéo dài qua đoạn nối exon-intron, đoạn DNA genome sẽ không được khuếch đại. ngược lại,
cDNA không chứa intron cho nên vẫn được khuếch đại bình thường. 2) Khi đoạn intron quá dài, sự khuếch đại cũng không
thể xảy ra trên DNA genome vì thời gian chỉ đủ cho tổng hợp những cDNA ngắn.
✓ Real time PCR

Real-time PCR là một phương pháp PCR mới, có thể kiểm soát
lượng huỳnh quang giải phóng ra trong phản ứng khuếch đại, từ đó có
54
thể biết được lượng sản phẩm PCR trong từng thời điểm (chu kỳ) của
quá trình khuếch đại, trái ngược với PCR truyền thống chỉ biết được
lượng sản phẩm được khuếch đại ở thời điểm cuối cùng của phản ứng.
Phân tích kết quả phản ứng Real-Time PCR không cần điện di trên
gel mà thông qua tín hiệu huỳnh quang phát ra theo thời gian tại mỗi chu
kỳ phản ứng PCR bằng máy tính.
55
• Giải trình tự DNA (DNA Sequencing)
Giải trình tự DNA là quá trình xác định thứ tự chính xác của chuỗi
nucleotit trên phân tử DNA . Các nhà khoa học sử dụng phương pháp
này để xác định chính xác sự hiện diện của những biến dị ở một gen
nào đó, từ đó xác định xác định nguy cơ mắc bệnh di truyền của người
xét nghiệm.
Hiện nay có rất nhiều phương pháp giải trình tự DNA khác nhau với
sự tiến bộ về mặt thời gian thực hiện, quy trình và giá cả. Phương pháp
giải trình tự cơ bản nhất là phương pháp chain-termination sequencing
hay còn gọi là Sanger sequencing.
Các thành phần phản ứng trong phương pháp Sanger sequencing
bao gồm mạch khuôn DNA, mồi, DNA polymerase, dNTP và di-
deoxynucleosidetriphosphate (ddNTP). ddNTP là các nucleotit đã bị loại
bỏ đầu 3’-OH cần thiết để tạo liên kết phosphodiester giữa 2 nucleotit
làm cho enzym polymerase phải dừng quá trìnhkéo dài DNA. ddNTP
còn được đánh dấu bởi huỳnh quang hoặc phóng xạ. Một lần phản ứng
được chia thành bốn phản ứng nhỏ chạy riêng biệt, mỗi phản ứng gồm
đầy đủ các thành phần như trên nhưng chỉ có một trong bốn ddNTP
(ddATP, ddTTP, ddCTP hoặc ddGTP). Các phản ứng diễn ra như PCR
thông thường sau đó sản phẩm PCR được làm biến tính và phân tích
bằng điện di. Bốn phản ứng được chạy trên bốn làn khác nhau của gel.
Kết quả được đọc dựa trên hình ảnh của gel dưới tia UV.
Ngày nay Sanger sequencing đã có nhiều cải tiến như sử dụng dye-
terminator, tức là mỗi ddNTP được đánh dấu huỳnh quang với các bước
sóng khác nhau và được cho vào cùng một phản ứng (thay vì bốn phản
ứng riêng biệt như trước đây), các bước sóng khác nhau của mỗi
nucleotit được dò ra bởi máy phát hiện huỳnh quang. Ngoài ra các phản
ứng được thực hiện trong thiết bị tự động DNA sequencer làm giảm số
lượng thao tác, thời gian thực hiện, tăng số phản ứng, độ chính xác cao
đối với các mạch DNA dài.
Ứng dụng:
Hầu như tất cả các bệnh liên quan đến đột biến DNA đều có thể
được chẩn đoán bằng phương pháp giải trình tự DNA . Ngoài ra
phương pháp này còn được ứng dụng trong giải trình tự bộ gen người,
giúp sàng lọc tất cả các biến dị trong bộ gen.
56
Hệ thống máy giải trình tự bộ gen
57
• DNA Microarray
DNA microarray (hay DNA chip) là một tập hợp rất nhiều phân tử
DNA nhỏ tương ứng với một gen nào đó được cố định trên một mặt
phẳng rắn. Thiết bị này dùng để khảo sát sự hiện diện và mức độ biểu
hiện của một hoặc một vài gen trong mẫu xét nghiệm.
Trong kỹ thuật Microarray, người ta cố định các đoạn DNA có trình
tự xác định (mẫu dò) trên giá thể (màng lai) thích hợp theo thứ tự. DNA
cần nghiên cứu (đích) được đánh dấu sau đó lai với mẫu dò trên màng.
Ở những điều kiện lý tưởng, các axit nucleic có trình tự bổ sung bắt cặp
chính xác với nhau và cường độ phát hiện tín hiệu tương ứng với lượng
mẫu dò nên có thể định lượng các loại axit nucleic trong mẫu ban đầu.
Microarray mật độ thấp
Trong ứng dụng này, DNA gắn chặt với màng nylon hoặc phiến kính
đã biến đổi hoá học. Các sản phẩm của phản ứng PCR thường được
đặt trên màng hoặc phiến kính với mật độ 80-200 chấm/cm2 với
microarray mật độ thấp và 500-10.000 chấm/cm2 với microarray mật độ
trung bình.
Microarray mật độ cao
Đó là microarray có trên 10.000 mẫu dò/cm2. Ngày nay người ta đã
tạo ra các DNA microarray với hơn 250.000 mẫu dò/cm2 gọi là DNA
chip. Giá thể thường dùng là thuỷ tinh hoặc silicon. Trên chip có thể
chứa các đoạn DNA đơn dài 25 - 60 base, sản phẩm PCR hoặc đôi khi
là các plasmid lớn từ 500 đến 5.000 base
Hệ thống Microarray
Microarray slide
• Xét nghiệm sinh hóa

Protein tham gia vào hầu hết các họat động chuyển hóa của tế bào
như: xúc tác phản ứng, vận chuyển, cấu trúc tế bào, truyền tín hiệu v.v.
Bất cứ đột biến nào trong gen mã hóa cho protein cũng có thể dẫn đến
những thay đổi về cấu trúc cũng như chức năng của protein, làm thay
đổi các hoạt động chuyển hóa của tế bào và cuối cùng dẫn đến bệnh. Vì
các bệnh này là do các thay đổi của protein nên có thể chẩn đoán bằng
cách xét nghiệm protein trong cơ thể, hay còn gọi là xétnghiệm sinh hóa.
Trong xét nghiệm sinh hóa, một mẫu chứa proteincần xét nghiệm được
thu, có thể là máu, nước tiểu, dịch ối hay dịch não tủy. Tùy theo chức
năng của protein mà ta có thể áp dụng các xét nghiệm như đo đạc khả
năng hoạt động của protein, đo lượng chất chuyển hóa hoặc đo kích
thước và số lượng của protein.
58
4. SỰ CHÍNH XÁC VÀ ĐỘ TIN CẬY CỦA CÁC LOẠI XÉT NGHIỆM DI TRUYỀN
Độ tin cậy của các xét nghiệm di truyền có thể bị tác động bởi nhiều yếu tố như
mẫu bị nhiễm, quy trình xét nghiệm không đúng, đánh dấu sai, hoặc lỗi phiên mã. Ví
dụ, phương pháp PCR khuếch đại số lượng bản sao DNA cho phép định lượng DNA
trong thời gian ngắn, tuy nhiên có kết quả của phương pháp có thể không chính xác do
bị nhiễm DNA ngoại lai như DNA từ những mẫu khác hoặc DNA của người thao tác thí
nghiệm, do đó tạo ra những bản sao DNA không liên quan đến người bệnh. Độ tin cậy
của xét nghiệm di truyền được đo bằng “độ nhạy” và “chuyên biệt”.
- Độ nhạy (sensitivity) là khả năng mà xét nghiệm có thể phát hiện ra đột biến
mong muốn. Ví dụ, nếu trong 100 người đã biết chắc chắn mang đột biến, độ
nhạy 90% là khả năng phát hiện 90 người mang đột biến trong 100 người đó.
- Độ chuyên biệt (specificity) là khả năng xét nghiệm không phát hiện ra đột biến
mong muốn trên nhóm người không mang bệnh. Ví dụ, trong 100 người khoẻ
mạnh không mang đột biến, chỉ phát hiện 90 người có kết quả âm tính với bệnh
thì độ chuyên biệt là 90%.
Trên thực tế, độ nhạy và chuyên biệt của các xét nghiệm di truyền có thể đạt tới
hơn 98%.
Bên cạnh độ nhạy và độ chuyên biệt, để đánh giá một phương pháp xét nghiệm
còn phụ thuộc vào sự chính xác và độ chính xác. Sự chính xác (accuracy) và độ chính
xác (precision) là hai khái niệm hoàn toàn khác nhau. Một phương pháp xét nghiệm có
sự chính xác khi phương pháp đó có thể đo đúng lượng hoặc nồng độ của chất cần
quan tâm. Một phương pháp xét nghiệm có độ chính xác khi mà các lần lặp lại thí
nghiệm trên cùng một mẫu, cùng điều kiện sẽ cho ra kết quả tương tự nhau, sự biến
đổi của kết quả giữa các lần lặp lại là không đáng kể. Mặc dù thiết bị xét nghiệm, người
thao tác thí nghiệm có thể đóng góp vào sự biến đổi của kết quả. Nhưng những biến
đổi này thường rất nhỏ và không làm ảnh hưởng đến kết quả của xét nghiệm. Vì vậy,
xét nghiệm di truyền có sự chính xác và độ chính xác cao.
59
TƯ VẤN DI TRUYỀN
1. TƯ VẤN DI TRUYỀN (GENETIC COUNSELING)
Tư vấn di truyền (Genetic consuling) là một cuộc thảo luận lâu dài giữa bệnh nhân
và chuyên gia tư vấn di truyền, trong suốt quá trình thảo luận này, các câu hỏi liên quan
đến tính di truyền của những căn bệnh chuyên biệt được đưa ra trao đổi một cách cụ
thể. Những lời khuyên cụ thể đó có thể tạo nên một ảnh hưởng đến bệnh nhân và các
thành viên trong gia đình có thể là một trong những người mang bệnh, hoặc những
bệnh nhân mà có mong muốn tìm hiểu về nguy cơ của sự di truyền xa hơn sau này.
Nhà tư vấn di truyền là một chuyên gia trong di truyền người và do đó một chuyên gia
trong các bệnh di truyền, có thể chỉ ra những kiểu di truyền, và những phương thức
khoa học để chẩn đoán và điều trị. Trong suốt quá trình tư vấn, sự biểu hiện bệnh trong
gia đình được yêu cầu xác nhận và một cây gia hệ liên quan đến bệnh được thiết lập,
cũng như bất kì bệnh án nào trước đây từ những bác sĩ khác đều được ghi nhận lại.
Các tài liệu lịch sử y khoa của tất cả các thành viên trong gia đình có thể được gửi
trước để nhà tư vấn di truyền có thể chuẩn bị cho buổi tư vấn. Mục đích chính của buổi
tư vấn là để trả lời tất cả các câu hỏi từ những lời khuyên đó.
Quá trình tư vấn cũng bao gồm một cuộc thảo luận về ảnh hưởng tiềm năng của sự
hiểu biết này lên kế hoạch của gia đình và sức khỏe của người nhận được lời khuyên.
Khi những lời khuyên đó quyết định đến một xét nghiệm di truyền thì quá trình thử máu
sẽ được tiến hành.
Một khi quá trình phân tích yếu tố di truyền đã được hoàn tất thì kết quả sẽ được
thảo luận cũng nhau. Bệnh nhân cũng sẽ được thông báo về bất kì những nghiên cứu
có liên quan đang được thực hiện bởi các chuyên gia trong các lĩnh vực y học chuyên
biệt. Trong một vài trường hợp, đặc biệt liên quan đến trẻ em, chúng tôi đã không thể
thực hiện sự chẩn đoán vào lần khám đầu tiên, mà một lần tái khác tiếp theo sẽ được
đề xuất.
Phân tích gia sử sức khỏe trước khi tư vấn
60
Kết hợp các kỹ thuật cận lâm sàng khác nhau như MRI, CT,...
61
2. NGƯỜI TƯ VẤN
Chuyên gia tư vấn bao gồm các nhà di truyền y học (các bác sỹ với chuyên môn
về di truyền) và các chuyên gia tư vấn di truyền (nhân viên y tế được cấp phép và có
chuyên môn về di truyền y học và kinh nghiệm trong tư vấn di truyền). Các nhân viên y
tế khác như y tá, bác sỹ tâm lý và người làm công tác xã hội được đào tạo về di truyền
cũng có thể làm hoạt động tư vấn di truyền.
Tư vấn di truyền thường diễn ra ở văn phòng của bác sỹ, bệnh viện, trung tâm di
truyền hoặc các trung tâm y tế khác. Các buổi tư vấn thường là những cuộc gặp mặt
trực tiếp giữa chuyên gia và cá nhân hoặc gia đình người được tư vấn. Tuy nhiên, các
buổi tư vấn cũng thỉnh thoảng được thực hiện trong các nhóm nhỏ hoặc qua điện thoại.
Các phẩm chất cần có của một tư vấn viên. Công việc của tư vấn viên.
3. NGƯỜI ĐƯỢC TƯ VẤN

Đối tượng của tư vấn di truyền khá đa dạng, có thể xếp thành các nhóm sau:
− Người có lịch sử gia đình mắc một tình trạng bệnh lý di truyền
− Người nằm trong nhóm dân tộc có nguy cơ mắc bệnh di truyền cao
− Người có kết quả xét nghiệm bất thường hoặc có các triệu chứng lâm sàng liên
quan đến một tình trạng bệnh di truyền
− Những cặp vợ chồng đã có lần sinh con bị khuyết tật.
− Những cặp vợ chồng vô sinh hoặc sảy thai nhiều lần hoặc nhiều lần thai bị chết
lưu.
− Những cặp nam nữ trước khi kết hôn muốn biết tình trạng sức khoẻ của đứa con
sẽ có của mình khi biết một trong hai gia đình (có trường hợp cả 2 gia đình) đã
có người mắc một bệnh tật di truyền nào đó.
− Những cặp vợ chồng lớn tuổi (chồng >55 tuổi, vợ > 35 tuổi), đặc biệt là phụ nữ
lớn tuổi, muốn biết nguy cơ có thể có về sức khoẻ của đứa con sẽ có của họ.
− Một số người làm việc trong môi trường độc hại hoặc tiếp xúc với các tác nhân
độc hại muốn biết về sức khoẻ sinh sản của mình và nguy cơ về sức khoẻ cho
đứa con sẽ có của mình.
− Một số cặp vợ chồng kết hôn trong cùng dòng họ muốn biết nguy cơ di truyền về
một bệnh tật nào đó ở thế hệ con.
− Một số người biết mình đã mang gen bệnh ở trạng thái lặn hoặc mang NST bị
đột biến có thể truyền cho thế hệ con muốn biết nguy cơ di truyền ở thế hệ con.
4. CÁC BƯỚC TƯ VẤN DI TRUYỀN
Về cơ bản quy trình tư vấn di truyền gồm có ba bước:
❖ Thăm khám lâm sàng - lập bệnh án di truyền
62
Tuỳ theo từng loại bệnh, tật di truyền cần có sự phối hợp chặt chẽ với các
chuyên khoa lâm sàng như Nhi, Sản, Nội, Tâm thần, Thần kinh, Mắt, Da liễu, Tai
mũi họng... để thăm khám người bệnh một cách toàn diện. Cần tìm các triệu
chứng chính để xác định bệnh tật thuộc nhóm nào, ở mức độ nào: bệnh do rối
loạn nhiễm sắc thể hay mức độ gen, DNA. Các bệnh ở mức phân tử thường liên
quan đến các enzym, liên quan đến quá trình chuyển hoá... Khi hỏi cần chú ý tới
trình độ người cần tư vấn, phong tục và tập quán của họ. Trong một số trường
hợp người cần tư vấn không nói thật vì tập quán, phong tục. Khi hỏi cần tế nhị,
tìm cách khích lệ người bệnh, hoặc người nhà bệnh nhân, không gò ép để có thể
lấy được đầy đủ các thông tin thật, cần thiết. Có những vấn đề phải hỏi nhiều lần
qua các lầm khám để kiểm tra lại những thông tin cho chính xác. Các thông tin
cần khai thác gồm: tuổi bệnh nhân, tình trạng sức khoẻ của bệnh nhân, quan hệ
huyết thống ≥ 3 đời của họ; tiền sử về thai nghén cũng như tiền sử tiếp xúc với
hoá chất, tia phóng xạ, các loại thuốc thường dùng...
Quá trình thăm khám, khai thác các thông tin về biểu hiện của các bệnh tật di
truyền phải được làm thành các bệnh án di truyền. Ta có thể lập riêng mẫu bệnh
án di truyền cho từng bệnh hoặc sử dụng mẫu bệnh án di truyền chung, thống
nhất cho nhiều bệnh.
❖ Lập gia sử sức khỏe và vẽ cây gia hệ
Đây là phương pháp sử dụng các ký hiệu quốc tế về gia hệ, lập gia hệ ít nhất 3
đời với mục đích xác định bệnh, tật có di truyền không và quy luật di truyền của
bệnh.
Với các tính trạng, bệnh, tật mà tính di truyền đã được xác định, qua xây dựng
phả hệ, bác sỹ di truyền có thể có những kết luận chính xác. Với những tính
trạng, bệnh, tật chưa rõ có di truyền hay không, và di truyền theo quy luật nào
hoặc các trường hợp có tính chất gia đình nhưng bản chất bệnh, tật không liên
quan đến nhiễm sắc thể, DNA hoặc những đột biến phát sinh lặp lại ở các cá thể
cùng gia đình nhưng không phải đột biến di truyền được, hoặc đột biến di truyền
mới phát sinh thì cần phối hợp nhiều phả hệ, qua nhiều thế hệ cùng các thuật
toán thích hợp thì mới cho được kết luận tương đối chính xác về tính chất và quy
luật của bệnh, tật.
Phân tích gia sử sức khỏe nhiều thế hệ. (ít nhất 3 thế hệ)
63
❖ Xét nghiệm.
Bên cạnh việc thăm khám lâm sàng, xây dựng phả hệ, để có thể xác định
kiểu gen, góp phần xác định khả năng tái mắc bệnh ở thế hệ sau thường cần
phải tiến hành làm một số xét nghiệm. Tuỳ từng bệnh tật, từng hội chứng cụ thể,
ta có thể chỉ định các xét nghiệm cần thiết. Các xét nghiệm thường được dùng
hỗ trợ cho việc cho lời khuyên di truyền là:
- Các xét nghiệm di truyền tế bào.
Nuôi cấy tế bào để xét nghiệm nhiễm sắc thể: người ta thường nuôi cấy
lympho bào, nguyên bào sợi để chẩn đoán các bệnh nhiễm sắc thể, qua đó biết
bố mẹ có các vấn đề gì về nhiễm sắc thể, có thể truyền cho con hay không. Đặc
biệt cần chú ý phát hiện những trường hợp bố mẹ có rối loạn cấu trúc nhiễm sắc
thể, có thể truyền cho thế hệ sau. Trong chẩn đoán trước sinh người ta có thể
nuôi cấy tế bào tua rau, tế bào nước ối hoặc tế bào bào thai với kỹ thuật nhuộm
giêm sa thông thường hoặc nhuộm băng G, R, C, T, Q. Qua phân tích nhiễm sắc
thể người ta có thể phát hiện được các sai lạc số lượng, cấu trúc nhiễm sắc thể.
- Các xét nghiệm ở mức phân tử, protein, DNA.
Các bệnh phân tử chủ yếu nói đến là các bệnh của protein. bệnh liên quan đến
protein có hai nhóm: bệnh của phân tử protein không phải là enzym và bệnh của
phân tử protein enzym. Các bệnh của protein là enzym thường dẫn đến rối loạn
chuyển hoá các chất như acid amin, glucid, lipid, purin, pyrimidin, các chất
khoáng... Tuỳ từng bệnh mà ta chỉ định các xét nghiệm thích hợp.
Với sự tiến bộ của khoa học, các phương pháp phân tích DNA, dùng DNA probe
đặc hiệu hoặc nhân bản đoạn gen đã xác định giúp chẩn đoán bệnh ở mức phân
tử nhanh, chính xác, trở thành xét nghiệm đầu tay trong chẩn đoán nhóm bệnh
tật di truyền.
- Các xét nghiệm khác hỗ trợ chẩn đoán và tiên lượng bệnh: xét nghiệm sinh
hóa, miễn dịch, siêu âm, chiếu chụp...
❖ Tính nguy cơ di truyền.
• Tính nguy cơ di truyền dựa vào các quy luật di truyền biến dị
Dựa vào các quy luật biến dị và di truyền tính toán xác suất gen
lành, gen bệnh, xác suất người lành, người bệnh, người mang gen. Qua
đó dự báo xác suất tái xuất hiện ở thế hệ sau.
Các bệnh tật chúng ta gặp có thể là di truyền đơn gen hoặc đa gen,
đa nhân tố. Với di truyền đa gen đa nhân tố tỷ lệ tái mắc tính theo con số
thống kê kinh nghiệm. Với di truyền đơn gen, chúng ta phải xác định
kiểu di truyền: gen trên nhiễm sắc thể thường hay liên kết với nhiễm sắc
thể giới tính, tính trạng, bệnh là di truyền trội hay lặn...
Tính nguy cơ di truyền cho một quần thể: việc tính tần số gen bệnh,
tần số gen lành, tần số người bệnh, tần số người lành, tần số người
mang gen dị hợp trong một quần thể có giá trị giúp ta biết được mức độ
lưu hành gen trong quần thể, qua đó có các biện pháp thích hợp để
phòng tránh việc xuất hiện bệnh.
• Các khó khăn khi tính nguy cơ di truyền
Một số vấn đề có thể gặp trong tư vấn di truyền gây khó khăn khi tính
nguy cơ di truyền:
✓ Hiện tượng sao chép gen (genocopy):
Sao chép gen là hiện tượng một số gen hoàn toàn khác nhau
lại gây ra cùng một hội chứng lâm sàng. Ví dụ hiện tượng liệt co
cứng 2 chi dưới là một hội chứng di truyền có thể do đột biến gen
trội trên nhiễm sắc thể thường, có thể do gen đột biến lặn trên
nhiễm sắc thể thường, cũng có thể là gen đột biến lặn trên nhiễm
sắc thể giới tính quy định... ở đây ta thấy hình như sự biểu hiện của
64
gen đột biến này sao chép lại sự biểu hiện của gen đột biến khác,
vì vậy có thể gặp những trường hợp cả bố và mẹ đều biểu hiện
bệnh di truyền lặn mà các con lại có người bình thường (bố bị điếc
do gen lặn trên nhiễm sắc thể giới tính quy định, mẹ bị điếc do gen
lặn trên nhiễm sắc thể thường quy định có thể sinh các con không
bị điếc).
✓ Hiện tượng sao chép kiểu hình (phenocopy):
Sao chép kiểu hình là trường hợp kiểu hiện do một gen di
truyền quy định giống như biểu hiện của một bệnh do tác động của
môi trường (không do di truyền). Ví dụ điếc có thể do đột biến gen
gây nên có biểu hiện không nghe được giống như trường hợp bị
thủng màng nhĩ do tác động cơ học... Khi cho tư vấn di truyền
người bác sỹ cần chú ý xác định xem có hiện tượng sao chép kiểu
hình làm ta lầm tưởng là cơ thể có gen đột biến hay không.
Ngoài ra còn có các trường hợp vừa có sao chép kiểu gen lại
vừa có sao chép kiểu hình như trường hợp câm điếc... làm cho việc
tính toán khả năng mắc bệnh cho các thế hệ sau thêm khó khăn,
nếu không để ý có thể sẽ nhầm lẫn.
✓ Độ biểu hiện của gen (expressivity):
Xét các cá thể có cùng một kiểu gen, nếu kiểu hình ở các cá
thể khác nhau đều giống nhau thì độ biểu hiện của gen là ổn định,
nếu sự biểu hiện ở các cá thể khác nhau về mức độ nặng nhẹ thì
gen có độ biểu hiện không ổn định. Trong trường hợp này cần lưu ý
là những người biểu hiện bệnh nhẹ và nặng nếu có cùng kiểu gen
thì khả năng truyền bệnh cho thế hệ sau là như nhau, khác với di
truyền đa gen, di truyền đa nhân tố là bệnh càng nặng khả năng tái
xuất hiện bệnh ở thế hệ sau càng cao.
✓ Độ thấm của gen (penetration):
Độ thấm của gen là tỷ lệ của kiểu gen có thể thể hiện ra kiểu
hình. Ví dụ có 100 kiểu gen quy định bệnh nhưng chỉ có 80 trường
hợp bệnh biểu hiện, 20% không biểu hiện bệnh mặc dù có kiểu gen
bệnh thì độ thấm ở đây là 80%. Nếu độ thấm là 100% được gọi là
độ thấm hoàn toàn, độ thấm nhỏ hơn 100% được gọi là độ thấm
không hoàn toàn. Cần lưu ý là ở những người có gen bệnh, mặc dù
do độ thấm không hoàn toàn nên không biểu hiện bệnh nhưng khả
năng truyền gen bệnh cho thế hệ sau vẫn giống như một người có
biểu hiện bệnh.
✓ Vấn đề con của bố mẹ lớn tuổi:
Khi tuổi mẹ cao, tần số sai lệch trong sự phân ly nhiễm sắc
thể, đặc biệt là các nhiễm sắc thể tâm đầu của noãn cũng tăng lên.
Một số tác giả cho rằng, sự sai lệch nhiễm sắc thể trong giảm phân
có liên quan đến giai đoạn Go quá dài của trứng, rối loạn phân ly
nhiễm sắc thể là chủ yếu nên không thấy rõ mối liên quan của tuổi
mẹ với rối loạn cấu trúc nhiễm sắc thể.
Tuổi của bố cũng được một số tác giả nghiên cứu, bố lớn tuổi
cũng ảnh hưởng đến việc sinh con bị bệnh di truyền. Tuy nhiên,
người ta chưa xác định được cụ thể tần số mối tương quan giữa
tuổi bố và vấn đề sinh con dị tật.
✓ Các đột biến mới phát sinh:
Với các đột biến mới phát sinh việc dự đoán nguy cơ tái mắc
một bệnh, tật di truyền bị thay đổi, có những yếu tố môi trường đã
được biết tác dụng gây hại trên bộ máy di truyền. Tuy nhiên, còn
65
nhiều tác nhân, đặc biệt là các hoá chất chưa được thử nghiệm đầy
đủ, đã và đang được chúng ta sử dụng hàng ngày, tác hại của các
tác nhân này là chưa kiểm soát được. Ngay cả các tác nhân đã
được nghiên cứu biết tác hại, thì liều lượng của các tác nhân này,
sự phối hợp tác động của các tác nhân cũng tạo ra các hiệu quả
chúng ta khó tính toán được.
Một số trường hợp đặc biệt khác cũng làm cho phần tính toán
tần số tái xuất hiện bệnh bị sai lệch như gen bệnh lặn mà cơ thể dị
hợp tử vẫn biểu hiện bệnh, thời gian biểu hiện muộn, mức độ biểu
hiện phụ thuộc vào tác động của môi trường hay các trạng thái
khảm về bệnh di truyền…
❖ Lời khuyên di truyền

Sau khi đã tiến hành các bước để xác định bệnh, xác định khả năng tái xuất hiện
bệnh, tật di truyền, người cho tư vấn di truyền giải thích rồi kết luận cho người
cần tư vấn. Các kết luận phải đầy đủ nhưng ngắn gọn, xúc tích, tránh dài dòng,
khó nhớ, người được tư vấn khó nắm bắt, khó nhớ sẽ không thực hiện được lời
khuyên di truyền mặc dù có ý thức hợp tác, làm theo lời khuyên.
Các vấn đề phải kết luận là: Xác định bệnh, tật, hội chứng là gì? Bệnh, tật có di
truyền không? Nếu có di truyền thì theo cơ chế, quy luật nào. Tiên lượng bệnh,
tật. Xác định khả năng điều trị và phòng bệnh, hướng nghiệp cho bệnh nhân nếu
cần thiết. Xác định xác suất sinh con lành, con bệnh, con mang gen bệnh, từ đó
có các biện pháp hỗ trợ giúp gia đình người bệnh có thể hạn chế được biểu hiện
bệnh ở lần sinh tiếp theo.
Nên kết hợp tâm lý y học và luật pháp để bảo vệ hạnh phúc cho người bệnh.
Ngoài những mục đã nêu ở trên, tư vấn di truyền cần phát hiện những vấn đề về
sức khoẻ của nhân dân, đề đạt với nhà nước để có những chính sách thích hợp.
5. GIA SỬ SỨC KHỎE:

Gia sử sức khoẻ là hồ sơ thông tin sức khoẻ về một người và họ hàng
thân thuộc của người đó (anh/chị em, bố mẹ, cô/chú/bác, ông bà…). Các thành
viên trong gia đình có nhiều yếu tố chung, gồm có kiểu gen, môi trường và lối
sống. Các yếu tố này kết hợp với nhau có thể đưa ra những gợi ý về tình trạng
sức khoẻ của các thành viên trong gia đình. Bằng việc lưu tâm đến những rối
loạn di truyền xảy ra trong các thành viên gia đình, các chuyên gia chăm sóc sức
khoẻ có thể xác định liệu một thành viên khác trong gia đình hoặc các thế hệ sau
có nguy cơ phát triển một bệnh lý cụ thể nào đó hay không.
Gia sử y học có thể giúp nhận biết một người có xác suất mắc các bệnh di truyền
đa yếu tố cao, như bệnh tim, đột quỵ, ung thư, tiểu đường…Những bệnh này
được tác động bởi sự kết hợp của các nhân tố di truyền, điều kiện môi trường và
lối sống. Ngoài ra, gia sử y học có thể cung cấp thông tin về nguy cơ của các
bệnh di truyền đơn gen, như xơ nang và thiếu máu do hồng cầu hình liềm.
Biết được gia sử y học cho giúp giảm nguy cơ mắc bệnh di truyền. Với những
người có nguy cơ cao mắc một số bệnh ung thư, các chuyên gia chăm sóc sức
khoẻ sẽ đề nghị làm các sàng lọc di truyền thường xuyên ở giai đoạn sớm, khi
bệnh chưa biểu hiện (như chụp nhũ ảnh hoặc kiểm tra ruột kết). Thêm vào đó, lối
sống thay đổi như áp dụng chế độ ăn giàu dinh dưỡng, tập thể dục, và từ bỏ
thuốc lá giúp nhiều người giảm nguy cơ mắc các bệnh về tim mạch.
66
6. TÂM LÝ TRONG TƯ VẤN DI TRUYỀN
Tư vấn di truyền cần kết hợp với tâm lý học để đảm bảo hiệu quả tư vấn cao
nhất. Việc tư vấn đúng cách ngoài việc giúp người đựơc tu vấn ổn định tâm lý, tránh
căng thẳng quá mức còn giúp cho việc thăm khám, chẩn đoán được chính xác hơn.
Khi đưa ra các câu hỏi, cần giữ thái độ tế nhị đồng thời khích lệ người được tu vấn
cũng như gia đình, tránh việc thúc ép để lấy cho bằng được thông tin.
Trong khi tư vấn di truyền, các chuyên gia cần:
- Giải thích các thông tin y học phức tạp một cách đơn giản và dễ hiểu nhất
- Đưa ra các lựa chọn, giải thích các ưu, nhược điểm nhằm giúp người được tư
vấn có thể tự đưa ra quyết định tốt nhất
- Nhất định phải tôn trọng truyền thống, suy nghĩ và cảm xúc của người được tư
vấn
Chuyên gia tư vấn cần tránh:
- Chỉ định người được tư vấn nên chọn phương án nào
- Khuyên một cặp đôi không nên có con
- Khuyên người phụ nữ mang thai nên giữ hay bỏ thai
- Chỉ định người được tư vấn làm xét nghiệm di truyền
67

Tổng hợp kiến thức về di truyền học- https://suckhoeditruyen.vn

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

You might also like

Tổng hợp kiến thức về di truyền học- https://suckhoeditruyen.vn

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Tổng hợp kiến thức về di truyền học- https://suckhoeditruyen.vn

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

DI TRUYỀN Y HỌC (MEDICAL GENETICS):

1. Di truyền học và Hệ gen học (Genetics and Genomics)

Di truyền học (Genetics) là khoa học nghiên cứu tính

Cha đẻ của di truyền học hiện đại

Hệ gen học (Genomics) là khoa học nghiên cứu toàn

Craig Venter - Một trong những nhà

2. Di truyền y học (Medical genetics)

Di truyền y học (Medical genetics) ngày nay trở

Archibald Edwards Garrod - Cha đẻ của di

Cấu tạo của Nucleosome

4. Bộ nhiễm sắc thể người (Human genome)

NST 10 (Chromosome 10)

NST 11(Chromosome 11)

NST 12(Chromosome 12)

NST 14(Chromosome 14)

NST 15(Chromosome 15)

NST 16(Chromosome 16)

NST 17(Chromosome 17)

NST 18(Chromosome 18)

NST 19(Chromosome 19)

NST 20 (Chromosome 20)

NST 21(Chromosome 21)

NST Y(Y chromosome)

5. Gen và Bộ gen (Gene and genome)

Mô hình vi tính đoạn gen mã hóa yếu tố tăng trưởng

7. Genomics trong y tế công cộng (Public health genomics)

❖ Chia sẻ cơ sở dữ liệu gen

2. Bệnh di truyền (Genetic disease/disorder)

Hội chứng Marfan.

• Bệnh di truyền gen lặn trên NST thường:

Bệnh bạch tạng. 23

• Bệnh di truyền gen trội trên NST X:

Hội chứng NST thừa/ thiếu Biểu hiện bệnh

Hội chứng Patau

Hội chứng Klinefelter

• Bệnh bất thường về cấu trúc NST:

Trình tự gen BRCA1 p.R71G và BRCA1

Bản đồ trình tự gen của dòng tế bào ung thư

Đột biến trên gen TP53

❖ Bệnh di truyền đa yếu tố:

4. Tầm soát và chẩn đoán bệnh di truyền:

❖ Nguyên tắc điều trị bệnh di truyền

❖ Phương pháp điều trị đặc hiệu

7. Hệ gen học và y học P4 (genomics and P4 medicine)

Giáo sư Leroy Hood: A change of view that change everything

❖ Y học chính xác (Personalized medicine)

❖ y học tham gia (Participatory medicine)

3. Chỉ định xét nghiệm di truyền

4. Danh sách xét nghiệm di truyền

• Quy trình kỹ thuật nuôi cấy tế bào- phân tích NST

Các mức độ phân giải của

NST 18 nhuộm băng G

❖ Kỹ thuật lai tại chỗ huỳnh quang (FISH - Fluorescent in Situ

Nguyên lý kỹ thuật FISH

• Các loại DNA dò

ADN đ?u ADN dß t?

✓ QF-PCR (Quantitative Fluorescence – PCR)

✓ RT-qPCR (Quantitative reverse transcription PCR)

Ưu điểm Nhược điểm