ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

KHOA HÓA HỌC
--------------

PHẠM VĂN TƯỜNG

GÓP PHẦN NGHIÊM CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ

CHALCONE THẾ CỦA
4-PROPARGYLOXYACETOPHENONE

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC HỆ CHÍNH QUY

Ngành: Hóa học
(Chương trình đào tạo chuẩn)

HÀ NỘI-2022
1
2
 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
KHOA HÓA HỌC
--------------

PHẠM VĂN TƯỜNG

GÓP PHẦN NGHIÊM CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ

CHALCONE THẾ CỦA
4-PROPARGYLOXYACETOPHENONE

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC HỆ CHÍNH QUY

Ngành: Hóa học
(Chương trình đào tạo chuẩn)

Cán bộ hướng dẫn : GS.TS. Nguyễn Đình Thành

HÀ NỘI-2022
1
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp

LỜI CẢM ƠN

Khóa luận tốt nghiệp này được thực hiện tại phòng Tổng hợp hữu cơ I, bộ
môn Hóa học Hữu cơ, trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà
Nội.

Em xin gửi lời cảm ơn đến quí thầy cô trong Khoa Hóa cũng như trong bộ
môn Hóa hữu cơ đã tạo điều kiện thuận lợi nhất để giúp em hoàn thành khóa luận.
Cảm ơn các anh chị, bạn bè trong phòng thí nghiệm Tổng hợp Hữu cơ 1 đã giúp đỡ
em trong suốt quá trình làm khóa luận. Đặc biệt, em xin gửi lời cảm ơn chân thành
và sâu sắc nhất đến:

GS. TS. Nguyễn Đình Thành đã tin tưởng giao đề tài, tận tình giúp đỡ,
hướng dẫn, tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành khóa luận này.

Học viên Hoàng Hữu Anh người đã nhiệt tình chỉ bảo, giúp đỡ, động viên em
trong suốt quá trình hoàn thành khóa luận này.

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 5 năm 2022

Sinh viên

PHẠM VĂN TƯỜNG

Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT

Hx : Hexane
EA : Ethyl Acetate
EtOH : Ethalnol
Đnc : Điểm nóng chảy.

ppm : Part per million (phần triệu).

:Độ chuyển dịch hóa học.

δ
MeOH : Methanol
1
H NMR : Proton Nuclear Magnetic Resonance.

(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton).

C NMR
13
: Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance.

(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13).

Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
DANH MỤC HÌNH

Hình 1. Cấu trúc của chalcone hay (2E)-1,3-diphenylprop-2-en-1- one..........................3

Hình 2. Cách đánh số mạch cacbon của chalcone............................................................3
Hình 3. Tổng hợp chalcone...............................................................................................4
Hình 4. Tổng hợp chalcone bằng phản ứng ghép cặp chéo Suzuki...................................4
Hình 5. Tổng hợp chalcone bằng phương pháp nghiền không dung môi..........................5
Hình 6. Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Heck.............................................................5
Hình 7. Tổng hợp chalcone bằng quá trình acyl hóa Friedel-Crafts................................5
Hình 8. Tổng hợp chalcone bằng chiếu xạ vi sóng không dung môi.................................5
Hình 9. Tổng hợp chalcone bằng chiếu xạ siêu âm..........................................................6
Hình 10. Phản ứng tạo thành hợp chất carbonyl no.........................................................6
Hình 11. Phản ứng cộng 1,4.............................................................................................7
Hình 12. Phản ứng Robinson............................................................................................7
Hình 13. Phản ứng cộng 1,2 với cơ magie........................................................................7
Hình 14. Phản ứng của chalcone với amin.......................................................................7
Hình 15. Phản ứng đóng vòng nội phân tử.......................................................................8
Hình 16. Phản ứng đóng vòng với guanidine...................................................................8
Hình 17. Cơ chế tổng hợp chalcone thế bằng phản ứng ngưng tụ aldol.........................20
Hình 18. Phổ 1H-NMR của hợp chất 3a ( giãn vùng vòng thơm và nối đôi)...................23
Hình 19. Phổ 1H-NMR của hợp chất 3a ( giãn vùng trường mạnh)................................24
Hình 20. Phổ 13C-NMR của hợp chất 3a ( giãn toàn cảnh).............................................25

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1. Dữ liệu vật lí của một số nhóm hợp chất chalcone thế......................................19
Bảng 2. Hiệu suất và thời gian phản ứng qua một số phương pháp...............................20
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp

Mục lục
MỞ ĐẦU.................................................................................................................1
Chương 1................................................................................................................3
TỔNG QUAN.........................................................................................................3
1. Tổng quan về chalcone......................................................................................3
1.1. Tổng hợp chalcone..............................................................................4
1.2. Tính chất vật lí của chalcone...............................................................5
1.3. Tính chất hóa học của chalcone...........................................................5
1.4. Hoạt tính sinh học của chalcone.........................................................8
Chương 2..............................................................................................................12
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM.................................12
2.1. Các phương pháp nghiên cứu.....................................................................12
2.1.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ........................................................12
2.1.2. Phương pháp sắc kí mỏng...............................................................14
2.1.3. Phương pháp sắc kí cột...................................................................14
2.1.4. Phương pháp kết tinh lại.................................................................14
2.1.5. Phương pháp xác định cấu trúc sản phẩm......................................15
2.2. Tổng hợp các chất.........................................................................................15
2.2.1. Tổng hợp p-propargyloxyacetophenone.........................................16
2.2.2. Tổng hợp (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4-metylphenyl)prop-2-
en-1-one....................................................................................................16
2.2.3. Tổng hợp (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-
2-en-1-one.................................................................................................18
2.2.4. Tổng hợp (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(2-hydroxy-3-
methoxyphenyl)prop 2-en-1-one..............................................................19
Chương 3..............................................................................................................20
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.............................................................................20
3.1. Cơ chế chung của quá trình tổng hợp chalcone.........................................20
3.2 Về tổng hợp (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4-metylphenyl)prop-2-en-
1-one......................................................................................................................21
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
3.3 Về tổng hợp (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-
en-1-one................................................................................................................25
3.4 Về tổng hợp (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(2-hydroxy-3-
methoxyphenyl)prop 2-en-1-one........................................................................25
KẾT LUẬN..........................................................................................................27
TÀI LIỆU THAM KHẢO...................................................................................28
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp

MỞ ĐẦU

Cùng với sự phát triển của Hóa học nói chung, “Tổng hợp hữu cơ” đóng vai trò
vô cùng to lớn, số lượng các chất được tổng hợp ngày càng nhiều và ứng dụng của chúng
vào thực tế ngày càng đa dạng, phong phú. Trong đó, các hợp chất dị vòng ngày càng
được nhiều nhà khoa học trong nước và quốc tế quan tâm nghiên cứu bởi những ứng
dụng quan trọng của chúng đối với khoa học và kĩ thuật, cũng như các lĩnh vực khác của
đời sống. Việc nghiên cứu, tổng hợp và ứng dụng chúng vào thực tiễn cuộc sống và sản
xuất trở thành yêu cầu lớn đối với các nhà khoa học.

Nhiệm vụ tìm kiếm các phân tử có hoạt tính sinh học là nền tảng của Hóa Dược. Cho dù,
điều đó xảy ra thông qua việc thay đổi cấu trúc sẵn có , sửa đổi các liên kết và sàng lọc
tùy chọn…là các phương pháp tiếp cận và nhà Hóa dược có thể thực hiện để đạt được
mục tiêu của họ. Với tỷ lệ tiêu hao cao và với số lượng ngày càng tăng của các loại thuốc
mới được phê duyệt đã đi lệch khỏi không gian hóa học cổ điển được khám phá trong thế
kỷ này, các ngành công nghiệp dược phẩm đang cố gắng tiếp cận toàn diện hơn khi giải
quyết các qui trình khám phá thuốc . Một cách phổ biến được các nhà hóa học tổng hợp
sử dụng trong việc khám phá thuốc mới là khám phá khả năng phản ứng của các cấu trúc
đặc quyền kết hợp chúng vào các khuôn khổ phức tạp hơn và sàng lọc tiềm năng hoạt
tính sinh học của chúng.

Chalcone là một lớp chất màu trong tự nhiên được cấu thành từ các
benzylideneacetophenone. Lớp chất chyển hóa thứ cấp này đóng vai trò rất quan trọng
trong bảo vệ thực vật, nhờ cấu trúc đặc biệt mà hợp chất này được báo cáo có thể ngăn
ngừa các căn bệnh ung thư gây ra bởi các tác nhân hóa học [3]. Ngoài hoạt tính sinh học
đáng quý đó, các hợp chất hóa học nhóm chalcone còn có khả năng chống oxi hóa [15],
chống sốt rét [22], kháng khuẩn[7], kháng virus [4]… và có tiềm năng sử dụng các
chalcone trong thực tế rất lớn.

Do có nhiều hoạt tính sinh học và là một trong những tiền chất quan trọng trong tổng hợp
flavone và rất nhiều các hợp chất khác nên chalcone đã được nghiêm cứu và tổng hợp từ
rất sớm. Chalcones luôn thu hút các nhà khoa học và sinh học từ rất lâu do khả năng thay
đổi cấu trúc để tạo thành một số nhóm hợp chất như isoxazoles [24], pyrazoles [10] và
nhiều loại hợp chất dị vòng. Rất nhiều phương pháp và kế hoạch đã được báo cáo để
tổng hợp các hợp chất này. Trong số tất cả, Sự ngưng tụ Aldol và sự ngưng tụ Claisen-
Schmidt vẫn nắm giữ vị trí cao. Các kỹ thuật nổi bật khác bao gồm phản ứng Suzuki,
phản ứng Witting, Friedel-Crafts acyl hóa với cinnamoyl chloride, Photo-Fries sắp xếp

1
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
lại các phenyl cinnamates, v.v. Cùng với một số phương pháp thực hiện phản ứng từ thủ
công như nghiền, khuấy cho đến một số phương pháp hiện đại như siêu âm, lò vi sóng,…

Chalcone và các dẫn xuất ngày càng được ứng dụng rộng rãi và ngày càng cho
thấy nhiều tác dụng có lợi cho nhiều lĩnh vực và việc tổng hợp và nghiên cứu các tính
chất của chalcone và dẫn xuất của chalcone là điều cần thiết. Để góp phần vào việc
nghiên cứu hóa học các dẫn xuất của chalcone, trong khóa luận này em đã thực hiện một
số nhiệm vụ chính như sau:

+ Tổng hợp (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4-metylphenyl)prop-2-en-1-one

+ Tổng hợp (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one
+ Tổng hợp (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-
en-1-one

2
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp

Chương 1
TỔNG QUAN
1. Tổng quan về chalcone
Chalcone là một chất trung gian quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp
flavonoid. Thuật ngữ chalcone được đặt ra bởi Kostanecki và Tomar, những người đầu
tiên chứng minh chalcone là banzalacetophenone hoặc benzylidene acetophenone [11].
Trong những năm gần đây, hóa học và tổng hợp các phân tử hoạt tính sinh học dựa trên
chalcone đã trở thành một lĩnh vực nghiên cứu thú vị trong lĩnh vực hóa dược và khám
phá thuốc vì tiềm năng của chúng như một tổng hợp cấu trúc tốt với sự đa dạng phân tử
rộng (tự nhiên cũng như tổng hợp) và có một loạt các hoạt động sinh học hoặc dược lý.

Chalcone là ketone α,β-không no gồm 2 vòng thơm liên kết với nhau bởi liên kết
carbonyl và liên kết đôi carbon-carbon liên hợp, nó tồn tại ở 2 dạng đồng phân cis và
trans,. Chúng được coi là chất đầu để tổng hợp một số hợp chất màu hay chất làm ngọt
nhân tạo, chất tạo ánh sáng, chất xúc tác trùng hợp. Hợp chất 3, 2′, 4′, 6′ -tetrahydroxy-4-
propoxy-dihydrochalcone-4-β′-neohesperdoside đã được sử dụng làm chất tạo ngọt tổng
hợp ngọt gấp 2200 lần so với glucose.

Hình 1. Cấu trúc chalcone.

(R1,R2 là các nhóm thế)

Hình 2. Cách đánh số mạch cacbon của chalcone.

Tên IUPAC của chalcone là 1,3-diphenyl-2-propen-1-one. Các nhóm thế trong
các vòng thơm của chalcone được đánh số thứ tự và gọi theo danh pháp quốc tế. Ngoài
ra chalcone còn có một số tên gọi khác như: benzylideneacetophenone, phenyl styryl
ketone, benzalacetophenone, β-phenylacrylophenone, γ-oxo-α,γ-diphenyl-α-propylene,
α-phenyl-β-benzoylethylene.

3
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
1.1. Tổng hợp chalcone
Ngay từ thế kỷ 19, nhiều nhà nghiên cứu đã phát triển chalcone tổng hợp, với
Kostanecki và Tambor được công nhận là những người đầu tiên điều chế thành công
chalcone tổng hợp bằng cách sử dụng một phương pháp liên quan đến việc xử lý o -
acetoxychalcone dibromides bằng chất kiềm cồn (hình 3). Tuy nhiên, các phương pháp
tổng hợp chalcone hiện tại sử dụng bazơ kiềm và dung môi phân cực để ghép hai hợp
chất có vòng thơm, ví dụ acetophenone và benzaldehyde và để tạo ra nhân chalcone lõi .
Các hợp chất thơm khác nhau và các phương pháp khác nhau được sử dụng để tổng hợp
một số dẫn xuất chalcone và bản thân chalcone.

Hình 3. Tổng hợp chalcone bằng chất kiềm cồn.

Phản ứng ghép cặp chéo Suzuki được phát triển bởi Suzuki năm 1979 bao gồm
phản ứng giữa acid phenyl bororic và cinnamyl chloride hoặc giữa benzoyl chloride và
acid phenyl vinyl bororic sử dụng xúc tác là Pd(0) dưới dạng phức chất cùng với 1 tác
nhân base thường là muối alcolat.

Hình 4. Tổng hợp chalcone bằng phản ứng ghép cặp chéo Suzuki.
Rateb và Zohdi đã sử dụng phương pháp nghiền không chứa dung môi với thời
gian ngắn để tổng hợp chalcone ở nhiệt độ phòng. Phương pháp này thực hiện bằng cách
nghiền hỗn hợp methyl ketone, aldehyde và natri hydroxide thích hợp bằng chày và cối.
Radhakrishnan và cộng sự đã tổng hợp Azachalcone không có dung môi dễ dàng thông
qua việc nghiền các chất phản ứng.

4
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp

Hình 5. Tổng hợp chalcone bằng phương pháp nghiền không dung môi.
Shotter và cộng sự đã tổng hợp chalcone bằng quá trình acyl hóa Friedel-Crafts từ
các ether thơm và cinnamoyl chloride với sự có mặt của AlCl 3 là acid Lewis thu được
chalcone[21].

Hình 6. Tổng hợp chalcone bằng quá trình acyl hóa Friedel-Crafts.
Quá trình tổng hợp chalcone cũng được tiến hành trong máy siêu âm bằng các xúc
tác dị thể như kali cacbonat, bari hydroxide, kali hydroxide, Al 2O3(base). Chtourou và
cộng sự [23] đã tổng hợp chalcone với hiệu suất trên 80% bằng cách sử dụng KSF theo
kĩ thuật siêu âm trong môi trường không có dung môi[20].

Hình 7. Tổng hợp chalcone bằng chiếu xạ siêu âm.

1.2. Tính chất vật lí của chalcone
Chalcone được tìm thấy trong nhiều loại trái cây như táo cam quýt, các loại rau củ
như khoai tây, giá đỗ ngoài ra còn có trong hoa lá, rễ, thân của thực vật. Chalcone kết
tinh trong nước hoặc rượu dưới dạng tinh thể hình kim, nóng chảy ở 57.5°C. Chalcone
có hệ liên hợp C=C và C=O nên ở điều kiện thường hầu hết các chalcone thường là các
tinh thể rắn thường có màu dạng vàng, nâu trong dung dịch kiềm chúng thường có màu
đỏ đậm hoặc cam. Chalcone hòa tan tốt trong alcohol, acid và kiềm cũng như các dung
môi hữu cơ như acetone, ethyl acetate, dichloromethane,..

1.3. Tính chất hóa học của chalcone

Chalcone là các keton không no α, β –CO-CH=CH- gắn với 2 vòng
phenyl. Những hợp chất này còn được gọi là benzalacetophenone hoặc benzylidene
acetophenone. Về mặt hóa học, chalcone là 1,3-registerl-2-propen-1-one, trong đó hai
vòng thơm được liên kết bởi hệ thống cacbonyl ba cacbon béo α, β-không no. Chalcone

5
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
có liên kết đôi liên hợp và hệ thống electron π phân chia hoàn toàn trên cả hai vòng
benzen. Chúng tạo thành bộ xương của các flavonoid mạch hở trong đó hệ thống béo ba
cacbon được sử dụng như một chất phụ trợ giữa hai vòng thơm A và B. Chalcone là
những phân tử nhỏ, có trọng lượng phân tử thấp (trong khoảng 300–600 g / mol), các
phân tử không bất đối xứng với tính ưa béo tương đối cao (Log P ≈ 5–7). Do sự hiện
diện của nhóm mang màu -CO-CH = CH-, chalcone là các hợp chất có màu. Chalcone có
thể tồn tại ở dạng đồng phân cis (E, 1) hoặc trans (Z, 2). Dạng trans bền về mặt nhiệt
động học hơn dạng cis[19].

1.3.1. Phản ứng của nhóm C=O

Phản ứng cộng 1, 2 thường xảy ra khi cho keton α, β – không no tác dụng với hợp
chất cơ magie hoặc cơ Liti

Hình 8. Phản ứng cộng 1,2 với cơ magie.

Ngoài ra nhóm –C=O còn có khả năng tham gia các phản ứng ngưng tụ, tách loại,
thế…
1.3.2. Phản ứng của nhóm C=C
Phản ứng khử: Hợp chất carbonyl không no có thể khử thành hợp chất carbonyl
no với điều kiện thích hợp (tác nhân thường dùng là Na/C2H5OH hay Zn/CH3COOH…)

Hình 9. Phản ứng tạo thành hợp chất carbonyl no.

Phản ứng halogen hóa: Theo cơ chế cộng electrophin cho dẫn xuất α, β –
dihalogen.
Cộng 1, 4 cũng có thể xảy ra khi cho các keton α, β – không no tác dụng với hợp
chất cơ Gilman (R2CuLi)

Hình 10. Phản ứng cộng 1,4.

Phản ứng Michael: Phản ứng được tiến hành trong môi trường base, với tác nhân
nucleophile là 1 enolate khác tham gia cộng 1,4 vào nối đôi C=C để tạo thành các hợp
chất dicarbonyl, sau đó có thế kết hơp với phản ứng aldol nội phân tử để tạo thành các

6
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
keton vòng sau đó sản phẩm này sẽ tách nước hình thành sp ketone (phản ứng
Robinson).

Hình 11. Phản ứng Robinson

1.3.3. Phản ứng với các hợp chất chứa nitơ
Phản ứng của các α,β-ketone không no với các hợp chất chứa nitơ như các amin
tạo thành các β-amino ketone.

Hình 12. Phản ứng của chalcone với amin.

1.3.4. Phản ứng khác :
Phản ứng với guanidine: Các keton α, β – không no thơm gần đây được chuyển
hóa thành vòng pirimidin có tính ứng dụng cao bằng phản ứng với guanidin trong lò vi
sóng hoặc đun hồi lưu hỗn hợp đồng mol các chất phản ứng trong dung môi etanol.

Hình 13. Phản ứng đóng vòng với guanidine.

Phản ứng với diaminobenzene để tạo thành hợp chất vòng 7 cạnh diazepin hoặc
phản ứng với aminothiophenol đê tạo thành vòng 7 cạnh thiazepin
Nhiều keton α-β – không no tác dụng với hidrazin và hidroxylamin qua nhiều giai
đoạn cộng 1, 2 và 1, 4 tạo thành những hợp chất dị vòng là pirazolin và isoxazolin.
Đóng vòng nội phân tử: Một số xeton α, β – không no có nhóm –OH và nhóm –
CO–CH=CH– cạnh nhau thì chúng có thể tham gia phản ứng đóng vòng nội phân tử.

Hình 14. Phản ứng đóng vòng nội phân tử.

7
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp

1.4. Hoạt tính sinh học của chalcone

Chalcone là lớp chất duy nhất có thể kết hợp với một số hoạt động sinh học và
cũng được biết đến là chất trung gian để tổng hợp rất nhiều hợp chất dị vòng. Chalcone
còn là chất chuyển hóa thứ cấp của các sinh vật trên cạn, là tiền chất cho sinh tổng hợp
các flavonoid. Các hợp chất chứa bộ khung chalcone đã được nghiêm cứu chúng sở hữu
rất nhiều hoạt tính sinh học và dược học.

1.4.1. Kháng virus

Naringenin-chalcone (1) phân bố rộng rãi trong trái cây họ cam quýt và được mô
tả là có đặc tính kháng virus [6]. Một chalcone tự nhiên khác, Myrigalone G (2) được
phân lập từ Leptospermum recvum (thuộc họ đào kim nương) thể hiện hoạt tính kháng
virus chống lại virus herpes simplex(virus gây bệnh viêm da). Ngoài ra có một số ít
chalcone được báo cáo có tác dụng chống lại virus HIV. Chalcone tự nhiên,
xanthohumol (3) được phân lập từ Hops Humulus (Hoa bia) có đặc tính chống HIV [14].
Nakagawa và Lee đã phân lập một β-hydroxy chalcone (4) duy nhất từ chi Desmos
(thực vật có hoa trong họ Annonaceae) cho thấy hoạt tính chống HIV tốt.

1 2

1 R1 = R3=OH, R2 = OMe
2 R1 = R3 = OH, R2 = H 4
3 R1 = OMe, R2 = OH, R3 = H

8
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
Dominguez và cộng sự đã báo cáo phenylurenyl chalcones (5) thể hiện khả năng
chống sốt rét. Dominguez và cộng sự đã tổng hợp chalcones với một gốc sulfonamide (6)
thể hiện hoạt tính chống sốt rét.

1.4.2. Chống ung thư

Tetramethoxychalcone một chất dẫn xuất chalcone đã ngăn chặn sự tiến triển của
chu kỳ tế bào và gây ra sự chết của các tế bào ung thư buồng trứng ở người [12]. Biyan
Zhang và các cộng sự đã nghiêm cứu một dẫn xuất chalcone isoliquiritigenin (7) một loại
chalcone tự nhiên có nguồn gốc từ Glycyrrhiza được báo cáo là có hoạt tính chống ung
thư và các cơ chế liên quan của isoliquiritigenin trong các tế bào PC-3 và 22RV1 ung thư
tuyến tiền liệt ở người [17]. Butein (9) là một loại chalcone tự nhiên khác có thể ngăn
chặn một số bệnh ung thư ung thư vú, ung thư trực tràng, u xương và tế bào gan trong
ống nghiệm [16].

8
7

9
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
1.4.3. Kháng khuẩn
Khả năng kháng khuẩn của chalcone do chức năng của nhóm carbonyl không no α-β sẽ
phản ứng với các nhóm nucleophilic như thiol trong protein cơ bản vì vậy làm cho chúng
có hoạt tính kháng khuẩn, hoạt tính này thôi đổi phụ thuộc vào loại nhóm thế và vị trí
nhóm thơm. Isobavachalcone và bavachalcone là hai chalcone quan trọng được phân lập
từ Psoralea corylifolia (bổ cốt chỉ-họ đậu) được báo cáo là tác nhân kháng khuẩn từ
nguồn tự nhiên. Licochalcone A (2) là một chất chống ký sinh trùng tự nhiên nổi tiếng
được người Nhật Bản sử dụng để điều trị các triệu chứng co thắt vùng bụng khác nhau
[9].

Stevaz và cộng sự đã phân lập 2′, 4′ -dihydroxy-3′-methoxychalcone (10) từ chiết

xuất methanolic của Zuccagnia perfata , có hoạt tính kháng nấm [13].

1.4.4. Chống một số bệnh

Chalcone được báo cáo là chất ức chế mạnh α-glucosidase, dipeptidyl peptidase-4
(DPP4), thụ thể kích hoạt PPAR và PTP1B, aldose reductase và là những tác nhân quan
trọng để điều trị bệnh đái tháo đường [8]. Dihydro xanthohumol (11), được phân lập từ
quả Mallotus philippensis (Rùm nao) của Zhao và cộng sự [18], thể hiện hoạt tính chống
viêm. Naringenin-chalcone là một hợp chất tự nhiên nổi tiếng có hoạt tính chống viêm
bằng cách ức chế sản xuất cytokine, một tác nhân gây viêm. Chalcones có nhóm thế nitro
thể hiện các hoạt động ức chế enzym catechol -O -methyltransferase và hữu ích trong
việc kiểm soát các rối loạn thoái hóa thần kinh như hội chứng Parkinson. Jeon và cộng
sự báo cáo chalcones tổng hợp (12) và (13) đã cho thấy sự ức chế mạnh mẽ đối với µ-
calpain và cathepsin B và có thể có lợi cho việc điều trị các rối loạn liên quan đến bệnh
Alzheimer [5].

11

10
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp

5 6

11
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp

Chương 2
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM

2.1. Các phương pháp nghiên cứu

2.1.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ

2.1.1.1. Phương pháp siêu âm
Việc sử dụng siêu âm trong các phản ứng hoá học trong dung dịch cung cấp kích
hoạt cụ thể dựa trên một hiện tượng vật lí: xâm thực âm thanh. Nhiều phản ứng có thể
được tiến hành ngay cả trong bể làm sạch siêu âm đơn giản, mặc dù năng lượng đạt được
phả ứng chỉ từ 1-5W.cm-2 và kiểm soát nhiệt độ thường kém. Các phản ứng qui mô lớn
có thể tiến hành tốt hơn bằng cách sử dụng các đầu dò siêu âm chìm có thể tránh được sự
truyền năng lượng qua nước và bình phản ứng. Năng lượng ứng dụng trong trường hợp
này có thể cao hơn hàng trăm lần. Thiết bị phòng thí nghiệm sử dụng có tần số trong
khoảng từ 20kHz- 40kHz, nhưng không xâm thực được có thể tạo ra cao hơn các tần số
này và nghiên cứu gần đây sử dụng phạm vi rộng hơn nhiều.

Có 2 loại hiệu ứng không gian siêu âm: hóa học và vật lí. Khi số lượng bong bóng
thấp- sử dụng thiết bị phòng thí nghiệm tiêu chuẩn- chủ yếu là gia tốc tốc độ vật lí đóng
vai trò. Ví dụ, một hiệu ứng cụ thể là sự sụp đổ không đối xứng gần một bề mặt rắn, tạo
thành các microjets. Hiệu ứng này là lí do tại sao siêu âm rất hiệu quả trong việc làm
sạch và cũng chịu trách nhiệm tăng tốc độ trong các phản ứng đa cực, vì làm bề mặt và
xói mòn dẫn đến cải thiện vận chuyển hàng loạt. Ví dụ, khi siêu âm được áp dụng cho
phản ứng Ullmann thường đòi hỏi vượt quá 10 lần đồng và 48h phản ứng, điều này có
thể giảm đến mức vượt quá 4 lần so với dồng và thời gian phản ứng là 10h. Kích thước
hạt đồng co lại từ 87 đến 25m, nhưng sự gia tăng điện tích bề mặt không thể giải thích
đầy đủ sự gia tăng phản ứng. Nó đã được đề xuất rằng sonication cũng hỗ trợ trong việc
phá vỡ các sản phẩm trung gian và giải hấp các sản phẩm từ bề mặt.

Việc sử dụng siêu âm có lợi cho các hoạt động qui mô phòng thí nghiệm; cho
thương mại của nó-thực hiện cho tổng hợp hữu cơ, có một số mối quan tâm về kỹ thuật
như thiếu qui trình mở rộng qui mô, thiết kế hiệu quả. Như vậy, siêu âm dường như cung
cấp một giải pháp thay thế khác biệt cho các kỹ thuật khác, truyền thống hơn, nhằm cải
thiện tốc độ phản ứng và năng suất sản phẩm. Trong một số trường hợp, nó cũng cung
cấp các con đường tổng hợp mới.

12
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
2.1.1.2. Phương pháp khuấy từ
Phương pháp khuấy từ là phương pháp phổ biến nhất để trộn lẫn chất chứa trong
bình ở phòng thí nghiệm. Thiết bị khuấy từ bao gồm một máy khuấy từ có gắn một nam
châm lớn quay nhờ motor thay đổi được tốc độ và một con từ khuấy (magnetic bar) được
cho vào một bình cầu hoặc bình nón. Lõi kim loại của con từ khuấy được bao phủ bằng
một lớp chất trơ về mặt hóa học như teflon. Các con khuấy từ có kích thước độ dài và
đường kính khác nhau.

Một bình chưa có đáy phẳng như cốc hoặc bình Erlenmeyer có thể được đặt trực
tiếp trên mặt máy khuấy từ trong khi đó bình cầu phải lắp đặt vào giá đỡ của máy khuấy
từ. Tốc độ khuấy có thể điều chỉnh bằng điều khiển của motor khuấy.

2.1.1.3. Phương pháp đun nóng hồi lưu

Ngày nay, nhiều phản ứng hữu cơ cần khoảng thời gian dài để kết thúc phản ứng,
hoặc để đẩy nhanh phản ứng cần phải sử dụng nhiệt độ. Các hợp chất hữu thường dễ bay
hơi với áp suất hơi cao và nhiệt độ sôi thấp. Khi bị nung nóng đến một mức độ nhất định,
chúng sẽ trở nên dễ cháy và dẫn đến nổ. Vì vậy, việc áp dụng nhiệt phải được thực hiện
một cách cụ thể để khắc phục tình trạng bay hơi quá nhiều dung môi và làm khô bình
phản ứng [2].

Sự hồi lưu liên quan đến việc làm nóng phản ứng hóa học trong một khoảng thời
gian cụ thể, trong khi liên tục làm lạnh hơi được tạo ra trở lại dạng lỏng, sử dụng bình
ngưng (hay sinh hàn). Việc làm nóng chậm cho ta khả năng kiểm soát bất kì sự thoạt
nhiệt mạnh bất ngờ một cách dễ dàng. Các thành phần dễ bay hơi (có điểm sôi thấp hơn)
của hỗn hợp sẽ bốc hơi và và thành phần khó bay hơi (có điểm sôi cao hơn) sẽ tái hóa
lỏng trong sinh hàn, và chất lỏng ngưng tụ quay trở về bình cầu đang sôi, nơi mà quá
trình bay hơi lại được tiếp tục.

Các chất phản ứng cho thí nghiệm hồi lưu có thể là chất rắn và chất lỏng, hoặc cả hai
chất lỏng. Nhiệt độ tại đó phản ứng được làm nóng phụ thuộc vào điểm sôi của dung môi
và cả vòng hồi lưu. Hỗn hợp chất phản ứng và dung môi được cho vào một bình thích
hợp, chẳng hạn như bình đáy tròn. Bình này được kết nối với một bình ngưng làm mát
bằng nước, thường mở ra khí quyển ở trên cùng. Đun nóng bình phản ứng để đun sôi hỗn
hợp phản ứng; hơi sinh ra từ hỗn hợp được ngưng tụ bởi thiết bị ngưng tụ, và trở lại bình
thông qua trọng lực.

Sơ đồ của một thiết bị hồi lưu điển hình bao gồm một nồi cách thủy để làm nóng
gián tiếp hỗn hợp. Vì nhiều dung môi được sử dụng là chất dễ cháy nên việc gia nhiệt

13
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
trực tiếp bằng đầu đốt Bunsen nói chung không phù hợp, và các lựa chọn thay thế như
nồi cách thủy, bể dầu, bể cát, bếp điện hoặc lớp phủ sưởi ấm được sử dụng.

Phương pháp này được sử dụng trong công nghiệp và chưng cất trong phòng thí
nghiệm. Nó cũng được sử dụng trong hóa học để cung cấp năng lượng cho các phản ứng
trong một thời gian dài.

2.1.2. Phương pháp sắc kí mỏng

Phương pháp sắc kí mỏng là phương pháp dùng để theo dõi quá trình phản ứng và
xác định thời điểm phản ứng kết thúc bằng cách kiểm tra độ tinh khiết sau khi tổng hợp
hoặc tinh chế [2]. Sắc kí mỏng được tiến hành trên bản mỏng silica gel tráng sẵn DC-
Alufolien 60 F254 được hoạt hóa trong tủ sấy ở 30 phút. Hệ dung môi thường được dùng
là hexane: ethyl acetate. Quan sát bản mỏng dưới đèn UV có bước sóng λ=254nm.

2.1.3. Phương pháp sắc kí cột

Nguyên tắc chung: Cho hỗn hợp chất nghiên cứu ở pha lỏng hay pha khí (pha
động) qua bề mặt chất hấp phụ ở pha rắn hay pha lỏng khó bay hơi( pha tĩnh). Do khả
năng tương tác giữa các chất nghiên cứu với pha tĩnh khác nhau nên các chất khác nhau
trong hỗn hợp nghiên cứu chuyển động với vận tốc khác nhau và dần được tách ra từng
chất riêng biệt. Trong số các phương pháp sắc kí nói chung, sắc kí cột đóng vai trò quan
trọng [2].

Trong sắc kí cột, thường dùng cột thủy tinh hay đôi khi bằng kim loại có kích
thước : 15x1, 15x2, 40x3, 60x4. Bên trong cột chứa chất hấp phụ ở dạng hạt nhỏ: thường
là oxit nhôm, siicagel, tinh bột,…hoặc bất kì chất nào không tương tác với chất nghiên
cứu và dung môi. Dung môi thường được sử dụng là những dung môi trơ và có độ phân
cực thích hợp( n-hexane, ethyl acetate, chloroform, methanol, acetone,…) hoặc hỗn hợp
giữa chúng. Bằng cách cho dung môi chảy liên tục trên cột, các chất sẽ lần lượt rửa giải
và thoát ra bình hứng ở các thời điểm khác nhau.

2.1.4. Phương pháp kết tinh lại

Nguyên tắc của phương pháp: Các chất khác nhau có độ hòa tan khác nhau trong
cùng một dung môi, độ hòa tan của chất tăng khi nhiệt độ tăng, dùng để tách và tinh chế
chất rắn . Bằng cách kết tinh lại một số lần trong cùng một dung môi, hay các dung môi
khác nhau, người ta có thể thu được tinh thể chất cần tinh chế ở dạng tinh khiết. Dung
môi thích hợp là dung môi trong đó độ hòa tan của chất rắn cần tinh chế tăng khá nhanh
theo nhiệt độ và ở điều kiện: chất rắn cần tinh chế hay kết tinh lại còn tạp chất vẫn tan
trong dung môi, đồng thời dung môi có tính kinh tế cao, không gây ảnh hưởng tới sức
khỏe của con người và môi trường [2].

14
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
Dung môi thường dùng: H2O, ethanol, methanol, acetone, acid acetic băng, ether,
benzene, chloroform, ethyl acetate. Ta có thể sử dụng hỗn hợp dung môi hoặc sử dụng
dung môi hòa tan tạp chất, chất rắn cần tinh chế không tan.

2.1.5. Phương pháp xác định cấu trúc sản phẩm

Hiện nay có nhiều công cụ vật lí hiện đại cho phép đánh giá cấu trúc của vật liệu
tổng hợp được một cách chính xác, một số phương pháp quan trọng đó là : phổ hồng
ngoại(FT-IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H NMR), phổ cộng hưởng từ hạt
nhân 13C NMR, phổ khối lượng(MS) . Đối với phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR, nếu
cấu trúc phức tạp có thể kết hợp với phổ 2 chiều (COSY, HSQC, HMBC, NOESY,…) để
khẳng định tính chính xác trong việc qui kết cấu trúc [1].

Phổ hồng ngoại (FT- IR): Phổ hồng ngoại cho biết sự tồn tại của các nhóm chức
có mặt trong phân tử, từ đó kết hợp với các phương pháp phân tích khác chỉ ra cấu trúc
chính xác cần liên kết . Phổ IR được ghi trên thiết bị FT-IR Affinity- 1S Spectrometer
( Shimadzu, Nhật Bản) ở dạng ép viên với KBr.

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): phổ cộng hưởng từ hạt nhân chỉ ra khung
phân tử và là phương pháp quan trong nhất trong việc qui kết cấu trúc phân tử. Phổ 1H
NMR và 13C NMR được đo trên máy phổ ADVACE AV500 (BRUKER, Đức). Phổ 1H
NMR được đo ở tần số máy 500.13MHz và phổ 13C NMR được đo ở tần số máy 125.76
MHz.

Phổ khối lượng (MS): Một trong những phổ có ứng dụng nhiều nhất hiện nay
trong phân tích và xác định các chát tự nhiên là phổ khối lượng (MS). Phổ cung cấp
những thông tin về khối lượng của các ion sinh ra phân tử. Phổ khối lượng không xác
định trực tiếp khối lượng của ion mà xác định tit lệ giữa khối lượng và điện tích của ion
(m / z). Ở các phân tủ nhỏ, đ.iện tích của các ion thường là 1 nên giá trị m / z của phổ
khối có liên quan trực tiếp tới khối lượng của ion. Với các đại phân tử, điện tích ion có
thể lớn hơn 1. Khi đó để xác định khối lượng phân tử cần xác định số điện tích ion

2.2. Tổng hợp các chất

Việc tổng hợp các chất được cho nội dung của khóa luận tốt nghiệp được tiến
hành theo sơ đồ phản ứng tổng quát sau:

15
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
- Tổng hợp hợp chất đầu cần thiết cho việc hoàn thành khóa luận tốt nghiệp: p-
propargyloxyacetophenone từ p-hydroxyacetophenone và propargylbromide
- Tổng hợp các dẫn xuất của chalcone từ các acetophenone thế ở trên và các
benzaldehyde thế

2.2.1. Tổng hợp p-propargyloxyacetophenone

Sơ đồ phản ứng:

Quy trình phản ứng:

Hòa tan 12.2 g (0.1 mol) p-hydroxyacetophenone vào 300 ml acetone khan rồi
khuấy cho tan. Thêm tiếp tục 25 g K2CO3 vào và khuấy ở nhiệt độ phòng trong 90 phút.
Hòa tan 16.7 ml propargyl bromide trong 150 ml acetone khan sau đó nhỏ giọt vào bình
trong 30 phút. Khuấy ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ, sau đó đun cách thủy ở 50°C trong
10 giờ. Lọc bỏ K2CO3 và KBr sau đó rửa bằng acetone nóng 3 lần. Cô cạn dung môi dưới
áp suất giảm và để cho sản phẩm tự kết tinh thu được sản phẩm màu vàng đục. Hiệu suất
phản ứng 15.33 g (95.8%).

2.2.2. Tổng hợp (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4-metylphenyl)prop-2-en-1-one

Sơ đồ phản ứng:

Phản ứng thực hiện theo 3 phương pháp:

Phương pháp 1: Tổng hợp sử dụng thiết bị siêu âm trong dung môi MeOH

Hòa tan 0.87 g (5 mmol) p-propargyloxyacetophenone và 0.56 ml (5 mmol) p-

metylbenzandehyde trong 12 ml MeOH vào bình nón. Dung dịch của 0.34 g (6 mmol-1.2
đương lượng) KOH trong 2 ml MeOH được nhỏ giọt từ từ vào hỗn hợp trên trong khi
khuấy đều. Hỗn hợp phản ứng đậm màu ngay sau khi nhỏ giọt dung dịch KOH. Sau khi
nhỏ giọt xong dung dịch KOH, hỗn hợp phản ứng được đặt vào bể siêu âm và tiến hành
siêu âm trong 24 giờ, kiểm tra phản ứng bằng TLC với hệ dung môi hexane:ethyl acetate
(4:1 về thể tích). Phản ứng còn một ít chất đầu.

16
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
Xử lí sản phẩm bằng cách cho H 2O vào gấp đôi thể tích, trung hòa bằng dung dịch
HCl (1:1) đến pH 5. Lọc lấy kết tủa bằng phễu lọc Büchner, rửa bằng đến trung tính.
Phơi khô ngoài không khí, sản phẩm có màu da cam. Kết tinh lại bằng hỗn hợp
EtOH/toluene (3:1 về thể tích). Thu được 0.796 g (57.7%)

Phương pháp 2: Tổng hợp sử dụng thiết bị khuấy từ trong dung môi MeOH

Hòa tan 0.87 g (5 mmol) p-propargyloxyacetophenone và 0.56 ml (5 mmol) p-

metylbenzandehyde trong 12 ml MeOH vào bình nón. Dung dịch của 0.34 g (6 mmol-1.2
đương lượng) KOH trong 2 ml MeOH được nhỏ giọt từ từ vào hỗn hợp trên trong khi
khuấy đều. Hỗn hợp phản ứng có nâu đậm sau 3 phút khi nhỏ giọt dung dịch KOH. Sau
khi nhỏ giọt xong dung dịch KOH, bình hỗn hợp phản ứng được đưa lên máy khuấy từ
sau 7 ngày, kiểm tra phản ứng bằng TLC với hệ dung môi hexane : ethyl acetate (4:1 về
thể tích) thấy phản ứng đã chuyển hóa hoàn toàn.

Xử lí sản phẩm bằng cách cho H 2O vào gấp đôi thể tích, trung hòa tới pH =5 bằng
dung dịch HCl 1:1. Lọc rửa đến trung tính trên phễu lọc Büchner. Phơi khô ngoài không
khí thu được sản phẩm có màu vàng nghệ. Kết tinh lại bằng hỗn hợp EtOH và toluene (tỉ
lệ 3:1 về thể tích). Thu được 0.863 g (62.5%)

Sản phẩm được tinh chế tiếp bằng sắc kí cột (với hệ dung môi rửa giải hexane:
ethyl acetate, 7:3 về thể tích). Thu được chất rắn kinh thiết màu vàng nhạt.

Phương pháp 3: Tổng hợp sử dụng thiết bị khuấy từ trong dung môi EtOH

Hòa tan 0.87 g (5 mmol) p- propargyloxyacetophenone trong 8 ml EtOH vào bình

nón. Sau đó hòa tan 0.34g (6 mmol-1.2 đương lượng) KOH vào 2 ml EtOH và để cho
hỗn hợp về nhiệt độ phòng. Nhỏ từ từ hỗn hợp KOH/EtOH vào bình nón vừa nhỏ vừa
khuấy đồng thời làm lạnh bình cầu. Muối xuất hiện ngay khi bắt đầu nhỏ KOH/EtOH
vào, để hỗn hợp tiếp tục khuấy 1 giờ thấy xuất hiện dạng muối. Nhỏ từ từ dung dịch của
0.6 ml (5 mmol) p- metylbenzandehyde trong 3 ml EtOH vào hỗn hợp trên trong khi
khuấy. Dung dịch nhạt màu ngay khi nhỏ giọt. Sau 5 phút xuất hiện dạng kết tủa màu
vàng chanh. Kiểm tra phản ứng bằng TLC với hệ dung môi hexane : ethyl acetate (4:1 về
thể tích) sau 24 giờ thấy phản ứng đã chuyển hóa hoàn toàn.

Xử lí sản phẩm bằng cách cho H 2O vào gấp đôi thể tích, trung hòa tới pH =5 bằng
dung dịch HCl 1:1. Lọc rửa đến trung tính trên phễu lọc Büchner. Phơi khô ngoài không
khí thu được sản phẩm có màu vàng nghệ. Kết tinh lại bằng hỗn hợp EtOH và toluene (tỉ
lệ 3:1 về thể tích). Thu được 0.876 g (63.7%)
17
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
Sản phẩm được tinh chế tiếp bằng sắc kí cột (với hệ dung môi rửa giải hexane:
ethyl acetate, 7:3 về thể tích). Thu được chất rắn kinh thiết màu vàng nhạt.

2.2.3. Tổng hợp (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one

Sơ đồ phản ứng:

Phản ứng thực hiện tương tự 2.2.2.1:

Phương pháp 1: Tổng hợp sử dụng thiết bị siêu âm trong dung môi MeOH

Thực hiện phản ứng từ 0.86 g (5 mmol) p-propargyloxyacetophenone và 0.61 g (5

mmol) p-hydroxybenzandehyde trong 12 ml MeOH vào bình nón. Hỗn hợp phản ứng
đậm màu ngay sau khi nhỏ giọt dung dịch KOH được chuẩn bị từ 0.68g (12mmol, 2,4
đương lượng) KOH trong 4ml MeOH. (Tiến hành siêu âm trong 20 giờ, kiểm tra phản
ứng bằng TLC với hệ dung môi hexane:ethyl acetate (4:1 về thể tích). Còn chất đầu.
Hiệu suất : 49.5%

Phương pháp 2: Tổng hợp sử dụng thiết bị khuấy từ trong dung môi MeOH

Thực hiện phản ứng từ 0.435 g (2.5 mmol) p-propargyloxyacetophenone. Hỗn

hợp phản ứng đậm màu ngay sau khi cho dung dịch KOH được chuẩn bị từ 0.68g
(12mmol, 2,4 đương lượng) KOH trong 4ml MeOH vào. Sau 24h kiểm tra phản ứng
bằng TLC với hệ dung môi hexane : ethyl acetate (4:1 về thể tích). Phản ứng không
chạy. Sau 7 ngày kiểm tra phản ứng bằng TLC với hệ dung môi hexane : ethyl acetate
(4:1 về thể tích). Đã xuất hiện sản phẩm. Hiệu suất : 44.5%

Phương pháp 3: Tổng hợp sử dụng thiết bị khuấy từ trong dung môi EtOH

Thực hiện phản ứng từ 0.86 g (5 mmol) p-propargyloxyacetophenone. Dung dịch

chuyển sang màu nâu đục và có kết tủa lúc nhỏ giọt khi cho dung dịch KOH tương tự
như trên vào.Sau 1h, nhỏ p-hydroxybenzandehyde vào. dung dịch đồng nhất và chuyển
sang màu da cam. Sau khi xử lí sản phẩm thu được 0.768 g chất rắn, màu vàng. Hiệu
suất : 55.2%.

Sản phẩm được tinh chế tiếp bằng sắc kí cột (với hệ dung môi rửa giải hexane:
ethyl acetate, 7:3 về thể tích). Thu được chất rắn kinh thiết màu vàng nhạt.

18
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
2.2.4. Tổng hợp (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop
2-en-1-one
Sơ đồ phản ứng:

Phương pháp 2: Tổng hợp sử dụng thiết bị khuấy từ trong dung môi MeOH

Thực hiện phản ứng từ 0.87 g (5 mmol) p-propargyloxyacetophenone. Hỗn hợp

phản ứng đậm màu ngay sau khi cho dung dịch KOH 0.68g (12mmol, 2,4 đương lượng)
trong 4 ml MeOH vào. Sau 10 phút xuất hiện kết tủa màu vàng nhạt. Sau 24h kiểm tra
phản ứng bằng TLC với hệ dung môi hexane : ethyl acetate (4:1 về thể tích). Phản ứng
chưa chạy. Sau 7 ngày kiểm tra phản ứng bằng TLC với hệ dung môi hexane : ethyl
acetate (4:1 về thể tích). Đã xuất hiện sản phẩm. Hiệu suất : 52%

Phương pháp 3: Tổng hợp sử dụng thiết bị khuấy từ trong dung môi EtOH

Thực hiện phản ứng từ 0.87 g (5 mmol) p-propargyloxyacetophenone. Dung dịch

chuyển sang màu vàng đậm và có kết tủa lúc nhỏ giọt khi cho dung dịch KOH vào.Sau
khi cho 2-hydroxy-3-methoxybenzandehyde chuyển sang màu cam đỏ. Sau 6 ngày đem
đi xử lí sản phẩm thu được 0.871 g chất rắn, màu vàng. Hiệu suất: 57.7%.

Sản phẩm được tinh chế tiếp bằng sắc kí cột (với hệ dung môi rửa giải hexane:
ethyl acetate, 7:3 về thể tích). Thu được chất rắn kinh thiết màu xanh đậm.

Phương pháp 4: Tổng hợp sử dụng phương pháp nghiền.

Trộn lẫn 0.87 g (5 mmol) p-propargyloxyacetophenone và 0.76 g 2-hydroxy-3-

methoxybenzandehyde, 0.54 g (13.5 mmol – 2.7 đương lượng) NaOH cho vào cối và
thêm 1 giọt EtOH nghiền cho đến khi mịn ra. Sau 24 giờ kiểm tra phản ứng bằng TLC
với hệ dung môi hexane : ethyl acetate (6:1 về thể tích) phản ứng chưa hết chất đầu.

Phương pháp 5: Tổng hợp sử phương pháp đun hồi lưu

Thực hiện phản ứng từ 0.87 g (5 mmol) p-propargyloxyacetophenone. Hỗn hợp

phản ứng đậm màu ngay sau khi cho dung dịch KOH 0.68g (12mmol, 2,4 đương lượng)
trong 4 ml MeOH vào. Sau 48 giờ kiểm tra phản ứng bằng TLC với hệ dung môi hexane
: ethyl acetate (4:1 về thể tích). Còn chất đầu. Hiệu suất : 50.5%.

19
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
Chương 3
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. Cơ chế chung của quá trình tổng hợp chalcone
Các dẫn xuất của chalcone được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ aldol từ các
acetophenone thế tương ứng. Cơ chế của phản ứng đã được đưa ra ở (Hình 17). Trước
hết acetophenone có nhóm thế bị tách loại H alpha bởi OH- để tạo thành ion enolate và
trở thành 1 nucleophile. Sau đó nucleophile này sẽ thực hiện phản ứng cộng nucleophile
vào nhóm C=O của aldehyde thế là 1 electrophile để tao thành hợp chất β-
hydroxylketon. Dưới tác dụng của OH- thì hợp chất β-hydroxylketon này tiếp tục bị tách
loại H alpha để tạo thành enolat, sau đó xảy ra phản ứng tách loại nhóm OH ở vị trí allyl
do sự chuyển dịch điện tử của enolate để tạo thành hợp chất chalcone hay một keton α-β
không no.

Hình 15. Cơ chế tổng hợp chalcone thế bằng phản ứng ngưng tụ aldol.
trong đó, (3a-c) R2: (a) = 4-Me ;(b) = 4-OMe; (c) = 2-OH-5Me, R1 = 4-OCH2C≡CH

Các chalcone thế được tổng hợp được dẫn ra trong bảng sau

Bảng 1. Dữ liệu vật lí của một số nhóm hợp chất chalcone thế.

Hợp chất Nhóm thế R2 Đnc (°C) Hiệu suất theo phương pháp 3 (%)
110-
3a 4-Me 63.7%
112°C
3b 4-OH 95-97°C 55.2%
118-
3c 2-OH-3-OMe 57.7%
120°C

20
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
Các benzandehyde có chứa nhóm thế - OH (3b - 3c) cho khả năng phản ứng kém
hơn so với các benzandehyde có chứa nhóm thế - Me (3a) ở cùng điều kiện phản ứng.
Bằng chứng là ở hiệu suất cao hơn rõ rệt của 63.7% (3a) so với 55.2% (3b) và 57.7%
(3c)

Bảng 2. Hiệu suất và thời gian phản ứng qua một số phương pháp.

Phương pháp 2 Phương pháp 3

Phương pháp 1 Khuấy ở nhiệt độ Khuấy ở nhiệt độ
Nhóm thế R2 (Siêu âm) phòng phòng

(Dung môi MeOH) (Dung môi EtOH)

4-Me 24h, 57.7% 7 ngày, 62.5% 24h, 63.7%

Phản ứng không

4-OH 20h,49.5% chạy sau 24h 5 ngày, 55.2%
7 ngày, 44.5%

Phản ứng không

2-OH-3-OMe chạy sau 24h. 6 ngày, 57.7%
7 ngày, 52%

Ta thấy phương pháp khuấy từ ở dung môi MeOH phản ứng chậm hơn so với
phương pháp khuấy từ ở dung môi EtOH. Hiệu xuất của phương pháp khuấy từ ở dung
môi MeOH cũng không cao bằng phương pháp khuấy từ ở dung môi EtOH.

3.2 Về tổng hợp (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4-metylphenyl)prop-2-en-1-one

Hợp chất (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4-metylphenyl)prop-2-en-1-one được
tổng hợp bằng các phương pháp khuấy, siêu âm ở nhiệt độ phòng. Dung môi được sử
dụng cho phản ứng là MeOH và EtOH xúc tác được sử dụng bao gồm KOH khan. Thực
nghiệm cho thấy, phương pháp khuấy ở dung môi EtOH giúp rút ngắn thời gian phản
ứng hơn so với phương pháp khuấy ở dung môi MeOH và siêu âm ở nhiệt độ phòng do
có sự tạo thành enolate với acetophenone trước khi cho phản ứng với aldehyde thế ( xuất
hiện muối sau khi khuấy acetophenone trong KOH ở 1h). Phương pháp siêu âm cũng có
ưu điểm rút ngắn thời gian so với phương pháp khuấy ở dung môi EtOH nhưng cũng
sinh ra tạp chất đi kèm với sản phẩm chính. Từ những kết quả khảo sát ở trên, chúng tôi
đã lựa chọn phương án thích hợp để tổng hợp các (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4-

21
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
metylphenyl)prop-2-en-1-one là thực hiện phản ứng trong dung môi EtOH, xúc tác KOH
khan, khuấy ở nhiệt độ phòng.

Sự hình thành sản phẩm có thể xác nhận qua sắc ký bản mỏng (giá trị R f), sản
phẩm (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4-metylphenyl)prop-2-en-1-one xuất hiện ở vết
cao hơn so với chất đầu trên bản mỏng và sẽ ra khỏi cột sắc ký trước so với chất đầu.

Cấu trúc của các sản phẩm 3a được xác nhận bằng phổ 1H-NMR và 13C-NMR.
Đánh số trên công thức cấu tạo của chất đại diện 3a như sau :

Trên phổ 1H-NMR xuất hiện các tín hiệu cộng hưởng đặc trưng cho các proton có
mặt trong phân tử. Tín hiệu cộng hưởng ở trường yếu nhất của proton vòng thơm A xuất
hiện ở δ=8.168 ppm (d, J= 9 Hz, 2H, H-2′ và H-6′) cho thấy proton này năm ở vị trí
ortho của nhóm keton vòng thơm A nên chịu hiệu ứng anisotropy và hiệu ứng –C gây
phản chắn mạnh. Tín hiệu cộng hưởng ở trường mạnh nhất của proton vòng thơm A có
độ chuyển dịch hóa học ở δ=7.140 ppm (d, J= 9 Hz, 2H, H-3′ và H-5′). Đây là nhóm tín
hiệu đặc trưng cho proton nằm ở vị trí ortho của nhóm thê alkyloxi trong vòng A nên
chịu ảnh hưởng +C làm gia tăng mật độ electron tại đây. Các nhóm tín hiệu doublet trên
đều khăng định lại cấu trúc của vòng thơm A có chứa 2 nhóm thế ở vị trí para. Các
nhóm tín hiệu còn lại của vòng thơm B được quy gán như sau : Tín hiệu cộng hưởng ở
δ=7.756 ppm (d, J= 9 Hz, 2H, H-2 và H-6) và tín hiệu cộng hưởng ở δ=7.260 ppm (d,
J= 9 Hz, 2H, H-3 và H-5).

Các tín hiệu cộng hưởng đặc trưng của liên kết đôi C=C trong phân tử chalcone
xuất hiện ở δ=7.872 ppm (d, J= 15.6 Hz, 1H, H-β) và δ=7.691 ppm (d, J= 15.6 Hz, 1H,
H-α) cho thấy 2 proton anken này ở vị trí trans. Proton ở vị trí β bị chuyển dịch về
trường yếu do đây là vị trí nghèo electron trên hệ liên hợp cacbonyl α-β không no.

22
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp

Hình 16. Phổ 1H-NMR của hợp chất 3a ( giãn vùng thơm và nối đôi).
Các tín hiệu cộng hưởng trong vùng trường mạnh được quy gán như sau ( Hình
19) : δ=4.937 ppm (d, J= 2.4 Hz, 2H, H-7) thuộc về proton của nhóm metylen nằm giữa
nguyên tử oxy và nối 3. Tín hiệu cộng hưởng đặc trung cho proton ankin đầu mạch C ≡
CH xuất hiện ở δ=3.625ppm (t, J= 2.4 Hz, 1H, H-9). Tín hiệu cộng hưởng còn lại ở
δ=2.340 ppm (s, 3H, H-10) thuộc về proton của nhóm metyl gắn trực tiếp với vòng thơm
B

23
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp

Hình 17. Phổ 1H-NMR của hợp chất 3a ( giãn vùng trường mạnh).
Trên phổ 13C-NMR cũng xuất hiện các tín hiệu cộng hưởng đặc trưng cho các
nguyên tử cacbon có mặt trong phân tử. Tín hiệu cộng hưởng ở δ=187.40 ppm có độ hấp
phụ yếu được quy gán cho nguyên tử cacbon C=O. Tín hiệu có độ chuyển dịch hóa học
về trường yếu ở δ=160.97 và độ hấp phụ yếu thuộc về C-4′ do gắn trực tiếp với nhóm có
độ âm điện lớn là oxy. Trong khi đó, nhóm tín hiệu ở trường mạnh của vòng thơm A ở
δ=114.78 ppm thuộc về và C-3′,C-5′ do vòng thơm này thế đối xứng para và đây là các
vị trí ortho so với nhóm oxy gây hiệu ứng +C làm tăng sự che chắn nghịch từ địa
phương.

Các nhóm tín hiệu còn lại của vòng thơm và nối đôi C=C được quy gán như sau :
δ (ppm): 143.30 ( C-β), 140.43 (C-4), 132.03 (C-1), 131.12 (C-1′), 130.68 (C-2′ và C-6′),
129.46 (C-3 và C-5), 128.78 (C-α), 120.91 (C-2 và C-6).

Các nhóm tín hiêu cộng hưởng ở δ=78.67 ppm có hấp phụ yếu và δ=78.63 có hấp
phụ mạnh đặc trung cho nguyên tử C nối 3 là C-8 và C-9. Các tín hiệu cộng hưởng ở δ=
55.71 thuộc về nguyên tử C-7 nằm giữa C nối 3 và nguyên tử oxy. Tín hiệu cộng hưởng
ở trường mạnh nhất ở δ=21.02 ppm thuộc về nhóm p-metyl vòng B ( C-10).

24
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp

Hình 18. Phổ 13C-NMR của hợp chất 3a ( giãn toàn cảnh).
3.3 Về tổng hợp (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one
Từ kết quả phản ứng khảo sát cho thấy sử dụng phương pháp thích hợp cho (3b)
là khuấy trong EtOH và tạo muối enolate của acetophenone trước khi thêm benzaldehyde
thế vào hỗn hợp phản ứng ( phương pháp 3). Các điều kiện phản ứng khác được nghiên
cứu khảo sát là khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong dung môi MeOH, đồng thời, nhỏ từ từ
KOH dư vào hỗn hợp của acetophenone và benzaldehyde thế.(phương pháp 2) ; siêu âm
ở nhiệt độ phòng trong dung môi MeOH ( phương pháp 1). Kết quả khảo sát cho thấy,
phương pháp siêu âm ở dung môi MeOH cho hiệu suất (49.5%) cho thời gian phản ứng
ngắn và phương pháp 3 cho thời gian phản dài hơn nhưng hiệu suất (55.2%) cao hơn
thích hợp cho việc tổng hợp các hợp chất này.

3.4 Về tổng hợp (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop

2-en-1-one
Hợp chất (3c) có cơ chế phản ứng xảy ra tương tự như đối với các hợp chất (3b).
Các điều kiện phản ứng được nghiên cứu khảo sát là khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong
dung môi EtOH hoặc MeOH; đun hồi lưu trong dung môi MeOH; nghiền không dung
môi. Kết quả khảo sát cho thấy, đun hồi lưu trong dung môi MeOH cho thời gian ngắn
nhưng hiệu suất (50.5%) thấp. Còn phương pháp khuấy từ trong dung môi EtOH kết hợp

25
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
tạo muối enolate trước cho hiệu suất (57.7%) cao thích hợp cho việc tổng hợp các hợp
chất này.

26
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp

KẾT LUẬN

1. Đã tổng hợp được 3 chalcone thế bằng phương pháp ngưng tụ aldol. Sản phẩm
thu được có hiệu suất từ 44−63% đã được xác nhận bằng đo điểm nóng chảy.

2. Các phản ứng được thực hiện trong dung môi EtOH nhằm tạo enolat trước từ
acetophenone thế cho hiệu suất tốt hơn và thời gian phản ứng ngắn hơn so với dung môi
MeOH kết hợp với cho KOH vào hỗn hợp benzaldehyde thế

3. Phản ứng được thực hiện bằng phương pháp siêu âm cho kết quả thuận lợi với
thời gian phản ứng ngắn hơn so với phương pháp khuấy thông thường.

4. Cấu trúc của các sản phẩm được xác nhận bằng các phương pháp phổ 1H NMR
và 13C NMR

27
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt

1. Thành N. Đ. (2011), Cơ sở các phương pháp phổ ứng dụng trong hoá học, chủ
biên, Nxb KH và KT.
2. Thành N. Đ. (2016), Thực tập hoá học hữu cơ, Nxb ĐHQG Hà Nội, Hà Nội.

Tiếng Anh
3. Gao F., Huang G., Xiao J. (2020), "Chalcone hybrids as potential anticancer
agents: Current development, mechanism of action, and structure-activity
relationship", Med Res Rev, 40(5), pp. 2049-2084.
4. Ishitsuka H., Ninomiya Y. T., Ohsawa C., Fujiu M., Suhara Y. (1982), "Direct
and specific inactivation of rhinovirus by chalcone Ro 09-0410", Antimicrob
Agents Chemother, 22(4), pp. 617-21.
5. Jeon K. H., Lee E., Jun K. Y., Eom J. E., Kwak S. Y., Na Y., Kwon Y. (2016),
"Neuroprotective effect of synthetic chalcone derivatives as competitive dual
inhibitors against μ-calpain and cathepsin B through the downregulation of tau
phosphorylation and insoluble Aβ peptide formation", Eur J Med Chem, 121, pp.
433-444.
6. Kaul T. N., Middleton E., Jr., Ogra P. L. (1985), "Antiviral effect of flavonoids on
human viruses", J Med Virol, 15(1), pp. 71-9.
7. Liaras K., Geronikaki A., Glamočlija J., Cirić A., Soković M. (2011), "Novel (E)-
1-(4-methyl-2-(alkylamino)thiazol-5-yl)-3-arylprop-2-en-1-ones as potent
antimicrobial agents", Bioorg Med Chem, 19(24), pp. 7349-56.
8. Mahapatra D. K., Asati V., Bharti S. K. (2015), "Chalcones and their therapeutic
targets for the management of diabetes: structural and pharmacological
perspectives", Eur J Med Chem, 92, pp. 839-65.
9. Nagai H., He J. X., Tani T., Akao T. (2007), "Antispasmodic activity of
licochalcone A, a species-specific ingredient of Glycyrrhiza inflata roots", J
Pharm Pharmacol, 59(10), pp. 1421-6.
10. Rajendra Prasad Y., Lakshmana Rao A., Prasoona L., Murali K., Ravi Kumar P.
(2005), "Synthesis and antidepressant activity of some 1,3,5-triphenyl-2-
pyrazolines and 3-(2′′-hydroxy naphthalen-1′′-yl)-1,5-diphenyl-2-pyrazolines",
Bioorg Med Chem Lett, 15(22), pp. 5030-4.
11. Rudrapal M., Khan J., Dukhyil A. A. B., Alarousy R. M. I. I., Attah E. I., Sharma
T., Khairnar S. J., Bendale A. R. (2021), "Chalcone Scaffolds, Bioprecursors of
Flavonoids: Chemistry, Bioactivities, and Pharmacokinetics", Molecules, 26(23),
p. 7177.
12. Shibata S., Inoue H., Iwata S., Ma R. D., Yu L. J., Ueyama H., Takayasu J.,
Hasegawa T., Tokuda H., Nishino A., et al. (1991), "Inhibitory effects of
licochalcone A isolated from Glycyrrhiza inflata root on inflammatory ear edema
and tumour promotion in mice", Planta Med, 57(3), pp. 221-4.
13. Svetaz L., Tapia A., López S. N., Furlán R. L., Petenatti E., Pioli R., Schmeda-
Hirschmann G., Zacchino S. A. (2004), "Antifungal chalcones and new caffeic
acid esters from Zuccagnia punctata acting against soybean infecting fungi", J
Agric Food Chem, 52(11), pp. 3297-300.
28
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp
14. Wang Q., Ding Z. H., Liu J. K., Zheng Y. T. (2004), "Xanthohumol, a novel anti-
HIV-1 agent purified from Hops Humulus lupulus", Antiviral Res, 64(3), pp. 189-
94.
15. Wang X., Gong M., Arch Pharm (Weinheim).
16. Wang Y., Chan F. L., Chen S., Leung L. K. (2005), "The plant polyphenol butein
inhibits testosterone-induced proliferation in breast cancer cells expressing
aromatase", Life Sci, 77(1), pp. 39-51.
17. Wu W. et al. (2013), "Millepachine, a novel chalcone, induces G2/M arrest by
inhibiting CDK1 activity and causing apoptosis via ROS-mitochondrial apoptotic
pathway in human hepatocarcinoma cells in vitro and in vivo", Carcinogenesis,
34(7), pp. 1636-43.
18. Zhao F., Nozawa H., Daikonnya A., Kondo K., Kitanaka S. (2003), "Inhibitors of
nitric oxide production from hops (Humulus lupulus L.)", Biol Pharm Bull, 26(1),
pp. 61-5.
19. Zhuang C., Zhang W., Sheng C., Zhang W., Xing C., Miao Z. (2017), "Chalcone:
A Privileged Structure in Medicinal Chemistry", Chemical reviews, 117(12), pp.
7762-7810.
20. Ashok D., Ravi S., Ganesh A., Lakshmi B. V., Adam S., Murthy S. (2016),
"Microwave-assisted synthesis and biological evaluation of carbazole-based
chalcones, aurones and flavones", Medicinal Chemistry Research, 25(5), pp. 909-
922.
21. Bianco A., Cavarischia C., Farina A., Guiso M., Marra C. (2003), "A new
synthesis of flavonoids via Heck reaction", Tetrahedron letters, 44(51), pp. 9107-
9109.
22. Cheng P., Yang L., Huang X. (2020), "Chalcone hybrids and their antimalarial
activity", 353(4), p. e1900350.
23. Chtourou M., Abdelhédi R., Frikha M. H., Trabelsi M. (2010), "Solvent free
synthesis of 1, 3-diaryl-2-propenones catalyzed by commercial acid-clays under
ultrasound irradiation", Ultrasonics sonochemistry, 17(1), pp. 246-249.
24. Prakash O., Kumar A., Sadana A., Prakash R., Singh S. P., Claramunt R. M., Sanz
D., Alkorta I., Elguero J. (2005), "Study of the reaction of chalcone analogs of
dehydroacetic acid and o-aminothiophenol: synthesis and structure of 1,5-
benzothiazepines and 1,4-benzothiazines", Tetrahedron, 61(27), pp. 6642-
6651.

29
Phạm Văn Tường Khóa luận tốt nghiệp