BIOFARMACIJA S FARMAKOKINETIKOM

Sadržaj
Uvodno predavanje ................................................................................................................................................................ 2
Sudbina lijeka u tijelu ............................................................................................................................................................ 12
Apsorpcije lijeka, putovi primjene lijeka ............................................................................................................................... 16
Oralna primjena lijekova ....................................................................................................................................................... 28
Farmakokinetički procesi prvog reda.................................................................................................................................... 39
Farmakokinetički procesi nultog reda .................................................................................................................................. 41
Nelinearna farmakokinetika ................................................................................................................................................. 43
Farmakokinetički modeli i jednadžbe ................................................................................................................................... 45
Volumen raspodjele .............................................................................................................................................................. 49
Klirens ................................................................................................................................................................................... 52
Intravenska infuzija ............................................................................................................................................................... 61
Višekratno doziranje ............................................................................................................................................................. 68
Farmakokinetika nakon oralne primjene.............................................................................................................................. 77

1
 Uvodno predavanje
Biofarmacija

Biofarmacija se može definirati kao znanost koja proučava fizička i kemijska svojstva lijekova i njihovo doziranje s
obzirom na početak, trajanje i intenzitet djelovanja. Može se definirati i kao proučavanje učinaka fizičko-kemijskih
svojstava djelatne tvari, farmaceutskog oblika i načina primjene lijeka na brzinu i opseg apsorpcije odnosno
bioraspoloživost lijeka za postizanje potrebnog terapijskog učinka (učinkovitost i sigurnost). Obje definicije
podrazumijevaju odnos fizičko-kemijskih svojstva lijeka, biološke sudbine lijeka u organizmu nakon primjene i
ostvarenog farmakološkog učinka lijeka.

Bioraspoloživost

 brzina i stupanj (obim) apsorpcije ljekovite tvari iz farmaceutskog oblika definirana

krivuljom odnosa koncentracije i vremena u sistemskoj cirkulaciji ili izlučivanjem u urinu
 učinkovitost i sigurnost
o MEC: minimalna učinkovita koncentracija
o MTC: minimalna toksična koncentracija
o ako želimo osigurati učinkovitost i sigurnost primjene lijeka, koncentracija
lijeka u krvi mora biti između definiranih granica što se može postići
oblicima produljenog oslobađanja ili višekratnim doziranjem
 profil ovisnosti koncentracije lijeka u vremenu za ekstravaskularnu primjenu
(konc. najprije raste uslijed apsorpcije, a u trenutku kad se brzina apsorpcije i eliminacije izjednači postižemo
vršnu koncentraciju, zatim brzina eliminacije postane veća od brzine apsorpcije što vidimo kao pad
koncentracije lijeka u krvi)
 AUC (površina ispod krivulje) je čimbenik kojim se izražava količina nepromijenjene djelatne tvari koja je s
mjesta apsorpcije ušla u sistemsku cirkulaciju
o i.v. primjena: F = 1 (doza u cijelosti ulazi u sistemsku cirkulaciju)
o p.o. primjena: 0 < F < 1
𝐹𝐷0
o FD0 – ukupna količina raspoloživog lijeka 𝐴𝑈𝐶 =
𝑘𝑒 𝑉𝑑
 čimbenici u određivanju bioraspoloživosti: fizičko-kemijska i biofarmaceutska svojstva djelatne tvari, put
primjene i farmaceutski oblik
Fizičko-kemijska svojstva djelatne tvari

 intrinzična svojstva koja dolaze od same strukture molekule djelatne tvari

o stupanj ionizacije (pKa)
o molekulska masa
o lipofilnost
o polarnost
o kemijska stabilnost
 svojstva na koja možemo utjecati raznim tehnološkim postupcima
o veličina čestica
o oblik soli
o polimorfizam
o amorfnost
o kompleksiranost

Biofarmaceutska svojstva djelatne tvari

 permeabilnost
 topljivost
 za ta svojstva ključna su fizičko-kemijska svojstva
2
Put primjene lijeka

 enteralna primjena (putem probavnog sustava)

o oralna
o bukalna (sluznica usne šupljine)
o rektalna
 parenteralna primjena (zaobilazi se probavni sustav)
o intavenska (i.v.)
o intramuskularna (i.m.)
o supkutana (s.c.) u potkožno tkivo
o topikalna (u/kroz kožu)
o putem sluznica: nazalna, vaginalna, pulmonalna….

Farmaceutski oblik

 optimiranih svojstava s obzirom na:

o fizičko-kemijska svojstva djelatne tvari
o put primjene
o željenu brzinu nastupa i trajanje učinka
o toksikološka svojstva djelatne tvari
o specifičnosti ciljne populacije bolesnika

Biofarmaceutska razmatranja pri razvoju lijeka

 farmakodinamika
o terapijski cilj
o toksični učinci
o neželjene reakcije (nuspojave)
 djelatna tvar
o kemijska i fizička svojstva lijeka
 farmaceutski pripravak
o farmakokinetika lijeka
o bioraspoloživost lijeka
o način primjene
o primjerenost oblika
o potrebna doza
 pacijent
o suradljivost i prihvatljivost pripravka
o cijena
 proizvodnja
o cijena
o dostupnost ishodnih tvari
o stabilnost
o kontrola kvalitete
o postupak proizvodnje
 bioraspoloživost je glavni interes biofarmaceutskih razmatranja

Farmakokinetika – sudbina lijeka u organizmu

o hoće li lijek doći do namijenjenog mjesta djelovanja?

o ako ne, može li se lijeku poboljšati unos i raspodjela da dosegne svoj cilj?
o koliko dugo će lijek ostati u sustavu nakon uzimanja?
o kako se eliminira iz sustava?
3
Farmakokinetički profil lijeka određuje
opseg farmakodinamskog učinka

 brzina procesa apsorpcije, raspodjele,

metabolizma, eliminacije utjecat će
direktno na profil ovisnosti koncentracije
lijeka u krvi o vremenu
 taj profil utjecat će na dostupnost lijeka na
samom mjestu učinka koji je neophodan da
bi lijek stupio u interakciju sa svojom metom
i uzrokovao farmakološki učinak i klinički
odgovor
 ADME procesi (apsorpcija,
distribucija/raspodjela, metabolizam,
izlučivanje)

Farmakoterapija

 liječenje i prevencija bolesti pomoću lijekova kemijskog ili biološkog porijekla

 pharmacology-based therapeutics
 lijek mora:
o biti u stabilnom obliku prikladnom za unošenje/primjenu u tijelo
o proći u/kroz tijelo
o doseći svoj biološki cilj djelovanja
 da bi lijek osigurao farmakološki učinak, mora doprijeti do same mete
o ostati tamo dovoljno dugo vremena da postigne krajnji terapijski učinak
o ne izazivati štetu, dok je u tijelu
o izići iz tijela nakon obavljene zadaće

Lijekovi i njihove mete

 receptori
 ionski kanali
 enzimi
 transporteri

 molekule ili strukture povezane s pojedinim bolestima

 najčešće mete su makromolekule, kao što su proteini ili nukleinske kiseline
 proteinske mete dominiraju, a one uključuju enzime, ionske kanale, nukleinske hormonske receptore,
strukturne proteine, membranske transportne proteine i receptore vezane na G protein

Mete za lijekove su udaljene od mjesta primjene

 u stanicama
 u membranama
 u izvanstaničnim tekućinama

 mete se nalaze u različitim dijelovima tijela, i mogu biti unutar stanica, ugrađene u staničnim membranama, ili
izvan stanica u različitim tjelesnim tekućinama

4
Biofarmaceutska razmatranja – put primjene lijeka

 odabir puta primjene lijeka?

o mjesto učinka
o stabilnost djelatne tvari na mjestu primjene
o opseg i brzina apsorpcije (potrebni početak i trajanje učinka)
o podložnost metabolizmu prvog prolaza
o sigurnost primjene
o stanje pacijenta

1. Mjesto učinka

 primjeri:
 pulmonalna primjena kortikosteroida
o koriste se za profilaksu i liječenje astme (stlačeni inhalat (otopina), stlačeni inhalat (suspenzija), prašak
inhalata)
o s obzirom na brojne nuspojave kortikosteroida, bolje ih je primjenjivati lokalno nego sistemski
o oralna primjena bi također pokazala učinak, ali ona rezultira većom sistemskom izloženosti
kortikosteroidu.
 nazalna primjena fentanila (opioidni analgetik)
o koristi se za ublažavanje probijajuće boli u bolesnika s karcinomom (sprej za nos, in situ gel)
o bitno da učinak bude što brži
o također, ako se primjenjuje oralno, opsežno se razgrađuje prolaskom kroz jetru
o može se primjenjivati intravenski – brzo djelovanje, ali loša suradljivost – veže pacijenta za zdravstvenu
ustanovu
o primjenjuje se u obliku nazalog spreja – raspršivanje na nosnu sluznicu, u kontaktu s njom se gelira jer
sadrži polimer koji s kalcijevim ionima iz otopljenog stanja prelazi u gel
o dulje se zadržava na sluznici koja je jako prokrvljena
o postoji i direktni prijenos lijeka iz nosne šupljine u središnji živčani sustav bez prolaženja kroz krvno-
moždanu barijeru jer se tamo nalazi jedini dio središnjeg živčanog sustava koji je direktno izložen okolini
– završetci njušnog živca

Pristup metama za lijekove

 lokalna primjena
o nekim metama se može pristupiti topikalnom/lokalnom primjenom lijeka (tj. bez unosa lijeka u
sistemsku cirkulaciju), kao metama u lumenu crijeva (dosežu se nakon oralne primjene lijeka), koži
(dosežu se lokalnom primjenom lijeka), i bronhiolama (dosežu se inhalacijom lijekova).
o podrazumijeva da će lijek stići do svojih meta, a da pritom nije bio potreban unos lijeka u sistemsku
cirkulaciju
o ukoliko je moguća, osigurava mogućnost postizanja učinka primjenom manjih doza i s manjom
vjerojatnosti razvoja nuspojava
 sistemska primjena
o u većini slučajeva, lijekovi dosežu svoje mete nakon što uđu u sistemski krvotok i distribuiraju se u
pojedina područja odnosno stanice koje ih sadrže

5
Putovi primjene lijeka

 enteralna i parenteralna primjena mogu biti

postignute i lokalno i sistemski
 s ciljem postizanja lokalnog učinka, lijek se može
primijeniti enteralno kroz probavni sustav s
ciljem specifične dostave lijeka u kolon
(enteralno, lokalni učinak)
 nazalna primjena kortikosteroida
(parenteralno, lokalni učinak)
 oralna primjena lijekova
(enteralno, sistemski učinak)
 intravenska primjena
(parenteralno, sistemski učinak)

2. Stabilnost djelatne tvari na mjestu primjene

 primjer – nestabilnost peptidnih i proteinskih lijekova u probavnom sustavu

 alternative: supkutana primjena inzulina, nazalna primjena oksitocina
 inzulin ultrabrzog djelovanja; Technosphere® prašak inhalata: fumaril diketopiperazinske čestice kao nosači
inzulina
 peptidi se ne mogu primjenjivati oralno jer se u uvjetima probavnog sustava razgrađuju
 može se primijeniti parenteralno
 primjena je nazalna kao neinvazivni oblik primjene lijeka – dobra apsorpcija peptida, a zaobilazi se put kroz
probavni sustav
3. Opseg i brzina apsorpcije

 kako se lijek apsorbira/kakva je bioraspoloživost pri različitim putovima primjene?

 BCS - biofarmaceutski klasifikacijski sustav
 možemo iskazati omjer permeabilnosti i topljivosti pomoću biofarmaceutskog klasifikacijskog sustava (BCS)
 idealna situacija nalazi se u klasi 1 – dobra topljivost i dobra permeabilnost, najbolje se apsorbiraju
 lijekova u klasi 2 ima najviše
 ne mislimo na intrinzičnu topljivost, nego topljivost povezanu s potentnosti lijeka (doza ili koncentracija pri kojoj
lijek postiže polovicu najvećega učinka koji može ostvariti)
 dobro topljiv lijek u ovom smislu znači da se djelatna tvar primijenjena u najvećoj dozi (terapijski relevantno
najveća) od mogućih doza može otopiti u 250 mL medija (50 mL se računa da se već nalazi u želudcu u stanju
gladovanja, a 200 dolazi od količine tekućine koju unesemo uz lijek)
 težimo tome da se doza potpuno otopi nakon oralne primjene
 ako je neki lijek slabije potentan, znači da je njegova doza jako velika pa mu možda 250 mL medija za koje se
očekuje da će biti dostupni u probavnom sustavu neće biti dovoljna za otapanje

 put primjene lijeka – fiziološki čimbenici

o pH
o barijerna svojstva (npr. rožnati sloj kože)
o prokrvljenost (osigurava koncentracijski gradijent, potiče apsorpciju preko biološke barijere)
o prisutnost enzima (enzimi mogu dovesti do predsistemske razgradnje lijeka)
o vrijeme zadržavanja lijeka na mjestu apsorpcije (određuje i opseg apsorpcije)

6
  primjer:
o sublingualna primjena gliceril trinitrata (oralna bioraspoloživost < 5%): nitrolingual 0,4 mg/dozi
sublingvalni sprej, otopina
o sublingualna primjena osigurava brzu apsorpciju – početak učinka 3-5 minuta
o lijek se preko te sluznice direktno apsorbira u sistemsku cirkulaciju
o kod oralne primjene, lijek može biti opsežno metaboliziran u jetri
o takva razgradnja može biti razlog da se neki lijek oralno primjenjuje u puno većoj dozi nego nekim
drugim putem kad se zaobilazi prolazak kroz jetru
o kod nekih lijekova je razgradnja tolika da se mora potpuno mijenjati put primjene
o gliceril trinitrat se oralno ne može uopće primjenjivati jer mu je bioraspoloživost iznimno niska, čak
manja od 5%
 profili ovisnosti koncentracije lijeka u krvi o vremenu pri različitim putevima primjene
o kod i.v. apsorpcije ni nema, vršna koncentracija postiže se na t=0 jer se lijek primjenjuje direktno u
sistemsku cirkulaciju
o ostali putevi primjene zahtijevaju određeno vrijeme do postizanja vršne koncentracije, a to vrijeme ovisi
o brzini apsorpcije
o najbržu apsorpciju ima intramuskularna primjena koju slijedi subkutana, a zatim oralna
o i.m. je brža u odnosu na s.c. jer je u pitanju veća prokrvljenost tog tkiva pa imamo izraženiju pokretačku
silu za apsorpciju s obzirom da će se bolje održavati koncentracijski gradijent
 potrebni početak i trajanje farmakološkog učinka
o anatomska i fiziološka svojstva mjesta primjene (npr. permeabilnost membrane i prokrvljenost);
o fizičko-kemijska svojstva mjesta primjene (pH, osmotski tlak, volumen i sastav fiziološke tekućine);
 PecSysTM (Archimedes Pharma)
o tehnologija temeljena na pektinu
o sustav se raspršuje u prednjem dijelu nosne šupljine
o pri kontaktu s površinom sluznice (Ca2+) dolazi do geliranja pektina:
 brza apsorpcija fentanila te kontrolirana Cmax
 dulje zadržavanje na mjestu apsorpcije- -veća bioraspoloživost

4. Podložnost metabolizmu prvog prolaza

 neki lijekovi imaju lošu bioraspoloživost zbog biotransformacije pri prvom prolazu kroz jetru
 u slučajevima loše bioraspoloživosti lijeka zbog njegove metaboličke razgradnje u jetri ili gastrointestinalnom
traktu, primjenjuju se više doze (npr. propranolol) ili se lijek primjenjuje drugim načinom primjene (npr.
nitroglicerin)
 nitroglicerin
o dobro se apsorbira iz probavnog sustava
o opsežno se metabolizira u jetri pri čemu nastaju neaktivni metaboliti
o sublingualna, transdermalna primjena

5. Sigurnost primjene

 primjer: transdermalna primjena lijeka

o osigurava konstantnu razinu lijeka u krvi
o primjenu lijeka je moguće jednostavno i brzo prekinuti
skidanjem transdermalnog terapijskog sustava (flastera)
 profil ovisnosti koncentracije lijeka u krvi o vremenu za transdermalnu i višekratnu oralnu primjenu lijeka
 kod višekratne oralne primjene možemo vidjeti istaknute vršne i minimalne koncentracije – fluktuacija
koncentracije lijeka u plazmi
o može biti uzrok perioda kod kojih će koncentracija biti ispod MEC ili iznad MTC
 transdermalna rezultira stalnom koncentracijom lijeka u krvi čime se smanjuju opisane fluktuacije i povećava se
sigurnost primjene
7
6. Stanje pacijenta

 primjer: nazalna primjena antimigrenika

 oralna primjena
o mučnina i povraćanje otežavaju oralnu primjenu
o autonomna disfunkcija uzrokuje odgođeno pražnjenje želuca
o sporiji nastup djelovanja u odnosu na druge načine primjene
o zbog manje bioraspoloživosti nužno je primijeniti više doze lijeka što dovodi do češćih nuspojava
 nazalna primjena
o neinvazivan način primjene
o primjena manje doze – manje nuspojava
o brz nastup djelovanja

Farmaceutski oblici lijeka – terapijski sustavi (TS)

 omogućuju primjenu (unošenje i isporuku) lijeka

 osiguravaju da lijek dosegne ciljno mjesto djelovanja u potrebnoj količini i prikladnom vremenu
 čvrsti, tekući, polučvrsti
 osiguravaju
o stabilnost lijeka
o primjenu potrebne doze lijeka
o željeni profil oslobađanja lijeka
o učinkovitost i sigurnost primjene lijeka

Biofarmaceutska razmatranja – farmaceutski oblik

 odabir/razvoj farmaceutskog oblika?

o fizičko-kemijska svojstva djelatne tvari
o mjesto primjene
o početak i trajanje učinka
o sigurnost primjene
o specifičnosti ciljne populacije bolesnika
o individualizacija terapije

1. Fizičko-kemijska svojstva djelatne tvari

 fizičko-kemijska svojstva lijeka glavni su čimbenici koji se kontroliraju ili mijenjaju pri oblikovanju pripravka
 fizičko-kemijska svojstva lijeka utječu na vrstu pripravka i postupak njegove proizvodnje
 fizička svojstva lijeka (otapanje, veličina čestica, kristalni oblik) ovise o metodi njegove obrade i proizvodnje
 vrstu farmaceutskog oblika lijeka i način njegove proizvodnje također određuju kemijska (ne)stabilnost lijeka i
interakcije s pomoćnim tvarima

 primjer – povećanje topljivosti

o rapamune® tableta mase 370 mg s vrlo malim udjelom nanokristala sirolimusa (1–5 mg)
 prije nanonizacije, oblikovanje je bilo moguće samo u obliku suspenzije
 svojstva su bila takva da se nije mogao oblikovati čvrsti oblik u dozama koje su bile potrebne
 nanonizacijom je omogućeno smanjenje doze, a time se omogućilo oblikovanje u čvrsti oblik
o utrogestan 100 mg meke kapsule - jedna kapsula sadrži 100 mg mikroniziranog progesterona
o mikronizacija povećava brzinu otapanja, a nanonizacija osim što povećava brzinu otapanja povećava i
samu topljivost
 primjer – liofilizacija
o postupak sušenja kojim se mogu sušiti djelatne tvari podložne hidrolizi

8
 o liofilizirani prašci
o vankomicin prašak za otopinu za infuziju
o liofilizat koji se rekonstituira u otopinu neposredno prije primjene
 primjer – (ne)stabilnost u probavnom sustavu
o neki su lijekovi (npr. peniciln G) nestabilni u kiseloj sredini želuca
o sprječavanje razgradnje takvih lijekova u kiseloj sredini želuca postiže se dodatkom puferskih tvari pri
izradi oblika ili pripravom oblika s želučanootpornom ovojnicom
o želučanootporna ovojnica građena je od polimera koji se pri visokom pH otapa i osigurava da se djelatna
tvar otopi u području pH u kojoj se neće narušavati stabilnost djelatne tvari

2. Mjesto primjene

 primjer – prilagođena osmolarnost i pH formulacija za parenteralnu primjenu

o syntocinon 40 IU/ml sprej za nos, otopina – oksitocin
 ne možemo svaki farmaceutski oblik prilagoditi svakom putu primjene
 lijek trebamo prilagoditi fiziologiji mjesta primjene
o npr. kod nazalnog spreja
o trebamo osigurati očuvanje homeostaze nosne sluznice jer njezina
primarna uloga nije apsorpcija lijeka, već vlaženje i zagrijavanja
zraka prije prolaska u niže dijelova dišnog sustava
o nazalna sluznica ima i funkciju mehaničkog filtera (na clijama i u sluzi
koja prekriva nosnu sluznicu zadržavaju se čestice udahnute zrakom koje
se na taj način filtriraju iz zraka i osigura se njihov
prijenos u probavni sustav)
o mukocilijani klirens osigurava prijenos sluzi koja prekriva nosnu sluznicu u nazofarinks te da gutanjem
završi u probavnom sustavu  taj mehanizam osigurava zaštitu nižih dišnih puteva od opisane
mogućnosti razvoja infekcije
o farmaceutski oblik treba biti prilagođenih svojstava kako ne bi narušili homeostazu sluznice 
prilagođena osmolarnost (posebice hipoosmotski sustavi mogu utjecati na funkciju cilija koje
treperenjem osiguravaju mukocilijarni klirens), pH (prilagođeno pH nosne sluznice koji iznosi 5,5-6-5)

3. Početak i trajanje učinka

 terapijski cilj utječe na vrstu farmaceutskog oblika lijeka koji će se proizvoditi:

 oblik brzog oslobađanja lijeka
o brza apsorpcija i brzi početak djelovanja
o (terapija akutnih stanja)
 oblik produljenog oslobađanja lijeka
o kontrola brzine apsorpcije lijeka
o (terapija kroničnih stanja)
 učestalost doziranja povezana je s izlučivanjem lijeka iz organizma i s potrebnom koncentracijom lijeka u plazmi
o lijek se učestalije primjenjuje, ako je učinak lijeka relativno kratak zbog brzog izlučivanja iz organizma ili
kratkog vremena polueliminacije
 pripravci produljenog oslobađanja lijeka imaju prednost kada je potrebno smanjiti fluktuacije lijeka u krvi i
poboljšati suradljivost bolesnika
o pripravci produljenog oslobađanja sadrže dvije ili više doza lijeka koje se oslobađaju tijekom duljeg
vremena (dan(i,) mjeseci)
 pripravci modificiranog oslobađanja osiguravaju brzinu/vrijeme/mjesto oslobađanja lijeka različito od pripravaka
trenutnog oslobađanja, u skladu s potrebama u organizmu i u potrebnom trajanju
 profil pulsirajućeg oslobađanja: izmjena različitih faza brzog i sporog oslobađanja
o najčešće imaju za cilj imitiranje dostupnosti nekih tvari prateći određeni biološki ritam

9
4. Sigurnost primjene

 primjer – matriksni transdermalni terapijski sustavi opioidnih analgetika

o lijek kod kojeg je izuzetno važno imati pod kontrolom profil koncentracije lijeka u krvi u ovisnosti o
vremenu
o u slučaju postizanja većih koncentracija od onih koje su očekivane, mogu se dogoditi nuspojave koje
mogu čak dovesti do letalnog ishoda
o pacijent ne mora nužno boraviti u zdravstvenoj ustanovi
 2 različita pristupa u oblikovanju transdermalnih terapijskih sustava:
o matriksni
 flaster u kojem imamo polimerni nosač u kojem je jednolično uklopljena djelatna tvar
 polimerni matriks kontrolira brzinu oslobađanja analgetika
 manji rizik od slučajnog predoziranja i manje mogućnosti za zlouporabu od spremišnog sustava
kod kojeg je oslobađanje lijeka kontrolirano membranom
o spremišni
 ima određeni odjeljak u kojem je djelatna tvar otopljena ili dispergirana
 polupropusna membrana kontrolira oslobađanje lijeka i pristizanje u sistemsku cirkulaciju
 nije oblik izbora jer, ukoliko dođe do oštećenja spomenute membrane, može doći do
prekomjernog oslobađanja lijeka i povećanih koncentracija lijeka u sistemskoj cirkulaciji  veći
rizik od nastajanja nuspojava

5. Specifičnosti ciljne populacije bolesnika

 primjer – Rispolept Consta

o djelatna tvar: risperidon uklopljen u PLGA mikrosfere
o indikacija: za terapiju održavanja u liječenju shizofrenije kod bolesnika koji su trenutno stabilizirani
oralnim antipsihotikom
o osim kao depo pripravak risperidon je odobren u obliku oralne otopine, filmom obloženih tableta te
raspadljivih filmova i tableta za usta, no oralna primjena kod psihičkih bolesnika često je otežana zbog
nesuradljivosti što utječe na učinkovitost liječenja
o učinkoviti je u terapiji održavanja u liječenju shizofrenije u usporedbi s klasičnim oralnim pripravcima
o i.m. injekcija svaka dva tjedna!
 ljekoviti pripravak mora biti prihvatljiv za bolesnika
 poteškoće pri gutanju, neprihvatljivi miris, gorak okus, učestalo doziranje  loša suradljivost bolesnika
 farmakodinamički čimbenici: npr. neželjeni učinci lijeka, alergijske reakcije  smanjuju suradljivost bolesnika
 posebnim pakiranjima pripravaka nastoji se spriječiti propuštanje uzimanja dnevne doze lijeka  poboljšavanje
poštivanja terapije

6. Individualizacija terapije

 doza lijeka u pripravku:

o ciljna sistemska koncentracija lijeka  željeni terapijski učinak
 različito doziranje  značajne interindividualne razlike u farmakokinetici i bioraspoloživosti
o individualizacija terapije  lijekovi dostupni u nekoliko doza
o neke tablete izrađene su na način koji omogućuje njihovo lomljenje  primjena djelomične doze lijeka

10
Terapijski sustavi

 a) postojećih djelatnih tvari (s ciljem poboljšanja/prilagođavanja farmakokinetičkih svojstava)

 b) potencijalnih novih djelatnih tvari s dokazanim učinkom in vitro, koje ne pokazuju učinak in vivo:
o nedostatno se apsorbiraju
o brzo se eliminiraju
o izazivaju ozbiljne nuspojave
o ne mogu stići do svojih meta
 potencijalno rješenje:
o razvoj prikladnog terapijskog sustava

Tehnologije za isporuku lijekova

 cilj tehnologija za isporuku lijekova je prilagođavanje (moduliranje) farmakokinetike lijeka

 dva važna pristupa su:
o prilagođavanje molekule lijeka (kompleksiranje, mijenjanje fizičkog stanja)
o prilagođavanje uklapanjem djelatne tvari u nosače (encapsulation)
 tehnologije se razlikuju s obzirom na vrstu molekule koju je potrebno isporučiti, put primjene i njihov cjelokupni
učinak na farmakokinetiku
o uvećanje procesa (scale-up) na proizvodno mjerilo

Svojstva idealnog terapijskog sustava

 povećana bioraspoloživost
 omogućena kontrolirana isporuka lijeka
o dostava željenom brzinom u željenoj koncentraciji na točno željeno mjesto
 ciljana dostava lijeka do mjesta djelovanja zaobilazeći zdravo tkivo
o manje nuspojava
 stabilna isporuka lijeka u različitim fiziološkim uvjetima/promjenama
 jednostavan za primjenu, siguran i pouzdan
 skupo, ali isplativo
o smanjuje se trošak u zdravstvom sustavu

11
 Sudbina lijeka u tijelu
Farmakokinetika - ADME

 proučavanje kinetike lijeka i/ili njegovih metabolita u tijelu

o apsorpcija
o dispozicija
 obuhvaća procese zbog kojih bi se npr. koncentracija lijeka u krvi nakon apsorpcije smanjivala
 distribucija (raspodjela u organizmu)
 eliminacija (obuhvaća 2 procesa)
 metabolizam
 izlučivanje
 prati i karakterizira brzinu (kinetiku) procesa apsorpcije, raspodjele, metabolizma i izlučivanja lijeka
o proučava promjene koncentracije lijeka u vremenu u različitim dijelovima organizma
 na apsorpciju, kad god govorimo o ekstravaskularnom putu primjene, utječu uz fizičko-kemijske čimbenike i
fiziološki čimbenici mjesta primjene i farmaceutski oblik
o farmaceutski oblik najviše utječe na apsorpciju kroz kontrolu profila oslobađanja lijeka jer samo lijek koji
je oslobođen iz oblika, tj. koji se nalazi otopljen, se može apsorbirati
o farmaceutski oblik će moći utjecati na apsorpciju i ukoliko može mijenjati određene fiziološke čimbenike
vezane uz biološku barijeru koja ograničava apsorpciju kao što je npr. permeabilnost sluznice
o ako u obliku imamo npr. površinski aktivne tvari koje se mogu ugraditi u lipidne dvosloje staničnih
membrana ili mijenjati na neki način fluidnost membrane, one mogu utjecati na brzinu odnosno opseg
apsorpcije lijeka
o svaki takav učinak mora biti reverzibilan odnosno primjena lijeka mora biti sigurna
 kada se lijek apsorbirati, farmaceutski oblik teško može utjecati na ostale procese
 raspodjela i eliminacija ovisit će o fizičko-kemijskim svojstvima samoga lijeka

Farmakokinetika

 temeljna postavka
o koncentracija lijeka u plazmi u ravnoteži je s koncentracijom lijeka na mjestu djelovanja
 između koncentracije u plazmi i učinka lijeka postoji bolja korelacija nego između doze i učinka
 koncentracija lijeka u plazmi ovisi o: doza, brzina i opseg FK, fiziološki status
 npr. osoba koja ima narušenu funkciju bubrega, a primjenjuje lijek koji se izlučuje prvenstveno nepromijenjen
urinom, trebat će manju dozu jer će se njegov lijek dulje zadržavati

12
  učinka nema ako ne dođe do međudjelovanja lijeka na mjestu
djelovanja sa svojim ciljnim metama
 možemo razmatrati terapijski učinak na ciljno tkivo i razvoj nuspojava
zbog raspoloživosti lijeka u nekim drugim tkivima
 učinak lijeka na organizam razmatra farmakodinamika

Farmakodinamika

 farmakodinamika (utjecaj lijeka na organizam) proučava biokemijske, fiziološke i molekulske učinke lijekova na
tijelo i uključuje vezanje na receptor (uključujući i osjetljivost receptora), postreceptorske učinke i kemijske
interakcije
 farmakodinamika s farmakokinetikom (utjecaj organizma na lijek) pomaže objasniti odnos između doze i
odgovora, tj učinak lijeka
 farmakološki odgovor ovisi o vezanju lijeka i receptora
 koncentracija lijeka na mjestu receptora utječe na djelovanje (učinak) lijeka

Ovisnost učinka o koncentraciji

 grafički prikaz ovisnosti učinka lijeka o

koncentraciji lijeka
 učinak lijeka stavljamo na grafički prikaz s
vrijednostima od 0-100%
 EC50 koncentracija je koncentracija pri kojoj je
ostvareno 50% maksimalnog učinka
 grafički prikaz ovisnosti učinka lijeka o
koncentraciji je hiperbola (ima plato)
 ako prikažemo ovisnost učinka o logaritmu
koncentracije dobivamo sigmoidalnu krivulju na
kojoj je također moguće očitati EC50

Učinkovitost i potentnost lijeka

 indeks koncentracije potreban za dati učinak

o obično EC50
 vrlo potentni lijekovi
o mala doza (konc.) potrebna za postizanje učinka
o poželjno
 manje lijeka raspoloživo za nuspojave
 gornji dijagram prikazuje 2 lijeka različite potentnosti: imamo praktički iste
dijagrame učinka lijeka o logaritmu doze, ali se jedna pomiče u odnosu na
drugo lijevo ili desno (potentniji lijek  manja doza za isti učinak)
 donji dijagram prikazuje 2 lijeka od kojih je lijek A veće učinkovitosti

13
Sigurnost lijekova i terapijski indeks

 terapijski indeks (TI), je definiran kao omjer između TD50 i ED50 ili TI=TD50/ED50
 lijek s TI = 2 je relativno nesiguran, jer će već dvostruka doza lijeka (npr. uzimanje dvije tablete umjesto jedne)
proizvesti neželjene nuspojave u pola pacijenata
 veći TI = sigurniji lijek
 raspon koncentracija u kojem lijek proizvodi svoj terapijski učinak zove se terapijski prozor ili terapijska širina

Konceptualni okvir farmakokinetičko-farmakodinamičkog modela

 kombiniranjem elementa vremena iz farmakokinetike (A) i podataka o učinku iz farmakodinamičke analize (B)
moguće je istražiti vremenski tijek učinka lijeka (C)

 1. koji je opseg učinaka određene doze lijeka?

 2. koliko će se brzo svaki pojedini učinak dogoditi?
 3. koliko će dugo ti učinci trajati?
 4. kad će biti vrijeme maksimalnog učinka?
 kombinirani FKFD model omogućava razumijevanje
vremenskog tijeka učinka lijeka, odnosno opsega,
nastupa i trajanja djelovanja lijeka

Farmakokinetika: različiti pristupi, različiti ciljevi

 farmakokinetika je disciplina koja koristi matematičke modele za opisivanje i predviđanje vremenskog tijeka
koncentracije lijeka u tjelesnim tekućinama
 glavna svrha farmakokinetičke analize je da se dobije skup parametara koji opisuju kinetičko ponašanje lijeka u
tijelu nakon davanja
 dakle, FK analizom, želimo ekstrapolirati rezultate dobivene u jednom istraživanju na cijelu populaciju

14
ADME studije ili farmakokinetika

 kada su studije usmjerene samo u jednom određenom aspektu farmakokinetike (apsorpcija, distribucija,
metabolizam ili izlučivanje) in vitro, in situ, in vivo, ili na silico tehnikama obično se nazivaju ADME studije
 naziv FARMAKOKINETIKA obično je rezerviran za in vivo studije u kojima se uzima integrirani pristup svim ADME
procesima zajedno
 skupljanje uzoraka
o invazivno
 krv, plazma, serum
 spinalna tekućina, biopsija
o neinvazivno
 urin, izmet, dah, slina, majčino mlijeko, sperma, vaginalne izlučevine

LADMET-R

 kada govorimo o različitim pojedinačnim in vitro, in situ, in vivo ili in silico ispitivanjima koje treba provesti za
opisivanje FK profila novog lijeka, osim ''zlatnog standarda'' ADME, trebamo razmotriti:
o oslobađanje lijeka iz farmaceutskog oblika (LIBERATION)
o toksičnost (TOXICITY)
o aktivnost/odgovor na ciljnom mjestu (RESPONSE)
 poznavanje FK i FD lijeka pomaže u dizajniranju farmaceutskog oblika i režima doziranja za postizanje terapijskih
ciljeva

Biofarmaceutska razmatranja određuju

 dozu
 farmaceutski oblik terapijskog sustava
 put primjene

Biofarmacija – razvoj lijekova

 posebno osjetljivi na nijanse u formulaciji su:

o lijekovi koji imaju usku terapijsku širinu
o lijekovi s niskom topljivošću
o lijekovi koji pokazuju nepotpunu apsorpciju
o lijekovi koji zahtijevaju velike doze

15
 Apsorpcije lijeka, putovi primjene lijeka

Apsorpcija (absorption)

 je prijenos lijeka s mjesta primjene u sistemsku cirkulaciju

o intravenska primjena lijeka - jedini slučaj kada je lijek odmah po primjeni u sistemskoj cirkulaciji
 nema apsorpcije
o kod ostalih putova primjene, lijek se mora apsorbirati ako se želi postići sistemska primjena
 2 oblika primjene: sistemska i lokalna
 čimbenici koji određuju brzinu i obim apsorpcije ovise o putu primjene
o ovise o fiziologiji mjesta primjene/apsorpcije lijeka i membranskim barijerama koje lijek mora prijeći na
putu do sistemske cirkulacije

 intravenska primjena spada u parenteralnu primjenu

(nju karakterizira upotreba hipodermičke igle)
o u parenteralnu primjenu spada još subkutana
primjena, intramuskularna primjena
o kod intravenske nema apsorpcije dok se kod
s.c. i i.m. lijek mora apsorbirati s mjesta primjene
u sistemsku cirkulaciju gdje postaje raspoloživ
za daljnje farmakokinetičke procese
 oralni put primjene: lijek se putem portalne cirkulacije
mora apsorbirati iz probavnog sustava, odlazi u jetru
o prvi prolazak kroz jetru, za neke lijekove
poguban (tu se potpuno razgrade), a drugi
ulaze u sistemsku cirkulaciju, raspodjeljuju
se i ostvaruju svoj učinak
 sve značajniji postaju i drugi putevi primjene npr. pulmonalna primjena: lijek se primjenjuje u pluća, iz pluća se
apsorbira, ulazi u sistemsku cirkulaciju (ovaj put u arterijsku) te se na taj način raspodjeljuje po organizmu

 faktori koji utječu na apsorpciju

o anatomija
 membranske barijere
 (pato)fiziologiji mjesta primjene/apsorpcije (npr. ako imamo nos
kao mjesto primjene, u slučaju prehlade promjene koje se
javljaju na sluznici mogu utjecati na apsorpciju lijeka)
o fizičko-kemijska svojstva lijeka
o farmaceutski oblik
o primjer: oralna primjena lijeka gdje se primjenjuje čvrsti oralni oblik koji se u
želucu počinje raspadati, lijek se oslobađa, apsorbira (uglavnom iz dvanaesnika),
portalnom venom dolazi do jetre i iz jetre u sistemsku cirkulaciju, zatim do
ciljnog tkiva i ostvaruje svoj učinak

16
Oralna primjena lijeka

 za sad najčešća primjena lijeka

 probavni sustav je složen i različiti fiziološki parametri utječu na apsorpciju lijeka
 primjer primjene tablete kao čvrstog oralnog oblika
o da bi se lijek apsorbirao, on se mora osloboditi iz oblika
tablete i mora se otopiti u probavnom soku
o djelatna tvar se može direktno otopiti pa imamo lijek u
otopini ili se tableta može raspasti na manje granule pa
sve do finih čestica s kojih će se opet otapati djelatna
tvar (taj se postupak naziva dezintegracija tablete)
o samo otopljena djelatna tvar može se apsorbirati
o za vrijeme dezintegracije tablete, ljekoviti oblik koji se iz
nje oslobađa putuje kroz probavni sustav od želuca
prema tankom crijevu  pri tome može doći do
razgradnje lijeka u lumenu probavnog sustava ili u
crijevnom zidu ili kad se lijek apsorbirati portalnom
cirkulacijom do jetre može doći do metabolizma u
samoj jetri što onda označava metabolizam i eliminaciju
lijeka
o onaj lijek koji dođe intaktan u sistemsku cirkulaciju
može ostvariti farmakološki učinak
 ukupna brzina sistemske apsorpcije lijeka nakon oralne primjene obuhvaća brzine različitih procesa
 lijek slabe topljivosti – najsporiji korak otapanje lijeka (onda on određuje brzinu apsorpcije)
 lijek male permeabilnosti – najsporiji korak permeacija lijeka (onda on određuje brzinu apsorpcije)
 ostali čimbenici:
o brzina oslobađanja lijeka (možemo ju kontrolirati samim dizajnom farmaceutskog oblika)
o brzina pražnjenja želuca
o brzina enzimske razgradnje u crijevnom zidu
o brzina metabolizma lijeka pri prvom prolasku kroz jetru

Barijere apsorpciji lijeka pri oralnoj primjeni

 lijek se oslobađa u lumenu probavnog sustava

 nakon oslobađanja, lijek može postati podložan
kemijskoj razgradnji, enzimskoj razgradnji,
djelatna tvar može kompleksirati sa hranom ili
nekim drugim tvarima prisutnim u probavnom
sustavu ili se na njih može adsorbirati
 sljedeća barijera je sluz koja oblaže sve epitelne
barijere probavnog sustava
o sluz čini mukus (veliki glikoproteini koji u vodi
čine sloj gela koji oblaže sluznice)
o djelatna tvar odnosno oslobođeni lijek mora difundirati kroz taj sloj sluzi i vode
 najznačajnija barijera: epitelna barijera
o lijekovi primjenjeni oralnim putem najčešće se apsorbiraju putem enterocita, tj. stanica epitela tankog
crijeva
o sastoji se od jednoslojnog cilindričnog epitela
 lijek kroz njega prolazi transcerularno (kroz same stanice) ili paracelularno (kroz prostor između
dvije susjedne stanice), a postoje i određeni transporteri koji će prenositi lijek u suprotnom
smjeru odnosno umanjivati apsorpciju
17
  nakon što lijek pređe epitelnu barijeru, dolazi do krvnih kapilara kojima ide u sve veće krvne žile i portalnom
cirkulacijom dolazi do jetre
 lijek se može razgraditi u crijevnom zidu zbog toga što imamo enzime i u lumenu i u mukusu i na samoj epitelnoj
barijeri i u samim epitelnim stanicama
 može se metabolizirati i prvim prolaskom kroz jetru

Stanična membrana – glavna barijera apsorpciji lijekova iz probavnog sustava

 lipidni dvojsloj ako pojednostavimo

 ako gledamo širu sliku: veliki broj proteina, glikoproteina, glikolipida
također se nalaze u staničnoj membrani
 membrana je polupropusna
o propusna za hranjive tvari, otpadne produkte, ima određene
transportne sustave za vodu i u vodi otopljene tvari

Mehanizmi prijenosa lijeka preko epitelnih barijera

 transcelularni (pasivan, aktivan), paracelularni, prijenos posredovan transportnim sustavima, transcitoza

 pasivni transcelularni: pasivna difuzija lijeka kroz same stanice
 aktivni (olakšani) transcelularni: prijenos uz pomoć određenog transportnog sustava
 transcelularni prijenos obuhvaća i transcitozu: lijek ulazi u stanicu,
stvara se endosom (vezikul) koji prenosi lijek kroz stanicu do
druge strane stanice gdje se lijek oslobađa
 paracelularni: lijek prolazi kroz vodene pore između dviju
susjednih epitelnih stanica
 barijera izložena lumenu probavnog sustava  apikalna membrana
 barijera izložena krvnim kapilarama  basolateralna membrana

Transcelularni prijenos - pasivna difuzija lijeka

 daje prednost prijenosu malih lipofilnih molekula – većina odobrenih lijekova

 brzina prijenosa ovisi o fizičko-kemijskim svojstvima lijeka, prirodi membrane i koncentracijskom gradijentu
(otopljenog lijeka ima puno u probavnom sustavu, a malo na drugoj strani basolateralne membrane)

Pasivna difuzija lijeka

 Fickov zakon difuzije

𝑑𝐶
o 𝑑𝑡
: brzina pristizanja lijeka u krv
o Cg: koncentracija lijeka u GI tekućinama
o Cb :koncentracija lijeka u krvi na mjestu apsorpcije
 D: koeficijet difuzije u apsorpcijskoj membrani
 A: površina mjesta apsorpcije
 h: debljina apsorpcijske membrane

Prijenos posredovan transportnim sustavima

 aktivni prijenos – potrebna energija (hidroliza ATP-a)

 olakšana difuzija – niz koncentracijski gradijent
o glukoza, urea, aminokiseline
o u membrani imamo transportni sustav na kojeg se veže lijek
o transportni sustav prenosi lijek do druge strane membrane
o lijek se oslobađa
o transportni sustav se vraća na drugu stranu

18
Influks i efluks transportni sustavi

 SLC (solute carrier family) transportni sustav – influks

o uniporteri prenose samo određenu molekulu ili ion u određenom smjeru
o antiporteri prenose jednu molekulu ili ion u jednom smjeru, a drugu molekulu ili ion u suprotnom
smjeru
o simporteri prenose različite molekule ili ione istovremeno
o unose djelatne tvari u stanice
 ABC (ATP-binding cassette) transportni sustav - efluks
o najpoznatiji: P-gp (P-glikoprotein transporter)

Brzina apsorpcije

 pasivna difuzija – brzina proporcionalna koncentraciji lijeka

 aktivni transport – brzina proporcionalna koncentraciji pri malim
koncentracijama lijeka, pri većim koncentracijama dolazi do
zasićenja transportog sustava (brzina je tad konstantna)

Transcitoza

 transcitoza je proces u kojem molekule lijeka koje su u stanicu ušle endocitozom, putuju endosomima do
bazolateralne membrane te dolazi do oslobađanja lijeka u izvanstanični prostor
 tu mogućnost u probavnom sustavu najviše imaju M-stanice crijeva – specijalizirane stanice crijevnog epitela
koje se nalaze uz limfatičko tkivo crijevne sluznice i stoga taj mehanizam prijenosa ima mali kapacitet
 zbog malog kapaciteta može biti značajan za vrlo potentne lijekove (koji ostvaruju svoj učinak u vrlo malim
koncentracijama) i za peptidna antigeni-oralna cjepiva
 put prijenosa vitamina B12

Paracelularni prijenos - pasivna difuzija lijeka

 daje prednost prijenosu malih hidrofilnih molekula (logP < 0, Mr do 250 Da)
o ioni kalcija, manitol, aminokiseline i peptidi (pri koncentracijama pri kojima su zasićeni njihovi
transporteri), cimetidin, atenolol
 na slici vidimo membranu dvaju susjednih epitelnih stanica koje su povezane čvrstim vezama među stanicama
(engl. tight junctions)
 pri tom čvrstom povezivanju stanica, ostaju na raspolaganju hidrofilne pore paracelularnog puta kroz koje mogu
lijekovi male molekulske mase i dobro topljivi u vodi proći tim paracelularnim putem niz koncentracijski
gradijent i na taj se način apsorbirati
 paracelularni put je manje učinkovit u usporedbi s trancelularnim prijenosom jer je za trancelularni prijenos
puno veća površina na raspolaganju
 za trancelularni prijenos na raspolaganju su sve stanične membrane epitelnih stanica u probavnom sustavu, a za
paracelularni prijenos su dostupne samo pore koje se nalazi na dodirnim točkama dvaju susjednih epitelnih
stanica

Otapanje i apsorpcija lijeka – utjecaj fizičko-kemijskih svojstava lijeka

 Noyes-Whitney jednadžba - uvjeti osigurane topljivosti

 brzina otapanja
 topljivost
 pKa
 kemijska stabilnost
 potencijal kompleksacije

19
Čimbenici koji utječu na permeabilnost

 topljivost u lipidima –polarnost/nepolarnost

o općenito, što je lijek bolje topljiv u lipidima, veća je permeabilnost
 ioniziranost lijeka
o veći udio ioniziranih molekula, manja je permeabilnost
 veličina i oblik tvari
o veće molekule - manja permeabilnost
 temperatura
o viša temperatura - veća permeabilnost (ovaj faktor je rijetko važan zbog stalnosti temperature u
ljudskom tijelu)
 debljina membrane
o tanja membrana – veća permeabilnost

Topljivost u lipidima

 sposobnost molekula lijeka za prijelaz preko lipidnog dvosloja pasivnom difuzijom korelira s njihovom
sposobnošću da se raspodjeljuju u i izvan hidrofobne unutrašnjosti membrane
 za hidrofilne lijekove  slabo se raspodijeljuju u lipofilne membrane, preferiraju ostati u vodenom mediju pa je
njihova permeabilnost mala
 za hidrofobne lijekove  dosta, ali nepretjerano hidrofobni karakter je vrlo pogodan za transport, a iznimno
hidrofobne molekule će ući lako, ali mogu imati poteškoća pri izlasku na drugu stranu

Apsorpcija, pH i ionizacija

 vrlo značajno u probavnom sustavu jer u njemu imamo veliku promjenu pH (od želuca gdje je niski do tankog i
debelog crijeva gdje dolazi do stalnog porasta pH vrijednosti)
 mnogi lijekovi su slabe kiseline i slabe baze
 omjer ioniziranog i neioniziranog oblika varira s pH
 ionizirani dio
o polarni
o slaba topljivost u lipidima
o ne prolazi membrane
 neionizirani dio
o topljivost u lipidima ovisi o prirodi lijeka
o u principu dovoljna za brzi prijenos kroz membranu

log P i log D opisuju lipofilnost

 P = koeficijent razdjeljenja
o log P; intrinzična lipofilnost
o izražavamo ju kod odsutnosti disocijacije ili ionizacije
 D = koeficijent raspodjele
o log D; efektivna lipofilnost
o cjelokupni omjer lijeka, ioniziranog i neioniziranog između faza
o ovisi o pH

20
Profili lipofilnosti ovisni su o pKa i pH

 primjer 6 djelatnih tvari u odnosu na fiziološki pH raspon koji se javlja u probavnom sustavu
 ove molekule imaju sličnu vrijednost log D pri pH 7,4, no u
rasponu pH se u potpunosti razlikuju
 njihovi profili lipofilnosti u ovisnosti o pH su sasvim različiti
 velike promjene u lipofilnosti se javljaju tijekom fiziološkog pH raspona
 ravni dio krivulje: log D = log P neutralnih vrsta

U procesu razvoja, log P i log D koriste se za predviđanje farmakokinetike lijeka

Utjecaj farmaceutskog oblika

 bioraspoloživost:
o otopina > suspenzija >
čvrsti farmaceutski oblik

Procjena biofarmaceutskih svojstava

 ključna biofarmaceutska svojstva koja

se mogu kvantificirati i omogućiti
predviđanje brzine i obima
apsorpcije:
o oslobađanje/otapanje
djelatne tvari
o stabilnost u GI tekućinama
o permeabilnost lijeka
o presistemski metabolizam

Primjeri putova za neinvazivnu sistemsku primjenu lijekova

 oralni put primjene ima određene nedostatke: visoka

proteolitička aktivnost enzima u probavnom sustavu, niski pH
u želucu, hrana koja se nalazi u probavnom sustavu, vrlo niska
permeabilnost za određene lijekove (posebice za biološke)
 razvoj djelatne tvari usmjeren je sve više prema biološkim lijekovima
 neinvazivna primjena: nije bolna
 pulmonalna primjena
o inhalacija (primjena lijeka u pluća)
 transdermalna primjena
o lijek se preko kože apsorbira u sistemsku cirkulaciju
 nazalna primjena
 bukalna primjena

21
Pulmonalna primjena

 lokalna primjena (liječenje astme, kronične opstruktivne plućne bolesti i cistične fibroze)
 sistemska primjena (liječenje migrene, dijabetesa)
 dišni sustav građen je od dušnika koji se grana na segmentalne dušnice ili bronhe koji se granaju do bronhiola pa
sve do plućnih mjeruhića tj. alveola
 epitel koji oblaže dijelove dišnog sustava se razlikuje ovisno o kojem se
segmentu dišnog sustava radi
o bronhi obloženi pseudo-cilindričnim epitelom, bronhiole
obložene kubićnim epitelom, alveole obložene pločastim
stanicama pneumocitima tipa 1 ili tipa 2
 fiziološke značajke
o velika površina ( > 100 m2)
o dobra prokrvljenost
o tanki alveolarni epitel (0,1-0,2 µm) osigurava dobru permeabilnost
o enzimska aktivnost niža nego u probavnom sustavu
 apsorpcija
o ovisi o mjestu odlaganja u plućima (o kojem ovisi količina fluida raspoloživog za otapanje) te o dozi i
topljivosti djelatne tvari
o otopljena djelatna tvar se ili apsorbira ili eliminira mehanizmom mukocilijarnog čišćenja (brzina
mukocilijarnog čišćenja u dušniku 3-10 mm/min)  dovodi do ždrijela
o alveolarni makrofagi zaduženi su za uklanjanje čestica iz alveolarnog područja u kojem nema
mehanizma mukocilijarnog čišćenja
 prednosti
o brza apsorpcija lijekova male molekulske mase – brz početak djelovanja (npr. bronhodilatatori)
o izbjegavanje metabolizma lijeka učinkom prvog prolaza kroz jetru (u slučaju postizanja sistemskog
učinka)
o lokalno djelovanje lijeka u plućima s minimalnim sistemskim nuspojavama (npr. kortikosteroidi)
o dobra permabilnost peptidnih i proteinskih lijekova

Odlaganje udahnutih čestica

 čestice veličine 1-10 µm odlagati će se u plućima

mehanizmom impakcije (fizikalni mehanizam
koji utječe na odlaganje većih čestica – što su
veće, to su inertnije i njihova sposobnost da
slijede udahnuti zrak je reducirana proporcionalno
brzini toka zraka) ili sedimentacije
 čestice veličine manje od 0,5 µm dolaze do
dubljih dijelova dišnog sustava i njihov glavni
mehanizam je Brownovo gibanje tj. difuzija
 veličina odlaganja je obrnuto proporcionalna
veličini čestice, a upravo proporcionalna
dužini boravka čestice u plućima

22
  aerodinamički promjer
o promjer kugle gustoće 1 g/cm3 , čija je ravnotežna brzina u mirnome zraku (uravnotežena djelovanjem
sile teže i otpora zraka) jednaka brzini promatrane čestice uz iste uvjete temperature, tlaka i relativne
vlažnosti.
 termodinamički promjer
o promjer kugle gustoće 1 g/cm3, čiji je koeficijent difuzij u zraku jednak koeficijentu difuzije promatrane
čestice uz iste uvjete temperature, tlaka i relativne vlažnosti.

 učinkovita dostava lijeka u pluća ovisi o:

o formulaciji (otopina, suspenzija, prašak)
o medicinskom proizvodu za pulmonalnu primjenu lijeka
 bolesniku (tehnika udisanja i klinički status)
 npr. aerosol – disperzni sustav u kojem su krute čestice ili kapljice tekućine raspršene u plinu  kjučni
parametar je veličina čestica/kapljica  o njoj ovisi mjesto odlaganja i uspješnost apsorpcije

Nazalna primjena lijeka

 lokalna primjena
 sistemska primjena
 primjena cjepiva
 direkta dostava lijeka u mozak
 mogućnosti nazalne primjene lijeka određene su specifičnim anatomskim i histološkim značajkama nosne
šupljine
 nosna šupljina proteže se od nosnica pa do nazofarinksa i podijeljena je nosnom pregradom
 nosna pregrada dijeli nosnu šupljinu na 2 nepravilna i nejednaka dijela koja se sastoje od 4 područja (vestibul,
atrij, olfaktorno i respiratorno područje)
 respiratorno područje je najvažnije, ima površinu od 130 cm2 što je 80-90% ukupne površine nosne šupljine
(usporedba: apsorpcijska površina pluća je 100 m2)
o u respiratornom području nalaze se gornja, srednja i donja nosna školjka koje imaju ulogu u vlaženju i
zagrijavanju udahnutog zraka
o respiratorno područje pokriveno je pseudovišeslojnim cilindričnim cilijarnim epitelom
o mukocilijarni mehanizam čišćenja
o prokrvljenost respiratornog područja je velika tako da je permeabilnost jako dobra
o zahvaljujući dobroj permeabilnosti i relativno velikoj površini respiratorne sluznice, apsorpcija nazalno
primjenjenog lijeka najvećim se dijelom odvija preko epitela respiratornog područja
 olfaktorno područje ima malu površinu od 5-6 cm2, nalazi se na vrhu nosne šupljine
o prokrvljenost i tog područja je velika
o omogućuje direktan pristup središnjem živčanom sustavu (istražuje se primjena ovakvog puta primjene
kod neurodegenerativnih bolesti)

 fiziološke značajke
o apsorpcijska površina nazalne mukoze je oko 150 cm2
o mukocilijarni mehanizam štiti donje dišne putove od udahnutih stranih tvari, čestica i mikroorganizama
(giba se 5 mm/min u smjeru ždrijela)
o oko 100 cilija po stanici; frekvencija treperenja: 1000 puta u minuti u smjeru ždrijela
o dobra prokrvljenost
o enzimska aktivnost niža nego u probavnom sustavu

23
  apsorpcija
o dobro permeabilna barijera za djelatne tvari Mr < 1000 Da
o čestice veličine između 10 i 50 µm najbolje prianjaju za nazalnu sluznicu; manje čestice prolaze prema
donjim dišnim putevima, dok veće čestice formiraju kapljice i iscure iz nosa
o brza apsorpcija i nastup učinka djelatne tvari (terapijski učinak unutar 30 minuta nakon primjene)
 prednosti
o precizno doziranje (sprejevi)
o mali rizik od predoziranja
o neinvazivnost primjene
o samoliječenje
o izbjegavanje metabolizma lijeka učinkom prvog prolaza kroz jetru (u slučaju postizanja sistemskog
učinka)
 nedostaci
o brzo i varijabilno mukocilijarno čišćenje (varijabilno jer ovisi o statusu sluznice)
o ograničeni volumen tekućeg pripravka koji se može primijeniti u nosnicu (25-200 µl)
o varijabilnost u apsorpciji i terapijskom učinku (ovisi o: svojstva lijeka, stanje bolesnika)
o mala bioraspoloživost hidrofilnih tvari poput peptida Mr > 1000 Da
o enzimska razgradnja djelatne tvari

Bukalna/sublingualna primjena

 bukalna primjena (primjena na sluznicu obraza)

o lokalna primjena
o sistemska primjena
 sublingualna primjena (primjena ispod jezika)
o sistemska primjena
o primjena cjepiva

 fiziološke značajke
o ukupna površina raspoloživa za apsorpciju djelatne tvari je 100 cm2
o pH 6,2-7,4
o dobro prokrvljena sluznica bogata limfnim žilama → brzi učinak djelatne tvari
 apsorpcija
o djelatna tvar se oslobađa/otapa u slini i apsorbira
o različita debljina i građa epitela → razlike u obimu apsorpcije nakon bukalne i sublingualne primjene →
sublingualna apsorpcija učinkovitija
o male lipofilne djelatne tvari relativno se dobro apsorbiraju, dok se ionizirane djelatne tvari slabo
apsorbiraju
 prednosti
o u određenim slučajevima moguće je postići bioraspoloživost i nastup učinka djelatne tvari koji su
usporedivi s intravenskom primjenom → nije potrebna sterilna proizvodnja
o u slučaju nuspojava terapiju je moguće prekinuti uklanjanjem oblika s bukalne sluznice
o zaobilaženje metabolizma djelatne tvari učinkom prvog prolaza kroz jetru
 nedostaci
o proces gutanja sline kompetira s procesom apsorpcije djelatne tvari
o potrebno je postići zadovoljavajuće maskiranje okusa djelatne tvari
o djelatna tvar ne smije izazivati nadražaj sluznice niti bojati i/ili oštećivati zube

24
Topikalna i transdermalna primjena

 koža
 lokalno djelovanje
o kožne bolesti (dermatici)
 sistemsko djelovanje
o transdermalni sustavi

(Trans)dermalna primjena

 prava barijera kože je rožnati sloj (Stratum corneum) epidermisa – zadnji sloj epidermisa koji čine mrtve
orožnjene stanice keratinociti uklopljene u lipidni matriks
 na brzinu i opseg apsorpcije u i kroz kožu utjecat će podloga (vehikulum) u kojem je lijek primijenjen
o sastav se može promijeniti primjenom (nanošenjem, razmazivanjem)
 neke se pomoćne tvari mogu apsorbirati
 voda isparava

Mehanizmi prijenosa lijeka kroz kožu

 intercelularno – lipofilni lijekovi (između stanica jer su uklopljene u lipidni matriks)

 transcelularno – hidrofilni lijekovi (kroz same stanice)
 folikularno
o ili kroz folikule dlaka
o ili kroz izvodne kanale žlijezda znojnica i lojnica
 oštećena koža
o povećana propusnost
 npr. 80 % hidrokortizona u usporedbi s 1 % koliko propušta intaktna koža

Transdermalna primjena lijeka

 prednosti
o djelatna tvar se kontroliranom brzinom oslobađa što osigurava predvidljive koncentracije lijeka u
sistemskoj cirkulaciji
o moguće je osigurati terapijsku koncentraciju djelatne tvari do 7 dana
o izbjegavanje prvog prolaza kroz jetru i metabolizma u GI
o suradljivost bolesnika
o manje učestale nuspojave u odnosu na oralnu primjenu
 apsorpcija
o oslobađanje djelatne tvari iz oblika (otapanje, difuzija kroz oblik do granične površine oblik/SC)
o penetracija djelatne tvari kroz kožne barijere: razdjeljenje u SC → difuzija kroz SC do granične površine
SC/epidermis → difuzija u dermis te kapilarama u krvotok ili raspodjela u subkutis (mogućnost stvaranja
depoa ili metaboliziranja djelatne tvari u svakom sloju) → učinak djelatne tvari
o u većini slučajeva permeacija djelatne tvari kroz kožu najsporiji je proces koji određuje ukupnu brzinu
apsorpcije lijeka u sistemsku cirkulaciju pri transdermalnoj primjeni.
o zbog spore difuzije djelatne tvari u dermis kože, općenito je prisutan vremenski pomak u učinku djelatne
tvari nakon primjene transdermalnog sustava.
o najvažniji čimbenik kontrole apsorpcije djelatne tvari kroz kožu je njezina topljivost u koži, prije nego
njezina koncentracija u transdermalnom sustavu.
o većini djelatnih tvari transdermalna primjena osigurava stabilnije koncentracije u sistemskoj cirkulaciji u
usporedbi s oralnim načinom primjene.

25
Parenteralna primjena

 intravenska (iv.)
 intramuskularna (im.)
 supkutana (sc.)
 intradermalna (hipodermičkom iglom u samu kožu)
 apsorpcija lijeka
 zajednička značajka je primjena hipodermičke igle kako bi se lijek injicirao u organizam – invanzivni put
 zahtjevi vezani za sastav i svojstva formulacije su strogi s obzirom da se pri ovom putu primjene lijeka zaobilaze
obrambene barijere organizma (sterilnost!)

Intramuskularna primjena

 1. primjena lijeka u mišić

 2. oslobađanje lijeka iz ljekovitog oblika/difuzija lijeka u međustaničnu tekućinu
 3. apsorpcija putem krvnih i limfnih kapilara
o limfnim ako su veće
 4. transport iz lokalne u sistemsku cirkulaciju
 5. raspodjela, metabolizam i eliminacija lijeka

 ljekoviti pripravci za im. primjenu obično se injiciraju u glutealni ili deltoidni mišić
 različiti mišići su različito prokrvljeni
 ddeltoidni je mišić bolje prokrvljen od glutealnog mišića
 mišićno tkivo kiselije je od normalnih fizioloških tekućina
o topljivost – produljeni učinak

Supkutana primjena

 lijek se primjenjuje u vezivno tkivo ispod dermisa

 lijek dolazi u doticaj s međustaničnom tekućinom
 do apsorpcije lijeka u sistemsku cirkulaciju dolazi putem krvnih ili limfnih kapilara
 apsorpcija je relativno spora i ovisi o prokrvljenosti mjesta primjene
 prednosti
o način primjene za 95% peptidnih/proteinskih lijekova
o potpuna apsorpcija
o zaobilazi prvi prolazak kroz jetru
 nedostaci
o problemi s predoziranjem i nekrozom
o reakcije/preosjetljivost lokalnog tkiva
o invazivnost

Oftalmička primjena

 topikalna primjena
o najčešći i najpoželjniji put primjene lijeka u oko
 apsorpcija topikalno primijenjenog lijeka je ograničena:
o 1. brzom prekornealnom eliminacijom lijeka
o 2. epitelnom barijerom rožnice i spojnice
 mala bioraspoloživost (5 %)
 površina oka se stalno ispire suzama iz suznih i suznonosnih kanala

26
Eliminacija lijeka iz prekornealnog područja

 brza prekornealna eliminacija posljedica je:

o 1. dinamike suzne tekućine (uklanja sve strane čestice uključujući djelatnu tvar)
o 2. refleksa treptanja i suzenja
o 3. neproduktivne apsorpcije lijeka (lijek odlazi suzama i u nosnu sluznicu, tamo se apsorbira)
 fiziološki parametri prednjeg dijela oka
o brzina izlučivanja suzne tekućine: 1,2 μl min-1
o prosječni volumen suzne tekućine: 7,0 μl
o konstanta brzine drenaže otopine s površine oka: 1,45 min-1

Rožnica – glavni put apsorpcije lijeka u oko

 rožnica – transparentni dio iznad same šarenice oka

o većina terapijski značajnih oftalmičkih lijekova - male lipofilne molekule koje se apsorbiraju u oko preko
rožnice
o štiti oko, ne osigurava apsorpciju stranih tvari
 spojnica/bjeloočnica
o velike molekule (proteini, peptidi, nukleinske kiseline)
o značajan udio lijeka apsorbira se u sistemsku cirkulaciju zbog dobre prokrvljenosti spojnice
 epitel rožnice građen je od 5-8 slojeva epitelnih stanica
 rožnicu čini i stroma – hidrofilni dio u kojem su uklopljeni fibroblasti koji proizvode proteine izvanstaničnog
matriksa kao što je kolagen
 lijek mora proći kroz epitel i stromu da bi došao do očne vodice i ostvario učinak u samom oku
 epitel je sloj koji određuje brzinu apsorpcije
 permeabilnost ovisi o fizičkokemijskim svojstvima djelatne tvari:
o 1. lipofilnost
o 2. molekulska masa
o 3. ioniziranost
o optimalni logD 2-3

27
 Oralna primjena lijekova
 fiziološki čimbenici koji utječu na oralnu bioraspoloživost lijekova

Oralna primjena lijekova

 većina lijekova na tržištu su lijekovi za oralnu primjenu (oko 80%)

o oralna primjena lijekova je nabolje prihvaćena od bolesnika s obzirom na jednostavnost primjene
o farmaceutski oblici za oralnu primjenu su najisplatljiviji (izrađuju se relativno jednostavnim tehnološkim
postupcima, nije potrebna sterilnost u proizvodnji)

Sudbina lijeka u organizmu nakon oralne primjene

Bioraspoloživost

 brzina i stupanj (obim) apsorpcije ljekovite tvari iz farmaceutskog oblika definirana krivuljom odnosa
koncentracije i vremena u sistemskoj cirkulaciji ili izlučivanjem u urinu
 AUC je čimbenik kojim se izražava količina nepromijenjene djelatne tvari koja je s mjesta apsorpcije ušla u
sistemsku cirkulaciju
 IV primjena: F = 1 (doza u cijelosti ulazi u sistemsku cirkulaciju)
 PO primjena: 0 < F < 1

Oralna bioraspoloživost

 fiziološki čimbenici
 fizičko-kemijska svojstva djelatne tvari
 biofarmaceutska svojstva djelatne tvari
 svaki od ovih čimbenika može različito doći do izražaja ovisno o farmaceutskom obliku

28
Fizičko-kemijska svojstva djelatne tvari s učinkom na oralnu bioraspoloživost

 intrinzična svojstva koja dolaze od same strukture molekule djelatne tvari

o stupanj ionizacije (pKa)
o molekulska masa
o lipofilnost
o polarnost
o kemijska stabilnost
 svojstva na koja možemo utjecati raznim tehnološkim postupcima
o veličina čestica
o oblik soli
o polimorfizam
o amorfnost
o kompleksiranost
Biofarmaceutska svojstva djelatne tvari s učinkom na oralnu bioraspoloživost

 permeabilnost
 topljivost
 za ta svojstva ključna su fizičko-kemijska svojstva

Fiziološki čimbenici s učinkom na oralnu bioraspoloživost

 anatomija i fiziologija probavnog sustava

 vodeni stacionarni sloj
 vrijeme prolaska sadržaja kroz probavni sustav
 unos hrane
 pH
 žuč
 bakterijska mikroflora
 apsorpcija putem limfnog sustava
 transportni sustavi

Anatomija i fiziologija probavnog sustava

 ukupna duljina GIT-a 8,35 m

o tanko crijevo (primarno mjesto apsorpcije) oko 81%
o debelo crijevo oko 19%
 velika apsorpcijska površina sluznice tankog crijeva oko 200 -250 m2
o kružni nabori (×3)
o crijevne resice (vili; ×10)
o mikrovili (×20)

Stacionarni vodeni sloj

 na samoj površini enterocita kod mikrovila, nalazi se vodeni sloj  sloj je bogat mucinima
 stacionarni jer se nalazi u mirovanju – peristaltika crijeva tj. motilitet ne uzrokuju miješanje u ovom dijelu pa taj
sloj može predstavljati difuzijsku barijeru tvarima koje trebaju stići do površine enterocita (to se odnosi na
hranjive tvari, može se odnositi i na djelatne tvar koje se trebaju apsorbirati tim putem)
 njegovo postojanje u najvećem postotku slučajeva utječe samo na brzinu apsorpcije (može ju djelomično
usporiti pružanjem otpora difuziji lijeka prema površini enterocita), no vrlo rijetko utječe na opseg apsorpcije
djelatne tvari
o takav utjecaj moguće je zamijetiti za tvari koje bi stupale u interakciju s mucinima kao što je slučaj kod
npr. eritromicina
29
Vrijeme prolaska sadržaja kroz probavni sustav

 motilitet probavnog sustava

o gutanje
o pražnjenje želuca
o motilitet tankog crijeva
o motilitet debelog crijeva
 od navedenih motiliteta, najveći utjecaj na bioraspoloživost lijeka
imaju pražnjenje želuca i motilitet tankog crijeva
 najvarijabilniji dio je zadržavanje u želucu s obzirom na to da
pražnjenje želuca ovisi o tome je li lijek uzet u stanju gladovanja ili u stanju sitosti

Prolaz sadržaja kroz jednjak

 ovisi o:
o farmaceutskom obliku
o položaju tijela
o unosu tekućine
 može utjecati na početak djelovanja lijeka
 postoji pravilo da se farmaceutski oblici (pogotovo kad govorimo o čvrstim oblicima) moraju uzimati u
uspravnom položaju gornjeg dijela tijela uz dovoljan unos tekućine
o tako ćemo imati ujednačenu brzinu prolaska oblika kroz jednjak
 kod bolesnika koji u poluležećem položaju uzimaju lijek zabilježeno je da je moguće da lijek (pogotovo ako ima
polimernu ovojnicu) adheriran na sluznicu jednjaka što može uzrokovati određene iritacijske učinke

Prolaz sadržaja kroz želudac

 brzina prolaska ovisi o:

o farmaceutskom obliku
o istodobnom unosu (i sastavu) hrane
 hrana (posebice masna) usporava pražnjenje želuca i posljedično apsorpciju lijeka
 utjecaj na bioraspoloživost oralno primijenjenog lijeka
o lijekovi dobre topljivosti i permeabilnosti; za njih brzina pražnjenja želuca može predstavljati faktor koji
određuje početak apsorpcije u tankom crijevu
 možemo odgoditi učinak lijeka

Čimbenici koji utječu na vrijeme zadržavanja ljekovitog oblika u želucu

 stanje gladovanja
o kontrakcije želuca kontrolira migrirajući mioelektrični kompleks
o glad se može opisati s migrirajućim mioelektričnim ciklusom (Migrating myeloelictric cycle – MMC)
o ciklus možemo podijeliti u 4 faze koje sve zajedno traju oko dva sata
o faza I traje 30-60 min i radi se o fazi gdje imamo potpuno mirovanje, tj. nema kontrakcija želuca
o faza II traje 20-40 min i tu se javljaju određene nečeste kontrakcije želuca
o faza III traje 10-20 min i tu se javljaju intenzivne i frekventne kontrakcije želuca
 ova faza služi da se iščisti zaostali sadržaj u želucu – housekeeper wave faza
 najmanje diskriminatorna faza s obzirom na veličinu čestica koje će pilorus (izlazni otvor želuca
na prijelazu u dvanaesnik) propustiti prema tankom crijevu
 u ovoj fazi želudac će moći napustiti i jedinični oblici nešto veće veličine
o faza IV traje 0-5 min i tu dolazi do smanjenja kontrakcije želuca, to je faza koja prethodi novom ciklusu
o ako se unutar 2 sata ne unese hrana u organizam, ovaj ciklus će se ponovno početi odvijati
o ciklus će se prekinuti onda kad nešto pojedemo

30
  stanje sitosti
o kontinuirane kontrakcije
o smanjenje veličine čestica hrane
o postupno pražnjenje sadržaja želuca u obliku suspenzije
o kontrakcije se mijenjaju jer imaju novi cilj: usitniti sadržaj želuca i pripremiti ga za prolazak u distalnije
dijelove probavnog sustava, a sve u svrhu osiguranja što kompletnije apsorpcije hranjivih tvari
o pilorus je sad značajno diskiminatorniji odnosno propušta čestice veličine do 7-8mm, a sadržaj koji nije
dovoljno usitnjen kontrakcijama vraća nazad u fundus (tijelo) želuca

Prolaz sadržaja kroz tanko crijevo

 prolaz kroz tanko crijevo ne ovisi o:

o farmaceutskom obliku
o unosu hrane
 utjecaj na bioraspoloživost oralno primijenjenog lijeka
o lijekovi čija topljivost predstavlja ograničavajući faktor pri sistemskoj apsorpciji
o lijekovi ograničene permeabilnosti
o lijekovi koji se apsorbiraju uz pomoć nosača
o lijekovi podložni razgradnji u probavnom sustavu
o ljekoviti oblici s kontroliranim/produljenim oslobađanjem
o ljekoviti oblici sa želučanootpornom ovojnicom
o
 primjer: prikaz učinka pomoćnih tvari koje su osmotski aktivne
 osmotski učinak sorbitola, manitola, PEG 400 koji se slabo apsorbiraju iz probavnog sustava (navlače tekućinu
osmotskim učinkom)
o ↑ volumen GI tekućine
o ↑ GI motilitet
o ↑ brzina prolaza kroz tanko crijevo
o ↓ vrijeme koje je na raspolaganju za apsorpciju
(može utjecati na bioraspoloživost)
 važnost utvrđivanja bioekvivalencije!
o kod razvoja generičkih oblika, lijekovi s istom djelatnom tvari
mogu imati različite pomoćne tvari
o da bi se utvrdila bioekvivalencija, potrebno je dokazati da im
je bioraspoloživost jednaka

 u prisustvu sorbitola, Cmax i AUC ranitidina (BCS skupina III, slaba

permeabilnost, dobra topljivost) značajno su smanjeni (redom za 50 i 45%)
 u prisustvu sorbitola, Cmax i AUC metorpolola (BCS skupina I, dobra
permeabilnost, dobra topljivost) smanjena je za 23%

pH u probavnom sustavu

 u stanju sitosti, pH je veći  unesena hrana smanjuje kiselost sadržaja želuca + prilikom ingestije hrane u
probavni sustav izlučuju se hidrogenkarbonatni ioni koji povisuju pH
 apsorpcija je obrnuto proporcionalna udjelu ioniziranog oblika lijeka!
 utjecaj pH na bioraspoloživost
o kemijska stabilnost (primjer eritromicina i
inhibitora protonske pumpe)
o topljivost i brzina otapanja
o ioniziranost

31
Žuč

 žuč nastala u hepatocitima sustavom žučnih kanalića izlučuje se u dvanaesnik (ako je osoba konzumirala masni
obrok) ili žučni mjehur (u kojem se pohranjuje i koncentrira)
 izlučivanje žuči u probavni sustav tj. u dvanaesnik pri ingestiji
masne hrane je nužno s obzirom da žuč ima funkciju emulgiranja
masti i formirana micela
 emlulgiranje kapljica masti - formiranje micela
o povećana ukupna površina masnih kapljica
o pospješen učinak enzima
 važna uloga u apsorpciji masnih tvari te vitamina/lijekova topljivih u mastima

 nastajanje ovakvih micelarnih sustava važno je za apsorpciju djelatnih tvari koje su topljive u mastima
 te djelatne tvari se isto mogu uklopiti u takve micelarne strukture kojima se onda dovode do četkaste prevlake
enterocita čime im se osigurava dostatna apsorpcija iz probavnog sustava

Apsorpcija putem limfnog sustava

 kada se masne komponente nađu u enterocitima, one se mogu dalje organizirati u hilomikrone u koje može biti
uklopljena djelatna tvar koja je topljiva u masnoćama
 hilomikroni se onda iz enterocita dalje mogu uvesti u sistemsku cirkulaciju preko limfnog sustava
 na taj način se zaobilazi prvi prolazak kroz jetru  veća bioraspoloživost izrazito lipoflnih lijekova

 apsorpcija izrazito lipofilnih lijekova

 povećanje oralne bioraspoloživosti izrazito lipofilnih lijekova zaobilaskom prvog prolaska kroz jetru

Transportni sustavi

 nalaze se na apikalnoj i bazolateralnoj membrani enterocita

 utječu na influks ili efluks endogenih tvari i ksenobiotika
o mogu ili aktivno pospješivati unos lijeka u eneterocite ili utjecati na efluks tvari iz enterocita
o utječu na apsorpciju i bioraspoloživost oralno primijenjenog lijeka (povećanje i smanjenje)
 mnogi su lijekovi supstrati takvih sustava
 to su i mjesta potencijalne interakcije djelatnih tvari sa hranjivim (egzogenim) ili endogenim tvarima npr.
tvarima koje se nalaze kao dijelovi žuči kao što su npr. fosfolipidi ili npr. kolesterol
o kroz interakcije utječe na bioraspoloživost lijekova

Bakterijska mikroflora

 najmanje brojna u želucu zbog niskog pH

 kako promatramo distalnije dijelove probavnog sustava vidimo da je broj i raznolikost bakterijskih vrsta sve veći
 bakterijski enzimi imaju važnu ulogu u metabolizmu različitih ksenobiotika utječući na:
o hidrolizu
o dehidroksilaciju
o deamidaciju
o dekarboksilaciju
o redukciju azidne skupine
 ovaj utjecaj bi bio najizraženiji u kolonu pa možemo reći da bi i učinak bio najizraženiji na lijekove koji bi ciljano
trebali biti dostavljeni u kolon s ciljem liječenja lokalnog oboljenja tog dijela probavnog sustava

32
Utjecaj hrane na bioraspoloživost lijekova

 uloga probavnog sustava je mehanička i kemijska razgradnja hrane, apsorpcija hranjivih tvari u krvotok i limfni
sustav, eliminiranje potencijalno štetnih tvari te defekacija
 unos hrane pokreće niz događaja/promjena u probavnom sustavu:
o povećanje volumena GI fluida (stimulacija sekrecije u probavnom sustavu)
o smanjenje brzine pražnjenja želuca
o pojačanje peristaltike crijeva (u smislu miješanja crijevnog sadržaja)
o promjene pH u želucu i crijevima
o promjene u sastavu medija u lumenu crijeva uslijed izlučivanja žuči i probavnih enzima iz gušterače
o promjene u presistemskom metabolizmu
o promjene u protoku krvi (povećanje prokrvljenosti GI sluznice i jetre)
 svi ovi događaji/promjene imaju utjecaj na “sudbinu” ljekovitog oblika u probavnom sustavu te na brzinu i obim
apsorpcije djelatne tvari

 utjecaj hrane na bioraspoloživost lijeka ovisi o:

o fizičko-kemijskim svojstvima djelatne tvari (topljivost, pKa , logP)
 ako je lijek dobro topljiv i dobro permeabilan, on je manje podložan utjecaju svih ovih čimbenika
o ljekovitom obliku
o veličini/vrsti obroka
o redoslijedu uzimanja hrane i lijeka
o vremenskom intervalu između primjene hrane i lijeka

 ako je učinak hrane na bioraspoloživost lijeka evidentan, može biti svrstan u 4 različite kategorije učinka
(izdvajamo učinak na brzinu apsorpcija i učinak na obim apsorpcije)
o ubrzana apsorpcija (skrati se vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije)
o usporena/odgođena apsorpcija (produlji se vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije)
o povećana apsorpcija (↑ AUC – povećanje površine ispod krivulje ovisnosti koncentracije lijeka o
vremenu)
o smanjena (↓ AUC)

Klinički značajan utjecaj hrane:

 za oralne oblike s trenutnim oslobađanjem, utjecaj hrane

na tmax i Cmax bez promjene AUC ne mora biti od kliničkog značaja,
s obzirom da obim apsorpcije ostaje isti neovisno o unosu hrane
 ↑ AUC – positive food effect
 ↓ AUC – negative food effect
 ↔ AUC – no food effect

Događaji u želucu

 hrana u želucu:
o ↑ pH (na 4,5 do 5,8)
o prekida MMC koji kontrolira motilitet želuca u stanju gladi
o produljuje vrijeme pražnjenja želuca; kontrakcije želuca u stanju sitosti;
o sekrecija želuca (izlučuju se gastrin, kloridna kiselina, pepsin, želučana lipaza koji su nužni za
započinjanje procesa metaboliziranja proteina i masnoća)

33
  početak razgradnje proteina i lipida
 želučana lipaza – hidroliza 10-20% triglicerida iz hrane: TAG → DAG + slobodna masna kiselina
 DAG i slobodne masne kiseline:
o površinski aktivne tvari
o olakšavaju emulgiranje TAG
o pospješuju otapanje djelatne tvari (in vitro)
 razgradnja tvari nestabilnih u kiselom mediju uslijed duljeg zadržavanja u želucu

Brzina pražnjenja želuca

 prvenstveno je funkcija brzine dospijevanja kalorija u duodenum

o sadržaj masti u obroku ključni je parametar koji određuje brzinu pražnjenja želuca!
o veći sadržaj masti  dulje zadržavanje hrane i farmaceutskog oblika u želucu
 ovisi i o volumenu, pH, osmolarnosti, viskoznosti i temperaturi sadržaja
 veća je za tekući u odnosu na čvrsti sadržaj
o pilorus zadržava veće čestice dok se dovoljno ne usitne (˂ 7 mm)
o veće čestice napuštaju želudac u MMC fazi III

Primjer – želučanootporni farmaceutski oblici

 imamo djelatnu tvar koja je osjetljiva na kiseli medij oblikovat će se u želučanootporni oblik
 ako je oblik tableta, ona će se obložiti polimerima koji se neće otopiti dok se ne postigne pH koji je u
proksimalnom dijelu tankog crijeva
 za takav oblik nije svejedno uzima li se na prazan želudac ili uz hranu
 razlika u pristizanju takvog oblika u tanko crijevo može biti čak nekoliko sati

 odgođeno oslobađanje djelatne tvari

 odgođen početak djelovanja
o važnost brzine pražnjenja želuca (5 min-nekoliko sati)
o mogu se događati velike inter i intra individualne razlike
 RJEŠENJE:
o umjesto korištenja jediničnog oblika moguće je koristiti višejedinične oblike kao što su granule ili peleti
o oni se mogu svaki ponaosob obložiti polimernom ovojnicom koja će kontrolirati oslobađanje
o obložene granule ili peleti pune se u kapsulu koja se brzo otapa u kontaktu s želučanim sadržajem ili
tabletu koja se brzo raspada
o s obzirom da su peleti puno manji, oni će se postupno zajedno sa hranom prazniti iz želuca prema
tankom crijevu
 neće se dogoditi tolika odgoda apsorpcije lijeka
 lijek će kontinuirano pristizati u tanko crijevo (manji rizik od toksičnog učinka uslijed pristizanja
velike koncentracije djelatne tvari na mjestu apsorpcije

34
Primjer - oralni oblici s produljenim oslobađanjem

 utjecaj hrane
o uslijed duljeg zadržavanja u želucu  “dose dumping” – toksični učinak?
o oblik produljenog oslobađanja ima najmanje dvostruko veću dozu s obzirom na oblik trenutnog
oslobađanja
o ukoliko on nije stabilan u želučanom okruženju, tj. ukoliko bi došlo do oslobađanja lijeka zbog duljeg
zadržavanja u kiselinom mediju u prisustvu hrane moglo bi se dogoditi da se sva količina lijeka, koja je
namijenjena za oslobađanje kroz dulje vrijeme, oslobodi odjednom i postane raspoloživa za apsorpciju
 možemo očekivati i toksičan učinak ukoliko bi koncentracija lijeka izlašla iz okvira terapijske širine
o izuzetno je važno ispitivanje bioraspoloživosti/bioekvivalencije oralnih oblika s modificiranim
oslobađanjem u stanju gladovanja i stanju sitosti
 utjecaj hrane manji je kod višejediničnih u odnosu na jedinične oblike s modificiranim oslobađanjem (npr.
obložene granule vs. obložene tablete)

Događaji u tankom crijevu

 hrana u duodenumu uzrokuje:

o izlučivanje žuči (žučne soli, bilirubin, kolesterol, lecitin, fosfolipidi)
o izlučivanje probavnih sokova gušterače (enzimi: lipaze, proteaze, amilaze, bikarbonatni ioni)
o razrjeđivanje, dispergiranje i probava hranjivih sastojaka
 prolaz kroz jejunum i ileum – glavnina apsorpcije
 prolaz kroz tanko crijevo – 3-4 h
 povećan protok krvi (osigurava bolju apsorpciju)

 žuč
 emulgiranje/solubiliziranje lipofilnih tvari
 pospješivanje razgradnje lipazama iz gušterače

Događaji u tankom crijevu

 intestinalna probava lipida:

o dinamički proces koji uključuje nastajanje različitih koloidnih faza koje se transformiraju u miješane
micele građene od žučnih soli, fosfolipida, slobodnih masnih kiselina i monoglicerida
o miješane micele difundiraju do stacionarnog vodenog sloja uz epitel, gdje disociraju u monomere
o slobodne masne kiseline i monogliceridi se zatim apsorbiraju
o slobodne masne kiseline i monogliceridi u enterocitima → TAG → hilomikroni → limfni sustav →
sistemska cirkulacija (zaobilaženje prvog prolaska kroz jetru)

 hranjive tvari mogu biti supstrati:

o transportnih sustava (influksnih i efluksnih)
o enzima
 od endogenih tvari, žučne soli i fosfolipidi mogu inhibirati efluksne mehanizme (pospješuje se bioraspoloživost
lijekova)
 hrana u tankom crijevu:
o stimulacija motiliteta crijeva - ↑bioraspoloživost
o ↑ topljivost/brzina otapanja - ↑bioraspoloživost
o ↓ konc. djelatne tvari - ↓ pasivna difuzija - ↓ smanjena brzina apsorpcjje
o adsorpcija djelatne na hranjive tvari - ↓ bioraspoloživost
o nastajanje kompleksa - ↓ bioraspoloživost
o ↑ viskoznosti - ↓ difuzivnost djelatne tvari - ↓ apsorpcija
o inhibicija efluksnih mehanizama - ↑bioraspoloživost
35
Učinak hrane na apsorpciju – BCS skupine I-IV

 za svaku skupinu prema BCS klasifikaciji sustava, mogu se izvući neki generalni zaključci
 za lijekove koje možemo svrstati u BCS skupinu I u principu se ne očekuje značajni utjecaj hrane
o može se eventualno očekivati produljenje tmax s obzirom na produljeno pražnjenje želuca u prisustvu
hrane
 negativan učinak hrane na bioraspoloživost (smanjenje AUC i cmax)
o može se očekivati ako imamo interakciju sa sastavnicama hrane koje bi rezultirale nastajanjem
kompleksa koji su primjerice netopljivi što bi onda jasno smanjilo bioraspoloživost lijeka
o moguće interakcije s transporterima koji potpomažu unos lijeka u enterocite  takva interakcija
moguća se u BCS skupini III i IV
o ako je hrana uzeta u isto vrijeme s lijekom, za one lijekove koji imaju uski apsorpcijski prozor
(apsorbiraju se samo na određenom segmentu probavnog sustava) također je moguće očekivati
negativni učinak hrane
 pozitivan učinak hrane na bioraspoloživost (povećanje AUC i cmax)
o najčešće i najzastupljenije
o kod lijekova koje svrstavamo u BCS II skupinu
o vrlo je čest slučaj da su lijekovi dobro permeabilni i slabo topljivi
o utjecaj hrane na njihovu topljivost u pozitivnom smislu ima kao konačni rezultat povećanje njihove
bioraspoloživosti
o vrlo je važno u uputama o lijeku definirati uzima li se na prazan želudac ili u stanju sitosti s ciljem
postizanja očekivane bioraspoloživosti lijeka
o ukoliko se treba uzimati s hranom, često se definira i kakav taj obrok treba biti
o bolje bi bilo kad hrana ne bi uopće utjecala na bioraspoloživost nego da povećava bioraspoloživost lijeka

BCS skupina II

 topljivost/brzina otapanja/oslobađanja djelatne tvari jest korak koji ograničava brzinu apsorpcije
 lijekovi podložni opsežnom metabolizmu i efluksnim transportnim sustavima (mjesta moguće interakcije)
 utjecaj hrane:
o povećana bioraspoloživost:
 povećana topljivost/brzina otapanja:
 povećan volumen GI fluida (prisutnost hrane + indukcija sekrecije u probavnom sustavu)
 povećan solubilizacijski kapacitet GI fluida zbog prisustva žučnih soli i fosfolipida iz žuči,
te slobodnih masnih kiselina i monoacilglicerola nastalih hidrolizom TAG iz hrane
 povećanje pH u želucu – utjecaj na otapanje i apsorpciju slabih baza i slabih kiselina
 inhibicija efluksnih transportnih sustava
 izrazito lipofilni lijekovi uklopljeni u hilomikrone (pri obroku bogatom mastima) – zaobilaženje
prvog prolaska kroz jetru (apsorpcija putem limfnog sustava)

Lijekovi slabe topljivost u vodi (BCS klasa II)

 topljivost/brzina otapanja djelatne tvari jest faktor koji

ograničava/određuje brzinu apsorpcije
 različitim tehnologijama imamo za cilj:
o povećati topljivosti i/ili brzinu otapanja
o smanjiti utjecaj hrane na bioraspoloživost

36
Etanol

 kaloričan je  usporava pražnjenje želuca

 spada u nevodeno otapalo  povećava topljivost lipofilnih lijekova iznad one koja je određena za vodeni medij
 može otopiti određene polimerne ovojnice
o ako imamo situaciju da se oblik produljenog ili odgođenog oslobađanja uzima istodobno uzima s
etanolom i dulje zadržava u želucu u kojem se ovojnica koja bilo kontrolira oslobađanja lijeka na način
da ga produljuje ili ga želi samo odgoditi, ta ovojnica se u potpunosti otopi i izgubimo mogućnost
produljenog/odgođenog oslobađanja
o posljedica za oblik odgođenog oslobađanja:
 ako smo htjeli odgođeno oslobađanje jer lijek u kiseloj sredini želuca nije stabilan, na ovaj način
ćemo izložiti lijek kiselom mediju  nedostatna bioraspoloživost
 ako smo htjeli odgođeno oslobađanje u kolon jer smo htjeli postići ciljani učinak u kolonu, ni to
se neće dogoditi jer će se lijek osloboditi ranije
o posljedica za oblik produljenog oslobađanja:
 ako smo otopili ovojnicu u želucu i oslobodila se kompletna doza lijeka koja je veća nego u
jediničnom obliku, imamo veliku količinu lijeka raspoloživu za apsorpciju što može rezultirati
vršnom koncentracijom iznad terapijske širine  toksični učinak lijeka
 povećava permeabilnost crijevne sluznice
 dose dumping (oblici produljenog oslobađanja)

 profil oslobađanja oblika koji osigurava trenutno oslobađanje (skroz lijeva krivulja)
o prisustvo etanola neće utjecati na taj profil
 profil produljenog oslobađanja lijeka (krug)
o u prisustvu etanola lijek se naglo oslobađa, koncentracija iskače iz oblika terapijske širine
 profil odgođenog oslobađanja lijeka (trokut)
o u prisustvu etanola lijek se ranije oslobađa, može imati kao posljedicu izostanak učinka jer se lijek
razgradio
 profil odgođenog oslobađanja u kolonu s ciljem lokalnog učinka (mjesec)
o u prisustvu etanola lijek se ranije oslobađa, može imati kao posljedicu izostanak učinka lijek nije
dopremljen na pravo mjesto (oslobodio se već u želucu)

37
Ispitivanje utjecaja alkohola na profil oslobađanja lijeka

 ako se djelatna tvar i/ili pomoćne tvari bolje otapaju u etanolnim otopinama u odnosu na vodu – “dose
dumping”
 ispitivanje oslobađanja lijeka in vitro mora se provoditi i u etanolnim otopinama
o reformulacija pripravka – ako imamo ubrzano oslobađanje pri:
 malim ili velikim koncentracijama etanola u kratkom vremenu
 malim koncentracijama etanola kroz dulji vremenski period
 potrebno je provoditi i in vivo ispitivanja sistemske izloženosti pri istodobnom uzimanju lijeka i etanola na
prazan želudac

38
 Farmakokinetički procesi prvog reda
 apsorpcija, distribucija, eliminacija
 brzina procesa razmjerna je koncentraciji lijeka
 procesi prvog reda ili linearna farmakokinetika

Farmakokinetički procesi uključujući apsorpciju, raspodjelu i eliminaciju lijeka, u većini slučajeva odvijaju se kinetikom
prvog reda, što znači da je brzina procesa proporcionalna koncentraciji lijeka. Primjerice, što je veća koncentracija lijeka
raspoloživog za apsorpciju, proces apsorpcije odvijat će se brže. Vrijedi i obrnuto. Ukoliko se navedeni procesi odvijaju
kinetikom prvog reda, kažemo da lijek slijedi linearnu farmakokinetiku.

 pad koncentracije nakon jedne intravenske doze lijeka koji se nakon primjene momentalno raspodjeljuje po
organizmu
 progresivno smanjenje konc. lijeka u plazmi je posljedica isključivo eliminacije lijeka

Promotrimo graf ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu nakon jednokratne primjene lijeka intravenskom
injekcijom, tj. izravno u sistemsku cirkulaciju (slika lijevo). Uz pretpostavku da se lijek trenutno raspodjeljuje po
organizmu, smanjenje koncentracije lijeka u plazmi u vremenu posljedica je isključivo procesa eliminacije koncentracije
lijeka.

Za većinu lijekova, proces eliminacije odvija se kinetikom prvog reda, odnosno brzinom proporcionalnom koncentraciji
lijeka raspoloživog za eliminaciju. Stoga je brzina eliminacije najveća neposredno nakon primjene, tj. pri najvećoj
koncentraciji, i kontinuirano se smanjuje smanjenjem koncentracije lijeka u plazmi. Konstanta brzine eliminacije (ke)
karakteristična je veličina za svaki lijek; što je ke nekog lijeka veći, to se lijek brže eliminira iz organizma. Negativni
predznak ispred ke označava da se koncentracija lijeka u plazmi s vremenom smanjuje.

Linearizacija eksponencijalne funkcije koja prikazuje ovisnost koncentracije lijeka u plazmi o vremenu za kinetiku prvog
reda, postiže se logaritmiranjem (pri čemu se dobiju jednadžbe desno), odnosno prikazom uređenih parova vremena i
koncentracije na semilogaritamskom dijagramu, kao što je prikazano na slici desno. Jednadžbe pravaca dobivene
logaritmiranjem (jednadžbe desno) razlikuju se ovisno o tome je li za linearizaciju korišten dekadski ili prirodni logaritam.

Eliminacija kinetikom prvog reda

 ↑doza, ↑ koncentracija, ↑ količina eliminiranog lijeka u vremenu

 frakcija eliminiranog lijeka = konstanta

39
Ako se lijek eliminira kinetikom prvog reda vrijede sljedeće tvrdnje:

Primjena veće doze lijeka intravenskom injekcijom rezultira većom koncentracijom lijeka u plazmi, te posljedično većom
brzinom eliminacije lijeka. Veća brzina eliminacije lijeka znači veću količinu lijeka eliminiranu u jedinici vremena. Kako
eliminacija lijeka odmiče, tako se i njezina brzina smanjuje, proporcionalno smanjenju koncentracije lijeka raspoloživog
za eliminaciju. U isto vrijeme, frakcija eliminiranog lijeka (količina lijeka eliminirana u određenom vremenu, izražena u
odnosu na količinu lijeka koja je bila raspoloživa za eliminaciju) ostaje konstantna i, prema izvodu danom na slajdu,
iznosi 1-e-kt.

Naime, ako uzmemo da je C0 koncentracija lijeka raspoloživog za eliminaciju, a Cp koncentracija lijeka u plazmi nakon
vremena t, razlika koncentracija C0 i Cp odražava količinu eliminiranog lijeka u vremenu t. Kada se navedena razlika
podijeli s C0 koja odražava količinu lijeka koja je bila raspoloživa za eliminaciju, dobije se frakcija eliminiranog lijeka u
vremenu t. C0 iz brojnika i nazivnika se pokrati, te ostaje izraz koji ne ovisi o početnoj koncentraciji. Time je dokazano da
je frakcija eliminiranog lijeka u određenom vremenu (primjerice po satu) konstantna, a njena vrijednost karakteristika je
svakog lijeka te ovisi o konstanti brzine eliminacije.

Iznad je konkretan primjer eliminacije lijeka kinetikom prvog reda, nakon primjene intravenskom injekcijom.

Tablica prikazuje smanjenje količine lijeka u tijelu (mg) u ovisnosti o vremenu. Iz podataka u drugoj koloni izračunata je
količina lijeka eliminirana tijekom prethodnog sata. Primjerice, u prvom satu nakon primjene lijeka eliminirano je 1000-
850 mg lijeka, odnosno 150 mg lijeka. U drugom satu nakon primjene lijeka eliminirano je 850-723 mg lijeka, odnosno
127 mg lijeka. Frakcija lijeka eliminirana tijekom prethodnog sata izračunata je iz podataka u drugoj i trećoj koloni.

Primjerice, frakcija lijeka eliminirana tijekom prvog sata iznosila je 150/1000, odnosno 0,15 (15%). Frakcija lijeka
eliminirana u drugom satu iznosila je 127/850, odnosno 0,15. Vidljivo je da se količina lijeka eliminirana po satu (tj.
brzina eliminacije) smanjivala s vremenom, dok je frakcija bila konstantna. Iz frakcije je moguće izračunati konstantu
brzine eliminacije lijeka.

40
 Farmakokinetički procesi nultog reda
 procesi kod kojih je brzina neovisna o brzina neovisna o koncentraciji
 rezultat zasićenja enzima ili drugih sustava transportera lijeka
o kad koncentracija lijeka naraste do maksimalnog kapaciteta tih sustava, brzina se eliminacije ne
kapaciteta tih sustava, brzina se eliminacije ne može više povećati daljnjim povećanjem koncentracije
lijeka, sustav je zasićen, te daljnja eliminacija lijeka teče stalno istom brzinom
 u istim vremenskim razmacima izluči se ista količina lijeka bez obzira na početnu koncentraciju

Brzina procesa koji se odvijaju kinetikom nultog reda je konstantna. Dakle, ako se lijek eliminira kinetikom nultog reda, u
istim vremenskim razmacima eliminira se ista količina lijeka bez obzira na početnu koncentraciju. U tom slučaju, ovisnost
koncentracije lijeka u plazmi o vremenu je linearna (Cp=C0-ket; dijagram lijevo). U slučaju kinetike nultog reda, prikaz
uređenih parova vremena i koncentracije na semilogaritamskom dijagramu rezultira krivuljom, kao što je prikazano na
slici desno.

Eliminacija kinetikom nultog reda

 neki lijekovi – visoka doza

o fenitoin
 razlog
o gornja granica sposobnosti tijela da eliminira lijek
 ↑doza, ↑koncentracija, jednaka količina eliminiranog lijeka u određenom vremenu
 frakcija eliminiranog lijeka ↑ (nije konstantna kao kod eliminacije kinetikom prvog reda)

Primjena visokih doza nekih lijekova poput fenitoina rezultira zasićenjem enzima koji sudjeluju u njihovom metabolizmu,
čime se doseže gornja granica sposobnosti tijela da eliminira lijek. To znači da daljnje povećanje doze lijeka neće
rezultirati proporcionalnim povećanjem brzine eliminacije karakterističnim za kinetiku prvog reda, već će brzina
eliminacije ostati nepromijenjena, odnosno jednaka maksimalnoj brzini eliminacije. Konstantna brzina procesa (tj. brzina
neovisna o koncentraciji) karakteristika je kinetike nultog reda.

Ako se lijek eliminira kinetikom nultog reda vrijede sljedeće tvrdnje: povećanje doze rezultira povećanjem koncentracije
lijeka u plazmi, no količina lijeka eliminiranog u određenom vremenu (tj. brzina eliminacije) ostaje nepromijenjena.
Frakcija eliminiranog lijeka raste s vremenom prema izrazu kt/C0, s obzirom da se C0 s vremenom smanjuje uslijed
eliminacije lijeka. Naime, kao što je već pojašnjeno kod kinetike prvog reda, ako uzmemo da je C0 koncentracija lijeka
raspoloživog za eliminaciju, a Cp koncentracija lijeka u plazmi nakon vremena t, razlika koncentracija C0 i Cp odražava

41
količinu eliminiranog lijeka u vremenu t. Kada se navedena razlika podijeli s C0 koja odražava količinu lijeka koja je bila
raspoloživa za eliminaciju, dobije se frakcija eliminiranog lijeka u vremenu t, izražena kao kt/C0.

Time je dokazano da je frakcija eliminiranog lijeka u određenom vremenu (primjerice po satu) ovisna o početnoj
koncentraciji za procese koji se odvijaju kinetikom nultog reda.

Iznad je konkretan primjer eliminacije lijeka kinetikom nultog reda, nakon primjene intravenskom injekcijom.

Tablica prikazuje smanjenje količine lijeka u tijelu (mg) u ovisnosti o vremenu. Iz podataka u drugoj koloni izračunata je
količina eliminirana tijekom prethodnog sata. Primjerice, u prvom satu nakon primjene eliminirano je 1000--850 mg
lijeka, odnosno 150 mg lijeka. U drugom satu nakon primjene lijeka eliminirano je 850-700 mg lijeka, odnosno 150 mg
lijeka. Frakcija lijeka eliminirana tijekom prethodnog sata izračunata je iz podataka u drugoj i trećoj koloni.

Primjerice, frakcija lijeka eliminirana tijekom prvog sata iznosila je 150/1000, odnosno 0,15 (15%). Frakcija lijeka
eliminirana u drugom satu iznosila je 150/850, odnosno 0,18. Vidljivo je da se frakcija lijeka eliminirana po satu
povećavala s vremenom, dok je količina lijeka eliminirana po satu tj. brzina eliminacije bila konstantna.

42
 Nelinearna farmakokinetika
 kombinacija kinetike nultog kod visokih koncentracija i kinetike prvog reda kod niskih koncentracija

Za lijekove koji slijede nelinearnu farmakokinetiku kombinirana je kinetika nultog

reda pri visokim koncentracijama i kinetika prvog reda pri niskim koncentracijama.
Primjerice, pratimo li pad koncentracije u plazmi za lijek u čijoj eliminaciji
sudjeluju enzimi koji bivaju zasićeni već pri terapijskim koncentracijama lijeka,
vidimo da se lijek odmah nakon primjene (tj. pri višim koncentracijama)
eliminira kinetikom nultog reda. S vremenom (tj. sa smanjenjem koncentracije
lijeka u plazmi) eliminacija prelazi u proces prvog reda (krivulja na slici).

Pri primjeni manje doze lijeka , odnosno ako je koncentracija lijeka u krvi odmah
nakon primjene intravenskom injekcijom manja od koncentracije pri kojoj su enzimi
koji sudjeluju u eliminaciji lijeka zasićeni, proces eliminacije odvija se kinetikom prvog reda (pravac na slici).

Nelinearna farmakokinetika

 zasićenje procesa zaduženih za eliminaciju lijeka

Za procese koji se odvijaju nelinearnom kinetikom, ovisnost brzine eliminacije o koncentraciji moguće je prikazati
Michaelis-Mentenovom jednadžbom, gdje Vm predstavlja maksimalnu brzinu eliminacije (pri zasićenju procesa
zaduženih za eliminaciju lijeka), a Km koncentraciju lijeka pri kojoj je brzina eliminacije jednaka polovici maksimalne
brzine.

Promotrimo dva granična slučaja izvedena iz Michaelis-Mentenove jednadžbe.

U slučaju kada je C (koncentracija lijeka) puno manja od Km, u nazivniku desne

strane Michaelis-Mentenove jednadžbe možemo zanemariti C, pa brzina
eliminacije postaje jednaka VmC/Km. S obzirom da su Vm i Km konstante,
izraz VmC/Km može se zapisati i kao konstanta *C, iz čega
proizlazi da je brzina eliminacije u tom slučaju proporcionalna
koncentraciji, što je karakteristika kinetike prvog reda.
Većina lijekova eliminira se metaboliziranjem u jetri u čemu
sudjeluju enzimi, a ipak slijede linearnu farmakokinetiku.

U slučaju kada je Km puno manja od C (koncentracije lijeka), u

nazivniku desne strane Michaelis-Mentenove jednadžbe možemo
zanemariti Km, pa brzina eliminacije postaje jednaka VmC/C što je
jednako konstanti Vm. Iz toga proizlazi da je brzina eliminacije u tom
slučaju konstantna, tj. neovisna o početnoj koncentraciji, što je karakterisitka kinetike nultog reda.

43
Većina lijekova eliminira se metaboliziranjem u jetri u čemu sudjeluju enzimi, a ipak slijede linearnu farmakokinetiku.
Razlog tome leži u činjenici da je za većinu lijekova terapijska koncentracija puno manja od Km (C ≪ Km) pa se
eliminacija odvija kinetikom prvog reda.

 ako se zasićenje enzima koji sudjeluju u metabolizmu postiže u području terapijskih

koncentracija području terapijskih koncentracija lijeka, malo povišenje doze lijeka
može imati kao posljedicu nerazmjerno povećanje koncentracije s
posljedičnim štetnim učincima
 terapijska primjena lijekova koji se već u terapijskim koncentracijama eliminiraju
procesima nultog reda, napose onih s malim terapijskim indeksom, zahtijeva
individualno doziranje bazirano na mjerenju koncentracije lijeka u plazmi u
određenog pacijenta
o fenitoin, , teofilin, , kinidin
o interakcije s drugim, istodobno primijenjenim lijekovima koji se eliminiraju istim metaboličkim putovima

Ako se zasićenje enzima koji sudjeluju u metabolizmu postiže u području terapijskih koncentracija lijeka, malo povećanje
doze može imati za posljedicu nerazmjerno povećanje koncentracija lijeka. Takav ishod proizlazi iz činjenice da, u slučaju
zasićenja enzima, porast koncentracije lijeka u krvi uslijed povećanja doze neće rezultirati proporcionalnim povećanjem
brzine eliminacije. Isto će rezultirati nerazmjernim povećanjem ukupne sistemske izloženosti lijeku koja je dana
površinom ispod krivulje ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu (engl. area under the curve, AUC). Na
priloženom grafu vidljiv je nelinearan porast AUC vrijednosti s povećanjem doze karakterističan za nelinearnu
farmakokinetiku (gornja krivuja). Usporedbe radi, na istom grafu prikazana je i linearna ovisnost AUC o dozi
karakteristična za linearnu farmakokinetiku (pravac na slici).

Terapijska primjena lijekova koji se već u terapijskim koncentracijama eliminiraju procesima nultog reda, napose onih s
malim terapijskim indeksom, zahtijeva individualno doziranje bazirano na mjerenju koncentracije lijeka u plazmi u
određenog pacijenta. Prilagodbom režima doziranja osigurava se učinkovitost i sigurnost primjene takvih lijekova,
odnosno održavanje koncentracije lijeka unutar terapijske širine u svakog pojedinog bolesnika. Individualno doziranje
neophodno je zbog potencijalne razlike u važnim farmakokinetičkim parametrima među pojedinim bolesnicima koje
može rezultirati različitim koncentracijama lijeka u krvi među pojedincima, usprkos primjeni iste doze. Takvi parametri
su klirens, odnosno volumen raspodjele i konstanta brzine eliminacije, te vezanje za proteine plazme, o čemu će biti više
riječi u nastavku. Razlika u koncentraciji lijeka u plazmi nakon primjene iste doze u različitih bolesnika može biti
posljedica interakcije primijenjenog lijeka s drugim, istodobno primijenjenim lijekovima koji se eliminiraju istim
metaboličkim putovima ili se međusobno natječu za vezna mjesta na proteinima plazme.

Primjeri lijekova uske terapijske širine za koje je potrebno provoditi individualizaciju terapije su fenitoin, teofilin i kinidin.

44
 Farmakokinetički modeli i jednadžbe
 model s jednim odjeljkom
 model s dva odjeljka
 prikazivanje i interpretacija podataka dobivenih mjerenje konc. lijeka u plazmi u ovisnosti o vremenu

 farmakokinetički modeli korisni su za prikazivanje i interpretaciju podataka dobivenih mjerenjem koncentracije

lijeka u plazmi u ovisnosti o vremenu:
o predviđanje koncentracije lijeka u plazmi nakon nekoliko doza ili nakon primjene različitim putovima
o izračunavanje farmakokinetičkih konstanti npr. CL, VD, t1/2
 organizam zamišljamo kao skup nekoliko odijeljenih prostora - odjeljaka (compartment)
o u isti odjeljak svrstavaju se tkiva sa sličnim protokom krvi i sličnim afinitetom za lijek, što znači da je
vrijeme potrebno da se postigne distribucijska ravnoteža u tim tkivima otprilike jednako

Farmakokinetički modeli predstavljaju pristup u farmakokinetici kojim se organizma i kinetičkih procesa u organizmu
nastoji pojednostavniti kako bi se omogućilo (i) predviđanje koncentracije lijeka u krvi nakon jednokratnog i višekratnog
doziranja te (ii) procjena farmakokinetičkih parametara.

U idealnom slučaju, model bi trebao blisko oponašati fiziološke procese u tijelu. U praksi, modeli rijetko uzimaju u obzir
sve procese koji se odvijaju u tijelu i stoga predstavljaju pojednostavljene matematičke izraze. Nemogućnost mjerenja
svih procesa u tijelu, uključujući nedostatak pristupa biološkim uzorcima iz tijela, ograničava sofisticiranost modela

Prostorni modeli

 prostorni modeli su klasični farmakokinetički modeli koji simuliraju kinetičke procese apsorpcije, raspodjele i
eliminacije lijeka
 prostorni modeli su kategorizirani prema broju odjeljaka potrebnih da bi se opisalo ponašanje lijeka u tijelu
 organi i tkiva u koja se lijek slično (jednako brzo) raspodjeljuje grupirani su u isti odjeljak
 nekad je potrebno primijeniti model s više odjeljaka
 kretanje lijeka u organizmu najčešće se može prikazati modelom s jednim ili s dva odjeljka

Preciznije, u isti odjeljak svrstavaju se tkiva sa sličnim protokom krvi i sličnim afinitetom za lijek, što znači da je vrijeme
potrebno da se postigne distribucijska ravnoteža u tim tkivima otprilike jednako. Ukoliko se kretanje lijeka u organizmu
prikazuje dvoprostornim modelom, u središnji odjeljak svrstavaju se dobro prokrvljena tkiva i organi u koje se lijek brzo
raspodjeljuje, a u periferni odjeljak tkiva i organi u koje se lijek sporije raspodjeljuje.

Jednoprostorni model

 najčešće korišten model u kliničkoj praksi

 najjednostavniji
 sva tkiva i tekućine u tijelu smatraju se jednim odjeljkom
 lijek se po primjeni brzo razdjeljuje po tijelu
 eliminacija lijeka započinje odmah nakon primjene lijeka

Jednoprostorni model ili model s jednim odjeljkom omogućava najjednostavniji način opisivanja procesa raspodjele i
eliminacije lijeka u tijelu. Prema ovom modelu tijelo djeluje poput jedinstvenog odjeljka. Najjednostavniji način primjene
lijeka iz perspektive modeliranja je intravenska injekcija (IV bolus). Najjednostavniji kinetički model koji opisuje
dispoziciju lijeka u tijelu podrazumijeva da se lijek primjenjuje odjednom trenutno u jedinstveni odjeljak te da se lijek
trenutno raspodjeljuje u odjeljku. Eliminacija lijeka također se događa iz odjeljka i započinje odmah nakon primjene.
Raspodjela lijeka završena je odmah nakon primjene u cijelom organizmu (ne znači da je koncentracija jednaka u cijelom
organizmu). Daljnje smanjenje koncentracije lijeka u krvi posljedica je samo eliminacije.

45
Jednoprostorni model pojednostavljeni je prikaz farmakokinetičkih procesa u tijelu, koji je u stvarnosti beskrajno
složeniji od jednog odjeljka. Kada se lijek daje u obliku intravenske injekcije, cijela doza lijeka odmah ulazi u krvotok,
odnosno lijek se direktno dostavlja u sistemsku cirkulaciju. Unos lijeka u različite tkivne organe odvijat će se različitim
brzinama, ovisno o protoku krvi u tkivu, lipofilnosti lijeka, molekularnoj težini lijeka i vezanju lijeka za tkivne proteine.
Većina lijekova eliminira se iz tijela putem bubrega i/ili metaboliziranjem u jetri. Zbog brzog uspostavljanja ravnoteže po
pitanju raspodjele lijeka između krvi i tkiva, tijelo se ponaša kao jedan odjeljak iz kojeg se lijek eliminira.

Dvoprostorni model

Uspostavljanje distribucijske ravnoteže za lijekove koji slijede farmakokinetiku modela s dva odjeljka ne postiže se brzo u
tijelu , kao što se pretpostavlja za model s jednim odjeljkom. U ovom se modelu lijek raspodjeljuje u dva odjeljka,
središnji odjeljak i periferni odjeljak. Središnji odjeljak predstavlja krv, izvanstaničnu tekućinu i visoko prokrvljena tkiva
(srce, jetra, pluća, bubrezi). Lijek se brzo (odmah nakon primjene) raspodjeljuje u središnjem odjeljku. Periferni odjeljak
sadrži tkiva u koja se lijek sporije raspodjeljuje (masno i mišićno tkivo, CSF). Pretpostavlja se da se prijenos lijeka između
dva odjeljka odvija procesima prvog reda. Kada se uspostavi dinamička ravnoteža vezano uz raspodjelu lijeka između
središnjeg i perifernog odjeljka, daljnji procesi odvijaju se u skladu s jednoprostornim modelom

Model s dva odjeljka pretpostavlja da se eliminacija događa iz središnjeg odjeljka, osim ako nisu poznati drugi podaci o
lijeku. Ta pretpostavka temelji se na činjenici da se za većinu lijekova glavnina eliminacije (bubrežna ekskrecija i
metabolizam u jetri) događa u organima koji su visoko prokrvljeni (bubreg, jetra) i ubrajaju se u središnji odjeljak.

Po kojem će se modelu računati farmakokinetički parametri, ovisi o krivulji dobivenoj mjerenjem plazmatske
koncentracije tijekom određenog vremena.

Na priloženim dijagramima prikazana je ovisnost logaritma koncentracije lijeka u plazmi o vremenu za lijek koji slijedi
farmakokinetiku jednoprostornog modela (lijevo) i lijek koji slijedi farmakokinetiku dvoprostornog modela (desno). Kod
farmakokinetike jednoprostornog modela, linearna ovisnost logaritma koncentracije o vremenu na cijelom intervalu od
t∈<0, +∞> proizlazi iz činjenice da je smanjenje koncentracije lijeka u plazmi od trenutka primjene lijeka posljedica
isključivo jednog procesa (eliminacije lijeka) koji se odvija kinetikom prvog reda.
46
Krivulja ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu za lijekove koji slijede model s dva odjeljka desno pokazuje da
koncentracija lijeka u plazmi od točke A (tj . od same primjene lijeka) do točke B (uspostavljanja distribucijske ravnoteže)
opada eksponencijalno, odnosno uslijed dvaju procesa (raspodjele i eliminacije) koji se odvijaju kinetikom prvog reda
(nije moguća linearizacija zbroja dviju eksponencijalnih funkcija logaritmiranjem). Na dijelu od točke B do točke C, nakon
uspostave distribucijske ravnoteže, koncentracija lijeka u krvi smanjuje se isključivo uslijed procesa eliminacije koji se
odvija kinetikom prvog reda te je taj dio lineariziran logaritmiranjem. Po kojem će se modelu računati farmakokinetički
parametri za neki određeni lijek ovisi o krivulji dobivenoj mjerenjem plazmatske koncentracije tijekom određenog
vremena.

Primjer

 farmakokinetiku lijekova koji se ne razdjeljuju dobro u ekstravaskularna tkiva poput aminoglikozida dobro
opisuje jednoprostorni model
 opseg raspodjele djelomično je određen kemijskim svojstvima tvari
 aminoglikozidi su polarne molekule, pa je njihova raspodjela ograničena prvenstveno u izvanstaničnu tekućinu
 farmakokinetiku lijekova koji se opsežno razdjeljuju u tkiva (lipofilni lijekovi poput benzodiazepina ) ili onih koji
opsežno ulaze u stanice (azitromicin) bolje opisuju kompleksniji modeli
 predviđanja vezana uz raspodjelu lijeka u organizmu, odnosno prikladnost jednoprostornog ili dvoprostornog
modela za opisivanje farmakokinetike lijeka, temelje se na strukturi svojstvima molekule lijeka kao što je
prikazano primjerima

Jednoprostorni model

 najjednostavniji model opisivanja procesa raspodjele i eliminacije lijeka

 brzo uspostavljanje ravnoteže između koncentracija lijeka u krvi i u tkivima
 jednoprostorni model ne predviđa stvarne koncentracije lijeka u tkivima, ali pretpostavlja da će promjene
koncentracije lijeka u krvi rezultirati promjenama koncentracije lijeka u tkivima

Kao što je već rečeno, jednoprostorni model podrazumijeva brzo uspostavljanje ravnoteže između koncentracije lijeka u
krvi i tkivima (ali ne i jednakost koncentracija u različitim tkivima !) i pretpostavlja da će promjene koncentracije lijeka u
plazmi rezultirati proporcionalnim promjenama koncentracije lijeka u tkivima. Jednoprostorni model ne predviđa
stvarne koncentracije lijeka u tkivima. Količina lijeka u tijelu ne može se izravno mjeriti, no može se odrediti
koncentracija lijeka u uzorcima krvi, koja je u ravnoteži s koncentracijom lijeka u tkivima.

Jednoprostorni model: IV bolus

D = količina lijeka prisutna u
tijelu u vremenu t

D0 = količina lijeka prisutna

u tijelu u vremenu t=0

Dan je shematski prikaz jednoprostornog modela pri doziranju lijeka intravenskom injekcijom. Doza (D0) u cijelosti je
dostavljena u sistemsku cirkulaciju, te odgovara količini lijeka prisutnoj u tijelu u trenutku t=0. Lijek se odmah nakon
primjene (trenutno) raspodjeljuje u organizmu. S vremenom se količina lijeka u tijelu (D) smanjuje uslijed eliminacije
kinetikom prvog reda.

47
Konstanta brzine eliminacije

 eliminacija lijeka: proces koji se najčešće odvija kinetikom prvog reda

 brzina eliminacije lijeka:

 km = konst.brzine metaboliziranja lijeka (kin. prvog reda)

 kr = konst.brzine izlučivanja lijeka (najčešće putem bubrega; kin. prvog reda)
 D = količina lijeka prisutna u tijelu u vremenu t

Brzina eliminacije lijeka iz organizma kinetikom prvog reda ovisi o konstanti brzine eliminacije, k, i količini lijeka prisutnoj
u tijelu (D) u vremenu t. Konstanta brzine eliminacije, k, ima jedinicu [jedinica za vrijeme]-1. Koncentracija lijeka mjeri se
u krvi (plazmi). Eliminacija lijeka iz organizma posljedica je metaboliziranja (biotransformacije) u jetri i/ili izlučivanja
lijeka u nepromijenjenom obliku, najčešće putem bubrega. Konstanta brzine eliminacije predstavlja zbroj konstanti
brzina svakog od tih procesa. Dakle, konstanta brzine eliminacije lijeka (k ili ke) jednaka je zbroju konstante brzine
metaboliziranja lijeka (km) i konstante brzine izlučivanja lijeka u nepromijenjenom obliku, najčešće putem bubrega (kr).
Ukoliko postoji više putova eliminacije lijeka metabolizmom ili izlučivanjem, svaki od tih procesa ima svoju konstantu
brzine prvog reda.

48
 Volumen raspodjele
 prividni volumen raspodjele (VD) je konstanta proporcionalnosti između količine
lijeka u tijelu (D) i koncentracije lijeka u plazmi (Cp) i predstavlja mjeru za opseg
raspodjele lijeka u organizmu
 procjenjuje se temeljem izmjerenih vrijednosti koncentracije lijeka u plazmi
 VD je farmakokinetički parametar koji određuje koncentraciju lijeka u krvi nakon
primjene određene doze.

D vs Cp

Volumen raspodjele (VD) važan je farmakokinetički parametar koji predstavlja konstantu proporcionalnosti između
količine lijeka u tijelu (D) i koncentracije lijeka u plazmi (Cp), kao i mjeru za opseg raspodjele lijeka u organizmu. Kako
vrijednost volumena raspodjele nema stvarno fiziološko značenje u smislu anatomskog prostora, za navedeni parametar
koristi se naziv prividni volumen raspodjele. Prividni volumen raspodjele procjenjuje se temeljem izmjerenih vrijednosti
koncentracije lijeka u plazmi, nakon primjene poznate doze lijeka intravenskim bolusom. Preciznije, volumen raspodjele
jednak je omjeru primijenjene doze lijeka (D0), i izmjerene početne koncentracije lijeka u plazmi (C0) (npr. ako je 80 mg
gentamicina primijenjeno intravenskim bolusom i određena početna koncentracija u plazmi 8 mg/L, volumen raspodjele
je 10 L). Volumen raspodjele predstavlja parametar s kojim je moguće procijeniti količinu lijeka u cijelom tijelu (D)
temeljem koncentracije lijeka u odjeljku iz kojeg se provodi uzorkovanje (krv; Cp), u bilo kojem vremenu t nakon
primjene lijeka (D=Cp*VD).

Recimo da imamo dva različita lijeka različitih svojstava i primijenimo ih IV bolusom u istoj dozi. Jedan je hidrofilan, drugi
je lipofilan. S obzirom da smo primijenili istu dozu, hoćemo li u trenutku t0 izmjeriti istu početnu koncentraciju? Ne zato
što će se lijekovi različito raspodjeljivati. Za onog koji se opsežnije raspodjeljuje izmjerit ćemo manju početnu
koncentraciju u plazmi. Lijek koji će se držati samo npr. plazme neće izlaziti u ekstravaskularne prostore i za njega ćemo
izmjeriti veću početnu koncentraciju. Ako u omjer stavimo primijenjenu dozu i izmjerenu početnu koncentraciju dobit
ćemo volumen koji zovemo prividnim volumenom raspodjele. Predstavlja mjeru opsega raspodjele lijeka u organizmu.

D = količina lijeka prisutna u tijelu u vremenu t D0 = količina lijeka prisutna u tijelu u vremenu t=0

Cp = koncentracija lijeka u plazmi u vremenu t C0 = koncentracija lijeka u plazmi u vremenu t=0

((Sve jednadžbe u lijevom i desnom nizu odgovaraju kinetici prvog reda. Jednadžbe u lijevom nizu izražene su preko
količine lijeka u tijelu, a jednadžbe u desnom nizu preko koncentracije lijeka u plazmi. Jednadžbe u desnom nizu mogu se
dobiti dijeljenjem jednadžbi u lijevom nizu s volumenom raspodjele, s obzirom da je koncentracija lijeka u plazmi
jednaka omjeru količine lijeka u tijelu i volumena raspodjele.))

Lijek u plazmi

 primjeri međuovisnosti primijenjene doze, volumena raspojdele i koncentracije lijeka u plazmi

 iz primijenjene doze od 100 mg i izmjerene početne koncentracije lijeka u plazmi od 20 mg/L, izračunat je
volumen raspodjele od 5L

Primjer: primjena četiri različita lijeka intravenskim bolusom u istoj dozi (100 mg). Iako su primijenjene iste doze
lijekova, izmjerene su različite početne koncentracije lijeka u plazmi. Početna koncentracija lijeka u plazmi smanjuje se u
nizu od prvog do četvrtog primjera. Iz primijenjene doze i izmjerene početne koncentracije lijeka u plazmi izračunati su
volumeni raspodjele za svaki lijek te se može uočiti povećanje volumena raspodjele u istom slijedu (10 L, 45 L, 145L i
1145 L). Dakle, ispitivani lijekovi razlikuju se po opsegu raspodjele. Dobivene vrijednosti jasno pokazuju da volumen

49
raspodjele ne odgovara nekom stvarnom volumenu, odnosno nema stvarno fiziološko značenje, već se radi o parametru
(konstanti proporcionalnosti) koji povezuje koncentraciju lijeka u plazmi s količinom lijeka u tijelu.

Neki vrlo polarni lijekovi, npr. penicilini, razdjeljuju se uglavnom u centralnom odjeljku i imaju mali volumen raspodjele.
Vrlo lipofilni lijekovi, npr. triciklički antidepresivi, razdjeljuju se mnogo opsežnije i imaju veliki volumen raspodjele.

Volumen raspodjele i tjelesne tekućine

Ako uzmemo da je prosječna težina odrasle osobe 70 kg, na ukupnu tjelesnu tekućinu otpada 42 kg (42 L), od čega 25%
otpada na izvanstaničnu tekućinu (21% na intersticijsku tekućinu i 4% na plazmu), a 35% na unutarstaničnu tekućinu.
Većina lijekova ima prividni volumen raspodjele manji ili jednak tjelesnoj masi (1L odgovara 1 kg). Za neke lijekove
volumen raspodjele može biti višestruko veći od tjelesne mase. Vrlo mala početna koncentracija lijeka u plazmi nakon
primjene intravenskim bolusom (primjeri na prethodnom slajdu) upućuje na opsežnu raspodjelu lijeka u periferna tkiva i
organe, odnosno veliki volumen raspodjele.

 VD nije neki anatomski definirani volumen, to je hipotetična veličina  prividni volumen raspodjele
 odražava količinu lijeka preostalog u krvi ili plazmi nakon raspodjele i ne govori o tome gdje se lijek raspodijelio

Volumen raspodjele računa se uzimajući u obzir ukupnu količinu lijeka u plazmi: slobodnu frakciju (nevezani lijek) i
frakciju lijeka vezanu za proteine plazme. Ako se lijek opsežno veže za proteine plazme i ostaje u krvotoku, tada će
početna koncentracija lijeka u plazmi biti veća, a prividni volumen raspodjele manji. Ako lijek pokazuje velik afinitet
vezanja za određeno periferno tkivo, imat će veći volumen raspodjele. Zaključno, vezanje lijeka za proteine plazme i
periferna tkiva značajno utječe na volumen raspodjele.

U slučaju vrlo velikog afiniteta vezanja lijeka za periferna tkiva, volumen raspodjele može biti iznimno velik te višestruko
prelaziti tjelesnu masu. Klorokin je dobar primjer takvog lijeka, s volumenom raspodjele od 185,7 L/kg, odnosno 13000 L
za pacijenta tjelesne mase od 70 kg. Volumen raspodjele često se izražava po jediničnoj masi (L/kg), kako bi se
omogućilo izračunavanje individualne vrijednosti volumena raspodjele za svakog bolesnika množenjem s njegovom
tjelesnom masom. Volumen raspodjele može biti izražen i kao postotak tjelesne mase, pri čemu se kreće od
pretpostavke da 1 L odgovara masi od 1 kg. Primjerice, ako je VD =3.5 L za osobu tjelesne mase 70 kg, volumen
raspodjele može se izraziti i kao 5% tjelesne mase ((3.5/70)*100

Izračunavanje volumena raspodjele (jednoprostorni model, IV bolus)

Volumen raspodjele u pravilu se određuje nakon jednokratne primjene lijeka intravenskom injekcijom, jer se na taj način
izbjegavaju varijabilnost i poteškoće kao što su odgođena, nepravilna i nepotpuna apsorpcija koje možemo očekivati pri
drugim putovima primjene. Volumen raspodjele može se odrediti na dva načina:

1. temeljem uzorkovanja krvi odmah nakon primjene lijeka intravenskominjekcijom; volumen raspodjele izračuna
se kao omjer početne koncentracije lijeka u plazmi (C0) i primijenjene doze lijeka (D0).
2. ekstrapolacijom početne koncentracije (C0) na osnovi dviju točaka određenih kasnije u vremenu (dva
uzorkovanja krvi provedu se u vremenu nakon primjene lijeka); takav pristup važi uz pretpostavku da se lijek

50
 trenutno raspodjeljuje i to unutar jednog homogenog odjeljka (jednoprostorni model), te da se lijek eliminira
kinetikom prvog reda. Volumen raspodjele izračuna se kao omjer ekstrapolirane vrijednosti početne
koncentracije lijeka u plazmi (C0) i primijenjene doze lijeka (D0).

Izračunavanje volumena raspodjele (metoda neovisna o farmakokinetičkom modelu)

Volumen raspodjele može se izračunati i metodom neovisnom o farmakokinetičkom modelu. Krećemo od jednadžbe (1)
koja predstavlja izraz za izračunavanje brzine eliminacije lijeka za procese prvog reda. Ako se umjesto D (količina lijeka u
tijelu u vremenu t) uvrsti umnožak volumena raspodjele i koncentracije lijeka u plazmi u vremenu t, dobije se jednadžba
(2) iz koje se izvodi diferencijalna jednadžba (3). Integriranjem diferencijalne jednadžbe (3), uz činjenicu da su k i VD
konstante, dobiva se izraz za izračun volumena raspodjele (4). Razvidno je da se volumen raspodjele može izračunati
temeljem doze lijeka primijenjene intravenskom injekcijom (D0), konstante brzine eliminacije (k) i površine ispod krivulje
ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu (AUC). Izračun prividnog volumena pomoću izvedenog izraza metoda
je neovisna o modelu, jer se ne uzima u obzir farmakokinetički model. AUC se određuje temeljem profila ovisnosti
koncentracije lijeka o vremenu.

 D0 = doza
 k = konstanta brzine eliminacije lijeka

51
 Klirens

Brzina eliminacije lijeka može se izraziti kao:

a) količina eliminiranog lijeka u jedinici vremena (prikladno za procese nultog reda)

b) frakcija lijeka koja se eliminira u jedinici vremena (prikladno za procese prvog reda)
c) volumen koji se može očisti ti od lijeka u jedinici vremena (prikladno za procese prvog reda) = KLIRENS

Eliminacija lijeka iz tijela proces je koji se odvija putem metaboliziranja lijeka u jetri te izlučivanja nepromijenjenog lijeka
putem bubrega i drugim putovima. Mehanizmi eliminacije lijeka često su složeni, a ukupna eliminacija lijeka iz tijela
može se prikazati na više načina, ne ulazeći u same mehanizme eliminacije.

1) Eliminacija lijeka može se prikazati količinom eliminiranog lijeka u jedinici vremena (primjer a: 10 mg po minuti).
Takav pristup prikladan je za procese nultog reda jer je upravo količina eliminiranog lijeka u jedinici vremena (tj. brzina
eliminacije) za kinetiku nultog reda konstantna.

2) Eliminacija lijeka može se prikazati frakcijom lijeka koja se eliminira u jedinici vremena (primjer b: 10% po minuti).
Takav pristup prikladan je za procese prvog reda jer je upravo frakcija lijeka koja se eliminira u jedinici vremena za
kinetiku prvog reda konstantna

3) Za procese prvog reda, eliminacija se može prikazati i klirensom (primjer c) 1 ml po minuti). Klirens je mjera uklanjanja
lijeka u plazmi, a stavlja u odnos brzinu eliminacije lijeka i koncentraciju lijeka u plazmi. Predstavlja volumen plazme koji
se može očistiti od lijeka u jedinici vremena. Za procese prvog reda klirens je konstantan, što će biti pokazano u
nastavku.

Klirens

 mjera uklanjanja lijeka iz plazme

 volumen/vrijeme
 volumen plazme koji se može očisti ti od lijeka u jedinici vremena
 omjer brzine uklanjanja lijeka iz plazme i koncentracije lijeka u plazmi
 izražen u L/h, mL/min…
 jednak je umnošku VD i ke za procese prvog reda
 ne govori o tome koliko je lijeka uklonjeno
 parametar koji se može izračunati neovisno o farmakokinetičkom modelu

Klirens (procesi prvog reda)

 dD/dt = brzina eliminacije lijeka (mg/h)

 Cp = koncentracija lijeka u plazmi (mg/L)
 k1 = konstanta brzine eliminacije (h-1)
 VD = prividni volumen raspodjele (L)

52
Kao što je već rečeno, klirens je mjera uklanjanja lijeka u plazmi. Klirens predstavlja volumen plazme koji se može očistiti
od lijeka u jedinici vremena, ili bolje rečeno, radi se o volumenu plazme koji sadrži onu količinu lijeka koja se eliminira u
jedinici vremena. Klirens se može definirati kao omjer brzine eliminacije lijeka i koncentracije lijeka u plazmi
((dD/dt)/Cp).

Polazeći od navedene definicije, izvedimo izraz za klirens za lijekove koji se eliminiraju kinetikom prvog reda. Ako
umjesto dD/dt uvrstimo k1D iz prve jednakosti koja predstavlja izraz za brzinu eliminacije kinetikom prvog reda, i dalje
umjesto D (količine lijeka u tijelu u vremenu t) uvrstimo umnožak koncentracije lijeka u plazmi u vremenu t (Cp) i
volumena raspodjele (VD), dobijemo izraz k1CpVD/Cp, Nakon kraćenja proizlazi da je klirens u slučaju eliminacije kinetikom
prvog reda jednak umnošku konstante brzine eliminacije (k1) i volumena raspodjele (VD) – oba faktora su konstante.
Klirens će biti konstantan dokle god se lijek eliminira kinetikom prvog reda. U zadnjem izrazu brzina eliminacije izražena
je kao umnožak klirensa i koncentracije lijeka u plazmi. Dakle, klirens može poslužiti u procjeni brzine eliminacije lijeka
pri određenoj koncentraciji lijeka u plazmi. Ako grafički prikažemo ovisnost brzine eliminacije lijeka o koncentraciji lijeka
u plazmi, dobivamo pravac s nagibom jednakim klirensu.

Zaključno, za procese prvog reda klirens i frakcija lijeka eliminirana u jedinici vremena su konstantni, a brzina eliminacije
lijeka mijenja se s promjenom koncentracije lijeka krvi.

Klirens (procesi nultog reda)

 dD/dt = brzina eliminacije lijeka (mg/h)

 Cp = koncentracija lijeka u plazmi (mg/L)
 k0 = konstanta brzine eliminacije (h-1)

Izvedimo izraz za klirens ako se lijek eliminira kinetikom nultog reda. Ponovno krenimo od iste definicije klirensa: klirens
je jednak omjeru brzine eliminacije lijeka i koncentracije lijeka u plazmi ((dD/dt)/Cp).). Ako umjesto dD/dt uvrstimo k0 iz
prve jednakosti koja predstavlja izraz za brzinu eliminacije kinetikom nultog reda, dobijemo da je klirens jednak k0/Cp.

Možemo zaključiti da klirens ovisi o koncentraciji lijeka u plazmi ako se lijek eliminira kinetikom nultog reda. Preciznije, u
tom slučaju klirens se povećava sa smanjenjem koncentracije lijeka u plazmi.

Zaključno, za procese nultog reda brzina eliminacije lijeka je konstantna, što znači da je količina lijeka eliminirana u
jedinici vremena konstantna, dok se frakcija lijeka eliminirana u jedinici vremena i klirens povećavaju sa smanjenjem
koncentracije lijeka u plazmi.

Klirens – fiziološki model

 ClT=ukupni klirens
 ClR =klirens bubregom (renalni)
 Clm (ili ClH)=klirens metabolizmom (jetreni)
 Clb =klirens putem žuči
 E = sposobnost organa da ukloni lijek

Klirens se može odrediti za svaki organ koji je uključen u ireverzibilnu eliminaciju lijeka iz tijela. Mnogi organi u tijelu
imaju sposobnost eliminacije lijeka, uključujući procese izlučivanja i biotransformacije. To se prvenstveno odnosi na
bubrege i jetru. Fiziološki farmakokinetički modeli temelje se na klirensu lijeka putem pojedinačnih organa ili skupina
tkiva.

Za svaki organ klirens se može definirati kao frakcija volumena krvi u kojoj je sadržan lijek, koja protiče kroz organ i koja
se očisti od lijeka u jedinici vremena. Iz te definicije proizlazi da je klirens za svaki organ (Clorgan) jednak umnošku protoka
krvi kroz organ (Q; izražen u l/h ili ml/min) i sposobnosti organa da ukloni lijek (E; bezjedinična vrijednost u rasponu od 0
do 1; što je E bliži 1 to organ ima veću sposobnost eliminiranja lijeka).

53
Sposobnost organa da ukloni lijek (E) izražena je kao frakcija lijeka koja je uklonjena iz krvi tijekom proticanja krvi kroz
taj organ. Izračunava se kao razlika koncentracije lijeka u krvi pri ulasku u organ (Cin) i koncentracije lijeka u krvi pri
izlasku iz organa (Cout), podijeljena s koncentracijom lijeka u krvi pri ulasku u organ (Cin).

Ukupni klirens jednak je zbroju klirensa organa koji sudjeluju u eliminaciji lijeka. Fiziološki pristup klirensu pokazuje da
klirens ovisi o brzini protoka krvi kroz organ i sposobnosti organa da ukloni lijek, dok klasičan pristup definira klirens kao
volumen koji se može u potpunosti očistiti od lijeka u jedinici vremena. Treba imati na umu da mjerenje klirensa prema
fiziološkom modelu uključuje primjenu invazivnih tehnika mjerenja protoka krvi i sposobnosti organa da ukloni lijek.

Ukupni klirens

Ukoliko su svi procesi eliminacije lijeka prvog reda, vrijedi:

Ukupni klirens je zbroj renalnog klirensa (tj. klirensa bubregom) i nerenalnog klirensa. Nerenalni klirens uglavnom se
odnosi na jetreni klirens, te je u odsustvu drugih važnijih puteva eliminacije lijeka (putem pluća ili žuči) ukupni klirens
jednak zbroju renalnog i jetrenog klirensa.

Ukupni klirens lijeka je umnožak dviju konstanti: konstante brzine eliminacije i

prividnog volumena raspodjele, koji reflektiraju sve procese raspodjele i eliminacije
u tijelu. Prividni volumen raspodjele i konstanta brzine eliminacije lijeka ovise o
protoku krvi, što se posebno razmatra u fiziološkom modelu. Onako kako se odnose
ukupni, renalni i jetreni (nerenalni) klirens, tako se odnose i pripadajuće konstante
brzine eliminacije.

Primjer

Protok krvi (Q) i razmjer ekstrakcije (E) određuju klirens lijeka. Propranolol je lijek koji se eliminira isključivo hepatičkim
metabolizmom. E propranolola je veći od 0,9, dakle većina lijeka, koja dospije u jetra, uklanja se jednim prolaskom kroz
jetra. Klirens je približno jednak protoku krvi kroz jetra. Zato se propranolol oralno primjenjuje u 10-20 puta većoj dozi
od one za intravensku primjenu.

Izračunavanje klirensa (metoda neovisna o farmakokinetičkom modelu)

 D0 = doza
 C(t) = funkcija ovisnosti koncentracije
lijeka u plazmi o vremenu

Klirens se uobičajeno koristi za opisivanje eliminacije lijeka kinetikom prvog reda uz pretpostavku da lijek slijedi kinetiku
jednoprostornog modela, s definiranim volumenom raspodjele i konstantom brzine eliminacije (Cl=VD*ke).

Klirens koji se određuje direktno iz krivulje ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu ne pretpostavlja nikakav
farmakokinetički model te nije nužno poznavanje volumena raspodjele ni konstante brzine eliminacije. U tom slučaju
klirens se izračunava iz omjera primijenjene doze (D0, intravenska injekcija) i površine ispod krivulje ovisnosti
koncentracije lijeka u plazmi o vremenu. No, ako lijek slijedi kinetiku jednoprostornog modela, klirens izračunat
neovisno o farmakokinetičkom modelu podudarat će se (bit će vrlo sličan) klirensu koji se dobije iz umnoška volumena
raspodjele i konstante brzine eliminacije.

54
Pristupi u određivanju klirensa - sumarno

Prikazane su relacije za izračun klirensa uz pretpostavku modela s jednim odjeljkom, te neovisno o farmakokinetičkom
modelu. Ponovimo: Izračunavanje klirensa iz k i VD pretpostavlja definirani farmakokinetički model, dok procjena
klirensa direktno iz krivulje ovisnosti koncentracije
lijeka u plazmi o vremenu (AUC) nije ovisna o
farmakokinetičkom modelu. Iako se klirens
može izračunati kao umnožak k i VD, jednadžba
po kojoj se klirens računa kao omjer brzine
izlučivanja lijeka i koncentracije lijeka u plazmi
je općenitija, jer za primjenu te relacije nije
potrebno definirati kojeg reda je brzina eliminacije
lijeka, s obzirom da brzina eliminacije lijeka ne
mora nužno slijediti kinetiku prvog reda.

Vrijeme polueliminacije

 ista ideja kao konstanta brzine eliminacije

o kako brzo se lijek uklanja iz plazme
o kako često se treba primijeniti

Važan farmakokinetički parametar je i vrijeme polueliminacije tj. vrijeme potrebno da se koncentracija lijeka u plazmi
smanji na polovicu početne koncentracije. Vrijeme polueliminacije usko je povezano s konstantom brzine eliminacije te,
jednako kao i navedena konstanta, predstavlja mjeru brzine uklanjanja lijeka iz plazme te je bitan faktor o kojemu ovisi
koliko često se lijek treba primijeniti.

Vrijeme polueliminacije (kinetika prvog reda)

 vrijeme polueliminacije konstantno je za procese koji se odvijaju kinetikom prvog reda

Odnos između ke i t1/2

Izraz za vrijeme polueliminacije za kinetiku prvog reda možemo izvesti polazeći od jednadžbe
ovisnosti logaritma koncentracije lijeka u plazmi o vremenu (lnC=lnC0-ket). U navedenoj
jednadžbi umjesto t uvrstimo t1/2, a umjesto C uvrstimo 0,5C0, s obzirom da će u vremenu
t=t1/2, koncentracija lijeka u plazmi po definiciji iznositi polovicu početne koncentracije.
Iz jednadžbe se izrazi t1/2 koji je jednak 0,693/ke. Zaključujemo da je vrijeme polueliminacije
za procese prvog reda neovisno o početnoj koncentraciji. Radi se o konstantnoj vrijednosti
koju je moguće izračunati iz konstante brzine eliminacije.

Odnos između ClT, t1/2 i VD

 kako se klirens smanjuje (kao npr. u slučaju insuficijencije bubrega),

tako se vrijeme polueliminacije se produljuje
 ClT je korisniji pokazatelj eliminacije lijeka iz tijela nego t1/2,
jer uzima u obzir promjene i VD i t1/2

Promotrimo odnos između dosada spominjanih farmakokinetičkih parametara, klirensa, vremena polueliminacije i
volumena raspodjele. Naime, za procese prvog reda, klirens je dan umnoškom konstante brzine eliminacije i volumena
raspodjele. Izraz se može raspisati uvrštavanjem 0,693/ t1/2 umjesto konstante brzine eliminacije.

Iz dobivenog izraza razvidno je da je klirens obrnuto proporcionalan vremenu polueliminacije. Primjerice, kako se klirens
smanjuje (kao npr. u slučaju insuficijencije bubrega), tako se vrijeme polueliminacije produljuje. I klirens i t1/2 parametri
su koji govore o eliminaciji lijeka iz organizma. Međutim, klirens je korisniji pokazatelj eliminacije lijeka iz tijela nego t1/2,

55
jer uzima u obzir promjene i VD i t1/2. Primjerice, volumen raspodjele mijenjat će se u pretilih bolesnika ili u edematoznih
bolesnika, što će utjecati na klirens.

Vrijeme polueliminacije (kinetika nultog reda)

 t1/2 vrijeme potrebno da C postane jednako ½ C0

 t1/2 ovisi o početnoj koncentraciji!

Izraz za vrijeme polueliminacije za kinetiku nultog reda možemo

izvesti polazeći od jednadžbe ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi
o vremenu (C=C0-ket). U navedenoj jednadžbi umjesto t uvrstimo
t1/2, a umjesto C uvrstimo 0,5C0, s obzirom da će u vremenu t=t1/2, koncentracija lijeka u plazmi po definiciji iznositi
polovicu početne koncentracije. Iz jednadžbe se izrazi t1/2 koji je jednak 0,5C0/ke. Zaključujemo da je vrijeme
polueliminacije za procese nultog reda ovisno o početnoj koncentraciji. Naime, vrijeme polueliminacije smanjuje sa
smanjenjem koncentracije lijeka u plazmi.

AUC

Površina ispod krivulje ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu mjera je ukupne
sistemske izloženosti lijeku. AUC je jedan od nekoliko važnih farmakokinetičkih parametara
koji se koriste pri opisivanju i kvantificiranju različitih aspekata profila ovisnosti koncentracije
lijeka u plazmi o vremenu nakon primjene. Ostali parametri uključuju:

1) Cmax - vršnu koncentraciju lijeka u plazmi ili maksimalnu sistemsku izloženost

2) tmax - vrijeme postizanja vršne koncentracije ili maksimalne sistemske izloženosti
3) t1/2 - vrijeme potrebno za smanjenje koncentracije u plazmi na polovicu početne vrijednosti

Temeljem metode neovisne o farmakokinetičkom modelu, površina ispod krivulje ovisnosti koncentracije lijeka o
vremenu (AUC) nakon primjene intravenskom injekcijom izražava se omjerom primijenjene doze lijeka (D0) i umnoška
VD*ke, odnosno klirensa (Cl=VD*ke). Količnik primijenjene doze (D0) i volumena raspodjele (VD) jednak je početnoj
koncentraciji lijeka u plazmi (C0), pa se, u slučaju primjene lijeka intravenskom injekcijom, AUC može izraziti i omjerom
početne koncentracije lijeka u plazmi (C0) i konstante brzine eliminacije (ke).

PK parametri - jednoprostorni model

Vrijednosti doze, volumena raspodjele i klirensa

mogu biti izražene po jediničnoj tjelesnoj masi.
Tada, primjerice doza može bit izražena u mg/kg,
volumen raspodjele u L/kg, a klirens u ml/min/kg.
U tim slučajevima, individualni parametri za svakog
pojedinca mogu se izračunati množenjem s
njegovom tjelesnom masom.

Model s dva odjeljka - IV davanje

 sastoji se od:
o središnjeg
 krv, ekstracelularna tekućina, dobro prokrvljena tkiva
o perifernog odjeljka
 tkiva u koja se lijek sporo razdjeljuje
 nakon aplikacije lijek se brzo i ravnotežno raspoređuje u dobro prokrvljenim tkivima, ali sporije u perifernim
tkivima
 koncentracija opada bieksponencijalno kao suma dva procesa prvog reda –raspodjele i eliminacije
 eliminacija iz središnjeg odjeljka

56
Kao što je već rečeno, uspostavljanje distribucijske ravnoteže za lijekove koji slijede farmakokinetiku modela s dva
odjeljka ne postiže se brzo u tijelu, kao što se pretpostavlja za model s jednim odjeljkom. U ovom se modelu lijek
raspodjeljuje u dva odjeljka, središnji odjeljak i periferni odjeljak. Središnji odjeljak predstavlja krv, izvanstaničnu
tekućinu i dobro prokrvljena tkiva (srce, jetra, pluća, bubrezi).

Lijek se brzo (odmah nakon primjene) raspodjeljuje u središnjem odjeljku. Periferni odjeljak sadrži tkiva u koja se lijek
sporije raspodjeljuje. Pretpostavlja se da se prijenos lijeka između dva odjeljka odvija procesima prvog reda. Kada se
uspostavi dinamička ravnoteža vezano uz raspodjelu lijeka između središnjeg i perifernog odjeljka, daljnji procesi
odvijaju se u skladu s jednoprostornim modelom. Nakon primjene lijeka, koncentracija opada bioeksponencijalno kao
suma dvaju procesa prvog reda raspodjele i eliminacije.

Model s dva odjeljka pretpostavlja da se eliminacija događa iz središnjeg odjeljka, osim ako nisu poznati drugi podaci o
lijeku. Ta pretpostavka temelji se na činjenici da se za većinu lijekova glavnina eliminacije (bubrežna ekskrecija i
metabolizam u jetri) događa u organima koji su visoko prokrvljeni (bubreg, jetra) i ubrajaju se u središnji odjeljak.

Za lijekove koji slijede farmakokinetiku modela s dva odjeljka, na grafu ovisnosti

koncentracije lijeka u plazmi o vremenu razvidan je strmiji pad koncentracije
lijeka u plazmi nakon primjene intravenske injekcije (gornji graf: koncentracija
opada bioeksponencijalno kao suma dvaju procesa prvog reda – raspodjele i
eliminacije). Ako se uređeni parovi vremena i koncentracije lijeka u plazmi
nanesu na semilogaritamski dijagram, točke od same primjene lijeka do
uspostavljanja distribucijske ravnoteže leže na krivulji (radi se o vremenskom
intervalu u kojem koncentracija opada bieksponencijalno, uslijed dvaju procesa
prvog reda – nije moguća linearizacija zbroja dviju eksponencijalnih funkcija na
semilogaritamskom dijagramu). Nakon uspostave distribucijske ravnoteže,
koncentracija lijeka u krvi smanjuje se isključivo uslijed procesa eliminacije koji
se odvija kinetikom prvog reda, te je taj dio lineariziran na
semilogaritamskom dijagramu.

IV davanje - bolus

Krivulja ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu za lijek koji slijedi dvoprostorni model može se podijeliti u dva
dijela, fazu raspodjele ili distribucijsku fazu i eliminacijsku fazu. Nakon primjene lijeka intravenskim bolusom, lijek se
brzo raspodjeljuje unutar središnjeg odjeljka (na slikama označeno kao I). U distribucijskoj fazi (označeno kao II), nagli
(strmiji) pad koncentracije u plazmi rezultat je dvaju procesa - raspodjele lijeka u tkiva perifernog odjeljka i eliminacije iz
središnjeg odjeljka. Tijekom te faze koncentracija lijeka u perifernom odjeljku raste dok ne postigne maksimalnu moguću
vrijednost, koja može biti veća ili manja od koncentracije lijeka u plazmi. Pri maksimalnoj koncentraciji lijeka u
perifernim tkivima, brzina kojom lijek ulazi u periferna tkiva jednaka je brzini kojom se lijek iz perifernih tkiva vraća
nazad u centralni odjeljak. Frakcija lijeka u perifernom tkivu sada je u ravnoteži (distribucijska ravnoteža) s frakcijom
lijeka u središnjem odjeljku (označeno kao III). Od tog trenutka započinje eliminacijska faza u kojoj se koncentracije lijeka
u središnjem i u perifernom odjeljku smanjuju paralelno, zahvaljujući eliminaciji lijeka iz središnjeg odjeljka kinetikom
prvog reda (označeno kao IV), u skladu s jednoprostornim modelom.

57
 Za lijek koji slijedi dvoprostorni model, koncentracija u plazmi
nakon primjene intravenskim bolusom dana je zbrojem dviju
eksponencijalnih funkcija, od koji jedna opisuje proces
raspodjele, a druga proces eliminacije lijeka u ovisnosti o
vremenu. Parametri A i α parametri su raspodjele, a B i β
parametri su eliminacije. Parametar α predstavlja hibridnu
konstantu brzine raspodjele. Parametar β predstavlja hibridnu
konstantu brzine eliminacije.

Određivanje PK parametara - dvoprostorni model IV primjena

Prikaz na konkretnom primjeru kako se određuju parametri dvoprostornog modela. U tu svrhu dana je ovisnost
koncentracije nekog lijeka u plazmi o vremenu nakon primjene intravneskom injekcijom. Podaci su prikazani tablično i
grafički.

Iz prikaza ovisnosti koncentracije lijeka o vremenu na semilogaritamskom dijagramu, razvidno je da lijek slijedi kinetiku
dvoprostornog modela. Iz lineariziranog dijela grafa (faze eliminacije), moguće je odrediti parametre eliminacije.
Parametar B se očitava kao odsječak produljenog pravca eliminacije na y osi.

Parametar β izračunava se iz eliminacijskog pravca. Potrebno je uočiti dvije točke na linearnom dijelu i izračunati
β kao (lnC2-lnC1)/(t2-t1) Ili –2,303*(logC2-logC1)/(t2-t1).

58
Za određivanje parametara raspodjele potrebno je konstruirati rezidualni pravac (označen zelenom bojom), i to na
sljedeći način:

1) Uočimo točke na krivulji ovisnosti koncentracije lijeka o vremenu koje odgovaraju distribucijskoj fazi. To su točke koje
u ovom primjeru odgovaraju vremenima od 0,25 h, 0,50 h, 1,00 h, 1,50 h i 2,00 h (vidi tablicu). Koncentracije lijeka u
plazmi (Cp) za navedene točke redom iznose 43,0, 32,0, 20,0, 14,0 i 11,0 µg/ml (vidi tablicu).

2) Na produljenom pravcu eliminacije odrede se točke koje odgovaraju vremenima točaka iz distribucijske faze.
Određene točke na produljenom pravcu eliminacije označene su ružičastom bojom, a koncentracije koje odgovaraju tim
točkama označene su kao Cp’ (vidi tablicu). Vrijednosti Cp’ mogu se odrediti iz položaja točke na grafu, ali se mogu i
izračunati uvrštavanjem vremena u izraz B*e-βt, a temeljem već određenih vrijednosti B i β. Primjerice, za vrijeme 0,25 h,
Cp’ može se izračunati kao 15*e-0,21*0,25, a to je jednako 14,23.

3) Izračunaju se vrijednosti Cp-Cp’ za točke iz distribucijske faze.

4) Konstruira se rezidualni pravac (prikazan zelenom bojom) temeljem točaka s koordinatama (t, Cp-Cp’). Razlika Cp-Cp’
u ovom primjeru iznosi 28,8, 18,5, 7,8, 3,0 i 1,1 µg/ml (vidi tablicu) redom za vremena od 0,25 h, 0,50 h, 1,00 h, 1,50 h i
2,00 h (vidi tablicu).

5) Parametar A se očitava kao odsječak produljenog rezidualnog pravca na y osi.

6) Parametar α izračunava se iz rezidualnog pravca. Potrebno je uočiti dvije točke na rezidualnom pravcu i izračunati α
kao (ln(Cp-Cp’)2-ln(Cp-Cp’)1)/(t2-t1) Ili – 2,303*(log(Cp-Cp’)2-log(Cp-Cp’)1)/(t2-t1).

Opisana metoda određivanja je parametara A, B, α i β odnosno jednadžbe

ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu,
naziva se metoda s reziduama.

Iz ekstrapoliranog pravca (pravca eliminacije) određuju se parametri

eliminacije, a iz rezidualnog pravca određuju se parametri raspodjele.

59
Prividni volumen raspodjele (model s dva odjeljka)

Pri primjeni dvoprostornog modela razlikujemo

(možemo odrediti) više prividnih volumena raspodjele.

Dvoprostorni model pretpostavlja da u trenutku t=0 lijek

nije raspodijeljen u periferni odjeljak. Stoga se volumen
raspodjele izračunat iz C0 i D0 odnosi na volumen
centralnog odjeljka, iz kojeg je pretpostavljena
eliminacija. Prividni volumen raspodjele nakon
uspostavljanja distribucijske ravnoteže uzima u obzir
odnos k12 i k21. To su konstante brzine prijenosa lijeka iz
centralnog u periferni odjeljak i obrnuto.

Prividni volumen raspodjele nakon uspostavljanja

dinamičke ravnoteže veći je od volumena raspodjele
centralnog odjeljka.

U literaturi se još navode ekstrapolirani volumen

raspodjele i volumen izračunat iz β i AUC. Sve ih je važno
razlikovati i pri usporedbi određenih vrijednosti
volumena raspodjele znati koji su kinetički procesi i
modeli u pozadini i koja je metoda računanja korištena.

60
 Intravenska infuzija
 lijek se intravenski može primijeniti kao:
o bolus
 trenutna intravenska primjena jedne doze
o intravenska infuzija
 kontinuirana intravenska primjena lijeka konstantnom brzinom (kinetika nultog reda) kroz dulji
vremenski period
 glavna prednost primjene lijeka intravenskom infuzijom je precizna kontrola i optimiranje koncentracije lijeka u
plazmi prema individualnim potrebama pacijenta

IV infuzija

 lijekovi uske terapijske širine

o s ciljem izbjegavanja fluktuacija između maksimalne i minimalne koncentracije lijeka u plazmi s obzirom
da se na taj način održava konstantna koncentracija lijeka u plazmi nakon postizanja stanja dinamičke
ravnoteže
 u bolesnika bez svijesti i/ili kritičnim stanjima bolesti (nemogućnost gutanja)
 u slučajevima kad se lijek ne može primijeniti oralnim putem, kao jedan od oblika intravenske primjene lijeka
(primjerice kod poremećaja i kroničnih oboljenja probavnog sustava)

Prednosti IV infuzije

 učinkovitost i sigurnost terapije

 mogućnost brzog prilagođavanja doze
 mogućnost brzog prekida doziranja u slučaju nuspojava
 primjena lijeka uz elektrolite i hranjive tvari
 minimalno invazivan način primjene

Pri intravenskoj primjeni lijeka istodobno se kontrolira ukupna količina primijenjenog lijeka (doza) kao i brzina
doziranja/infuzije (količina lijeka primijenjena po satu). Upravo zbog toga osigurava se učinkovitost i sigurnost terapije, a
prilagodbom brzine infuzije omogućuje se i brzo prilagođavanje doze. S obzirom na način primjene moguć je brz prekid
doziranja u slučaju nuspojava. Ovisno o potrebama bolesnika, lijek se može primijeniti dodavanjem u otopinu elektrolita
i hranjivih tvari koji se primjenjuju infuzijom.

Grafički prikaz koncentracije lijeka u plazmi u ovisnosti o vremenu

Razmotrimo primjenu lijeka intravenskom infuzijom uz pretpostavku da se lijek trenutno raspodjeljuje po organizmu
(jednoprostorni model) te se eliminira kinetikom prvog reda. Prisjetimo se da se za većinu lijekova proces eliminacije
odvija kinetikom prvog reda, odnosno brzinom proporcionalnom koncentraciji lijeka raspoloživog za eliminaciju
(dD/dt = –k1D).

61
Količina lijeka (D) koja pristiže u organizam u jedinici vremena (t) je konstantna (k0; kinetika nultog reda). Odnosno
brzina prinosa lijeka tj. brzina infuzije (R) je konstanta. Količina lijeka koja se eliminira iz organizma u jedinici vremena
ovisi o količini lijeka prisutnog u organizmu (raspoloživog za eliminaciju), odnosno brzina eliminacije je proporcionalna
količini lijeka raspoloživog za eliminaciju. Brzina promjene količine lijeka u jedinici vremena jednaka je razlici između
brzine infuzije i brzine eliminacije (dD/dt = R–k1D).

Promotrimo graf ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu pri primjeni lijeka intravenskom infuzijom. U
vremenu t = 0 lijek nije prisutan u organizmu. Intravenskom primjenom lijeka konstantnom brzinom dolazi do postupnog
porasta koncentracije lijeka u plazmi. Koncentracija lijeka u plazmi raste do postizanja stanja dinamičke ravnoteže
(ravnotežnog stanja). Brzina eliminacije najmanja je na početku primjene lijeka infuzijom, a kontinuirano se povećava
povećanjem koncentracije (količine) lijeka u plazmi. U trenutku kad brzina eliminacije dosegne brzinu infuzije nastupa
ravnotežno stanje (brzina promjene količine lijeka u jedinici vremena jednaka je 0). Od tog trenutka nadalje,
koncentracija lijeka u plazmi se ne mijenja (konstantna je, plato na grafu). Zaključno, u ravnotežnom stanju nema
promjene u koncentraciji lijeka u plazmi, a količina lijeka koja pristiže u organizam u jedinici vremena jednaka je količini
lijeka koja se eliminira u jedinici vremena.

Želimo li izvesti jednadžbu za izračunavanje koncentracije lijeka u plazmi pri intravenskoj infuziji, krećemo od jednadžbe
(1) koja predstavlja izraz za brzinu promjene količine lijeka u organizmu u jedinici vremena (za lijek koji se eliminira
kinetikom prvog reda). Umjesto D (količina lijeka u tijelu u vremenu t) uvrstimo umnožak koncentracije lijeka u plazmi u
vremenu t (Cp) i volumena raspodjele (VD). Iz dobivene jednadžbe postupkom integriranja uz činjenicu da su R, k i VD
konstante dobiva se izraz ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu (2).

Kako t teži u beskonačno (3) tako e-kt teži u 0, a izraz (1 – e-kt) teži u 1. Time dolazimo do jednadžbe za izračun
koncentracije lijeka u plazmi u ravnotežnom stanju (4). U ravnotežnom stanju koncentracija lijeka u plazmi
proporcionalna je brzini infuzije, a obrnuto proporcionalna volumenu raspodjele i konstanti brzine eliminacije. U
kliničkoj praksi uzima se da se stanje dinamičke ravnoteže postiže nakon vremena od 5 t1/2 odnosno nakon što
koncentracija lijeka u plazmi dosegne više od 95% ravnotežne koncentracije. S obzirom da je klirens u slučaju eliminacije

62
kinetikom prvog reda jednak umnošku konstante brzine eliminacije (k) i volumena raspodjele (VD) dolazimo do
jednadžbe (5).

Razvidno je da se koncentracija lijeka u plazmi pri infuziji može izračunati temeljem brzine infuzije, konstante brzine
eliminacije (k) i volumena raspodjele (VD), odnosno klirensa (Cl). Promjena bilo kojeg od ovih parametara utjecat će na
koncentraciju lijeka u plazmi. U ravnotežnom stanju koncentracija lijeka u plazmi proporcionalna je brzini infuzije, a
obrnuto proporcionalna klirensu.

Ako promotrimo jednadžbu za izračunavanje koncentracije lijeka u plazmi pri intravenskoj infuziji, vidimo da faktor u
zagradi predstavlja frakciju ravnotežne koncentracije postignute u vremenu t nakon početka davanja infuzije. U
navedenom izrazu konstanta eliminacije može se raspisati kao 0,693/t1/2.

Slijedom navedenog, ako je t = t1/2 izraz 1-e-kt jednak je 1-e-0,693 odnosni iznosi 0,5. To bi značilo da je nakon vremena od 1
t1/2 od početka primjene infuzije koncentracija lijeka u plazmi jednaka 50% ravnotežne koncentracije dane izrazom
R/(VDk). Isti izračun za 2 do 7 t1/2 nalazi se u tablici.

Zadržimo se još na izračunu koncentracije lijeka u plazmi nakon 5 t1/2 od početka infuzije. Korištenjem istih izraza,
izračunata je frakcija jednaka 96,87% ravnotežne koncentracije. Time je dokazano da je nakon 5 t1/2 postignuto stanje
dinamičke ravnoteže s obzirom da je navedeni postotak veći od 95%.
63
Jednadžba koja uključuje faktor (1–e-kt) (jednadžba na plavoj pozadini) primjenjiva je za izračun koncentracije lijeka u
plazmi u bilo kojem vremenu tijekom infuzije, ali uputno je nakon 5 t1/2 koristiti jednostavniji oblik jednadžbe koji
podrazumijeva uspostavu dinamičke ravnoteže.

Prikazan je profil ovisnosti logaritma koncentracije (log c) o vremenu pri intravenskoj infuziji.

Primjer

 ako t1/2 lijeka iznosi 8 h, tada će ravnotežno stanje koncentracije lijeka u plazmi nastupiti 40 sati nakon početka
infuzije
 računamo vrijeme potrebno za postizanje više od 95% ravnotežne koncentracije lijeka u plazmi

Postavlja se pitanje možemo li povećanjem brzine infuzije skratiti vrijeme potrebno za postizanje ravnotežne
koncentracije? Ne. Razmotrimo u tu svrhu jednadžbu za izračunavanje koncentracije lijeka u plazmi te grafički prikaz na
slajdu. Povećanje brzine rezultirat će većom vrijednošću ravnotežne koncentracije, ali neće imati utjecaja na vrijeme
potrebno za postizanje ravnotežne koncentracije. Kao što je razvidno iz jednadžbe, frakcija ravnotežne koncentracije
postignuta u vremenu t nakon početka davanja infuzije (1–e-kt) ne ovisi o R već ovisi o konstanti eliminacije i vremenu
proteklom od početka infuzije. Stoga, bez obzira na brzinu infuzije, ravnotežno stanje bit će postignuto nakon 5 t1/2.
Grafičkim prikazom iznesen je primjer profila ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu pri primjeni infuzije
dvjema različitim brzinama. Razvidno je da će se stanje dinamičke ravnoteže postići u istom vremenu (nakon 5 t1/2) te da
će se pri dvostruko većoj brzini infuzije postići dvostruko veća koncentracija lijeka u plazmi.

Prestanak davanja infuzije

Pojašnjeno je ranije da je brzina promjene količine lijeka u organizmu u jedinici vremena u ravnotežnom stanju jednaka
0 odnosno da su brzina infuzije i brzina eliminacije u ravnotežnom stanju jednake. Prestankom davanja infuzije, brzina
promjene količine lijeka u organizmu u jedinici vremena postaje jednaka brzini eliminacije. Pod pretpostavkom da se
eliminacija odvija kinetikom prvog reda, brzina eliminacije proporcionalna je koncentraciji lijeka raspoloživog za
eliminaciju. Stoga će brzina eliminacije biti najveća neposredno nakon prestanka davanja infuzije, tj. pri najvećoj
koncentraciji, i kontinuirano će se smanjivati smanjenjem koncentracije lijeka u plazmi.

64
Koncentracija lijeka u plazmi po prestanku davanja infuzije može se izračunati korištenjem eksponencijalne funkcije koja
prikazuje ovisnost koncentracije lijeka u plazmi (Cpt) o vremenu za kinetiku prvog reda, a uzimajući ravnotežnu
koncentraciju Css kao početnu koncentraciju C0.

Uočite da je na grafu prikazana ovisnost logaritma koncentracije o vremenu. Linearna ovisnost logaritma koncentracije o
vremenu nakon prestanka davanja infuzije proizlazi iz činjenice da je smanjenje koncentracije lijeka u plazmi posljedica
eliminacije lijeka koja se odvija kinetikom prvog reda.

Prestanak davanja infuzije nakon postizanja Css

Prikazan je primjer izračuna koncentracije lijeka u plazmi 12 sati nakon prestanka davanja infuzije kojom je postignuta
ravnotežna koncentracija u iznosu od 7,5 mg/L. S obzirom da je t1/2 5 sati, na grafičkom prikazu jasno se vidi da je
postignuto ravnotežno stanje jer je infuzija primjenjivana 30 sati. Za izračun koncentracije (Cpt) korišten je izraz za
kinetiku prvog reda pri čemu je kao početna koncentracija uvrštena ravnotežna koncentracija Css. Kao vrijednost t
uvršten je period od prestanka davanja infuzije (12h).

Prestanak davanja infuzije prije postizanja Css

Iz određenih razloga (primjerice pojava alergijske

reakcije na lijek ili neke druge neželjene reakcije),
infuzija se može prekinuti i prije postizanja ravnotežne
koncentracije (točka B na prikazanom grafu). U tom
slučaju, dosegnuta koncentracija lijeka u plazmi (Cp)
bit će jednaka R/(VDk) x (–e-kt), pri čemu je t jednako
vremenu davanja infuzije. Prestankom davanja
infuzije, brzina promjene količine lijeka u organizmu
u jedinici vremena postaje jednaka brzini eliminacije.
Koncentracija lijeka u plazmi u određenom vremenu
nakon prestanka davanja infuzije (t’) može se izračunati
korištenjem eksponencijalne funkcije koja prikazuje
ovisnost koncentracije lijeka u plazmi (Cpt’) o vremenu
za kinetiku prvog reda, a uzimajući Cp kao C0.

65
Linearna ovisnost logaritma koncentracije o vremenu nakon prestanka davanja infuzije ponovno proizlazi iz činjenice da
je smanjenje koncentracije lijeka u plazmi posljedica eliminacije lijeka koja se odvija kinetikom prvog reda. Štoviše,
pravci koji prikazuju eliminaciju prije i nakon postizanja Css paralelni su s obzirom da njihov nagib odražava konstantu
brzine eliminacije istog lijeka.

Udarna doza i IV infuzija

 udarna doza (loading dose; DL) primjenjuje se intravenskim bolusom istovremeno s početkom infuzije u slučaju
kad želimo postići učinkovitu koncentaciju lijeka u plazmi što je prije moguće

U određenim slučajevima (primjerice lijek s dugim t1/2) postoji potreba za postizanjem ravnotežne koncentracije lijeka u
plazmi što je prije moguće. U tom slučaju, istovremeno s početkom infuzije primjenjuje se udarna doza intravenskim
bolusom. U svakoj vremenskoj točki, koncentracija lijeka u plazmi (Cp) bit će jednaka zbroju koncentracija postignutih
primjenom lijeka intravenskim bolusom (c1) i intravenskom infuzijom (c2).

Promotrimo graf ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu pri istovremenoj primjeni lijeka intravenskim
bolusom i intravenskom infuzijom. Intravenskim bolusom primjenjuje se udarna doza i koncentracija lijeka postignuta
primjenom udarne doze eksponencijalno se smanjuje s vremenom (crvena krivulja; eliminacija slijedi kinetiku prvog
reda). Lijek se intravenskom infuzijom primjenjuje konstantnom brzinom uslijed čega dolazi do porasta koncentracije
lijeka u plazmi (zelena krivulja). Graf prikazuje primjenu idealne udarne doze s obzirom na parametre istovremenog
davanja infuzije. Time se u trenutku t = 0 odmah postiže ciljna ravnotežna koncentracija koja se održava tijekom
vremena primanja intravenske infuzije. Sukladno tome, sumarna koncentracija lijeka u plazmi ne mijenja se u vremenu
te je prikazana pravcem paralelnim s x osi (plavi pravac, y = Css).

Slijedi pojašnjenje veze između idealne udarne doze i

parametara infuzije. Krenimo od jednadžbe ovisnosti
koncentracije lijeka u plazmi o vremenu za istovremenu
primjenu bolusa i infuzije (1). Ako izraz R/(VDk) pomnožimo sa
1-e-kt te zatim u zagradi grupiramo izraze koji sadrže faktor e-kt,
razvidno je da izvan zagrade ostaje jedino R/(VDk) koji je jednak
Css. Iz toga se može zaključiti da će koncentracija lijeka u plazmi
biti jednaka ravnotežnoj koncentraciji Css neovisno o vremenu
jedino ako je izraz u zagradi u jednadžbi 2 jednak 0.

66
Ako je izraz u zagradi jednak 0, to znači da je DL/VD x e-kt = R/(VDk) x e-kt . Nakon kraćenja ostaje je da je DL = R/k. Iz toga je
razvidno da je idealna udarna doza ovisna o brzini infuzije. Dakle, idealna udarna doza dana je omjerom brzine infuzije
(R) i konstante brzine eliminacije lijeka. Idealna udarna doza se može izraziti i umnoškom ravnotežne koncentracije Css i
volumena raspodjele VD, što proizlazi iz činjenice da će takva udarna doza osigurati postizanje ravnotežne koncentracije
u trenutku t = 0 (Css = C0).

 ako je primijenjena udarna doza < ili > od R/k ravnotežno stanje
(stalna koncentracija) lijeka u plazmi neće biti postignuto odmah.

Ako je primijenjena udarna doza manja ili veća od R/k, ravnotežno stanje
(stalna koncentracija) lijeka u plazmi neće biti postignuto odmah. Jasno,
u slučaju primjene udarne doze manje od idealne udarne doze, koncentracije
lijeka u plazmi raste do postizanja ravnotežne koncentracije. Suprotno, u slučaju
primjene veće udarne doze od idealne udarne doze, koncentracije lijeka
u plazmi smanjivat će se do postizanja ravnotežne koncentracije.

67
 Višekratno doziranje
 u terapiji većine bolesti lijekovi se primjenjuju višekratnim doziranjem kroz određeno razdoblje
 kontinuirani terapijski učinak postiže se održavanjem koncentracije lijeka u plazmi unutar granica terapijske
širine
 pri višekratnom doziranju pojedinačne se doze (D), u pravilu, primjenjuju u istim vremenskim intervalima (t)

U prethodnim predavanjima razmatrali smo primjenu jedne doze lijeka odnosno jednokratnu primjenu lijeka. U tom
slučaju, nakon primjene, koncentracija lijeka u plazmi raste iznad minimalne učinkovite koncentracije (engl. minimum
effective concentration; MEC) i time se postiže terapijski učinak. Nakon određenog vremena, a uslijed eliminacije lijeka,
koncentracija lijeka u plazmi pada ispod MEC, što rezultira prestankom terapijskog učinka. Kako bi se osigurala
netoksičnost lijeka (sigurnost primjene lijeka), postignuta (vršna) koncentracija lijeka u plazmi mora biti manja od
minimalne toksične koncentracije (engl. minimum toxic concentration; MTC). U terapiji većine bolesti potrebno je
osigurati kontinuirani terapijski učinak kroz dulje vremensko razdoblje, primjerice u slučaju primjene antibiotika,
hormona, antihipertenziva i slično. Kontinuirani terapijski učinak postiže se održavanjem koncentracije lijeka u plazmi
unutar granica terapijske širine, odnosno održavanjem koncentracije lijeka u plazmi većom od MEC, a manjom MTC kroz
dulje vremensko razdoblje. Održavanje koncentracije lijeka unutar granica terapijske širine može se postići višekratnim
doziranjem lijeka. Dva su glavna parametra koji definiraju režim doziranja: (1) doza (D) i (2), učestalost primjene lijeka (tj.
vremenski interval između doza odnosno interval doziranja, tau, t). Pri višekratnom doziranju pojedinačne se doze (D), u
pravilu, primjenjuju u istim vremenskim intervalima (t). Za svaki lijek potrebno je odrediti pravilan režim doziranja koji će
osigurati željenu koncentraciju lijeka u plazmi.

Višekratno doziranje IV

 pretpostavka
o model s jednim odjeljkom
o eliminacija kinetikom prvog reda

Za određivanje režima višekratnog doziranja lijeka neophodno je poznavanje farmakokinetičkih parametara. Primjerice,
rjeđe se doziraju lijekovi s manjom konstantom brzine eliminacije (duljim t1/2).

Farmakokinetički parametri određuju se iz profila ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu nakon jednokratne
primjene lijeka (lijevi graf). Pri višekratnom doziranju interval doziranja mora biti manji od vremena potrebnog za
izlučivanje pojedinačnih doza, tj. sljedeća se doza mora primijeniti prije nego što se prethodna potpuno izluči (desni
graf). Tad dolazi do nakupljanja lijeka u organizmu koje vodi u stanje dinamičke ravnoteže.

Kroz nekoliko nadolazećih slajdova izvest ćemo jednadžbe za predviđanje koncentracije lijeka u plazmi nakon
višekratnog doziranja lijeka. Razmotrit ćemo najjednostavniji primjer višekratnog doziranja odnosno primjenu brze IV
doze (bolus) u jednakim vremenskim intervalima, pri čemu se pretpostavlja da farmakokinetika lijeka slijedi
jednoprostorni model, a eliminacija se odvija kinetikom prvog reda. Važno je naglasiti da je takav pristup primjenjiv ako
prethodna doza ne utječe na farmakokinetiku sljedeće doze, odnosno ako lijek slijedi linearnu farmakokinetiku neovisno
o broju primijenjenih doza. Naime, već kod primjene druge doze, koncentracija lijeka u plazmi (desni graf, točka T) bit će

68
veća od vršne koncentracije postignute primjenom prve doze (točka A). Preciznije, koncentracija u točki T bit će jednaka
zbroju koncentracije lijeka u plazmi postignute preostalom prethodnom dozom (točka B) te koncentracije postignute
uslijed primjene druge doze (točka T). Nakon primjene treće doze koncentracija će biti još i veća i tako sve do postizanja
stanja dinamičke ravnoteže. Ključno je da takav porast koncentracije ne dovede do zasićenja procesa eliminacije
odnosno do nelinearne farmakokinetike. Nadalje, ovaj pristup ne vrijedi ni u slučajevima kada se farmakokinetika lijeka
mijenja uslijed promjene stanja pacijenta, ili indukcije ili inhibicije enzima uključenih u metabolizam lijeka.

Promotrimo profil ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu nakon primjene prve i druge doze lijeka (korišten je
semilogaritamski dijagram). Prva doza lijeka primjenjuje se u vremenu t = 0, a postignuta koncentracija lijeka u plazmi
obilježava se kao vršna (maksimalna) koncentracija cmax1 koja je jednaka omjeru doze (D) i volumena raspodjele (VD) za
promatrani lijek. Pod pretpostavkom da se lijek trenutno raspodjeljuje po organizmu te da se eliminacija odvija
kinetikom prvog reda, koncentracija lijeka u plazmi u vremenu t (između primjene prve i druge doze) možemo se izraziti
kao ct = cmax1e-kt. Ako u taj izraz kao vrijeme uvrstimo interval doziranja (𝜏), dobit ćemo minimalnu koncentraciju lijeka u
plazmi cmin1 koja se postiže po isteku intervala doziranja odnosno neposredno prije primjene sljedeće doze.

Nakon primjene druge doze, postignuta koncentracija lijeka u plazmi obilježava se kao vršna (maksimalna) koncentracija
cmax2. Prirast koncentracije lijeka u plazmi primjenom druge doze ponovno je jednak omjeru doze i VD kao i pri primjeni
prve doze odnosno jednak je cmax1. Međutim, s obzirom da lijek primijenjen prvom dozom nije u potpunosti eliminiran
iz organizma, postignuta koncentracija lijeka u krvi (cmax2) jednaka je zbroju koncentracije postignute uslijed primjene
69
druge doze (cmax1) i koncentracije lijeka u krvi postignute preostalom prethodnom dozom (cmin1) odnosno cmax2 = cmax1 +
cmin1. Kako cmin1 možemo izraziti kao cmax1e-k𝜏, dolazimo do izraza koji na govori koliko će puta cmax2 biti veća od cmax1.

Po isteku drugog intervala doziranja, primjenjuje se treća doza lijeka. Nakon primjene treće doze, postignuta
koncentracija lijeka u plazmi obilježava se kao vršna (maksimalna) koncentracija cmax3. Prirast koncentracije lijeka u
plazmi primjenom treće doze opet je jednak omjeru doze i VD kao i pri primjeni prve doze odnosno jednak je cmax1, a
postignuta koncentracija lijeka u krvi (cmax3) jednaka je zbroju koncentracije postignute uslijed primjene treće doze (cmax1)
i koncentracije lijeka u krvi postignute preostalim prethodnim dozama (cmin2) odnosno cmax3 = cmax1 + cmin2. Kako cmin2
možemo izraziti kao cmax2e-k𝜏, a cmax2 kao cmax1(1 + e-k𝜏) dolazimo do izraza za izračunavanje cmax3. Vidimo da nam je za
izračun cmax3 potrebno poznavanje koncentracije nakon primjene prve doze (cmax1) te konstante brzine eliminacije lijeka i
intervala doziranja.

70
Daljnjim uređivanjem dolazimo do jednadžbe za predviđanje vršne (maksimalne) (cmax n) i minimalne (c min n)
koncentracije lijeka u plazmi nakon primjene n doza. Razvidno je da je vršna koncentracija nakon n doza proporcionalna
vršnoj koncentraciji nakon primjene prve doze (cmax1), a uvećana faktorom nakupljanja lijeka. Minimalna koncentracija
lijeka nakon primjene n doza može se izračunati korištenjem izraza c = c0e-kt pri čemu je c0 jednaka cmax n, a vrijeme t je
jednako t.

Nakupljanje lijeka

Faktor nakupljanja govori nam koliko će puta vršna koncentracija nakon n doza biti veća od vršne koncentracije nakon
prve doze. Faktor nakupljanja ovisi o konstanti brzine eliminacije i intervalu doziranja, a ne ovisi o primijenjenoj dozi.
Vršna i minimalna koncentracija proporcionalne su dozi s obzirom da je vršna koncentracija nakon primjene prve doze
jednaka omjeru D i VD.

Promotrimo graf ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu pri višekratnoj primjeni lijeka IV bolusom. Prisjetimo
se da smo razmatrali višekratnu primjenu lijeka uz pretpostavku da se lijek trenutno raspodjeljuje po organizmu
(jednoprostorni model) te se eliminira kinetikom prvog reda. Prisjetimo se također da je brzina eliminacije u tom slučaju
proporcionalna koncentraciji (količini) lijeka raspoloživog za eliminaciju (dD/dt = –k1D).

Primjenom svake doze dolazi do porasta koncentracije lijeka u plazmi u odnosu na prethodnu dozu. Primjerice cmax1 <
cmax2 < cmax3 < cmax4 i cmin1 < cmin2 < cmin3 < cmin4. Koncentracija lijeka u plazmi raste do postizanja stanja

71
dinamičke ravnoteže (ravnotežnog stanja, plato na grafu). U ravnotežnom stanju pri svakoj primjeni lijeka uspostavlja se
jednaka vršna ravnotežna koncentracija, odnosno vršna ravnotežna koncentracija Cssmax, a neposredno prije primjene
sljedeće doze jednaka minimalna koncentracija, odnosno minimalna ravnotežna koncentracija Cssmin.

Porastom koncentracije lijeka u plazmi raste i brzina eliminacije pri svakoj sljedećoj primjeni lijeka. Zbog toga je porast
lijeka u krvi sa svakom novom dozom sve manji (uočite razliku između cmax1 i cmax2, razliku između cmax2 i cmax3 te
razliku između cmax3 i cmax4). Nakupljanje lijeka će se nastaviti sve dok se brzina doziranja (omjer doze i intervala
doziranja, D/𝜏) i brzina eliminacije ne izjednače. Drugim riječima, nakupljanje lijeka će se nastaviti dok količina lijeka koja
se izluči tijekom jednog intervala doziranja ne bude jednaka količini koja se unosi u organizam primjenom jedne doze.
Od tog trenutka nadalje, koncentracija lijeka u plazmi pri svakoj sljedećoj primjeni fluktuirat će između Cssmax i Cssmin.

Plavom bojom osjenčana je površina ispod krivulje nakon jednokratnog doziranja lijeka (AUC1 0 - ∞ ) (uočite da je na
grafu obilježena c0). Pri višekratnoj primjeni, u stanju dinamičke ravnoteže, ako je riječ o linearnoj kinetici, AUC tijekom
jednog intervala doziranja (AUCss o-𝜏) jednak je AUC-u nakon jednokratnog doziranja (AUC1 0- ∞). Razvidno je da se u
ravnotežnom stanju tijekom jednog intervala doziranja eliminira količina lijeka ekvivalentna primijenjenoj dozi.
Međutim, uočimo da je AUC1 0-𝜏 < AUC2 0-𝜏 <AUC3 0-𝜏 i tako sve do postizanja dinamičke ravnoteže što odgovara
nakupljanju lijeka.

Stanje dinamičke ravnoteže

Kako u stanju dinamičke ravnoteže n teži u beskonačno tako e-nk𝜏 teži u 0, a izraz (1 – e-nk𝜏) teži u 1. Time dolazimo do
jednadžbi za izračun koncentracije lijeka u plazmi u ravnotežnom stanju. U kliničkoj praksi uzima se da se stanje
dinamičke ravnoteže postiže nakon vremena od 5 t1/2 jednako kao i kod intravenske infuzije.

Jednadžbe koje uključuje faktor (1 – e-nk𝜏) primjenjive su za izračun koncentracija lijeka u plazmi nakon primjene
poznatog broja doza (n), ali uputno je nakon 5 t1/2 koristiti jednostavnije oblike jednadžbi koje podrazumijevaju
uspostavu dinamičke ravnoteže (jednadžbe na crvenoj i zelenoj podlozi).

72
Na grafu uz Css max i cCss min naznačena je i prosječna ravnotežna koncentracija css av. Podsjetimo se da je pri primjeni
infuzije ravnotežna koncentracijaCcss dana omjerom brzine infuzije i klirensa i održava se konstantnom tijekom
primjene infuzije. Analogno, pri višekratnom doziranju u stanju dinamičke ravnoteže prosječnu ravnotežnu
koncentraciju (Css av) možemo izraziti omjerom brzine doziranja (D/𝜏) i klirensa Ccss av = D/(Cl𝜏)). No, za razliku od
primjene infuzije, u slučaju višekratnog doziranja Css av odgovara stvarnoj koncentraciji lijeka samo u jednoj točki
tijekom intervala doziranja, a s obzirom na fluktuaciju koncentracije lijeka karakterističnu za višekratno doziranje.

Prosječna ravnotežna koncentracija može se izračunati i kao ukupna izloženost lijeku tijekom jednog intervala doziranja
(AUCss) podijeljena s vremenom intervala doziranja. Prisjetimo se da se temeljem metode neovisne o
farmakokinetičkom modelu, AUC0-∞ nakon primjene intravenske injekcije izražava omjerom primijenjene doze lijeka
(D0) i umnoška VDke, odnosno klirensa (Cl=VDke). Ako u izrazu Css av = AUC/𝜏, AUC izrazimo kao D/Cl ponovno dolazimo
do iste relacije za prosječnu ravnotežnu koncentraciju (Css av = D/(Cl𝜏)). Potrebno je napomenuti da se vrijednost
prosječne koncentracije cav može izračunati i pri primjeni doza prije stanja dinamičke ravnoteže kao omjer pripadajuće
AUC0-𝝉 i intervala doziranja. Vrijednost Cav će rasti s rednim brojem primijenjene doze zajedno s porastom
odgovarajuće AUCn 0-𝝉 koji je posljedica nakupljanja lijeka.

Važno je napomenuti da vrijednost css av nije moguće izračunati kao aritmetičku sredinu Css max i Css min.

 pri višekratnoj primjeni lijek se nakuplja u tijelu

 nakupljanje se nastavlja dok brzina eliminacije ne dostigne brzinu primjene lijeka
 maksimalna i minimalna koncentracija se ne mijenjaju pri primjeni sljedeće doze lijeka
 pri ravnotežnom stanju:
o količina lijeka ekvivalentna jednoj dozi eliminira se tijekom jednog intervala doziranja (𝝉)

Sumarno, kao i u slučaju primjene infuzije, ravnotežno stanje nastupa u trenutku kad brzina eliminacije dosegne brzinu
primjene lijeka. Dok je u slučaju intravenske infuzije jasno što je brzina primjene (brzina infuzije, R, tj. količina lijeka
primijenjena po satu), kod višekratnog doziranja brzina primjene je količina lijeka (doza) primijenjena u intervalu
doziranja (D/𝜏). Infuzija podrazumijeva primjenu malih doza pri beskonačno malom intervalu doziranja.

Stanje dinamičke ravnoteže dostiže se nakon 5 t1/2

U kliničkoj praksi uzima se da se stanje dinamičke ravnoteže pri višekratnom doziranju postiže nakon 5 t1/2, jednako kao i
kod intravenske infuzije, odnosno nakon što koncentracija lijeka u plazmi dosegne više od 95% ravnotežne
koncentracije. Drugim riječima, ravnotežno stanje uspostavit će se nakon primjene one doze (n-te doze) kada AUC0-𝝉
dosegne više od 95% AUCss.

Uočimo da se nakon 5 t1/2 iz organizma izluči 96,87% lijeka primijenjenog prvom dozom, pa možemo zaključiti da se pri
višekratnom doziranju ravnotežno stanje postiže kad je lijek od prve doze gotovo potpuno eliminiran iz organizma.
73
Stanje dinamičke ravnoteže

Na grafu je prikazan primjer višekratne primjene dvaju lijekova različite konstante brzine eliminacije (ke) odnosno t1/2.
Jasno je ako se ravnotežno stanje postiže nakon 5 t1/2 da će se u slučaju primjene lijeka s većom ke odnosno kraćim t1/2
ranije postići stanje dinamičke ravnoteže. (manji nagib)

Primjerice za antibiotik gentamicin t1/2 iznosi 2 do 3 sata, što znači da se Css uspostavlja nakon 10 do 15 sati nakon
početka terapije. Za blokator kalcijevih kanala amlodipin t1/2 iznosi oko 35 do 50 sati, što znači da se Css uspostavlja 175
do 250 sati (oko 7 do 10 dana) nakon početka terapije.

Višekratno doziranje i koncentracija lijeka

 Css av se može povećati na dva načina:

o učestalijim doziranjem iste doze lijeka
 odnosno smanjenjem intervala doziranja
o povećanjem doze uz isti interval doziranja

Iz grafa gore desno, možemo zaključiti da povećanje doze uz isti interval

doziranja (crvena krivulja) rezultira većim fluktuacijama između Css max i
Css min. Stoga je jasno da se učestalijim doziranjem iste doze smanjuje
fluktuacija između Css max i Css min (graf dolje desno).

Sve promjene doze i/ili intervala doziranja

prihvatljive su ako Css max i Css min ostaju
unutar terapijske širine. Na slici lijevo prikazana
je ovisnost koncentracije lijeka o vremenu u
stanju dinamičke ravnoteže pri idealnom režimu
doziranja. Primjenom iste doze uz veći interval
doziranja, koncentracija lijeka u plazmi može se
smanjiti ispod minimalne učinkovite
koncentracije (MEC) što ugrožava učinkovitost.
Suprotno tome, češćom primjenom iste doze
lijeka, vršna koncentracija lijeka u plazmi može
se povećati iznad minimalne toksične
koncentracije (MTC) što ugrožava sigurnost
primjene lijeka.
74
Učinak VD na koncentraciju lijeka

 povećanjem VD smanjit će se Cp
o ista količina lijeka raspodjeljuje se u većem volumenu

Prisjetimo se da je prividni volumen raspodjele (VD) farmakokinetički parametar koji predstavlja konstantu
proporcionalnosti između količine lijeka u tijelu (D) i koncentracije lijeka u plazmi (Cp), kao i mjeru za opseg raspodjele
lijeka u organizmu. Koncentracija lijeka u plazmi obrnuto je proporcionalna VD pa će se povećanjem VD koncentracija
lijeka u plazmi smanjivati i obrnuto.

U tablici su prikazana stanja koja utječu na VD. Stanja koja dovode do nakupljanja tekućine u organizmu (primjerice
zatajenje bubrega, kongestivno zatajenje srca, zatajenje jetre s ascitesom, sepsa, trudnoća) dovode do povećanja VD za
hidrofilne lijekove. Dehidracijom organizma smanjit će se VD tih lijekova.

Ako se lijek opsežno veže za proteine plazme i ostaje u krvotoku, tada će početna koncentracija lijeka u plazmi biti veća,
a prividni volumen raspodjele manji. U stanju hipoalbuminemije (smanjena koncentracija albumina u krvi), doći će do
povećanja VD lijekova koji se opsežno vežu za albumin. VD za lijekove koji se nakupljaju u masnim tkivima može se
povećati uslijed pretilosti.

Učinak Cl na koncentraciju lijeka

Koncentracija lijeka u plazmi proporcionalna je brzini doziranja (unosa lijeka), a obrnuto proporcionalna klirensu (Cl).
Klirens (Cl) je najvažniji farmakokinetički parametar jer određuje koncentraciju lijeka u krvi u stanju dinamičke ravnoteže
za određenu brzinu doziranja lijeka neovisno o tome primjenjuje li se lijek intravenskom infuzijom ili višekratnim IV
bolusom. Ista relacija vrijedit će i za višekratno oralno doziranje uzimajući u obzir bioraspoloživost (F).

Zaključno, režim doziranja treba prilagoditi klirensu i željenoj koncentraciji lijeka u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.

75
Stanja koja utječu na klirens uključuju narušenu funkciju organa koji sudjeluju u eliminaciji lijeka (bubrezi i jetra), stanja
koja mijenjaju cirkulaciju i prokrvljenost organa (poremećaij krivožilnog sustava). Klirens se može mijenjati uslijed
istovremene primjene lijekova koji utječu na eliminaciju lijeka.

Višekratno doziranje – IV bolus jednoprostorni model

76
 Farmakokinetika nakon oralne primjene
Oralna primjena najčešći je način primjene lijeka. Kao i ostali ekstravaskularni (ne primjenjuje se direktno u sistemsku
cirkulaciju) načini primjene, oralna primjena složenija je za farmakokinetičko modeliranje u donosu na intravensku
primjenu lijeka, s obzirom da se lijek mora apsorbirati u sistemsku cirkulaciju. Brojni su fiziološki čimbenici s utjecajem
na sudbinu oblika u probavnom sustavu i proces apsorpcije što pridonosi složenosti farmakokinetičkog modeliranja pri
oralnoj primjeni. Nadalje, lijek se može dozirati u različitim farmaceutskim oblicima počevši od otopine i suspenzije pa
do čvrstih oblika (tablete, kapsule) koji su najčešće u primjeni. Važno je napomenuti da se jedino otopljeni lijek može
apsorbirati iz čega proizlazi utjecaj samog oblika i profila oslobađanja lijeka na proces apsorpcije.

Naime, ukupna brzina apsorpcije lijeka nakon oralne primjene obuhvaća brzine nekoliko procesa, kao što su brzina
oslobađanja/otapanja lijeka, brzina pražnjenja želuca, brzina prijenosa preko crijevne sluznice, brzina enzimske
razgradnje u crijevnom zidu te brzina metabolizma lijeka prvim prolaskom kroz jetru. Brzina apsorpcije kontrolirana je
brzinom najsporijeg od svih navedenih procesa. Proces apsorpcije lijeka može se odvijati kinetikom prvog reda, nultog
reda ili kombinacijom što nije lako mjerljivo.

 DGI količina lijeka raspoloživa za apsorpciju

 DB količina lijeka u tijelu
 DE količina eliminiranog lijeka

Promjena količine lijeka u tijelu u jedinici vremena (dDB/dt) pri oralnoj primjeni lijeka ovisi o brzini apsorpcije (dDGI/dt) i
brzini eliminacije lijeka (dDEdt), pri čemu je brzina apsorpcije dana brzinom nestajanja lijeka raspoloživog za apsorpciju iz
probavnog sustava. Količinu lijeka u probavnom sustavu raspoloživu za apsorpciju obilježavamo sa DGI. Količinu lijeka
pristiglu u sistemsku cirkulaciju koja se raspodjeljuje u volumenu VD obilježavamo kao količinu lijeka u tijelu DB, a količinu
eliminiranog lijeka obilježavamo sa DE. Apsorpcija i eliminacija lijeka odvijaju se istovremeno, a ovisno o odnosu brzina
tih procesa koncentracija lijeka u plazmi se povećava (kad prevladava brzina apsorpcije) ili smanjuje (kad prevladava
brzina eliminacije).

Promjena količine lijeka u organizmu u jedinici vremena (dDB/dt) jednaka je razlici brzina procesa apsorpcije (dDGI/dt) i
eliminacije (dDE/dt) lijeka bez obzira odvija li se proces apsorpcije lijeka kinetikom prvog ili nultog reda.

77
Promotrimo graf ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu pri jednokratnoj oralnoj primjeni lijeka uz
pretpostavku jednoprostornog modela te apsorpcije i eliminacije lijeka kinetikom prvog reda. Na grafu su obilježene tri
faze (faza apsorpcije, postapsorpcije i eliminacije) koje se razlikuju prema odnosu brzina procesa apsorpcije i eliminacije.
Od vremena t=0 do vremena t=tmax, brzina apsorpcije (dDGI/dt) je veća od brzine eliminacije (dDE/dt) te dolazi do
postupnog porasta koncentracije lijeka u plazmi. Ta faza naziva se faza apsorpcije.

Koncentracija lijeka u plazmi raste do vršne (maksimalne) koncentracije cmax, a koja se postiže u trenutku tmax. Što je
veća koncentracija lijeka u probavnom sustavu, veća je brzina apsorpcije. Što je veća koncentracija lijeka u sistemskoj
cirkulaciji, veća je brzina eliminacije. Uslijed apsorpcije lijeka te kontinuiranog povećanja koncentracije lijeka u plazmi
tijekom faze apsorpcije, dolazi do kontinuiranog povećanja brzine eliminacije lijeka. U trenutku kad brzina eliminacije
dosegne brzinu apsorpcije (dDGI/dt = dDE/dt) postiže se vršna koncentracija (t = tmax, Cp = cmax).

Od tog trenutka počinje druga faza - faza postapsorpcije. U toj fazi dolazi do postupnog smanjenja brzine apsorpcije,
zbog smanjenja količine lijeka (u probavnom sustavu) raspoloživog za apsorpciju. Time brzina apsorpcije postaje manja
od brzine eliminacije (dDGI/dt < dDE/dt), a koncentracija lijeka u plazmi s vremenom se smanjuje.

Kad se iscrpi količina lijeka raspoloživog za apsorpciju, brzina apsorpcije teži 0 (dDGI/dt = 0) i tada počinje treća faza - faza
eliminacije. U toj fazi smanjenje koncentracije lijeka u plazmi posljedica je isključivo eliminacije lijeka. Stoga je u fazi
eliminacije promjena količine lijeka u tijelu u jedinici vremena jednaka brzini eliminacije (dDB/dt = dDE/dt = - kDB).

Apsorpcija kinetikom prvog reda

 ↑ doza
 ↑ koncentracija
 ↑ količina apsorbiranog lijeka u vremenu
 frakcija apsorbiranog lijeka u jediničnom vremenu = konstanta

Apsorpcija lijekova najčešće se odvija kinetikom prvog reda. Karakteristična je

za oralne oblike trenutnog oslobađanja (kapsule, tablete) te za otopine lijekova.
Kod oblika trenutnog oslobađanja, primijenjena doza pristiže na mjesto
apsorpcije kao otopina i odmah je u cijelosti raspoloživa za apsorpciju. Nadalje,
većina lijekova apsorbira se pasivnom difuzijom kroz crijevni epitel.
Pokretačka snaga za proces pasivne difuzije je koncentracijski gradijent koji je
osiguran s jedne strane prisutnošću (koncentracijom) lijeka na mjestu apsorpcije,
a s druge strane sistemskom cirkulacijom koja odnosi apsorbirani lijek.

78
Apsorpcija pasivnom difuzijom odvija se kinetikom prvog reda s obzirom da se radi o procesu čija brzina ovisi o
koncentraciji lijeka na mjestu apsorpcije.

Razmotrimo apsorpciju kinetikom prvog reda uz pretpostavku jednoprostornog modela i eliminacije kinetikom prvog
reda. Brzina promjene količine lijeka raspoloživog za apsorpciju u probavnom sustavu (brzina „nestajanja” lijeka iz
probavnog sustava; dDGI/dt) jednaka je umnošku konstante brzine apsorpcije ka i količine lijeka raspoloživog za
apsorpciju DGI. Kreće se od pretpostavke da je količina lijeka raspoloživog za apsorpciju najveća na početku apsorpcije.
Za lijekove čija doza u cijelosti doseže sistemsku cirkulaciju, početna količina lijeka raspoloživog za apsorpciju jednaka je
primijenjenoj dozi (D0). No u većini slučajeva, dio primijenjene doze ne doseže sistemsku cirkulaciju uslijed nepotpunog
oslobađanja/otapanja lijeka, interakcija i razgradnje lijeka u probavnom sustavu, nedostatnog zadržavanja na mjestu
apsorpcije, metabolizma u crijevnom zidu i/ili prvog prolaska kroz jetru. Udio lijeka koji doseže sistemsku cirkulaciju
predstavlja apsolutnu bioraspoloživost lijeka, a označava se sa F. Tada se kao početna količina lijeka raspoloživa za
apsorpciju uzima umnožak FD0. Za lijekove čija doza u cijelosti doseže sistemsku cirkulaciju, F je jednako 1.

Izvedimo izraz ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu pri apsorpciji oralno primijenjenog lijeka kinetikom
prvog reda. Promjena količine lijeka u tijelu u jedinici vremena (dDB/dt) jednaka je razlici brzine procesa apsorpcije i
procesa eliminacije lijeka odnosno dDB/dt = kaDGI – keDB. Kako smanjenje količine lijeka u probavnom sustavu slijedi
kinetiku prvog reda, količina lijeka raspoloživog za apsorpciju u vremenu t (DGI) je jednaka umnošku FD0e-kat.

U daljnjem postupku, u jednadžbi za brzinu DGI izražavamo kao FD0e-kat, a DB kao umnožak CpVD. Iz dobivene jednadžbe
postupkom integriranja uz činjenicu da su F, ka, ke i VD konstante dobiva se izraz ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o
vremenu pri apsorpciji oralno primijenjenog lijeka kinetikom prvog reda (jednadžba na plavoj podlozi).

Važno je napomenuti da ka mora biti veća od ke da bi se uopće mogla postići terapijska koncentracija lijeka u plazmi
ekstravaskularnom primjenom lijeka.

Nakon oralne primjene lijeka cmax se uspostavlja u vremenu tmax

 tmax
o ovisi o ka i ke
o ne ovisi o D0

Vršna (maksimalna) koncentracija lijeka u plazmi pri oralnoj primjeni lijeka označava se sa cmax, a postiže se u vremenu
t = tmax. Vršna koncentracija uspostavlja se kad se brzina apsorpcije lijeka izjednači s brzinom eliminacije lijeka
(dDGI/dt = dDE/dt). Iz te relacije izvodi se izraz za izračunavanje tmax koje ovisi o konstantni brzine apsorpcije ka i
konstanti brzine eliminacije ke. Vršna koncentracija lijeka u plazmi cmax izračunava se temeljem prethodno izvedene
jednadžbe uvrštavajući tmax na mjestu t. Iz izvedenih jednadžbi razvidno je da tmax ne ovisi o dozi dok je cmax upravo
proporcionalna dozi.

Uglavnom je potrebno izračunati cmax i tmax jer njihovo određivanje u plazmi ovisi o tome kad su uzorkovani uzorci
krvi.

Određivanje ke i ka metodom s reziduama

Krivulja ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu pri

oralnoj primjeni lijeka pokazuje da se koncentracija lijeka mijenja
bieksponencijalno tj. uslijed dvaju procesa (apsorpcije i
eliminacije) koji se odvijaju kinetikom prvog reda.

79
Proces apsorpcije dominantan je u fazi apsorpcije pa se koncentracija lijeka u plazmi povećava. U fazi postapsorpcije,
dominantan je proces eliminacije pa se koncentracija lijeka smanjuje tijekom te faze. Kad se iscrpi količina lijeka
raspoloživa za apsorpciju, započinje eliminacijska faza.

Iz prikaza ovisnosti koncentracije lijeka o vremenu na semilogaritamskom dijagramu, razvidno se da eliminacija lijeka
odvija kinetikom prvog reda. Iz lineariziranog dijela grafa (faze eliminacije), moguće je odrediti parametre eliminacije.

Konstanta brzine eliminacije ke i apsorpcije ka određujuju se metodom s reziduama koja omogućuje razdvajanje dvaju
promatranih procesa. Prvi korak je određivanje konstante brzine eliminacije ke iz lineariziranog dijela grafa.

Određivanje ke

S obzirom da je ka značajno veća ke, s vremenom izraz e-kat teži u 0. U tom

trenutku, proces apsorpcije završava te se jednadžba za izračunavanje Cp može
pojednostavniti kao što je prikazano na slajdu. Navedena je i jednadžba
pravca ovisnosti logaritma koncentracije o vremenu koja vrijedi u fazi
eliminacije. Iz lineariziranog dijela grafa (faze eliminacije), moguće je odrediti
ke i odsječak A. Za izračun ke potrebno je uočiti dvije točke na linearnom dijelu
i izračunati ke kao (lnc2- lnc1)/(t2-t1) Ili –2,303*(logc2-logc1)/(t2-t1). Važno je
voditi računa da se odaberu točke koje su sigurno u fazi eliminacije, odnosno
koje nisu u fazi postapsorpcije.

Parametar A se očitava kao odsječak produljenog pravca eliminacije na y osi. Parametar A predstavlja hibridnu
konstantu koja je izvedena iz konstanti ka, ke, VD, F i D. Vrijednost hibridne konstante A nema izravni fiziološki značaj.

Za određivanje parametara apsorpcije potrebno je konstruirati

rezidualni pravac i to na sljedeći način:

1) Uočimo točke na krivulji ovisnosti koncentracije lijeka o

vremenu koje odgovaraju fazi apsorpcije i postapsorpcije (točke
A, B i C). Koncentracije lijeka u plazmi koje odgovaraju tim
točkama označavaju se kao Cp.

2) Na produljenom pravcu eliminacije odrede se točke koje

odgovaraju vremenima uočenih točaka iz faze apsorpcije i
postapsorpcije (točke A’, B’ i C’). Određene točke na
produljenom pravcu eliminacije označene su crvenom bojom, a
koncentracije koje odgovaraju tim točkama označene su kao Cp’
(to nisu stvarne vrijednosti koncentracije lijeka u plazmi).
Vrijednosti Cp’ mogu se odrediti iz položaja točke na grafu, ali se
mogu i izračunati uvrštavanjem vremena u izraz Ae-ket, a
temeljem već određenih vrijednosti A i ke.
80
3) Izračunaju se vrijednosti Cp’-Cp za točke iz faze apsorpcije
i postapsorpcije.

4) Konstruira se rezidualni pravac (prikazan plavom bojom)

temeljem točaka s koordinatama (t, Cp’-Cp).

5) Odsječak produljenog rezidualnog pravca na y osi jednak je

odsječku pravca eliminacije ako apsorpcija lijeka započinje
neposredno nakon primjene lijeka.

6) Parametar ka izračunava se iz rezidualnog pravca. Potrebno

je uočiti dvije točke na rezidualnom pravcu i izračunati ka kao
(ln(Cp’-Cp)2-ln(Cp’-Cp)1)/(t2-t1) ili – 2,303*(log(Cp’-Cp)2-log(Cp’-Cp)1)/(t2-t1).

Metoda s reziduama

Opisana metoda određivanja parametara ke i ka odnosno jednadžbe ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu
prikazane na slajdu, naziva se metoda s reziduama.

Iz ekstrapoliranog pravca (pravca eliminacije) određuju se parametri eliminacije, a

iz rezidualnog pravca određuju se parametri apsorpcije.

Vrijeme zaostajanja (lag time)

 odgođena apsorpcija lijekova:

o zbog fizioloških čimbenika (vrijeme pražnjenja želuca i motilitet crijeva)
o zbog čimbenika povezanim s farmaceutskim oblikom
 po isteku vremena zaostajanja započinje apsorpcija

umjesto t pišemo (t-t0)

U slučaju kad apsorpcija lijeka započinje neposredno nakon primjene lijeka, odsječak na osi y trebao bi biti jednak za
ekstrapolirani (eliminacijski) i rezidualni pravac. Međutim, moguća je i situacija kad ta dva pravca nemaju isti odsječak
na osi y kao što je prikazano na grafu. Razvidno je da u tom slučaju apsorpcija nije započela odmah nakon oralne
primjene lijeka. Vrijeme proteklo od primjene lijeka do početka apsorpcije nazivamo vrijeme zaostajanja t0.

81
Apsorpcija nakon oralne primjene može biti odgođena zbog fizioloških čimbenika
poput vremena pražnjenja želuca i motiliteta crijeva. Do odgode apsorpcije
može doći i zbog čimbenika povezanih s farmaceutskim oblikom kao što je u slučaju
oblika s odgođenim oslobađanjem.

 vrijeme početka djelovanja lijeka (onset time) jednako je vremenu

potrebnom da se postigne minimalna učinkovita koncentracija u krvi
 vrijeme početka djelovanja nije isto što i vrijeme zaostajanja

Vrlo je važno razlikovati pojam vremena zaostajanja (engl. lag time) i vremena
početka djelovanja lijeka (engl. onset time). Vrijeme zaostajanja podrazumijeva
vrijeme do početka apsorpcije lijeka dok vrijeme početka djelovanja podrazumijeva
vrijeme potrebno da se postigne minimalna učinkovita koncentracija lijeka u krvi.

Utjecaj ke na AUC, cmax i tmax

 pri određenoj vrijednosti ka, povećanjem ke, smanjit će se i maksimalna koncentracija u krvi postignuta
određenom dozom, i vrijeme da se postigne maksimum, kao i površina ispod krivulje, AUC
 utjecaj stanja bolesnika

Pri oralnoj primjeni, u većini slučajeva, dio primijenjene doze ne doseže sistemsku cirkulaciju uslijed nepotpunog
oslobađanja/otapanja lijeka, interakcija i razgradnje lijeka u probavnom sustavu, nedostatnog zadržavanja na mjestu
apsorpcije, metabolizma u crijevnom zidu i/ili prvog prolaska kroz jetru. Udio lijeka koji doseže sistemsku cirkulaciju
predstavlja apsolutnu bioraspoloživost lijeka (F). AUC je čimbenik koji odražava ukupnu sistemsku izloženost lijeku i
izravno je proporcionalan količini nepromijenjenog lijeka koji je dosegao sistemsku cirkulaciju. Stoga je pri primijeni
lijeka intravenskim bolusom AUC dan omjerom primijenjene doze D i klirensa Cl, a pri oralnoj primjeni omjerom FD/Cl
odnosno FD/(VDke).

Razmotrimo krivulje ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu nakon oralne primjene doze D uz povećanje
konstante brzine eliminacije ke pri stalnoj vrijednosti konstante brzine apsorpcije ka. Razvidno je da povećanjem ke dolazi
do smanjenja AUC jer se lijek pri većoj ke brže eliminira iz organizma (dDE/dt = -keDB), a što rezultira manjom ukupnom
sistemskom izloženosti lijeku. S povećanjem ke raste Cl, a AUC se smanjuje. Nadalje, pri većoj brzina eliminacije (dDE/dt)
ke u kraćem vremenu dostiže brzinu apsorpcije (dDGI/dt) što znači da se vršna koncentracija postiže ranije (kraći je tmax),
a i vrijednost cmax je manja. Konstanta brzine eliminacije ke mijenja se u stanjima promijenjene funkcije jetre i bubrega
te uslijed indukcije ili inhibicije enzima uključenih u metabolizam lijeka.

82
Utjecaj ka na AUC, cmax i tmax

 pri određenoj vrijednosti ke, povećanjem ka, lijek će se brže apsorbirati a vršna će se koncentracija u krvi postići
ranije i biti će veća, dok se vrijednost AUC neće promijeniti
 utjecaj stanja bolesnika i formulacije

Razmotrimo krivulje ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu nakon oralne primjene doze D uz povećanje
konstante brzine apsorpcije ka pri stanoj vrijednosti konstante brzine eliminacije ke. Povećanjem ka povećava se brzina
apsorpcije (dDGI/dt = kaDGI) zbog čega je cmax veća i postiže se ranije (tmax je kraći). Bez obzira na različitu ka, sistemsku
cirkulaciju doseže jednaka količina lijeka te se stoga AUC ne mijenja.

Utjecaj na ka može doći od farmaceutskog oblika, primjerice ako sadrži pomoćne tvari koje mogu utjecati na prijenos
lijeka kroz crijevnu sluznicu (površinski aktivne tvari, ekscipijensi koji utječu na transportne proteine). Konstanta brzine
apsorpcije ka može se mijenjati u stanjima bolesti probavnog sustava u kojima se mijenja propusnost crijevne sluznice ili
ekspresija transportnih sustava (upalne bolesti crijeva (ulcerozni kolitis i Crohnovu bolest), celijakija).

Oralno višekratno doziranje najčešći je oblik primjene lijekova. Takvim načinom primjene održava se koncentracija lijeka
u plazmi unutar granica terapijske širine kroz dulji vremenski period osiguravajući kontinuirani terapijski učinak. Kao i
kod intravenske višekratne primjene, pri oralnoj višekratnoj primjeni lijek se nakuplja u organizmu odnosno primjena
83
svake iduće doze rezultira porastom koncentracije lijeka u plazmi u odnosu na prethodnu dozu. Jasno se razlikuju faza
apsorpcije, postapsorcije i eliminacije kod svake od doza. Koncentracija lijeka u plazmi raste do postizanja stanja
dinamičke ravnoteže. U ravnotežnom stanju pri primjeni svake od doza uspostavlja se jednaka vršna koncentracija,
odnosno vršna ravnotežna koncentracija Css max, a neposredno prije primjene sljedeće doze jednaka minimalna
koncentracija, odnosno minimalna ravnotežna koncentracija Css min.

Na grafu je prikazana tipična krivulja ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu pri višekratnoj oralnoj primijeni.
Obratite pažnju da su označene AUC za jednokratnu oralnu primjenu (AUC1 0-∞) te AUC u ravnotežnom stanju (AUCss)
jednake kao što je pojašnjeno kod višekratne primjene lijeka intravenskim bolusom.

Koncentracija lijeka u plazmi nakon višekratne oralne primjene u bilo kojem vremenu t (cp) može se odrediti koristeći
jednadžbu navedenu na slajdu pri ćemo je n broj primijenjenih doza, 𝜏 interval doziranja, a t vrijeme nakon primjene n-
te doze.

Kako u stanju dinamičke ravnoteže n teži u beskonačno tako e-nka𝜏 i e-nk𝜏 teže u 0, a izrazi (1 – e-nka𝜏) i (1 – e-nk𝜏) teže u 1.
Time dolazimo do jednadžbe za izračun koncentracije lijeka u plazmi u ravnotežnom stanju (Cp) pri oralnoj višekratnoj
primjeni. U kliničkoj praksi uzima se da se stanje dinamičke ravnoteže postiže nakon vremena od 5 t1/2. Zaključno,
jednadžba na prethodnom slajdu primjenjiva je za izračun koncentracije lijeka u plazmi nakon primjene poznatog broja
doza (n), ali uputno je nakon 5 t1/2 koristiti jednostavniji oblik jednadžbe naveden na ovom slajdu koji podrazumijeva
uspostavu dinamičke ravnoteže (jednadžba na crvenoj podlozi).

Navedene su i jednadžbe za izračunavanje prosječne ravnotežne koncentracije Css av, vršne ravnotežne koncentracije
Css max, minimalne ravnotežne koncentracije Css min te ravnotežnog vremena postizanja vršne koncentracija tss max.

Apsorpcija kinetikom nultog reda

 zasićenje sustava koji sudjeluje u apsorpciji lijeka (aktivni transporter)

 oblici produljenog oslobađanja

Apsorpcija lijeka kinetikom nultog reda obično se odvija (i) u slučaju kad u
procesu apsorpcije nastupa zasićenje transportnog sustava koji sudjeluje u
apsorpciji lijeka te (ii) u slučaju primjene oralnih oblika produljenog oslobađanja.
84
Prisjetimo se da su farmakokinetički procesi nultog reda procesi kod kojih je brzina neovisna o koncentraciji odnosno
brzina procesa je konstantna (dDGI/dt = k0). U slučaju apsorpcije lijeka aktivnim transportom, dok god je koncentracija
lijeka na mjestu apsorpcije veća od koncentracije pri kojoj dolazi do zasićenja transportnog sustava, proces apsorpcije
odvija se konstantnom brzinom. Nakon toga, apsorpcija prelazi u proces prvog reda. U slučaju primjene oralnih oblika
produljenog oslobađanja, na mjestu apsorpcije održava se stalna koncentracija lijeka zbog čega se i brzina apsorpcije
održava konstantnom (pseudo nulti red).

Pod pretpostavkom da se apsorpcija lijeka odvija kinetikom nultog reda, a eliminacija lijeka kinetikom prvog reda,
promjene količine lijeka u jedinici vremena (dDB/dt) jednaka je razlici između brzine apsorpcije k0 i brzine eliminacije
keDB odnosno dDB/dt = k0 – keDB. Pri izvođenju jednadžbe za izračunavanje koncentracije lijeka u plazmi u slučaju
apsorpcije lijeka kinetikom nultog reda, krećemo od jednadžbe dDB/dt = k0 – keDB. Umjesto DB (količina lijeka u tijelu u
vremenu t) uvrstimo umnožak CpVD. Iz dobivene jednadžbe postupkom integriranja uz činjenicu da su k0, ke i VD
konstante dobiva se izraz ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu Cp = k0/(VDke)(1-e-ket). Uočite da je taj model
jednak primjeni lijeka intravenskom infuzijom.

Pripravci modificiranog oslobađanja

 ljekoviti pripravci kod kojih je brzina oslobađanja lijeka i/ili vrijeme/mjesto gdje se lijek oslobađa promijenjeni u
usporedbi s pripravcima trenutnog oslobađanja
 pripravci produljenog oslobađanja
o farmaceutski oblik karakterizira sporije oslobađanje lijeka od pripravka trenutnog oslobađanja
namijenjenog istom putu primjene
o farmaceutski oblik koji omogućuje najmanje dvostruko smanjenje učestalosti doziranja u usporedbi s
ljekovitim oblikom trenutnog oslobađanja lijeka
 pripravci odgođenog oslobađanja
o farmaceutski oblik iz kojeg se lijek oslobađa u vremenu različitom od vremena koje slijedi brzo nakon
primjene oblika.
o želučanootporna ovojnica
 pripravci višefaznog oslobađanja
o bifazično oslobađanje
o pulsirajuće oslobađanje

Većina oralnih farmaceutskih oblika su oblici trenutnog oslobađanja koji osiguravaju oslobađanje cjelovite doze
odmah/brzo nakon primjene. Međutim, u određenim situacijama poželjno je odgoditi, produljiti ili kontrolirati brzinu
oslobađanja lijeka što se postiže oblicima modificiranog oslobađanja. Oralne farmaceutske oblike modificiranog
oslobađanja možemo podijeliti na oblike produljenog, odgođenog i višefaznog oslobađanja.

Oblici produljenog oslobađanja alternativa su primjeni oblika trenutnog oslobađanja kojom se omogućuje rjeđe
doziranje lijeka. Naime, oblici trenutnog oslobađanja osiguravaju brzu apsorpciju i brzo postizanje vršne koncentracije.
Nakon toga, koncentracija lijeka u plazmi smanjuje se sve do primjene sljedeće doze. Interval doziranja prilagođava se
konstanti brzine eliminacije ke odnosno t1/2 pa se tako lijekovi s kratkim t1/2 češće doziraju, primjerice svakih 6 sati.
Učinkovitost terapije uvelike ovisi o suradljivosti pacijenta. U praksi pridržavanje učestalom doziranju lijeka nije
jednostavno. Često se događa da pacijent primijeni lijek ranije odnosno kasnije od propisanog vremena ili u potpunosti
preskoči dozu. Pacijenti u tom slučaju, suprotno uputi o lijeku, znaju primijeniti dvostruku dozu da bi nadomjestili
propuštenu. Sve to može rezultirati fluktuacijom između vršne i minimalne koncentracije koja izlazi iz okvira terapijske
širine, odnosno pojavom toksičnog učinka lijeka (ako je koncentracija veća od minimalne toksične koncentracije) ili
izostankom učinka (ako je koncentracija manja od minimalne učinkovite koncentracije). Navedeni nedostatak može se
umanjiti primjenom lijeka iz iste farmakoterapijske skupine, ali duljeg t1/2, ili primjenom oblika produljenog oslobađanja.

Oblik produljenog oslobađanja karakterizira sporije oslobađanje lijeka od oblika trenutnog oslobađanja. Oblikom
produljenog oslobađanja smatra se oblik koji omogućuje najmanje dvostruko smanjenje učestalosti doziranja u
usporedbi s oblikom trenutnog oslobađanja lijeka, a sukladno tome sadrži i veću dozu lijeka.

85
Oblici odgođenog oslobađanja predstavljaju oblike iz kojih se lijek oslobađa u vremenu različitom od vremena koje slijedi
brzo nakon primjene oblika. Lijek se uklapa u takve oblike ako je potrebno (i) zaštiti lijek od oslobađanja u kiselom
mediju želuca, (ii) zaštiti sluznicu želuca od neželjenog učinka lijeka, (iii) dostaviti lijek u ciljni dio probavnog sustava s
ciljem osiguravanja lokalnog učinka (primjerice u kolon). U slučaju da se lijek treba osloboditi u proksimalnom dijelu
tankog crijeva, razvijaju se želučanootporni oblici koji imaju polimernu ovojnicu koja se otapa u manje kiselim uvjetima.

Oblici višefaznog oslobađanja dijele se na one bifazičnog i pulsirajućeg oslobađanja. Bifazično oslobađanje najčešće se
odnosi na kombinaciju trenutnog i produljenog oslobađanja osiguravajući brz nastup djelovanja i produljeni učinak.
Oblici s pulsirajućim oslobađanjem osiguravaju ponavljajući obrazac oslobađanja lijeka, primjenjiv kada je terapiju
potrebno prilagoditi cirkadijalnom ritmu.

Pripravci produljenog oslobađanja

Usporedimo grafičke prikaze koncentracije lijeka u plazmi o vremenu pri primjeni oblika produljenog oslobađanja (B) od
kojih jedan osigurava apsorpciju nultog reda (lijevo), a drugi apsorpciju prvog reda (desno). Na oba grafa prikazan je i
profil ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu pri višekratnoj primjeni oblika trenutnog oslobađanja (A). U
idealnom slučaju, lijek se iz oblika produljenog oslobađanja oslobađa konstantnom brzinom odnosno kinetikom nultog
reda. Na mjestu apsorpcije održava se stalna koncentracija lijeka zbog čega se i brzina apsorpcije održava konstantnom
(pseudo nulti red) kao i kod intravenske infuzije. Stoga profil koncentracije lijeka u plazmi u tom slučaju odgovara
početnom dijelu krivulje karakteristične za infuziju (graf gore lijevo). Prikaz ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o
vremenu pri višekratnom doziranju takvog oblika dan je na slici dolje lijevo te odgovara profilu infuzije uključujući i
stanje dinamičke ravnoteže.

Velik broj pripravaka produljenog oslobađanja, koje karakterizira oslobađanje lijeka kinetikom nultog reda in vitro, ne
omogućava apsorpciju kinetikom nultog reda in vivo. Razlog tome su različite okolnosti pri oslobađanju i apsorpciji lijeka
in vivo. U stvarnom slučaju, oblik će osiguravati produljeno oslobađanje, ali najčešće promjenjivom brzinom, tj. uz
najveću brzinu na početku oslobađanja koja se s vremenom smanjuje. Rezultat takvog profila oslobađanja je apsorpcija
lijeka kinetikom prvog reda odnosno brzinom proporcionalnom koncentraciji lijeka na mjestu apsorpcije (graf gore
desno). Pri višekratnoj primjeni takvog oblika, koncentracija lijeka u plazmi fluktuira između cmax i cmin, ali u značajno
užem rasponu nego u slučaju višekratne primjene oblika trenutnog oslobađanja (nije prikazano grafom).

86
Oblici trenutnog i produljenog oslobađanja lijeka osiguravaju različitu brzinu apsorpcije lijeka. Od tuda proizlaze i razlike
u cmax i tmax. S obzirom da se uz brzinu ne mijenja i opseg apsorpcije, AUC pri primjeni obaju oblika je isti.

Pripravci odgođenog oslobađanja

Kao primjer oblika odgođenog oslobađanja naveden je lijek Aspirin® Protect. Farmaceutski oblik lijeka je
želučanootporna tableta koja sadržava 100 mg acetilsalicilne kiseline. Lijek se primjenjuje za sekundarnu prevenciju
srčanog udara u bolesnika s srčanim udarom u povijesti bolesti, sekundarnu prevenciju moždanog udara u bolesnika s
moždanim udarom u povijesti bolesti te sprječavanje tromboembolije nakon operativnih ili intervencijskih zahvata na
krvnim žilama. Dakle, lijek je namijenjen za dugotrajno liječenje. S obzirom na poznate neželjene učinke acetilsalicilne
kiseline na sluznicu želuca, tableta se oblaže želučanootpornom ovojnicom koja sprječava oslobađanje acetilsalicilne
kiseline u kiselim uvjetima. Polimerna ovojnica otapa se u manje kiselim uvjetima proksimalnog dijela tankog crijeva
osiguravajući oslobađanje i apsorpciju acetilsalicilne kiseline. Tablete se stoga pri primjeni ne smiju drobiti, lomiti niti
žvakati.

Pri primjeni oblika trenutnog oslobađanja acetilsalicilne kiseline cmax se postiže nakon 10 do 20 minuta, dok je u
Sažetku opisa svojstava lijeka za Aspirin® Protect navedeno da se pri primjeni oblika odgođenog oslobađanja cmax
apsorpcija postiže 2 do 7 sati nakon primjene. Kao što je već rečeno na slajdu 15, oblike odgođenog oslobađanja
karakterizira vrijeme zaostajanja t0.

Pripravci bifazičnog oslobađanja

 doza u oblicima bifazičnog oslobađanja ovisi o:

o farmakokinetici lijeka
o učinkovitoj koncetraciji lijeka
o vremenu trajanja učinka
 DT, ukupna doza (total)
 DI, početna doza (initial)
 DM, doza održavanja (maintenance)

87
Za oblike bifazičnog oslobađanja karakteristično je oslobađanje dijela doze odmah/brzo po primijeni oblika (početna
doza, DI) te oslobađanje ostatka doze kroz određeno vrijeme (doza održavanja, DM). Doza u oblicima bifazičnog
oslobađanja ovisi o farmakokinetici lijeka, učinkovitoj koncentraciji lijeka i vremenu trajanja učinka. U idealnom slučaju,
doza održavanja DM oslobađa se kinetikom nultog reda i jednaka je umnošku konstante brzine k0 i vremena oslobađanja
td, a počinje se oslobađati nakon što se oslobodi početna doza. No, najčešće, oslobađanje obiju doza započinje
istovremeno te je stoga potrebno umanjiti početnu dozu DI za onaj dio doze održavanja DM koji se oslobodi do postizanja
vršne koncentracije (k0tmax).

Brzina eliminacije može se izraziti umnoškom koncentracije lijeka u plazmi i klirensa Cl. Kako se dozom DM održava
koncentracija lijeka u plazmi konstantnom (Cp) , tako je i brzina eliminacije u tom periodu konstantna. Nadalje, stanje
ravnoteže postiže se ako se jednaka količina lijeka u promatranom vremenu apsorbira i eliminira. Stoga je dozu
održavanja DM moguće izjednačiti s količinom lijeka koja se eliminira tijekom intervala doziranja (DM = CpCl𝜏). Važno je
napomenuti da je Cp konstantna vrijednost unutar okvira terapijske širine.

Kao primjer oblika bifazičnog oslobađanja naveden je lijek lijeka Concerta® koji se primjenjuje jednom dnevno. Koristi se
u liječenju poremećaja ponašanja kod djece i adolescenata. Tableta se mora progutati cijela. Ima odvojene slojeve lijeka.
U vanjskom sloju nalazi se početna doza koja se oslobađa odmah. Početna doza oslobađa se brzo postižući vršnu
koncentraciju lijeka u plazmi cmax za oko 1 do 2 sata. Iz unutarnjeg sloja lijek se postupno oslobađa. Doza održavanja
oslobađa se postupno tijekom nekoliko sati smanjujući fluktuaciju koncentracije u odnosu na oblik trenutnog
oslobađanja koji se primjenjuje tri puta dnevno.

88