Professional Documents
Culture Documents
Article
Article
net/publication/295766691
CITATIONS READS
0 3,003
2 authors, including:
Simona Bohanec
Lek Pharmaceuticals
23 PUBLICATIONS 199 CITATIONS
SEE PROFILE
Some of the authors of this publication are also working on these related projects:
All content following this page was uploaded by Simona Bohanec on 23 April 2020.
ABSTRACT: The article presents some statistical evaluation of stability data in order to
determine the shelf-life of pharmaceutical products and substances. The long-term
stability data of three different production batches of the same product are evaluated
by linear regression analysis. The method for the comparison of slopes and intercepts
of linear regression models is given and described. The shelf-life is determined on the
basis of confidence interval of selected linear model.
Key words: drug stability, statistical analysis, linear regression, shelf-life, F-test
KAZALO
1 Uvod
2 Linearna regresija
3 Primerjava regresijskih premic
3.1 Vrste variabilnosti
3.2 Primerjava premic
3.2.1 Primerjava naklonov
3.2.2 Primerjava odsekov
3.2.3 Možni rezultati primerjave
4 Primeri uporabe
5 Razprava
6 Zaključki
7 Literatura
102
100
96
94
92
2 Linearna regresija
y ax b (1)
kjer je spremenljivka y vrednost parametra, s katerim spremljamo stabilnost
izdelka, spremenljivka x je čas hranjenja, a je naklon premice in b odsek
premice na ordinatni osi. Vrednosti spremenljivk x in y v posameznih točkah
označimo z indeksom i in sicer xi in yi.
Za izračun odseka in naklona premice ter kasnejšo dodatno statistično
obdelavo podatkov moramo najprej izračunati nekaj osnovnih količin, ki so
merilo za raztros (variabilnost) podatkov. Te količine so vsote kvadratov razlik
(oznaka SS; Sum of Squares) za spremenljivki x in y ter za mešani produkt xy
obeh spremenljivk:
n
SS xx x i x
2
(2)
i 1
n
SS yy y i y
2
(3)
i 1
n
SS xy x i x y i y (4)
i 1
b y ax (6)
2
2 SS xy
SS y i y i ali SS SS yy (8)
i SS xx
Če vsoto kvadratov razlik SS delimo s številom prostostnih stopenj, ki je v
primeru premice enako n – 2, dobimo varianco (oznaka var). Koren variance je
standardni odmik (oznaka s) eksperimentalnih točk od točk, napovedanih z
modelom.
Formula za izračun 95 % enostranskega intervala zaupanja regresijske
premice v posameznih točkah i je naslednja:
1 ( x i x )2
yi t s (9)
n SS xx
t s (1 g ) ( x 90 x )2
( x 90 g x )
b n SS xx
(10)
1 g
t 2 s2
pri čemer je g (11)
b 2 SS xx
k
SSreg SS A SSB SSC SS j (13)
j 1
k
SS XY SS xyA SS xyB SS xyC SS xy j (16)
j 1
k
SSYY SS yyA SS yyB SSyyC SSyy j (17)
j 1
2
SS XY
SSYY
SSreg SSa SS XX
varrega (18)
dfreg dfa N k 1
SSa
vara (19)
k 1
SSb
varb (21)
k 1
vara
Fa (22)
varreg
SS XY
askupni (23)
SS XX
varb
Fb (24)
varreg a
4 Primeri uporabe
serija A
serija B
serija C
102
100
vsebnost [%]
98
96
94
92
90
0 6 12 18 24
čas [mes]
Slika 2. Rezultati vsebnosti (v %) treh proizvodnih seriji. Odseki in nakloni premic so primerljivi.
Figure 2. Assay results (in %) of three production lots. Slopes and intercepts are similar.
102
100
98
vsebnost [%]
96
94
92
Slika 3. Skupna regresijska premica za vse tri proizvodne serije (A, B in C).
Figure 3. Common regression line of three production lots (A, B and C).
II. Nakloni so primerljivi, odseki pa ne:
serija A
serija B
serija C
102
100
vsebnost [%]
98
96
94
92
spodnji interval zaupanja za serijo A
90
0 6 12 18 24
čas [mes] rok uporabnosti
102
100
96
94
92
5 Razprava
Cilj vsakega proizvajalca zdravil je stabilen proizvod s primernim rokom
uporabnosti. Na stabilnost izdelka vpliva predvsem stabilnost učinkovine,
sestava (optimalna farmacevtska oblika) in ovojnina. Na določitev roka
uporabnosti pa vplivajo tudi drugi faktorji, ki postajajo z vpeljavo dodatnih
obdelav stabilnostnih podatkov vedno pomembnejši. Ti faktorji so:
merilna negotovost analitskih metod, s katerimi spremljamo stabilnost
izdelka,
kakovost (konstantnost) proizvodnega procesa,
konstantnost pogojev shranjevanja izdelka tekom stabilnostne študije,
število terminov, ki so vključeni v stabilnostno študijo,
in še mnogi drugi, ko so odvisni tudi od vrste in oblike farmacevtskega
izdelka.
6 Zaključki
Določitev roka uporabnosti je glede na regulatorne zahteve kompleksen
postopek, ki vključuje različne variabilnosti. Te variabilnosti so posledica vplivov
različnih faktorjev. Ob uporabi linearne regresije in primerjavi stabilnostnih
podatkov več proizvodnih serij mora biti variabilnost rezultatov v posameznih
terminih in med serijami dovolj majhna, da ne povzroči signifikantne širitve
intervala zaupanja in s tem skrajševanje roka uporabnosti ter omogoča
združevanje stabilnostnih podatkov različnih proizvodnih serij.
Daljši rok uporabnosti lahko določimo z natančnimi, kontroliranimi in
validiranimi proizvodnimi in analitskimi postopki, ki so vključeni v celoten proces
razvoja in proizvodnje določenega farmacevtskega izdelka.
7 Literatura
1. Carstensen J.T.: Drug Stability, Principles and Practices, New York: Marcel
Dekker, Inc., New York, 1995.
2. FDA Guidance for Industry: Stability Testing of Drug Substances and Drug
Products (DRAFT), June, 1998.
3. ICH Guidelines: Stability Testing of New Drug Substances and Products
(CPMP/ICH/2736/99).
4. ICH Guidelines: Stability Testing: Requirements for New Dosage Forms
(CPMP/ICH/280/95).
5. Delclos N. Pellerin F. (Chairmen) Aubert M. Bentejac R. Bullot C. Colin J.L. Gallo
A.M. Grelet P. Labbé V. Lenay G. Malfroid F. Russotto R. Vrinat H.: Guide to the
Statistical Analysis of Long-term Stability Results: Calculating Predicted Shelf-life
and Stability Specifications, Reports of an SFSTP Commission, S.T.P Pharma
Practiques 4 (2), 91-107, 1994.
6. Armstrong N.A. James K.C.: Pharmaceutical Experimental Design and
Interpretation, London: Taylor & Francis Ltd, 1996.
7. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Editors: Swarbrick J. and Boylan
J.C., Volume 14, Statistical methods (249-293), Marcel Dekker, Inc., New York,
1992.
8. Miller J.C. Miller J.N.: Statistics for Analytical Chemistry, New York: Ellis Horwood
Limited, 1993.
9. Meloun M. Militky J. Forina M.: Chemometrics for Analytical Chemistry, Volume 2:
PC-Aided Regression and Related Methods, Ellis Horwood Limited, New York,
1994.
10. Zver I. Bohanec S. Kozjek F. Uporaba ANOVE v stabilnosti zdravil, Farm Vestn
1999; 50; 35-40.