Kanker serviks (CC) termasuk salah satu keganasan paling sering terjadi di seluruh dunia, dengan hampir

570.000 kasus baru dan lebih dari 311.000 kematian setiap tahun.1 Pada 2019, ada 13.170 kasus baru
dan 4250 kematian baru di Amerika menurut statistik kanker. Faktanya, kanker serviks adalah penyebab
utama kematian akibat kanker pada wanita berusia 20-39 tahun, menyebabkan 9 kematian per minggu
pada kelompok usia ini.2 Meskipun vaksin dan skrining CC, termasuk tes human papillomavirus (HPV),
tes sitologi dan kolposkopi, telah berkembang pesat dalam beberapa tahun terakhir, secara efektif
menurunkan angka kematian CC, ada juga peningkatan kebutuhan untuk skrining prakanker serviks dan
perawatan pelestarian kesuburan kanker serviks stadium awal, serta kemoterapi seperti paclitaxel.
early-stage cervical cancer fertility preservation treatment, as well as chemotherapies such as paclitaxel

Hausen pertama kali mendalilkan kemungkinan peran HPV dalam CC pada 1970-an dan kemudian
mengajukan struktur gen virus (seperti E6 dan E7) yang terkait erat dengan CC.6 Faktanya, ada lima
genera HPV α, β, γ, μ and ν termasuk risiko tinggi 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 dan 68 dan
risiko rendah 6, 11, 42 dan 44. Prevalensi HPV berbeda sesuai dengan perbedaan genotipe. Saat ini,
diketahui bahwa HPV menyebabkan lebih dari 90% lesi serviks, terutama HPV 16 dan 18.7 Secara umum,
HPV dikaitkan dengan sekitar 70% kanker vagina dan vulva, 60% kanker penis, 70% kanker orofaringeal
dan kanker serviks. 10% dari kanker rongga mulut.8 Dalam sebuah penelitian di seluruh dunia, tingkat
prevalensi genotipe HPV dengan kanker serviks invasif adalah HPV16 (61%), HPV18 (10%), HPV31 (4%),
HPV33 (4%), HPV35 (2% ), HPV39 (2%), HPV45 (6%), HPV52 (3%), dan HPV58 (2%), masing-masing.9,10
Kemudian, HPV berintegrasi ke dalam genom inang dan bermutasi Retinoblastoma (Rb) atau p53, yang
menekan apoptosis dan mengabadikan sel epitel, menghasilkan perkembangan lesi intraepitel skuamosa
rendah/tinggi (LSIL/HSIL) atau karsinogenesis.11,12

Karena infeksi HPV dapat dibagi menjadi infeksi sementara dan persisten, dan 61% kasus LSIL mengalami
regresi spontan dalam 1 tahun dan 91% regresi dalam 2 tahun, harus ada ketidakseimbangan sistem
kekebalan dalam konteks infeksi persisten. .13 Selain itu, sifat imunosupresi dari lingkungan mikro
tumor telah lama dihargai, dan evolusi CC sangat dipengaruhi olehnya.14,15 Oleh karena itu, tinjauan ini
mencoba untuk fokus pada wawasan tentang lanskap kekebalan dan terapi CC HPV-positif . Genomik
Kanker Serviks Sejumlah besar penelitian telah mengungkapkan bahwa aberasi kromosom, perubahan
salinan DNA, mutasi somatik dan metilasi terkait dengan terjadinya dan perkembangan CC. Misalnya,
PIK3CA, TP53, KRAS dan PTEN semuanya adalah gen yang umumnya bermutasi pada pasien CC. Sebuah
studi baru-baru ini di Jepang juga menunjukkan bahwa sekitar sepertiga wanita Jepang dengan CC
mengembangkan mutasi STK 11.16 Pada tahun 2015, tim akademisi mengidentifikasi seringnya integrasi
HPV di CC: POU5F1B, FHIT, KLF12, KLF5, LRP1B dan LEPREL1, sebagai serta HMGA2, DLG2 dan SEMA3D,
dengan melakukan sekuensing genomewide dan deteksi integrasi virus dengan throughput tinggi.17
Baru-baru ini, sebuah kelompok menemukan bahwa BRM270 dapat menekan proliferasi sel induk CC.18
Selain itu, akademisi menemukan bahwa gangguan MYC gen inang juga dapat situs integrasi HPV.12
Para peneliti mulai memperhatikan perubahan gen dalam lingkungan mikro imun tumor, mencoba
memprediksi prognosis pasien. Para peneliti juga telah menemukan 384 situs gen terintegrasi yang
terkait dengan aktivasi sel T dalam basis data KEGG (ontologi gen dan ensiklopedia Kyoto gen dan
genom).19 Oleh karena itu, penemuan ini memunculkan pertimbangan komprehensif untuk studi gen
imun dalam lingkungan mikro tumor. dan prognosis CC. Karena sebagian besar CCs disebabkan oleh
infeksi HPV, integrasi gen virus E6 dan E7 ke dalam genom inang menyebabkan proliferasi sel yang
berlebihan dan akhirnya menyebabkan kanker. Namun, mekanisme integrasi gen virus masih perlu
dipelajari lebih lanjut. Kanker Serviks dan Lanskap Imun Di satu sisi, perkembangan CC secara langsung
terkait dengan infeksi HPV. Di sisi lain, cacat sistem kekebalan memainkan peran penting dalam
perkembangan kanker. Dipercaya bahwa infeksi HPV memicu respons imun yang diperantarai sel, dan
ada bukti keterlibatan sel T helper dalam regresi lesi.20 Satu studi menyarankan bahwa sel Langerhans
meningkat pada wanita yang membersihkan HPV.21 Risiko rendah dan tinggi HPV dikelompokkan ke
dalam kelompok yang berbeda karena potensi onkogeniknya. Meskipun mereka merangsang lingkungan
seluler dan pertahanan kekebalan yang serupa, menarik bahwa mereka mengembangkan patologi dan
target seluler masing-masing. Salah satu penjelasannya adalah bahwa protein HPV E7 risiko rendah
memiliki afinitas pengikatan yang lebih rendah, tetapi mekanismenya tidak diketahui.22 Tumor dikenali
oleh sistem kekebalan dan mereka dapat diserang atau dicegah melalui proses yang disebut
pengawasan imun. Dalam tubuh manusia, kekebalan mukosa merupakan garis pertahanan pertama;
imunitas seluler dan humoral juga memberikan fungsi penting selama karsinogenesis dan
perkembangan penyakit. Darah tepi pasien dan lingkungan mikro tumor menginspirasi kami untuk
mengeksplorasi hubungan kanker serviks dengan imunologi.23 Subpopulasi Sel Imun pada Kanker
Serviks Seperti disebutkan di atas, karakteristik perkembangan LSIL dan HSIL prakanker juga berkorelasi
erat dengan sistem kekebalan tubuh. Dengan demikian, kami membahas perubahan kekebalan dengan
lesi serviks dan kanker serviks di bawah ini. Kelimpahan berbagai jenis sel imun terdiri dari lingkungan
mikro tumor, termasuk sel T, sel B, sel dendritik, sel NK (pembunuh alami) dan makrofag. Sel imun dapat
dibagi menjadi tipe imunoaktif dan imunosupresif menurut fungsinya (Tabel 1). Selain itu, kehadiran
banyak limfosit infiltrasi tumor (TIL) umumnya dikaitkan dengan perkembangan penyakit CC Limfosit
Infiltrasi Tumor (TIL) Sel T Analisis tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) adalah salah satu landasan untuk
penelitian lingkungan mikro tumor. Interaksi antara tumor dan sistem kekebalan sangat penting untuk
inisiasi tumor, dan TIL telah menarik perhatian luas dalam kekebalan anti-tumor. Namun, fungsinya
selama proses imunoediting tumor tidak jelas. Respon imun sitotoksik ditandai dengan CD4, CD8, sel
penyaji antigen, dan infiltrasi elemen limfoid lainnya.25 Sel T CD4+ ditunjuk untuk membantu sel T CD8+
dalam mengerahkan efeknya. Sel T CD4+ dibagi menjadi empat subset utama: Th1, Th2, Th17 dan sel T
regulator (Treg).

Th1, Th2, Th17 dan Treg menghasilkan efek positif atau negatif dalam pemeliharaan fungsi kekebalan
normal dengan mengeluarkan berbagai sitokin: interleukin-2 (IL-2) dan inter-feron-γ (IFN-γ), sitokin
utama yang disampaikan oleh sel Th1 , IL-12, sebuah sitokin kunci yang terlibat dalam menginduksi dan
mempertahankan respon sel Th1 dan IFN-γ, dan IL-10, sebuah modulator kuat dari respon imun yang
diperantarai sel yang disekresikan oleh Th2.26 IL-17 adalah pro-inflamasi yang baru-baru ini
diidentifikasi. sitokin yang disekresikan oleh sel Th17. Menurut laporan sebelumnya, IL-17
mempromosikan angiogenesis dan proliferasi sel dan invasi di CC.27 Secara khusus, Th17 dapat
memodulasi pertumbuhan sel CC dan apoptosis dengan efek miR-146a atau miR155.28,29
Ketidakseimbangan Th17/Treg sering menyebabkan terhadap infeksi, respon inflamasi dan gangguan
autoimun.30 Th9 adalah subset sel T yang baru ditemukan yang diduga menghambat pertumbuhan
tumor pada beberapa kanker, dan telah terbukti bahwa Th9 dapat menghambat perkembangan CC dan
penghindaran imun.31 Yang paling penting, Treg dan produksi TGF-ß sangat penting untuk homeostasis
imun, dan bukti yang meningkat menunjukkan bahwa Treg hadir pada tumor manusia dan secara lokal
menekan respons sel T antitumor.32 Selain itu, Treg mengekspresikan protein forkhead box faktor
transkripsi 3 (Foxp3), yang penting untuk menjaga toleransi diri dan homeostasis imun, bersama dengan
CD25.33 Selain itu, nilai prognostik Foxp3 Treg pada berbagai jenis kanker terkait dengan lokasi
tumor.34 Studi juga membuktikan bahwa peningkatan ekspresi Foxp3 terkait dengan penyakit serviks
tingkat tinggi dan prediksi kelangsungan hidup keseluruhan yang buruk (OS).35,36 Oleh karena itu,
Foxp3 mungkin menjadi biomarker yang berguna untuk stratifikasi risiko pada pasien CC.37 Secara
khusus, HLADRhi Treg, subset dari Treg, dikaitkan dengan hasil yang tidak menguntungkan pada
karsinoma sel skuamosa serviks. Artinya, HLADRhi Treg sangat diperkaya dalam lingkungan mikro tumor
dan menunjukkan aktivitas penekan yang kuat.38 Selain itu, IL-12 dan IL-21 keduanya merupakan agen
yang terkenal, dan kombinasi keduanya dapat melawan sel CC secara efektif dengan pengaturan bawah
Treg dan Th17.39 Limfosit T sitotoksik CD8+ (CTLs) adalah sel efektor utama yang membunuh tumor.40
Satu studi mengamati bahwa sel CD8+ secara dominan menginfiltrasi lapisan epitel pada jaringan serviks
normal HPV+, dan kecenderungannya menurun dengan meningkatnya ukuran lesi serviks.41 Laporan
lain memperoleh hal yang sama hasilnya, menunjukkan bahwa sel CD8+ meningkat setelah pengobatan
cisplatin.42 Pada akhirnya, sel T CD8+ menurunkan regulasi makrofag atau sel CD4+ dan terutama
mengerahkan tanggapan sitotoksik.43 Sel B Sel B secara konvensional dihasilkan di pusat germinal, yang
memberikan respons yang kuat dan cepat terhadap stimulasi dengan mensekresi antibodi dan sitokin.
Baru-baru ini, beberapa tim menemukan bahwa sel B yang terkait dengan struktur limfoid tersier dapat
mempengaruhi perkembangan perkembangan kanker.44–46 Pada tahun 1984, seorang ginekolog
melaporkan bahwa jumlah limfosit T dan B menurun dalam darah tepi.47 Baru-baru ini, sekelompok
ilmuwan menemukan bahwa sel B mendorong perkembangan CC yang dimediasi HPV pada model tikus
dengan sitokin imunosupresif IL-10.48 Pada saat yang sama, kelompok lain menemukan bahwa sel B dan
IL-10 meningkat pada sampel CC manusia, yang mungkin signifikan pada kanker rogression.49 Baru-baru
ini, sel B terbukti membaik CC skuamosa terkait HPV, yang dapat diaktifkan oleh radiasi dan blokade PD-
1. Setelah pengumpulan data dari lebih dari 800 pasien karsinoma sel skuamosa kepala dan leher
(HNSCC) dan CC, sekuensing RNA sel tunggal mengungkapkan peningkatan dramatis dalam
pembentukan pusat germinal sel B setelah blokade PD-1 dan peningkatan respons antibodi IgG dan IgM.
50 Namun, penelitian yang berfokus pada sel B di lingkungan mikro kanker serviks terbatas dan mungkin
menjadi arah penelitian yang sangat menjanjikan. Lebih banyak laporan diperlukan untuk mendukung
peran sel B dalam CC

Sel Dendritik (DC) Limfosit T CD4+ dan CD8+ dapat diaktifkan oleh sel penyaji antigen spesifik (APC). Sel
dendritik (DC) adalah APC yang sangat kuat dan memainkan peran penting dalam respons imun CC,
meskipun responsnya kurang terfokus pada CC. Begitu DC menghadirkan sinyal antigen untuk
mendapatkan respons Th1 dan CTL, kekebalan anti-tumor dimulai, menginspirasi kita sebuah strategi
terapi imun baru.52,53 Namun, DC cenderung mentolerir sel CC melalui sekresi RANKL, aktivator
reseptor faktor nuklir kappa-B ligan, anggota keluarga TNF. RANKL adalah kandidat yang menjanjikan
untuk penghindaran imun bersama dengan Treg pada CC manusia.54 Lebih lanjut, DC rendah dan Treg
tinggi mungkin secara signifikan terkait dengan persistensi hrHPV, menunjukkan bahwa DC secara
bertahap kehilangan kemampuan penyajian antigen secara bertahap.55 Eosinofil Eosinofil (EOSs) telah
lama diketahui menyusup ke tumor manusia, seperti kanker lambung, kolorektal, nasofaring, mulut,
laring, dan payudara. Sitokin IL-3, IL-5 dan GM-CSF sangat penting dalam mengatur perkembangan EOS.
beberapa penelitian sekarang fokus pada fungsi eosinofil di CC.56 Para peneliti telah membuktikan
bahwa infiltrasi EOS meningkat dengan perkembangan CC. Thymic stromal lympho-poietin (TSLP) adalah
sitokin yang dapat mengatur EOS. Selain itu, TSLP yang disekresikan oleh sel CC mampu mendorong
proliferasi dan invasi tumor dan mungkin berkorelasi dengan penurunan penurunan ekspresi microRNA-
132.57,58 Para ilmuwan telah mulai memusatkan perhatian mereka pada eosi-nophils sebagai
biomarker prognostik CC baru. Baru-baru ini, biomarker pra-perawatan baru, rasio eosinofil-ke-limfosit
(ELR), telah digunakan untuk memprediksi prognosis pada pasien CC. Studi telah menemukan bahwa
nilai ELR yang lebih tinggi dalam darah perifer diduga memprediksi kelangsungan hidup keseluruhan
(OS) yang lebih baik, sedangkan nilai ELR pada tumor tidak jelas.59 Namun, laporan lain tidak setuju
dengan penelitian retrospektif sebelumnya dan menyimpulkan bahwa jumlah eosi-nophil yang lebih
tinggi berkorelasi dengan hasil yang lebih buruk dari kanker sel skuamosa serviks.60 Sel NK Sel NK
memainkan peran penting dalam kekebalan kanker melalui sekresi berbagai sitokin. Di lingkungan
tumor, sel NK dirangsang oleh IL-2. Demikian juga, sel NK melepaskan interferon gamma (IFN-γ) dan
tumor necrosis factor-tor alpha (TNF-α) untuk melawan proliferasi tumor CC.61 Dengan kata lain, sel NK
adalah sel utama efektor untuk mengenali sel abnormal tanpa proses presentasi antigen. NKG2D,
sebuah keluarga protein transmembran tipe-C tipe-C tipe II yang berbeda dari biomarker sel NK CD56,
bekerja sebagai reseptor stimulasi. Beberapa penelitian telah mengungkapkan hubungannya dengan
kanker imunosurveilans dan kanker yang diinduksi HPV, menunjukkan bahwa gen NKG2D dapat
mempengaruhi sitotoksisitas dan kerentanan sel NK terhadap CC.62,63 Sementara NKG2D, NKp46, dan
NKp30 adalah reseptor pengaktif, CD158a, CD158b, dan NKG2A adalah reseptor NK penghambat. Satu
studi mendeteksi peningkatan regulasi reseptor penghambat NK di CC, menunjukkan bahwa Treg dapat
menekan fungsi NK dengan penghambatan TGF-ß64 Selain itu, penelitian terbaru melaporkan bahwa sel
NK tidak hanya dapat memediasi pembersihan kekebalan tetapi juga memprediksi penyakit. prognosa.
Satu uji klinis menunjukkan bahwa setelah 4 siklus kemoterapi pada karsinoma sel skuamosa serviks
pada stadium IIb-шb, sel NK meningkat dan ukuran tumor berkurang.65 Studi lain menambahkan bukti
pada penemuan ini, melaporkan bahwa sel NK secara signifikan terkait dengan perbaikan prognosis.66
Makrofag Terkait Tumor Makrofag berasal dari sumsum tulang, dan perannya sangat menonjol. Pada
saat yang sama fungsi tumor-associated macrophage (TAMs) telah lama dibahas. Makrofag dapat dibagi
menjadi dua kelompok, yaitu M1 klasik dan M2 alternatif, yang mempromosikan peradangan dan
perkembangan tumor. Pertama, makrofag M1 diaktifkan oleh IFN-γ, lipopolisakarida (LPS) melalui
reseptor seperti Toll dan faktor perangsang koloni granulosit-monosit (GM-CSF). Makrofag M1 sangat
mengekspresikan kompleks histokompatibilitas utama kelas II dan molekul kostimulator seperti
CD86/CD80, IL-12, IL-13, TNF-α, dan spesies nitrogen reaktif. Fungsi utama mereka adalah membunuh
patogen dan meningkatkan respon imun Th1. Makrofag M2 adalah dirangsang oleh IL-4, IL-10, IL-13, IL-
33 dan IL-21 dan melepaskan vascular endothelial growth factor (VEGF), trans-forming growth factor
(TGF)-ß, indoleamine 2.3-dioxy-genase, dan ekspresi ligan kematian 1 (PD-L1) terprogram. Makrofag M2
dapat mengambil bagian dalam pro-gerak tumor dan respon Th2.67 CD68 adalah pembuat makrofag
yang dikenal baik, sedangkan CD163 dianggap sebagai penanda dominan untuk mengidentifikasi
makrofag M2. Karena makrofag M2 sebagian besar mempromosikan peradangan tumor, TAM lebih
mungkin merujuk pada makrofag M2.68 Pada tahun 2007, sebuah penelitian pertama kali
menggambarkan populasi makrofag dalam perkembangan neoplasia intraepitel serviks (CIN) dan
pengaruhnya terhadap hasil CIN. Tidak mengherankan, persentase makrofag meningkat secara linier
dengan perkembangan neoplasia.69 Penelitian selanjutnya mengungkapkan bahwa TAM M2 dikaitkan
dengan infeksi HPV risiko tinggi dan berkorelasi positif dengan karsinogenesis serviks. Lebih penting lagi,
stadium FIGO yang lebih tinggi dan metastasis kelenjar getah bening atau limfangiogenesis biasanya
menunjukkan jumlah makrofag M2 yang lebih besar.70-72 Makrofag M2 biasanya dikaitkan dengan
prognosis yang buruk. Garis sel CC mungkin menginduksi lebih banyak monosit menuju fenotipe mirip
M2 di TAM, secara signifikan mempertahankan lingkungan mikro imunosupresif tumor dan
mempromosikan angiogenesis dan metastasis.67,73 Lebih lanjut, satu penelitian menduga bahwa garis
sel CC dapat menginduksi monosit ke dalam makrofag M2 melalui sekresi laktat.74 Penelitian lain
melaporkan bahwa supernatan sel CC dapat menggeser M1 yang diinduksi LPS menjadi makrofag M2
dengan meningkatkan produksi TLR dan nitric oxide (NO) 0,75 Selain itu, lingkungan mikro tumor
hipoksia dapat memodulasi aktivasi makrofag M2 melalui neuropilin-1 (Nrp-1), yang dapat berfungsi
sebagai penanda terapi potensial.76 MDSC Sel penekan turunan myeloid (MDSCs) terkait erat dengan
stadium tumor, perkembangan, kemanjuran terapi klinis dan prognosis; dengan demikian, MDSC
memainkan peran imunosupresif dan mempromosikan tumor.77,78 Menggunakan model tikus CC yang
dimediasi HPV, peneliti membuktikan bahwa MDSC memediasi aktivitas imunosupresif melalui IL-6-JAK-
STAT3 (transduser sinyal dan aktivator transkripsi 3 ) pensinyalan.15 Lebih khusus, IL-10 mungkin
melemahkan pertumbuhan tumor dengan menghambat pelepasan IL-6 sambil mengaktifkan
pensinyalan STAT3 di CC.79 MDSC merusak sitotoksisitas sel T CD8+, aktivasi APC dan respons imun
terhadap antigen asing, yang pada akhirnya menghancurkan kemanjuran terapi kekebalan terhadap
kanker yang dimediasi HPV