低溶解性药物平衡溶解度测定的影响因素研究

赵瑜 ａ，ｂ，姚尚辰 ａ，ｂ，金少鸿 ａ，尹利辉 ａ，ｂ ，许明哲 ａ，ｂ （中国食品药品检定研究院，ａ化学药品检定所；ｂ化学药品质量研究

与评价重点实验室，北京 １
０２６
２９）

摘要：目的　探讨经典摇瓶法测定药物平衡溶解度实验中的影响因素，为 ＷＨＯ平衡溶解度实验程序指南的关键技术提出补
充性建议。方法　以头孢克肟和利福平为例，饱和摇瓶法条件：水浴 ３
７℃ １
２０ｒ ｎ－１条件下，加入过量 １
·ｍｉ ０％的固体，使达饱
和，以高效液相色谱法测定饱和浓度，计算溶解度体积，进行溶解性判别。结果　头孢克肟和利福平均为低溶解性药物。
结论　药物的稳定性，溶解体积，投样量、药物溶解速度和平衡时间之间的关系等对低溶解性药物平衡溶解度测定均有影响，
本实验对“ＷＨＯ指南”相关关键技术提出建议。
关键词：平衡溶解度；饱和摇瓶法；低溶解性药物；头孢克肟；利福平
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１６６
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２０２
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１０　　中图分类号：Ｒ９
１７　　文献标志码：Ａ　　文章编号：
１００
１－２
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７１７－０
５

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　　药物的 溶 解 度 对 药 物 研 究 非 常 重 要，不 仅 用 定法 ［５］等，ＢＣＳ分 类 中 的 平 衡 溶 解 度 测 定 采 用 了

于药物筛选还用于制剂开发和配方优化 ［１］。平衡 经典的饱 和 摇 瓶 法 ［６］，模 拟 人 体 环 境 对 药 物 溶 解
溶解度又称 固 有 溶 解 度 或 热 力 学 溶 解 度，是 指 当 的影响，即采用一般送服药物的 ２５０ｍＬ水作为溶
存在过量的 固 体，并 且 溶 液 和 固 体 处 于 平 衡 状 态 解体系，考察 ３７℃下，人 体 不 同 部 位 （一 般 以 ｐＨ
［２］
时，药物在 饱 和 溶 液 中 的 浓 度 。药 物 的 生 物 药 １２、
４５、
６８和其他必要 ｐＨ值表征）对药物最大
剂学分类（ＢＣＳ，ｂｉ
ｏｐｈａ
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ｙｓ 治疗剂量 的 溶 解 度，综 合 判 断 溶 解 性 的 高 低。本
ｔ
ｅｍ）［３］是按药物在水中溶解性和在胃肠道中渗透 实验讨论的平衡溶解度均为低溶解性药物的饱和
性将药品分类的生物药剂学分类系统，其中，ＢＣＳ 浓度，高溶解 性 药 物 平 衡 溶 解 度 的 测 定 将 另 作 分
１类和 ＢＣＳ３类为高溶解性药物，ＢＣＳ２类和 ＢＣＳ 析讨论。本实验将结合头孢克肟和利福平的实验
４类为低溶解性药物。尽管药物的平衡溶解度可 结果，探讨影 响 药 物 平 衡 溶 解 度 测 定 结 果 的 环 节
［４］
通过不同的方法测量，例如电位滴定法 、酸碱滴 和因素，为 ＷＨＯ平衡溶解度实验程序指南 ［７８］的

作者简介：赵瑜，女，副主任药师　　研究方向：药物质量控制与研究；姚尚辰，女，副主任药师　　研究方向：药品快速筛查和质量控制研究。
赵瑜和姚尚辰为共同第一作者。　　  通讯作者：尹利辉，男，主任药师　　研究方向：药品快速筛查和质量控制　　Ｔｅ
ｌ：（０１
０）５３８５１５４７　　
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ｏｍ；许 明 哲，男，主 任 药 师 　 　 研 究 方 向：药 物 质 量 控 制 与 研 究 　 　 Ｔｅ
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０６　 　 Ｅ
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　　　　　　　　　　　 ·１７１７·
中国药学杂志 ２０２
０年 １
０月第 ５
５卷第 ２０期 Ｃｈｉ
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２０Ｏｃ
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２０
关键技术提出补充性建议。 １
５，连续进样 ６针 ＲＳＤ为 ０４
９％，满足系统适用性
·ｍＬ－１）和醌式利福平（０
要求；利福平（００１ｍｇ ０１
１　仪器与试药 ·ｍＬ－１）分离度 １０７，利福平（００２ｍｇ·ｍＬ－１）
ｍｇ
１１　仪器 主峰 理 论 塔 板 数 ３７５２，连 续 进 样 ６针 ＲＳ
Ｄ为
高效液相色谱仪 （Ｕ３０００，戴安公司），恒温水 ０
３１％，满足系统适用性要求。
浴 摇 床 （ＳＨＺ －８２Ａ，国 华 公 司 ）， 电 子 天 平 ２
３　定量方法的建立
（ＸＰＥ２０５，Ｍｅ
ｔｔ
ｌｅ
ｒＴｏ
ｌｅｄｏ公 司 ），ｐ
Ｈ 计 （ＭＡ２３５， 以标准曲线法建立头孢克肟 ＨＰＬＣ定量方法，
Ｍｅ
ｔｔ
ｌｅ
ｒＴｏ
ｌｅｄ
ｏ公司）。 ·ｍＬ－１，ｒ＝０９９
线性范围 ０１～１２ｍｇ ９７，ρ
ｃｅｆ
ｉｘｍｅ ＝
ｉ

１２　试药与材料 ０
００３６Ａｃｅｆｉｘｉｍｅ－０００８２；以标准曲线法建立利福平
头孢 唑 肟 原 料 药 （ＡＣＳＤＯＢＦＡＲ，Ｉ
ｔａｌ
ｙ，批 号 ＨＰＬＣ定量 方 法，线 性 范 围００５～１０ｍｇ· ｍＬ－１，
４４０１６
５００２７）；利福平 原 料 药 （Ｓａ
ｎｄｏ
ｚＰｒ
ｉｖａ
ｔｅ公 司， ｒ＝０９９
９５，ρ
ｒｉ
ｆａｍｐｉ
ｃｉｎ＝０００４３Ａｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ ＋０
００
１２。
Ｉ
ｎｄｉ
ａ，批号 Ｂ５
０５６
６９）；醌式利福平（中国食品药品检 ２
４　方法学考察
定研究院，批 号 １３０４１３
２０１６０５）；氯 化 钠、盐 酸、冰 在线性范围内设计质控样品（ＱＣ）（头孢克肟
醋酸、磷酸二氢钠、氢氧化钠、磷酸二氢钾、磷酸为分 １ ·ｍＬ－１，利福平 ０７５，０
０，０５和 ０１ｍｇ ３７５和
析纯，乙酸钠（９９
０％）；乙腈为色谱纯，四丁基氢氧 ０ ·ｍＬ－１），用于定量方法的方法学考察，方
０７５ｍｇ
ＴＭ
化铵 （４０％）、高 氯 酸 钠 （９８％）；色 谱 柱：Ｉ
ｎｅｒ
ｔｓ
ｉｌ 法准确度、精密度和回收率结果见表 １。
ＴＭ
ＯＤＳ
２５μｍ，４
０ｍｍ×１２５ｍｍ、ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃ
ｌｉ
ｐｓｅ ２
５　平衡溶解度
Ｐｌ
ｕｓＣ８５μｍ，
４６ｍｍ×１
００ｍｍ；尼龙滤膜０
４５μｍ， 预实验摇瓶法测定平衡溶解度，将过量 ３０％的
１３ｍｍ（Ａｇ
ｅｌａＴｅ
ｃｈｎ
ｏｌｏ
ｇｉｅ
ｓ公司）。 药物置于 ｐＨ １２、４５、６８缓冲溶剂中，进行预实
验，确定药物稳定性、溶解体积、摇床转速、取样时
２　方　法 间、取样体积、过滤方法及稀释方法等关键实验条
２１　色谱条件 件，并确定平衡时间。
头孢克肟色谱条件 ［９］
：流动相为乙腈
８２ｇ· ２
６　平衡溶解度测定和溶解性判断
－１
Ｌ 四丁基氢氧化铵（ｐＨ６５）＝２
５０∶
７５０；流速：
１０ 平衡溶 解 度 是 最 快 达 到 平 衡 的 时 间 时 的 药
ｍＬ·ｍｉ －１
ｎ ；检测波长：ＵＶ２５４ｎｍ；柱温：４０℃；进 物溶解浓度。根据 预 实 验 获 得 的 关 键 实 验 条 件，
样器温度：
４℃；进样体积：
１０μＬ；运行时间：
３０ｍｉ
ｎ。 按 公 式 １计 算 关 键 实 验 各 ｐＨ值 的 投 样 量，进 行
利福平色谱条件 ［１０］：流动相为水
乙腈
磷酸缓 平衡溶解度测定的 关 键 实 验，在 平 衡 时 间 取 样 测
冲液（１ ·Ｌ－１磷酸氢二钠，ｐＨ３
４ｇ ０）
１ｍｏ
ｌ·Ｌ－１ 定药物浓度。
枸橼酸
０５ｍｏ
ｌ·Ｌ－１高氯酸钠 ＝５１０∶
３５０∶
１００∶
２０∶ 投样量 （ｍｇ）＝（溶 解 体 积 ＋ｐＨ 调 节 体 积 ）
２０；流速：１ ｎ－１；检测器：ＵＶ；检测波 长：
５ｍＬ· ｍｉ ·ｍＬ－１）×１１
（ｍＬ）×溶解浓度 平衡时间 （ｍｇ
２５４ｎ
ｍ；柱温：３０℃；进样器温度：４℃；进样体积： （公式 １）
１０μＬ；运行时间：
１２ｍｉ
ｎ。 根据药物最大治疗剂量能否溶解于 ２
５０ｍＬ缓
２２　系统适用性实验 冲液［ｐＨ１
２～６８，（３７±１）℃］判断药物溶解性
－１
头孢 克 肟 （１０ｍｇ
·ｍＬ ）主 峰 对 称 因 子 为 分类。

表 １　头孢克肟和利福平 ＨＰＬＣ定量方法的方法学考察结果
Ｔａ
ｂ１　Ｍｅ
ｔｈｏ
ｄｏｌ
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ｃａｌｉ
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５２ ０
１２ ０
９１ ９
９５
０
５０ ２
９３ ０
１８ ０
４９ ９
９４
０
１０ ３
９４ ０
０５ ０
７４ ９
８４
Ｒｉ
ｆａ
ｍｐｉ
ｃｉ
ｎ ０
７５ ０
４４ ０
８４ １
１８ ９
９６
０
３８ ２
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５８ １
１０ ９
９２
０
０８ １
７８ ０
５７ １
５１ ９
８１

·１７１８· 　　　　　　　　　　　
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２０Ｏｃ
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ｌ５５Ｎｏ
２０ 中国药学杂志 ２０
２０年 １
０月第 ５５卷第 ２０期
３　结果与讨论 Ｈ值下的溶解度应有较大差异 ［１１１３］。
ｐ
３１　头孢克肟和利福平的平衡溶解度结果 预实 验 确 定 溶 解 体 积 为 ３ ｍＬ，摇 床 转 速
头孢克肟是口服第三代头孢菌素，临床用于治 １２
０ｒ ｎ－１，取样体积 ０５ｍＬ，趁热过滤，弃去 ２
·ｍｉ
疗呼吸道、尿道及胆道等部位的感染，最高单次治疗 滴初滤液，取续滤液稀释进样，不同取样点结果见图
剂量为 ４
００ｍｇ
；利福平是利福霉素 Ｓ
Ｖ的半合成广 １，头孢克肟在 ３个 ｐＨ下均较稳定，２４ｈ内没有发
谱抗生素，临床用于治疗结核病、脑膜炎和金黄色葡 生明显降解，平衡时间为 ２４ｈ。利福平在较低 ｐ
Ｈ
萄球菌感染，最高单次治疗剂量为 ６００ｍｇ
。二者化 下（ｐ
Ｈ１２、ｐＨ４５）不稳定，１ｈ降解已超过 １
０％；
学信息见表 ２，从结构中看，二者均属两性化合物， 但 ｐＨ６８条件下利福平在 ４ｈ内无明显降解，１ｈ
具有酸式电离和碱式电离 ２个电离常数，因此不同 达到平衡。

表 ２　头孢克肟三水合物和利福平的结构式
Ｔａ
ｂ２　Ｃｈ
ｅｍｉ
ｃａｌｉ
ｎｆｏ
ｒｍａ
ｔｉ
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ｒａｔ
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ｃｉ
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ｆａ
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Ｓ
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ｒｅ

Ｍｏ
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ｍｏｌ
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０７
５ ８
２２
９

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ｃ Ａｍｐ
ｈｏｔ
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ｃ

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８１±０
７０（ａ
ｃｉｄ
ｉｃ）７
３０±０
４２（ｂ
ａｓｉ
ｃ）

注：１）使用高级化学开发（ＡＣＤ／
Ｌａｂ
ｓ）软件 Ｖ１
１０
２计算
Ｎｏ
ｔｅ：１）Ｃａ
ｌｃｕ
ｌａｔ
ｅｄｕ
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Ｌａｂ
ｓ）Ｓ
ｏｆｔ
ｗａｒ
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１０
２

头孢克肟和利福平的溶解性分类结果见表 ３，
二者均为难溶解性药物。
３
２　平衡溶解度测定的影响因素
药物 ＢＣＳ分类的平衡溶解度测定和溶解性分类
的影响因素很多，包括药物的最大治疗剂量、稳定性
溶解体积、
投样量、药物溶解速度及平衡时间之间的
关系等。难溶性药物在判别思路和测定结果等方面
与高溶解性药物存在差异，因此，各影响因素对低溶
解性药物平衡溶解度测定的影响也各不相同（表 ４）。
３
２１　药物稳定性的影响　药物稳定性是平衡溶
解度测定的重要影响因素。高溶解性药物所有 ｐ
Ｈ
值下的药物稳定性均对平衡溶解度的测定和溶解性
判别有影响。而低溶解性药物的溶解性判别是一个
证明其非高溶解性的过程，包括 ３种情况：３个 ｐ
Ｈ
值 ＤＳＶ均大于 ２５０ｍＬ；
１个 ｐＨ值下 ＤＳＶ小于 ２
５０
ｍＬ，
２个 ｐＨ值下 ＤＳＶ大于 ２５０ｍＬ；２个 ｐ
Ｈ值下
图 １　头孢克肟和利福平的平衡时间
Ａ－头孢克肟；Ｂ，Ｃ－利福平
ＤＳＶ小于 ２５０ｍＬ，
１个 ｐＨ值下 ＤＳＶ大于 ２
５０ｍＬ。
Ｆｉ
ｇ１　Ｅｑ
ｕｉｌ
ｉｂｒ
ｉｕｍｔ
ｉｍｅｏ
ｆｃｅ
ｆｉ
ｘｉ
ｍｅｔ
ｒｉ
ｈｙｄ
ｒａｔ
ｅａｎ
ｄｒｉ
ｆａ
ｍｐｉ
ｃｉ
ｎ 因此，对于低溶解性药物，至少有 １个 ｐＨ值下稳定
Ａ－ｃ
ｅｆｉ
ｘｉ
ｍｅｔ
ｒｉ
ｈｙｄ
ｒａｔ
ｅ；Ｂ，Ｃ－ｒ
ｉｆ
ａｍｐ
ｉｃｉ
ｎ 性满足 平 衡 溶 解 度 测 定 要 求，且 ＤＳＶ 结 果 高 于
　　　　　　　　　　　 ·１７１９·
中国药学杂志 ２０２
０年 １
０月第 ５
５卷第 ２０期 Ｃｈｉ
ｎＰｈａ
ｒｍＪ
，２０
２０Ｏｃ
ｔｏｂ
ｅｒ，Ｖｏ
ｌ５５Ｎｏ
２０
表 ３　头孢克肟和利福平的溶解性分类
　　　　
Ｔａ
ｂ３　Ｓ
ｏｌｕ
ｂｉｌ
ｉｔ
ｙｃｌ
ａｓｓ
ｉｆ
ｉｃ
ａｔｉ
ｏｎｓｏ
ｆｃｅ
ｆｉ
ｘｉ
ｍｅｔ
ｒｉ
ｈｙｄ
ｒａｔ
ｅａｎ
ｄｒｉ
ｆａ
ｍｐｉ
ｃｉ
ｎ
Ｄｒ
ｕｇ　　 ｐ
Ｈ Ｈｉ
ｇｈｅ
ｓｔｔ
ｅｒ
ｄｏ
ｓｅ／
ｍｇ ρ／
ｍｇ·ｍＬ－１ ＶＤＳＶ／
ｍＬ Ｓ
ｏｌｕ
ｂｉｌ
ｉｔ
ｙｃｌ
ａｓｓ
ｉｆ
ｉｃ
ａｔｉ
ｏｎ

Ｃｅ
ｆｉ
ｘｉ
ｍｅｔ
ｒｉ
ｈｙｄ
ｒａｔ
ｅ ｐ
Ｈ１
２ ４
００ １
２６
０ ３
１７
５ ＞２
５０ Ｌｏ
ｗ

ｐ
Ｈ４
５ ４
００ ７
４８
４ ５
３４
５ ＜２
５０

ｐ
Ｈ６
８ ４
００ １
０５
９ ３
７７
７ ＜２
５０

Ｒｉ
ｆａ
ｍｐｉ
ｃｉ
ｎ ｐ
Ｈ１
２ ６
００ ８
６３
６ ６
９４
８ ＜２
５０ Ｌｏ
ｗ

ｐ
Ｈ４
５ ６
００ １
０６
５ ５
６３
４ ＞２
５０

ｐ
Ｈ６
８ ６
００ １
４０
７ ４
２６
４ ＞２
５０

注：ＤＳ
Ｖ－平衡溶解度体积，是相对于最大单次剂量达到平衡浓度的溶解体积
Ｎｏ
ｔｅ：ＤＳ
Ｖ（ｄ
ｉｓｓ
ｏｌｕ
ｂｉｌ
ｉｔ
ｙｖｏ
ｌｕｍｅ
）ｉｓｔ
ｈｅｄ
ｉｓｓ
ｏｌｖ
ｅｄｖ
ｏｌｕ
ｍｅｒ
ｅｌａ
ｔｉ
ｖｅｔ
ｏｔｈ
ｅｍａ
ｘｉｍｕ
ｍｓｉ
ｎｇｌ
ｅｄｏ
ｓｅｔ
ｏｒｅ
ａｃｈｔ
ｈｅｅ
ｑｕｉ
ｌｉ
ｂｒｉ
ｕｍｃ
ｏｎｃ
ｅｎｔ
ｒａｔ
ｉｏ
ｎ

表 ４　低溶解性药物和高溶解性药物平衡溶解度测定影响因素比较
Ｔａ
ｂ４　Ｃｏ
ｍｐａ
ｒｉｓ
ｏｎｏ
ｆｉｎ
ｆｌｕ
ｅｎｃ
ｉｎｇｆ
ａｃｔ
ｏｒｓｆ
ｏｒｔ
ｈｅｄ
ｅｔｅ
ｒｍｉ
ｎａｔ
ｉｏ
ｎｏｆｅ
ｑｕｉ
ｌｉ
ｂｒｉ
ｕｍｓ
ｏｌｕ
ｂｉｌ
ｉｔ
ｙｏｆｌ
ｏｗ
ｓｏｌ
ｕｂｉ
ｌｉ
ｔｙｄ
ｒｕｇ
ｓａｎ
ｄｈｉ
ｇｈ
ｓｏｌ
ｕｂｉ
ｌｉ
ｔｙ
ｄ
ｒｕｇ
ｓ
Ｉ
ｔｅｍ　　 Ｌｏ
ｗｓ
ｏｌｕ
ｂｉｌ
ｉｔ
ｙｄｒ
ｕｇｓ Ｈｉ
ｇｈ
ｓｏｌ
ｕｂｉ
ｌｉ
ｔｙｄ
ｒｕｇ
ｓ
Ｊ
ｕｄｇ
ｍｅｎ
ｔｏｆｓ
ｏｌｕ
ｂｉｌ
ｉｔ
ｙ Ｔｏｐ
ｒｏｖ
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ｅｎｏ
ｎｈ
ｉｇ ｏ
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ｂｉｌ
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ｒｏｖ
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ｂｉｌ
ｉｔ
ｙ
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ｃｅｓ
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ｙ
Ｉ
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ｇｆａ
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ｒｓ Ｓ
ｔａｂ
ｉｌｉ
ｔｙ Ｉｆｔ
ｈｅｄ ｒ
ｕｇｉｓｓｔａｂ
ｌｅｕｎｄｅｒａ
ｔｌｅａｓ
ｔｏｎｅｐＨａｎ
ｄ Ｔｈｅｓｔ
ａｂｉ
ｌｉ
ｔｙｏｆｔｈ
ｅｄｒ
ｕｇａ
ｔａｌ
ｌｐＨｖ
ａｌｕ
ｅｓａ
ｆｆ
ｅｃｔ
ｓｔｈ
ｅｓｏ
ｌｕｂ
ｉｌｉ
ｔｙ
ｌ
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ｌｉ
ｔｙｉｓｏｂｓ
ｅｒｖ
ｅｄ，ｉｔｃ
ａｎｂ ｅｊ
ｕｄｇ
ｅｄａｓ ｄｉ
ｓｃｒ
ｉｍｉ
ｎａｔｉ
ｏｎ
ｌ
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ｏｌｕｂｉ
ｌｉ
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Ｄｉ
ｓｓｏ
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ｄｖｏ
ｌｕｍｅ Ｇｒｅａ
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ｅｃｔ
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Ｔｈ
ｅａｍｏ
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ｆｅｘ
ｃｅｓ
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ｄ １
０％ Ｅｘ
ｃｅｓ
ｓｓｏ
ｌｉ
ｄ Ｎｅ
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ｇｎｅ
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ｃｏｒ
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ａｍｐ
ｌｅｓ
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ｐ
ＨＡｄ
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ｎｔ Ｅａ
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ｉｔ
ｔｌ
ｅｉｍｐ
ａｃｔｏ
ｎｔｈ
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ｍ Ｄｉ
ｆｆ
ｉｃ
ｕｌｔ
，ｇｒ
ｅａｔ
ｅｒｉ
ｍｐａ
ｃｔｏ
ｎｔｈ
ｅｄｉ
ｓｓｏ
ｌｕｔ
ｉｏ
ｎｓｙ
ｓｔｅ
ｍ
Ｄｉ
ｓｓｏ
ｌｕｔ
ｉｏ
ｎｒａ
ｔｅ Ｌｅ
ｓｓａ
ｆｆ
ｅｃｔ
ｅｄ Ｇｒ
ｅａｔ
ｅｒａ
ｆｆ
ｅｃｔ
ｅｄ

２５０ｍＬ，即可判断该药物为低溶解性。例如，利福 的影响亦较小。一般地，实验中应使用适当浓度的
平在 ｐ
Ｈ１
２和 ４５下均不稳定，但在 ｐ
Ｈ６８下 ４ｈ 酸／
碱进行 ｐＨ值的调节，以保证酸 ／
碱加入量不高
之 内 稳 定 性 较 好，且 ＤＳＶ 为 ４２
６４ ｍＬ，大 于 于 ０
５ｍＬ，减小溶解体积对测定结果的影响。
２５０ｍＬ，因此可判定为低溶解性药物。 ３
２３　投样量、药物溶解速度和平衡时间之间的关
３２２　溶解体积的影响　相对于高溶解性药物，溶 系　药物的表观溶解度会受固体过量的影响，这可
解体系的体积及其变化对低溶解性药物的平衡溶解 能是由于结晶速率和溶解速率之间竞争所致 ［１５］。
度测定结果影响较大。溶解体积通常采用 ３、５、１０ 平衡溶解度虽不取决于溶液中固体过量的量 ［１６］，但
ｍＬ。其中，
３ｍＬ是药瓶法平衡溶解度测定实验中 达到饱和的最终速率可能与溶液中固体过量的量成
能够采用的最小体积，尤其当样品珍贵或稀少时非 正比，过量越大，饱和速率越快 ［１３］。这与“４
４２”中
常常用。实验中我们发现，在同一时间点（平衡时 结论一致。一般地，投样量控制在过量 １０％左右较
间）取样，ｐＨ１
２缓冲体系中头孢唑肟关键实验的 为合适（公式 １）［７］。
测定浓度（１
２６０ｍｇ·ｍＬ－１）要低于预实验的测定
浓度（１３６ ·ｍＬ－１），这说明溶解体积对平衡溶
０ｍｇ ４　结　论
解度的测定结果存在影响。这是由于振摇过程中减 综上所述，本实验以头孢克肟和利福平为例，探
小溶剂体系的体积会加快饱和速率，使溶液能更快 讨了 ＷＨＯ平衡溶解度实验程序指南中经典摇瓶法
［１
４］
地达到平衡 。因此，关键实验所采用的溶解体积 测定药物平衡溶解度实验中药物的稳定性，溶解体
应和预实验溶解体积尽量保持一致。值得注意的 积，投样量、药物溶解速度和平衡时间之间的关系等
是，当这种测定浓度随体积波动使得 ＤＳ
Ｖ处于判断 影响因素，根据经验对“指南”关键技术提出补充性
临界值 ２
５０ｍＬ附近时，需谨慎验证，避免影响溶解 建议：①对于低溶解性药物，至少有 １个 ｐＨ值下稳
性的判别。 定性满足平衡溶解度测定要求，且 ＤＳＶ结果高于
此外，低溶解性药物由于初始浓度较低，起始 ２５
０ｍＬ，即可判断该药物为低溶解性；② 关键实验
ｐＨ值调节相对高溶解性药物比较容易，对溶解体积 所采用的溶解体积应和预实验溶解体积尽量保持一
·１７２０· 　　　　　　　　　　　
Ｃｈｉ
ｎＰｈ
ａｒｍＪ
，２０
２０Ｏｃ
ｔｏｂ
ｅｒ，Ｖｏ
ｌ５５Ｎｏ
２０ 中国药学杂志 ２０
２０年 １
０月第 ５５卷第 ２０期
致。当测定浓度随体积波动使得 ＤＳＶ处于判断临 １
９８５
．
［７］　Ｗｏ
ｒｌ
ｄＨｅ
ａｌｔ
ｈＯｒ
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ｉｚａ
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ｇｉｓ
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ａｔ
ｉｏ
ｎｒｅ
ｑｕｉ
ｒｅ
ｍｅｎ
ｔｓｔ
ｏ
界值 ２
５０ｍＬ附近时，需谨慎验证，避免影响溶解性
ｅ
ｓｔａ
ｂｌｉ
ｓｈｉ
ｎｔｅ
ｒｃｈ
ａｎｇ
ｅａｂ
ｉｌｉ
ｔｙ［ＥＢ／
ＯＬ］．ＷＨＯ Ｔｅ
ｃｈｎ
ｉｃａ
ｌＲｅ
ｐｏｒ
ｔＳｅ

的判别。③ 应使用适当浓度的酸 ／
碱进行 ｐＨ值调 ｒ
ｉｅ
ｓ，Ｎｏ
１０
０３，２
０１７
，Ａｎ
ｎｅｘ６．
节，以保证酸 ／
碱加入量不高于 ０５ｍＬ，减小溶解体 ［８］　ＸＩ
ＯＮＧＪ
，ＺＨＡＮＧＴ，ＸＵＭ Ｚ．Ｂａ
ｓｉｃｐ
ｒｏｃ
ｅｄｕｒ
ｅａｎｄｔ
ｅｃｈｎｉ
ｃａｌ
ｒ
ｅｑｕｉ
ｒｅｍｅ
ｎｔｓｏ
ｆｅｑｕ
ｉｌｉ
ｂｒｉ
ｕｍｓ
ｏｌｕｂ
ｉｌｉ
ｔｙｅ
ｘｐｅ
ｒｉｍｅ
ｎｔｓ［Ｊ］． Ｃｈｉ
ｎ
积对测定结果的影响。
Ｐｈ
ａｒ （中国药学杂志），
ｍＪ ２０１９，
５４（１６）：
１３４９
１３５
４．
［９］　ＥＰ９
７［Ｓ］．２０
１９：
５３３
５５
３３６．
ＲＥＦＥＲＥＮＣＥＳ ［１
０］　ＵＳＰ４
１ＮＦ３
６［Ｓ］．２
０１８：３
６０８
３６０
９．
［１］　ＢＯＸＫＪ
，ＶＯＥＬＧＹＩＧ，ＢＡＫＡＥ，ｅ
ｔａｌ
．Ｅｑｕ
ｉｌｉ
ｂｒｉ
ｕｍｖ
ｅｒｓ
ｕｓｋ
ｉ ［１
１］　ＡＶＤＥＥＦＡ．ｐＨ
ｍｅｔ
ｒｉ
ｃｓｏ
ｌｕｂｉ
ｌｉ
ｔｙ．１：ｓ
ｏｌｕｂ
ｉｌｉ
ｔｙ
ｐＨｐｒ
ｏｆｉ
ｌｅ
ｓｆｒ
ｏｍ
ｎ
ｅｔｉ
ｃｍｅ
ａｓｕｒ
ｅｍｅ
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ｅｏｕ
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ｌｕｂｉ
ｌｉ
ｔｙ，ａ
ｎｄｔ
ｈｅａ
ｂｉｌ
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ｙｏｆｃ
ｏｍ ｂｅ
ｒｒｕ
ｍｐｌ
ｏｔ
ｓＧｉ
ｂｂｓｂ
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ｎｄｐＫａｉ
ｎｔｈ
ｅｓｏ
ｌｉ
ｄｓｔ
ａｔ
ｅ［Ｊ
］．Ｐｈａ
ｒｍ
ｐｏ
ｕｎｄｓｔ
ｏｓｕ
ｐｅｒ
ｓａｔ
ｕｒａ
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ｎｓｏ
ｌｕｔ
ｉｏ
ｎａｖ
ａｌｉ
ｄａｔ
ｉｏ
ｎｓｔ
ｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈ
ａｒｍａ
ｃｏｌＣｏ
ｍｍｕ
ｎ，１
９９８，４（３）：
１６５
１７８．
Ｐｈａｒ
ｍＳｃ
ｉ，２００６，９
５（６）：
１２９８
１３０
７． ［１
２］　ＡＶＤＥＥＦＡ，ＢＥＲＧＥＲＣＭ，ＢＲＯＷＮＥＬＬＣ．ｐ
ＨＭｅ
ｔｒｉ
ｃｓｏ
ｌｕ
［２］　ＬＩ
ＰＩＮＳＫＩＣＡ，ＬＯＭＢＡＲＤＯＦ，ＤＯＭＩ
ＮＹＢ，ｅ
ｔａｌ
．Ｅｘ
ｐｅｒ
ｉｍｅ
ｎ ｂ
ｉｌｉ
ｔｙ
２：ｃ
ｏｒｒ
ｅｌａ
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ｏｎｂ
ｅｔｗｅ
ｅｎｔ
ｈｅａ
ｃｉｄ
ｂａｓ
ｅｔｉ
ｔｒ
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ｏｎａ
ｎｄｔ
ｈｅｓ
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ｔ
ａｌａ
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ｏｎａ
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ｏａｃ
ｈｅｓｔ
ｏｅｓ
ｔｉ
ｍａｔ
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ｌｕｂ
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ｎｄｐ
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ａｔｉ
ｏｎｓ
ｈａｋｅ
ｆｌ
ａｓｋｓ
ｏｌｕｂ
ｉｌｉ
ｔｙ
ｐＨｍｅ
ｔｈｏ
ｄｓ［Ｊ
］．Ｐｈａ
ｒｍＲｅ
ｓ，２０００，
ｍｅ
ａｂｉ
ｌｉ
ｔｙｉ
ｎｄｒ
ｕｇｄｉ
ｓｃｏ
ｖｅｒ
ｙａｎｄｄ
ｅｖｅ
ｌｏｐ
ｍｅｎ
ｔｓｅ
ｔｔ
ｉｎｇ
ｓ［Ｊ
］．Ａｄ
ｖ １
７（１）：
８５
８９．
Ｄｒ
ｕｇＤｅ
ｌｉ
ｖＲｅ
ｖ，２０
０１，４６（９）：
３２
６． ［１
３］　ＡＶＤＥＥＦＡ，ＢＥＲＧＥＲＣＭｐＨ
Ｍｅｔ
ｒｉ
ｃｓｏ
ｌｕｂ
ｉｌｉ
ｔｙ．３：ｄｉ
ｓｓｏ
ｌｕ
［３］　ＡＭＩ
ＤＯＮＧＬ，ＬＥＮＮＥＭＡＳＨ，ＳＨＡＨＶＰ，ｅ
ｔａｌ
．Ａｔ
ｈｅｏ
ｒｅｔ
ｉｃ
ａｌ ｔ
ｉｏ
ｎｔｉ
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ａｔｉ
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ａｔ
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ｔｉ
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］．
ｂａ
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ｈｅｃ
ｏｒｒ
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ｔｉ
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ｒＪＰｈ
ａｒｍＳ
ｃｉ，２００
１，１
４（４）：
２８１
２９１．
ｏ
ｆｉｎｖ
ｉｔ
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ｖａｉ
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］． ［１
４］　ＨＩ
ＧＵＣＨＩ
Ｔ，Ｓ
ＨＩＨＦＭ Ｌ，ＫＩ
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ｔａｌ
．Ｓｏ
ｌｕｂｉ
ｌｉ
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Ｐｈａ
ｒｍＲｅ
ｓ，１
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４１３
４２０． ｎａ
ｔｉ
ｏｎｏ
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ｒｅｌ
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ｓｏ
ｌｕｂ
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］．ＪＰｈａｒ
ｍＳｃ
ｉ，
［４］　ＳＴＵＡＲＴＭ，ＢＯＸＫＣｈａ
ｓｉｎｇｅ
ｑｕｉ
ｌｉ
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ａｓｕｒ
ｉｎｇｔ
ｈｅｉ
ｎｔｒ
ｉｎ １
９７９，６
８（１
０）：
１２６
７１２７
２．
ｓ
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５］　ＫＡＷＡＫＡＭＩ
Ｋ，ＭＩ
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Ｋ，Ｉ
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ｍｐａ
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（４）：
９８３
９９０． ａ
ｐｐａ
ｒｅｎｔｓ
ｏｌｕ
ｂｉｌ
ｉｔ
ｙ［Ｊ
］．Ｐｈ
ａｒｍＲｅ
ｓ，２０
０５，２
２（９）：
１５３７
１５４３．
［５］　ＡＶＤＥＥＦＡＡｂ
ｓｏｒ
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ｎｄＤｒ
ｕｇＤｅ
ｖｅｌ
ｏｐｍｅ
ｎｔ，Ｓｏ
ｌｕｂ
ｉｌ
ｉｔ
ｙ，Ｐｅ
ｒ ［１
６］　ＥＤＩ
ＴＢ，Ｊ
ＯＨＮＥＡＣ，ＫＲＩ
ＳＺＴＩ
ＮＡＴＮ．Ｓ
ｔｕｄｙｏ
ｆｅｑｕｉ
ｌｉ
ｂｒｉ
ｕｍ
ｍｅ
ａｂｉ
ｌｉ
ｔｙａｎｄＣｈ
ａｒｇ
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［Ｍ］．Ｎｅ
ｗＹｏ
ｒｋ：Ｗｉ
ｌｅ
ｙＩ
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ｉｅｎ
ｃｅ， ｓ
ｏｌｕｂ
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ｎｔｂ
ｙｓａ
ｔｕｒ
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ｏｎｓ
ｈａｋ
ｅｆ
ｌａ
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ｔｈｏ
ｄｕｓ
ｉｎｇ
２０
０３． ｈ
ｙｄｒ
ｏｃｈｌ
ｏｒｏ
ｔｈｉ
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ｄｅａ
ｓｍｏ
ｄｅｌｃ
ｏｍｐ
ｏｕｎ
ｄ［Ｊ
］．ＪＰｈａ
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ｏｍｅ
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［６］　Ｕｎ
ｉｔｅ
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ａｔ
ｅｓＰｈ
ａｒｍａ
ｃｏｐ
ｅｉａＸＸＩａ
ｎｄＮａ
ｔｉ
ｏｎａ
ｌＦｏ
ｒｍｕ
ｌａｒ
ｙＸＶＩ
［Ｓ］． ｎａｌ
，２００８，４６（２）：
３３５
３４１．
Ｕｎ
ｉｔｅ
ｄＳｔ
ａｔ
ｅｓＰｈ
ａｒｍａ
ｃｏｐ
ｅｉａＣｏ
ｎｖｅ
ｎｔｉ
ｏｎ，Ｉ
ｎｃ， Ｒｏ
ｃｋｖ
ｉｌ
ｌｅ
， ＭＤ， （收稿日期：
２０２０
０６
１９）

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０年 １
０月第 ５
５卷第 ２０期 Ｃｈｉ
ｎＰｈａ
ｒｍＪ
，２０
２０Ｏｃ
ｔｏｂ
ｅｒ，Ｖｏ
ｌ５５Ｎｏ
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