11/23/2016

RADIOFARMACEUTSKI PREPARATI
Radiopharmaceutical Preparations

Radiofarmaceutici su: radiofarmaceutski ljekovi,

radionuklidni generatori, radiofarmaceutski kompleti
(kitovi) i radionuklidni prekursori.

(Ph.Eur.)

1
 11/23/2016

Radiofarmaceutski lijek je lijek koji, kada je spremljen za

upotrebu, sadrži jedan ili više radionuklida (radioaktivnih
izotopa) koji služi u medicinske svrhe.

Radionuklidni generator je svaki sistem koji sadrži

matični radionuklid od koga se proizvodi izvedeni
radionuklid, koji se dobija eluiranjem ili nekom drugom
metodom, a koristi se u radiofarmaceutskom lijeku.

Radiofarmaceutski komplet (kit) jeste svaki preparat za

koji je predviđeno da se primjenjuje rastvaranjem ili
kombinovanjem sa radionuklidima u radiofarmaceutski
lijek, a najčešće neposredno prije njegove primjene.

Radionuklidni prekursor je svaki drugi radionuklid

proizveden za potrebe radioobilježavanja neke druge
supstance prije njene primjene.

Radioaktivnost je sposobnost atomskih jezgra nekih

elemenata tzv. radioaktivnih elemenata da se spontano
raspadaju uz emisiju zračenja (bez spoljašnih uticaja, kao
npr. temperature, pritiska, električnog i magnetnog polja) i
prelaze u atome drugog stabilnog ili nestabilnog elementa.

Elementi koji emituju zračenje poznati su kao

radionuklidi (radioizotopi)
Radiofarmaceutski preparati su preparati koji sadrže
jedan ili više radionuklida.
Nuklid je vrsta atoma koji karakteriše broj
protona i neutrona u jezgru (odnosno atomski i
maseni broj), kao i energetsko stanje.

Izotopi jednog elementa su nuklidi sa istim atomskim

brojem, ali različitim masenim brojem.

2
 11/23/2016

Radiofarmacija se bavi izradom radioaktivnih

ljekova tj. radiofarmaceutskih preparata.

3
 11/23/2016

Radionukludi, to jest nuklidi koji su radioaktivni,

spontano se transformišu u druge nuklide.

Kada se nukleus spontano transformiše, tj. podliježe

radioaktivnom raspadu, emituje se zračenje
- ako je ,,ćerka,, nukleus stabilan, spontana transformacija se
završava
- ako je ,,ćerka,, nukleus nestabilan, proces se nastavlja do
formiranje stabilnog nukleusa

Tranformaciju može da prati:

emisija naelektrisanih čestica

zahvat elektrona (electron capture EC) ili

izomerski prelaz (isomeric transition IT)

Iz jezgra mogu da se emituju naelektrisane čestice:

• alfa čestice (jezgro helijuma masenog broja 4)

• beta čestice (elektroni – negativnog β- ili pozitroni -
pozitivnog β+ naelektrisanja)

Emisija naelektrisanih čestica iz jezgra može da

bude praćena gama zracima.

4
 11/23/2016

 Gama zraci se takođe emituju u procesu izomerskog

prelaza.

 Umesto emisije gama zraka može da dođe do izbacivanja

jednog ili više elektrona, što se zove unutrašnja
konverzija elektrona.
Ovaj fenomen, slično procesu zahvata elektrona, izaziva
sekundarnu emisiju X-zraka (izazvanu reorganizacijom
elektrona u atomu).

 Umjesto ove sekundarne emisije, može da dođe do

izbacivanja elektrona, koji su poznati kao Augerovi
elektroni.
Pri sudaru pozitrona (β+) i elektrona (β-) dolazi do procesa
anihilacije. Tom prilikom nestaju obe materijalne čestice, a
nastaju dva gama zraka (fotona, čestice bez mase
mirovanja) energije 511 keV.

Raspad radionuklida pokorava se eksponencijalnom zakonu.

Vrij
Vr ijeme
eme za koje se data količina raspadne do polovine početne
vrijednosti
vrij ednosti naziva se vrij
vrijeme
eme poluraspada i označava kao T1/2, a
karakteristično je za svaki radionuklid.
Primjeri poluživota nekih radioaktivnih elemenata
Cesium -137 30,2 god.
(137Cs) u istom odnosu sa
Barium-137m
Cobalt-60 (60Co) 5,27 god.
Aurum-198 (198Au) 2,70 dana
Aurum-199 (199Au) 3,14 dana
Iodum-124 (124I) 4,2 dana
Iodum-131 (131I) 8,04 dana
Molybden-99 (99Mo) 66,0 sati
Phosphor-32 (32P) 14,3 dana
Stroncium- 90 (90Sr) 29,1 god.
Technitium-99 (99Tc) 6,02 sati

5
 11/23/2016

Prodorna moć zračenja bitno zavisi od njegove vrste i energije.

 Alfa čestice se potpuno apsorbuju u sloju od par mikrometara do

desetak mikrometara čvrstog ili tečnog materijala.

 Beta čestice se potpuno apsorbuju u sloju debljine od nekoliko

milimetara do nekoliko centimetara.

 Gama zraci se ne apsorbuju potpuno, već se samo umanjuje njihov

broj; za desetostruko smanjenje može da bude potrebno, na
primer, i nekoliko cm olova.

Što je veća gustina materijala, to je kraći domet alfa i beta četica, a

veće slabljenje gama zraka.

• Svaki radionuklid karakteriše se konstantnim vremenom

poluraspada koje se izražava u jedinicama vremena, kao i
prirodom i energijom zračenja koje emituje.

• Energija se izražava u elektronvoltima (eV),

kiloelektronvoltima (keV) ili megaelektronvoltima (MeV).

• Radioaktivnost preparata predstavlja broj nuklearnih

dezintegracija ili trasformacija u jedinici vremena.

• Fizička veličina radioaktivnost ranije se izražavala jedinicom

kiri (Ci
Ci),
), koja predstavlja 3,7 ·1010 raspada u sekundi ili u
izvedenim jedinicama: milikiri (mCi), mikrokiri (µCi) ili
nanokiri (nCi).

• U Međunarodnom sistemu jedinica (SI) radioaktivnost se

izražava jedinicom bekerel (Bq), što predstavlja 1 raspad
jezgra u sekundi.

6
 11/23/2016

Slijedeći faktori olakšavaju pretvaranje između dva

sistema jedinica:

1 kiri (Ci) = 3,7 ·1010 bekerela (Bq)

= 37 gigabekerela (GBq)

1 milikiri (mCi) = 3,7 ·107 bekerela (Bq)

= 37 megabekerela (MBq)

1 mikrokiri (µCi) = 3,7 ·104 bekerela (Bq)

= 37 kilobekerela (kBq)

1 gigabekerel (GBq) = 27,027 milikirija (mCi)

1 megabekerel (MBq) = 27,027 mikrokirija (µCi)

1 kilobekerel (kBq) = 27,027 nanokirija (nCi)

Apsolutno mjerenje radioaktivnosti u datom uzorku može

da se izvede potpuno i precizno samo ako su poznati
priroda i energija emitovanog zračenja i relativno učešće
svakog od njih (način raspada).

Ovo mjerenje zahtjeva specijalizovanu laboratoriju, ali

identifikacija i merenje zračenja može da se izvede
komparativno i relativno pomoću standardnih preparata
dobijenih od tih laboratorija.

Standardni preparati se mogu nabaviti iz laboratorija

koje priznaju ovlašćene ustanove.

7
 11/23/2016

DEFINICIJA
Radioaktivni izvor
izvor.. Radioaktivni materijal iz kojeg se
emituje jonizujuće zračenje.
Zatvoren izvor
izvor.. Radioaktivni izvor koji se koristi na takav
način da radioaktivni materijal ne dolazi u neposredan kontakt
sa okolinom. On se sastoji od radioaktivnog materijala čvrsto
ugrađenog u neaktivne čvrste materijale ili zatvorenog u
kontejneru dovoljno otpornom da spreči rasipanje
radioaktivnog materijala, odnosno bilo kakvu mogućnost
kontaminacije u uobičajenim uslovima upotrebe.
Otvoren izvor.
izvor. Radioaktivni izvor namenjen za upotrebu na
takav način da radioaktivni materijal dolazi u neposredan
kontakt sa okolinom. U otvorenom izvoru radioaktivni materijal
je direktno dostupan. Uobičajeno je da se ovaj izvor podvrgava
fizičkim ili hemijskim manipulacijama kojima može da se
prenosi iz jedne posude u drugu. Radiofarmaceutski preparati
pripadaju ovoj kategoriji.

Radionuklidna čistoća
čistoća.. Odnos radioaktivnosti datog
radionuklida prema ukupnoj radioaktivnosti izvora, izražen
u %. Termini ,,radioaktivna čistoća,, i ,,radioizotopska
čistoća,, mogu takođe da se koriste za opisivanje ovog
odnosa.
Radiohemijska čistoća
čistoća.. Odnos radioaktivnosti datog
radionuklida koji je prisutan u izvoru u određenom
hemijskom obliku prema ukupnoj radioaktivnosti istog
radionuklida prisutnog u izvoru, izražen u %.

Hemijska čistoća
čistoća.. Odnos mase supstance prisutne u
određenom hemijskom obliku prema ukupnoj masi koja se
nalazi u izvoru isključujući ekscipijense ili rastvarače,
izražen u %.

8
 11/23/2016

Nosač. Stabilni izotop datog radionuklida dodat

Nosač.
radioaktivnom preparatu u istom hemijskom obliku u
kome je i dati radionuklid.

Specifična radioaktivnost
Radioaktivnost nuklida po jedinici mase datog elementa
ili datog hemijskog oblika.

Radioaktivna koncentracija
Radioaktivnost radionuklida po jedinici zapremine
rastvora u kome se nalazi.

9
 11/23/2016

Dobijanje izvora radioaktivnosti, generator

 Radioaktivni izotopi (radionuklidi), koji se upotrebljavaju

za obeležavanje radiofarmaceutskih preparata, dobijaju se
na nekoliko načina, koji u osnovi koriste nuklearnu reakciju
između atoma nekog elementa koji služi kao meta i
određenoj elementarnoj čestici kao projektil.
Kao projektili mogu da se upotrebe:
- naelektrizirane čestice (protoni, helijumova jezgra)
- neutralne čestice (neutroni)
- fotoni (kvant elektromagnetnog polja)
 kao rezultat ovoga procesa dobija se novi atom (novo
jezgro istog ili drugog elementa) i određeni vid zračenja
(elektromagnetno ili korpuskularno) koje prolazeći kroz
datu sredinu interreagira sa njom. Ova interakcija, kao i
rezultati interakcije, iskoriššćeni su za primjenu
interakcije, iskori
radioaktivnih izotopi u različite svrhe
svrhe..

Dobijanje kratkoživećih radionuklida u

radiofarmaceutskim laboratorijama

 U radiofarmaceutskim laboratorijama, kratkoživeći

radionuklidi dobijaju se preko tzv. radioaktivnih
nizova, odnosno radioaktivni ,,roditelj,, i radioaktivni
nizova
,,potomak,,.
 radioaktivni ,,roditelj,, je radioaktivni izotop sa
dužim poluživotom (dobija najčešće u nuklearnom
reaktoru)
 sa njegovim raspadanjem dobija se radioaktivni
,,potomak,, sa kratkim poluživotom
 radioaktivni ,,potomak,, izdvaja se odgovarajućim
rastvorom (eluens) njegovim prolaskom (eluiranje)
kroz generatorsku kolonu i sakupljanjem dobijenog
radioaktivnog eluata.

10
 11/23/2016

Primjer, dobijanje 99mTc (kratak poluživot 6 sati) od 99Mo

(duži polu-život 66 sati )

99Mo β 99mTc γ 99Tc

66 sati 6,02 sati

- u generatoru iz kojeg se dobija

tehnicijum [99mTc], molibden je
adsorbiran na koloni od
aluminijum oksida (Al2O3), u
sredini azotne kiseline.
- u ovim uslovima, molibdat je
u obliku oligomera, najčešće
kao heptamolibdat, koji je
veoma jako adsorbovan na
površini kolone.
7MoO42- + 8H3O+ = Mo7O246-
+ 12 H2O

- nuklearna reakcija se odvija u aluminijskoj koloni.

- dobijeni tehnicijum je u obliku pertehnetat (TcO4-) i ostaje u obliku
monomera koji može da se eluira iz kolone fiziološkim rastvorom natrijum
hlorida 0,9%.

- Kada se generator upotrebljava

prema uputstvu proizvođača, dobija
se sterilni i apirogeni rastvor
natrijum[99mTc] pertehnetata (koji se
može koristiti za oralnu i intravensku
upotrebu, kao i za efikasno
obelježavanje različnih vidova
farmaceutskih preparata.
- Natrijum[99mTc]pertehnetat se iz
kolone izdvaja ispiranjem sa 3-10 ml
fiziološkog rastvora.

11
 11/23/2016

IDENTIFIKACIJA

Radionuklid se identifikuje na osnovu vremena

poluraspada ili po vrsti i energiji zračenja koje emituje
ili na oba načina, kao što je propisano u monografiji.

Merenje vremena poluraspada. Vrijeme poluraspada se

mjeri odgovarajućim detektorima, kao što su jonizaciona
komora, Geiger-Mullerov brojač ili scintilacioni brojač.
Radiofarmaceutski preparat se koristi kao takav, odnosno
razblažen ili osušen u kapsuli poslije odgovarajućeg
razblaživanja.

Izračunato vrijeme poluraspada ne treba da se

razlikuje više od 5% od vremena poluraspada
naznačenog u Farmakopeji.

Kriva eksponencijalnog raspada (kriva raspada) opisuje se

jednačinom:

At = A0 e-λt
At = radioaktivnost u trenutku t

A0 = radioaktivnost u trenutku t = 0

λ = konstanta raspada karakteristična za svaki radionuklid

e = osnova Napierovih (prirodnih) logaritama

12
 11/23/2016

Vrijeme poluraspada (T½) vezano je sa konstantom raspada

(λ) po jednačini:

T½ = 0,693
λ
Radioaktivnost preparata se mjeri u naznačeno vrijeme.

Radioaktivnost u drugim trenucima može se izračunati iz

eksponencijalne jednačine ili iz tabela ili se može dobiti
grafički iz grafika za svaki pojedinačni radionuklid.

Određivanje prirode i energije zračenja

Priroda i energija emitovanog zračenja mogu se odrediti pomoću nekoliko postupaka,
uključujući konstrukciju krive slabljenja i spektrometriju. Kriva atenuacije se često
koristi za analizu beta zračenja; spektrometrija se najviše upotrebljava za
identifikaciju gama zraka.

RADIONUKLIDNA ČISTOĆA
Za utvrđivanje radionuklidne čistoće preparata moraju da se znaju
radioaktivnost i identitet svakog prisutnog radionuklida.

najkorisnija metoda ispitivanja radionuklidne čistoće jeste gama
spektrometrija.
To nije potpuno pouzdana metoda, zato što se obično ne otkrivaju
nečistoće koje emituju beta čestica, kada se koriste natrijum jodidni
detektori, pikovi izazvani nečistoćom često su zaklonjeni spektrom glavnog
radionuklida.

Pojedine monografije propisuju zahtjeve za radionuklidnu čistoću (na
primer, spektar gama zraka ne treba da bude značajno različit od spektra
standardnog preparata) i mogu da postave ograničenja za pojedine
radionuklidne nečistoće (na primer, kobalt-60 u kobaltu-57).
Iako su ovi zahtjevi neophodni, oni sami po sebi nisu dovoljni da osiguraju
da radionuklidna čistoća preparata bude dovoljna za humanu upotrebu.

Proizvođač mora detaljno da ispita svoje proizvode i posebno mora da
ispita preparate sa kratkoživećim radionuklidima na nečistoće sa dugim
vremenom poluraspada posle odgovarajućeg perioda raspada. Na taj
način može da se dobije informacija o pogodnosti njegovog proizvodnog
procesa i o adekvatnosti postupaka ispitivanja.

13
 11/23/2016

RADIOHEMIJSKA ČISTOĆA

Određivanje radiohemijske čistoće sastoji se u odvajanju

različitih hemijskih supstanci koje sadrže radionuklid i u procjeni
radioaktivnosti vezane su za deklarisanu hemijsku supstancu.

SPECIFIČNA RADIOAKTIVNOST

Specifična radioaktivnost se izračunava na osnovu

radioaktivne koncentracije (radioaktivnost po jedinici
zapremine) i koncentracije hemijske supstance koja se
ispituje, poslije potvrde da se radioaktivnost može
pripisati samo datom radionuklidu (radionuklidna
čistoća) i datoj hemijskoj vrsti (radiohemijska čistoća).

STERILNOST

Radiofarmaceutski preparati za parenteralnu primenu moraju da

se pripremaju uz korišćenje predviđenih mjera predostrožnosti
kako bi se isključila mikrobiološka kontaminacija i osigurala
sterilnost.

Test na sterilnost izvodi se kao što je opisano u farmakopeji.

Posebne teškoće nastaju sa radiofarmaceutskim preparatima
zbog male veličine serija i opasnosti od ozračivanja. Takođe,
nije uvijek moguće sačekati rezultate testa sterilnosti prije
potvrde o odobrenju za upotrebu date serije, pa test onda
predstavlja kontrolu kvaliteta proizvodnje.

Uprkos zahtevima u pogledu upotrebe konzervanasa u

monografiji Parenteralni preparati, njihovo dodavanje
radiofarmaceutskim preparatima u višedoznim pakovanjima nije
obavezno, osim ako nije propisano u monografiji.

14
 11/23/2016

PIROGENI

* Za neke preparate propisan je test na pirogene, ali je zbog

obično kratkog vremena poluraspada radionuklida prisutnog u
preparatu i prilično velike radioaktivnosti koju ovi preparati mogu
da imaju, teško da se test izvede prije potvrde o odobrenju za
upotrebu serije.
* Da bi se izbegla hipertermija koja nije izazvana pirogenima, već
radioaktivnošću preparata, ponekad je neophodno da se čeka sve
dok radioaktivnost ne padne do granica propisanih u monografiji
i dok ne bude mogla da se ubrizga zapremina radioaktivnog
rastvora koja je propisana u monografiji.
* Osim ovih detalja, test se izvodi u skladu sa opštom metodom,
uz preduzimanje neophodnih mera predostrožnosti kako bi se
izbeglo ozračivanje osoblja koji izvodi test; test tada predstavlja
kontrolu kvaliteta proizvodnje.
* Za proizvođača je preporučljivo da prethodno provjeri
prisustvo pirogena u sastojcima radiofarmaceutskih
preparata.

Pakovanje

Radiofarmaceuski preparati pakuju se u kontaktne recipiente,

najčešće izrađene od stakla. Ovi recipienti, u zavisnosti od
sadržaja, prirode emitovanih zraka i njihove prodornosti,
čuvaju se u zaštitnim olovnim cilindričnim kutijama.

Neka farmaceutsko-tehnološka određivanja

radioaktivnost

radioizotopna onečišćenja

radiohemijska onečišćenja

jednoobraznost sadržaja

jednoobraznost mase

veličina čestica

biodistribucija

15
 11/23/2016

ČUVANJE

Čuva se u hermetički zatvorenom kontejneru,

kontejneru na
mestima dovoljno zaklonjenim da zaštite osoblje od
primarnog ili sekundarnog ozračivanja i da odgovaraju
zahtevima nacionalnih i međunarodnih propisa koji se
odnose na čuvanje radioaktivnih supstanci.

Za vrijeme čuvanja, posude i rastvori mogu da potamne

zbog ozračivanja. Takvo zatamnjenje ne znači
neminovno pogoršanje kvaliteta preparata.

Radiofarmaceutski preparati su namenjeni za

kratkotrajnu upotrebu.

OZNAČAVANJE
Na signaturi se navodi:
- naziv preparata
- naziv proizvođača
- identifikacioni broj
- za tečne preparate, ukupna radioaktivnost u kontejneru ili
radioaktivna koncentracija po mililitru, sa naznačenim datumom
i, ako je potrebno, časom i zapreminom tečnosti u kontejneru
- za čvrste preparate kao što su liofilizovani preparati, ukupna
radioaktivnost na naznačeni dan i, ako je neophodno čas
- za kapsule, radioaktivnost svake kapsule na naznačeni dan i,
ako je neophodno, čas i broj kapsula u kontejneru
- da je preparat namenjen za medicinsku upotrebu
- način primene
- period važnosti ili rok trajanja
- naziv i koncentracija svakog dodatog konzervansa
- svi specijalni uslovi čuvanja

16