BIOAVAILABILITY

&
BIOEQUIVALENCE

(Ketersediaan Hayati dan Kesetaraan Hayati)

 Latar Belakang :
Belakang 
DUA PRODUK OBAT, memiliki :

Zat Aktif sama

Kadar Zat Aktif sama
 

APAKAH KHASIAT/EFEK TERAPI

AMA ???
KHASIAT/ KADAR OBAT YANG
BERINTERAKSI
EFEK TERAPI
DENGAN RESEPTOR

SEBERAPA BESAR KADAR OBAT

DAN SEBERAPA DALAM DARAH
CEPAT OBAT BERADA

KETERSEDIAAN HAYATI = BIOAVAILABILITY

 Fundamental Bioequivalence
 Assumption

When a generic drug is claimed

bioequivalent to a brand-name drug, it
is assumed that they are therapeutically
equivalent.
 Current Regulations - ABE
ABE
•  A generic drug can be used as a substitute for 
the brand-name drug if it has been shown to be
bioequivalent to the brand-name drug.
• Current regulations do not indicate that two
generic copies of the same brand-name drug
can be used interchangeably , even though they
are bioequivalent to the same brand-name drug.
• Bioequivalence between generic copies of a
brand-name drug is not required.
 Safety Concern

Generic Generic
#K #1

Generic Generic
#5
Brand-name #2

Generic Generic
#4 #3
 Safety Concern

   cheaper, but do they work as well ?

They ’re
 Safety Concern
• Generic and brand-name drugs do exactly the same
thing and are completely interchangeable.
- D. McLean
Deputy Associate Commissioner for Public Affairs
U.S. Food and Drug Administration

• I would hesitate to substitute a generic for a brand-name

drug for those patients who have been on the drug for
years. However, I would not hesitate to suggest a doctor
start a new patient on the generic version.
- A. Di Cello
Executive Director 
Pennsylvania Pharmacists Association
 Drug Interchangeability
• Drug Prescribability
 – Brand-name vs. its generic copies
 – Generic copies vs. generic copies
• Dru Switchabilit
 – Brand-name vs. its generic copies
 – Generic copies vs. generic copies
• Current regulation for ABE does not guarantee
drug prescribability and drug switchability
 Drug Prescribability

• The physician’ s choice for prescribing

an appropriate drug for his/her
patients between the brand-name
rug an s gener c cop es
 Drug Switchability
• The switch from a drug (e.g., a brand-
name drug or its generic copies) to
another (e.g., a generic copy) within the

drug has been titrated to a steady,

efficacious and safe level
 Type of Bioequivalence
•  Average Bioequivalence (ABE)
 – Current regulatory requirement
• Population Bioequivalence (PBE)
 – rescr a y
• Individual Bioequivalence (IBE)
 – Switchability
 PENGERTIAN KETERSEDIAAN HAYATI 

 Leon Shargel :

menunjukkan suatu ukuran kecepatan dan

 jumlah (extent ) dari obat yang aktif secara
terapetik yang mencapai sistem sirkulasi dan
berada ada tem at ker a site of action .

Nobue Aoyagi :
Laju dan besarnya absorpsi obat dari sediaannya
PARAMETER KETERSEDIAAN HAYATI :

• - Derajat/Efisiensi (Extent ) Absorpsi

obat (F)

• - Kecepatan (Rate ) Absorpsi obat

(Tmaks , Cmaks)
 Parameter Bioavailabilitas 

   h Cmax
  a
  r
  a
   d
 
  m  AUC
  a
   l
  a
   d
   t 
   b
  o
  r 
  a
   d
  a
   K

Tmax
Time

Rate of bioavailability    Cmax

Extent of bioavailability    AUC
 JENIS KETERSEDIAAN HAYATI :

• Ketersediaan Hayati Absolut:

Bioavailabilitas absolut suatu obat dapat diukur dengan membandingkan
AUC produk yang bersangkutan setelah pemberian oral dan intravena
Jadi yang diambil sebagai pembanding adalah sediaan obat yang sama tetapi
diberikan secara intravena (berarti semua dosis masuk sirkulasi sistemik).

•
Bioavailabilitas relatif adalah ketersediaan dalam sistemik suatu produk
obat dibandingkan terhadap suatu standar yang diketahui
Jadi yang diambil sebagai pembanding adalah sediaan obat lain yang diberikan
secara ekstra vaskuler. Dengan catatan bahwa sediaan yang dijadikan sebagai
pembanding tersebut sudah diakui manfaat kliniknya. Dalam hal ini sering juga
dilakukan pembandingan dari bentuk-bentuk sediaan atau berbagai produk
formulasi obat dari satu pabrik dengan pabrik yang lain
(Comparative Bioavailability ).
Ketersediaan Hayati Absolut:

 Data Darah :

 AUC UJI   Dosis  IV 

 AUC  IV   Dosis Uji

 Data Urin :
QUJI   Dosis  IV 
 F  =  x  x100 %
Q IV   Dosis Uji
Ketersediaan Hayati Relatif :

 Data Darah :

 AUC UJI   Dosis STD

 AUC  STD  Dosis Uji

 Data Urin :
QUJI   Dosis  IV 
 F  =  x  x100 %
Q STD  Dosis STD
F Absolut = (0-<100) %

F R l if = Bi l ih ri 1

Mengapa?
FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KETERSEDIAAN HAYATI
SUATU OBAT

Ketersediaan hayati dari sediaan-sediaan yang setara secara

farmaseutik dapat berbeda yang disebabkan oleh beberapa faktor,
di antaranya adalah :

•Perbedaan sifat fisiko-kimia bahan baku zat aktif yang

dipakai (bentuk kristal, ukuran partikel) ;
•Perbedaan komposisi dan kualitas bahan pembantu;
•Perbedaan cara pencampuran;
•Perbedaan teknik pembuatan.
  Adanya perbedaan dalam hal-hal tersebut dapat menyebabkan
perbedaan kecepatan pelepasan dan kecepatan melarut zat aktif
dari sediaannya (untuk sediaan padat).

Kecepatan dua proses tersebut dapat mempengaruhi kecepatan

dan efisiensi absorpsi zat aktif dalam tubuh.

Untuk sediaan-sediaan dalam bentuk larutan pun (yang

diberikan secara ekstravaskular) bisa terjadi ketersediaan
hayati yang berbeda karena terjadinya antaraksi antara
bahan pembantu dengan zat aktif atau antara zat aktif 
yang satu dengan zat aktif yang lain (untuk sediaan
kombinasi) pada proses absorpsi.
Kriteria Bioekivalensi
 _ 
CLI  _  = F ± S  _  . t α
F F
  = 80% - 125%

n u  : α = , ,u ua ara a au
α = 0,05 uji satu arah.
Pada Tabel III Nilai gawat t (Schefler, 1987)
 Perhitungan CLI
Subjek    AUC uji AUC Std F

1 AUC u.1 AUC s.1 F1

2 AUC u.2 AUC s.2 F2
3 AUC u.3 AUC s.3 F3
. . . .
. . . .
n AUCu.n AUC s.n Fn

 _ 
F = ∑ F/n
S F = Standar deviasi dari nilai F
S  _  = Standar deviasi
  Rataan F = S F / n
F
 CONTOH :
Dua produk sediaan tablet mengandung pirazinamid 500 mg, diuji
status bioekivalensinya dengan data sebagai berikut :
Subjek AUC F
INF Inov ( x 100%)

1 143,07 107,03 1,33

2 164,01 178,27 0,92
3 146,97 175,75 0,84
4 148,68 157,59 0,94
5 137,97 118,24 1,17
, , ,
7 139,90 110,91 1,26
8 186,06 147,06 1,27
9 138,21 142,79 0,97
10 104,23 129,15 0,81
11 129,76 112,68 1,15
12 165,46 162,72 1,02

F rata2 = 105,28 %; SF = 17,61; SFr = 5,08; t α(dk=11) = 1,796

CLI = 105 ±5,08 x 1,796 = 95,87% – 114,13%

Jadi Kedua Produk adalah BIOEKIVALEN  

 Contoh
• Berapakah bioavailabilitas (F) suatu sediaan obat berupa Suspensi Oral (konsentrasi
zat aktif 50 mg/ml) apabila dibandingkan dengan sediaan injeksi intravena
(konsentrasi zat aktif 100 mg/ml), dimana dosis yang diberikan untuk suspensi oral
adalah dua sendok teh sedangkan dosis injeksi IV adalah 2 ml. Data kadar obat
dalam plasma terhadap waktu adalah sebagai beriku

Kadar (µg/ml)
T(jam)
Suspensi Oral Injeksi Intravena

0,5 2,75 5,31

1 6,24 4,62
1,5 8,5 4,02
2 9,81 3,50
3 7,43 2,65
4 5,6 2,01
6 3,19 1,16
8 1,91. 0,66
 .Contoh lagi 

• Nyatakan status bioekivalensi dari ketiga sediaan kapsul uji

(A,B, dan C) terhadap sediaan standar (STD) dengan data
sebagai berikut :
Sukarelawa AUC (µg/ml .jam)
n Kapsul A Kapsul B Kapsul C Kapsul STD

1 14,1 19,1 9,6 15,8

2 20,2 20,0 10,6 19,0

3 19,0 17,5 14,6 19,3

4 13,2 20,3 13,1 18,4

5 13,5 17,3 10,4 17,2

6 17,9 17,4 8,3 16,5

7 12,4 17,2 14,5 17,9

8 15,8 16,9 11,4 17,5