Σχεδιασμός και Παρασκευή Φαρμάκων

1.1 Μετατροπές στην Δομή της Βασικής Ένωσης Αναφοράς (Lead Compound)

1.1.1 Προσδιορισμός των Δραστικών Ομάδων του Φάρμακου. Αναγνώριση του

Φαρμακοφόρου Τμήματος.

Οι αλληλεπιδράσεις του φάρμακου με τον υποδοχέα, γνωστές ως

φαρμακοδυναμική, είναι πολύ συγκεκριμένες και δίνουν την δυνατότητα αναγνώρισης
των δομικών ομάδων του φάρμακου που συνεισφέρουν στην αλληλεπίδραση
φαρμάκου-υποδοχέα δηλαδή του φαρμακοφόρου (pharmacophore).
Τα υπόλοιπα άτομα στη ένωση αναφοράς αποτελούν το αυξοφόρο (auxofore).
Πολλά από αυτά τα άτομα είναι απαραίτητα για την συνοχή του μορίου και την
διατήρηση των χαρακτηριστικών ομάδων του φαρμακοφόρου σε συγκεκριμένες
θέσεις και αποστάσεις μεταξύ τους. Κάποια άλλα άτομα όμως μπορεί να
παρεμποδίζουν την αποτελεσματική προσέγγιση και δέσμευση του φαρμάκου με τον
υποδοχέα και θα πρέπει να απομακρυνθούν. Μια τρίτη ομάδα ατόμων δεν έχει
απολύτως κανένα ρόλο στην δέσμευση αυτή. Παρά το γεγονός ότι τα τελευταία
εμφανίζονται ως «άχρηστα», είναι σημαντικό να τα προσδιορίσουμε γιατί μπορούμε
να τα αντικαταστήσουμε χωρίς να επηρεάσουμε την αρχική συγγένεια της ένωσης με
τον υποδοχέα. Η αντικατάσταση αυτή πολλές φορές υπαγορεύεται από την
φαρμακοκινητική του μορίου (απορρόφηση, κατανομή μεταβολισμός και απέκκριση).
Συνεπώς είναι δυνατόν να αντικαταστήσουμε ένα άτομο στην ένωση
αναφοράς και χωρίς να επηρεάσουμε την δέσμευση να βελτιώσουμε π.χ. την
απορρόφησή του ή τον μεταβολισμό του.

Συμπερασματικά, εάν ο ερευνητής γνωρίζει α) ποιες ομάδες ανήκουν στο

φαρμακοφόρο β) ποιες ανήκουν στο αυξοφόρο γ) ποιες ομάδες της κατηγορίας (β)
είναι δυνατόν να επηρεάσουν την δέσμευση και ποιες όχι, τότε μπορεί να γνωρίζει
ποιες ομάδες θα διατηρήσει, ποιες μπορεί να αντικαταστήσει και ποιες μπορεί να
απομακρύνει από το μόριο αναφοράς.

1
Το ακόλουθο παράδειγμα είναι πολύ αντιπροσωπευτικό:

Ας θεωρήσουμε σαν ενώσεις αναφοράς την μορφίνη, την κωδεϊνη και την ηρωίνη.
Η οικογένεια αυτή των φαρμάκων αλληλεπιδρά με τον μ-υποδοχέα των οπιοειδών.
Το φαρμακοφόρο έχει αναγνωριστεί και εμφανίζεται με έντονες γραμμές στην δομή
2.21.
Εάν η απομάκρυνση μιας ομάδας συνεπάγεται μείωση της ισχύος του
φαρμάκου, τότε η ομάδα θεωρείται φαρμακοφόρος. Εάν η απομάκρυνση μιας άλλης
ομάδας συνεπάγεται αύξηση της ισχύος, η ομάδα θεωρείται αυξοφόρος και
συμμετέχουσα στην δέσμευση με τον υποδοχέα. Τέλος εάν η απομάκρυνση μιας
τρίτης ομάδας δεν επηρεάζει την ισχύ του φαρμάκου, τότε η ομάδα καταχωρίζεται ως
αυξοφόρος χωρίς συμμετοχή στην δέσμευση του φαρμάκου με τον υποδοχέα.

Μεταβολές στην Δομή και Συνέπειες στην Δέσμευση-Ισχύ του Φαρμάκου.

1. Απομάκρυνση του οξυγόνου από τον δακτύλιο του τετραϋδροφουρανίου (το

οξυγόνο αυτό δεν είναι μέρος του φαρμακοφόρου) δίνει το μόριο της
μορφινάνης (2.22, R=H). Το υδρόξυλο- παράγωγο αυτής της ένωσης
ονομάζεται levorphanol (2.22 R=OH) και είναι τρεις φορές πιο ισχυρό από
την μορφίνη αλλά διατηρεί τις ιδιότητες ενός εξαρτησιογόνου φαρμάκου.
Είναι προφανές ότι η απομάκρυνση του οξυγόνου απελευθερώνει την
διαμόρφωση του κυκλοεξένυλο- δακτυλίου, ο οποίος ήταν αρχικά σε
διαμόρφωση λουτήρα και μπορεί πλέον να πάρει πολύ πιο σταθερές
διαμορφώσεις από αυτή που φαίνεται στη εικόνα.
2. Εστιάζοντας στη συνεισφορά του κυκλοεξένυλο- δακτυλίου, αφαιρέθηκε ο
μισός δακτύλιος αφήνοντας μόνο δύο μεθυλομάδες. Η ένωση ονομάζεται
βενζομορφάνη ((2.23 R=CH3), και παρουσιάζει κάποιο διαχωρισμό ισχύος
και εξαρτησιογόνου δράσης. Το ισοπρένυλο παράγωγο της 2.23 δίνει την
pentazocine.HCl, η οποία είναι λιγότερο ισχυρή από την μορφίνη αλλά έχει
πολύ μικρότερη εξαρτησιογόνο δράση.
3. Η απομάκρυνση της μεθυλενομάδας από το δομικό σύστημα 2.23 στο οποίο
καταλήξαμε, δίνει την ένωση 2.24 η οποία δεν έχει αναλγητικές ιδιότητες. Το
γεγονός μπορεί να σημαίνει ότι η διαμόρφωση του μορίου που εξασφαλίζεται

2
 από τον δεύτερο κυκλοέξυλο- δακτύλιο είναι σημαντική για την δράση του
φαρμάκου.
4. Η σημασία της σύντηξης των δακτυλίων φαίνεται στη ένωση 2.25
(μεπεριδίνη, Demerol) η οποία δεν έχει καθόλου σημεία σύντηξης και
συμπεριφέρεται σαν αναλγητικό με 10-12% της ισχύος της μορφίνης.
5. Ακόμη και μη κυκλικές ενώσεις είναι δραστικές. Το Darvon (2.26) έχει 0.5-
0.66 φορές την ισχύ της κωδεϊνης.
6. Μια δεύτερη άκυκλη ένωση είναι η γνωστή μας μεθαδόνη 2.27 η οποία είναι
ισχυρή όσο η μορφίνη αλλά το (-) εναντιομερές χρησιμοποιείται στη θεραπεία
των ηρωινο-εξαρτημένων ατόμων γιατί απεκκρίνεται από το σώμα βραδύτερα
από ότι η μορφίνη δίνοντας στο σώμα την ευκαιρία να προσαρμοστεί τα
ελαττωμένα ποσά του φάρμακου.

Ποιο θα ήταν το συμπέρασμα στην παρατήρηση ότι κάθε απομάκρυνση

ατόμου από την ένωση αναφοράς δίνει φάρμακο με μικρότερη ισχύ? Το πιο πιθανό
είναι ότι ή απομακρύνουμε τμήμα του φαρμακοφόρου, ή η σχάση των δεσμών οδηγεί
σε μία διαμόρφωση η οποία δεν είναι όμοια με την «βιοδραστική διαμόρφωση».
Αυτό μπορεί να είναι αναμενόμενο για δύσκαμπτες ενώσεις όπως η μορφίνη. Σε αυτή
την περίπτωση επιδιώκεται η αύξηση της δυσκαμψίας με την προσθήκη νέας γέφυρας
μεταξύ των δακτυλίων. Έτσι, η ένωση etorphin (2.28 R=CH3) είναι 32.000 φορές πιο
ισχυρή από την μορφίνη με αποτέλεσμα να χρησιμοποιείται στην κτηνιατρική για να
ακινητοποιεί μεγάλα ζώα.

3
4
5