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    362 SBUVINDSVAOIONYD SINOTINNY SV130 NOVINGOW [tit ene) Dosis. La dosis usual de warfarina para el adulto es de 2a 5 mp/dfa durante dos a cuatro dias, y a ellos seguirin 11a 10 mgidia tal como lo sefialen las mediciones del indice internacional normalizado (INR, international normalized ratio), valor derivado del tiempo de protrombina del pacien- te (consultar Ia definicién funcional de INR en la seccién ‘Vigilancia de Ia terapia anticoagulante”, pag. 865). Como ser indicado luego, los polimorfismos genéticos eomunes tornan a los pacientes més o menos sensibles a Ia warfari- na Bn el caso de personas que tienen un mayor peligro de sangrar, ncluidos los ancianos, habré que utilizar una dosis injcial menor. La warfarina por lo comiin se administra oral, y lnedad guarda relacién con una mayor sensibilidad a ella ‘También se puede aplicar por via intravenosa, sin modificar Jas dosis (orales). La inyecci6n intramuscular no es reco- rendable, por el peligro de que se forme un hematoma. Absorcién. La biodisponibilidad de la warfarina es casi completa por vias oral, itravenosa o rectal. Se sabe que han surgido hemorragias por el contacto repetido de la piel con soluciones de warfarina utilizadas como rodenticidas, Sin embargo, los preparados comerciales en comprimidos varfan cen la rapidez de disolucién y ello origina algunos cambios en larapidez y Ia magnitud de la absorcién, Bl alimento presen- te en el aparato gastrointestinal también puede disminuir la rapidez de absorci6n, En término de 1 h de haber sido inge- rida, por lo comin se detecta la warfarina en el plasma y las concentraciones alcanzan su méximo en un lapso de 2 a8 b, Distribucién. La warfarina se liga de manera casi completa (99%) a las proteinas plasmiticas, en particular a la albémi- nna, y se disttibuye con rapidez en un volumen que equivale al espacio de la albiimina (0.14 L/kg). Las concentraciones ene plasma fetal son similares a las de la madre, pero no se identifica warfarina activa en la leche matemna (a diferencia de lo que se observa con otras cumarinas ¢ indandionas). En consecuencia, es posible administrar la warfarina a mujeres que amamantan a sus hijos. Biotransformacién y eliminacién. La warfarina se admi- nistra en la forma de mezela racémica del farmaco S- y R- La primera (S-) es tres a cinco veces mas potente que ia se- sgunda (R-) y es metabolizada principalmente por CYP2C9. Los metabolitos inactivos de la warfarina se excretan en ori- nay heces. La velocidad promedio de eliminacién desde el plasma es de 0.045 ml/min"! -ke~!. La semivida del férmaco varfa de 25 a 60 h, con una media aproximada de 40 h, y 1a, duracién de accién de la warfarina es de das a cinco dias. Los polimorfismos en dos genes C¥P2C9 y VKORCI (com- plejo de vitamina K epéxido reductasa, sbunidad 1) explican gran parte de la contribucién genética ala varibilidad en la respuesta ‘Ja warfacina, Las varianles CYP2C9 afectan Ia farmacocinétia de la warfarina, en tanto que VKORCI afecta la farmacodinémmi- cca de este anticoagulante. Las variaciones frecuentes en el gen CYP2C9 (esignada CYP2C9*2 y *3), codifican una enzima con menor actividad, y de este modo originan mayores concen- lraciones del farmaco, con la disminucién consiguiente de las dosis nevesarias de warfarina. En aproximadamente 25% de eu- ropeoestadounidenses se detecta cuando menos un alelo variante de CYP2C9"2 0 de CYP2C9*3, pero las dos variantes son rela- tivamente raras en afvoestadounidenses y poblaciones asisticas (cuadzo 30-2), La heterocigosidad de CYP2C9*2 0 *3 disminuye 20.2 30% la dosis de warfurina necesatia para la anticoagulaciéa, fen comparacién con personas de tipo “natural” (CYP2C9*//*1), La homocigosidad de CYP2C9"2 0 “3 disminuye SO a 70% las Udosis necesarias de warfatina, En términos generals, el alelo *3 rmuestra un efeeto mayor que el alelo *2. Como un aspecto congruente con la disminucién de Iss dosis necesarias de warlarina, los sujelos que portan como minimo una copis del alelo variante CYP2C%9 al parecer estin expuestos a un ma- yor peligro de sangra, Por ese razén, en comparacién com sujetos sin alelos variants, los portadares de CYP2C9*2 y CYP209*3 tienen ‘iesgos elativos de hemorragia de 1.91 y de 1.77, respectivamente, VKORCI reduce la vitamina K epéxide a vitamina K hie Aroquinona (fig. 30-7) y es el sitio en el que actuardn los anti- coagulantes curmarinicos como la warfarina, Algunas variaciones gensticas de VKORC] muestran un potente desequilibrio del i- gamiento, y han sido designados heplotipos Ay B (0 no A). Las variantes VKORCI son mis prevalentes que las de CYP2C9. L provalencia de las variantes genéticas de VKORC] es mayor en asidticos y le siguen en frecuencia europeoestadounidenses y afroestadounidenses. EI polimorfismo en VKORCI explica, en promedio, 30% de la vatiabilidad de las dosis necesarias de war- farina, En comparacién con los homacigotos VKORCII no-Alno-A Jas dosis necesarias de warfarna disminuyen en promedio 25% en heterocigotos y 50% en homocigotos AJA. ‘La importancia elinica de tales polimerfismos genético no se tha dilucidado. El objetivo de administrar warfrina es conservar ala persona dentro de ls limites de INR "prefijados”, ms a menudo un valor entre 2y 3. peligro de hemorragia grave aumenta con valores de INR mayores de 4 y es maximo en el comienzo de la administra- cin de warfarina. Las varintes de VKORC] tienen un mayor efecto aque las variantes CYP2C9 en la respuesta de warfaina en los co- ‘mienzos del tratamiento. Los pacientes con haploipo A de VKORC] lienen cifras signilicativamente mayores de INR en la primera se- mana de recibir wazfarna que los homacigotos no-A; los que tienen ‘uno o dos alos del haplotipo A VKORCI. aleanzan INR con mayor rapidez y en ellos hay mayor posibiidad de que excedan las cuatro tuidades de INR que las personas con dos alclos no-A. El haplotipo VRORCI y el genotipo CYP2C9 tienen un efecto importante en las dosis de warfarina después de las dos semanas de tratamiento, Con base en datos de que las variaciones genéticas modiican Jas dosis necesarias de warfarina y 1a respuesta a la terapia, en Esta- dos Unidos la FDA comigié la informaciéa posolégica Sobre warla- sina en 2007 y seal que hay que pensar en disminuir las dosis in- ciales de dicho anticoagulante en personas con variaciones genéticas de C¥P2C9 y VKORCI. Los intentos para feiitar la incorporacién racional de informacign genética a la atencién clinica incluyeron la claboracién de un algoritmo posolégico de warfarina y métodos de prictica cercana al pacienle para precsar el genotipo de CYP2C9 y VRORCI. En un estudio hecho en més de 4 000 enferms, el iter- national Warfarin Pharmacogenetics Consortium (2009) compaté la previsin del agoritmo fumacogenstico que incluia los genotipos VRORCI y C¥P2C9 con dos estrategias clinicas convencionales: una basada en informacién clinica para ajustar la desis iicial, ya otracon tun enfoque de dosis jas, algortmo farmacogenétco predijo a do- sis de warfarina signfieativamente mayor que lor otros dos enfoques dems, el algorimo farmacogenético mejor6 significaivamente el cleuloanticipado de dsis en personas que necesita dosis grandes 0 pequedias de warfarina (21 mg/semana 0 >49 me/semana), La variacién genética modifica claramente las dosis nece- satias de warfatina y su predisposicién a causar efectos t6xicos ar Frecuencias de los genotipos CYPZC9 y los haplotipos VKORC1 en diferentes poblaciones su efecto sobre la warfarina. Dosis requeridas DISMINUCION DE DOSIS EN Reon FRECUENCIA (1) CCOMPARACION CON EL TIPO HAPLOTIPO RAZABIANCA __ AFROESTADOUNIDENSES ASTATICOS NATURAL (1) crP2ce sum 0 90 9s — 2 7 2 ° 2 “13 8 3 4 34 22 2 ° ° 6 oes 1 ° ° 33 308 ° ° 1 16 VKORCI NoAINoA, 37 82 1 — NoA/A 45 2 30 26 NA 18 6 3 50 El cuadro 30-2 resume el efecto de los factores gensticos cono- cidos, en las dosis necesarias de warfarina, Sin embargo, no s¢ sabe si los métodos de elaboracién de genotipo de pacientes y Ja modificacién de la terapia con dicho anticoagulante a partir de sus resultados, mejorara la calidad de la anticoagulaci6n, tal ‘como generarian resultados linicamente importantes del tipe del tiempo hasta INR terapéutico, tiempo dentro de los limites pre- Iijados de INR e indices de hemorragia grave, Estén en marcha ‘grandes estudios comparative aleatorizados en que se comparan la terapia basada en genotipo con la atencién estandar, para defi- nir le trascendencia clinica de incorporarinformacién genética en lprictica clinica Interacciones del farmaco y otras més. Lalista de medi- camentos y otros factores que pudieran modificar la accién de los anticoagulantes ingeribles es prodigiosa y cada vez. ‘més amplia (Hirsh et al, 2003). Cualquier sustancia 0 cua- dro es potencialmente peligroso si altera + La captacisn o el metabotismo del anticoagulante oral o de la vitamina K. + La sintesis, funci6n o eliminacién de cualquier factor 0 célula que participa en la hemostasiao la fibrin6liss, + Laimtegridad de cualquier superficie epitelial Es necesario orientar a los pacientes para que setialen al médico la adicién o eliminacién de cualquier férmaco, in-

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