Afectiunile eritrocitare FW Na nanym | My: si biopsia, trebuie efectuata mai intai biopsia, din cauzd riscului de singerare si de aparitie a artefactelor la locul de aspiratie. Teste speciale Coloratia histochimica (de exemplu, fosfataza acida pentru carcinomul metas- tatic de prostata), tehnica imunoperoxidazei (de exemplu, detectarea imunoglo- bulinelor sau a markerilor de pe suprafafa celulari in mielomul multiplu, leu- cemie sau limfom; detectarea lizozomului in leucemia monocitara), coloratie specifica pentru fibre de reticulina (cresterea cantitatii de reticulina in mielo- fibroza), coloratie microbiologica (de exemplu, coloratie Ziehl-Neelsen pentru micobacterii). I INTERPRETARE Celularitate Este definita ca procentul din spatiu ocupat de celulele hematopoietice. Spatiul neocupat de fesutul hematopoietic contine de obicei grasime. Celula- ritatea scade cu varsta, dupa 65 de ani, de la aproximativ 50% la 25-30%, cu cresterea proportionala a cantitatii de grasime. Raportul eritroblasto-granulocitic (E/G) Valoarea normala a acestui raport este 1:2; scade in infectiile acute si cro- nice; reactiile leucemice (de exemplu, inflamatie cronica, tumori metastatice), leucemie mieloida acuti sau cronica, sindroame mielodisplazice (,preleuce. mie") si aplazie eritrocitara pura; creste in agranulocitoza, anemie cu hiper- plazie eritroblastica (megaloblastica, cu deficit de fier, talasemica, hemoragica, hemolitica, sideroblastica) si eritrocitoza (producere exagerata de hematii); este normal in anemia aplasticd (desi maduva este hipocelular’), in mielofibrozA (maduva hipocelulara), mielom multiplu, limfom, anemia din bolile cronice Unii specialisti folosesc termenul de raport M:E (mieloid:eritroid); valoarea normal este 2:1 si creste in bolile care imbunatatesc activitatea mieloida sau inhiba activitatea eritroida si scade in afectiunile care inhiba activitatea mielo- ida sau cresc activitatea eritroida. Pentru mai multe informatii, vezi Adamson J. W., Longo D. L.: a Anemia and Polycytemia, cap. 57, p. 448; Holland S. M., Gallin J. |: Boli ale granulocitelor si Monocitelor, cap. 64, p. 472; Longo D. L.: Atlas of Hematology and Analysis of Peripheral Blood Smears, cap, e17, in HPIM-18. CAPITOLUL 68 Afectiunile eritrocitare Anemia este o problema foarte frecventa in medicina. O abordare fiziolo- gica (prezentata in Cap. 51) ofera cele mai eficiente cai de diagnostic si trata- ment. Anemiile sunt cauzate fie de o productie inadecvata de eritrocite, fie de scurtarea duratei de viata (normal este 120 de zile) prin pierderea in circulatie sau prin distrugere.378 ae Mage Hematologie si oncologie ANEMII HIPOPROLIFERATIVE Cele mai multe anemii intalnite in practica medicali sunt hipoprolifera- tive. De obicei, morfologia eritrocitelor este normala, iar indexul reticuloci- tar (IR) este scazut. Lezarea miduvei hematogene, deficitul de fier si sciderea productiei de eritropoietina sau reducerea actiunii acesteia sunt cauzele prin- cipale ale acestui tip de anemie. Lezarea maduvei hematogene poate fi determinata de infiltrarea tumorala sau fibroasa a acesteia sau de absenta precursorilor eritrocitari (anemia aplastica) ca o consecinta a expunerii la unele medicamente, radiatii, substante chimice, virusuri (de exemplu, virusuri hepatice), mecanisme autoimune, factori gene- tici. Pot fi ereditare (anemia Fanconi) sau dobandite (de exemplu, hemoglobi- nuria paroxistic’ nocturna). Cele mai multe cazuri de aplazie sunt idiopatice. ‘Tumorile sau fibroza care produc infiltrarea maduvei hematogene pot avea ori- ginea la nivelul acesteia (ca in leucemie sau in mielofibroza) sau pot fi secundare unor procese extramedulare (de exemplu, cancerul metastatic sau mieloftizia). Anemia prin deficit de fier (sau eritropoieza cu deficit de fier) se asoci- az& cu scaderea nivelurilor serice ale feritinei (< 15 ug/L), cresterea moderata Depletia depozitelor Eritropoiez —_ Anemie Pheaeai defier —deficitara.—_feripriva Depozite de fier Fier eritrocitar Depozite medulare de fier 173+ oa ° a Feriting seri, 80-200 <20 <15 <15 TIBC ((ug/dL) 300-360 >360 3380 >400 SI(ug/dl) 50-150 Normal <30 Saturatie (9%) 30-50 Normal <10 eines) 40-60 Normal <10_ <10 Protoporfiring ; eritrocitara 30-50 Normal >100. >200 (ug/L) Morfologie Morfolegle Normal Normal Normal reroritorsl FIGURA 68-1 Valorile depozitelor medulare de fier, ale feritinei serice si ale TIBC sunt sensibile la epuizarea initiala a rezervelor de fier. Eritropoieza deficitara este diagnostica- ta prin anomaliile suplimentare ale sideremiei (SI), procentul saturatiei transferinei, tipul de sideroblasti medulari si nivelul protoportirinei din eritrocite. Pacientii cu anemie feri- priva prezinta toate aceste anomalii, la care se adauga o anemie caracterizata prin mi- crocitoza si hipocromie, (Dupa R. S. Hillman si C. A. Finch: Red Cel! Manual, ed. a 7-a, Philadelphia, Davis, 1996)BM UMmueeicucm CAPITOLUL 68 MENYA) TABELUL 68-1 Diagnosticul anemiilor hipoproliferative BSCR VoL buble Anemie Usoara pana —_ Usoara Usoara pana Usoara la grava la grava MCV (fL) 60-90 80-90 90 90 Morfologie Normo-mi- Normocitara Normocitara Normocitara crocitara Sideremie <30 < 50 Normal Normal TIBC > 360 < 300 Normal Normal Saturatie (%) <10 10-20 Normal Normal Feritina seri- =< 15 30-200 115-150 Normal ca (ug/L) Rezerve de 0 2-4+ 1-44 Normal fier se Sn A RE RTT Abrevieri: ICV, volume corpusculare medi; TIBC, capacitatea totala de legare a fierului a capacititii totale de legare a fierului (TIBC) (> 380 pg/dL), un nivel seric al fierului < 50 g/dL si al saturatiei de fier (SF) < 30%, dar > 10% (Fig. 68-1). In general, morfologia eritrocitelor este normala atat timp cat deficitul de fier nu este sever (vezi mai jos). Reducerea stimularii eritropoiezei poate fi consecinta productiei inadec- vate de eritropoietina [de exemplu, boli renale cu distrugerea celulelor tubulare renale care produc eritropoietina sau o tulburare metabolica (deficit endocrin sau carenta de proteine)] sau a actiunii inadecvate a eritropoietinei. Anemia este intalnita frecvent in bolile cronice, cauzele fiind numeroase: inhibitia productiei de eritropoietina, inhibitia reutilizarii fierului (care blocheaz raspunsul de eri- tropoietina) sau inhibitia capacitatii de proliferare a precursorilor celulelor eri- troide de catre citokinele inflamatorii (de exemplu, factorul de necroza tumorala, y-interferonul). Hepcidina, o molecula mica ce leaga fierul, produsa de ficat in timpul fazei acute a raspunsului inflamator, poate lega fierul impiedicand reutili- zarea acestuia in sinteza hemoglobinei. Testele de laborator enumerate in Tabelul 68-1 sunt folosite pentru diagnosticul diferential al anemiilor hipoproliferative. Masurarea nivelului hepcidinei in urina nu a devenit inca un test de rutina. ET CS Sunt cauzate fie de anomalii ale sintezei hemoglobinei, care determina defecte de maturatie citoplasmatica gi eritrocite mici, fie de replicare relativ inceataé a ADN-ului, care determina defecte de maturatie nucleara gi eritrocite mari. Tulburarile secretiei de hemoglobin’ sunt produse fie de un deficit de fier sau sciderea productiei de globina (talasemiile), fie sunt idiopatice (ane- mie sideroblastica). Defectele sintezei ADN sunt produse de obicei de o pro- blema nutritional (deficit de vitamina B,, sau de acid folic), toxic (metotrexat sau alt chimioterapic) sau de defecte intrinseci de maturare medulara (anemia refractara, mielodisplazia). Testele de laborator utilizate in diagnosticul diferential al anemiei microci- tare sunt listate in ‘Tabelul 68-2. In general, volumul corpuscular mediu (MCV)380 Tse a) Hematologie si oncologie Ea leroblastica Talasemie Frotiu Micro/hipo Normal micro/ Micro/hipo Variabil hipo sl <30 <50 Normala Normala sau sau crescuta crescuta TIBC >360 <300 Normala Normala Saturatie <10 10-20 30-80 30-80 (%) Feritina <15 30-200 50-300 50-300 (ug/L) Tipul de he- Normal Normal Anormal in Normal moglobina f-talasemie; (electrofo- in a-talasemie reza) poate fi normal 5 SE Abrevieri: SI, sideremie; TIBC, capacitatea totala de legare a fierului este 60-80 fL. Cresterea nivelului lactat dehidrogenazei (LDH) si al bilirubinei indirecte sugereazi amplificarea distructiei eritrocitare, indicand cA nu defici- tul de fier este cauza. Indicatii despre fier se obtin prin masurarea SI, TIBC sia nivelului feritinei. MCV macrocitare sunt > 94 fL, Prin masurarea folatului eri- trocitar se evalueaza cel mai bine nivelul acidului folic din organism. Vitamina B,, se evalueaza prin masurarea nivelului seric al vitaminei B,,, al homocistei- nei gi al acidului metilmalonic. In deficitul de vitamina B,., nivelurile homocis- teinei gi al acidului metilmalonic sunt crescute. ANEMIA PRODUSA DE DISTRUCTIA ERITROCITELOR SAU DE HEMORAGIA ACUTA @ HEMORAGIA Cauzele frecvente sunt: traumatismele si hemoragia GI (poate fi oculta); mai rare sunt: aparatul urogenital (menoragie, hematurie masiva) sau hemo- ragie interna, cum ar fi hemoragia intraperitoneal provenind de la splina sau alt organ rupt, retoperitoneala, hemoragia localizata la nivelul iliopsoasului (de exemplu, fractura de sold). Sangerarea acuta se asociaz cu manifestari de hipo- volemie, reticulocitoza, macrocitoza; sangerarea cronica se asociazi cu deficit de fier, hipocromie, microcitoza. Wi HEMOLIZA Cauzele hemolizei sunt listate in Tabelul 68-3. 1? . Anomalii ale eritrocitelor - majoritatea sunt defecte enzimatice ereditare [deficit de gluco-6-fosfatat dehidrogenaza (G6PD) > deficit de piruvat kinaza], hemoglobinopatii, siclemie si variante, talasemii si variante de hemo- globine instabile. Nv . Deficitul de GoPD - determina episoade de hemoliza precipitate de inges- tia de medicamente care induc stresul oxidativ asupra eritrocitelor. Astfel decationic CAPITOLUL 68 Mec TABELUL 68-3 Clasificarea anemiilor hemolitice* EGO eeg eS neLcu Ereditare Sindromul hemolitic uremic Enzimopatii familial (atipic) Defecte membrano-citosche- latale Dobandite — Hemoglobinurie paroxistica noc- —Distrugerea mecanica (mi- turna (HPN) croangiopatica) Agenti toxici Medicamente Infectii Autoimune RSS SST * Cauzele ereditare se coreleazd cu deficitele intracorpusculare, deoarece acestea sunt cauzate de ‘mutalii mostenite. Singura exceptie este HPN, deoarece acest defect este produs de 0 mutatje so- ‘matica dobandita. in mod similar, cauzele dobandite se coreleaza cu factorii extracorpusculari, pentru ca cei mai multi dintre acestia sunt exogeni. Singura exceptie este sindromul hemolitic uremic famili- al (atipic), deoarece o anomalie ereditara determina activarea excesiva a complementului, cu accese de producere a complexului membranar de atac capabil s& distruga eritrocitele normale. medicamente sunt: antimalaricele (clorochina), sulfonamidele, analgezicele (fenacetina) etc. (Tabelul 68-4). 3. Siclemia ~ se caracterizeaza printr-un singur aminoacid modificat in lantul B-globinic al hemoglobinei (substituirea valinei cu acidul glutamic ca al saselea aminoacid), rezultand 0 molecula cu solubilitate scdzuta, in special in absenta O,. Desi sunt prezente anemia si hemoliza cronica, manifestarile majore ale bolii sunt legate de obstruarea vaselor sangyine de catre celule falciforme (eritrocite anormale). Infarctele la nivelul plamanilor, al oaselor, splinei, retinei, creierului si al altor organe determina simptome si disfunctii specifice (Fig. 68-2). 4, Alterari ale membrane eritrocitare (rare) — acantocitoza (ciroza, anorexie nervoasa), hemoglobinuria paroxisticd nocturna, sferocitoza ereditara (fra- gilitatea osmotica crescuta a eritrocitelor, sferocite), eliptocitoza ereditara (produce 0 anemie hemolitica usoar’). 5. Anemiile imunohemolitice (test Coombs pozitiv, sferocite) sunt de doua tipuri: (a) cu anticorpi sla cald“ (de obicei, IgG) - idiopatic, limfoame, leuce- mia limfocitara cronica, lupusul eritematos sistemic, medicamente (de exem- cu anticorpi ,la rece“ — boala aglutininelor la rece (IgM) produsé de infectii cu Mycoplasma, mononucleoza infectioasi, limfoame sau poate fi idiopatica; hemoglobinuria paroxisticd la rece (IgG) este cauzata de sifilis sau de infectii virale. 6. Traumatism mecanic (anemie hemoliticd macro- si microangiopatica, schis- tocite) - proteze valvulare cardiace, vasculite, hipertensiune arteriala maligna, eclampsie, rejectia grefei renale, hemangiom gigantic, sclerodermie, pur- pura trombocitopenica trombotica, sindromul hemolitic-uremic, coagularea382 Ree Hematologie si oncologie TABELUL 68-4 Medicamente care Pot produce hemoliza la pacientii cu defi- cit de G6PD USeealg Risc posi Risc foarte mic Antimalarice Primaquina Clorochina Chinina Dapsona/clorpro- guanil* Sulfonamide/sul- Sulfametoxazol Sulfasalazina Sulfisoxazol fone Altele Sulfadimidina Sulfadiazina Dapsona Antibacteriene/ Cotrimoxazol Ciprofloxacina Cloramfenicol antibiotice Acid nalidixic Norfloxacina Acid p-aminosa- Nitrofurantoin licilic Niridazol Antipiretice/ Acetanilida Acid acetilsalici- Acid acetilsalici- analgezice Fenazopiridina lic in doza mare (> lic (< 3 g/zi) 3 g/zi) Acetaminofen Fenacetina Altele Naftalen Analogi de vitami- Doxorubicina nak Albastru de me- Acid ascorbic > 1g Probenecid tilen Rasburicase *Vandut ca Lapdap din 2003 pana in 2008. PO, arterial oxyHb (solubila) Eritrocite rigid deformate Ocluzia capilarelor venoase Microinfarctizare Durere ischemica tisulara Disfunctie ischemica organica Autoinfarct al splinei PO, venos capilar DeoxiHb (polimerizata) Modificari membranare ale influxului de Ca2+, Pierdere de potasiu Scurtarea duratei de viata a eritrocitelor (anemie hemolitica) ‘Anemie, icter, calculi biliari, ulceratii la nivelul membrelor inferioare | FIGURA 68-2 Fiziopatologia crizei siclemice,Afectiunile eritrocitare MWe ya) sy) intravascular diseminata, hemoglobinuria de mars (de exemplu, alergitorii de maraton). Efect toxic direct ~ infectii (de exemplu, malaria, toxina Clostridium perfrin- gens, toxoplasmoza). 8. Hipersplenismul (poate fi prezenta pancitopenia). i MODIFICARILE TESTELOR DE LABORATOR Se constata: indice reticulocitar crescut; policromazie gi eritrocite nucleate pe frotiul periferic; de asemenea, pot apirea: sferocite, eliptocite, schistocite, celule cu spini sau celule falciforme, in functie de afectiune; pot fi crescute nive- Jurile bilirubinei serice neconjugate, ale LDH-ului gi ale hemoglobinei plasma- tice; haptoglobina poate fi scizuta sau absenta; hemosiderina urinara este pre- zenta in hemoliza intravasculara, dar nu si in cea extravasculara; se efectueaza testul Coombs (anemiile imunohemolitice), testul de fragilitate osmotic (sfe- rocitoza ereditara), electroforeza hemoglobinei (siclemie, talasemie), evaluarea G6PD (cel mai bine se realizeaza dupa rezolutia unui episod hemolitic, pentru a preveni un rezultat fals-negativ). ABORDARE GENERALA Gravitatea si gradul de acuitate a anemiei determi- na daca este indicat tratamentul cu concentrat eritrocitar. Instalarea rapida a unei anemii (de exemplu, dupa o sangerare GI acuta, ce determina un Ht < 25%, in urma repletiei de volum) sau aparitia durerii anginoase sau a altor simptome constituie indicatie de transfuzie. Ht trebuie crescut cu 3-4% [Hb 10 g/L (1 g/dL)] cu fiecare unitate de concentrat eritrocitar, in conditiile in care pacientul nu mai pierde singe. Anemia cronica (de exemplu, deficitul de vitamina B,.,), chiar daca este sever, nu necesita transfuzii daca pacien- tul este compensat si primeste terapie specificd (de exemplu, vitamina B,). AFECTIUNI SPECIFICE 1. Deficitul de fier: trebuie gasita si tratata sursa sangerarii; se administreaza fier oral (de exemplu, FeSO, 300 mg x 3/zi). 2. Deficitul de acid folic: este frecvent in malnutritie, etilism; este mai rar as- tazi datorita suplimentarii cu folati; acid folic 1 mg p.o./zi (5 mg/zi pentru pacientii care prezinta malabsorbtie). 3. Deficitul de vitamind B,: se trateaza fie cu B, , paranteral 100 pig/im., 7 zi- Je, apoi 100-1000 ug/luna im., sau oral 2 mg/zi vitamina B,, cristalina. De asemenea, exista si o forma cu administrare inhalatorie. 4. Anemia din bolile cronice: se trateaza afectiunea subiacenta; in cazul ure- miei se utilizeaza eritropoietina umana recombinat’, 50-150 Ulkg de trei ori pe sdptamana; rolul eritropoietinei in alte forme de anemie determina- ta de boli cronice este inca necunoscuta; raspunsul este mai favorabil daca nivelul seric ale eritropoietinei este scizut. Tinta este 0 Hb de 9-10 g/dL. 5. Siclemia: hidroxiureea in doz de 10-30 mg/kg corp/zi p.o. creste nivelul HDF $i previne siclizarea; se trateaza infectiile si se poate suplimenta trata- mentul cu acid folic; pentru crizele dureroase se administreaza oxigen, an- algezice (opioide), lichide pentru hidratare si hipertransfuzie; la pacient cu crize foarte frecvente se poate lua in considerare transplantul alogenic de maduva. 6. Talasemiile: transfuzii pentru a mentine Hb > 90 g/L (> 9 g/L), acid folic, prevenirea supraincarcarii cu fier prin administrare parenterali de defero-384 Bee Hematologie si oncologie xamina sau deferasirox (p.o.); se poate lua in considerare transplantul alo- genic de maduva hematogena alogenic si splenectomia. 7. Anemia aplastica: administrarea de globulina antitimocitara si ciclospori- na determina ameliorare in 70% dintre cazuri; la pacientii tineri se reco- manda transplantul de maduva osoasa de la un donator compatibil. 8. Hemoliza autoimunda: glucocorticoizi, uneori medicamente imunosupresi- ve, danazol, plasmaferaza, rituximab. 9. Deficitul de G6PD; se evita agentii cunoscuti ca precipita hemoliza. Pentru mai multe informatii, vezi Adamson J. W., cap. 103; Benz E. J., cap. 104; Hoffbrand A. V., cap. 105; Luzzato L., cap. 106; Young N. S., cap. 107; pp. 844-897, in HPIM-18. CAPITOLUL 69 Leucocitoza si leucopenia eS N Examenul frotiului de sange periferic (sunt prezente celule anormale?) si hemoleucograma. Valorile normale ale celulelor albe sangyine sunt redate in Tabelul 69-1. i NEUTROFILIA Numirul absolut de neutrofile (polimorfonucleare $i fagocite) > 10. 000/uL. Fiziopatologia neutrofiliei implica cresterea productiei, a eliberarii din maduva sau insuficienta marginatie (aderenta la peretii vasculari). TABELUL 69-1 VALORILE NORMALE ALE CONCENTRATIEI LEUCOCITELOR DIN SANGE er TT Ta Coa aCe Wu) Cicely emer (0Cyl cea Neutrofile 3650 1830-7250 30-60% Limfocite 2500 1500-4000 20-50% Monocite 430 200-950 2-10% Eozinofile 150 0-700 0,3-5% Bazofile 30 0-150 0,6-1,8% | nS SESS SSS ESSENSE