VIÊN NANG AMOXICILLIN 250 MG

ĐÓNG NANG SỐ 0 CÓ ĐỘ HÒA TAN CAO

I. Nghiên cứu công thức
1. Tổng quan hoạt chất
- CTTH: C16H19N3O5S
- Khối lượng phân tử: 365.404
- Tính chất vật lý:
● Nhiệt độ nóng chảy: 194 ° C
● Tỷ trọng:
● Bột kết tinh trắng hay gần như trắng, có mùi kiểu penicillin,
vị đắng.
● Khó tan trong nước, rất khó tan trong cồn. Tan trong acid
loãng và kiềm loãng.
● Tính chất hóa học:
●
● Ứng dụng: Điều trị nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhạy cảm:
o Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên.
o Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới do liên cầu khuẩn, phế cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn không tiét
penicilinase và H. influenzae.
o Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng.
o Bệnh lậu.
o Nhiễm khuẩn đường mật.
o Nhiễm khuẩn da, cơ do liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, E.coli nhạy cảm với Amoxicilin.

2. Lựa chọn dạng bào chế:

- Thuốc nang là dạng thuốc uống chứa một hay nhiều dược chất trong vỏ nang với nhiều hình dạng và kích
thước khác nhau. Vỏ nang được làm chủ yếu từ gelatin hoặc polyme như HPMC... Ngoài ra trong vỏ nang còn
chứa các tá dược khác như chất hóa dẻo, chất màu, chất bảo quản...
- Thuốc chứa trong nang có thể là dạng rắn (bột, cốm, pellet...) hay lỏng, nửa rắn (hỗn dịch, nhũ tương, bột
nhào...).
ƯU ĐIỂM NHƯỢC ĐIỂM

Viên nang cứng: dễ bị giòn trong môi trường khô;

Bảo vệ hoạt chất
mềm trong môi trường ẩm và khó bảo quản

Viên nang mềm: lượng dược chất giảm sau 1 thời

Dễ uống, che giấu mùi vị (của cao thuốc dược liệu)
gian bảo quản

Tránh ánh sáng trực tiếp Giá thành cao (do lớp vỏ nang)

Tác dụng tại chỗ

Sinh khả dụng cao hơn viên nén (vì ở viên nén, các bột
thuốc được nén chặt thành khối, khó tan rã; còn ở viên
nang, bột thuốc không bị nén mà được bọc bởi lớp vỏ nang,
khi lớp vỏ nang tan rã thì giải phóng bột thuốc)
Viên nang mềm chứa dd thuốc nên sinh khả dụng cũng cao.
Phù hợp cho việc thử lâm sàng thuốc mới (chỉ cần đóng bột
thuốc vào nang cứng, hơn nữa nếu dùng viên nén thì sinh
khả dụng của hợp chất đang thử nghiệm có thể giảm
xuống)

Liều dùng chính xác

Chỉ định rộng

3. Lựa chọn tá dược:

- Dựa theo công thức bào chế viên nang Amoxicillin 500 mg trong sách “Handbook of pharmaceutical
manufacturing formulations”:

Công thức Tỷ lệ Hàm lượng

Amoxicillin, USE amoxicillin trihydrate 97% 0.576 g

Aerosil 200 0.2% 0.0012g

Magnesium stearate 1.3% 0.00772g

Natri lauryl sulfate 1.5% 0.00891g

Khối lượng bột thuốc trong nang 100% 0.594g

- Đề xuất tá dược sử dụng trong công thức bào chế viên nang Amoxicillin 250 mg:

Tá dược Công dụng

Magnesium stearate Tá dược trơn chảy, nhưng khó tan trong nước

Tá dược trơn chảy, khắc phục khuyết điểm của Magnesium

Aerosil
stearate

Natri lauryl sulfate Chất diện hoạt, làm tăng độ tan Amoxicillin

4. Công thức khảo sát:

Công thức Tỷ lệ Hàm lượng cho 1 viên Hàm lượng cho 20 viên

Amoxicillin trihydrate 96.07% 0.25 g 5g

Magnesium stearate 1.61% 0.084 g 1.68 g

Aerosil 200 1.15% 0.003 g 0.06 g

Natri lauryl sulfate 1.15% 0.003 g 0.06 g

Khối bột cho 20 viên chưa có tá m = 5.1264g ; V = 7.5 ml

dược Magnesium stearate D = 0.68352
Suy ra thể tích còn lại để magnesium stearate chiếm chỗ là
5.1264
V= 20 ml
0.67− =0.295
0.68352
Khối lượng magnesium stearate cho 1 viên: m = D*V = 0.286*0.295 = 0.084 g
 Khối lượng khối bột 20 viên đo
5.204g
được

Khối lượng 1 viên 5.204

m= =0.2602 g
20

Tỷ trọng khối bột 20 viên trước 5.204

gõ V1 = 13 ml => D1 = =0.4 g /ml
13

Tỷ trọng khối bột 20 viên sau gõ 5.204

V2 = 8 ml => D2 = =0.6505 g/ml
8

Hausner ratio tỷ trọng sau gõ 0.6505

Hausner ratio = = =1.62> 1.60
tỷ trọngtrước gõ 0.4

Nhận xét Khối bột không chảy được

5. Phương pháp điều chế:

- Phương pháp trộn thẳng
6. Quy trình khảo sát:
Bước 1: Tìm lượng Magnesium stearate cần thêm vào:
- Cân lượng hoạt chất amoxicillin trihydrate, aerosil, natri lauryl sulfate cho 20 viên
- Trộn thẳng các thành phần trên vào cối sứ theo nguyên tắc đồng lượng.
- Cho khối bột vừa trộn xong vào ống đong 50 ml và gõ liên tục đến khi thể tích khối bột không thay
đổi (khoảng 2 phút). Lưu ý: lót khăn trên mặt bàn và quấn khăn vào ống đong khi gõ để tránh vỡ ống
đong
- Ghi nhận thể tích khối bột chưa có Magnesium stearate là 7,5 ml. Khối lượng khối bột là 5,1264 g
5.1264
⇨ D= =0.68352 g /ml
7.5
5.1264
- Suy ra thể tích còn lại để magnesium stearate chiếm chỗ là V= 20 ml
0.67− =0.295
0.68352
- Khối lượng magnesium stearate cho 1 viên: m = D*V = 0.286*0.295 = 0.084 g
Bước 2: Đo độ trơn chảy của khối bột:
- Cân và trộn thẳng các thành phần trong công thức: Amoxicillin trihydrate, aerosil, natri lauryl sulfate,
magnesium stearate trong cối sứ theo nguyên tắc đồng lượng.
- Cho khối bột vừa trộn xong vào ống đong 50 ml. Ghi nhận thể tích trước gõ là 13 ml.
5.204
⇨ Tỷ trọng trước gõ D1 = =0.4 g /ml
13
- Gõ liên tục đến khi thể tích khối bột không thay đổi (khoảng 2 phút). Lưu ý: lót khăn trên mặt bàn và
quấn khăn vào ống đong khi gõ để tránh vỡ ống đong.
- Ghi nhận thể tích sau gõ là 8 ml.
5.204
⇨ Tỷ trọng sau gõ D2 = =0.6505 g/ml
8
D2 0.6505
Suy ra: Hausner ratio = = =1.62>1.60 => Khối bột không trơn chảy được.
D1 0.4
II. Quy trình bào chế
1. Công thức cuối cùng:
Amoxicillin trihydrate 250 mg
Magnesium stearate 0.084 g
Aerosil 0.003 g
Natri lauryl sulfate 0.003 g
2. Quy trình bào chế:
- Cân khối lượng các thành phần như trên cho 6 viên (hao hụt 10%)
 - Trộn đều trong cối sứ theo nguyên tắc đồng lượng
- Đem khối bột đi cân lại sao cho khối lượng đủ cho 5 viên

- Tách viên nang thành 2 phần: Phần trên (ngắn) và phần dưới (dài hơn).

- Cho phần nang dưới vào khay đựng thân viên. Cho khối bột có khối lượng đủ cho 5 viên vào phần có
nang. Dùng khay chắn bột để tránh phần bột rơi ra ngoài, sau đó dùng miếng gạt gạt cho phần bột rơi
đều vào các nang. Nén nhẹ phần bột bằng đũa thủy tinh sau đó dùng miếng gạt bột để gạt cho đầy
phần nang dưới.

- Cho phần nắp trên vào khay đựng mũ nang. Đặt tấm trung gian lên khay đựng mũ nang, đảm bảo mặt
có rãnh dưới hướng lên trên.

- Đặt hai phần nang vào nhau và ấn xuống. Lấy viên nang ra khỏi khay.

III. Tiêu chuẩn chất lượng:

1. Cảm quan:
- Nang cứng, bột bên trong màu trắng, không mùi.
2. Độ đồng đều khối lượng:
- Cân khối lượng của một nang, tháo rời hai nửa vỏ nang, dùng bông lau sạch vỏ và cân khối lượng của
vỏ. Khối lượng thuốc trong nang là hiệu số giữa khối lượng nang thuốc và khối lượng vỏ nang. Tiến
hành tương tự với 19 đơn vị khác lấy ngẫu nhiên. Tính khối lượng trung bình của thuốc trong nang.
Không được có quá hai đơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch 7,5% so với khối lượng
trung bình
3. Độ hòa tan:
- Môi trường hòa tan: 900 ml nước.
- Thiết bị: Kiểu giỏ quay.
- Tốc độ quay: 100 vòng/phút.
- Thời gian: 60 phút.
- Cách tiến hành: Lấy một lượng dung dịch môi trường sau khi hòa tan, lọc, bỏ 10 ml dịch lọc đầu, pha
loãng nếu cần. Đo độ hấp thụ ở bước sóng cực đại 272 nm, trong cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là nước.
So sánh với dung dịch amoxicilin trihyđrat chuẩn trong nước có nồng độ tương đương. Tính hàm
lượng của amoxicilin.
- Yêu cầu: Không được ít hơn 80 % (Q) lượng amoxiciỉin, C16H9N3O5S, so với lượng ghi trên nhãn
được hòa tan trong 60 phút
4. Định tính: sắc ký lớp mỏng, HPLC
5. Định lượng: sắc ký lỏng
IV. Nhận xét công thức:
- Thứ nhất, công thức không chảy tốt là do nhóm trong lúc làm việc đã sơ xuất không cân chính xác
lượng lượng magnesium stearate cần thêm vào. Đáng lý phải thêm 1.68 g cho khối bột 20 viên nhưng
nhóm chỉ thêm 0.084 g (tương ứng cho 1 viên) vào khối bột 20 viên. Dẫn đến khối lượng khối bột 20
viên chỉ có 5.204 g (nếu đúng thì khối lượng khối bột phải là 6.8g)
Sửa lại công thức:
Công thức Tỷ lệ Hàm lượng
Amoxcillin trihydrate 73.5% 0.25 g
Magnesium stearate 24.7% 0.084 g
Aerosil 200 0.9% 0.003 g
Natri lauryl sulfate 0.9% 0.003 g
Khối lượng khối bột cho 20 6.8 g
viên nang
Khối lượng khối bột cho 1 viên 6.8
m= =0.34 g
nang 20
Do sai sót trong công thức dẫn đến độ chảy và độ đồng đều khối lượng không được đảm bảo.
- Thứ 2, nhóm sử dụng amoxicillin trihydrate làm nguyên liệu hoạt chất mà chỉ cân khối lượng là 250
mg. Do amoxicillin trihydrate ngậm 3 H2O, khi định lượng máy sẽ chỉ định lượng được amoxicillin
 chứ không định lượng được 3 H2O. Vì vậy, chính xác là phải cân 1 lượng 287 mg amoxicillin
trihydrate (tương ứng 250 mg amoxcillin) thì khi kiểm nghiệm mới đảm bảo được tiêu chuẩn định
lượng.
V. Đề xuất cải tiến công thức:
- Trong công thức nhóm dùng Magnesium stearate với lượng rất cao (tận 24.7%). Về giới hạn cho phép
thì vẫn đạt theo FDA (lượng Magnesium stearate tối đa được dùng trong 1 viên nang là 256.4 mg).
Nhưng về độ rã và độ hòa tan thì khả năng cao là sẽ không đạt do Magnesium stearate kỵ nước, ở hàm
lượng cao sẽ làm cho khối bột trong viên nang khó rã, dẫn đến độ hòa tan kém.
- Ngoài ra, việc dùng phương pháp trộn thẳng sẽ khó khăn trong việc điều chỉnh độ chảy của khối bột.
Do Magnesium stearate và aerosil bám trên bề mặt các hạt để làm tăng lưu tính, nên bản chất vẫn cần
có hạt có kích thước phù hợp để magnesium stearate và aerosil bám lên.
=> Giải pháp: chuyển qua dùng phương pháp xát hạt ướt để đạt chỉ tiêu về độ chảy, sau đó thêm tá dược độn
để làm đầy thể tích.
Công thức đề xuất: dựa trên khối lượng viên thị trường là 0.6 g

Công thức Tỷ lệ Khối lượng cho 1 Khối lượng cho Công dụng
viên 20 viên

Amoxcillin 43.8% 0.287 g 5.74 g Hoạt chất

trihydrate

Avicel 101 20% 0.12 g 2.4 g tá dược độn, rã,

dính

PVP K30 3% 0.018 g 0.36 g tá dược dính

Tinh bột bắp phần trăm làm lượng làm đầy lượng làm đầy tá dược độn.
đầy thể tích thể tích thể tích * 20 Thêm vào sau để
làm đầy thể tích
viên nang

Tổng khối lượng 100% 0.425 + khối 8.5 + khối lượng

lượng tinh bột tinh bột bắp
bắp thêm vào thêm vào * 20