MỤC LỤC

1. PELLET .................................................................................................................................. 4
1.1. Phương pháp đùn tạo cầu ............................................................................................... 4
1.1.1. Mô tả quy trình ........................................................................................................... 4
1.1.2. Thiết bị sử dụng và thông số quy trình cần kiểm soát .............................................. 5
1.2. Phương pháp bồi dần ...................................................................................................... 8
1.2.1. Mô tả quy trình ........................................................................................................... 8
1.2.2. Thiết bị sử dụng và thông số quy trình cần kiểm soát .............................................. 9
2. VIÊN NÉN ............................................................................................................................ 11
2.1. Phương pháp dập thẳng ................................................................................................ 11
2.1.1. Sơ đồ quy trình ......................................................................................................... 11
2.1.2. Mô tả quy trình ......................................................................................................... 11
2.1.3. Thiết bị sử dụng và thông số quy trình cần kiểm soát ............................................ 12
2.2. Phương pháp tạo hạt ướt .............................................................................................. 13
2.2.1. Sơ đồ quy trình ......................................................................................................... 13
2.2.2. Mô tả quy trình ......................................................................................................... 13
2.2.3. Thiết bị sử dụng và thông số quy trình cần kiểm soát ............................................ 14
2.3. Phương pháp tạo hạt khô .............................................................................................. 14
2.3.1. Sơ đồ quy trình ......................................................................................................... 14
2.3.2. Mô tả quy trình ......................................................................................................... 14
2.3.3. Thiết bị sử dụng và thông số quy trình cần kiểm soát ............................................ 15
3. THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN ...................................................... 16
4. BAO VIÊN ............................................................................................................................ 20
4.1. Bao đường ....................................................................................................................... 20
4.1.1. Các giai đoạn trong bao đường ............................................................................... 20
4.1.2. Nguyên nhân, cách khắc phục các sự cố (8 sự cố)................................................. 24
4.2. Bao phim ......................................................................................................................... 26
4.2.1. Thành phần cơ bản của công thức bao phim ......................................................... 26
4.2.2. Thiết bị bao phim: cấu tạo cơ bản ........................................................................... 30
4.2.3. Quá trình bao ............................................................................................................ 32
4.3. Bao khô (phương pháp bao rắc bột khô)..................................................................... 38
 4.3.1. Công thức – Ví dụ..................................................................................................... 38
4.3.2. Thiết bị (kể tên) ......................................................................................................... 40
4.3.3. Các bước tiến hành .................................................................................................. 40
4.3.4. Phân tích yếu tố ảnh hưởng – Sự cố ....................................................................... 40
5. VIÊN NANG ......................................................................................................................... 42
5.1. Nang mềm (phương pháp khuôn quay)....................................................................... 42
5.1.1. Sơ đồ quy trình ......................................................................................................... 42
5.1.2. Thiết bị sử dụng ........................................................................................................ 42
5.1.3. Mô tả các giai đoạn .................................................................................................. 43
5.1.4. IPC............................................................................................................................. 43
5.1.5. Các yếu tố ảnh hưởng độ ổn định ........................................................................... 45
5.1.6. Cách pha chế vỏ nang mềm ..................................................................................... 45
5.1.7. Yêu cầu dịch nhân nang mềm ................................................................................. 47
5.2. Nang cứng ....................................................................................................................... 48
5.2.1. Sơ đồ quy trình ......................................................................................................... 48
5.2.2. Các giai đoạn sản xuất ............................................................................................. 49
5.2.3. Thiết bị phân liều bán tự động................................................................................. 50
5.2.4. Thiết bị phân liều tự động ........................................................................................ 51
6. THUỐC TIÊM ..................................................................................................................... 53
6.1. Cho công thức dạng thuốc tiêm .................................................................................... 53
6.1.1. Thuốc tiêm dung dịch tiệt khuẩn nhiệt ẩm (Natri diclofenac) .............................. 53
6.1.2. Thuốc tiêm dung dịch tiệt khuẩn bằng phương pháp lọc (Tobramycin) .............. 54
6.1.3. Thuốc tiêm dung dịch dầu (Artemether) ................................................................. 55
6.1.4. Thuốc tiêm đông khô (Pantoprazol) ........................................................................ 56
6.1.5. Thuốc tiêm hỗn dịch (Medroxyprogesteron)........................................................... 58
6.1.6. Thuốc tiêm nhũ tương tiêm truyền tĩnh mạch D/N ................................................ 59
6.2. Lựa chọn bao bì.............................................................................................................. 59
6.3. Môi trường sạch ............................................................................................................. 60
6.4. Yêu cầu của thuốc tiêm ................................................................................................. 61
6.5. Các loại màng lọc ........................................................................................................... 67
6.6. Đánh giá độ nguyên vẹn màng lọc................................................................................ 67
6.7. Nguyên tắc bảo quản và phân phối nước pha tiêm .................................................... 68
6.8. Tiệt khuẩn....................................................................................................................... 68
6.8.1. Nguyên tắc tiệt khuẩn bao bì ................................................................................... 68
6.8.2. Tiệt khuẩn dung môi pha chế (dầu) ........................................................................ 69
6.8.3. Loại/ Tiệt khuẩn cho chế phẩm ............................................................................... 69
6.8.4. Tiệt khuẩn API cho 1 số chế phẩm ......................................................................... 69
1. PELLET
1.1. Phương pháp đùn tạo cầu Dược chất thô quá phải nghiền, cả tá dược, nếu dược chất đủ mịn rồi ko
nhất thiết phải nghiền, chỉ cần rây
1.1.1. Mô tả quy trình
Trong quy mô nghiên cứu: rây
-> cân, vì rây loại đi tp thô
Trong công nghiệp: cân -> rây
-> cân, cân -> trộn -> rây
vì thông thường 1 công thức
rất nhiều thành phần, 1 xí
nghiệp chỉ có 2-3 rây, mà trong
1 công thức ngta cân toàn bộ
rồi rây lần lượt, sau mỗi lần rây
có thể cân lại, nếu thiếu thì bù
rồi cân luôn, vì nếu rây tá dược
A, rồi B, rồi C,... thì tá dược sau
sẽ bị nhiễm chéo, nếu chỉ dùng
A,B,C cho mỗi sản phẩm này
thì đc, nếu dùng cho sản phẩm
khác sau lẫn dược chất thì phải
đổ đi
1.1.1.1. Chuẩn bị DC và TD (nghiền, rây) tiêu chuẩn dược điển or tiêu chuẩn nhà săn xuất
- Nguyên liệu đầu vào đạt tiêu chuẩn dược dụng (gồm cả dược chất và tá dược)
- Mục đích nghiền: (nếu cần)
Trong công nghiệp sử dụng cỡ rây lắp trên máy, khác
+ Giảm KTTP DC => tăng tốc độ hòa tan với phòng thí nghiệm, 240, 355, ko sử dụng cỡ rây
+ Thuận lợi cho quá trình trộn hỗn hợp nhỏ 125,150, vì bản thân tá dược dược chất đã đạt
độ mịn nhất định nên cho phép như vậy, đảm bảo
+ Chống vón cục, phá vỡ kết tập tiểu phân năng suất.
+ Lựa chọn khoảng KTTP mong muốn
- Kích thước tiểu phân ảnh hưởng lớn đến tốc độ hòa tan DC, dạng cầu và độ xốp của
pellet (bột thô cho các pellet có độ xốp cao hơn) cỡ rây tương ứng với đường kính lỗ mắt rây
- DC và TD nghiền (nếu kích thước quá lớn) => Rây đến kích thước thích hợp để đảm bảo
đồng đều kích thước (cỡ rây đối với pellet thường là #150, #125)
sử dụng thiết bị trộn: trộn cao
- Chú ý: 1 số tá dược không cần nghiền, VD: lactose phun sấy tốc, máy trộn có cánh trộn
1.1.1.2. Trộn khô để làm đều DC, TD hình chữ Z (nhào ngang)
Tùy theo hàm lượng dược chất:
>- 10%:
Cótrộn
3 cách
1 bước:(tùy
Chotheo
TD - tỷ
DClệ
(orDC/TD):
hỗn hợp DC) - TD vào máy trộn ở tốc độ và thời gian nhất định
> 2%,+ Trộn thẳng 1 bước (DC/TD
<=10%: trộn 2 bước: bước 1: >10%)
DC trộn đồng lượng với tá dược, thiết bị riêng or túi ni lông, cho DC, rồi cho TD
(trừ TD trơn) trộn đồng lượng, sau đó thêm TD tiếp
+ Trộn
>0,1%, <=2%:2trộn bước
đồng(đồng
lượng:lượng)
dược chất(DC/TD:
trộn đồng 2-10%)
lượng với tá dược khô, từ thiết bị nhỏ đến thiết bị lớn, cuối cùng
cho vào thiết bị nhào ẩm cao tốc
+ Trộn
<0,1%: bột
trộn rắn mẹhòa
lỏng: (DC/TD
tan DC vào<2%)
trong 1 TD dễ bay hơi (alcol) tạo thành hỗn hợp dược chất.
- TD trơn có thể trộn ở giai đoạn này. Khi đó TD trơn trộn cùng các TD khác, không bao
phủ bên ngoài các tiểu phân nên khả năng làm trơn kém (vai trò giảm ma sát hạn chế)
dưới tác dụng nhào ẩm, vai trò của tá dược trơn khi thêm vào trộn bột kép sẽ bị mờ nhạt, do đó TD
1.1.1.3. Nhào ẩm trơn áp dụng cho quá trình đùn ko thấy rõ khi tá dược thêm vào trc giai đoạn tạo cốm, đóng nang
- Thêm TD dính lỏng vào hỗn hợp bột khô và nhà trong thiết bị nhào trộn với các thông số
thích hợp (tốc độ, thời gian) => thu được khối ẩm đủ độ dẻo để ép thành các sợi hình trụ
- Máy nhào trộn có thể làm nóng khối ẩm (do ma sát), làm bay hơi pha lỏng, ảnh hưởng
đến độ dẻo của khối bột
1.1.1.4. Ủ ẩm sau khi nhào/ ủ sau bao phim, bao KSGP
- Khối bột sau khi nhào xong thì bọc kín, ủ trong thời gian 30-50 phút để:
+ TDD lỏng (dung môi) thấm sâu vào tá dược làm cân bằng dung môi trong toàn bộ TD
+ Giúp tá dược tạo cầu đủ độ trương nở, đủ độ dẻo để tạo cầu khi vo
+ Giúp tá dược dính phát huy vai trò liên kết tiểu phân bột
sau khi trộn bột kép, tiến hành cho TDD lỏng vào
- Nước ủ lâu, EtOH ủ ngắn nhào trộn trong 1 thời gian nhất định, sau đó ủ để
- Xác định độ ẩm tối ưu cho từng công thức hỗn hợp đã được nhào ẩm đó vào trong túi ni lông
30-60p, tá dược tạo cầu đủ thời gian ngấm nước
1.1.1.5. Đùn vo tạo cầu qua mắt lưới trương nở
- Đưa khối ẩm vào thiết bị đùn (tạo sợi giống bún) => sợi đưa trực tiếp vào t.bị vo, tự động
được cắt thành các đoạn ngắn, tự quay tạo cầu
- Khối ẩm dẻo phải không được dính vào trục, sàng máy đùn, không được làm tắc sàng
trong quá trình vận hành => TD trơn có vai trò quan trọng trong giai đoạn này để không
sinh nhiệt quá mức làm khô sớm các sợi đùn ra
- Các chất (DC) có thể di chuyển ra bề mặt pellet trong quá trình vo, đùn dẫn đến DC phân
đùn or vo như vậy, nước được ép ở trong lòng khối ẩm ép ra, làm cho bề mặt sợi mỳ đủ trơn,
bố không đều giảm nhiệt, giảm ma sát -> nước đóng vai trò là tá dược trơn
- Lượng đưa vào máy vo tăng sẽ làm tăng độ cứng và giảm độ cầu
1.1.1.6. Sấy
- Đến độ ẩm thích hợp, làm khô nhanh ở nhiệt độ cao làm tăng độ xốp cho pellet
- Thường dùng sấy tầng sôi thì ma sát không là vấn đề
- Ít dùng tủ sấy tĩnh do không hiệu quả, pellet dính, giảm độ cầu
- Sau đó lựa chọn pellet, đóng thuốc (có thể thêm 1 lượng nhỏ Aerosil hoặc bột Talc siêu
mịn để tăng trơn chảy, giảm ma sát khi đóng thuốc)
 Khác nhau giữa BC pellet và BC cốm
- Pellet: sau ủ xong => đùn (TD trơn nếu có thì trộn ở gđ trộn do đó hạn chế vai trò làm
trơn của TD trơn: hạn chế vai trò làm giảm ma sát do không bao bên ngoài nên khả năng
làm trơn kém). TD trơn cũng có thể trộn sau khi sấy pellet trước khi đóng vào nang.
- Cốm: sau khi sấy => trộn TD trơn trước khi đóng gói (1 lượng nhỏ: khi đó vai trò giảm
ma sát cao hơn) Sấy thì bỏ ống hình trụ ra, còn khi bồi
hay bao thì lắp ống hình trụ vào,
1.1.2. Thiết bị sử dụng và thông số quy trình cần kiểm soát Khi bồi, pellet chuyển động từ dưới đi
lên r đi xuống, qua ống hình trụ, khí
1.1.2.1. Thiết bị xay nghiền nóng thổi từ dưới đi lên mang theo nhiệt
- Thiết bị xay búa/ nghiền búa: cánh để phá vỡ NL để sấy, thổi qua ống hình trụ,

+ Mô tả: NL đi vào qua phễu vào thiết bị, đi vào khoang xay có mô tơ gắn búa/dao phá
vỡ các NL, quay tròn theo một chiều tạo lực va đập, cắt chẻ, chèn ép làm phá vỡ tiểu
phân => tiểu phân kích thước đủ nhỏ hơn mắt lưới rây rơi ra ngoài mắt lưới rây
+ Dùng trong CN thường thu được kích thước từ vài chục đến vài trăm µm: xay búa thu
được kích thước thô hơn so với các thiết bị khác. súng phun ở dưới phun dịch lên, pellet
nhận dịch bồi, đi lên đc sấy, đi qua ống
+ Thông số cần kiểm soát: này thì áp suất giẩm dẫn đến theo lực
hút trọng trường pellet lại rơi xuống, quá
trình này liên tục xảy ra
  Kích thước nguyên liệu đi vào, bản chất NL đầu vào: giòn dễ vỡ thì dễ xay, biến
dạng dẻo thì khó xay
 Độ ẩm NL: ẩm => dễ biến dạng dẻo => khó xay; khô => biến dạng giòn, dễ xay
 Độ ẩm môi trường ảnh hưởng đến độ ẩm nguyên liệu
 Loại thiết bị: vô cấp/có cấp (tốc độ điều chỉnh được/không); loại cắt búa/dao
 Mắt lưới sàng
- Thiết bị nghiền bi
+ Mô tả: bản chất là khối hình trụ bằng vật liệu khác nhau, kín, đảm bảo độ bền, dùng
được nghiền ướt do kín đựng được dm, nghiền được vô khuẩn, nghiền được kích thước
micro (kích thước thường dùng trong bào chế ở vài chục micro, có thể đến trăm) (khi nói
đến kích thước micro nghĩa là kt khoảng 10 ± 5 micro, hay dùng BC dạng thuốc đạn, hd
nhỏ mắt, dạng thuốc rắn nén nang để làm tăng tốc độ hòa tan), các thiết bị mới có thể
nghiền được kích thước nano.
+ Ít sử dụng trong công nghiệp, dùng khi sản phẩm cần tăng tốc độ hòa tan
 Thông thường trong BC thuốc rắn hay dùng nghiền búa
1.1.2.2. Trộn
- Nguyên tắc trộn:
+ Tỷ lệ DC > 10%: trộn 1 bước: cho TD, DC, TD vào thiết bị vận hành => quay ở tốc độ,
thời gian phù hợp (thiết bị tạo nhào lộn ko cánh khuấy)
+ Tỷ lệ DC 2-10%: tối thiểu 2 bước
 Đồng lượng DC + TD: sử dụng thiết bị nhỏ hoặc túi nilong rồi rây lại qua rây
 Trộn trong thiết bị trộn: hỗn hợp trên + TD còn lại
+ Tỷ lệ DC 0.1 - 2% (mốc 2% do < 2% cần đánh giá đồng đều hàm lượng): trộn đồng
lượng DC + TD đến khi hết hoặc chuyển sang thiết bị khác rồi trộn đồng lượng tiếp.
+ Tỷ lệ DC < 0.1%: vẫn có thể áp dụng trộn đồng lượng nhưng khó đảm bảo đồng đều
=> Áp dụng nguyên tắc trộn rắn lỏng: DC phân tán vào dm phù hợp, thường dm dễ bay
hơi, sau đó trộn với hh bột => tiến hành sấy thu hh bột + DC.
- Thiết bị:
+ Thiết bị trộn hình chóp đối xứng: 1 vòng quay 180 độ thì tạo sự xáo trộn 1 lần (tốc độ
thường 20-30 v/p; trong 10p => ghi 200-300v; quay nhanh quá => ly tâm, vón kết)
+ Thiết bị nhào trộn hình chóp (bát giác): Có nhiều góc cạnh nên thường không đều bằng
tb chóp đối xứng => thường đổi sang chóp đối xứng
+ Thiết bị trộn chữ V: 1 lần 360 độ thì trộn được 3-4 lần => giảm được tgian trộn =>
nhiều doanh nghiệp dùng
 Riêng trong SX pellet có thể sử dụng luôn thiết bị nhào cao tốc hoặc nhào ngang để
trộn, trừ TH trộn đồng lượng thì mới cần sử dụng thiết bị trộn khác
1.1.2.3. Nhào cao tốc
- Cấu tạo:
+ Giống nồi, có cạnh trộn hoặc cánh đẩy, dao cắt.
+ Cánh trộn có tốc độ 150 – 300 v/p
+ Dao cắt có tốc độ 1400 – 2800 v/p, thiết bị mới có thể 1500 – 3000 v/p, có thể vô cấp
hoặc thay đổi được tốc độ.
+ Khoảng cách từ đáy thiết bị đến cánh thay đổi được tùy vào loại.
+ Có dòng khí nén thổi từ dưới lên để tránh bột lắng đọng.
+ Dao cắt quay vuông góc với cánh trộn (tùy thiết bị mà góc có thể khác nhau)
+ Bộ phận phun TDD
- Nguyên lý hoạt động: (phần tạo hạt ướt)
- Thông số cần kiểm soát:
+ Tốc độ cánh trộn
+ Tốc độ dao cắt
+ Tốc độ đưa TDD vào
+ Thời gian hoạt động của cánh trộn
+ Thời gian hoạt động của dao cắt
- Ngoài ra có thể sử dụng thiết bị nhào ngang (cánh trộn chữ Z, 100 vòng/ 5 – 10p)
1.1.2.4. Thiết bị đùn tạo cầu có 2 thiết bị đùn: trục xoắn or trục lăn
- Cấu tạo: gồm trục xoắn, trục lăn, đĩa vo có kích thước mắt rây khác nhau, đĩa tạo cầu
- Quá trình đùn tạo các sợi giống sợi mì
+ Trục xoắn: tạo ra các sợi hình trụ có độ mịn cao
+ Trục lăn: cho khối bột vào, quay tròn đẩy khối bột qua mắt lưới
- Quá trình vo: Đĩa vo có các mắt lưới vo, trong quá trình hoạt động sẽ quay tự động cắt
sợi thành các sợi nhỏ, tùy theo kích thước mắt để tạo thành các hình trụ kích thước khác
nhau, sau đó vo tạo cầu
- Kích thước pellet phụ thuộc vào đường kính mắt lưới đùn, đường kính mắt lưới vo
- Thông số cần kiểm soát
+ Kiểu máy đùn
+ Tốc độ đùn
+ Nhiệt độ máy đùn
+ Đường kính lưới mắt đùn
+ Tốc độ vo tạo cầu
+ Thời gian tạo cầu
+ Lượng đưa vào máy tạo cầu
1.1.2.5. Thiết bị tầng sôi
- Sấy (ko dùng ống hình trụ rỗng bên trong, chỉ đổ pellet vào)
- Bồi/Bao màng mỏng, bao KSGP(sử dụng ống hình trụ rỗng và hệ phun dịch ở dưới)
1.2. Phương pháp bồi dần 1. Phun or tưới TDD lên nhân trơ,
sau đó rắc bột. Liên tục như vậy
1.2.1. Mô tả quy trình -> Bồi dược chất lên nhân trơ

2.Phun dung dịch or hỗn dịch chứa

dược chất lên nhân trơ
Liên tục, ko rắc bột
-> Bao phủ một lớp tá dược bao lên
bên
ngoài lớp đã có dược chấth

1.2.1.1. Bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch

- Nguyên tắc: phun dung dịch/hỗn dịch (DC, dm, TDD, TD khác nếu có) lên pellet nhân
liên tục, thực hiện bồi, sấy kết hợp trong quá trình phun
- Cơ chế tạo liên kết giữa các tiểu phân: bằng cầu nối rắn
+ Dung dịch: cầu nối rắn hình thành giữa nhân và các tiêu phân, và giữa các tiểu phân là
tiểu phân chất tan/TD dính sau khi dung môi bay đi (DC tan và TD khác tan/dm => dm
bay hơi => cầu nối cả DC+TD)
+ Hỗn dịch: cầu nối hình thành chủ yếu là do tá dược dính (có thể là TD tan được trong
đó nếu có) nên nồng độ TD dính phải cao hơn so với bồi dần bằng dung dịch (cầu nối liên
kết nhân trơ và lớp bồi tiếp theo). có thể thêm chất hóa dẻo vào trong hỗn hợp polyme,
polyme đóng vai trò là tá dược dính, vai trò chất hóa dẻo:
- Đặc điểm: đồng đều về kích thước làm tăng khả năng bám dính dược chất lên nhân trơ
+ Ưu: pellet đồng nhất cao về hàm lượng, kích thước, tính chất bề mặt, thuận lợi cho quá
trình bao màng pellet về sau
+ Nhược: thiết bị phức tạp hơn mới cho hiệu suất cao
1.2.1.2. Bồi dần bằng bột mịn
- Nguyên tắc:
+ Phun tá dược dính (siro, polyme) trước để làm ẩm pellet trơ, sau đó rắc bột
+ Lặp lại đến khi thu được các pellet đủ kích thước
- Cơ chế tạo liên kết giữa các tiểu phân: cầu nối rắn chủ yếu tạo ra do tá dược dính
- Đặc điểm: sự đồng đều kích thước tùy thuộc vào thiết bị, cách làm
+ Ưu điểm: thiết bị đơn giản, bồi nhanh hơn
+ Nhược điểm: pellet không cầu đều
- Bồi dần bằng bột mịn tiến hành nhanh hơn, do bồi bằng phun dd/hd thì lượng TD rắn cho
vào trong chất lỏng không được quá nhiều (thường chỉ 12-15%), nhiều hơn có thể gây tắc
súng phun, ảnh hưởng đến tốc độ đưa DC lên pellet trơ. Tuy nhiên, bồi bằng dd/hd cho
pellet cầu và đẹp hơn
1.2.2. Thiết bị sử dụng và thông số quy trình cần kiểm soát
1.2.2.1. Nồi bao thường (cả 2 cách)
Nếu dùng nồi bao đục lỗ thì phải sử
dụng lưới mắt rây đủ nhỏ để làm cho
pellet ko chui ra được.
Nồi bao
1.Pha TDD: giống như pha chế polyme,
còn là đường thì giống như pha siro
2. Hỗn hợp bột+ TD: mô tả cách cân,
nghiền, rây trộn.
3. Cho pellet trơ vào nồi bao, tưới or phun
(thủ công or tự động), sau đó rắc bột. Làm
liên tục như vậy.
Có thể dùng nồi bao đục lỗ or ko đục lỗ
(thường dùng ko đục lỗ).

1.2.2.2. Nồi bao cải tiến Thiết bị tầng sôi:

1. Cho pellet trơ vào thiết bị tầng sôi, bồi
or bao thì thêm ống hình trụ, sấy thì bỏ
ống hình trục ra.
2. Tiến hành pha hỗn dịch or dung dịch
dược chất.
3. Tiến hành sấy, nhiệt từ ngoài vào, qua
hệ thống khi nóng từ dưới lên, pellet từ
dưới lên, khô dần.
4. Phun vào pellet trong quá trình đi từ
dưới lên, vừa đc sấy khô vừa đc phun
dịch, liên tục đến khi đạt kích thước thì
thôi.
5. Sau khi phun hết, tiếp tục sấy khô, ta
thu đc pellet.

1.2.2.3. Thiết bị ly tâm (cách 2)

1.2.2.4. Bao tầng sôi (cách 1)

- Có 3 kiểu thiết bị:
+ Bottom spray: súng phun đặt dưới ống trụ rỗng, phun từ dưới lên
+ Rotary tangential spray (vòi phun quay tròn): phun tiếp tuyến, cho bột vào, có đĩa vo
quay, phun TDD ở cạnh và đĩa quay tự quay để lấy TDD, sau đó tự quay quanh mắt lưới
vo tạo pellet.
+ Top spray (dùng nhiều trong tạo hạt): súng phun đặt trên đầu, phun từ trên xuống.
- Nguyên tắc hoạt động:
+ Khí nóng được thổi từ dưới lên, qua đĩa đục lỗ dưới đáy phân phối vào buồng bao.
+ Pellet chuyển động từ dưới lên trong lòng ống hình trụ đi xuống theo hình elip, dịch
phun đưa vào đáy
+ Áp lực phun khí nén đi từ bên ngoài, sấy nóng khô thổi vào trong tạo sự xáo trộn trong
buồng để sấy khô
+ Áp lực khí nén qua vòi phun khí nén dưới tạo áp lực lớn thổi pellet đi trong lòng ống
hình trụ, khi qua khỏi ống thì áp lực khí nén giảm do khoảng không bên trong tăng, pellet
rơi do trọng lực thắng áp lực khí nén.
+ Khi khí nén thổi lên thì dịch bao, dịch bồi đồng thời được thổi ra dưới dạng giọt mù
bám vào pellet khi nó chuyển động trong ống hình trụ, khi đó thực hiện 2 chức năng: bồi
dc/bao KSGP, sấy (khi qua ống hình trụ thì pellet được sấy 1 phần tương đối khô, khi rơi
nhiệt sấy làm khô dịch phun vào nhanh quá, làm H
xuống dưới được sấy tiếp) giảm, tốc độ phun vừa phải tạo ra đủ lượng bám vào,
- Thông số cần kiểm soát nhưng phụ thuộc vào áp suất phun, phun thấp kèm áp
suất phun thấp có thể tạo pellet cầu đều nhưng ko quá
+ Lượng dịch phun/ dịch bồi cao. Nếu chưa đủ TDD thì có thể gây bụi.
+ Kích thước giọt phun phụ thuốc vào áp suất súng phun
Áp suất càng cao, giọt phun ra càng nhỏ, khả năng
+ Đường kính súng phun bám càng tốt, nếu áp suất phun nhỏ quá thì giọt lớn
+ Khoảng cách từ đầu súng phun quá, bám vào pellet, làm một số quá ướt, một số ko đủ
TDD.
+ Tốc độ phun dịch Ấp suất phun và áp suất phun phải phù hợp làm sao
+ Nhiệt độ và lưu lượng khí vào cho ko có bột mịn, ko có hạt dính với nhau.
+ Hệ thống túi lọc bụi: áp suất, tần suất giũ
Luồng khí đưa vào nhiều, sấy càng hiệu quả nhưng lại
Kiểm soát trong quá trình bồi: dẫn đến pellet va đập vào nhau gây vỡ, ít quá thì có
- Pha chế tạo dịch bao: độ nhớt, nồng độ thể dính vào nhau, nên phải phù hợp.
- Bồi: thông số thiết bị, thông số nguyên liệu
đầu vào Nhiệt độ càng cao sấy càng hiệu quả, nhưng có thể
- Sấy: thời gian, độ ẩm sấy nhanh quá làm khô các giọt phun trước khi nó bám
- Lựa chọn pellet: Độ đồng đều hàm lượng vào pellet, dẫn đến pellet ko đc thấm ướt, ko đc bồi,
dược chất, độ trơn chảy, kích thước pellet tạo ra nhiều bột mịn.

Hỗn hợp DC và TD đáp ứng 2 tiêu chí: trơn chảy tốt, chịu nén tốt
- DC rất ít có khả năng trơn chảy, chịu nén, pha loãng tốt, chúng ta phải phối hợp với tá dược dập thẳng,
được hỗn hợp trơn chảy chịu nén tốt
- Hàm lượng DC như nào thì dập thẳng đc?
2. VIÊN NÉN
2.1. Phương pháp dập thẳng hiểu đơn giản, trộn xong rồi dập.
2.1.1. Sơ đồ quy trình

2.1.2. Mô tả quy trình

- Dược chất và tá dược phải đạt tiêu chuẩn dược dụng:
+ Ưu tiên sử dụng TD dập thẳng để đạt yêu cầu mong muốn cao hơn
+ Có thể sử dụng TD dập thẳng tỉ lệ nhiều phối hợp cùng TD thường
+ Bản thân DC trơn chảy, chịu nén tốt thì có thể phối hợp cùng TD thường.
- Nghiền DC nếu cần (nghiền mịn quá có thể ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy và độ
đồng đều; thô quá thì ảnh hưởng độ đồng đều)
- DC + TD cân và rây: cân, rây, cân, trộn
+ Với TD dập thẳng có khả năng trơn chảy tốt, không bị vón dính thì có thể ko cần rây.
+ Rây với kích thước rây phù hợp để đảm bảo kích thước DC và TD đồng đều.
+ Quy mô labo: thường rây => cân để đảm bảo đủ khối lượng.
+ Thực tế SX: cân => rây vì 1 xí nghiệp thường có ít thiết bị rây nên nếu tiến hành rây
trước có thể gây nhiễm chéo giữa các nguyên liệu.
- Trộn: cần tách thành 2 bước để đảm bảo đồng đều hàm lượng DC và giữ nguyên vai trò
của TD trơn nếu trộn TD trơn đồng thời ngay từ đầu xảy ra TH DC thì đều nhưng giảm độ cứng, ddkl
+ Bước 1: Trộn TD độn và rã có khả năng chịu nén (không có TDD hoặc có TDD khô)
+ Bước 2: Trộn tá dược trơn: áp dụng nguyên tắc trộn của bài pelet trộn sơ bộ
 Trong túi nilong: trộn TD trơn + hỗn hợp bột đã trộn ở bước 1 theo tỷ lệ 5:1
 Trong máy trộn: hỗn hợp bột đã trộn TD trơn trên + hỗn hợp bột đã trộn ở bước 1
còn 1/2, 1/3 còn lại với thờigian và tốc độ phù hợp, ngắn hơn so với thời gian và tốc độ trộn ở
thời gian
bước 1. trộn chóp đối xứng: quy mô labo, quy mô CN (0,1%, 2%, 10%), 20-30 vòng/p
trộn hình chóp: nhiều góc, dễ dẫn đến lắng đọng, làm dược chất ko đều, nên ít dùng
- Dập viên trộn hình chữ V: ưu tiên nhất, trộn đều
--> trộn DC với TD độn, rã với tốc độ và thời gian phù hợp
2.1.3. Thiết bị sử dụng và thông số quy trình cần kiểm soát
2.1.3.1. Thiết bị xay nghiền bên Quá trình thiết bị đã dạy rồi, xem lại, nghiền búa (CN), nghiền bi, ...
2.1.3.2. Trộn sử dụng thiết bị trộn khác với pellet trong đùn tạo cầu, thiết bị trộn trong 2 bước này giống nhau
2.1.3.3. Dập viên tùy số lượng cối, số lượng viên dập ít, công suất thấp
- Máy dập viên tâm sai Nguyên lý: chày dưới đứng im, phễu nhả hạt chuyển
+ Cấu tạo: chày trên, chày dưới, cối, phễu động vào chày dưới, chày trên dập xuống, sau đó
chày dưới đi lên đẩy viên ra
+ Nguyên tắc hoạt động: Cốm từ phễu chảy xuống, chày dưới đứng yên, chày trên di
chuyển xuống => Viên chỉ nén ở phía trên (nén 1 mặt)
 Công suất nhỏ hơn máy dập viên quay tròn
- Máy dập viên quay tròn
+ Cấu tạo: hệ thống hệ thống phân phối hạt
 Chày trên, chày dưới, cối, mâm quay, phễu, bộ phận tiền nén, bộ phận nén chính (1
bp nén chính => dập viên 1 lớp; 2 bp nén chính => dập viên 1 hoặc viên 2 lớp; 3
bp nén chính => dập viên 1 hoặc viên 3 lớp) viên 1 lớp dập trên:1 or 2 or 3 bp nén
còn lại ko
 Số lượng chày cối lớn (8, 16, 31,...)
+ Nguyên tắc hoạt động: máy cđ quay tròn
 Khi chuyển động, bột/cốm chảy từ phễu xuống, có bộ phận phân phối hạt vừa đủ
thể tích/khối lượng viên (thừa sẽ được gạt ra) cả chày trên và chày dưới đều nén viên.
công suất lớn hơn
 Chày dưới xuống thấp nhất qua bộ phận phễu
 Chày trên đi xuống, chày dưới đi lên dập cả 2 mặt, sau đó qua bộ phận tiền nén,
nén chính và gạt viên ra ngoài tiền nén: để giảm qtr bong mặt, khi nén sơ bộ sẽ đẩy phần
khí thoát ra, khi nén lần 2 sẽ đc ép chặt các tiểu phân lại
+ Thông số cần kiểm soát: tạo lk, nếu ko có tiền nén, sau khi giải nén, các khí chưa
thoát ra mà giải nén nhanh quá, đặc biệt ở gần bề mặt
 Lực nén của bộ phận tiền nén viên gây bong mặt (nén nhanh, giải nén nhanh)
 Lực nén của bộ phận nén chính
 Tốc độ dập viên (tốc độ quay mâm) quá trình dập viên phụ thuộc lực nén, thời gian nén
 Hình dạng chày cối
 Khả năng khớp của chày – cối
 Loại phễu phân phối hạt (có 2 loại): loại chảy tự do nhờ trọng lực hoặc loại có bộ
phận hỗ trợ giống cánh quạt để hạt chảy vào phễu
nghiền bi: tạo ra hạt <10mcm, áp dụng cả ra nano tùy theo tốc độ
có thể nghiền ướt đc
có thể nghiền vô khuẩn được (vô khuẩn cần đảm bảo kín)
thiết bị nghiền búa ko tạo ra được dưới kích thước 10mcm vì thời gian nghiền trong đó rất là
nhanh, lực va chạm rất nhanh, ko nghiền ướt đc
2.2. Phương pháp tạo hạt ướt
2.2.1. Sơ đồ quy trình
mất thời gian chuyển sang
thiết bị nhào, mất thời gian
vệ sinh thiết bị, nên trộn
khô ko cần thiết trộn riêng
mà có thể trộn luôn vào
thiết bị nhào

Khác với labo

- nghiền rây thiết bị gì, thông số gì
- trộn khô thông số là j
- nhào ẩm (nhào cao tốc)
- sấy, xát, sấy, sửa hạt: T sấy (sp), sửa hạt
sử dụng cỡ rây 800-1000
- trộn TD trơn (trộn hoàn tất), ko nhất thiết
phải có TD rã ngoài

2.2.2. Mô tả quy trình

- DC và TD phải đạt tiêu chuẩn dược dụng. DC nghiền nếu cần thay đổi kích thước, rây
(cỡ rây 240 với PTN; 500/550 với sản xuất) trộn khô giống pellet cả thiết bị cả cách trộn
- Trộn khô: DC, TD độn, TD rã trong thực hiện trong thiết bị nhào trộn cao tốc trong
khoảng 5-10 phút (không khuyến khích dùng thiết bị như dập thằng do thao tác chuẩn bị
và rửa phức tạp). Khi trộn (TD => DC => TD): dao cắt đứng yên, chỉ vận hành cánh trộn.
- Nhào ẩm: thực hiện trong thiết bị nhào trộn cao tốc trong khoảng 5 phút
+ Phun TDD để nhào ẩm tương tự như giai đoạn nhào ẩm của pellet
+ Đồng thời cánh trộn hoạt động để phân tán TDD vào khối bột khô, dao cắt vẫn đứng
yên, sau khi phun hết TDD thì bật dao cắt
+ Vai trò của dao cắt:
 Tạo lực làm nhuyễn khối bột, khối bột không bị vón
 Phân tán đều TDD vào trong khối bột
 Làm cho hạt chắc
+ Yếu tố ảnh hưởng:
 KTTP nhỏ => S bề mặt giữa các tiểu phân càng lớn => Stx lớn => lượng TDD
nhiều
 Góc tiếp xúc giữa TDD lỏng và chất rắn càng nhỏ => giọt dễ thấm vào chất rắn
=> TDD dễ phân tán vào khối rắn hơn => dễ phối hợp TDD hơn)
- Xát hạt: xả toàn bộ khối nhào sang thiết bị xát hạt ướt. Có 2 cách:
+ C1: Nối bộ phận xát hạt ướt vào trong thiết bị nhào, bộ phận này có cỡ rây lớn hơn
nhiều so với cỡ rây làm trong PTN, khoảng 2-3-5 mm, xả qua cỡ rây trên sau đó tiến
hành sấy tầng sôi
 + C2: (áp dụng nhiều hơn) Xả thẳng sang bộ phận sấy tầng sôi, thực hiện sấy sơ bộ/sấy se
khoảng 15p ở nhiệt độ, thời gian thích hợp (nhiệt độ sản phẩm khoảng 40oC, đầu vào
khoảng 55-60oC) => xát hạt lần 1 => sấy tiếp đến độ ẩm quy định (2-4%) => sửa hạt
(800 PTN; 1000 SX) (còn vón có thể 2000) T sp 40-45 độ, T đầu vào 60-65 độ, T đầu ra < 40 độ (28-30-35)
- Sấy hạt: sấy tầng sôi hoặc sấy tĩnh
- Sửa hạt khô: dùng máy multi mill hoặc máy xát hạt lắc
- Trộn TD trơn, TD rã ngoài: trộn tương tự TD trơn của dập thẳng hay sử dụng máy trộn hình trống,
máy trộn TD trơn sau gđ tạo hạt nếu sử dụng máy trộn có chiều cao lớn thì có thể gây vỡ hạt nên
- Dập viên thiết kế xoay ngang
2.2.3. Thiết bị sử dụng và thông số quy trình cần kiểm soát
Thiết bị nhào cao tốc: có cánh trộn, khoảng cách từ cánh đến đáy khoảng
2.2.3.1. Thiết bị xay nghiền 0,5cm, có khí nén thổi lên tránh ùn tắc, mục đích: trộn đều, có dao cắt tạo
2.2.3.2. Nhào trộn cao tốc hạt để vừa nén, vừa nhồi, vừa làm cho hạt sau khi thấm TDD tách ra ko
dính vào nhau, làm tơi, có bộ phận phun tá dược dính, nhiệt kế, bp thải ra
2.2.3.3. Thiết bị xát hạt ngoài.
HĐ: bột đổ vào (or có thiết bị nối), khi trộn cánh trộn hoạt động 150-160v/p
2.2.3.4. Sấy tầng sôi or 300-320v/p, dao cắt ko hđ, trộn trong 5p (7p là tối đa), thời gian trộn
2.2.3.5. Dập viên nhanh hơn nhiều, sau khi trộn đều thì phun TDD (polyme+hồ loãng, siro,
hỗn dịch dược chất...), trong quá trình phun cánh trộn hđ và dao cắt hđ, sau
2.3. Phương pháp tạo hạt khô khi phun xong dao cắt mới hđ 1400v/p 2800v/p, diến ra 5-10p. tổng thời gian
trong máy 10-15p, sau khi nhào đều thì xả ra ngoài, sau đó sấy se khoảng
2.3.1. Sơ đồ quy trình 15-20p để mất bớt độ ẩm rồi mới đem đi xát hạt
TD DC phải đạt tiêu chuẩn dược dụng

Cách trộn tương tự đã được học

VN có 2 pp
1. Dập viên to: sau khi dập viên xong, đập vỡ rồi
nghiền r sửa hạt
2. Sử dụng ép bánh rồi nghiền: có trục vít dẫn khối
bột (đã trộn đều) xuống rồi có 2 bánh nén quay
ngược chiều nhau, trục vít để ngăn bột trồi lên, sau
TD trơn có trong khi 2 bánh nén quay ngược chiều nhau sẽ tạo ra
giai đoạn trộn bột một cái khăn nhỏ, chiều ngang 5cm, dày tùy
kép ban đầu, có 2-3-4-5mm phụ thuộc vào khoảng cách giữa 2
thể thêm TD dính bánh nén, bánh nén có thể bề mặt nhẵn or có răng
khô cưa nhỏ, hay có gạch khắc ở bánh nén, thông số:
- trục vít dẫn xuống
- lực nén 2 bánh nén
- tốc độ quay 2 bánh nén
- bề mặt 2 bánh nén
- khoảng cách 2 bánh nén

2.3.2. Mô tả quy trình

- DC và TD nghiền, rây, trộn: như dập thẳng
- Sau trộn:
+ C1: Tạo bánh: ép => nghiền => sửa hạt (Máy cán ép/tạo hạt Compact)
+ C2: Dập viên to => nghiền/đập vỡ viên => sửa hạt (Máy dập viên/dập kép)
- Sửa hạt qua rây 1000
 - Đặc điểm hạt tạo ra: ít lỗ xốp hơn do bị ép, làm các tiểu phân xếp chặt hơn; có nhiều góc
cạnh hơn so với dùng thiết bị tầng sôi. Sau khi thu được khối hạt, lớp bột mịn có thể được
cho lại để nghiền
- Trộn TD trơn, rã ngoài (nếu có): rây qua rây thích hợp rồi trộn đều với hỗn hợp hạt
- Dập viên
2.3.3. Thiết bị sử dụng và thông số quy trình cần kiểm soát
2.3.3.1. Thiết bị xay nghiền
2.3.3.2. Trộn
2.3.3.3. Tạo hạt khô
- Có 2 thiết bị: Bepex và Fitzpatrick (thêm 1 trục ngang dẫn khối bột đi xuống để tiết kiệm
quy mô thí nghiệm + thu được gần hết khối bột)
- Cấu tạo + Nguyên tắc hoạt động:
+ Phễu chứa bột
+ Vít dọc dẫn khối bột đã trộn (nếu không có vít thì khi đi qua 2 bánh nén ở dưới, khối
bột sẽ bị đẩy chồi lên)
+ 2 bánh nén quay ngược chiều để ép khối bột thành bánh/hạt compact => tạo ra các tấm
dài có chiều ngang tùy thuộc vào chiều ngang của bánh nén
+ Sau ép, các bánh qua hệ thống 4 cánh quay tròn/lắc lư sau đó rơi xuống qua mắt lưới
rây thu khối hạt Fitzpatrick: trục ngang dẫn khối bột vào, nối trực tiếp với
máy nghiền sau giai đoạn nén khối hạt, nếu chỉ dùng mỗi
 Hạt ít xốp do bị cán ép trục vít xuống cần đảm bảo khối bột luốn trên 50% phễu, cái
- Thông số cần kiểm soát: bánh tạo ra mới đều, tuy nhiên hao phí về sản xuất, láp
thêm trục vít ngang để giảm cái hao phí, sau đó thu đc cái
+ Tốc độ trục vít dọc đưa khối bột xuống bánh rồi qua hệ thống máy nghiền (khác nghiền bi): lực
nghiền nhẹ nhàng hơn rất nhiều để phá vỡ bánh ra qua hệ
+ Tốc độ quay 2 bánh nén ngược chiều thống lưới thu đc các hạt, thông thường lắp thêm hệ thống
+ Khoảng cách giữa 2 bánh nén rây để rây, bao h cũng tạo ra bột mịn, khi quá mịn lại thu lại
đi ngược trở lại lên tiến hành ép lại, để thu đc hạt có kích
+ Lực tác động của 2 bánh nén (lực nén) thước mong muốn, nếu tỷ lệ bột mịn ko quá nhiều, có thể
trộn cùng vào hạt để dập (<10%)
+ Bề mặt 2 bánh nén (nhẵn/răng cưa)
+ Tốc độ trục vít ngang (cho thiết bị Fitzpatrick có thêm 1 trục ngang)
2.3.3.4. Dập viên
Máy tạo hạt tầng sôi: khí nén đi từ bên ngoài được lọc loại bụi, loại ẩm, sấy từ dưới đi lên, đem theo nhiệt.
Trong quá trình tạo hạt thì khối bột được đưa vào trong thiết bị, khí nóng đi từ dưới lên, làm xáo trộn không
gian tạo hạt, chủ yếu không gian dưới, áp lực đủ lớn thì xáo trộn rất là tốt. Ở trên không gian cao hơn, áp
lực giảm đi, dưới tác dụng của lực trọng trường lại rơi xuống. Đồng thời, trong quá trình đó, TDD được phun
ở khoang 25-30 độ vào khối bột, quá trình tạo hạt xảy ra đồng thời với quá trình sấy: TDD bám vào tiểu
phân, các tiểu phân bám vào nhau theo hình thức hỗn loạn thông qua cầu nối lỏng, quá trình tạo hạt theo cơ
chế hợp nhất, sau khi sấy dung môi bay đi tạo thành cầu nối rắn nối tiểu phân với tiểu phần. Trong thiết bị
tạo hạt tầng sôi này, bên trên có túi lọc để tránh hạt mịn bay ra ngoài, có hệ thống rửa túi lọc. sấy khô.
quá trình phun giống như quá trình bao bồi.
quá trình tạo hạt liên tục: sau giai đoạn cân, tiếp tục tự động đi vào trộn, tạo hạt, sử dụng thiết bị tạo tầng
sôi or hệ thống dây chuyền, sấy, khí nén đi từ dưới lên cũng đc sấy và loại ẩm, trong hệ thống này có 3 hệ
thống phun tạo hạt, có 1 hệ thống sấy, cơ chế bồi lớp nếu giữ cho hạt lơ lửng quay tròn, sau khi sấy đi ra
ngoài, nếu đủ kích thước đc lấy ra, chưa đủ kích thước thì đc quay trở lại bồi lớp tiếp, quá trình diễn ra liên
tục gọi là tạo hạt liên tục, theo cơ chế hợp nhất. Có thể sử dụng quá trình này để bao kiểm soát giải phóng,
hạt đạt yêu cầu chuyển tự động sang trộn TD trơn, rồi dập viên.
 3. THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN
Phần này thầy không giảng, chỉ bảo về tự phân tích và có thi nên các bạn tham khảo thôi nhé

Chỉ tiêu Yếu tố Ảnh hưởng

+ Nghiền bi: tạo ra bột rất mịn => dễ hút ẩm, viên phồng lên, bở ra
Loại thiết bị
=> không đạt chỉ tiêu hình thức
nghiền
+ Nghiền búa: KTTP lớn hơn
Tốc độ xay
Nhanh quá => tạo bột mịn => như trên
nghiền
Thời gian Nếu dài hơn điểm dừng tạo hạt, hạt vón, sấy khó => độ ẩm viên tăng
nhào ẩm => không đạt chỉ tiêu hình thức viên
+ Quá ngắn => viên còn ẩm nhiều => viên tách lớp
Thời gian sấy + Quá dài => viên thiếu ẩm => khó tạo liên kết các tiểu phân => viên
bong mặt
Hình Tốc độ trộn Nhanh hay chậm quá đều làm TD trơn không bám đều lên bề mặt hạt
thức TD trơn => viên ma sát hoặc dính vào chày cối => dễ bong mặt
viên Thời gian trộn + Ngắn quá => TD trơn chưa bám đều lên bề mặt hạt
TD trơn + Dài quá => TD trơn sau khi bám lên lại tách ra khỏi bề mặt hạt
Chày dưới quá thấp so với mâm => không đấy được viên ra => viên
Vị trí chày
bị mẻ, vỡ
Vị trí thanh Thanh gạt viên quá cao so với mâm => viên bị gạt qua lại trong chu
gạt viên kỳ dập viên, không gạt được viên => viên bị mẻ, vỡ
Kích thước Cối to hơn chày (có thể do chày bị mòn sau 1 thời gian dùng) => trên
chày cối bề mặt viên có lớp màng mỏng => thay bộ chày cối mới
Nhanh quá:
Thời gian nén
+ Không đảm bảo độ cứng => bong mặt
và giải nén
+ Khí không kịp thoát ra => bung viên, tách lớp
Loại thiết bị
Nghiền búa sinh khá nhiều nhiệt => có thể làm phân hủy DC
nghiền
Tốc độ xát Tốc độ xát hạt nhanh quá: hạt không cầu, tròn đều => độ trơn chảy
hạt/ sửa hạt giảm => định lượng có thể thiếu/ dư
Thời gian Nếu dài hơn điểm dừng tạo hạt, hạt vón, sấy khó => độ ẩm viên tăng
nhào ẩm => tỷ lệ DC trong viên giảm
+ Tủ sấy tĩnh: nhiệt lượng truyền không đều => sấy mất nhiều thời
Định gian => ảnh hưởng đến độ ổn định của DC => hàm lượng DC giảm
Loại thiết bị
lượng + Tủ sấy tầng sôi: nhiệt lượng truyền cho tất cả tiểu phân đồng đều
sấy
=> thời gian sấy nhanh, hiệu suất sấy cao => dược chất ổn định hơn
=> hàm lượng DC đạt
+ Nhiệt độ cao => ảnh hưởng đến ổn định của DC
Nhiệt độ sấy + Nhiệt độ thấp quá => thời gian sấy kéo dài => tăng thời gian tiếp
xúc với ẩm của DC => ảnh hưởng đến ổn định của DC
+ Sấy lâu => ảnh hưởng đến ổn định của DC
Thời gian sấy
+ Sấy chưa đủ thời gian => độ ẩm cao => tỷ lệ DC trong viên giảm
 Loại thiết bị + Nghiền bi tốn nhiều thời gian => tăng nguy cơ lẫn tạp
nghiền + Nghiền búa sinh khá nhiều nhiệt => có thể làm phân hủy DC
+ Tủ sấy tĩnh: nhiệt lượng truyền không đều => sấy mất nhiều thời
gian => ảnh hưởng đến độ ổn định của DC => tạo tạp chất
Tạp Loại thiết bị
+ Tủ sấy tầng sôi: nhiệt lượng truyền cho tất cả tiểu phân đồng đều
chất sấy
=> thời gian sấy nhanh, hiệu suất sấy cao => dược chất ổn định hơn
=> hạn chế tạo tạp chất
Nhiệt độ và Nhiệt độ cao quá hay sấy quá lâu đều ảnh hưởng đến ổn định của DC
thời gian sấy => tạo tạp chất
Loại thiết bị + Nghiền bi: tạo ra bột rất mịn => tăng độ tan
xay nghiền + Nghiền búa: KTTP lớn hơn
Tốc độ xay
Độ tan Nhanh => tạo bột mịn => như trên
nghiền
Kích thước
Mắt lưới càng nhỏ => độ tan tăng
mắt rây
+ Nghiền bi: tạo ra bột rất mịn => trơn chảy kém => giảm độ DDKL/
Loại thiết bị HL
nghiền + Nghiền búa: KTTP lớn hơn, phân bố KTTP cũng hẹp hơn nghiền bi
=> đảm bảo DDKL/ HL tốt hơn
Tốc độ xay Càng nhanh => bột càng mịn => trơn chảy giảm => giảm đồng đều
nghiền HL/KL
+ Quá ngắn => trộn không đều
Thời gian trộn
+ Quá dài => các thành phần có thể tách lớp trở lại
+ Nhào trộn chữ Z: tốc độ nhào trộn thấp => khả năng trộn kém + hạt
không cầu => độ đồng đều tá dược dính trên khối tiểu phân giảm =>
độ trơn chảy khối bột ko đồng đều => độ đồng đều KL/ HL giảm
Loại thiết bị + Nhào cao tốc: tốc độ trộn nhanh => đồng nhất tá dược dính hơn +
nhào ẩm phá vỡ kết tập tiểu phân + hạt cầu hơn => độ trơn chảy khối bột đồng
Đồng đều hơn => độ đồng đều KL/ HL tăng
đều KL/ + Máy tạo hạt tầng sôi: đảm bảo trộn đều TD dính => đồng đều KL/
HL HL tốt hơn
+ Dài quá: tách lớp tiểu phân => TP ko phân bố đều => giảm đồng
Thời gian
đều KL/HL
nhào ẩm
+ Ngắn quá: tá dược dính không đồng đều (như trên)
Tốc độ nhào
ẩm
Tốc độ xát Tốc độ xát hạt nhanh quá: hạt không cầu, tròn đều => độ trơn chảy
hạt/ sửa hạt giảm => đồng đều KL/ HL kém, định lượng có thể thiếu
Kích thước Mắt lưới lớn: hạt to => độ trơn chảy giảm => đồng đều khối lượng/
lưới HL viên kém, định lượng có thể thiếu
Tốc độ đưa Nếu nhanh quá, hạt khó cầu => giảm độ trơn chảy => giảm DDKL/
NL xát HL
+ Tủ sấy tĩnh: phân bố kích thước tiểu phân không đều => đồng đều
Thiết bị sấy
khối lượng/ hàm lượng
 + Tủ sấy tầng sôi: hạt cầu đẹp hơn => tăng độ trơn chảy => đảm bảo
đồng đều khối lượng, hàm lượng
Lưu lượng khí Lưu lượng lớn hơn => xốp hơn. => độ trơn chảy giảm => giảm
sấy DDKL/HL
Nhanh quá, chậm quá: TD trơn ko bám tốt vào bề mặt hạt, lượng TD
Tốc độ trộn
trơn còn trên hạt không đảm bảo tỷ lệ như công thức tính toán => Độ
TD trơn
trơn chảy khối bột giảm => ảnh hưởng độ đồng đều KL/HL
Thời gian trộn + Ngắn quá => TD trơn chưa bám đều lên bề mặt hạt
TD trơn + Dài quá => TD trơn sau khi bám lên lại tách ra khỏi bề mặt hạt
Loại thiết bị + Nghiền bi: tạo ra bột rất mịn => dễ hút ẩm
nghiền + Nghiền búa: KTTP lớn hơn
Tốc độ xay
Nhanh quá => tạo bột mịn => như trên
nghiền
Độ ẩm
Thời gian
Nếu dài hơn điểm dừng tạo hạt, hạt vón, sấy khó => độ ẩm viên tăng
nhào ẩm
+ Ngắn quá => viên nhiều ẩm
Thời gian sấy
+ Dài quá => viên thiếu ẩm
Loại thiết bị + Nghiền bi: tạo ra bột rất mịn => dễ hút ẩm => độ cứng giảm
nghiền + Nghiền búa: KTTP lớn hơn
Tốc độ xay
Nhanh quá => tạo bột mịn => như trên
nghiền
Thời gian
Nếu dài hơn điểm dừng tạo hạt, hạt vón, sấy khó => độ ẩm viên tăng
nhào ẩm
Tốc độ đưa
Nếu nhanh quá, hạt khó cầu -> giảm lk giữa các TP -> độ cứng giảm
NL xát
Độ cứng Thời gian sấy + Ngắn quá => viên nhiều ẩm
+ Dài quá => viên thiếu ẩm
Nhiệt độ sấy Thấp quá => viên ẩm => khó dập, độ cứng không đảm bảo
Tăng lực dập thì độ cứng tăng nhưng đến một giới hạn nào đó độ
Lực dập
cứng không tăng nữa
Thời gian nén
Nhanh quá => không đảm bảo được độ cứng viên
và giải nén
Thời gian trộn Trộn 1 số loại TD trơn (như Mg stearat) lâu có thể làm giảm độ cứng
TD trơn viên do tạo lớp màng ngăn cản liên kết giữa các tiểu phân
Mắt lưới xát
Mắt lưới lớn: hạt to => thời gian rã lâu hơn
hạt
Lưu lượng khí
Lưu lượng lớn hơn => xốp hơn => viên càng dễ rã
sấy
Độ rã
Thời gian trộn Trộn 1 số loại TD trơn (như Mg stearat) lâu có thể làm kéo dài thời
TD trơn gian rã viên do tạo lớp màng ngăn cản liên kết giữa các tiểu phân
Độ cứng tăng sẽ làm kéo dài thời gian rã => các yếu tố ảnh hưởng
Độ cứng
đến độ cứng cũng sẽ ảnh hưởng đến độ rã
Độ bở Loại thiết bị + Nghiền bi: tạo ra bột rất mịn => dễ hút ẩm => tăng độ bở
 nghiền + Nghiền búa: KT tiểu phân lớn hơn
Tốc độ xay
Càng nhanh => bột càng mịn
nghiền
Tốc độ nhào Ngắn quá: tá dược dính không đồng đều (như trên), nếu nhỏ hơn điểm
ẩm dừng tạo hạt, hạt không chắc dập khó -> bở hơn
Lực dập Lực dập nhỏ => viên bở
Thiết bị trộn: loại thiết bị, tốc độ trộn, thời gian trộn, nhiệt độ môi trường, độ ẩm môi trường, tỷ lệ nguyên liệu so vào so
với dung tích thiết bị, hàm lượng dược chất,
yếu tố nào ảnh hưởng mạnh
Bao đường là bao bảo vệ màng dày, bao phim là bao bảo vệ màng mỏng.
4. BAO VIÊN - Mục đích - Nước hấp thu vào viên nhân rất là
- Nguyên liệu mạnh, nếu có nhiều tá dược siêu rã
4.1. Bao đường - Phương pháp thì sẽ làm rã viên hỏng viên ngay
trong quá trình bao, hoặc dược chất
4.1.1. Các giai đoạn trong bao đường - Lưu ý
nhạy cảm vs ẩm và nhiệt, hỏng dược
chất -> bao cách ly để ngăn đưa
nước vào viên nhân.
- Viên nhân thông thường dập ở độ
cứng 5kp, nhưng khi đưa vào trong
nồi bao, viên đảo trộn rất mạnh, có
thể đảo mạnh hơn = tạo gờ để quá
trình đảo được tốt, có điểm chết viên
sẽ ko đảo trộn, độ dày màng bao ko
đều, và khi đảo mạnh như vậy, viên
va chạm vào nhau và va chạm vào
nồi bao làm viên mài mòn mạnh, vỡ
viên -> bao cách ly sử dụng polyme,
tạo màng dẻo dai, tăng độ bền cơ
học, viên ko bị mài mòn, vỡ viên
trong bao tiếp theo
4.1.1.1. Bao cách ly nhiệt?
- Mục đích: Bảo vệ nhân, làm viên nhân cứng hơn, bao cách ly giữa viên nhân và màng
đường
+ Bao đường dùng tá dược dính là siro, dung môi thường là nước để phân tán đường. Nếu
không bao cách ly, khi phun dịch bao vào viên nhân ở gđ bao nền dùng TDD là siro,
nước thấm ướt vào bề mặt viên, lan trên bề mặt, bám dính bề mặt, có thể hút nước vào
trong viên nhân gây trương nở/sùi bề mặt/rã viên/vỡ viên => hỏng vật lý
+ Hỏng hóa học: hút nước 1 phần có thể làm hỏng DC (vit C, KS), sau khi sấy cũng
không làm khô hết nước => hỏng viên
 Bổ sung thêm gđ bao cách ly trước khi bao nền để bảo vệ nhân, tránh nước thấm vào viên
làm hỏng vật lý, hóa học, giúp làm cứng viên, hạn chế viên bị bào mòn, giúp tăng lực gây
vỡ viên dẻo dai, ngăn ẩm
- Nguyên liệu: sử dụng các polyme: CAP, PVAP, HPMC, Shellac, Zein pha trong dmhc,
thường là pha dd 15-30% trong EtOH (sử dụng nhiều HPMC có thể ảnh hưởng đến độ rã
giót or phun dd bao vào khối viên, thổi gió nóng sấy
viên), IPA, có thể dùng dung môi nước khô, làm như vậy đến khi lớp bao đạt yêu cầu
- Phương pháp bao: pp phun sấy tương tự bao phim: phun dịch vào bề mặt viên và sấy khô
đồng thời. có thể dùng dung môi là nước được trong nồi bao truyền thóng or trong tb bao phim tự động
- Đặc điểm: dung môi sử dụng để làm phương tiện, tạo lớp màng mỏng 1-2% trước khi bao đường
không bao dày quá ảnh
+ Tăng độ dày khoảng 2-3% so với viên nhân khi bao lót tránh ẩm hưởng độ rã
+ Nếu viên bao đường tan trong ruột thì gđ bao cách ly là gđ bao tan ruột luôn
4.1.1.2. Bao nền (quan trọng nhất) bao đến khi đạt yêu cầu bao tan ở ruột chứ ko phải yêu cầu mỏng nữa
- Mục đích: phủ kín các cạnh viên và tăng khối lượng viên nhiều nhất, tạo hình dạng cho
viên say này, đảm bảo đạt yêu cầu về che vị, che mùi tốt. Dung môi không phải là nước, vì nếu dùng
nước sẽ rơi vào bề mặt viên nhân và bốc
- Nguyên liệu: chủ yếu dùng đường hơi ngay, còn bao đường cần lan rộng
giai đoạn tăng khối lượng nhiều nhất cho viên bao đường, chiếm 90% or hơn thấm ướt hết bề mặt, sau mới làm khô,
cho tổng khối lượng lớp bao, che giấu mùi vị tốt nhất, gần như là giai đoạn thường dùng dmhc, tránh ngấm nước vào
cốt yếu, che lấp phủ kín góc cạnh viên, tùy theo hình dạng viên mà lượng viên nhân và bốc hơi đồng thời khi bao ->
bao cho vào là bao nhiêu, cầu là nhiều nhất 15-30% EtOH
 - Phương pháp bao: 2 phương pháp
+ Bao nền dùng bột rắc (bao bán tự động, giống bao bồi: bao rắc bột)
bột đường chiếm tỷ lệ lớn nhưng dễ dính, nên thêm ngl vô cơ khác với vai
 Nguyên liệu sử dụng: trò chống dính trong quá trình bao
hỗn hợp bồi  Bột rắc: bột đường, tinh bột, Dextrose và các chất vô cơ để chống dính trong
nhước điểm bao đường do bột được
quá trình bao CaCO3, MgCO3, Talc, Kaolin, Dextrose thiết kế, bột làm khô cũng đã nứt vỡ
nhưng đỡ hơn, ngoài ra còn đưa thêm
 Nhiều đường => dính bột vô cơ, làm màng bị giòn dễ nứt vỡ
 Nhiều bột vô cơ => giòn màng bao, nhiều bột mịn lượng nhỏ polyme trong quá trình bào quản -> thêm một

 Tá dược dính: siro 50-60%. Có thể thêm các polyme như MC, Gôm, Geletin
thẳng vào hỗn dịch bao để làm dẻo màng, giảm tính giòn của màng bao
nhỏ hơn 50%
gây rã viên, hỏng viên
 Loãng quá gây ngấm nước vào nhân, đặc biệt là nếu ko có bao cách ly
quá 60 %  Đặc quá thì khả năng lan rộng trên bề mặt viên kém, viên sần sùi, dính viên
khi bao cân bằng, phân tán dính tốt, lan đều tất cả
các viên mới đc phép rắc bột, ko thì xảy ra
 Thiết bị: nồi bao cổ điển viên ko đều, ko đẹp, dính cục bộ, tạo nhân
 Ưu điểm: bao nhanh, bồi đắp nhanh con, vón cục
bao lớp mỏng ăn nhiều dính hơn, bao lớp
 Kỹ thuật thực hiện: dày ít dính hơn, nhiều lớp mỏng chồng lên
nhau viên chắc hơn, viên đẹp hơn, khít hơn,
 Cho nhân vào nồi bao, cho nồi quay độ rã cũng tăng lên, nhưng lớp vỏ rất chắc
chắn
 Tưới 1 lượng TDD dính vào, đảo phân tán đều
bao phim  Rắc 1 lớp bột rắc, đảo nhẹ, cho viên quay tự do bám bột vào nhân, thổi gió
6% mất
6-8 tiếng nóng thổi gió nóng làm khô lớp đấy đi, xong mới đc cho lớp tiếp theo
đồng hồ,  Làm tiếp tục cho đến khi lớp bao đạt y/c bao lớp dày, màng xốp hơn, kết dính kém
làm d=lâu hơn, rã nhanh hơn, bề mặt xù xì hơn
thì tiếp + Bao nền dùng hỗn dịch bao (bao tự động)
xúc với
ẩm nhiệt  Nguyên liệu: hỗn dịch bao là phối hợp giữa TDD và bột rắc (đường, dm, chống
giảm độ quá trình bột rắc là qtr bồi dần rất là nhanh, tăng khối lượng viên nhân
dính) pp hỗn dịch: nếu rót mãi thì chảy ra khỏi viên và dính vào với nhau tạo mớ
ổn định
 Thiết bị: nồi bao đục lỗ hỗn độn, do vậy chỉ tạo một lớp, sau đấy đảo đều phân tán đều hỗn dịch, làm
khô bằng cách thổi gió nóng từng lớp một, rồi quay lại cho dd tiếp theo
 Đặc điểm: nhược điểm: lâu hơn nhiều, nhưng màng bao nhẵn hơn
 Thời gian bao lâu hơn. Có thể thiết kế tự động hóa
 Thay đổi súng phun, không phun giọt mù mà phun thành dải do siro rất nhớt
 Cần cân bằng quá trình phun dịch bao – sấy viên – đảo viên
- Cách thực hiện: Sấy nóng viên, cho từng lượng hỗn dịch bao vào, đảo viên để cho phân
tán đều, thổi gió nóng. Làm như vậy đến khi lớp bao đạt yêu cầu
4.1.1.3. Bao nhẵn nếu thiếu bột rắc, viên dễ bị dính vào nhau, nếu thừa bột rắc, thì màng dày quá, đẩy và rơi ra
- Mục đích: ngoài, thiếu dính, ko chặt khít như bao lớp mỏng, nên dễ giòn và nứt vỡ.
+ Tạo cho lớp bao bóng đẹp, đồng đều, không lốm đốm viên
+ Làm nhẵn bề mặt viên bao, làm đẹp viên nhân chuẩn bị cho bao bóng
+ Nếu bao nhẵn không tốt => bao màu, bao bóng phức tạp (sự cố là viên lốm đốm bề
mặt) xù xì màu chỗ đậm chỗ nhạt, lốm đốm
 ấm thì loang bề mặt tốt hơn, siro nguột ko tốt bằng nóng, khi nóng thì độ nhớt giảm
- Nguyên liệu:
+ Dung dịch siro 60-75% (3/1) đun nóng (nếu đặc quá => không lan được trên bề mặt =>
viên gồ ghề). Đun nóng đề giảm nhớt, giúp dịch lan trên bề mặt, làm nhẵn
+ Đôi khi đưa 1 phần TiO2 (1-5%) dạng bột mịn vào thẳng siro để tạo hỗn dịch siro, giúp
che màu cho viên nhân do TiO2 được sử dụng làm chất cản quang tốt, làm lớp màu phía
trên dễ che phủ màu xấu (ko nhìn được vào viên nhân). (Khi viên gồ ghề => bao màu gồ
ghề => sáp không màu phủ lên trên thì ở lớp sáp mỏng nhìn thấy màu viên sậm hơn, lớp
sáp dày nhìn mờ => lốm đốm không đều) nếu chuẩn bị ngay trong gđ bao nhẵn thì khả năng che
màu xấu phía lớp trong tốt, lớp màu phía trên nhìn sẽ
- Phương pháp bao: đẹp hơn vì ko bị xuyên thẳng vào viên nhân
+ Tưới từng lớp siro 3/1 đã đun nóng vào viên, để quay tự do 5-10p, thổi khí nóng 35-40
độ làm khô phải làm khô lớp đấy đi mới thêm lớp tiếp theo, đến khi nhẵn thì thôi
+ Làm tiếp tục cho đến khi lớp bao đạt yêu cầu. TiO2: dàn đều bề mặt, cản sáng, tạo lớp màu
- Đặc điểm: gđ này bao nhiều lớp, thời gian lâu đẹp hơn
4.1.1.4. Bao màu
- Mục đích: tạo lớp màu đồng nhất trên 1 viên, giữa các viên trong 1 lô và đồng đều màu
giữa các lô
- Nguyên liệu: màu tan, màu không tan (lake) => pp bao khác nhau
- Phương pháp bao:
+ Màu tan dễ bị oxy hóa màu: chuyển thành xịn màu, màu xấu , đổi màu, ko hoàn toàn
 Đặc điểm: gây lốm đốm
 Màu đẹp tự nhiên
 Dễ bị oxy hóa màu, mất màu, màu không bền vững , không ổn định, có thể thay đổi
màu theo pH
 Khó đồng nhất giữa các lô mẻ
 Nguyên liệu: dd siro màu pha dd màu, dịch màu trong siro
siro 3 đường  Siro màu 3/1 có nồng độ màu tăng dần từ nhạt đến đậm, mỗi nồng độ màu bao
1 nước rất
đặc khoảng 10-15 lớp. Siro màu thường được hâm nóng 50-60 độ trong quá trình
sử dụng nhiều nồng độ màu khác nhau trong quá trình bao, chồng lên nhau, từ nhạt đến đậm,
bao két thúc khoảng 50 lớp màu
 Bao lớp mỏng + nhiều lớp bao chồng lên nhau làm lớp bao chắc chắn hơn
sấy cao, quá nhanh
 Lưu ý: để tránh di chuyển màu khi bao, cần sấy nhẹ nhàng (nhiệt cao có thể
làm oxy hóa màu, loang màu, biến màu, di chuyển màu, màu không đều)
ko phân biệt sấy trong và sau bao
 Kỹ thuật bao: pp phun sấy
 Tưới hoặc phun từng lớp siro màu, cho nồi quay tự do trong 3-4p, thổi gió nóng
làm khô chỉ có một cách là bao dd siro màu
thường rất bền vững, ít chuyển màu, ít bị oxy
 Tiếp tục đến khi lớp bao đạt yêu cầu hóa màu
+ Màu không tan: là màu phức của màu tan với các muối kim loại nhôm, nhôm hydroxid
 Nguyên liệu: dùng siro 3/1 có màu (chỉ dùng 1 nồng độ) constant, giảm số lớp bao xuống
  Phương pháp bao: 2 cách nhanh, dùng siro 3/1, làm ấm, loang mạnh,
lớp dính mỏng trên bề mặt, kết dính chặt lớp
 Bao bồi lớp bột màu: siro => bột => siro =>.... màu, độ nhẵn mịn xù xì hơn
 Bao hỗn dịch siro màu bằng pp phun sấy: nồng độ màu không thay đổi (chỉ cần
bao khoảng 20 lớp). Kỹ thuật làm như trên nhưng nhanh đạt được lớp màu
đồng nhất hơn. Bao màu xong viên sẽ được sấy khô đến độ ẩm quy định.
 Đặc điểm: không có sự di chuyển màu, ít oxy hóa màu, màu tương đối đẹp, giảm
kỹ thuật bao màu ở đây khác hoàn toàn với bao màu ở hoàn nghệ (bao
được thời gian bao. mỏng), siro ở đây phải loang rất tốt, pha loãng cũng đc nhưng sợ ko đủ kết
- Đặc điểm về tính chắn sáng và bề mặt viên
dính

+ Màu tan: tính chắn sáng kém, bề mặt bao nhẵn kém do màu trong suốt, có thể nhìn vào
viên nhân bên trong tính trong xuyên suốt, ra màu lốm đốm viên
+ Màu không tan: tính chắn sáng tốt hơn, bề mặt dễ đều màu hơn. Tính chống dính tốt
hơn 15-30% so với màu khi tạo phức (màu tan),, tỷ lệ màu dùng nhiều hơn màu tan, gấp 3-5 lần màu tan
4.1.1.5. Bao bóng ion kim loại có khả năng chắn sáng tốt, màu lake thì bản chất là phức của ion, talc cũng chắn sáng đc
- Mục đích: chống ẩm, làm bóng, tăng độ bền cơ học, tạo lớp màng dẻo dai ôm sát bề mặt của viên
+ đánh bóng, làm đẹp viên, sử dụng các sáp sơ nước chống ẩm
+ Tăng độ bề cơ học, làm lớp màng dẻo dai, tránh bụi, VSV
+ Tạo ma sát đảo viên, chống mài mòn
- Nguyên liệu:
các loại sáp này đa phần sơ nước,
+ Thường dùng các loại sáp: sáp ong, carnauba, candelilla nên còn chống ẩm cho viên
+ Parafin tăng độ bền cơ học cho viên

+ Dùng dưới dạng bột mịn, dd/dmhc, bột nhão/EtOH.

- Phương pháp bao: 2 giai đoạn, có thể kết hợp hoặc riêng lẻ.
+ Giai đoạn 1: đưa tá dược bao bóng lên bề mặt viên: Có 3 cách:
 Đun chảy sáp => rưới lên bề mặt => rắc các tá dược tạo ma sát để mài miết bề mặt
or bột vô (VD: Talc) rắntdbb hòa tan trong dm hữu cơ, phun lên, đánh bóng bề mặt, bốc hơi dm, còn dạng
cơ khác tồn tại lên trên bề mặt viên
 Bột mịn đem tạo hỗn hợp bột nhão/dmhc => cho vào cùng viên bao kết hợp tiến
hành luôn với gđ 2 đánh bóng đồng thời => viên được đảo lấy dần sáp lên bề mặt +
sấy bay hơi dung môi or tạo bột nhão với dmhc, EtOH -> sau sàng loại bột đi
cổ điển  Đưa thẳng tá dược bao bóng dạng bột mịn vào viên => tiến hành đánh bóng đồng
thời, viên lấy bột mịn bám vào bề mặt Cho viên đã sấy khô còn nóng vào nồi bao,
cho nồi quay, cho chất làm bóng vào, cho
+ Giai đoạn 2: Đánh bóng bề mặt viên: Có 3 cách: quay đến khi viên đạt độ bóng thì xúc viên ra/
 Mài miết bề mặt: cho viên vào túi bóng (viên khoảng 40% túi), cho vào nồi (2 túi),
bật nồi quay để 1 túi chuyển động đẩy túi còn lại lên cao và rơi => viên được mài
miết lên nhau Chỉ dùng ma sát viên viên, viên thành nồi, viên chỉ trượt ko đảo, chỉ có đảo viên mới
đánh bóng được, có thể tạo gờ, lot vải thô, dùng thanh đảo,...
 Dùng túi vải thô: mài miết viên lên bề mặt nhau và mài lên bề mặt túi, tuy nhiên
gây bẩn túi, bám màu, bám TD bao bóng vào túi
 Tạo gờ hoặc lót vài thô trong nồi bao để các viên chuyển động
Lưu ý, để viên vào trong nồi bao, để nồi bao quay, mà chưa chuẩn bị tdbb thì viên sẽ mài hết bề mặt, bay bụi mạnh, có
thể mài hết lớp màu đi, còn khi cho tdbb vào rồi thì nó chạy thoải mái, mải miết ko đáng kể, viên rất bền về mặt cơ học.
 - Lưu ý: trước khi bao bóng, viên phải đủ độ khô, nếu không viên dễ bị đổ mồ hôi và mất
Nguyên nhân
độ bóng - Tên - viên nhân
4.1.2. Nguyên nhân, cách khắc phục các sự cố (8 sự cố) - Nguyên nhân - TP màng bao
- Khắc phục - Kỹ thuật bao
- Thuộc về thiết bị
STT Sự cố Nguyên nhân Cách khắc phục
1 Viên bị + Viên nhân:  Giảm lượng tá dược siêu
gãy vỡ  Không đủ độ bền cơ học: cứng thấp, rã
khi bao mài mòn cao  Bao cách ly
 Công thức nhiều tá dược siêu rã =>  Kiểm soát giai đoạn bao
(là phế hút nước nền
phẩm  Thiếu giai đoạn bao cách ly  Giảm lượng chất độn vô
khi bao,  Giai đoạn bao nền có sự cố cơ
giảm H + Nguyên liệu bao:  Thay đổi tỉ lệ tá dược
bao,  Bột rắc nhiều chất độn vô cơ dẫn đến dính phù hợp
đồng giòn, dễ vỡ Màng: nhiều tp vô cơ  Giảm lực đảo trộn
thời vỡ  Không cân bằng lượng tá dược dính và  Giảm khối lượng mẻ
là trung bột rắc: nhiều nước quá, loãng => - Cân đối thành phần vô cơ, để
chống dinh nhưng ko quá giòn
tâm gây nước hút vào viên nhân => gãy vỡ màng.
kết dính + Phương pháp bao đưa
4. Xuấtthêm một tỷnghịch
hiện đường lệ nhỏ vào td
chuyển sinh ra
dinh
trong quá trình bao, tức là lúc thủy phân
các  Lực đảo trộn quá lớn làm mài mòn, va saccharose. nếu xuất hiện đường nghich
- tốc độ nồi bao quay nhanh chuyển với tỷ lệ >=5%, thì cực kf khó sấy
viên) chạm lớn - bao lớp dày khô khi bao, gây dính -> Hạn chế: do nguyên
 Khối lượng bao 1 mẻ lớn nhân chính là thủy phân saccharo, nước (ko
không chế). nhiệt (ko quá cao), acid (màu
+ Thiết bị: thông số thiết bị bao ảnh hưởng lake xem có tính acid ko, tỷ lệ màu...)

2 Vỏ bao + Nguyên liệu bao:  Thêm 1 tỉ lệ nhỏ polymer

bị sứt  Công thức bao đường không có chất để làm thành phần hóa
mẻ đảm bảo đàn hồi nên vỏ bao giòn, dễ dẻo màng bao
vỡ (tỉ lệ polyme thấp)  Điều chỉnh lượng TD độn
 Tá dược độn và chất màu không tan và màu không tan
có xu hướng làm tăng độ giòn của lớp  Giảm lực đảo trộn khi
bao bao
+ Phương pháp bao: Lực đảo trộn quá mạnh, - Bảo quản viên nhân để giải nén hết
sau mới bao đường, còn hút ẩm thì
va chạm nhiều trong quá trình đánh bóng thêm bao cách ly vào
3 Vỏ bao + Viên nhân: có thành phần bị nở ra do nhân  Xem lại công thức viên
bị rạn hút ẩm hoặc do sự ứng suất trong viên khi bị nhân
nứt nén (gặp với Ibuprofen) giải nén chưa hết  Đảm bảo viên khô trước
- Vỏ bao + Nguyên liệu bao: Công thức bao thiếu khi bao
- Kỹ thuật bao thành phần đảm bảo khả năng đàn hồi  Thêm polymer phù hợp
- Nhân
Vỏ ko dèo dai ko đàn hồi, chất vô cơ, polyme, qtr bao  Bao cách ly giảm hút ẩm
 - Ứng suất: lúc đầu trùng khít, sau khi bảo quản, V  Kéo dài thời gian bảo
nhân >V vỏ, nếu vỏ đủ dẻo dai thì ko bị rạn nứt, quản nhân trước khi bao
nhưng nếy vỏ ko đủ độ dẻo dai độ đàn hồi thì sẽ bị
rạn nứt để hạn chế hiện tượng
- Cách bao làm cho màng ko chặt khít, ko dẻo dai, ứng suất
ko bền
4 Viên + Nguyên liệu bao: bịt hết kênh mao quản  Dùng lượng tá dược dính
bao khó  Nhiều tá dược dính quá vừa đủ
sấy khô  Thành phần màng bao có tính acid  Hạn chế thành phần dính
(siro chứa màu lake có tính acid tạo đk cao
- Vỏ bao
- Qtr bao cho pứ thủy phân nhanh), dính nên  Thao tác nhanh trong
khó làm khô Xuất hiện đường nghịch chuyển môi trường độ ẩm thấp
 Trong viên có thành phần giữ nước tốt
5 Dính + Viên nhân: cạnh dày, chưa triệt tiêu được  Điều chỉnh độ nhớt của
viên mặt phẳng nên dính viên ko đạt vấn đề thiên về tá dược dính
góc nhọn hình khum
+ Nguyên liệu bao: hình trụ phẳng  Giảm lượng
bao lớp mỏng nếu  Siro pha tá dược dính quá nhớt đường/polymer trong
cân bẳng dính bột
rắc tốt thì vẫn là  Thừa tá dược dính quá 60% hỗn hợp bột rắc
tốt  Hỗn hợp bột rắc nhiều đường và  Trong chu kỳ bao, chú ý
polymer Xuất hiệ đường nghịch chuyển cân bằng lượng tá dược
+ Phương pháp bao: 1 chu kì bao rót quá dính – bột rắc
nhiều tá dược dính nên không cân bằng tá  Tăng tốc độ hoặc thời
dược dính – bột rắc thừa dính thiếu bột rắc gian sấy viên, điều chỉnh
+ Sấy khô chậm, sấy không khô viên nhiệt độ sấy viên
+ Đảo viên không đều  Đảo trộn đều
6 Màu + Viên đưa vào: bề mặt lớp bao nền không  Kiểm soát quá trình bao
không nhẵn => khi bao màu có cường độ màu nền
đều không đều.  Cân nhắc chọn màu
+ Nguyên liệu bao: không tan. Nếu bao màu
 Bao màu tan: kỹ thuật bao, nồng độ tan nên bao với nồng độ
bao không tăng dần tăng dần
 Lượng dịch bao mỗi lần không đủ bao  Cấp dịch bao đủ và đều
phủ lên bề mặt viên tay
 Màu không được phân phối đều trong  Phân phối đều màu vào
hd/dd bao dd/hd trước bao
+ Phương pháp bao:  Giảm thời gian sấy hoặc
 Sấy quá nhanh nên dịch màu chưa lan nhiệt độ sấy
rộng đã khô  Đảo trộn đều
 Đảo trộn không đều  Thêm chất chắn sáng khi
 Bao nhẵn không tốt (Ít chất chắn sáng) bao nhẵn
7 Viên bị + Phương pháp bao: Viên bao màu chưa khô  Sấy viên đến độ ẩm quy
mờ, đổ đã đem bao bóng => ẩm khuếch tán từ trong định trước khi bao bóng
mồ hôi ra và bị giữ lại trước lớp bao bóng (do lớp nếu quên test độ ẩm mà bao bóng viên
thì có được ko? Ko, vì lớp bao bóng
bao bóng thường sơ nước nên ẩm không chảy ra làm dính viên và hỏng luôn cái
thoát ra được bên ngoài) mẻ đó

8 Viên + Phương pháp bao: Bao nhẵn không tốt nên  Kiểm soát viên trước khi
lốm bề mặt gồ ghề, nên lớp màu mỏng gồ ghề => đưa vào bao bóng: bao
đốm bao bóng phủ lên bề mặt thì TD bao bóng đổ nền đảm bảo nhẵn, bao
vào làm bằng phẳng bề mặt nhưng lại nhồi màu đồng nhất.
vào chỗ lõm trên mặt nhiều hơn tạo lớp
bóng dày hơn, khi nhìn vào thì màu mờ hơn,
còn phần gồ ghề thì TD bao bóng phủ ít
hơn, nhìn thấy màu đậm hơn => viên lốm
đốm bề mặt.
7. sau khi sấy khô, test thử hàm ẩm, đạt mới đem bao bóng, nếu độ ẩm cao, thì quá trình đánh bóng ko đc bóng
4.2. viên, khi bảo quản, thì nước bốc hơi ra phía ngoài, qua viên nhân bao nền bao màu, dừng lại ở bao bóng, vì bao
Bao phim bóng là lớp sơ nước, ngăn cản nước bốc hơi ra ngoài, => làm giọt mù, tạo lốm đốm như đổ mồ hôi
4.2.1. Thành phần cơ bản của công thức bao phim
4.2.1.1. Polymer (chất tạo màng)
- Tg: nhệt độ chuyển kính (nhiệt chuyển hóa thủy tinh) (gắn liền với đặc điểm của
polyme). VD: Tg là 70: Với một polyme có 1 giá trị Tg nhất định
+ T>70: màng dẻo dai, bền, bám dính tốt, đàn hồi tốt
+ T<70: chuyển về giống thủy tinh: giòn, dễ vỡ, bong tróc
 Trong sản xuất cần giảm Tg xuống: để thuận tiện khi bảo quản
 Đưa thêm chất hóa dẻo làm polyme đàn hồi, dẻo dai và bám dính hơn => Tg hệ < Tg
polyme
 Nếu dùng quá nhiều CHD: có thể xảy ra dính viên. Dùng đủ để màng bám chắc vào
viên nhân nhưng không để dính màng viên với nhau.
- Tăng KLPT polyme: độ bền kéo tăng, suất đàn hồi tăng (giảm tính mềm dẻo màng), giảm
độ bám dính, ít ảnh hưởng tính thấm
- Phân loại:
Polymer Ví dụ
Polyme bao màng quy  Cellulose (HPMC, HPC, MC, EC)
ước  Vinyl (PVP)
 Glycol (PEG)
 Polymethacrylat (Eudragit E, NE)
Polyme bao màng tan ở pH* pH*
ruột (bảo vệ màng ở pH CAP 6.0 HPMC AS 5.0 – 6.5
dạ dày) CAT 5.5 Eudragit 6.0
 Viên bao tan ruột cần thử L100
hòa tan ở 2mt: PVAP 5.0 HPMCP 5.0 – 5.5
+ pH dạ dày 1.2 màng pH ≥ pH*: polyme bắt đầu tan ra, màng rã ra.(pH ở ruột)
nguyên vẹn, % GPDC < pH < pH*: màng nguyên vẹn ,ko tan rã
10%
+ pH 6.8 màng rã GPDC
Polyme bao màng giải  Chất béo và sáp (sáp ong, bao màng carnauba,
phóng kéo dài alcol cetylic, alcol giải phóng cetostearylic)
Cơ chế:  Shellac, Zein, Ethyl cellulose
-Khuếch tán: EC
- Màng bao thẩm thấu: cellulose  Ester của cellulose
acetat phtalat, CAT  Silicon thể đàn hồi
- Khuếch tán và bán thấm:
Eudragit  Polymethacrylat (Eudragit RL, RS)
- Ví dụ:
+ Các polyme không tan ở pH 7.2 => dùng bao che vị tốt (không tan trong khoang miệng
và hầu họng) : Eudragit E
+ Các polyme không tan ở pH 1.2 => thích hợp dùng bao tan ở ruột: Eudragit L, S
+ Các polyme không tan ở pH 6.8 => thích hợp dùng bao màng kiểm soát giải phóng:
 Cơ chế khuếch tán: EC, Eudragit RL, RS. EC không tan trong nước, tạo màng kín,
nước vào hòa tan DC bên trong, muốn DC ra được bên ngoài cần có lỗ/kênh giải
phóng => đưa thêm các chất tan như PVP, PEG vào để tạo kênh kiểm soát giải
phóng tùy thuộc vào lượng đưa thêm
 Cơ chế thẩm thấu: các polyme tạo được màng bán thấm: CA, dung môi đi vào viên
hòa tan dược chất bên trong, p thẩm thấu bên trong lớn hơn bên ngoài => đẩy DC
đi ra các lỗ khoan laser trên bề mặt viên
4.2.1.2. Chất hóa dẻo hãy dùng phù hợp với polyme bởi tính tương đồng để phát huy tối đa (khi chúng trộn lẫn một
cách tối đa nhất), vd polyme thân nước với chất hóa dẻo thân nước, polyme ko tan thì chọn
- Vai trò: chất hóa dẻo thân dầu, tạo liên kết chéo
+ Làm giảm nhiệt độ chuyển kính Tg, tăng tính mềm dẻo của màng, giảm tình trạng vỡ
màng bản thân polyme nếu đã dẻo rôi thì ko cần chất hóa dẻo cũng đc dùng vừa phải,
vì nhiều quá
+ Tạo kiên kết chéo giữa các chuỗi polyme, tăng bám dính màng với nhân bao làm tăng dính
trong quá trình
+ Có thể làm tăng hoặc giảm tính thấm của màng tùy theo sơ nước hay thân nước bao
 Dùng TEC, PEG thân nước: ban đầu làm dẻo dai nhưng lâu dài do thân nước nên
có thể làm tăng tính thấm PEG 400 với HPMC
 Dùng DBP là chất hóa dẻo sơ nước => giảm tính thấm màng DBP kết hợp với EC
- Yêu cầu đối với CHD: tính ổn định và tính tương hợp: có áp suất hơi thấp và khuếch tán
chậm trong màng polyme (để hạn chế sự bay hơi trong quá trình bao và trong tgian bảo
quản; phải trộn lẫn được với polyme và tạo được các cầu nối liên phân tử.
 - Các chất thường dùng
Nhóm chất Ví dụ
Alcol đa chức Glycerin, Propylen glycol, PEG 200-6000
Ester Diethyl phthalat (DEP), Dibutyl phthalat (DBP)
Triethyl citrat (TEC), Acetyl triethyl citrat (ATEC), Acetyl tributyl
citrat (ATC) triacetin, tributyl citrat
Các loại dầu Dầu thầu dầu
và glycerid Monoglycerid acetyl hóa
Dầu dừa cất phân đoạn
- Ví dụ 1: phân tích ảnh hưởng của CHD và tỉ lệ CHD: triethyl ciltrat phù hợp với Eudragit L
+ polyme Eudragit L100 có Tg khoảng 120 độ C, khi bảo quản bị bong tróc, nứt nếu
không đủ chất hóa dẻo, trong quá trình bảo quản sẽ nứt ra, vs Eu L bao tan ở ruột,
không đưa thêm CHD thì khi uống, acid dạ dày sẽ theo khe nứt làm hỏng dược chất và thuốc mất tác dụng
+ Đưa vào các tỉ lệ CHD TEC khác nhau: tăng tỉ lệ TEC thì giảm Tg.
- Ví dụ 2: Phân tích nhiệt màng:
+ Nhiệt độ chuyển kính giảm khi nồng độ các chất hóa dẻo tăng
+ Cùng 1 tỉ lệ CHD thì nhiệt độ chuyển kính giảm khác nhau khi sử dụng loại CHD khác
nhau
4.2.1.3. Chất màu
- Vai trò: tăng vẻ đẹp, có thể giúp phân biệt sản phẩm.
- Gồm:
Nhóm chất Ví dụ
Chất màu tan trong nước (màu đẹp, sunset yellow, quinoline yellow,
chắn sáng kém, dễ bay, dễ di chuyển tatrazine, erythrosine
màu)
Chất nhuộm màu dạng lake (màu bền, sunset yellow lake, quinoline yellow
đều, chắn sáng tốt) lake
Chất màu vô cơ không tan titan dioxid (màu đục) (chất cản quang)
talc (chống dính)
sắt oxid (II đỏ, III vàng) hay đưa vào
Chất màu tự nhiên (sử dụng nhiều) Riboflavin (B2), carmin, anthocyanin,
vàng
xanh chlorophyll

4.2.1.4. Chất chống dính polyme dính, thêm chất hóa dẻo lại càng dính hơn
- Vai trò:
+ Giảm dính trong quá trình bao
+ Tăng độ dày màng
+ Đa phần sử dụng chất vô cơ để dàn đều trên bề mặt màng phim
 - Các chất chống dính: Talc (trơn), Titan dioxid, Mg stearat (ít dùng do tính sơ nước mạnh,
ảnh hưởng đến sự thấm nước vào viên)
4.2.1.5. Chất cản quang Chất diện hoạt: tăng bám dính, tăng phân tán polyme, chất hóa dẻo
Chất tạo hương
- Vai trò:
+ Cản UV, tránh sp bị phân hủy
+ Làm màu được trội hơn, ngăn màu xấu của viên nhân, tăng độ bền màu
- Gồm: Talc, Titan dioxid
4.2.1.6. Dung môi đưa tất cả các thành phần từ 1 đến 5 vào màng bao, sau đó bay hơi trong quá trình sx
Nhóm dung môi Ví dụ
Nước tránh nước thấm vào viên nhân, nếu đạt yêu cầu nước bốc hơi ngay đồng thời và ko thấm vào viên nhân
Alcol MeOH, EtOH, Isopropanol IPA
Ester Ethyl acetat, Ethyl lactat EC tan trong alcol
Ceton Aceton, Methylethyl ceton
Dẫn xuất clo của H-C Methylen clorid, Tricloethan
- Mục đích: hòa tan/phân tán các thành phần của màng bao
+ Tạo dung dịch polyme với dmhc: chất rắn hoặc chất chống dính không tan => bao là
bao hỗn dịch
+ EC/nước tạo hỗn dịch polyme, thường có hệ hỗn dịch pha sẵn/dạng rắn để pha hỗn dịch
- Trước đây dùng nhiều dung môi hữu cơ, hiện tại bắt đầu thiên về sử dụng nước: sx xanh
+ Nước: rẻ, dễ kiếm, ko cháy nổ, ko độc hại cho công nhân, cho môi trường xung quanh,
ko độc hại khi tồn dư trong màng bao --> chuyển về hỗn dịch polyme trong nước
+ Dmhc: cần tính toán lượng tồn dư, có độc hại cho môi trường và công nhân, cần có giới
hạn cháy nổ Cho quá nhiều chất vô cơ vào trong công thức bao TiO2: cản quang, chống dính,
thì vỏ màng bao nứt, dễ giòn, vỡ (ngược lại với tạo màu
4.2.1.7. Ví dụ chất hóa dẻo) Polyme ko tan trong nước, dùng DM nước
->bao hệ hỗn dịch nước của polyme trong
dung môi
Hòa tan polyme tan trong DM
polyme ->bao hệ dung dịch polyme trong dung môi
chất hóa dẻo Cản quang với chống dính thường là chất
vô cơ, kết hợp vào thì dịch bao cuối vẫn là
màu, chống dính, cản quang
hỗn dịch bao
cản quang, màu, chống dính
dung môi 1, Thiết lập công thức bao phim
- Lựa chọn polyme phù hợp với tá dược và mục đích
Bao bảo vệ: Eu E có td che vị rất tốt, HPMC...
Bao ksgp: DC kiểm soát theo cơ chế nào? khuếch tán
polyme nhớ đến polyme ko tan trong nước tạo các kênh khuếch
chất hóa dẻo tán,
chất màu vô cơ cơ chế bơm thẩm thấu: Cellulose acetat
dung môi - Tính toán độ dày màng phim: VD 100kg viên nhân, dự
định độ dày màng bao phim 4% => lượng rắn đưa vào
4.2.1.8. Cách pha chế - chuẩn bị cho màng bao phim màng 4kg, bao với H 100% thì thu đc 104kg, nhưng thực
tế H<100%, do đó phải tính dư nếu muốn 4%, bù hư hao,
- Cách chung: thường dư 10-15%,
+ DD: dung môi, rắc polyme => để trương nở, khuấy
lựa chọn tá dược bao
+ HD: làm HD đặc => phân tán tạo HD loãng tổng tiết diện bề mặt viên nhân
lượng chất rắn tạo thành/1cm2 bề mặt
lượng chất rắn tạo phim trong 1 mẻ n viên
 - Trong test IPC:
+ Vấn đề: nếu vào đc viên thì gây xù xì, lổn nhổn C1: %tăng thêm: n=10 mẫu, cỡ mẫu 100 viên nhân, độ
ẩm viên a%, sau bao lấy đc n=10, cỡ mẫu 100 viên,
vón cục  Tắc đường dẫn dịch, tắc đầu súng phun tính đc %chênh lệch sau bao, tính đc độ dày màng
? làm hạt nhỏ hơn, cân số hạt, HL DC/nhân, HL DC/sp
 Lắng cặn ở thùng pha dịch bao màng (màng bao ko chứa DC)
C2: cắt đôi viên sau bao rồi chụp SEM, tính độ dày
 Dính viên nếu không có chất chống dính màng
 Khi các chất chống dính, chất cản quang, màu lake trong HD không phân tán tốt,
không bám đều trên bề mặt viên => lốm đốm trên viên
Chuẩn bị viên bao: viên phải đạt tiêu chuẩn viên đem bao, viên phải sấy nóng trước khi
- Cách pha dịch bao: bao (nếu ko sấy nóng, khi phun dịch vào có thể làm rã viên ngay lập tức và hỏng viên)
+ Ngâm polyme trương nở trong dung môi sau đó hòa tan (hoặc phân tán trong dung
môi) thường pha hỗn dịch, tổng lượng chất rắn tạo màng 5-15% so với tổng lượng dịch , hòa tan CHD, phối hợp
+ Chất rắn (chống dính, cản quang, màu lake,...) được nghiền rây mịn, (nghiền ướt tạo
phân tán
HD đặc) và được kéo vào vào dd polyme, phân tán bằng máy khuấy tốc độ cao. (pha
trước khi bao) khuấy dịch đều -> lọc dịch qua rây
+ Lọc dịch bao qua rây 0.25 mm (thường PTN rây 125 µm) và khuấy liên tục 15p trước
max
khi bao, sau đó khuấy liên tục trong quá trình bao HPMC: tan/nước lạnh, ko tan/nước sôi
Đổ nước sôi vào phân tán rất là mịn, tăng S
4.2.2. Thiết bị bao phim: cấu tạo cơ bản thấm ướt, tạo hỗn dịch mịn, sau khi nguội
xuống thì nó hòa tan ngay (10-15p)
- Cấu tạo chung gồm 4 hệ thống:
+ Hệ thống chứa viên và làm chuyển động viên
 Nồi bao Accela Cota: nồi bao đục lỗ chứa thanh đảo, nồi quay tròn , viên đc xáo trộn
 T.bị tầng sôi: là buồng bao chứa pellet, hạt; khí luân chuyển qua đĩa phân phối khí
làm hạt chuyển động
+ Hệ thống phun dịch bao tạo giọt phun dưới dạng phun mù (phun cao áp; sd khí nén;
phun siêu âm) sử dụng khí nén để phun đang chiếm ưu thế thùng chứa dịch có cánh khuấy
+ VD: Nồi bao Accela Cota và tầng sôi: phun nhờ súng phun, có dòng dịch ở giữa, dòng
khí nén xung quanh, dịch phun gặp khí nén áp lực cao được xé ra thành giọt mù
+ Hệ thống cung cấp khí nóng, sấy khô viên trong quá trình bao
 Nồi bao Accela Cota: do quạt đẩy tạo luồng không khí, qua dây mayso được làm
nóng => qua khối viên và được hút ra ngoài
 Nồi bao tầng sôi: hệ thống cấp khí nóng đi cùng luồng khí đẩy viên chuyển động
+ Hệ thống hút bụi và dung môi ra khỏi nồi bao truyền thống: chỉ có một miệng
- Các thiết bị bao phim (giới hạn ghi là cấu tạo cơ bản nên chắc ko phải học cái này đâu):
Tên thiết bị Hình ảnh Đặc điểm
Nồi bao đường cổ + nồi bao hơi dẹt, cắt đầu, thành nồi
điển (nồi bao quy bao kín, khí nóng thổi trên bề mặt
ước) + Mọi thao tác tiến hành ở miệng nồi
phun dịch, rắc bột, cấp khi => vấn đề: bốc hơi trên bề mặt chậm
nóng, thải khí nóng chỉ trên
miệng nồi => phun dịch chậm => tgian lâu. Nếu
phun dịch nhanh thì dính viên
Nồi bao Pellegrini
nồi bao có góc cạnh, thêm
thanh đảo, khối viên xáo
trộn tốt hơn, đều hơn
tạo đường không khí nóng
ở sau lưng của nồi đưa
vào, ống phân phối khí có
lỗ đục, làm đều trên bề mặt
viên hơn, tháo tác thuận
tiện hơn
Nồi bao Strunck
dịch bao cũng đc đưa vào
trong lòng của khí nóng
Nồi bao đục lỗ
Accela Cota
(áp dụng nhiều nhất
cho nén bao phim
hiện nay)
viên nang, nén, tròn
Nồi bao đục lỗ Hi
coater
đối lưu tốt, luân chuyển không khí tốt, phun
được tốc độ lớn hơn, rút ngắn thời gian
bao
cấp khí nóng, đối lưu rất lớn,
+ Thành nồi bao không nhẵn, có thanh
gạt => tăng kn đảo trộn viên, đảo trộn
tốt => tăng kn sấy viên => tgian phun
dịch nhanh hơn
+ Khí thổi trên bề mặt
+ Khí nóng đi xuyên vào bên trong
khối viên và được hút ra ngoài nhờ hệ
thống hút => tăng khả năng sấy, tăng
tốc độ phun dịch => tiến hành nhanh
hơn
viên kích thước hơn lỗ để ko lọt
+ Thành nồi bao đục lỗ (như mắt lưới,
không để lọt viên ra ngoài) thông khí tốt
+ Khí nóng đi xuyên toàn bộ qua các lỗ
hổng của nồi bao, xuyên vào khối viên
và khí thải được hút ra xuyên qua thành
đục lỗ ra ngoài.
+ Lực hút mạnh (tạo áp suất âm bên
trong nồi bao) => tăng bốc hơi dung
môi => làm khô viên nhanh => giảm
tgian bao, tăng tốc độ phun dịch
+ Trên thanh đảo có đục lỗ
+ Khí bốc hơi trên bề mặt, đi xuyên qua
khối viên và được thoát ra ngoài qua lỗ
trên thanh đảo
 Tốc độ sấy nhanh, tăng tốc độ
phun dịch , làm giảm thời gian bao
gần tiến tới accela cota

Acella cota:
có nhiều hệ thống súng phun, nồi bao càng lớn thì độ sâu càng dài và càng nhiều súng phun, ko khí nóng thổi vào làm ấm
viên, hút khí thải ra khỏi nồi bao, viên sẽ luân chuyển từ vùng phun dịch đến vùng khô viên, có rất nhiều lớp bao chồng lên
nhau, làm kín viên tạo một màng kín, viên được làm khô, quá trình kết thúc.
Hệ thống súng phun dịch: dải phun, giọt khí mù, dòng dịch lỏng, có thể điều chỉnh lên xuống, thường vuông với khối viên
và khoảng cách 10-15cm tới đầu súng phun, cũng điều chỉnh được, xung quang nồi bao có lưới đục lỗ
Bao tầng sôi:
Đưa vào theo nguyên tắc áp suất âm, máy sẽ hút hạt vào trong, có quá trình thổi khí nóng từ dưới lên, ở phần giữa là
chính, mô hình chất lỏng sôi, luân chuyển từ dưới lên trên, chỉ hạt bay vào trong ống bao wurster mới hứng dịch, bay lên
phía trên, gặp luồng ko khí nóng khô từng lớp một rồi rơi xuống rìa máy, r lại cuốn vào phía trong của buồng bao, rồi lớp
2,3... đến khi hết dịch bao.
Súng phun dịch: dịch bảo ở giữa, xung quanh là dòng di chuyển khí nén, gặp nhau ở cuối phun nhỏ thành giọt mù, có đĩa
phân phối khí: trung tâm lỗ rất to, thổi rất mạnh, xung quang lỗ nhỏ hơn, thưa hơn, càng rìa càng nhỏ
Ngoài 4 bộ phận chung còn có thêm bộ phận khác là: ống bao wurster, có thể điều chỉnh, ko để sát xuống đáy
Nồi bao đục lỗ + Cấp khí ở thanh đảo đục lỗ, thanh
Driacoater đảo cũng giúp đảo trộn viên
+ Khí nóng đi xuyên qua khối viên và
được hút ra ngoài

Thiết bị tầng sôi + sử dụng khí nén được phân phối qua
(gắn nhiều với quy đĩa đục lỗ: ở giữa đục lỗ to, luồng khí
trình bao pellet/ mạnh để pellet thổi lên nhanh hơn, ở rìa
nang) đục lỗ nhỏ hơn.
bao hạt, vi hạt, kích + đưa pellet vào, gió khô/nóng/sạch từ
thước nhỏ
đáy thổi lên cho pellet sôi, quẩn vào
ống trụ bay lên, nhận dịch, được sấy rồi
đủ 4 bộ phận nhưng sửa từ
rơi xuống.
- chứa viên và chuyển động, ko quay  Nhiều lớp bao chồng lên nhau,
- có hệ thống phun dịch từ đáy lên
- có hệ thống hút khí thải pellet được phủ kín bởi màng bao.
- có hệ thống cung cấp khí nóng + ưu điểm: tgian ngắn, hao phí giảm,
hiệu suất sấy tối đa, hạn chế bụi, dễ tự
động hóa, kiểm soát dễ dàng,...

4.2.3. Quá trình bao

4.2.3.1. Tiến hành – Cân bằng 3 quá trình mất cân bằng thì sẽ xảy ra sự cố trong qtr bao viên
- Gồm có 3 quá trình: Phun – Sấy – Đảo được cân bằng: trong quá trình bao, viên luôn
được đảo và sấy khô đồng thời để tránh dính chập viên
- Phun: dịch phun chạy từ thùng chứa dịch qua bơm lưu động, vào vòi phun, đi qua đầu
súng phun => xé nhỏ tạo giọt mù di chuyển vào khối viên => thấm ướt bề mặt, lan rộng
và tạo màng
có thể sấy tĩnh ở ngoài or ở trong nồi bao, để ý: viên có bị mài mòn trong qtr sấy ko, có bị thô ráp ko
- Đối với nồi bao:
3 giai đoạn: tốc độ thấp (đảo thấp, phun dịch thấp,
+ Cho viên vào nồi bao, hút bụi do viên tạo ra khí nóng vừa phải), tốc độ tăng lên (phun tăng, thổi
+ Thổi gió nóng sấy viên gió nóng tăng, bốc hơi dung môi, cân bằng sản
phẩm, có thể kiểm tra khối lượng màng bao, dịch ko
+ Cho nồi bao quay để đảo viên pha dư có thể dùng hết rồi tính H
+ Phun dịch bao vào khối viên với tốc độ phù hợp để viên được sấy khô liên tục
+ Sấy viên đến độ ẩm quy định
- Đối với thiết bị tầng sôi:
+ Cho nhân vào buồng làm việc của máy
 + Thổi khí nóng vào theo chiều từ dưới lên với áp lực sao cho nhân chuyển động thành
dòng để nhân bao lần lượt qua vòi phun dịch sấy nóng có thể áp dụng các cách đã phân tích
+ Phun dịch bao bốc hơi dung môi nhanh hơn (viên bộc lộ
+ Nhân được sấy khô ngay trong dòng không khí nóng hết, bay lơ lửng, có thể bao đc các hạt nhỏ)
4.2.3.2. Phân tích thông số kỹ thuật ảnh hưởng quá trình bao, chất lượng màng bao

(40-45 độ tùy)

- Quá trình phun

Thông số Ảnh hưởng
1 Tốc độ phun + Tăng (10g/p) => Nhiệt sản phẩm giảm sâu (do viên nguội đổ vào
dịch (điều chỉnh nhiều) => sấy không kịp gây dính viên => dừng nồi, sấy, tách viên =>
bằng bơm lưu chồng màng, thủng màng, dính màng
động) + Giảm (0.5g/p) => Nhiệt sản phẩm tăng lên cao xấp xỉ nhiệt gió vào
3g/p => quá trình sấy nhanh quá: nhiệt độ gió ra cũng tăng
1g/p
15g/p
 Sấy nhanh => dịch phun khô ở đầu súng phun tạo màng => tắc
đầu súng phun => dịch không ra được, có thể tắc dòng khí nén
=> dịch chảy thành dòng xuống => dính viên
 Sấy nhanh => dịch bao khô => vừa bám vào nhân chưa kịp lan
rộng đã khô => màng bao xù xì thô ráp
 Sấy nhanh => dịch phun khô chuyển thành bụi rắn bị hút thẳng
ra ngoài => giảm H bao
 Tốt nhất khi dính viên: tắt nồi, sấy, loại sp lỗi và điều chỉnh về tốc
đầu súng phun tới khối
viên độ phun gốc xử lý phần dính viên, phun khô toàn bộ khối viên trong nồi bao rồi bao lại
2 Khoảng cách + Gần => ướt viên, dính viên , lượng dung môi ít đi
giữa vòi phun và + Xa => giọt phun bị sấy khô trên đường đi => giảm H bao
đầu súng phun - d cũng chịu tác dụng của dòng khí nóng
3 Đường kính đầu + Lớn => giọt to => ....=> dính viên
súng phun + Nhỏ => giọt nhỏ => khô nhanh => màng bao xù xì, H bao giảm
(như bên dưới) 1mm, 1.2mm, 0,8mm
4 Áp suất khí nén + Tăng => giọt phun nhỏ:
đầu súng phun  Giọt nhỏ => S bề mặt lớn, khô nhanh, lửng lơ như không khí và
quyết định kích bị quẩn ra ngoài => giảm H bao
thước giọt phun  Giọt nhỏ => khô nhanh => màng bao xù xì do giọt không lan
p 0,5 1,2 4B= bar trên bề mặt
 + Giảm => giọt phun to => tập trung vào 1 chỗ, phân bố không đều =>
dính viên cục bộ => dày màng và thủng màng
5 Góc phun, độ + Dải phun hẹp quá => phân bố không đều => nhiều phần dính viên,
tập trung bề mặt
rộng dải phun giảm H bao hút ra ngoài, H giảm
15 90 + Dải phun rộng quá => Dịch phun bám vào thành nồi => Hư hao

- Quá trình sấy sấy nhanh (phần phun)

Thông số Ảnh hưởng

1 Nhiệt độ khí + Nhiệt độ khí vào thấp quá => nhiệt độ sản phẩm giảm sâu => dính
vào, nhiệt độ khí viên
ra + Nhiệt độ khí vào cao => sấy diễn ra nhanh => tắc súng/màng bao xù
xì thô ráp/giảm H bao
2 Nhiệt độ khối Đưa viên nguội vào (nhiệt độ khối viên < nhiệt độ khí vào) => bốc hơi
viên kém => hỏng viên
 Cần sấy viên đến nhiệt độ bằng nhiệt độ sản phẩm cần bao rồi mới
bao; duy trì ổn định nhiệt độ để hình thành màng.
(mỗi polyme cần nhiệt độ sp phù hợp: Eudragit khí ra 30-35 ; HPMC
khí ra 40-45)
3 Thời gian sấy + Thời gian sấy ngắn: viên chưa đủ độ ẩm thích hợp => ẩm, dễ dính
sau bao, trước bao viên
+ Thời gian sấy lâu => bề mặt viên thô ráp, xù xì, giảm H bao
mục địch: luẩn chuyển khối viên trong cùng 1 viên và trong khối viên, khô viên
- Quá trình đảo nếu nồi bao có điểm chết thì viên đó ko đc bao, ko hứng đc dịch
Thông số Ảnh hưởng
1 Tốc độ quay nồi + Tăng => viên chuyển động li tâm theo thành, không được đảo =>
bao mài mòn viên nhiều, vỡ viên, viên sứt mẻ, dính chập viên, dịch bao
? Nên cố định ko?
phân bố không đều
+ giảm => dịch bao phân bố cũng không đều, viên dính chập
2 Khối lượng + Tăng => viên mài mòn nhiều hơn, đảo không tốt, va chạm nhiều do
đè lên nhau nhiều hơn, thường phân mẻ để bằng nhau khi sx, để
viên/mẻ quán tính tăng mang tính chất ổn định trong một lô
3
Khối lượng trung + Tăng => di chuyển nhanh hơn, va chạm mạnh hơn do động năng tăng
bình viên => mài mòn, vỡ viên cùng 1 lực đẩy nồi bao

4 Vị trí, cấu tạo Hình dạng viên khác nhau có thể ảnh hưởng đến chuyển động (tự
cánh đảo chuyển động được hoặc cần cánh đảo hỗ trợ). Các cánh đảo cũng có
thể là nguyên nhân gây vỡ viên, mài mòn viên nếu ko được lựa chọn
phù hợp
5
Khí thổi vào (đối Giống sấy Tốc độ đảo: Một số viên đưa vào độ mài mòn ko tốt lắm, lúc đầu cần sấy
tĩnh ở ngoài or cho vào nhưng ko bật chế độ quay
với thiết bị tầng Thời điểm đầu khi bao: tốc độ nhỏ thôi vì chưa bám đc màng polyme,
sôi) chưa đảm bảo độ bền cơ học
 khuấy bằng khí nén, cánh đảo đảo viên bao trong nồi, điều chỉnh bơm,
đường kính to hút nhiều dù cùng tốc độ bơm, tốc độ bơm dịch g/p, l/p,
4.2.3.3. Cơ chế hình thành màng phim hỗ trợ bởi 2 dây khí nén, khi nén đầu súng phun, dịch gặp khí nén sẽ
xé nhỏ dưới dạng giọt mù, viên bao được đảo trộn, hệ thống cung cấp
khi nóng, T khí vào 40-70 độ C, T sp= 30-35 độ, hút dung môi khi thải
ra ngoài có mayso, T khí ra 30-35 độ, thường cân bằng nhau or thấp
hơn 1 chút do có thể mất nhiệt trong quá trình di chuyển.
va chạm vào
tạo giọt phun giọt phun di chuyển
nhân bao
ưa chuộng phun dùng khí nén, dịch bao đi vào giữa, khí nén đi 2 bên
rìa, gặp nhau ở đầu súng phun, và sẽ nhỏ giọt mù
bơm áp lực đi theo kiểu vòi phun cao áp, đi theo đường to đầu rất nhỏ
tạo tia nhỏ.

thấm ướt lan rộng hợp nhất màng bao

- Mô tả: (siêu âm hay áp lực)

+ Dịch bao được phun dưới dạng giọt mù nhờ dòng khí nén bề mặt của viên nhân
+ Giọt phun di chuyển trên đường thẳng d đến va chạm vào nhân bao, thấm ướt và lan
trên con đường đi đều chịu tác dụng của dòng khí nóng, có thể làm khô 1 phần dung
hợp rộng trên bề mặt viên nhân môi trong quá trình di chuyển, duy trì dạng lỏng khi tới bề mặt của viên nhân
nhât
tạo + Dung môi bay đi, các thành phần chất rắn trong dịch bao hợp nhất thành lớp màng liên
màng tục và hắn cố định trên bề mặt nhân bao
dung môi ngấm vào viên nhân gây xù
- Mọi quá trình đều chịu quá trình sấy để bốc hơi dung môi xì bề mặt
+ Sấy quá nhanh trước khi giọt được phun ra => tắc súng, bít đầu dòng khí nén...
+ Sấy khô trên đường di chuyển => dịch phun không dính, giảm H bao
+ Sấy khô ở bước dịch va chạm với nhân bao => H bao giảm, bề mặt xù xì
+ Sấy khô ở gđ thấm ướt (chưa lan) => vẫn xù xì trong qúa trình bốc hơi dung môi, thu hẹp dần, co
ngóp màng xảy ra, dung môi đẩy dần ra, nhân bao có
+ Sấy khô sau khi hợp nhất cho bề mặt mịn nhất xu hướng giãn nở theo V còn màng bao co ngóp khi
bốc hơi dung môi
- Cơ chế tạo màng phim từ dung dịch và hỗn dịch polyme
+ Dung dịch polyme dạng sợi, phân tử hay ion, khả năng trộn đều là tốt nhất
 Giọt phun khi chạm tới bề mặt nhân bao thì lan rộng, hợp nhất tạo thành lớp mành
mỏng, dung môi bay hơi nhanh làm tăng nồng độ polyme, thể tích lớp màng co lại
 Dung môi tiếp tục bay hơi nhưng với tốc độ chậm hơn. Polyme và CHD phân tán
dưới dạng phân tử, khi dm bốc hơi thì chúng đan xen đồng nhất với nhau, tạo liên
kết hình thành màng. Khi dm bốc hơi thì nhanh trở về thế ổn định: khi các phân tử
bốc hơi dung môi đi thì chúng phân tán tương đối giống nhau ở mọi
polyme dừng chuyển động khi điểm trên màng và hình thành thể rắn khá đòng nhất và thống nhất
 Từ thế ổn định (điểm hóa rắn), các polyme được gắn cố định trên bề mặt viên nhân
gần như có cđ các chuỗi nhưng vẫn là cấu trúc ban đầu, sự hình thành màng rất nhanh đi
+ Hỗn dịch polyme màngvề thế ổn định, ko còn thay đổi cấu trúc màng, sự thay đổi này trong quá trình bảo quản rất ít
 Khi nước bay hơi, các tiểu phân polyme sắp xếp lại gần nhau, ngăn cách giữa
chúng là màng nước mỏng
 Nước tiếp tục bay hơi, lực mao dẫn tăng dần gây ra biến dạng tiểu phân polyme =>
lk tp P
và CHD
bề mặt tiếp xúc giữa các tiểu phân tăng lên, vẫn có sự di chuyển động về thế ổn
định (tgian về ổn định lâu hơn dd polyme)
 Quá trình hợp nhất xảy ra khi các phân tử polyme khuếch tán qua bề mặt tiếp xúc
giữa các tiểu phân => tạo lớp màng liên tục sau bao màng cẩn ủ màng, nâng nhiệt màng lên trên
T chuyển kính của hệ để tạo sự linh động chuỗi P và CHD làm chúng chuyển động mạnh hơn và sẽ nhanh đi đến ổn định hơn
 khi lớp biến dạng liền vào, bốc hơi hết dung môi ko còn điện tích tự do,
chúng sẽ lk tạo màng nhưng ko đồng nhất trong các điểm của màng,
bao đường ít khi bong vì lớp bao dày dung môi vẫn tiếp tục bốc hơi, các chuỗi cũng chuyển động, chuyển về
thế năng lượng bền vững và ổn định nhất, cấu trúc màng bị thay đổi trong
4.2.3.4. Các sự cố trong quá trình bao phim quá trình bảo quản, có thể thay đỏi tính chất màng, độ rã của màng, độ
1- Màng bị nứt và bong (do ứng suất) hòa tan hoạt chất bên trong của màng, thay đổi tốc độ hòa tan của thuốc
giải phóng kéo dài
+ 3 loại ứng suất: nhân có xu hướng giãn nở trong khi bảo quản sau khi
 ứng suất co ngót: màng co thể tích khi dm baybao, hơicòn màng nhân tiếp tục bốc hơi và co ngóp lại,
Sau khi bao: V0 nhân-> V1 nhân
 ứng suất nhiệt: chênh lệch hệ số giãn nở nhiệtV0domàng thay->đổi nhiệt độ khi bao
V1 màng
V1 nhân >V0nhaan
 ứng suất thể tích: thay đổi thể tích nhân bao V1,màng <V0 màng
+ Dập viên => có quá trình giải nén, giãn nở nên viên nhân từ V => V (V > V ), màng
thường màng ôm sát lấy nhân
Sau khi thay đổi: 0V1 màng 1< V11nhân 0
bao từ V0 => V1 (do co ngót bề mặt nên V1 < V0 ) => màng co kéo, giãn ra, nếu lực đàn hổi tốt thì ko ảnh
hưởng j, nhưng khi màng ko đàn hồi đc sẽ nứt ngang
 Đến 1 lúc nào đó thì Vmàng < Vnhân trên bề mặt này or bong ra
 Nứt màng kéo theo chiều ngang (do lực đàn hồi kém) (ứng suất > độ bền kéo)
 Bong màng theo chiều dọc (do thắng được lực bám dính của nhân – màng) (ứng suất
> lực bám dính)
Nguyên nhân Khắc phục
Viên nhân Sự khác biệt về tính sơ nước của viên nhân Lựa chọn polyme
và polyme => bám dính kém
Công thức Thiếu chất hóa dẻo => lực đàn hồi kém, lực + Điều chỉnh tỉ lệ chất
bao bám dính kém => nứt, bong màng hóa dẻo
linh động màng
rất thấp
Polyme: do tính sơ nước của polyme và viên + Lựa chọn lại polyme
nhân khác nhau => lực bám dính kém (sd các polyme phân tử
Nhiều chất rắn vô cơ => đàn hồi và bám lượng lớn để giảm ứng
(lake, chắn sáng, chống dính...)
dính kém suất khác hoặc phối hợp)
viên nén có thể chưa giải nén hết đã đem bao phim => phải để giải nén hết + giảm lượng chất rắn vô
mới đem bao tránh hiện tượng giãn nở.
Viên nhân có thể bị hút ẩm vào và giãn nở S, thành phần viên nhân có nguy cơ, màu không tan
cơ
2- Dính viên và thủng màng (quá ướt)
Nguyên nhân Khắc phục
Viên nhân Cạnh bao dày => dính viên => màng nứt, bong Lựa chọn hình
Không thiết kế mặt lồi, không triệt tiêu mặt phẳng dạng viên thích
hợp: cầu, khum, ít
cạnh
Công thức Nồng độ polyme quá đặc => ko lan rộng đều Điều chỉnh tỉ lệ
bao Nhiều chất hóa dẻo => dính
Ít chất chống dính
Quá trình Phun: Điều chỉnh thông
bao + Tốc độ phun dịch cao vượt quá khả năng sấy số
+ Dải phun hẹp
+ khoảng cách đến đầu súng phun ngắn
+ áp lực phun khí nén thấp, đường kính đầu súng
phun lớn
quá trình bao: dịch bao quá nhớt ko loang rộng trên bề mặt viên làm tính bám dính kém
phun sấy như nào xảy ra tình trạng bám dính kém
 Sấy:
+ nhiệt độ sản phẩm thấp
+ nhiệt độ gió vào thấp
+ tốc độ sấy chậm
Đảo: dịch tập trung một chỗ nhiều->dính
+ Tốc độ quay quá chậm => đảo viên kém
+ khối lượng mẻ bao, Mtb viên nhân

3- Mặt viên thô ráp (do sấy và công thức)

Nguyên nhân Khắc phục
Viên nhân Viên có độ mài mòn kém + Lựa chọn hình
Viên không được sấy nóng trước khi bao dạng viên thích
Viên bị ba via hợp
Viên dùng nhiều TD rã/siêu rã => khi sấy vẫn bị hút + sấy nóng trước
nước 1 phần => sùi bề mặt => thô ráp bao
quay nhanh quá khi chưa bao -> mài mòn nhiều, xù xì, bao chồng
lên thô ráp + Kiểm soát tỉ lệ
thành phần quá nhiều chất gây rã -> hút dung môi, sùi bề mặt -> thô
ráp
tá dược viên nhân
Công thức Nồng độ polyme quá đặc => ko lan rộng Điều chỉnh tỉ lệ
bao Tỉ lệ chất rắn nhiều => không làm mịn, không phân
tán đều vào dịch bao => vón cục trên viên khi bao
Quá trình Phun: Điều chỉnh thông
bao + Tốc độ phun dịch quá chậm => nhiệt sản phẩm số
tăng xấp xỉ nhiệt gió vào => quá trình sấy diễn ra
nhanh => dịch bám vào chưa kịp lan đã khô => xù
xì bề mặt
+ khoảng cách đến đầu súng phun quá xa => dịch
khô trên đường di chuyển hợp chất vô cơ: gây xù
xì bề mặt, tỷ lệ quá lớn
+ áp lực phun khí nén thấp => dịch khô nhanh gây đứt nãy ko liền mạch
Sấy: nhiệt độ và lưu lượng không khí sấy quá cao trong màng bao, (khi
đưa chất chống dính vô),
=> sấy nhanh => dịch chưa kịp lan => xù xì, thô ráp ảnh hưởng cả hình thức
và cơ chế giải phóng
bề mặt.
bên trên đã phân
tích rõ,lắp ráp vào
Đảo: Tốc độ quay; khối lượng mẻ bao, Mtb viên
đây nhân

4- Cạnh viên bị mài mòn

Nguyên nhân Khắc phục
Viên nhân Nhân bao có độ mài mòn lớn, độ bền cơ học kém Lựa chọn hình dạng
Cạnh viên có gờ, ba via (do chày mòn trong sx viên thích hợp
nén) cạnh rìa bj vỡ: màng phim đàn hồi kém, tốc độ phun thấp, cạnh quá sắc nhọn
dược chất tan lớn -> hút mạnh
quá nhiều chất siêu rã -> hút mạnh-> làm mòn
 Kích thước viên to
Công thức Tỉ lệ chất rắn lớn Điều chỉnh tỉ lệ,
bao Màng bao quá giòn (thừa thiếu gì?) thêm CHD
Quá trình Phun: Tốc độ phun dịch, Dải phun, khoảng cách Điều chỉnh thông số
bao đến đầu súng phun, áp lực phun khí nén, đường
kính đầu súng phun
Sấy: nhiệt độ sản phẩm, nhiệt độ gió vào thấp, khác
thời gian sấy - viên tách lớp
- bắc cầu nối logo
Đảo: - viên lốm đốm bề mặt
+ Tốc độ quay nhanh
+ khối lượng mẻ bao lớn, Mtb viên nhân lớn =>
tăng quán tính => mài mòn nhiều do va chạm
nhiều , có thể mòn chóp, mòn rìa, gọi là viên chế phẩm trong qtr bao
Tắc đầu súng phun:
4.3. Bao khô (phương pháp bao rắc bột khô) -ngắn,
lắng cặn chất rắn: phối hợp chất rắn trước khi bao một thời gian
nếu phối hợp từ hôm trc tới hôm sau sẽ thất bại vì lắng cặn
4.3.1. Công thức – Ví dụ hết ở đáy và ko phân tán hoàn toàn trở lại đc, gây tắc.
- T buồng bao quá cao: khô ngay tạo màng bít đầu súng phun.
4.3.1.1. Lõi nhân bao - Đầu phun, đầu khí bị hư hỏng.
- Đường kính tuýp quá rộng
- Pellet - Hỗn dịch bao nhớt quá.
- Viên nén Bắc cầu logo:
- tính bám dính màng kém: thiếu chất hóa dẻo
4.3.1.2. Thành phần tá dược tạo màng - Bề mặt viên rất sơ nước: ko bám dính và chồng logo
- tỷ lệ chất hóa dẻo quá thấp
- Polymer
+ Tùy mục đích bao, mềm ở 40-50 độ: tăng nhiệt độ, chuyển trạng thái từ rắn sang mềm
=> tăng kết dính, tăng liên kết, thay đổi biến dạng tiểu phân
Polymer Ví dụ
Polyme bao màng quy  Cellulose (HPMC, HPC, MC, EC)
ước  Vinyl (PVP)
 Glycol (PEG)
 Polymethacrylat (Eudragit E, NE)
Polyme bao màng tan ở pH* pH*
ruột (bảo vệ màng ở pH CAP 6.0 HPMC AS 5.0 – 6.5
dạ dày) CAT 5.5 Eudragit 6.0
Viên bao tan ruột cần thử L100
hòa tan ở 2mt: PVAP 5.0 HPMCP 5.0 – 5.5
+ pH dạ dày 1.2 màng pH ≥ pH*: polyme bắt đầu tan ra, màng rã ra.
nguyên vẹn, % GPDC < pH < pH*: màng nguyên vẹn
10%
+ pH 6.8 màng rã GPDC
Polyme bao màng giải  Chất béo và sáp (sáp ong, bao màng carnauba,
 phóng kéo dài alcol cetylic, alcol giải phóng cetostearylic)
 Shellac, Zein, Ethyl cellulose
 Ester của cellulose
 Silicon thể đàn hồi
 Polymethacrylat (Eudragit RL, RS)

- Chất hóa dẻo

+ Chủ yếu dùng ở dạng lỏng
+ Vai trò:
 hóa dẻo cho polyme màng, tạo liên kết chéo giữa các mạch polyme
 Bản thân là tá dược liên kết: chất kết dính nhân – màng
+ Gồm:
Nhóm chất Ví dụ
Alcol đa chức Glycerin, Propylen glycol, PEG 200-6000
Ester Diethyl phthalat (DEP), Dibutyl phthalat (DBP)
Triethyl citrat (TEC), Acetyl triethyl citrat (ATEC), Acetyl tributyl
citrat (ATC)
Các loại dầu Dầu thầu dầu
và glycerid Monoglycerid acetyl hóa
Dầu dừa cất phân đoạn

- Chất chống dính

+ Gồm: Talc, Mg stearat, thường dùng các bột vô cơ siêu mịn
+ Là thành phần quan trọng, thường dùng với tỉ lệ cao hơn trong bao phim (có thể lên đến
trên 30%)
+ Vai trò:
 Chống dính trong quá trình bao
 Tăng bồi đắp để màng dày lên
 Giúp dàn trải polyme và phân tán bột polyme đều trên mặt màng bao
4.3.1.3. Ví dụ
4.3.2. Thiết bị (kể tên)
- Thiết bị tạo hạt ly tâm
- Thiết bị tầng sôi
- Nồi bao đục lỗ
4.3.3. Các bước tiến hành
- Chuẩn bị nhân bao:
+ Nhân bao phải đạt yêu cầu bao (độ bền cơ học tốt)
+ Sấy viên: khi bao viên nguội => phun dịch có thể làm ngấm CHD vào nhân và làm
hỏng nhân. Để chuẩn bị bao khô, thường vẫn bao cách ly giống bao phim trước (dùng
HPMC 2% với dung môi là nước, dung môi có thể hút vào nhân... => phải sấy viên)
- Chuẩn bị nguyên liệu bao
+ Hỗn hợp bột rắc: trộn đều tá dược vỏ bao với tá dược chống dính
+ CHD lỏng
- Chuẩn bị dung dịch bao lót/bao cách ly:
+ VD: lớp bao HPMC 2%
- Kỹ thuật bao:
+ Bao lớp HPMC 2% giống pp bao phim
+ Làm ấm nhân bao lên 40 độ: để polyme chuyển mềm, đưa lên mặt viên, dàn trải và liên
kết hình thành màng
+ Phun CHD và tá dược rắn đồng thời
- + Ủ: phun nước 3% hoặc dd HPMC/nước để nước xúc tác cho màng hình thành, sau đó
làm khô ở 50 độ. Thời gian ủ kéo dài > 1h
4.3.4. Phân tích yếu tố ảnh hưởng – Sự cố
Yếu tố Tỉ lệ sử dụng Ảnh hưởng
Talc Có thể tới + Trộn lẫn với polyme để tăng bồi đắp, tăng bề dày màng
(chống dính) 30% hoặc > + Làm cho màng bao nhẵn hơn (dàn trải polyme ở dạng
30% bột đều trên bề mặt
+ Chống dính trong quá trình bao
Dùng nhiều quá => màng kết dính kém, giòn và dễ vỡ.
Nước 3-5% so với + Vai trò: xúc tác gây biến dạng tiểu phân nhờ lực VMQ
nhân tạo kênh dẫn, kích hoạt cho quá trình hình thành màng
+ Hàm ẩm đủ => hình thành màng phim liên tục (không có
tách rời các tiểu phân bột với nhau, toàn bộ tiểu phân
polyme được biến dạng và sắp xếp liên kết với nhau
+ Hàm ẩm thấp (nước sử dụng không đủ) => không tạo
được kênh dẫn, không tạo sự bốc hơi => các tiểu phân bột
chỉ xếp cạnh nhau mà không liên tục => không hình thành
màng phim => độ bền kéo của màng giảm đi.
 (biến dạng do nước, nhiệt => hình thành liên kết: liên kết
cơ học chìa khóa - ổ khóa; liên kết hóa học khi các nhóm
chức bề mặt tự liên kết với nhau)
Chất hóa dẻo Tỉ lệ lớn. + Vai trò: quan trọng, kết dính nhân - màng, hóa dẻo.
Cần lưu ý tính + Nếu không có => Tg hệ ở nhiệt độ cao => ảnh hưởng
tương hợp với đến bảo quản, hỏng màng, giòn, vỡ, không đàn hồi, cơ học
polyme. kém
+ Nhiều quá => dính và kết tụ mạnh => giảm H bao
+ Cần tương hợp với polyme => góc tiếp xúc với polyme
(tiếp tuyến của giọt chất lỏng so với mặt phẳng polyme)
càng nhỏ thì càng tốt, càng thấm dễ => H bao càng cao.
(polyme thân dầu nên chọn CHD thân dầu và ngược lại =>
dễ trộn lẫn với nhau. Hoặc có thể dùng hh CHD)
Lớp bao cách HPMC 2% Vai trò:
ly + giúp cách ly không cho lớp CHD thấm vào nhân bao
+ khi bao tránh hỏng màng
+ Tạo sự kết dính nhân – màng, giúp màng bao khô, nhẵn
Tốc độ rắc VD: Bao đường 500mcm
bột - Bao lớp dày: mỗi chu kỳ bao 10 mcm => màng kém
chắc hơn
- Bao lớp mỏng: mỗi chu kỳ bao 5 mcm => màng
chắc hơn nhiều
+ Tốc độ rắc bột nhanh quá (giống như bao màng dày) =>
bề mặt màng kém đồng nhất hơn => tính kháng dịch vị của
màng giảm.
Giai đoạn ủ Thời gian ủ > + Trước ủ: màng bao thô ráp, gồ ghề, không thấy sự hình
1h thành màng phim
+ Sau ủ: các lớp hình thành liên tục, màng bao nhẵn mịn

- So sánh bao phim và bao khô

+ Tổng thời gian bao và ủ của bao khô ngắn hơn bao phim. Chất lượng màng bao tương
tự nhau, hiệu suất bao của bao khô nhỏ hơn bao phim 1 chút nhưng ở mức chấp nhận
được. (Do bao phim cần tgian để dung môi bay hơi)
+ Với viên bao tan ruột, lượng acid hấp thụ từ môi trường tương tự nhau giữa bao khô và
bao phim, thời gian rã trong pH 6.8 tương tự nhau => chất lượng màng tương đối giống
nhau giữa bao hỗn dịch bằng bao phim và bao khô
+ Tính kháng môi trường acid của màng bao khô kém hơn bao phim dịch polyme/nước
=> Độ dày màng bao khô lớn hơn so với bao phim từ hệ dung dịch polyme với dung môi
nước để đạt được yêu cầu kháng dịch vị
5. VIÊN NANG hộp trải cần duy trì nhiệt độ trên 40 để vẫn chảy đc, 45 là đẹp
5.1. Nang mềm (phương pháp khuôn quay)
5.1.1. Sơ đồ quy trình ktra đầy đủ Ngl để đạt yêu cầu
gelatin, chất hóa dẻo, nước tinh khiết,
chất màu, chất cản quang, bảo quản

T=57-60 độ, khuấy trộn, hút chân ko để tạo

p âm

T trống=13-14 độ (an toàn) để trung hòa

dần, khuấy trộn, hút chân ko

ép khuôn, nạp nhân, T 37-40 độ

bỏ gel thừa

T 21-24 độ, 20-30% H,

hàm ẩm viên 5-10%
Làm khô nang: khô sơ bộ, khô đến độ
ẩm như mong muốn, rồi cân bằng ẩm

5.1.2. Thiết bị sử dụng Trục đưa vỏ vào nêm: đc bôi trơn bởi dầu (parafin hay dầu thực vật)

Trên mỗi trục tạo nang có một nửa nang rỗng, khi đẩy dải gel ướt vào, trục làm
trên nhiệt độ biến dạng và tạo hình dải gel ướt, trục tăng đc nhiệt độ trên nhiệt độ sol-gel
chuyển hóa sol-gel nhưng ko chảy lỏng, chỉ hơi mềm ra và hơi chảy dính, nên thường để mép trên
nhiệt độ chuyển hóa sol-gel: 37-40 độ C
nồi 2 vỏ có
điều chỉnh Sau khi tạo hình đc bơm pittong phân liều dịch lỏng vào nang và được
nhiệt độ đc gắn hai vỏ nang vàng nhau. (dịch nang < 35 độ C để khống chế quá
trình chảy nang)

có 2 trống làm lạnh để

làm đồng thời dải gel
ướt ở cả 2 phía

13-14 độ C
Bóc viên ra để viên rời khỏi khuôn, rời khỏi vỏ gel thừa, rơi
xuống băng tải và đẩy vào các thùng để chuẩn bị cho giai đoạn
làm sạch dầu và làm khô bước 1

hộp trải, trải lên trống làm lạnh 1 lớp dd gel

ướt, có thể điều chỉnh tốc độ trải=khe hẹp,
quay chậm hứng nhiều dịch hơn tăng độ dày
của gelatin

- Mô tả thiết bị: pha chế dịch gel ướt

1 + Nồi pha chế dịch vỏ được điều chỉnh đến nhiệt độ 45-60 độ, gắn với bơm tạo áp suất
âm để loại bọt khí, có van khóa dẫn xuống ổn định được nhiệt, tăng được nhiệt, cách dầu or nước,
có đường ống dẫn đến hộp rải
2 + Hộp trải gel: là trung gian hứng dịch vỏ, có khe hẹp điều chỉnh được quyết định độ dày
phối dịch gel ướt
của dải gel ướt (vẫn duy trì nhiệt độ để dịch vỏ tồn tại dạng dung dịch) phân
lên trống làm lạnh
3 + Trống làm lạnh: nhiệt độ 13-14 độ, dd Gelatin được trải xuống theo khe hẹp, trống
quay tròn quyết định độ dày dải gel (quay nhanh thì hứng được ít gel => mỏng; quay
chậm => dày). Đến cuối vòng trống thì dải gel đông hẳn, vắt lên trục được phết dầu
parafin để bôi trơn tránh dính
 + Dải gel qua các nêm đến 2 trục cán tạo khuôn viên nang, 2 trục quay ngược chiều nhau.
Để tạo được hình dáng khuôn nang thì nhiệt độ trục cán cần tăng lên mép trên của Tsol-gel :
37-40 độ 4-Trục bôi trơn và nêm
5-Khuôn tạo nang
+ Hàn kín nửa viên dưới, bơm dịch, hàn tiếp đầu còn lại 6-Trục bóc viên
+ Viên đi đến trục bóc viên, tiến hành tách viên, thu viên trên băng tải 7-Băng tải
8-Lồng xoay (nếu có)
5.1.3. Mô tả các giai đoạn
- Chuẩn bị nguyên liệu đạt tiêu chuẩn
- Pha chế dịch vỏ: pp pha chế dịch vỏ qua giai đoạn làm trương nở
- Pha chế dịch nhân : HD, DD, bột nhão, NT
- Tạo dải gel ướt: dịch vỏ nang được trải thành lớp trên bề mặt trống kim loại lạnh, tạo dải
gel có độ bền phù hợp để làm vỏ nang
- Tạo nang (ép khuôn, nạp dịch nhân): mỗi trục tạo nang quay ngược chiều tạo 1 nửa vỏ
nang từ dải gel trên, tại thời điểm 2 nửa vỏ bị trục ép tiếp xúc nhau, 2 nửa được hàn kín
nhờ nhiệt độ trục ép (37-40 độ). Đáy nang được hàn kín trước, sau đó nạp dịch nhân bằng
Piston, hàn kín đầu còn lại.
- Làm sạch nang: làm sạch dầu parafin bôi trơn trên nêm
- Làm khô nang: dùng không khí nguội làm khô đến độ ẩm 6-10%, có nhiều cách VD thổi
gió định hướng trong lồng. Không sấy làm khô nang do làm chảy nang, hỏng viê.
- Chọn nang, đóng gói
+ Đóng gói: Nên được đóng trong bao bì có khả năng chống ẩm cao:
 Lọ thủy tinh nút kín
 lọ nhựa- có tính chất chống ẩm tốt: HDPE, nút kín
 Vỉ mềm nhôm-nhôm
+ Bảo quản: 20-30°C; DĐVN V: bảo quản không quá 30 độ
tìm đc các thông số kỹ thuật trọng yếu và kiểm soát, tìm ra các test để ktra kiểm soát để từng chặng
5.1.4. IPC sp đạt yêu cầu để sp cuối cùng đạt yêu cầu
STT Yêu cầu thông số Lý do
1 Phòng sản + Nhiệt độ: 20-22 độ
xuất: pha chế + Ẩm: < 40% RH
đóng nang
2 Phòng làm + Nhiệt độ: 20-22 độ (21-24 độ) Vừa làm khô vừa tạo
khô nang + Ẩm: 20-30% RH cân bằng ẩm, đến khi
Nang ban đầu được đưa vào, tiếp tục làm nang có độ ẩm 6-10%
khô vỏ nang (hơi ẩm khuếch tán từ vỏ nang hơi ẩm do p hơi bão hòa nên
ra mtr), đến khi lượng nước đi ra khỏi vỏ bốc ra từ sp cần làm khô ra
khỏi môi trường =hàm ẩm mtr
nang = lượng nước đi vào vỏ nang (cân hấp thụ vào vật cần làm khô.
bằng ẩm).
Khi đó Gelatin/vỏ hấp thụ a g nước; CHD
hấp thụ b g nước => (a+b)/tổng = 6-10%
 trong nước lạnh
3 Chế biến vỏ + Nhiệt độ tạo khối nhão (tạo hỗn dịch + Gelatin ko tan, tăng
nang Gelatin mịn): 15-18 độ Stx, phân tán dễ thành
+ Nhiệt độ đun chảy: 50-60 độ (> 40 độ) HD mịn
+ Áp suất âm < 760 mmHg + Hòa tan Gelatin
+ Nhiệt độ duy trì dịch vỏ: 45-60 độ + Loại bọt khí
vẫn duy trì áp suất âm để tránh khí đẩy vào trong vỏ + Duy trì ở dạng dung

phân tán dược chất trong dầu dịch

4 Chế biến nhân VD: hỗn dịch -> nghiền keo, đồng nhất hóa Mục đích: phân liều
nang + Loại khí: dịch lỏng không có khả năng đều, đảm bảo đồng đều
ôm khí vào thì có thể không cần. hàm lượng và khối
test + tỷ trọng riêng, định lượng, tính đồng lượng
nhất, bẫy không khí, hàm ẩm
5 Tạo dải gel + Nhiệt độ hộp trải gel: 45 (> 40 độ) + Duy trì dịch vỏ dạng
ướt + Nhiệt độ trống làm lạnh: 13-14 độ dd
+ Tốc độ quay của trống làm lạnh (nhanh + Chuyển dịch vỏ
thì lấy được ít dịch, chậm lấy được nhiều) thành dải gel đông rắn
+ Độ dày vỏ ướt: thường 0.8 mm (0.63-
0.83) (bị ảnh hưởng bởi khoảng cách khe
hẹp, tốc độ quay của trống làm lạnh)
6 Điền thuốc Khối lượng hoặc thể tích điền nang Lưu ý đến hỗn dịch khi
Bằng piston: từ V tính ra khối lượng (V phân liều.
phân liều giống nhau, bản chất dịch giống
nhau thì khối lượng như nhau)
7 Tạo hình + Lực ép cơ học lên trục khuôn cối , tốc độ quay của trục khuôn cối
viên, hàn kín + Nhiệt độ hàn kín: 37-40 độ
nang + Độ dày hàn kín, khối lượng thuốc điền
nang
8 Làm sạch vỏ Làm sạch dầu parafin = vải cotton, vải Nếu không sạch, tuy
polyme urethan (cho quay trong các lồng vẫn uống được nhưng
quay định hướng) ôm 1 lớp mỏng dầu bên
ngoài => nước khó đi
qua, không làm khô
viên tốt.
9 Làm khô nang + Sấy hồng ngoại + để loại bớt nước
(ở nhiệt độ < + Hoặc đưa vào trống quay định hướng có + trống quay: đảo trộn
35 độ) vách đổi hướng (thông số: tốc độ quay viên, vừa quay vừa làm
gió thổi vào cũng phải khô,
nhiệt độ thấp ko quá 40 độ, lồng, tốc độ gió, nhiệt độ gió, gió thổi cần khô, tránh hiện tượng
làm khô lạnh, có thể tận dụng
sấy hồng ngoại bước đầu khô sạch) khả năng làm khô đều hơn viên chồng viên gây
 tốt nhất nên khô 1 phần rồi, có thể tách rời viên ra ko ảnh hưởng đến quá trình bốc hơi nước
+ Hoặc dải trên khay ở điều kiện làm khô đốm viên , ko bị vết loang
(hoặc phối hợp nhiều biện pháp) (thông số:
khối lượng mẻ, số lượng khay)
+ Để cân bằng ở điều kiện làm khô: 20-
30% RH; 21-24 độ
+ Kiểm tra độ ẩm sau sấy
10 Kiểm nghiệm + Độ dày vết hàn nang
BTP viên + Hàm ẩm vỏ nang
+ Lực làm gãy vỡ nang
+ Ảnh hưởng của nhiệt độ lạnh và nhiệt độ
cao
+ Định tính, định lượng
11 Hàn dải, in
mực

5.1.5. Các yếu tố ảnh hưởng độ ổn định vật lý, hóa học, vsv
Stt Hiện tượng
1 Nhiệt độ bảo quản + Nang cứng, nứt vỡ (mất nước, hàm ẩm nhỏ, nước
< 2 độ C dưới 6% => không còn đóng vai trò chất hóa dẻo cho
< 20% RH màng nữa => hỏng màng)
2 Độ ẩm trong bảo quản cao Hay xảy ra ở các nước nhiệt đới vùng IVb (ẩm cao)
Ví dụ: 60% RH (21-24°C)-> hàm ẩm vỏ lên đến 17,4%
ảnh hưởng lớn tới chất lượng của tự hút nước vào
viên nang mềm (bình thường: 6-10%)
 ở 60%RH: mềm nang; dính; phồng, nếu ẩm tiếp tục
tăng sẽ chảy, thủng vỏ
 nếu đem đi làm khô trở lại => xỉn, xấu, dính
3 Độ ẩm/bảo quản cao quá Bị thủy phân, rò rỉ vỏ , lượng nước dư thừa sẽ chảy ra ngoài
4 Làm khô, bay hơi không Tạo đốm, vệt màu không đều trên vỏ.
đều Nguyên nhân: do không có bước làm khô bằng thổi gió
định hướng hoặc sấy hồng ngoại, hoặc xếp chồng viên
lên nhau trên khay khi độ ẩm còn cao làm 2 viên tiếp
xúc nhau chỉ bốc hơi nước được ở bề mặt + đảo trộn
kém => đốm viên

5.1.6. Cách pha chế vỏ nang mềm

- Đặc điểm quan trọng của Gelatin:
+ Độ Bloom- độ bền gel: 150-250 g liên quan đến độ bền vỏ
+ Độ nhớt: 25-45 milipoise (tính theo dung dịch gelatin 6.67% kl/kl) (ảnh hưởng đến khả
năng phân tán đều đối với nang mềm và ảnh hưởng đến độ dày màng đối với nang cứng)
 <=
+ Hàm lượng sắt:< 15 ppm
 Gelatin tốt: độ bền gel 250g (tùy phương pháp: nếu quá cao thì trong pp cắt giọt, nang sẽ
khó cắt); độ nhớt 25 milipoise; hàm lượng sắt càng nhỏ càng tốt (do là tạp ion kim loại,
lẫn nhiều có thể gây tương tác với nhân/DC, tăng phản ứng oxy hóa khử làm hỏng thuốc)
- Pp pha chế: 2pp, dựa trên các đặc điểm: gelatin ko tan trong nước lạnh
+ Gelatin tan trong nước nóng, tạo Gel khi làm lạnh xuống dưới 35 độ
+ Hệ Gelatin trong nước là hệ đảo ngược được, tốt cho quá trình sản xuất nang cứng:
thay đổi nhiệt độ thì chuyển dạng sol – gel gelatin tan trong nước nóng, hình thành gel khi làm nguội
xuống 35 -40 độ C, trên 40 độ, hệ chuyển sang hệ sol
+ Đưa vào lượng Gelatin khác nhau thì điểm chảy có thể thay đổi một chút.
+ HPMC cũng có thể đưa vào vỏ nang, tuy nhiên khác với Gelatin, HPMC có một số đặc
điểm như: khoảng quá rộng trong qtr sx
phụ thuộc cấp độ và hàm lượng nglieu
 Điểm nhiệt độ chuyển dạng sol – gel không cố định: 50-90 độ
 Tan trong nước lạnh, độ nhớt tăng khi nhiệt độ tăng
 Có nhiều dạng trong nước Gelatin trưởng nở, hấp phụ dần dần nước
5-10 lần gelatin, có thể duỗi ra or cuộn xoắn lại chứa
 T > Tsol-gel : dạng gel (ngược với Gelatin) nước trong nó, tạo thành sol hay gel tùy đặc tính
gelatin
- Nồi pha dung dịch Gelatin:
Là nồi 2 vỏ có khoang
rỗng chứa nước (dùng
khi không cần nhiệt độ
quá cao, có thể tuần hoàn
nước để sử dụng cho
việc khác) hoặc chứa dầu
(có thể tăng nhiệt độ lên
rất cao nhưng làm nguội
lâu hơn, khó hơn)

- Cách 1: pha chế dd Gelatin: qua giai đoạn trương nở Gelatin phổ biến nhất
1
+ Ngâm trương nở gelatin trong nước (15 - 18°C, 1.5 - 2h): ngâm trong nước lạnh =>
Gelatin không tan, tạo hỗn dịch Gelatin phân tán mịn => tăng Stx, Gelatin chỉ trương nở
mà không hòa tan. tăng thấm, tăng thiết diện bề mặt, tăng hấp phụ nước

2+ Hòa tan gelatin (50-60°C)

3+ Thêm chất bảo quản, chất hóa dẻo và các tá dược khác.
4
+ Loại bọt khí trong dung dịch gelatin bởi áp suất âm (quan trọng)
có bọt khí thì màng bị hiện tượng kim châm
 Áp suất âm < 760 mmHg
 Nếu không loại bọt khí => bọt khí có thể lởn vởn trong dịch hoặc kéo ra sát mép,
làm màng mỏng dày từng vị trí khác nhau => độ bền cơ học kém, màng gel ướt bị
ong châm, sủi bọt trong màng, thấm khí vào trong => thủng, phế phẩm
 5+ Để ổn định dung dịch gelatin (45-60°C): do cần duy trì ở dạng dd (chưa kể các chất
rắn). Trường hợp có thêm các chất rắn không tan, bước cuối này có thể kết hợp khuấy và
tạo áp suất âm
 Ưu điểm: pha chế nhanh do tăng được Stx của các tiểu phân rắn, hạn chế được tình
trạng vón cục, nhân rắn nếu hòa tan Gelatin ở nhiệt độ cao.
- Cách 2: pha chế dd Gelatin: không qua giai đoạn trương nở Gelatin vận dụng tính chất
riêng của gelatin
+ Đun nước tinh khiết/khử khoáng (70-75°C) (nhiệt làm chảy gel)
+ Hòa tan chất bảo quản, chất hóa dẻo và các tá dược khác trong nước
+ Hòa tan gelatin (vẫn duy trì ở 70-75°C): Gelatin không qua trương nở mà hòa tan luôn
+ Loại bọt khí trong dung dịch gelatin bởi áp suất âm
+ Để ổn định dung dịch gelatin (45-60 °C)
5.1.7. Yêu cầu dịch nhân nang mềm
- Dạng bào chế:
+ Dạng lỏng: dung dịch, hỗn dịch, bột nhão, nhũ tương...
+ Phải không hòa tan được vỏ (Vỏ là tướng gelatin, pha ngoại của dịch nhân tốt nhất là
pha dầu để giảm tương kị với vỏ, không hòa tan vỏ)
+ pH: 2,5-7,5
 pH < 2.5 (quá acid) gây thủy phân vỏ Gelatin, thủng
 pH quá kiềm => tạo phản ứng thuộc da của Gelatin: vỏ đanh cứng (hiện tượng
tanin hóa), vò gần như không rã, không tan trong nước, không GPDC
+ Nhiệt độ của dịch nhân khi đóng thuốc: ≤ 35 độ (trong khi pha chế có thể tăng nhiệt
nhưng khi đóng thuốc phải giảm nhiệt để hàn kín vỏ nang)
- Chú ý:
+ Dung môi pha chế dịch nhân: thường không tan trong nước như các loại dầu: Dầu thực
vật, dầu khoáng, este lỏng..
+ Dung môi đồng tan trong nước (để tăng độ hòa tan của DC): PEG 400, triacetin (có thể
dùng, dùng lượng nhỏ): khuếch tán ra màng => đóng vai trò CHD. Nếu dùng nhiều quá
gây dính, thủng màng.
+ PG và glycerin: sử dụng ở tỷ lệ thấp 5-10 % : khuếch tán ra ngoài màng đóng vai trò là
CHD, điều chỉnh thể chất. Dùng nhiều quá gây chảy lỏng, dính màng.
+ Chất điều chỉnh thể chất: dầu hydrogen hóa, sáp ong.., chất nhũ hóa: lecithin, sáp ong...
(CNH để giảm thiểu sa lắng các tiểu phân rắn, giúp phân liều đồng đều)
5.2. Nang cứng
5.2.1. Sơ đồ quy trình
5.2.1.1. Sản xuất vỏ (pp nhúng khuôn)

- Chuẩn bị nguyên liệu vỏ nang gồm Gelatin, nước, màu, chất cản quang, CBQ.
- Pha chế dịch vỏ ở nhiệt độ 50-55 độ, kết hợp các biện pháp khuấy trộn, hút chân không.
(Gelatin ngâm trương nở trong nước, đun nóng để hòa tan, thêm tá dược khác + khuấy
trộn đồng nhất)
- Nhúng khuôn: Khuôn tạo thân/nắp bằng thép không gỉ, nhiệt độ khoảng 22 độ, nhúng
chìm trong dung dịch gelatin (25-30% w/w) tạo vỏ (thân và nắp riêng rẽ), dung dịch này
duy trì ở khoảng 50°C
- Quay tròn: Sau đó các khuôn sẽ nhấc lên và quay tròn để phân tán gelatin và cắt giọt
đồng thời không khí lạnh được thổi vào để tạo phim. (chuyển từ sol => gel)
- Làm khô: Khuôn được đưa lên khu vực làm khô vỏ: thổi không khí khô và nhiệt độ được
khống chế dưới điểm làm chảy/điểm chuyển hóa gel sol của gelatin
- Tháo vỏ, cắt, khớp thân và nắp: 2 phần thân và nắp được bóc khỏi khuôn, cắt đúng kích
thước và khép lại qua khớp sơ bộ
5.2.1.2. Đóng nang
5.2.2. Các giai đoạn sản xuất
- Chuẩn bị: Vỏ nang cứng; dạng bào chế đóng nang thích hợp
- Cấp vỏ: vỏ nang được đổ vào phễu, rơi vào khe hẹp cuối phễu và định hướng di chuyển
theo hàng dọc
- Chỉnh hướng nang: Vỏ nang được chỉnh hướng nhờ cơ cấu đặc biệt để sao cho thân nang
đi trước, vỏ nang đi sau
- Mở nắp: Vỏ nang được nạp vào khuôn nhờ lực hút chân không. Khuôn có 2 phần (phần
trên có kích thước vừa khít nắp nang => nắp nang được giữ bởi 2 gờ nhỏ; phần dưới vừa
khít thân nang => thân nang được hút xuống nhờ hệ thống chân không). Nắp và thân
nang được tách đôi, thân nang được chuyển vào khu nạp thuốc
- Đóng thuốc vào thân nang: phân liều và nạp thuốc bằng thiết bị bán tự động hoặc tự động
- Đóng nắp: Các khuôn mang nắp nang và thân nang chuyển đến vị trí khớp 2 phần nắp và
thân chồng khít lên nhau. Nắp nang được giữ bởi thanh kim loại trên, hệ thống thanh kim
loại dưới di chuyển lên và đẩy thân khớp chặt với nắp
- Đẩy nang ra khỏi máy: Hệ thống thanh kim loại trên được nâng lên, thanh kim loại dưới
đẩy nang ra khỏi khuôn giữ và đẩy ra khỏi máy
- Hàn nang: để tránh hh nạp vào nang thoát ra ngoài (trong TH đặc biệt)
- Làm sạch viên:
+ Pp thủ công: dùng vải gạc, vải cotton loại bụi và đánh bóng
+ Nồi bao: dùng nồi bao đục lỗ có hệ thống thổi, hút khí và gắn các lớp vải để hút bụi,
làm sạch, đánh bóng
+ Loại bụi và làm bóng viên = hệ thống lau viên có dạng bàn trong 1 hệ thống hình trụ,
được nối với hệ thống hút bụi
- Đóng gói và nhập kho: chọn các viên đạt tiêu chuẩn, lấy mẫu KN, đóng gói và nhập kho
5.2.3. Thiết bị phân liều bán tự động
- Mô tả cấu tạo:
+ Có 2 mô đun chính, 1 mô đun phụ.
Mô đun 1 xếp và chỉnh hướng vỏ nang
(thân đi trước, vỏ đi sau => xếp vào 1
đĩa kép ở dưới đã chứa sẵn thân nang)
+ Đĩa mang thân nang đặt dưới phễu
chứa bột và đặt trên mâm quay. Trong
quá trình đóng nang thì đĩa mang thân
nang cơ thể quay tròn, số vòng và tốc độ
quay điều chỉnh được (Mô đun 2)
+ Bột thuốc chuyển từ phễu vào thân
nang nhờ tác động của trục vít, cánh
khuấy
+ Mâm quay với tốc độ không đổi và
bột thuốc nạp đầy vào thân nang theo
nguyên tắc đong thể tích dựa vào V thân
nang nhưng hỗ trợ của vít nhồi
+ Khớp đĩa chứa nắp nang với đĩa chứa
thân nang đã nạp thuốc => tháo viên
- Nguyên lý đóng nang: phân liều trực tiếp
+ Bắt buộc Vthuốc = Vthân nang. Có V, có dbk thay đổi theo lượng tá dược => phải tính toán
lượng tá dược độn vào nang phù hợp để đảm bảo đủ thể tích
- Các thông số ảnh hưởng đến lượng thuốc nạp vào nang gồm:
+ Thể tích thân nang
+ Tốc độ quay của đĩa chứa thân nang
+ Số vòng quay của đĩa chứa thân nang: 1, 2,... vòng
+ Loại và vận tốc quay của trục vít nhồi
+ Đặc tính của bột, hạt, cốm: độ trơn chảy, Vbk,... (trơn chảy tốt thì không cần cánh khuấy
hỗ trợ, trơn chảy kém thì cần cánh khuấy và trục vít nhồi)
- Ưu điểm:
+ Công suất ưa thích: khoảng 50.000 viên/h (tương đương với đóng thuốc tự động)
+ Bán tự động, cần 1 công nhân và 1 giám sát => tiết kiệm nhân lực
+ giá thấp hơn thiết bị đóng nang tự động
+ Vệ sinh đơn giản, sửa chữa đơn giản hơn
- Nhược điểm: R&D phải thiết kế bổ sung tá dược độn cho thể tích bột đóng nang bằng
đúng V thân nang
5.2.4. Thiết bị phân liều tự động
5.2.4.1. Sử dụng ống phân liều
- Cấu tạo: ống phân liều hình trụ dạng
piston. Piston di chuyển cao thấp để
điều chỉnh thể tích ống đong
- Nguyên lý hoạt động: đóng thuốc gián
tiếp theo nguyên tắc piston
+ Ống phân liều chụp xuống phễu chứa
bột, lấy một lượng bột vào trong ống
+ Piston nén sơ bộ vào khối bột tạo
thành thỏi
+ Ống phân liều nhấc lên và di chuyển
sang vị trí đặt thân nang rỗng
+ Piston đẩy thỏi thuốc vào thân nang

- Ưu điểm:
+ Có dbk là 1 khoảng, có thể điều chỉnh được để phân liều vẫn thu được hàm lượng dược
chất đủ trong liều
+ Đóng gián tiếp V ≤ Vthân nang => không nhất thiết phải cho tá dược đủ thể tích thân nang
=> không gây khó khăn cho R&D
+ Tự động hóa, phân liều chính xác, công suất lớn
- Nhược điểm: thiết bị đắt tiền, khó vệ sinh, khó sửa chữa
- Ứng dụng: đóng pellet (có khác so với đóng thường) do pellet không nén thành thỏi và
không giữ được trong ống nên sử dụng hệ thống hút chân không để giữ pellet và nhả vào
trong thân nang (đong theo kiểu pistong ngược)

51
5.2.4.2. Sử dụng đĩa phân liều và cọc nhồi
- Thiết bị gồm các đĩa phân liều và cọc
nhồi
- Nguyên lý: đóng thuốc gián tiếp nhờ đĩa
phân liều và cọc nhồi
+ Bột được chảy vào đĩa phân liều
+ Cọc nhồi nén khối bột liên tiếp 5 lần
tạo thỏi bột
+ Thỏi bột được nạp vào thân nang
+ Có thể thay được đĩa phân liều khác
nhau cho các sản phẩm khác nhau

- Ưu điểm:
+ Tự động hóa, công suất lớn (có thể lên tới 175.000 v/h)
+ Phân liều chính xác
+ Thuận lợi cho R&D khi không cần bổ sung tá dược để đủ thể tích thân nang
+ Có thể áp dụng cho nhiều sản phẩm khác nhau khi thay các đĩa phân liều khác nhau.
- Nhược điểm: thiết bị đắt tiền, khó vệ sinh, khó sửa chữa
- Ứng dụng: đóng pellet:

52
6. THUỐC TIÊM
6.1. Cho công thức dạng thuốc tiêm
6.1.1. Thuốc tiêm dung dịch tiệt khuẩn nhiệt ẩm (Natri diclofenac)
6.1.1.1. Đặc điểm DC
- Khó tan trong nước => sử dụng PG và EtOH để tăng độ tan
- Dễ bị oxh => có thêm Natri dithionite và Na EDTA; sử dụng ống thủy tinh màu làm bao
bì cấp 1
- Đóng ống TT dung dịch thể tích nhỏ => sử dụng ống cổ bồng
6.1.1.2. Công thức 6.1.1.3. Sơ đồ quy trình
Natri diclofenac
Natri dithionite
Na EDTA
PG
EtOH tuyệt đối
Alcol benzylic
Dung dịch NaOH (vđ pH 8.0 – 9.0)
Nước để pha tiêm
 Đóng ống thủy tinh cổ bồng 3ml = 75mg

6.1.1.4. Mô tả - Giải thích

- Rửa ống thủy tinh cổ bồng, sấy và tiệt khuẩn bằng hầm sấy, nhiệt độ khoảng 250oC
- Cân DC, TD, DM
- Sục khí nitrogen vào bình pha chứa khoảng 80% lượng nước pha tiêm trong công thức,
tới khi nồng độ oxygen ~ 1.5 mg/l (1.5 ppm)
+ Loại oxy để hạn chế phản ứng oxh – khử với DC dễ bị phân hủy bởi phản ứng này
+ Độ tan bão hòa của oxy trong nước ở 0oC là 14.6 mg/l; ở 25oC khoảng 8.3 mg/l; ở
100oC là 2.5 mg/l
- Khi nhiệt độ khoảng 50 – 60oC (do nước pha tiêm luôn được bảo quản tuần hoàn ở 80oC),
hòa tan lần lượt: Na EDTA, PG, EtOH tuyệt đối, alcol benzylic, natri diclofenac, natri
dithionite (các chất giúp tăng độ ổn định, tăng độ tan được hòa tan trước; riêng natri
dithionite cơ chế chống oxh là sinh SO2 nên nếu hòa tan từ đầu nước còn nóng sẽ bay hơi
SO2). Tốc độ và thời gian khuấy đã thẩm định
- Đo và điều chỉnh pH bằng dung dịch NaOH hoặc HCl tới pH ~ 8.5 (DC ổn định ở khoảng
pH này)
- Thêm nước vừa đủ 100 lít hoặc (100-x) kg, nếu pha theo khối lượng
53
 - Lọc qua cột lọc, màng lọc cellulose acetat 0.45 và 0.2 μm
- Kiểm tra bán thành phẩm: độ trong, pH, hàm lượng DC
- Phân liều, hàn tự động có sục khí nitro vào ống, giới hạn +10% (3.0 – 3.3ml)
- Tiệt khuẩn bằng nồi hấp, 121oC/ 15 phút
- Để nguội, kiểm tra độ kín
- In lô, đóng gói cấp 2
- Biệt trữ trong kho, chờ kiểm nghiệm thành phẩm
- Phân phối sau khi đạt TCCL
6.1.1.5. Mô tả thiết bị có trong dây chuyền

6.1.2. Thuốc tiêm dung dịch tiệt khuẩn bằng phương pháp lọc (Tobramycin)
6.1.2.1. Đặc điểm dược chất
- Dễ tan trong nước, không bền với nhiệt => lọc tiệt khuẩn
- Đóng lọ thủy tinh không màu
6.1.2.2. Công thức
Tobramycin 6.1.2.3. Sơ đồ quy trình
Dinatri edetat
Phenol
PG
Natri bisulfit
NaOH hoặc H2SO4
Nước để pha tiêm

54
6.1.2.4. Mô tả - giải thích
- Rửa lọ thủy tinh, sấy và tiệt khuẩn bằng hầm sấy, nhiệt độ khoảng 250oC
- Rửa nút cao su, nắp nhôm, tiệt khuẩn và làm khô bằng nồi hấp 121oC/ 20 phút
- Cân DC, TD, DM
- Sục khí nitrogen vào bình pha chứa khoảng 80% lượng nước pha tiêm trong công thức,
tới khi nồng độ oxygen ~ 1.5 mg/l (1.5 ppm)
- Hòa tan theo thứ tự: dinatri edetat, phenol, PG, Tobramycin, natri bisulfit. Tốc độ và thời
gian khuấy đã được thẩm định
- Đo và điều chỉnh pH bằng dung dịch NaOH hoặc H2SO4
- Thêm nước đủ thể tích hoặc khối lượng
- Lọc qua cột lọc, màng lọc cellulose acetat 0.45 và 0.2 μm
- Kiểm tra bán thành phẩm: độ trong, pH, hàm lượng DC
- Phân liều, đậy nắp cao su, siết nắp nhôm
- Kiểm tra độ kín
- In lô, đóng gói cấp 2
- Biệt trữ trong kho, chờ kiểm nghiệm thành phẩm
- Phân phối sau khi đạt TCCL
6.1.2.5. Mô tả thiết bị có trong dây chuyền
STT Tên thiết bị STT Tên thiết bị
1 Cân điện tử 5 Thùng pha thép không rỉ 316L
Máy rửa lọ thủy tinh siêu âm 6 Cột lọc cellulose acetat 0.45 và 0.2 μm
2
– kim phun, nút, nắp nhôm 7 Thùng chứa thép không rỉ 316L
3 Hầm sấy tiệt khuẩn 8 Máy phân liều, đậy nút, siết nắp tự động
4 Nồi hấp tiệt khuẩn 9 Máy kiểm tra độ kín ống TT
6.1.3. Thuốc tiêm dung dịch dầu (Artemether)
6.1.3.1. Đặc điểm dược chất 6.1.3.3. Sơ đồ quy trình
- Artemether dễ phân hủy bởi ánh sáng
=> đóng ống thủy tinh màu
- Ít tan trong nước, tan trong dầu, dễ thủy
phân trong nước => dùng dung môi dầu
- Dùng tiêm bắp, tiêm giải phóng kéo dài
- Alcol benzylic – chất bảo quản tan trong
dầu, giảm đau trong quá trình tiêm
6.1.3.2. Công thức
Artemether
Alcol benzylic
Triglycerid mạch trung bình
55
6.1.3.4. Mô tả - giải thích
- Tất cả các trang thiết bị đều phải tiệt khuẩn và làm khô trước khi sản xuất
- Rửa ống thủy tinh trong máy, sấy và tiệt khuẩn bằng hầm sấy, nhiệt độ khoảng 250oC
- Cân DC, TD, DM
- Tiệt khuẩn dầu ở 170oC trong 1 giờ trong nồi 2 vỏ cách dầu (nhiệt khô => vừa tiệt khuẩn,
vừa loại nước)
- Khi nhiệt độ 40oC, hòa tan DC và TD trong khoảng 80% lượng dầu đã tiệt khuẩn. Tốc độ
và thời gian khuấy đã được thẩm định
- Thêm dầu đã tiệt khuẩn vừa đủ thể tích hoặc khối lượng
- Lọc qua cột lọc, màng lọc PTFE 0.45 và 0.2 μm
- Kiểm tra BTP: độ trong, hàm lượng DC
- Phân liều, hàn tự động, giới hạn +10% (1.0 – 1.1 ml)
- Kiểm tra độ kín
- In lô, đóng gói cấp 2
- Biệt trữ trong kho, chờ kiểm nghiệm thành phẩm
- Phân phối sau khi đạt TCCL
6.1.3.5. Mô tả thiết bị có trong dây chuyền
STT Tên thiết bị STT Tên thiết bị
1 Cân điện tử 5 Thùng pha thép không rỉ 316L
Máy rửa ống thủy tinh siêu âm 6 Cột lọc PTFE 0.45 và 0.2 μm
2
– kim phun 7 Thùng chứa thép không rỉ 316L
3 Hầm sấy tiệt khuẩn 8 Máy phân liều, hàn ống tự động
4 Nồi tiệt khuẩn nhiệt khô 2 vỏ 9 Máy kiểm tra độ kín ống TT
6.1.4. Thuốc tiêm đông khô (Pantoprazol)
6.1.4.1. Đặc điểm dược chất 6.1.4.3. Sơ đồ quy trình
- DC tan trong kiềm, kém bền trong nước
=> làm bột đông khô
6.1.4.2. Công thức
Natri pantoprazol sesquihydrate
Manitol
Dinatri edetat
NaOH
Nước để pha tiêm
pH dung dịch pha lại: 10.0 – 11.0

56
6.1.4.4. Mô tả - giải thích
- Rửa lọ thủy tinh, sấy và tiệt khuẩn bằng hầm sấy, nhiệt độ khoảng 250oC
- Rửa nút + nắp, tiệt khuẩn và làm khô bằng nồi hấp 121oC/ 20 phút, xử lý nút cao su bằng
cách tráng silicon (tránh ẩm bay vào)
- Cân DC, TD, DM
- Sục khí nitrogen vào bình pha chứa khoảng 80% lượng nước pha tiêm trong công thức,
tới khi nồng độ oxygen ~ 1.5 mg/l (1.5 ppm)
- Khi nhiệt độ khoảng 50 – 60oC, hòa tan theo thứ tự: NaOH, dinatri edetat, pantoprazol,
manitol. Tốc độ và thời gian khuấy đã được thẩm định
- Đo và điều chỉnh pH bằng dung dịch NaOH hoặc HCl
- Thêm nước đủ thể tích hoặc khối lượng
- Lọc qua cột lọc, màng lọc cellulose acetat 0.45 và 0.2 μm
- Kiểm tra bán thành phẩm: độ trong, pH, hàm lượng DC
- Phân liều, đậy nắp cao su hờ, giới hạn +10% (1.0 – 1.1 ml)
- Đông khô: đông lạnh -40oC, làm khô sơ cấp (ví dụ -10oC), thứ cấp (30oC). Nhiệt độ, áp
suất, thời gian từng giai đoạn đã thẩm định
- Để nguội, kiểm tra độ kín
- In lô, đóng gói cấp 2
- Biệt trữ trong kho, chờ kiểm nghiệm thành phẩm
- Phân phối sau khi đạt TCCL
6.1.4.5. Mô tả thiết bị có trong dây chuyền

57
6.1.5. Thuốc tiêm hỗn dịch (Medroxyprogesteron)
6.1.5.1. Đặc điểm dược chất 6.1.5.3. Sơ đồ quy trình
- DC không tan trong nước => hỗn dịch
- Đóng lọ thủy tinh không màu
6.1.5.2. Công thức
Medroxyprogesteron acetat (bột siêu
mịn vô khuẩn)
Tween 80
PEG 3350
Methyl paraben
Propyl paraben
NaCl
Nước để pha tiêm

6.1.5.4. Mô tả - giải thích

- Rửa lọ thủy tinh, sấy và tiệt khuẩn bằng hầm sấy, nhiệt độ khoảng 250oC, tráng silicon
- Rửa nút + nắp, tiệt khuẩn và làm khô bằng nồi hấp 121 oC/ 20 phút, xử lý nút cao su bằng
cách tráng silicon (HD thì cả lọ TT lẫn nút cao su đều phải tráng silicon)
- Cân DC, TD, DM
- Sục khí nitrogen vào bình pha chứa khoảng 80% lượng nước pha tiêm trong công thức,
tới khi nồng độ oxygen ~ 1.5 mg/l (1.5 ppm)
- Hòa tan theo thứ tự: Tween 80, PEG 3350, NaCl, methyl paraben, propyl paraben. Tốc
độ và thời gian khuấy đã được thẩm định
- Lọc qua cột lọc, màng lọc cellulose acetat 0.45 và 0.2 μm
- Phân tán Medroxyprogesteron acetat vào môi trường trong thời gian đã thẩm định
- Cho hỗn hợp qua cối xay keo trong thời gian đã thẩm định
- Kiểm tra BTP: pH, hàm lượng DC, KTTP
- Phân liều, đậy nút cao su, siết nắp nhôm
- Kiểm tra độ kín
- In lô, đóng gói cấp 2
- Biệt trữ trong kho, chờ kiểm nghiệm thành phẩm
- Phân phối sau khi đạt TCCL

58
6.1.5.5. Mô tả thiết bị có trong dây chuyền
STT Tên thiết bị STT Tên thiết bị
1 Cân điện tử 6 Cột lọc cellulose acetat 0.45 và 0.2 μm
2 Máy rửa lọ TT, nắp, nút 7 Cối xay keo
Thùng chứa thép không rỉ, có cánh
3 Hầm sấy tiệt khuẩn 8
khuấy
4 Nồi hấp tiệt khuẩn 9 Máy phân liều, đậy nắp, siết nút tự động
5 Thùng pha thép không rỉ 316L 10 Máy kiểm tra độ kín lọ TT
6.1.6. Thuốc tiêm nhũ tương tiêm truyền tĩnh mạch D/N
6.1.6.1. Mô tả các giai đoạn SX
- Xử lý bao bì cấp 1
- Cân tá dược, pha dầu, pha nước
- Tiệt khuẩn pha dầu (như trên)
- Hòa tan các thành phần pha dầu, lọc qua màng PTFE
- Xử lý nước pha tiêm như trên (sục nitơ)
- Hòa tan các thành phần pha nước, lọc qua màng cellulose acetat
- Phối hợp pha dầu vào pha nước, pha dầu 60oC, pha nước 65oC
- Đồng nhất hóa nhũ tương trong thời gian đã thẩm định
- Kiểm tra BTP
- Phân liều, kiểm tra độ kín
- In lô…
6.1.6.2. Mô tả thiết bị có trong dây chuyền
- Chắc thêm máy đồng nhất hóa
6.2. Lựa chọn bao bì
6.2.1. Thủy tinh
- Cấp I: TT - borosilicat -độ bền cao với nước, thích hợp cho tất cả các chế phẩm tiêm
- Cấp II: TT - trung tính độ bền cao với nước do đã qua xử lý bề mặt thích hợp. Thích hợp
cho những chế phẩm có tính acid hay trung tính dùng đường tiêm
- Cấp II: TT - kiềm, chỉ bền với nước vừa phải. Chúng có thể dùng cho bột pha tiêm
- Cấp IV: TT - kiềm, có độ bền với nước thấp. Thường không dùng đựng thuốc tiêm
Hiện giờ có thể mua sẵn loại đã xử lý vô khuẩn sẵn, khi về nhà máy chỉ cần xử lý trong môi
trường vô khuẩn trước khi đưa vào phân liều mà không cần xử lý
6.2.2. Chất dẻo
- PE

59
 - PVC: túi đựng dịch truyền; có thể tiệt khuẩn bằng cách hấp sau đóng gói; trong suốt - dễ
kiểm tra dị vật; nhược điểm là dễ thấm khí, thôi chất hóa dẻo
- Cao su: tổng hợp (cao su butyl): làm nút cho lọ TT
Hiện giờ có thể mua sẵn loại đã xử lý vô khuẩn sẵn, khi về nhà máy chỉ cần xử lý trong
môi trường vô khuẩn trước khi đưa vào phân liều mà không cần xử lý
- Nút cao su: tráng sẵn silicon/ chất dẻo sử dụng trong thuốc tiêm đông khô, sau khi nhập:
+ Hấp 121 độ C/15-20 phút => sử dụng
+ Sử dụng ngay nếu đã tiệt khuẩn sẵn
6.2.3. Ví dụ
- Ampoules: chỉ sử dụng cho đơn liều
- Lọ thủy tinh hoặc lọ nhựa: được đóng với nút cao su và nắp trùm nhôm
+ Có thể thiết kế cho đa liều
+ Dễ lấy sản phẩm
+ Loại trừ được tạp nhiễm tiểu phân khi mở
+ Đa liều có thể gây tạp nhiễm, gây nguy hiểm nếu không được bảo quản đúng cách
- Lọ 2 ngăn:
+ Một số DC không ổn định ở dạng dung dịch và được đóng ở dạng bột và phải pha
thành dung dịch trước khi sử dụng
+ Một số được thiết kế dạng 2 ngăn: Ngăn trên chứa nước vô khuẩn để tiêm; Ngăn dưới
chứa bột thuốc; 2 ngăn này cách nhau bởi nút cao su
- Bơm tiêm đóng sẵn
+ Thiết kế cho chỉ định nhanh nhất và thuận tiện nhất
+ Thuốc được tiêm ngay lập tức (vd: atropine, epinephrine). Chúng được đóng gói ở
trong syringes
- Lọ đựng dịch truyền:
+ thể tích nhỏ: cho loại có thể tích < 100ml
+ thể tích lớn: cho loại có thể tích ≥ 100ml
- Thuốc tiêm bột: khi sử dụng phải pha loãng với dung môi pha tiêm
6.3. Môi trường sạch
- Quy định điều kiện sản xuất chế phẩm vô trùng có tiệt khuẩn sản phẩm cuối theo GMP
WHO
Giai đoạn pha chế Yêu cầu cơ sở trước khi tiệt trùng
Điều chế dung dịch có lọc và tiệt Cấp C: cho sp dễ nhiễm VSV
khuẩn Cấp D: nếu dung dịch được lọc sau đó
Đóng thuốc (thuốc tiêm liều lớn Cấp C
hoặc liều nhỏ) Cấp A trong khu vực C: đối với sản phẩm có nguy
cơ nhiễm cao như lọ miệng rộng hoặc thể tích lớn
60
 - Quy định điều kiện sản xuất chế phẩm theo kỹ thuật pha chế vô trùng (Aseptic technique)
Giai đoạn pha chế Tiêu chuẩn yêu cầu
Giữ các vật liệu vô khuẩn Cấp A trong khu vực B (A/B)
Cấp C: nếu dung dịch được lọc vô trùng
Điều chế dung dịch (hở) Cấp A trong khu vực B
Cấp C: nếu dung dịch được lọc vô trùng
Đóng thuốc (thể tích nhỏ hoặc lớn) Cấp A trong khu vực B (A/B)

- Khu vực đóng ống:

+ SP và bao bì đã tiệt trùng bộc lộ trực tiếp với môi trường
+ Do vậy vùng này phải được thiết kế đặc biệt, không khí được lọc và duy trì tránh sự tạp
nhiễm
- Yêu cầu phòng sạch ở khu vực đóng ống:
+ Luân chuyển không khí theo qui định
+ Lọc HEPA làm sạch không khí vào phòng.
+ Lọc HEPA loại bỏ tiểu phân rắn trong không khí có kích thước ≥ 0,3 µm với hiệu suất
99,97%
+ Duy trì áp suất dương
+ Phòng liền kề có cấp độ sạch khác phải chênh lệch áp suất từ 10 - 15 pascals
+ TB đếm tiểu phân làm bằng thép không gỉ
+ Tường nhà và sàn nhà không được nứt, gờ phải có góc tròn
+ Dòng thổi không khí nên di chuyển với tốc độ không đổi theo các đường thẳng song
song. Vận tốc theo qui định ( 90 + 20 ft/m3)
+ Nhiệt độ và độ ẩm được kiểm soát phù hợp với sản phẩm sản xuất
6.4. Yêu cầu của thuốc tiêm
6.4.1. Độ trong
6.4.1.1. Dung dịch tiêm
- Yêu cầu: dd thuốc tiêm phải trong suốt, không có dị vật.
Dược điển Anh YC: 1ml dd: tối đa 1000 tiểu phân > 2 µm; 100 tiểu phân > 5 µm
- Nguyên nhân:
+ Từ môi trường, thiết bị (CIP, SIP), con người
+ Từ bao bì (nguy hiểm nhất)
+ Do quá trình lọc chưa đảm bảo (màng lọc không nguyên vẹn)
- Đánh giá: theo DĐVN IV/V: 3 phương pháp:
+ phương pháp 1: thiết bị đếm tiểu phân
 TT có thể tích > 100 mL: 1ml dd: tối đa 25 tiểu phân ≥ 10 µm; 3 tiểu phân ≥ 25 µm

61
  TT có thể tích ≤ 100 mL: 1ml dd: tối đa 6000 tiểu phân ≥ 10 µm; 600 tiểu phân ≥
25 µm.
+ phương pháp 2: sử dụng kính hiển vi
 TT có thể tích > 100 mL: 1ml dd: tối đa 12 tiểu phân ≥ 10 µm; 2 tiểu phân ≥ 25 µm
 TT có thể tích ≤ 100 mL: 1ml dd: tối đa 3000 tiểu phân ≥ 10 µm; 300 tiểu phân ≥
25 µm
+ phương pháp 3: sử dụng mắt thường
Không quá 1đơn vị/20 đơn vị có tiểu phân nhìn thấy bằng mắt thường. Kiểm tra lại với
20 đơn vị. Đạt YC nếu không quá 1 đơn vị có TP nhìn thấy bằng mắt thường trong 40
đơn vị
- Khắc phục:
+ Chú ý trong quá trình sản xuất:
 Ngăn ngừa và loại bỏ dị vật trong dung dịch (lọc trong)
 Loại bỏ ống sản phẩm có dị vật ở giai đoạn cuối
+ Kiểm tra độ trong (mắt thường, thiết bị đếm tiểu phân, kính hiển vi): PP kiểm tra độ
trong bằng mắt thường dưới ánh sáng đèn hoặc ánh sáng phân cực/chụp ảnh => zoom:
 Mắt thường chỉ nhận biết được dị vật > 50 µm
 Mắc sai số lớn, kết quả phụ thuộc vào người kiểm tra
+ Phát hiện dị vật < giới hạn nhìn thấy dùng thiết bị kiểm tra độ đục:
 Thiết bị không phát hiện được tiểu phân lớn lắng xuống đáy
 Tiểu phân nhỏ kết tập, rung lắc => kết quả thay đổi, không ổn định
6.4.1.2. Hỗn dịch tiêm (giới hạn KTTP)
- Nếu tiêm truyền tĩnh mạch thì phải là hỗn dịch nano, KTTP < 0.5μm
6.4.1.3. Thuốc tiêm nhũ tương (KT giọt phân tán)
- Nếu tiêm truyền tĩnh mạch thì phải là NT D/N, và là NT mịn (80% giọt dầu có kích thước
tiểu phân < 0.5 μm)
6.4.2. Độ nhiễm khuẩn (vô khuẩn)
- Yêu cầu: thuốc tiêm phải vô khuẩn.
- Phương pháp đánh giá: theo DĐVN IV/V
+ Phương pháp cấy trực tiếp
+ Phương pháp màng lọc
- Nguyên nhân gây nhiễm khuẩn:
+ Nguyên vật liệu, dung môi, bao bì đóng gói
+ Con người
+ Thiết bị, môi trường sản xuất

62
- Khắc phục
+ Trong sx cần chú ý:
 Người sx được đào tạo
 Nhà xưởng tiêu chuẩn, vệ sinh sạch
 Tiệt khuẩn các dung môi, dụng cụ ...
 Mỗi lô SP được SX phải hoàn chỉnh/1 ca sản xuất (pha chế hở)
 Độ vô trùng là một trong các tiêu chuẩn cơ bản để đánh giá tuổi thọ của SP (đặc
biệt là các dung dịch acid amin)
 SD một số PP tiệt khuẩn, sản xuất trong điều kiện vô khuẩn
+ Các phương pháp tiệt khuẩn:
 Tiệt khuẩn bằng tia xạ (tia gamma, UV)
 Tia gamma: các nguyên liệu, sp nhạy cảm với nhiệt (kháng sinh, hormon)
 Tia UV: nhà xưởng, nước cất, mũ, áo, găng
 Tiệt khuẩn bằng khí (ethylen oxyd): áp dụng cho thiết bị, dụng cụ, bao bì bằng chất
dẻo
 Loại khuẩn bằng lọc
 Nhiệt: nhiệt khô và nhiệt ẩm (so sánh về nguyên tắc, điều kiện, ưu nhược và ứng
dụng trong sx thuốc tiêm)
Nhiệt ẩm Nhiệt khô
Nguyên + tiến hành trong thiết bị chuyên dụng + tiến hành trong tủ sấy
tắc gọi là nồi hấp (autoclave) + Tác nhân TK: không khí nóng
+ Tác nhân TK: hơi nước bão hòa
dưới nhiệt độ cao
Điều 121 độ/ít nhất 15 phút + 180 độ/ít nhất 30p
kiện + 170 độ/ít nhất 60p
TK + 160 độ/ít nhất 120p
+ khử chất gây sốt trên bao bì: >220
(thường 250 độ/45p)
Ưu + Nhiệt lượng cao, truyền nhiệt nhanh + Thiết bị, quá trình đơn giản
và đều + Không làm ướt nguyên liệu được TK,
+ Diệt khuẩn hiệu quả hơn nhiệt khô, dùng được với dạng bột, dầu
nên cần nhiệt độ và thời gian xử lý + Thích hợp dụng cụ hoặc bao bì TT
ngắn hơn + Có thể phá hủy được chất gây sốt
+ Có thể áp dụng cho nhiều dạng bào + Không để lại tạp chất độc hại
chế: thuốc tiêm, dung dịch nhỏ mắt và
nhiều dạng thuốc nước

63
 + Thấm nhanh vào các vật liệu xốp,
rất thích hợp để tiệt khuẩn đồ vải và
các dụng cụ phẫu thuật
+ Thích hợp với bao bì nhựa, cao su
+ Dễ kiểm soát quá trình một cách
chính xác
+ Không để lại tạp chất độc hại
Nhược + Không dùng được với các chất nhạy + Nhiệt lượng thấp, truyền nhiệt kém
cảm với nhiệt và khó đều hơn so với nhiệt ẩm, nên
+ Không thích hợp với nguyên liệu cần nhiệt độ cao và thời gian dài hơn
khan nước như dạng bột và dầu + Chỉ áp dụng với sp bền nhiệt, không
+ Không phá hủy được chí nhiệt tố dùng với đồ cao su, nhựa, vải và hầu
+ Thiết bị cần chịu áp lực hết các thuốc
+ Ko dùng được cho dung dịch nước
+ Các thông số quy trình khó kiểm
soát chính xác
+ Có thể làm các VSV, bào tử “khô
hơn” nên sức đề kháng nhiệt của chúng
tăng lên. Vì vậy để tiêu diệt chúng cần
nhiệt độ cao và thời gian dài hơn
Ứng + Bao bì bằng chất dẻo, nắp cao su + Bao bì thủy tinh
dụng sx + DD thuốc tiêm nước + Dụng cụ thiết bị bằng thép không gỉ
TT + Thuốc tiêm dd dầu
6.4.3. Không có chất gây sốt
- Yêu cầu: (nếu có CGS khi tiêm sẽ gây sốt)
+ thuốc tiêm liều đơn V ≥ 15 ml => không được có CGS
+ Thuốc tiêm truyền: không được có
- Nguyên nhân: Bản chất của CGS là sp chuyển hoá của VSV trong quá trình phát triển
(lipopolysaccharid)
- Đặc điểm: tan/nước; KT: 1–50 nm (nên không dùng được màng lọc loại khuẩn 0.2 µm),
không bị phá huỷ bởi các điều kiện tiệt khuẩn bình thường (có thể bị phá huỷ bởi nhiệt
khô ở 180 độ/3 – 4 h). => ứng dụng trong xử lý bao bì: tiệt khuẩn khô ở nhiệt độ cao
- Khắc phục: tránh tối đa sự phát triển của vi sinh vật
+ Nước cất không được có CGS (80 độ C) (chiếm tỉ lệ lớn, có thể là nguyên nhân gây sốt,
sốc phản vệ)
 Nếu nước không tuần hoàn thì dùng trong vòng 24h
 Nếu sử dụng nước để pha tiêm tuần hoàn được: thẩm định nước thường xuyên
64
 + Các NL sử dụng đạt TC tinh khiết về hóa học và sinh học
+ Dụng cụ và TB được vệ sinh và duy trì tình trạng vô khuẩn
+ Cơ sở sản xuất đạt TC để sản xuất thuốc vô khuẩn
- Phương pháp đánh giá
+ In vivo: đánh giá chất gây sốt trên thỏ: tiêm da thử vào tĩnh mạch tai thỏ và theo dõi
thân nhiệt, nếu nhiệt độ tăng thì dung dịch có CGS. (hiện ít dùng do có thể nhiễu kết quả
do thỏ ốm,...)
+ In vitro: đánh giá nội độc tố (thì không cần đánh giá CGS): LAL test (limulus Amoboie
Lysate), thực hiện trong ống nghiệm: có thể định lượng được cả hàm lượng nội độc tố
VSV/thuốc (DĐVN IV/V-xác định nội độc tố). (đắt tiền, nếu có NĐT thì tủa lại sau ủ, có
thể đem đo độ đục hoặc tạo phức so màu)
- Phương pháp loại CGS: DĐVN IV/V: sấy 250 độ/ít nhất 30p
6.4.4. Tính đẳng trương
- Yêu cầu:
+ thuốc tiêm V nhỏ - không quan trọng;
+ thuốc tiêm V lớn - thường bắt buộc phải đẳng trương (không tuyệt đối)
- Ảnh hưởng:
+ Gây đau - ảnh hưởng đến các mô khi tiêm;
+ ảnh hưởng đến V hấp thu, phân bố, thải trừ (SKD) của thuốc
+ Tiêm ven có thể gây vỡ hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu (ưu trương => teo HC; nhược
trương => vỡ HC)
- Phương pháp tính toán đẳng trương cho dd: dựa vào độ hạ băng điểm của dd (dd chuẩn
NaCl 0,9%: thbđ= -0,52 độ; huyết thanh người: thbđ = -0,52 độ)
+ PP 1: dùng NaCl hoặc chất tan khác để thêm vào dung dịch sao cho thbđ đạt -0,52 độ
 PP nghiệm lạnh: dựa vào độ hạ băng điểm
VD: độ hạ băng điểm của A là a, độ hạ băng điểm của NaCl 0.9% là -0,52
 1 g A tương đương với a/0,52 (g) NaCl
 100ml dd 1% A cần thêm 0.9 - a/0,52 (g) NaCl
 pp dùng hệ số tương đương với NaCl:
(Liso có bảng tra dựa vào hóa trị; M - klpt chất tan)
VD: 2g DC tương đương với 2E g NaCl => cần cho thêm 0.9 – 2E (g) NaCl cho
dung dịch 1%
.
 Pp tính dựa vào nồng độ mOsm/l, tra bảng.

65
 mOsm/L
>350 Ưu trương
329 – 350 Ưu trương nhẹ
270 – 328 Đẳng trương
250 – 269 Hơi nhược trương
< 249 Nhược trương
VD: dd NaCl 0.9%: M=58,5; số g chất tan trong 1 lít là 9 g; số ion pt là 2 =>
mOsm/L = 308 (đẳng trương)
+ PP 2: tính toán lượng nước vừa đủ để hòa tan DC trong công thức thành dd đẳng trương
(ĐT). Dung dịch ĐT đó sẽ được pha loãng đến V cần thiết bằng 1 dung dịch ĐT khác.
- Phương pháp xác định tính đẳng trương của dung dịch: cho hồng cầu vào dung dịch cần
đánh giá, sau khoảng thời gian xác định, quan sát hình dạng hồng cầu
Pp xác định tính đẳng trương dựa vào nồng độ mOsm/l, tra bảng

mOsm/L
>350 Ưu trương
329 – 350 Ưu trương nhẹ
270 – 328 Đẳng trương
250 – 269 Hơi nhược trương
< 249 Nhược trương
VD:
+ dd NaCl 0.9%: M=58,5; số g chất tan trong 1 lít là 9 g; số ion pt là 2 => mOsm/L = 308
(đẳng trương)
+ Dung dịch ure 1,85% là đẳng trương: không được sử dụng cho truyền ven => gây phân
hủy hồng cầu, thay đổi cân bằng nitrogen của cơ thể.
+ Dung dịch amino acid: 850 mOsm/L - ưu trương-> truyền rất chậm vào ven lớn.
6.4.5. pH của dung dịch thuốc tiêm
- pH của dung dịch thuốc tiêm phải phù hợp để:
+ Độ tan của dược chất (phù hợp)
+ Chế phẩm có độ ổn định tốt
+ Ít gây đau khi tiêm
+ Phát huy được tác dụng sinh học tốt nhất
- Yêu cầu: nên có pH gần pH sinh lý của máu (7,4) (không tuyệt đối)
+ pH = pH sinh lý: dễ dung nạp thuốc và ít đau khi tiêm

66
 + Thuốc tiêm V nhỏ: khả năng đệm của cơ thể giúp cân bằng pH nhanh => chọn pH ưu
tiên ổn định thuốc
+ pH quá nhỏ hoặc quá lớn -> gây buốt, kích ứng tổ chức mô khi tiêm, -> điều chỉnh phù
hợp (bằng hệ đệm)
- Điều chỉnh pH thuốc tiêm: dùng hệ đệm (a.citric và muối; a.acetic và muối; a.phosphoric
và muối; a.glutamic và muối). Lựa chọn hệ đệm cũng cần cân nhắc về tỉ lệ các ion (có thể
ảnh hưởng đến phân hủy dược chất, nồng độ đệm,...)
6.5. Các loại màng lọc
- Dung môi nước: màng cellulose (acetat, nitrat, tái tổ hợp) => lọc thô 1.2, lọc trong 0.45,
lọc 0.2μm
- Dung môi dầu: màng nilon, PTFE => lọc thô 1.2, lọc trong 0.45, nếu độ nhớt thấp thì lọc
nóng qua 0.2μm
6.6. Đánh giá độ nguyên vẹn màng lọc
6.6.1. Phương pháp đo điểm sủi bọt
- Nguyên tắc: xác định áp suất tối thiểu
để không khí đi qua 1 màng lọc đã thấm
ướt
- Thời điểm: đầu, giữa và sau quá trình
lọc (ít nhất là đầu và cuối)
- Ví dụ: màng 0.22 μm có điểm sủi bọt tại
áp suất khoảng 3.5 bar
+ Nếu đo được p < 3.5 bar => màng bị
thủng
+ Nếu đo được p > 3.5 bar => màng bị
tắc
6.6.2. Phương pháp khuếch tán
- Áp dụng với cột lọc lớn
- Nguyên tắc: tốc độ dòng khuếch tán khí của bộ lọc tỷ lệ với chênh lệch áp suất và tổng
diện tích của bộ lọc
- Tiến hành:
+ Làm ướt màng lọc/ cột lọc
+ Tăng áp suất từ từ dòng khí đến 80% điểm sủi bọt
+ Để dòng hệ thống cân bằng
+ Đo tốc độ dòng khí
+ Đọc dòng khuếch tán mà cao hơn => hệ thống có vấn đề (màng không nguyên vẹn,
thủng…)

67
6.7. Nguyên tắc bảo quản và phân phối nước pha tiêm
- Chắc chắn đây là nước đạt tiêu chuẩn
- Giảm thiểu tối đa sự phát triển của vi khuẩn
+ Nước tuần hoàn
+ Sử dụng nhiệt (80oC)
+ Làm lạnh (5oC)
+ Khí ozon
+ Thường xuyên làm vệ sinh
+ Đánh bóng bề mặt
- Bảo vệ khỏi sự tạp nhiễm
+ Van màng 0.2μm – nếu cần thông hơi
+ Khóa van tại điểm sử dụng khi dùng xong
+ Thùng chứa 2 vỏ (để điều khiển nhiệt độ)
+ Ống dẫn 2 lớp để cung cấp nhiệt nếu cần
+ Sử dụng nguyên liệu không làm hỏng/ ảnh hưởng đến chất lượng nước như sắt không
gỉ 316L
6.8. Tiệt khuẩn
6.8.1. Nguyên tắc tiệt khuẩn bao bì
6.8.1.1. Chai lọ thủy tinh
- Truyền thống sử dụng tủ sấy => không loại được chất gây sốt và nội độc tố do nhiệt độ
chỉ khoảng 170 – 180oC
- Hiện nay sử dụng hầm sấy, nhiệt độ có thể lên đến 350 oC => ưu điểm có thể vừa làm
khô, tiệt khuẩn, khử nước thủy tinh, loại chất gây sốt và nội độc tố (nội độc tố có thể
phân hủy ở 200oC/1h hoặc 250oC/30p)
6.8.1.2. Vật liệu plastic (ống, lọ, chai, túi)
- Thường dùng nhiệt ẩm, hấp ở nhiệt độ và thời gian thích hợp, tùy thuộc vào bản chất chất
liệu tạo bao bì cấp 1
- Dùng khí ethylene oxyd (với loại không chịu nhiệt) hoặc dung dịch benzakonium clorid,
EtOH 70% với lọ, nắp, nút
6.8.1.3. Nút cao su
- Rửa sạch bằng nước, luộc sôi với nước để loại parafin hoặc sáp trên bề mặt nút
+ Rửa bằng dung dịch nước tẩy rửa (tetranatri pyrophosphat hoặc trinatri phosphat)
+ Rửa sạch bằng nước, tráng lại bằng nước cất pha tiêm
- Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm trong nồi hấp ở 121oC/30p
6.8.1.4. Điều kiện túi đựng bao bì (nút cao su, nắp nhôm…) để tiệt khuẩn
- Chịu được nhiệt trong nồi hấp (121 – 125oC – không cao hơn)

68
 - Không khí có thể khuếch tán qua màng túi (khi hút chân không), hơi nước vào (tiệt
khuẩn) và thoát ra (khi làm khô)
- Vi sinh không thể vào khi đã TK. Sau khi TK, nút cao su hoặc nắp phải vô khuẩn. Không
được phép tái nhiễm
6.8.1.5. Một số bao bì đã TK sẵn
- Nút cao su hoặc nắp nhôm đã được xử lý theo quy trình và yêu cầu (có thể tráng silicon
hoặc không)
- PP chiếu xạ dùng để tiệt khuẩn túi đựng bao bì (nút cao su, nắp nhôm…) sử dụng ngay
- Được bọc trong nhiều lớp bao bì để thuận tiện cho quá trình vận chuyển đưa vào dây
chuyền sản xuất
- Không rửa hoặc tiệt khuẩn lại nút cao su hoặc nắp nhôm chứa trong túi
- Không thể TK lại bằng chiếu xạ bao bì khi đã đóng trong túi
6.8.2. Tiệt khuẩn dung môi pha chế (dầu)
- Nhiệt khô, sử dụng nồi 2 vỏ, lớp gia nhiệt là dầu parafin hoặc dầu silicon (vừa TK, vừa
loại nước)
6.8.3. Loại/ Tiệt khuẩn cho chế phẩm
Xem 6.4.2
6.8.4. Tiệt khuẩn API cho 1 số chế phẩm
- Chiếu xạ: nếu không ảnh hưởng đến độ ổn định DC
- Nhiệt khô: nếu không ảnh hưởng đến độ ổn định DC
VD: tiệt khuẩn Dexamethason (cho thuốc tiêm vô khuẩn – hỗn dịch tiêm, nhỏ mắt): 130 –
147oC/480 – 545 phút
- Lọc vô khuẩn dung dịch DC, kết tinh lại trong điều kiện vô khuẩn (tiến hành tại nhà máy
SX nguyên liệu)
VD: BM CND đã SX artesunate vô khuẩn để pha tiêm (PGS.TS. Đỗ Hữu Nghị)

69