BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA DƯỢC

INDOMETHACIN

BÁO CÁO MÔN TỔNG HỢP THUỐC THIẾT YẾU

Thành phố Hồ Chí Minh - 2022

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

INDOMETHACIN

BÁO CÁO MÔN TỔNG HỢP THUỐC THIẾT YẾU

Nguyễn Trần Kiều - DCQ2018 - 511186424

Trinh
Lý Đinh Thanh Tuyền - DCQ2018 - 511186449
Lê Ánh Tuyết - DCQ2018 - 511186452
Nguyễn Huỳnh Tú Uyên - DCQ2018 - 511186455

Thành phố Hồ Chí Minh- 2022

Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Mục lục

iii
Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Mục lục

MỤC LỤC

MỤC LỤC...............................................................................................................iii
DANH MỤC HÌNH.................................................................................................iv
CHƯƠNG 1. GIỚI THIỆU THUỐC.........................................................................1
CHƯƠNG 2. PHÂN TÍCH CẤU TRÚC...................................................................3
2.1. Đặc điểm cấu trúc ảnh hưởng lên quá trình tổng hợp......................................3
2.2. Nhóm chức......................................................................................................4
2.3. Mối liên hệ giữa các nhóm chức.....................................................................5
2.4. Trung tâm bất đối............................................................................................6
TÀI LIỆU THAM KHẢO.........................................................................................7

iii
Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Danh mục hình

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của Indomethacin..........................................................1
Hình 1.2 Cơ chế tác động của Indomethacin.............................................................2
Hình 2.1. Phân tích cấu trúc Indomethacin................................................................3
Hình 2.2. Phản ứng Fischer Indol..............................................................................4
Hình 2.3. Cấu trúc hoá học Indomethacin và cấu trúc tinh thể Indomethacin trong
COX-2....................................................................................................................... 5

iv
Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Nội dung báo cáo

CHƯƠNG 1. GIỚI THIỆU THUỐC

Indomethacin là thuốc kháng viêm thuộc nhóm non-steroid. Indometacin lần đầu
tiên được phát hiện vào năm 1963 và thuốc lần đầu tiên được Cục Quản lý Thực
phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận sử dụng vào năm 1965.

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của Indomethacin

Tên khoa học: Indomethacin

Tên IUPAC: 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl] acetic acid
Tên thương mại [2]: Indocin, Tivorbex
Số CAS: 53-86-1
Mã UNII: XXE1CET956
Công thức phân tử: C19H16ClNO4
Phân tử lượng: 357.8
Chỉ định:
Đường uống: Kiểm soát triệu chứng của bệnh viêm khớp dạng thấp; Viêm cột sống
dính khớp vừa đến nặng; Viêm xương khớp vừa đến nặng; Đau vai cấp tính (viêm
bao hoạt dịch và/hoặc viêm gân); Viêm khớp gút cấp tính.
Tiêm tĩnh mạch: Đóng ống động mạch có ý nghĩa huyết động ở trẻ sinh non cân
nặng từ 500 đến 1750 g khi xử trí y tế thông thường sau 48 giờ (ví dụ, hạn chế dịch,
thuốc lợi tiểu, digitalis, hỗ trợ hô hấp, v.v.) không hiệu quả [1].
Cơ chế tác động [2]:

1
Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Nội dung báo cáo

Hình 1.2 Cơ chế tác động của Indomethacin

Indomethacin là một chất ức chế không chọn lọc COX.

COX-1 hiện diện phổ biến trong hầu hết các mô cơ thể và tham gia vào quá trình
tổng hợp các prostaglandin và thromboxan A2. enzyme COX-1 tham gia vào quá
trình bảo vệ niêm mạc dạ dày, chức năng tiểu cầu và thận bằng cách xúc tác chuyển
đổi axit arachidonic thành prostaglandin (PG) G2 và PGG2 thành PGH2
COX-2 được biểu hiện để phản ứng với chấn thương hoặc viêm. COX-2 xúc tác quá
trình chuyển đổi axit arachidonic thành PGG2 và PGG2 thành PGH2. Trong con
đường trung gian COX-2, PGH2 tiếp tục được chuyển đổi thành PGE2 và PGI2
(còn được gọi là prostacyclin). PGE2 có liên quan đến trung gian gây viêm, đau và
sốt. Giảm mức PGE2 dẫn đến giảm phản ứng viêm.

2
Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Nội dung báo cáo

Indomethacin được biết là ức chế cả hai dạng của COX, với tính chọn lọc cao hơn
đối với COX-1. Nó liên kết với vị trí hoạt động của enzym và ngăn cản sự tương tác
giữa enzym và cơ chất của nó là axit arachidonic. Tác dụng giảm đau, hạ sốt và
chống viêm của Indomethacin cũng như các phản ứng có hại liên quan đến thuốc
xảy ra do giảm tổng hợp prostaglandin. Tác dụng hạ sốt của nó có thể là do tác động
lên vùng dưới đồi, dẫn đến tăng lưu lượng máu ngoại vi, giãn mạch và tản nhiệt sau
đó.
Cơ chế hoạt động chính xác của indomethacin trong việc gây đóng ống động mạch
chưa được hiểu đầy đủ; tuy nhiên, nó được cho là thông qua sự ức chế tổng hợp
prostaglandin. Khi mới sinh, ống động mạch thường đóng vì sức căng của oxy tăng
lên đáng kể sau khi sinh. Còn ống động mạch ở trẻ sinh non có liên quan đến dị tật
tim bẩm sinh trong đó PGE1 làm trung gian gây tác dụng ngược lại với oxy. PGE1
làm giãn ống động mạch thông qua việc giãn cơ trơn và ngăn chặn sự đóng ống
động mạch. Bằng cách ức chế tổng hợp các prostaglandin, Indomethacin thúc đẩy
quá trình đóng ống động mạch.

CHƯƠNG 2. PHÂN TÍCH CẤU TRÚC

2.1. Đặc điểm cấu trúc ảnh hưởng lên quá trình tổng hợp

Hình 2.1. Phân tích cấu trúc

Indomethacin

Sự hiện hiện của vòng

Indole có thể được tạo thành
từ phản ứng tổng hợp
Fischer Indol:

3
Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Nội dung báo cáo

Hình 2.2. Phản ứng Fischer Indol

- Không có carbon bất đối

2.2. Nhóm chức

 Acid
 Carbonyl
 Ether
 Gốc Chlorophenyl
 Nhóm methyl

4
Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Nội dung báo cáo

2.3. Mối liên hệ giữa các nhóm chức

Indomethacin là thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) tạo ra hoạt tính thông
qua việc ức chế cyclooxygenase (COX) được xúc tác chuyển hóa sinh học của axit
arachidonic thành các prostaglandin gây viêm (PGs) và thromboxan (TX). Enzyme
Cyclooxygenase tồn tại ở hai dạng COX-1 (duy trì các chức năng sinh lý: bảo vệ
niêm mạc dạ dày, cân bằng nội môi mạch máu, kết tập tiểu cầu) và COX-2 (đáp ứng
với các kích thích phân bào, tiền viêm và nó là nguyên nhân dẫn đến sự tiến triển
của viêm). Indomethacin ức chế không chọn lọc trên COX-1 và COX-2.

Hình 2.3. Cấu trúc hoá học Indomethacin và cấu trúc tinh thể Indomethacin trong
COX-2

Khả năng gây loét của NSAID được cho là do tác động trực tiếp của gốc COOH và
gián tiếp ức chế không chọn lọc cả hai enzym COX. Tác dụng này giảm đi khi thay
thế gốc COOH thành các dẫn xuất amit hay tăng sự cồng kềnh của nhóm (tạo dẫn
xuất este) khiến chúng quá lớn để phù hợp với vị trí hoạt động COX‐1 => tăng tính
chọn lọc cho enzyme COX-2 do đó làm giảm loét dạ dày tá tràng [3].
Bằng việc Docking cho thấy rằng tính chọn lọc có thể là do sự hiện diện của C=O
được liên kết với vòng indole tạo thành liên kết hydro với Acid amin S530 [4].
Nhóm methyl (CH3) của Indomethacin nằm trong túi kỵ nước của Enzym COX bao
gồm các gốc A527, V349, S530 và L531. Sự tương tác kỵ nước này đóng một vai
trò quan trọng trong liên kết của Indomethacin với enzym COX. Người ta dự đoán
rằng chất tương tự Indomethacin được thiết kế mới mang nhóm kị nước 3,3,3-
trifluoroprop-1-enyl thay cho nhóm CH3 sẽ thể hiện hoạt động ức chế đối với các
enzym COX lớn hơn [5].

5
Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Nội dung báo cáo

Gốc 4-chlorophenyl hướng về phía L531, tương tác với COX-2 Y385 và các chất
xung quanh bằng tương tác kỵ nước [6]. Sự thay thế 4-chlorophenyl bằng 7,8-nido-
dicarbaborat duy trì hoạt tính ức chế chọn lọc COX-2 cao, cải thiện độ hòa tan và
tính ổn định của phân tử thuốc [7].
Gốc Indol của Indomethacin tạo thành liên kết OH ⋯ π tương tác với Y355.4

2.4. Trung tâm bất đối

Cấu trúc Indomethacin không có Carbon bất đối xứng.

6
Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Tài liệu tham khảo

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Indomethacin Pubchem. Ngày 12 tháng 11 năm 2022; Available from:
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Indomethacin#section=Health-
Hazards.
2. Indomethacin Drugbank. November 12, 2022 23:20; Available from:
https://go.drugbank.com/drugs/DB00328.
3. Abdellatif, K.R., P.F. Lamie, and H.A. Omar, 3-methyl-2-phenyl-1-substituted-
indole derivatives as indomethacin analogs: design, synthesis and biological
evaluation as potential anti-inflammatory and analgesic agents. J Enzyme Inhib
Med Chem, 2016. 31(2): p. 318-24.
4. Abdellatif, K.R.A., et al., New indomethacin analogs as selective COX-2
inhibitors: Synthesis, COX-1/2 inhibitory activity, anti-inflammatory,
ulcerogenicity, histopathological, and docking studies. Arch Pharm (Weinheim),
2021. 354(4): p. e2000328.
5. Ikeda, A., et al., Structural modification of indomethacin toward selective
inhibition of COX-2 with a significant increase in van der Waals contributions.
Bioorg Med Chem, 2019. 27(9): p. 1789-1794.
6. Sarosi, M.B., Binding of indomethacin methyl ester to cyclooxygenase-2. A
computational study. J Mol Model, 2018. 24(7): p. 150.
7. Neumann, W., et al., nido-Dicarbaborate Induces Potent and Selective Inhibition of
Cyclooxygenase-2. ChemMedChem, 2016. 11(2): p. 175-8.