Colleges farmacologie:

Introductie college:

Bij overtuigen kwantitatieve hoeveelheden nodig. Hoe snel verschijnt effect hoe lang duurt het en
wanneer verdwijnt het. Hoe groot zijn de verschillen tussen individuen. Waar zit de variabiliteit en
hoe groot is deze.

Met primaire parameters kan je secundaire parameters afleiden. Primaire parameters zijn
onafhankelijk van studie design.
Instantane homogene verdeling binnen een compartiment. Deze aanname is geen goede weergave
van realiteit. Dit hoeft geen probleem te zijn.

Als er overeenstemming is dan kan je voorspelling maken met het model. Verdelingsvolume nooit
lager dan 5L want dat is het volume van het bloed.

V= amount of drug in weefsel/ concentratie in het weefsel. Het zijn primaire beschrijvende
parameters.
Klaring: volume van centrale compartiment dat geklaard wordt per tijdseenheid.
Nulde order proces is van geen enkele variabele afhankelijk. Een eerste order proces is van 1
variabele afhankelijk. Vaak afhankelijk van de concentratie.
dC/dT= VmaxXC/km+C

absorptie, distributie, eliminatie fase. fase 1 is absorptie distributie en eliminatie. Fase 2 is de klaring.
Fase 3 is uitwisseling en klaring. Dit is een 2 compartimenten model.
Door 2 punten alleen rechte lijn. 3 samples zijn nodig voor een 2 compartimenten model.

E= Emax*Cy/EC50y+ Cy
Ec50 is de concentratie waarbij 50% van het effect optreedt. Het is ook een maat voor de potencie.
Een antagonist heeft geen voorkeur voor actieve of negatieve vorm. Het brengt het terug tot de
positie voor aanbreng van een agonist. Je lichaam kan te veel agonist maken en dan is een antagonist
handig.
Modellen kunnen soms simpel zijn en soms moeten ze complex zijn.
College 2:
Niet continue data.
PK of PD profiel. Farmacokinetisch of farmacodynamisch profiel.
Hiermee kan je kijken of het nieuwe middel beter is dan het middel dat al op de markt is. zodat het
effect profiel beter is.
Continue data:
- Hartslag, bloeddruk, concentratie van de biomarker. Concentratie uit zetten tegen effect.

Niet continue data:

Meerdere voorbeelden:
Effect ja of nee-> binaire data
Beetje pijn of meerdere pijn of gemiddeld-> geordende categorische data. Je geeft een getal aan de
mate van het effect
De stadia waar je je in bevind-> niet geordende categorische data dan is 2 niet erger dan 1.
Duur -> time to event data. Of survival data
Hoe vaak iets voorkomt-> count data.

EC50 is de concentratie waarbij 50% van het response is opgetreden.

Binaire data:
Frequentie verdeling en cumulatieve verdeling kan je binaire data weergeven. Laat zien bij hoeveel
mensen het medicijn werkt en bij welke concentratie.
Om niet meer te reageren op de prikkel heb je een hoge concentratie van alfentanil nodig. Bij
intubatie heb je een hoge concentratie nodig van alfentanil.
Concentratie effect relatie dan kan je zien bij welke concentratie je bijvoorbeeld slaapt.

In een logistic model dan zie je wat er met de Emax gebeurd. Het effect is of er is een effect of er is
geen effect. Als er een effect is, is dit 1 en 1x iets blijft hetzelfde dus de Emax kan je weglaten.
E=Emax*C^y/C^y+ EC50^y wordt dan P(Y=1)=C^Y/C^y+ EC50^y. Y=1 is de kans dat je op de Y as dat
die naar 1 gaat. y is hetzelfde als de hill factor geeft aan hoe stijl een deel van de curve is.
Kan je een concentratie effect relatie identificeren op data in 1 individueel voor beide modellen bij
binaire data.
- Bij binaire data kan dat niet. er is maar 1 meting waar informatie in zit. Om een kans te
berekenen heb je data van meerdere mensen nodig. Hier geld als je van 1 individu weet bij
welke concentratie die in slaap valt kan je nog geen kans berekenen.
Wat betekent de gamma?
- Hoeveel concentratie rond EC50 omhoog moet. Wat betekent het in een logistic model. Een
hoge y geeft aan dat de variatie tussen mensen heel klein is.
bij een alles of niets effect is het therapeutische window heel smal.

Geordende categorische data:

Pijnstilling met ketorolac:
Na het trekken van de kies. De pijn kan aangegeven worden met een beetje, veel, heel veel, of geen.
Verschillende dosissen. Je kan hier lastig een getal aan plakken. Is niet goed te kwantificeren. Mensen
zijn uit de studie gestapt.
Een logistic model is beter geeft de kans op een bepaald effect aan als functie van de concentratie.

Wat is de kans dat je score hoger is dan 1.

De kans dat je in groep 2/3 zit: p(y=1)=1-(p>1)
De kans dat je in groep 2 zit: p(y=2)=p(y>1)-P(y>2)
De kans dat je in groep 3 zit: p(y=3)=p(y>2)

Time to event data:

- Tijd tot de dood
- Tijd tot hospitalisatie
- Tijd tot ontslag uit ziekenhuis
- Tijd tot ziekte progressie
- Tijd tot stoppen met de studie
Hoe beinvloed de geneesmiddel concentratie het tijdstip waarop het effect plaatsvindt.
Survival functie: waarschijnlijkheid dat een event plaatsvindt na een bepaald tijdstip.
S(t)=P(T>t)
t-> tijd
T-> tijdstip van het event
P-> kans
Cumulatieve survival functie; geeft de kans weer dat een event plaats vindt voor een bepaald tijdstip.
F(t)= P(T<t)=1-S(t). deze twee zijn dus elkaars spiegelbeeld. De een na een bepaald tijdstip en de
ander op of voor een bepaald tijdstip.
Hazard: waarschijnlijkheid dat een event plaats vindt voor een bepaald tijdstip.

Hazard als functie van leeftijd. Wat is de waarschijnlijkheid dat iemand bij een bepaalde leeftijd op
dat moment komt te overlijden. Waarschijnlijkheid dat iets op een specifiek tijdstip gebeurd. Wat we
zien is als kinderen geboren worden heb je nog een redelijke hazard dat je komt te overlijden.
Hoe ziet de survival functie en cumulatieve survival functie eruit.
De survival functie: kans dat het na een bepaald tijdstip gebeurd.
Cumulatieve survival functie: kans dat het voor of op een bepaald tijdstip gebeurd.
De survival functie gaat alleen maar omlaag of constant en de cumulatieve is het tegenovergestelde
en gaat toe of blijft constant.
De survival geeft aan hoeveel mensen nog in leven zijn. op tijdstip nul is 100% nog in leven. De
hazard is wat groter dus er is dan een kleine afname. Daarna was de hazard constant en daarna
neemt de hazard steeds meer toe. Cumulatief is 1- survival.

De survival functie kan alleen maar omlaag of constant nemen. De cumulatieve kan alleen omhoog of
constant blijven. De cumulatieve grafiek geeft eigenlijk aan hoeveel mensen dood zijn.

Hoe verandert de hazard voor dood bij gebruik van een geneesmiddel. De hazard neemt dan af. want
de waarschijnlijkheid dat mensen dood gaan wordt verlaagd. Als je hazard afneemt dan neemt je
survival functie ook minder snel af. de cumulatieve neemt dan minder snel toe. Als we te maken
hebben met time to event data van een geneesmiddel dan wordt de hazard van een event beïnvloed.

niet geordende categorische data:

bijvoorbeeld slaapstadia. Er zijn 4 stadia maar stadia 3 is bijvoorbeeld niet beter dan stadia 2.
Van stadia 1 naar stadie 3 van stadia 1 naar stadia 2 en terug. Van stadia 3 naar 4 en terug. Van stadia
3 naar 2 en terug. Van stadia 3 naar 4 en terug. Dit kom je bij alle soorten hersenactiviteit tegen. Bij
epilepsie heb je verschillende stadia van de aanval. Hoe analyseer je deze data. Je gaat in kaart
brengen welke transities er mogelijk zijn. stel aantal transities van 2 naar 1 neemt af. dus de kans op
transitie naar 3 en 4 neemt toe. Of het blijft in stadium 2. Dit is een complex model.
Rassen vallen ook onder niet geordende data.

Count data:
Je kijkt per tijdsinterval hoe vaak iets gebeurd. Binnen een tijd of binnen individu hoe vaak iets
gebeurd. Bijvoorbeeld een migraine aanval of epileptische aanval.
Repeated time of events werkt alleen als je weet op welk moment het event plaats vindt. Een aanval
kan herhaaldelijk gebeuren. Je moet wel een tijdstip weten. Als je het tijdstip niet weet ga je per
tijdsinterval tellen hoe vaak iets voorkomt. Wat is de kans dat een bepaalde hoeveelheid events
plaats vindt. De poisson distributie. De kans dat y een bepaalde waarde heeft.

Labda betekent variantie en gemiddelde.

Data van continue schaal kan je omzetten naar categorische data. Er gaat wel informatie verloren als
je een schaal omzet.
Als je kijkt naar hoe lang het terugvallen van een patiënt duurt heb je survival data. Survival is
gewoon een naam voor time to event data.
Je kan geen concentratie effect relatie krijgen voor geordende categorische data. Dit kan wel.
Afhankelijke en onafhankelijke parameters goed kennen. Parameters op de y-as zijn afhankelijk en
parameters op de x as zijn onafhankelijk.
afhankelijke variabele( kans op een bepaalde waarde groter of kleiner dan iets).
Bij binair: de relatie tussen concentratie en waarschijnlijkheid dat het effect 1. De afhankelijke
variabele is de kans dat je een effect hebt.
Geordend data: defineren we meerdere curves en 1 curve is de kans dat y 1 of y groter is dan 2. De
afhankelijke waarde is de kans op een bepaalde waarde groter dan kleiner of iets. Dan kan je de kans
voor elke categorie bepalen.
Time to event en niet geordende categorische data het effect wordt gedifineerd als de invloed die
het heeft op de hazard. Bij count data is de afhankelijke variabele de labda.
College 3:
Blootstelling aan response linken.
Pk en Pd profielen bekijken en deze optimaliseren.
Pk aan pd linken. Kinetiek gaat over de relatie tussen concentratie en de tijd. En de dynamiek gaat
over de relatie tussen concentratie en effect. Als je deze aan elkaar linkt dan krijg je de relatie tussen
effect en de tijd. De concentratie op de plek van werking is wat het effect drijft.
Tussen toediening en effect kan vertraging optreden en is de relatie niet meer direct. Als er
vertraging optreedt is de relatie tussen concentratie en effect niet meer direct dat moet je
meenemen in je modellen. Er is een verschil tussen het effect en de response.
Drug actie: de invloed dat een geneesmiddel op het target heeft, activeert het, blokkeert het.
Drug effect: is het effect wat je ziet als reactie op de activatie of blokkade.
Drug response: is echt de klinische uitkomst.

Direct response:
Directe relatie tussen concentratie in het bloed en gemeten response. De receptor bevindt zich in het
bloed of in het weefsel. De concentratie in het bloed geeft de concentratie van de receptor weer.
De signaaltransductie is snel en de drug-target interactie is snel en omkeerbaar. Binding aan de
receptor. Als de signaaltransductie snel is dan zal je snel een response hebben. De target interactie
gaat over de binding aan de receptoren of dat snel is. hier hoort een sigmoide Emax relatie. Gaat de
concentratie omlaag dan gaat het effect ook omlaag. Als de concentratie omhoog gaat gaat het effect
ook omhoog. Als er een max is dan gaat de concentratie omhoog maar het effect blijft op een
maximum staan. De duur van het effect wordt gedreven door de PK van het geneesmiddel. De duur is
afhankelijk van de eliminatiesnelheid, klaring of de dosis. Als we de dosis verdubbelen dan neemt de
duur van het effect met 1 halfwaardetijd toe. Dit is alleen het geval wanneer er geen verzadiging van
de PK is.

Vraag: zijn niet alleen geintereseerd in de duur van het effect maar ook in de onset en intensiteit.
Hoe veranderen deze als de dosis verdubbeld wordt. Bij maximale effect dan kan de concentratie nog
verhoogd worden maar het effect niet.
Hysteresis:
Het effect van het geneesmiddel komt later dan de concentratie. In de strakke rechte lijn de
voorspellingen voor de Pk. De hobbelige lijn geeft het effect weer. Het effect komt later dan de
concentratie. Door de tijd gaan we tegen de klok in de relatie concentratie effect. Verschillende
mechanisme van hysterese en hoe je deze kan modelleren.

1)Langzame equilibratie van geneesmiddel concentratie tussen het bloed en de plek van werking. de
concentratie van drug wordt gemeten in bloed maar als het niet in het bloed werkt maar op een
andere plek dan geeft het bloed geen goede weergave van de concentratie op de plek van werking.
amount hoeveelheid in het plasma. Dan distributie naar een perifeer weefsel. Als je in het perfifere
weefsel zou meten heb je een sigmoide concentratie effect relatie. De signaaltransductie snel en
binding reversibel. Het effect wordt niet gerelateerd in de hoeveelheid in het bloed of plasma. Het
effect wordt gerelateerd aan de hoeveelheid geneesmiddel in een compartiment.
Snelheidsconstante schatte met welke snelheid drug vanuit plasma naar effect compartiment gaat.
de duur is gerelateerd aan de
concentratie in het
hypothetische
compartiment. De drug
hoeveelheid in effect
compartiment kan niet direct
gemeten worden.
De verandering van de
hoeveelheid in het plasma
over tijd wordt weergegeven
door eliminatiesnelheid*
hoeveelheid geneesmiddel in
het plasma. De hoeveelheid
in het effect compartiment
staat eronder. Functie van de snelheidsconstantes kleine letter k is snelheidsconstante eerste cijfer
geeft het compartiment aan waar het vandaan komt de eerste letter geeft aan waar het naar toe
komt je doet dat keer hoeveelheid in het plasma – snelheidsconstante waarmee het geneesmiddel
uit het effect compartiment verdwijnt.
De hoeveelheid geneesmiddel die naar het effect compartiment gaat is verwaarloosbaar klein. Wat
er naar het effect compartiment gaat moet verdwijnen uit het plasma maar omdat het zo klein heeft
de snelheidsconstante geen invloed op het concentratie tijd profiel daarom verdwijnt er in de
bovenste vergelijking niks uit het plasma. In het effect compartiment zijn geen observaties dus K1e
en Ke0 kunnen niet afhankelijk geschat worden dus die worden aan elkaar gelijk gesteld.
Concentratie tijd profielen geven geen enkele informatie over wat er in het effect compartiment
gebeurd. Ke0 berekenen hoe doe je dat? De hoeveelheid in het effect compartiment heeft een
sigmoide relatie met het effect. We weten dat de hoeveelheid in effect heeft een vertraging ten
opzichte van de conc in het bloed. Aanname van sigmoide curve gebaseerd op receptor theorie.
Normaal ga je uit van concentratie in het bloed maar nu is dat geen goede weergave dus we moeten
een vertraging schatten. Pk profiel in bloed en vertraging en we weten sigmoide relatie en daardoor
kan je afleiden wat er in het effect compartiment gebeurd kan zijn.
als Ke0 lager wordt dan wordt de vertraging
groter. De piek van amount in effect komt
later naar mate ke0 kleiner wordt. De piek
wordt ook lager doordat iets er langzamer in
gaat en er al meer klaring is geweest. Als de
vertraging langzaam is dan neemt de
concentratie in het bloed af over de tijd. Bij
een lagere ke0 duurt het langer voordat het
effect er is. als ke0 kleiner is gaat er met
lagere snelheid geneesmiddel uit het bloed
naar het compartiment. Het duurt dus langer
voordat het in het effect compartiment is.
door de tijd neemt de concentratie in het
bloed af waardoor de piek lager wordt. Een
belangrijke eigenschap van het effect
compartiment als de dosis verhoogd wordt
zullen we zien dat het tijdstip van de piek
telkens op het hetzelfde moment komt. De
piek van het effect. Tijdstip waarop de piek
wordt bereikt is onafhankelijk van de dosis.

als je steady state hebt bij verschillende infusies op verschillende dosissen kan je dan een effect
compartiment identificeren. Nee dit kan niet. er moet wel een verandering in de concentratie in het
bloed zijn. als er niks verandert kan je de ke0 niet schatten. We hebben observaties nodig in delen
van de curve waar de concentratie niet constant is. je hebt wel enkele observaties nodig waarbij er in
de concentratie in het bloed verandering plaatsvindt.
2) formatie van actieve metabolieten. Wat we vaak doen als we naar concentratie effect relatie
kijken wordt aangenomen dat de concentratie van het geneesmiddel is. de metaboliet kan ook het
effect veroorzaken. Om hier een model van te maken is heel simpel. Voor de pk zijn metingen nodig
van de drug en het metaboliet. Formatie klaring hoe snel wordt het metaboliet gevormd en de
eliminatie van het metaboliet beschrijven.
bij de pro drug zie je dat er
een vertraging is. het effect
linken we dus aan de
concentratie van het
metaboliet met een
sigmoidale Emax curve.
Hoe snel en duur effect hangt
af van hoe snel het metaboliet
gevormd en ge-elimineerd
wordt.
3) langzame target binding kinetiek aan de receptor
Model dat hierbij hoort is target equilibratie model. Vanuit het plasma naar de biofase is er een ke0
om de vertraging van distributie naar de hersenen vast te stellen. De receptorkinetiek als drug op
plek van werking is bind het aan de receptor dat is een dynamisch effect. 80% receptorbinding dan is
die 80% van de tijd gebonden. De kon en koff kunnen allebei vertraagd zijn. dat zorgt voor een
vertraging aan het effect. Een concentratie tijd profiel nemen en de functie gebruiken die de
receptorbezetting over tijd beschrijft. Wanneer er snelle binding is dus de Kon en de Koff dan is de
concentratie in het bloed een goede maat voor de receptorbezetting. Als er een vertraging in zit is de
concentratie in het bloed geen goede maat meer om de bezetting te beschrijven. De bezetting wordt
gelinkt aan het effect. Bij hogere bezetting gaat de inhibitie omhoog in dit geval.
als we die linken kan je het
effect van drug over tijd
beschrijven. Als
concentratie goede
weergave is van
receptorbezetting hoeven
we niet moeilijk te doen. is
het geen goede weergave
vanwege vertraging moet
ook receptorbezetting.
gemeten worden. Receptorbezetting over tijd dan gebruiken we evenwichtsconstante.
Receptorbezetting in plaats van concentratie. Basislijn bij concentratie 0 meten.

Als kon en koff langzaam zijn dan is de concentratie niet goed voor de bezetting. Dan moet daarvoor
gecorrigeerd worden. Als het drug gebonden is is de signaaltransductie wel snel dat is de aanname
4) langzame signaal transductie. Model dat hierbij hoort is modelling of transduction process. Als de
drug zit gebonden wordt er een cascade aangezet.
Sommige worden heel snel aan gezet maar sommige
duren ook dagen. Daar kan ook een effect inzetten. Als
de transductie langzaam is dan moet daar ook voor
gecorrigeerd worden. Geneesmiddelen die ervoor
zorgen dat expressie eiwitten omhoog of omlaag gaan
dit duurt lang en kost wat tijd en zorgt voor een
vertraging in je effect. Transit compartiment model.
D is de drug de concentratie wordt beschreven door pk
model. Een dynamische veranderde concentatie van
het geneesmiddel over tijd. Wanneer het drug receptor
complex geactiveerd is zet een signaal in werking wat
dan de cel in gaat. de input van de cascade is
afhankelijk door het geneesmiddel receptor complex. Het effect wordt
gedreven door de concentratie van het geneesmiddel. Er zit een
vertraging in de cascade. Binding zorgt voor initiatie van de cascade er
worden verschillende messengers gemaakt of geactiveerd en helemaal
aan het eind zie je dan een effect wat geobserveerd wordt. Dat zit
helemaal aan het einde van die cascade. Er gaat een signaal de cel in
eerste messenger wordt gevormd daarna pas signaal voor tweede messenger. Het effect is
proportioneel voor het effect dat deze cascade uitkomt. Als we alleen weten aan het begin welk
signaal het systeem ingaat en aan het einde metingen. Geen observaties van de messengers
daartussen. Vertraging heel lang door weinig messengers maar langzaam gevormd of door veel
messengers maar snel gevormd. De vorm van de curve wordt vervormd als je meer messengers hebt.
Bij 1 messengers heb je een scherpe piek. Bij meerdere wordt de piek veel vlakker.
5) indirect mechanisme van actie:
Indirect physiological response model. Soms is er een biosignaal dat gemaakt wordt. Kan expressie
van een eiwit zijn receptor of enzym. Enzym zorgt voor bepaald biologisch proces de productie of
afbraak van dit enzym wordt gemaakt met bepaalde snelheid kin( nulde orde proces) wordt ook
continu afgebroken met kout dat is een eerste orde proces. In evenwicht zien we eigenlijk dat de
verhouding kin en kout bepaald hoeveel van het enzym tot expressie komt. De aanwezigheid daarvan
zorgt voor een bepaald effect. Het effect van het geneesmiddel wat het geneesmiddel doet inhibitie
of stimulering van kin of kout. De response is waar we in geïnteresseerd zijn dat is ook wat we
meten. De drug heeft dus of een effect op kin of op kout. En dat kan dan stimulerend of inhiberend
zijn. met een enzym is het concept biosignaal makkelijk te begrijpen. In sommige gevallen kan dit
model gebruikt worden waarbij de directe biologische link minder duidelijk is.

Bloeddruk wordt niet gemaakt of niet afgebroken maar drugs hebben een vertraging in het effect om
wat we te observeren te beschrijven gebruiken we dan dit model. Voorwaarde voor gebruik van dit
model is dat het biologische proces onder normale omstandigheden aanwezig is. bij enzymen
hartslag bloeddruk.
Kin is nulde order proces en kout eerste orde. dR/dt= kin-kout*R.
Het effect is simulatie of inhibtie van kin of kout de response is hoe R verandert over tijd.
als de dosis hoger wordt wordt
het effect ook hoger. De piek
komt bij een hogere dosis wel
later. De initiele helling is hoger
als de dosis hoger wordt. Het
tijdstip waarop de maximale
response wordt bereikt wordt
later. De oppervlakte onder de
response curve wordt ook groter.

6) onomkeerbare target binding:

Wat we zien een drug bindt aan de receptor en laat weer los. Als een drug bind en gebonden blijft
dan komen daar covalente bindingen aan de pas en dan is er een geen directe relatie meer met het
effect. Het effect wordt gelinkt aan een cumulatieve blootstelling. Gaat de concentratie omlaag dan
gaat het effect niet omlaag. Er is geen Ec50 of Emax relatie voor de concentratie effect relatie. Als je
voor lange tijd aan een lage concentratie wordt blootgesteld dan blijft de drug aan de receptor
binden en blijft het effect bestaan. Turnover hoe lang duurt voordat de pool van eiwitten die je nu
hebt weer volledig is aangemaakt. Op een gegeven moment wordt de receptor afgebroken en dan is
het effect wel verbroken. De duur van je effect wordt veroorzaakt door de cumulatieve blootstelling
en de duur wordt bepaald hoe snel het eiwit waar je geneesmiddel aan bindt wordt aangemaakt.
Je hebt vaak te maken met covalente bindingen. De geobserveerde enzym activiteit als de drug
concentratie omhoog gaat dan zal je zien dat de enzym activiteit afneemt. Hoe hoger de concentratie
van de drug hoe sneller de enzym activiteit afneemt. De snelheid waarmee het effect verdwijnt als
functie van de concentratie van de inhibitor. Gebruik je om het effect te beschrijven kan. Niet een
hele relevante parameter. De cumulatieve blootstelling drijft het effect.
Mechanistisch beschrijven de turnover en beschrijven hoe de blootstelling bestaande targets
covalent bind. De concentratie aan het einde van de eerste dag is weer op nul. Maar je ziet wel nog
steeds een effect.
Permanente effecten:
Zien we niet graag in geneesmiddelen. Je wilt dat als er iets niet goed gaat dat je het kan omdraaien.
Als je veel antibiotica slikt kan je doof worden. Wanneer je een ziekte hebt waarbij je
evenwichtsorgaan is aangetast kan je een medicijn geven wat je oor beschadigt maar dan gaat je
duiziligheid wel weg. direct response model als er een directe link is tussen de concentratie en het
effect. Als er hysterese plaats vindt heb je indirecte response modellen waarbij je nog wel een direct,
indirect effect. Direct effect waarbij je in plaats van concentratie een andere variabele op x-as zet.
Concentratie in bloed tegen effect dan krijg je een loop die tegen de tijd in gaat. bij allemaal behalve
de bovenste.

7) geen kinetiek. In de eerdere situaties is er wel geneesmiddel concentratie in het bloed. Als je een
geneesmiddel lokaal toedient kan het soms in het bloed komen maar die geven geen indicatie van
wat er gebeurd op de plaats van werking. lokale administratie dan is het deel van de dosis dat werkt
wat er op de plek zit. In dit geval observeren we een effect over tijd. We hebben geen metingen van
concentraties in relevant weefsel maar we willen wel de concentratie effect relatie weten van de
drug. Hoe doen we dat? Door aannames te maken met een hypothetisch compartiment. We nemen
aan een 1 compartiment model en de volledige dosis komt in dat compartiment. Het verdwijnt via
een eerste orde proces.
College 4: sources of variability in drug response
20/12/19
Bij geneesmiddel niet alleen weten hoe goed ze zijn maar ook wat de verschillen zijn tussen
individuen. Verschillende individuen zullen ook verschillend reageren. Variabiliteit ook in modellen
stoppen. Inter individuele dat is variabiliteit tussen individuen. Intra individueel/residueel dat kan
een meetfout zijn. dit zijn voornamelijk fouten. Dit is variabiliteit binnen een individu.
De meeste variabiliteit heeft te maken met inter.
Van toediening naar effect.
toediening:
Bij toediening twee vormen van variabiliteit in hoeveelheid van een geneesmiddel en snelheid
waarmee het in je lichaam wordt opgenomen of de plek van werking bereikt.
Er zijn verschillende toedieningsvormen. Een tablet is redelijk standaard met de hoeveelheden maar
als je het tablet breekt al meer variabiliteit. Bij een spuit is het aflezen minder nauwkeurig. Inhalators
hebben vaak ervaring nodig zodat het echt op de plek van werking komt. Een creme kan per keer ook
verschillen als je 1 cm moet doen.
Compliance of therapie trouw:
Patienten zeggen het geneesmiddel werkt niet, concentratie in bloed veel lager. Veel patienten
volgen hun therapie niet goed. HIV remmers goed gebruiken, anders kan er resistentie optreden.
Simulatie maken met random doseringen, aantal dagen vergeten om de drug te nemen, tijd tussen
dosissen te lang wordt. Lager dan 50 RNA kopien is goed. Bij aantal dagen drug vergeten dan gaat de
kans op succes heel erg omlaag. Doseringen missen dan gaat de kans dat de ziekte onder controle
ook erg omlaag. Als je iets te laat bent met het nemen van je dosering dan wordt de ziekte controle
niet beinvloed.
Absorptie:
Passief bij lipofiele middelen. Als de conc in maagdarm kanaal hoger is dan is de opname sneller gaat
meestal via diffusie. Bij actief transport is absorptie niet altijd eerste orde maar de actieve processen
kunnen verzadigd raken. Dosis verhogen neemt opname eerst toe maar als de actieve transporters
verzadigd zijn vlakt de opname af.
De toedieningssnelheid:
Concentratie tijd profiel. Profiel bij normaal tablet en bij een slow release tablet. Met een slow
release is het veel stabieler. Bij sommige geneesmiddelen zijn pieken en dalen niet zo erg.
bij parkinson is de concentratie over tijd beter als het
stabieler zou zijn. dan heb je niet de hele tijd de
trillingen als het medicijn begint uit te werken.

Feedback mechanisme heeft ook te maken met toedieningssnelheid. Calciumblokker die bloeddruk
verlaagd. Als dat te snel verlaagd wordt gaat je lichaam de hartslag verhogen en dan gaat de
bloeddruk weer omhoog. Dat is een feedback. Als je bloeddruk verlagers te snel toedient dat de
bloeddruk eerst omlaag gaat maar dan toch weer omhoog gaat. hartslag is door de dag heen niet
constant. Bij snelle toediening gaat de hartslag omhoog en wordt het effect van de bloeddruk
verlagen weer terug gedraaid dus in dit geval wil je het juist langzaam toedienen.
Furosemide is een plaspil bij te veel vocht in je lichaam vasthouden. Verschillende doseringen
toegediend. Hoe veel furosemide is uitgescheiden in je urine. Hoe hoger furosemide hoe hoger de
blootstelling op de plek van werking is. hoe meer je plast hoe beter het werkt. Bij iv toediening is de
blootstelling heel hoog maar een laag effect. Bij tabletjes minder in je plas maar wel een hoger effect
dit is farmacodynamische efficiency: het effect per eenheid geneesmiddel kan mg µg zijn cumulatieve
blootstelling etc. concentratie effect relatie is sigmoide. Als je boven EC50 bent voeg je meer drug
toe maar de toename in het effect wordt steeds langzamer. Het effect wordt bepaald door Emax en

EC50.
Geneesmiddel meer toedienen effect eerst omhoog, maar bij nog hoger wordt het effect van het
geneesmiddel per concentratie eenheid afneemt. Het is dus niet handig om het heel hoog te doseren
want dat zorgt vaak niet voor zo heel veel meer effect.
Efficientie per dosing interval dan heb je het over de opp
onder de curve. Dan kan je ook verschillende behandelingen
bekijken. Verschillende doseringen welke is het meest
efficient dus bij weinig geneesmiddel een relatief hoog effect.

Deeltjes grote kan van belang zijn zeker bij inhalatie geneesmiddel. Plek van werking diep in de
longen moet het deeltje vrij klein zijn en grote deeltjes blijven al eerder achter( hoog in de
luchtwegen). Salbutamol deeltjes grote is van belang en moet dieper in de longen werken. bij
ipratopium is deeltjes grote niet van belang.

Eliminatie, excretie en metabolisme.

Vooral enzymen in de lever metaboliseren geneesmiddelen en de cyp enzymen doen dat vooral
cyp3a is de belangrijkste. Wat je vaak ziet bij geneesmiddelen die door metabolisme worden
geelimineerd dat er een bepaalde distributie is.
Unimodale distributie dan is er 1 piek en daar zit variabiliteit omheen. Bimodale distributie heeft 2
pieken en dat is vaak het gevolg van verschillen in genotypen. Een bepaalde populatie kan
bijvoorbeeld snel metaboliseren en een populatie die langzamer metaboliseert. Dit heeft dus vaak
een genetische achtergrond hebben deze 2 groepen een andere dosering nodig? Als er een groot
therapeutisch window is niet maar als er een smal therapeutisch window is dan is het wel handig om
de dosering aan te passen. Voor een aantal bekende mutaties en genotypen kan er grote verschillen
zitten dus een bepaald ras dat mensen hebben.
Multimodale distributie, er zijn meerder pieken en grote verschillen in distributie tussen
verschillende rassen.
Plasma eiwit binding kan ook een rol spelen in de eliminatie. Bloed gaat het orgaan in zit een
bepaalde concentratie van het geneesmiddel in. het orgaan haalt een groot deel uit het bloed en het
bloed dat het orgaan verlaagd heeft een lage concentratie geneesmiddel. Extratie ratio laag dan
wordt er per keer relatief weinig geneesmiddel uit je bloed gehaald heb je een hoge extractie ratio
dan wordt er veel uitgehaald, meer dan de helft dan heb je een hoge. De invloed van eiwitbinding op
de klaring is afhankelijk van deze ratio. Als je eiwit binding hoog is, is je eliminatie laag. Alleen
ongebonden geneesmiddel kan eruit gehaald worden uit het bloed als het gebonden zit aan een
eiwit dan kan het er niet uitgehaald worden. De klaring kan dan ook beinvloed worden.
Geneesmiddelen met hoge extractie worden niet beperkt door eiwitbinding het maakt niet uit of het
dan wel of niet gebonden zit het wordt er toch wel uitgehaald. Eiwitbinding is een dynamische effect,
voortdurend binding en ontbinding. 80% eiwitbinding dan zit het molecuul 80% van de tijd aan een
eiwit gebonden. Kon en koff snel zijn dan gaat het een paar keer aan het eiwit en weer los. In de
periode dat het niet gebonden zit kan het geelimineerd worden. Als een drug wanneer het het
orgaan instroomt kan het de hele tijd gebonden blijven als de kon en koff langzaam is dan wordt het
bloed dus niet geklaard. Bij een lage ratio wordt alleen de ongebonden geneesmiddel geklaard. Als
de eiwitbinding omlaag gaat is er meer ongebonden dan zal de klaring omhoog gaan. Bij de nieuwe
evenwichtssituatie is de ongebonden concentratie constant. Maar de totale concentratie is wel lager
want wat vrij kwam is geklaard.
Hoge ratio als de eiwit binding verandert, verandert er niks aan de totale klaring. In dat geval zie je
dat de totale concentratie in het bloed niet verandert, maar de ongebonden wel verandert.

Distributie:
Kan ook variabel zijn. geneesmiddel dat gebonden is en dat ongebonden. Alleen ongebonden kan uit
het bloed het weefsel in. in het weefsel ontstaat er ook een evenwicht tussen ongebonden en wat
bindt aan eiwitten of andere componenten. Het geneesmiddel kan ook nog de cel in gaan en daar
kan het ook binden aan een receptor of componenten in de cel. We nemen aan dat alleen
ongebonden geneesmiddel uit het bloed kan en alleen ongebonden geneesmiddel beschikbaar is
voor binding aan de receptor. Als een drug aan een eiwit zit kan het niet ook nog aan de receptor
binden.

Ook binnen het lichaam kunnen wij transport van geneesmiddelen hebben. In de darmen hebben we
influx en efflux transporters die de opname van een drug kunnen verhogen of kunnen verlagen. P-
glycoprotein zit op hepatocieten. Pgp is een transporter. Transporters zorgen voor actief transport is
ATP voor nodig in alle gevallen waarbij actief transport is kan je verzadiging en interacties hebben.
Als er 2 geneesmiddelen zijn die door dezelfde transporter getransporteerd wordt dan heeft dat
invloed op elkaar. Er zijn transporters op meerdere plekken in je lichaam beschikbaar. Influx zorgt
voor opname en efflux. In darmen influx van transport van darmen het lijf in. hersenen dan zorgt
influx van bloed het orgaan in. efflux zorgt dat het weer terug het bloed in gaat of weer terug de
darmen in gaat.
Variabiliteit zowel tussen als binnen een individu.
Genotype snelle en langzame metaboliseerder: tussen personen
Verschillen in correct toedienen van hoeveelheid geneesmiddel bij inhalatie: tussen individuen en
binnen individuen. Als je het niet zo goed kan dan kan het een keer goed gaan maar de andere keer
mislukken.
Verschillen in drug efficientie als resultaat van verschillende infusie snelheden: binnen individu.

Niet stationaire systemen:

We zijn er vanuit gegaan bij alles dat je biologische systeem stationair is maar die verandert.
Chronofarmacologie, geneesmiddelen hebben op verschillende tijdstippen van de dag verschillende
effecten. Kan door voedselinname, bijvoorbeeld bij vet in de maaltijd. Vermoeidheid, hormonaal;
bloeddruk en hartslag zijn niet constant. Voor de meeste geneesmiddelen is de invloed hiervan
relatief klein. Er zijn wel geneesmiddelen waarbij we wel verschillen zien. Propanolol de concentratie
over tijd verandert door tijdstip waarop het geneesmiddel wordt toegediend. De impact op de
hartslag is ook verschillend. Deze verschillen kunnen niet alleen door verschil in Pk komen. Als we te
maken hebben met chronofarmacologie dat een parameter door de dag heen kan veranderen en
daar wordt vaak een cosinus of sinus teken voor gebruikt. We veranderen ook met leeftijd die
veranderingen zijn wat langzamer. Veel geneesmiddel zeker voor enkele dagen zullen verschillen in
leeftijd niet zo’n hele grote invloed hebben.
Klaring neemt toe met lichaamsgewicht, deze functie is anders bij kinderen ouder dan 10 dagen in
vergelijking met kinderen jonger dan 10 dagen. Kinderen als ze meerdere dagen op de IC liggen dan
moet binnen enkele dagen een drug anders gedoseerd worden.
Fysiologische processen die een rythmisch of leeftijd gerelateerde veranderingen in Pk of Pd
veroorzaken?
Leeftijd vooral met groei, maar ook functionaliteit van eiwitten en enzymen in je lichaam. Als je jong
bent moet het lichaam nog opstarten.
Functionele adaptatie: je fysiologische systeem blijft niet constant bij functionele aanpassing.
Door inductie of auto inductie van enzymen. Inductie is een proces die geneesmiddelen
metaboliseren. Als je veel wordt blootgesteld aan stoffen die gemetaboliseerd moeten worden dan
zorgt je lichaam dat je lever beter in staat is om het bloed schoner te houden. De expressie van
enzymen kan omhoog gaan. Bij auto inductie zorgt mrna en transcriptie dat enzymen meer gemaakt
worden. De klaring in de eerste periode zal omhoog gaan omdat de enzymen worden geinduceerd en
daardoor worden de metabolieten makkelijker gemetaboliseerd. Als je elke dag een biertje drinkt
dan is dat een voorbeeld van opregulatie waarbij je lever getraind wordt om af te breken.
Tolerantie: eiwitten die functioneren als receptoren. Als een drug bind aan een receptor dan zet je
lichaam ook feedback mechanismes in gang. Of meer dingen tot expressie of minder dingen tot
expressie en het effect daardoor minder. Tolerantie kan progressief zijn dan neemt het toe en vlakt
het niet af. als tijdens de duur van een behandeling het niet afvlakt dan is het progressief vlakt het
wel af dan is dat een steady state tolerantie.
Rebound:
Als je een geneesmiddel neemt en als je stopt met de drug dat de symptomen erger worden dan dat
het daarvoor was. je biologische systeem heeft een soort evenwicht als je dan met een behandeling
start dan zal er een effect optreden. Als de drug dan aan een receptor bind dan kan het lichaam
zeggen we stoppen even met activeren van bepaalde receptoren. Je lichaam past je dus aan en zet
de expressie van de receptoren uit en daardoor krijg je effect. Dan stop je met het geneesmiddel dan
komt de pijn weer terug maar het heeft nu minder receptoren dus het effect schiet omhoog. Het
lichaam gaat de receptoren dan weer aan zetten en dan gaat de rebound zich dus weer normaliseren
naar de oorspronkelijke basislijn. Als je rebound verwacht moet je de geneesmiddel concentratie
langzaam afbouwen. Tolerantie zorgt ervoor dat je lichaam minder sterk gaat reageren door de tijd
heen.

Geneesmiddel resistentie: is ook een vorm van tolerantie. Bij bacterien en kanker. Bij antibiotica gaan
eerst de gevoelige bacterien dood en de ongevoelige blijven leven. De ongevoelige groeien verder uit
waarbij resistentie optreedt.
Proterese: gaat met de klok mee met de concentratie effect relatie. Bij tolerantie of resistentie zie je
proterese of een loop die met het effect meegaat dus eerst een effect en dan pas een piek in je
concentratie. Bij de zelfde concentratie heb je dan een minder groot effect. Dit komt een stuk minder
vaak voor dan hysterese. Vaak door down-regulatie van receptoren op de target site. Of door
depletie van precursor of geintermedieerde signaal transductie. Of door fysiologische feedback.
Variabiliteit toekennen aan parameters.
Auto-inductie welke pk/pd parameter wordt beinvloed en hoe?
De enzymen in je lever opgereguleerd en je traint je lever de klaring wordt beinvloed en gaat
omhoog.
Tolerantie: pd parameter, EC50 of Emax. De Ec50 gaat omhoog of het maximale effect gaat omlaag.
Geneesmiddel resistentie: Ec50 omhoog of Emax omlaag. Emax omlaag bij hoge concentratie gaan de
bacteriën nog niet dood.
Proterese concentratie neemt toe en effect neemt ook toe. Concentratie neemt nog toe maar het
effect neemt al af en daarna gaat de concentratie pas afnemen. Bij tolerantie heb je een cirkel met
de klok mee.

College 5:
Drug drug interacties.
Variabiliteit door verschillen in biologische processen, maar geneesmiddel interacties zorgen ook
voor variabiliteit in hoe effectief een geneesmiddel kan zijn. drug drug interacties of drug eten
interacties.
Een interactie wanneer het effect van 1 geneesmiddel beinvloed wordt door een ander
geneesmiddel of voedingsstof.
Interacties plaatsvinden bij het nemen van meerder geneesmiddelen. Interactie tussen pro drug en
metaboliet, wanneer twee geneesmiddel binden aan verschillende receptoren maar waarbij de
downstream regulatie samenkomt en dan hebben ze effect op elkaar.
Farmacokinetische interacties:
Absorptie, distributie en eliminatie. Bij absorptie kan een interactie plaats vinden bijvoorbeeld bij
transporters die zorgen voor influx en efflux. Pgp is een belangrijke transporter. Beta-actine is de
controle. Expressie van eiwit in t algemeen. Het bandje voor pgp van de western blot. Er is een
bepaalde expressie pgp in de darmwand is bij de controle patienten. Als je rifampicine neemt zie je
dat er een bepaalde opregulatie is. het kost wat tijd voordat dat helemaal tot gelukt is. sommige
middelen hebben dus grote gevolgen voor geneesmiddelen. P-gp is een efflux transporter in je
darmen. Wat gebeurd er met de opname van geneesmiddelen die substraat zijn voor p-gp. De
opname wordt bemoeilijkt. Efflux gaat van de darm weer terug naar het bloed. Opregulatie van efflux
dan wordt er dus minder geneesmiddel opgenomen door je darmen. Omdat het weer uit je darmen
gaat.
Voorbeeld:
Grape fruit sap heeft invloed op een cyp. Op de x-as de absolute biobeschikbaarheid. Op de y-as de
blootstelling van het geneesmiddel wanneer het genomen is met grape fruit sap. En dan het
percentage verschil ten opzichte van de uitgangsituatie. Hoe lager de biobeschikbaarheid hoe groter
de invloed van grape-fruit sap op de oppervlakte onder de curve. Wat kan je op basis van deze
grafiek concluderen over grape fruit sap. Je moet oppassen want de concentratie is ineens veel hoger
van het geneesmiddel. Biobeschikbaarheid je absorptie gaat omhoog of je first pass effect gaat
omlaag. Het zou kunnen dat er transporters worden opgereguleerd maar dit duren enkele uren tot
enkele dagen. Dit zou het niet kunnen zijn als je 1 glas grape fruit sap neemt. Het doet waarschijnlijk
iets met de enzymen die deze geneesmiddelen in de lever omzetten. Er wordt dus een stuk minder
geneesmiddel gemetaboliseerd, waardoor de blootstelling hoger is. grapefruit sap inhibeert Cyp3A4.
Je moet de grafiek kunnen begrijpen.

Twee vormen van interacties die invloed hebben op de biobeschikbaarheid.

Een derde voorbeeld. Fruitsappen hebben invloed op de OATP transporter. Een inhibtie van deze
transporter door de verschillende fruitsappen verlaagd de biobeschikbaarheid van dit geneesmiddel.
De OATP transporter is een actieve uptake transporter de verschillende fruitsappen inhiberen deze
transporter. In aanwezigheid van onverdunde fruitsappen zie je dat de opname sterk vermindert is.
er is dus minder actieve opname als deze geinhibeert wordt. De invloed van transporters die voor
opname zorgen, first pass metabolisme en de inhibitie van influx transporter.
Een geneesmiddel kan makkelijker door de darmwand als het ongeladen is. Ph-afhankelijk. Als het
toegediend wordt met water hoge opname. Als het met een anti-acid gegeven worden dan wordt de
ph verhoogd dan wordt de opname ook lager. Opname met cola dan verlaagd de ph met anti acid
dan zit de ph er tussen in en de opname dus ook. Bij inname met water is de drug neutraal en wordt
het makkelijk opgenomen. de mate van absorptie wordt dus ook door ph beinvloed.
Een geneesmiddel met yoghurt daar zitten veel calcium + ionen in. die kunnen bepaalde complexen
vormen met het geneesmiddel en daardoor kan het minder goed opgenomen worden door je
lichaam. Ionen in voedsel kunnen zorgen dat het minder goed opgenomen wordt door ph aan te
passen of groter molecuul te vormen. Dit is meer een chemische interactie.
Snelheid van absorptie kan ook beinvloed worden door interactie met voedsel. paracetamol wordt
beter opgenomen als de maag wordt geleegd en dat wordt vaak na het eten gedaan daarom is het
beter om paracetamol na het eten in te nemen zodat het sneller werkt. Geneesmiddelen
beinvloeden de peristaltiek.

Vragen influx en efflux transporter:

Weten in darmen hersenen en lever.
In afwezigheid van B wordt A actief opgenomen van je darmen naar je bloed. Oraal dan zit de
transporter in de darmen. In de darm zegt de influx transporter er voor dat het van je darmen naar je
bloed gaat.
Wat gebeurd er met de oppervlakte onder de curve? Auc en blootstelling is hetzelfde en je
blootstelling is afhankelijk van klaring. Je biobeschikbaarheid als die lager wordt gaat de blootstelling
ook omlaag. De auc gaat omhoog.
De biobeschikbaarheid gaat omhoog de efflux transporter wordt geremd en kan daardoor
makkelijker opgenomen worden.
Plasma eiwit binding:
Een invloed hebben op de eliminatie van geneesmiddelen. Bij een lage ratio is de invloed op de
gebonden en ongebonden klaring anders. Indirect kan dit ook gevolgen hebben voor de schijnbare
concentratie effect relatie. Als de ongebonden concentratie hoger is dan zal het effect ook hoger zijn.
we weten dat alleen de ongebonden fractie het effect veroorzaakt. Als er een interactie plaats vind
waardoor ongebonden omhoog gaat dat de curve zal opschuiven. De curve gaat naar links omdat je
meer ongebonden geneesmiddel hebt. Bij dezelfde concentratie zal het percentage dat voor een
effect zorgt gaat omhoog. Het effect zal dus al hoger zijn.

Interacties op eliminatie:
Eliminatie door metabolisme:
Bij metabolisme zijn er meerdere vormen van interactie je kan inhibitie hebben. Die kan competitief,
non-competitief zijn of irreversible. We kunnen inductie van enzymen hebben of inductie van
transporters.
Enzym kinetiek: een geneesmiddel bind op een bepaalde plek en wordt dan afgebroken. het enzym +
het substraat zit een bindingsconstante en met bepaalde snelheid wordt er een product gevormd.