Pathologie colleges:

College 1:
Wat doet een patholoog?
Forensische pathologie en klinische pathologie is anders. Forensische pathologie: onderzoekt de
doodsoorzaak bij het niet natuurlijke overlijden. Je kan doodgaan op een natuurlijke manier en niet
natuurlijke manier. 5 forensische pathologen en 350-400 klinische pathologen. Pathologie is de brug
tussen het ziekenhuis en het onderzoeksgebouw. 400 klinische pathologen werken in 45 PA
labaratoria. Niet ieder ziekenhuis heeft zo’n labiatorium. Wat doet de klinische pathologie;
diagnostische pathologie, onderzoek en studenten wat bijbrengen en nieuwe pathologen opleiden.
Ze doen voor 70% diagnostische pathologie per dag. Aan de hand van cellen of weefsel van een
patient wordt er tot een diagnose gekomen. die diagnose wordt besproken met de kliniek. Er wordt
dan bedacht wat de beste behandelmethode is.

Hoeveel bedden beschikbaar in LUMC 600-700. Van die patienten komen weefselstukjes vandaan.
Dat wordt per jaar 18000 keer gedaan. Dat kunnen kleine of grote weefselstukken zijn. voor een
klinische obductie moeten de nabestaanden toestemming geven. Er wordt dan gekeken of het
medicijn goed geholpen heeft en of de juiste diagnose gesteld was. Hoeveel obducties per jaar dat
zijn er 80-100.
Wat proberen ze te doen. ze kijken naar het weefsel naar functionele en structurele veranderingen in
cellen organen en weefsels. Dat doen ze door het weefsel te bewerken zodat je onder de microscoop
kan kijken naar veranderingen in vorm en structuur. Als je een afwijking wilt definneren dan moet je
eerst bepalen wat normaal is en wat afwijkend is. je kan ook naar expressie van eiwitten kijken dan
maak je gebruik van antilichamen tegen specifieke eiwitten. dan kan je onder de microscoop zien of
het tot over expressie komt of dat het gemuteerd is. er wordt nu ook meer gekeken naar
veranderingen in DNA en RNA. er wordt dan gekeken naar oorzaak van de ziekte en hoe de patient
dan behandeld moet worden.

Etiologie dan praat je over oorzaak van de ziekte. Soms is dat heel duidelijk maar vaak ook niet. soms
is de oorzaak monocausaal.
Als iemand besmet is met tuberculose wordt er gekeken of die persoon de bacterie ook ophoest of
niet.
Je hebt genetische oorzaken of niet genetisch( infectie, chemisch). Taaislijmziekte komt door een
genetisch defect waardoor er een chloride kanaal niet goed werkt. Waardoor het slijm van de lever,
pancreas en longen taai wordt. Daardoor hebben mensen hoestklachten en problemen met het
verteren. Je kunt ook een aandoening oplopen bijvoorbeeld omdat de moeder een infectie
ondergaat. Als je een infectie via de placenta overbrengen op het kind dan is het kind afwijkend maar
niet door een defect in de genen. Veel ziektebeelden worden gevormd door genetische aanleg en de
omgevingsfactoren.
Monocausaal is dus 1 oorzaak 1 ziekte.
Multifactoriaal: carcinogenen bijvoorbeeld.

Pathogenese: de manier waarop de oorzaak zijn effect uit op het weefsel of op de cellen waardoor de
ziekte uiteindelijk ontstaat. Er zijn een aantal hoofdgroepen die de meeste processen verklaren.
De ontstekingsprocessen: dit kan acuut of chronisch zijn.
Degeneratieve processen: als je ouder wordt krijg je hier meer last van
Kankerontwikkeling: is ook een grote groep van de ziektebeelden.
Immuun reacties: auto-immuun aandoeningen ontstaan door een reactie door het eigen immuun
systeem bijvoorbeeld op de eigen cellen. Je kan families hebben waarin autogentische aandoeningen
meer voorkomen dan bij andere.

Morfologische veranderingen wordt naar gekeken onder de microscoop. Je kijkt naar de structurele
veranderingen. Als de diagnose gesteld is is de vraag hoe moet dit behandeld worden. Bij
borstkanker heb je het HER2 eiwit dat zit op ieder cel. Die receptor vormt een heterodimeer als er
een ligand voorbij komt en de cel gaat dan groeien en delen. Bij een klein deel met borstkanker is dat
gen voor HER2 geamplificeert. Je krijgt dan dus heel veel productie van HER2. Het HER2 eiwit komt
verhoogt tot expressie op de tumor cel. Bij deze patient is er dus HER2 amplificatie. Er is dan dus heel
veel eiwit HER2 op het celmembraan aanwezig, veel te veel receptoren. Daardoor krijg je
heterodimeer vormen zonder dat er een ligand voor nodig is. de cel wordt dus constant aangezet tot
delen. Herceptin blokkeert de heterodimeer vorming. De patholoog moet aangeven of er een
amplificatie is. je kijkt dus naar DNA, eiwit expressie en naar structurele veranderingen.

De structurele veranderingen leiden tot verschijnselen. Daaruit moet er bedacht worden vanuit het
weefsel hoe je dat aan elkaar koppelt. Je wilt dan iets zeggen over het ziekteverloop en de prognose
ervan.

Lever cerosis: littekenweefsel, dat is een verbindweefseling. De fibroblasten zijn daar de belangrijkste
celpopulatie. Waardoor ontstaat dit in je lever. door overmatig alcohol gebruik. Wat gebeurd er met
alcohol in je lever. lever bestaat uit hepatocyten, alcohol gaat daarin zitten en leidt tot een vervetting
van de hepatocyt. Het leidt tot vervetting van de lever. als je stopt met drinken gaan de steatoses
weer weg. het wordt pas serieus als je blijft drinken want dan leiden de steatoses tot celdood. De
hepatocyten die dood gaan kan dus komen door alcohol maar ook door medicijnen. die zijn dan
toxisch. Een virus kan er ook voor zorgen dat de hepatocyten dood gaan. Hepatitis A,B,C kunnen
daarvoor zorgen. lever cerosis komt dus niet alleen door alcohol maar kan door verschillende dingen
komen. bij een cerotische lever krijg je geelzucht en dan gaan ze naar de dokter. Je gal kan de
toxische stoffen dan niet goed afbreken waardoor je een ophoping van galzouten krijgt. Je oogwit
wordt geel en de huid wordt ook gelig. Mensen hebben ook vaak jeuk door de galzouten. Stuwing
van het bloed weer terug. Dan krijg je farices en dat uit zich weer door bloed te braken.

College 2:
Probleem georiënteerde aanpak.
Op basis van de veranderingen proberen ze tot een diagnose te komen waardoor de dokter de
symptomen kan begrijpen en er een behandeling op in kan stellen. De patholoog kijkt vanuit de
ziekte manier naar de patient.

Inflammatie en repair:
Ontstekingsprocessen worden gekenmerkt door de influx van ontsteking in weefsel en dat leidt vaak
tot roodheid en acute ontsteking en granulocyten. Die worden aangetrokken door cytokines. Uit
beesten of cellen die stuk gaan. Ze worden dan aangetrokken in je weefsel. Dat leidt tot enerzijds
chronische ontsteking dat kan weer leiden tot herstel van je weefsel. Als het zelf herstelt dan heb je
littekenloosweefsel. Je darmepitheel kan zich heel goed herstellen. Als dat niet kan dan ontstaat er
fibrose wat vaak tot verlies van functie leidt van dat orgaan. Als je dat in je hart hebt dan gaat je hart
minder snel samentrekken.
Hemodynamische stoornissen. Een dik been, oorzaak daarvan. Door oedeem, vloeistof komt terecht
in de ECM en treedt dus uit de lymfevaten en gaat het weefsel in. waardoor ontstaat dit. Doordat er
iets wordt afgekneld een veen. Een vene wordt afgekneld. Als er een arterie wordt afgekneld dan
sterft er iets af. het been sterft dan af.
Diabetes leidt tot arteriele veranderingen van je vaatwand waardoor ze dichter en dichter en nauwer
en nauwer worden. Dat begint vaak in de voeten. Oedeem is een afvoerbelemmering.
Lepra: is een infectie. Die gaat vooral in je zenuwen zitten. En dan krijg je gevoelloze ledematen.
Maar dat leidt niet tot oedeem.

Trombose:
Wat is het probleem daarvan? Hoe behandel je dat?
Bloedverdunners, dan hoop je dat de bloedprop oplost en dat de oedeem weg gaat. een bijwerking is
dat je overal bloedingen kan krijgen. als je deze patienten gaat mobiliseren dan kan je ook problemen
krijgen. de bloedprop kan ook los schieten en naar de longen gaan. Als de prop precies op de splitsing
zit van de rechter en linker long. Dan heb je een ruiterembolis en dat leidt direct tot de dood.

De kankerontwikkeling.
Kanker ontstaat niet zomaar. Dat duurt wat langer meerdere jaren maar het precieze aantal is niet
bekend. Het ontstaat meestal door een accumulatie van meerdere veranderingen. Het is een
genetische ziekten waarbij er veranderingen optreden in genen. Dan krijg je oncogenen.
Het stapsgewijs veranderen van normale naar kankercel kan je zien onder de microscoop. De
celkernen veranderen kwa houding en vorm. Ze worden groter. De cellen gaan door het basaal
membraan heen en dan krijg je kanker. De epitodermale cellen blijven dan niet meer in het
compartiment waar ze horen te liggen. De kankercellen kunnen daarna gaan migreren naar
vaatstructuren en daarin groeien en dan ontstaat er uitzaaiingen op afstand.

Baarmoederhals kanker wordt veroorzaakt door HPV. Humaan papuloma virus. Je wordt hiervoor
ingeënt als je 15 bent ongeveer. Wat is de achterliggende gedacht van deze inenting? De gedachte is
dat HPV noodzakelijk is voor het krijgen van kanker. Als het HPV binnen komt wordt het virus
opgeruimd. Bij 95% van de vrouwen wordt dat opgeruimd zonder vaccinatie. Hoe wordt je met HPV
besmet. Door seks. Door de mannen overgebracht.

Dikke darm en borstkanker screening en baarmoederhals kanker screening. De screening van de

dikke darm is er pas 4/5 jaar. Je kan de ontlasting testen om te kijken of er bloed in zit. Als je test
posistief is dan gaat er een scoop naar binnen en wordt er gekeken of je een poliep hebt.
Hoe werkt borstkanker screening. Screening vind plaats in de mama bus. Vrouwen worden
uitgenodigd om daar naar toe te komen. dat wordt gedaan vanwege de bereidbaarheid van vrouwen.
Bij de screening wordt gekeken naar kleine verkalkingen in de borst. In de necrose ontstaan
verkalkingen en dan worden de vrouwen geopereerd en dan is het weg. als je het voorstadium
verwijderd dan daalt het aantal carcinogenen.

Weefsel biopten materiaal. Je kunt biopten overal vandaan halen. Je kan overal bij met een tang. De
operatie preparaten zijn lastiger om te maken. Er worden dan delen van organen verwijderd. Al die
preparatie apparaten worden uitgesneden.
Een macroscopische beschrijving van het preparaat wordt gegeven en daarna wordt die gemaakt.
Microscopie is de beschrijving van wat je ziet onder de microscoop.
Er worden standaard kleuringen gebruikt. De H ( kern) en E( cytoplasma) en verder speciale
kleuringen om speciale karakteristieken te kleuren.
Ijzerstapeling kan leiden tot lever verval en cerose. Ijzer gaat stapelen in organen en leidt vervolgens
tot schade. Immunohistochemie zijn anitlichamen die gericht zijn tegen eiwitten. de patholoog
bepaald met kleuringen of een patient voor bepaalde medicijnen behandelingen in aanmerking
komt. van een biopt wordt dus een verslag gemaakt op micro en macroscopie en een conclusie.

Cytologie:
Cellen uit zwellingen of uit afwijkingen zuigen en die op een glaasje aanbrengen. Je prikt in de
zwelling en smeert het uit op een glaasje en dan kan je met een kleuring iets zeggen over het proces.

Monoklonaire pathologie: je kijkt in de cel en kijkt naar signaal transductie wegen. Met pathways die
van belang zijn voor het induceren van celgroei.
Moleculaire pathologie: in situ hybdridisatie wordt er naar breuken gekeken. Maar vooral naar next
generation sequencing. Heel veel genen kan je dan met 1 test bekijken. De kosten hiervan liggen
rond de 1000 euro je kan dan heel je genoom in kaart brengen.

HER 2, KRAS/BRAF, EFGR/KRAS, KIT en BRAF testing zijn nu op de markt.

Een patient met een uitgezaaid melanoom. De patient bleek een BRAF mutatie te hebben. heel snel
verdwenen er toen veel dingen door middel van tarted therapie
College 3: Alzheimer
De therapie van alzheimer is nog altijd een groot probleem. Om de ziekte te begrijpen moet je eerst
de normale hersenen begrijpen hoe ze werken.

De hersenen bestaan uit verschillende kwabben. De centrale sulcus is de scheidslijn tussen de

frontale en parietaal kwab. Die scheidslijn die scheidt de hersenen in een frontaal en sensibel deel.
Dat is het achterste deel. Het lymbische systeem speelt een rol bij de hogere functies die van belang
zijn voor de ziekte. Dat zit meer in het midden van de hersenen.
In de hersenen heb je witte en grijze stof. In de witte stof liggen vooral verbindingen. In de witte stof
alleen uitlopers van zenuwcellen die omgeven zijn door myeline. in de diepte ook grijze stof daar heb
je schakelcentra. Met de neo cortex daar vorm je gedachtes mee en voer je acties uit.
In de witte stof lopen de verbindingen tussen verschillende hersengebieden. De grote zenuwcellen
liggen vooral in lagen 3 en 5. Laag 5 speelt een rol bij motorische functies. De grote zenuwcellen die
sturen dat allemaal aan. als je een dikke laag rode stof hebt dan is er een motorische functie. De
blauwe laag daar komen signalen binnen dat is sensorisch.
die signalen ga je verwerken en daar ga je iets mee doen. dat is het
stukje cortex dat een sensorische functie heeft. aan de opbouw
van de cortex aan de buitenkant van de hersenen kan je dus de
functie herkennen. Als er uitval is van motorische functie dan krijg
je daar specifieke symptomen van. De verschillende stukjes cortex
hebben verschillende functies.
Voor de sulcus centralis vooral motorisch gedeelte en erachter
vooral sensorisch. De verschillende hersengebieden zijn met elkaar
verbonden. Ze moeten met elkaar communiceren anders werken
de hersenen niet. er zijn allerlei verbindingen.

Er zijn allemaal hersengebieden verbonden met elkaar via knooppunten. Zo maak je een actie en
weet je waar je bent. De verbindingen tussen de hersengebieden daar draait het om.

De hersenen bestaan uit 15 x10^9 neuronen. Per neuron zijn er 20000 verbindingen. Er zijn 3 x10^14
synapsen. De synapsen tussen de zenuwcellen die geven signalen door. Als je die verbindingen
verliest dan verlies je ook functie.
Er zijn veel soorten dementie. Wat is dementie:
Progressieve stoornissen in tenminste 2 cognitieve functies zoals geheugen, taal, emoties,
herkenning, gedrag, planning, organisatie en motorische functie. Dus niet alleen slecht geheugen
maar ook iets anders moet verstoort zijn. deze verstoren de sociale activiteiten. Je moet ook een
normaal bewustzijn hebben dus niet dronken zijn.
Dementie is een groot probleem er zijn nu 270000 patienten en in 2050 gaan dat er 500000 worden.
Dat komt door veroudering. De hoge leeftijd is een belangrijk risicofactor. 1/3 boven de leeftijd van
95 heeft last van dementie.

Oorzaken van dementie:

Ziekte van alzheimer( dat is de grootste groep). Verder lewy body gerelateerde dementie, meestal bij
de mensen met parkinson die ook dementie krijgen. En vasculaire dementie dan heb je vaak last van
multiple infarcten. Een infarct is een tekort aan zuurstof in een weefsel waardoor het afsterft. Dus
slechte bloedvaten en stukjes hersenweefsel sterven af en daardoor vallen functies uit.
Bijna altijd vind je wel een mengbeeld van de oorzaken. Dus alzheimer hebben vaak een component
van lewy lichamen of vasculaire dementie.

De ziekte van alzheimer; is heel langzaam progressief de patient en de omgeving merken niets.
Lewy body dementie; parkinson en kunnen hallucinaties krijgen
Vascularie dementie; is stapsgewijs omdat er steeds meer infarcten ontstaan.

Het voorstadium van de ziekte van alzheimer heet mild cognitive impairment(MCI) dat wordt
gekenmerkt door geheugenproblemen. Als iemand geheugenproblemen heeft dan is er een grote
kans dat die persoon alzheimer gaat krijgen. dit is een interessante groep omdat, je deze groep moet
hebben voor de behandeling.

Het eindstadium van de dementerende ziekten is het verlies van functionerende neuronen en of
synapsen. Elke zenuwcel heeft 20000 verbindingen met andere en uitval van die verbindingen geeft
uitval van de zenuwcel en kan een hogere cerebrale functies uitval geven.

Waar zitten de hogere cerebrale functies?

Met name in de neo cortex in de buitentste laag. Daar worden de acties gevormd en zitten de
specifieke functies. Dan heb je de verbindingen tussen de grijze stof. Die verbindingen lopen
grotedeels in de witte stof en problemen in de witte stof kan dus ook uitval geven. De hippocampes
ligt in de temporaal kwab en daar zit je geheugen in. MCI begint met geheugenproblemen. Vaak zijn
er dus problemen in de hippocampus. En krijg je problemen met je korte termijn geheugen. De
hippocampus is het eerste gebiedje waar de afwijkingen van alzheimer voorkomen. Dan de amygdala
de amandelkern die ligt daar vlakbij en zorgt voor emoties en gedrag. Dan heb je nog een
schakelcentrum diep in de cortex waar verbindingen zijn met de prefrontale cortex. Dat
schakelcentrum is de thalamus. De thalamus is ook onderdeel van het limbische systeem.

Neo cortex:
De verschillende stukken van de neo cortex hebben verschillende functies. Prefrontaal heb je
planning, persoonlijkheid en emoties. Dit ligt nog voor de motorische cortex. Dan kan je hele
persoonlijkheid door de war raken. Dat zijn belangrijke symptomen om vast te stellen of er een
hogere cerebrale functie is uitgevallen.
De dominante hemisfeer is links voor rechtshandigen. Als je linkshandig bent ligt het gedeeltelijk links
en rechts. Daarin zit je taal. Als je een tumor in je dominante hemisfeer zit wordt er ook niet
geopereeerd omdat je veel schade kan aanrichten. De dominante hemisfeer bevindt zich in de insula
regio. In de parietaal kwab zit de herkenning, orientatie en tekenen. Als je daar problemen hebt dan
verdwaal je. Ze hebben dan geen idee hoe ze weer thuis komen. die mensen kunnen ook niet meer
tekenen. In diverse gebieden zitten geheugen en motorische functies.
De insula ligt in temporaal, frontaal en parietaal kwab.

De patient komt bij de dokter met een geheugenstoornis. Wat wordt er dan gedaan,
neuropsychologisch testen, een hersenscan, of onderzoek doen naar hersenvocht. Het ene eiwit
Abeta zal verlaagt zijn en tau zal verhoogd zijn. verder kan er ook nog histopathologisch gekeken
worden.
Macroscopisch:
Dat is dus te zien op een MRI. Je gaat atrofie zien dat is het kleiner worden van een orgaan. De
hersenen worden kleiner. Er zit een vast patroon in. het begint bij de hippocampus dan temporaal
dan frontaal dan parietaal en dan occipitaal. Dat vaste patroon is een belangrijk hulpmiddel om de
diagnose met behulp van histologie te stellen. Je kan ook zien of er een geen andere afwijkingen zijn
die leiden tot dementie, bijvoorbeeld een tumor of een infarct. De atrofie is niet altijd aanwezig en
kan ook bij andere ziekte voorkomen, als je dit patroon hebt dan is het wel grote kans dat het
alzheimer is. bij een infarct is er een hap uit het weefsel gehaald.
In de hippocampus begint het, je hebt ook een stukje reukhersenen. In de entorienale cortex daar
begint het in het reukgebied. Via banen gaat het dan naar de hippocampus en dan gaat het naar de
rest van de hersenen. Waarom het daar begint dat weet niemand. De windingen gaat versmallen bij
alzheimer. De oxipatale cortex is relatief gespaard. Atrofie met relatief sparen van oxipatale kwab.
Aan de binnenkant van de temporaal kwab ligt de hippocampus, via banen gaat het dan naar de rest
van de hersenen.
Microscopisch:
Neurofibrillaire degeneratie; dat is een stappeling van een eiwit dat in de zenuwcellen zit. Dat heeft
een aantal vormen. Als het in het cellichaam zelf zit heet het neurofibrillaire tangles. Als het in de
dendrieten of axonen zit dan heten het neuropilaam draadjes. Als de uitlopers door een plaque lopen
dan heet het een dystrofe neuriet.
Verder kan je een diffuse plaque krijgen of een neuritische plaque. In een neuritische plaque liggen
dystrofe neurieten. De diffuse plaques hebben geen associatie met dementie maar bij de neuritische
plaques wel.
Er is nog een afwijking de cerebrale amyloid angiopathy dan heb je ook een stapeling van het eiwit
amyloid beta. Verder kan de witte stof nog veranderen, er kunnen minder uitlopers komen.
Bij alzheimer hersenen die zitten vol met hompen met plaques. Je ziet allemaal draadjes op de
achtergrond en je ziet wat hersenen. In een normaal brein zijn die draadjes niet te zien. Die draadjes
kunnen niet meer met elkaar communiceren en heb je een grote kortsluiting eigenlijk. De hersenen
functioneren op grond van uitwisseling van informatie door de zenuwcellen in de synapsen, alle
draadjes die te zien zijn geven aan dat er kortsluiting is en dat het niet meer functioneert.
Twee eiwitten spelen een rol tau en Abeta. Tegen elk eiwit kan je een antilichaam maken en dan kan
je zien welk eiwit er stapelt. In het cellichaam is tau ook aanwezig en het zit ook in de grote plaques.
Tau is het belangrijkste eiwit voor de neurofribillaire degeneratie. Abeta kleurt de plaques en het
kleurt de vaten als die afwijkend zijn en dan zit het in de vaatwand. De fijne draadjes zijn nu niet te
zien want die worden gekleurd door tau. Het amyloid beta kan gaan stapelen in de vaatwanden en
dan kunnen ze uiteindelijk gaan scheuren of verstoppen waardoor infarcten ontstaan.
We kunnen laten zien met eiwitten welke structuren aangekleurd zijn. met het eiwit TAU zie je dat
dat ook in de hippocampus begint net zoals de atrofie. Dat is niet zo bij de beta stapeling dat gebeurd
namelijk door heel de hersenen heen. De topografie van de tangles is heel bepalend hoe het met de
ziekte van alzheimer staat. TAU is onderdeel van de neurofibrillaire degeneratie.

Amyloid beta:
Zit in de plaques en in de vaten. Er is een eiwit wat in heel veel celmembranen steekt. Dit is het APP
dat zit op chromosoom 21. Het staat voor amyloid precursor protein. Dit eiwit wordt afwijkend
geknipt bij dementie. In normale situatie wordt het ook een beetje afwijkend geknipt. Als het uit 40-
42 aminozuren bestaat dan heeft het Abeta. Het zit vooral extracellulair dus buiten de cellen. Tau zit
juist in de cellen. 40 aminozuren komt het meest voor maar de 42 is het vervelendste. Dat is namelijk
toxischer dan de 40 vorm en het aggregeert gemakkelijker. Ze kunnen ook voorkomen als oligomeren
en dan zijn ze het meest toxisch. De monomeren en oligomeren kunnen vrij zwemmen door het
hersenweefsel. Dat is de reden dat ze heel verspreid door de hersenen aanwezig zijn, dat is niet zo
als bij TAU.
alfa beta en gamma secretase die
knippen APP. APP zit met de C-kant in
het membraan. De fibrillen zien we in
het hersenweefsel in de plaques en in
de vaten. de amyloide fibrillen dat is
wat we zien in de hersenen.
Als het APP geknipt wordt door eerst
beta en dan gamma dan krijg je het
Abeta eiwit. Als alfa eerst knipt dan
knipt het in het midden en dan
ontstaat er geen Abeta. Dus beta en
gamma spelen een belangrijke rol bij
het ontstaan van de ziekte.

TAU:
Is een eiwit dat een rol speelt bij de stabilisatie van microtubuli. En die zorgen voor transport van
eiwitten binnen de zenuwcel. Een hele kleine cel kan een uitloper hebben van een meter. Als dat TAU
eiwit fosforgroepen aan zich bind dan kan dat gefosforyleerde TAU toxisch zijn voor zenuwcellen. Het
kan ook weer aan zichzelf binden en dan vormt het oligomeren. Het kan ook weer verder gaan
aggregeren en dan leidt het tot neurofibrillaire degeneratie. De fosforylatie is een belangrijk proces
in het geheel. Het TAU zit in de cellen het kan zich niet makkelijk verplaatsen maar het doet het wel.
Het verplaatst zich via de zenuwuiteinden. Het kan zich ook over synapsen heen verplaatsen naar de
volgende cel. Daardoor begrijp je ook beter waarom er een vaste volgorde zit in de ziekte. Het begint
in de reukhersenen en gaat via een vaste weg verder naar de hippocampus. Dit gaat dus heel anders
dan bij de Abeta. Tussen de twee synapsplaatsen in bevind het zich wel in de vrije ruimte. Dan is er
nog iets bijzonders. Het gefosforyleerde TAU als dat tegen de niet gefosforyleerde TAU aanligt dan
raakt het ook gefosforyleerd. Er komt zo een soort infectie tot stand.

Hoe komt de diagnose tot stand. Daar zijn 3 weefselstukjes voor nodig. een gebied bij de
hippocampus (begin)in de buurt, dan de frontaal of temporaal kwab(midden) en dan de occiportale
cortex(eindstadium). Dan ga je kijken naar de Tau draadjes die aanwezig zijn.

Meneer braak heeft een stagenering gemaakt. Is het alleen in de reukhersenen is dan is het stadium
1.
Doet de hippocampus mee dan is het stadium 2.

Op de een of andere manier is het eindstadium in de visuele neocortex. Dan zitten de draadjes van
TAU daar ook en dan ben je zwaar dement. Er wordt dus gekeken naar waar de TAU draadjes zitten.
Klinisch kan dit natuurlijk niet bekeken worden maar dat wordt achteraf gedaan.

Het braak stadium is verreweg het belangrijkste maar er wordt ook gekeken naar de aanwezigheid
van Abeta en van plaques. Er wordt verder ook nog gekeken of er nog andere dingen zijn. na
overlijden komt de diagnose dus zo tot stand.
De diffuse plaques die zijn al bijna op hun maximum voordat er uberhaupt symptomen zijn. Abeta
speelt een belangrijke rol bij de ziekte van alzheimer. De TAU is ook al bijna op het maximum voordat
de eerste symptomen komen. de weefselschade is een eindstadium van de TAU problemen. De
meest toxische delen zijn de oligomeren. Er is dus zeker al schade voor de klinische afwijkingen
aanwezig. Je hebt vroege vormen van alzheimer en latere vormen. Het syndroom van down krijgen
bijna allemaal alzheimer. APP ligt op chromosoom 21 en mensen met down hebben een trisomie van
chromosoom 21. Ze hebben er dus 1 meer. Hoe ouder je wordt hoe langer je de tijd hebt om Abeta
te stapelen. De mensen met drown maken sowieso meer Abeta omdat ze een chromosoom meer
hebben. er kunnen ook mutaties zijn in het APP gen. Verder komen er ook mutaties voor in het
presenline 1 en 2 gen. Als daar puntmutaties in ontstaan dan ontstaat er meer Abeta 42. Preseniline
1 en 2 zijn onderdeel van gamma secretasecomplex.

De late onset:
Hoge leeftijd, aderverkalking is een soort bijkomende factor, trauma kan je ook meer dementie
krijgen, mensen met lage intelligentie zullen sneller alzheimer krijgen. mensen met een hoge
intelligentie hebben meer synapsen. Dus het heeft meer tijd nodig om tot symptomen te leiden.
Een deel van de late onset komt in families voor. Wat dan voorkomt is APOE.
Naar reuma is allemaal onderzoek gedaan en toen vonden ze dat er drie isovormen zijn van APOE. En
de epsilon 4 komt vaker voor bij alzheimer.
APOE is een belangrijk eiwit bij cholesterol metabolisme. Het kan dus binden aan Abeta. Wat we nu
weten is dat er per epsilon 2 allelen zijn. per allel epsilon 4 krijg je 10 jaar eerder alzheimer. De
mogelijke verklaring daarvoor is de afvoer van Abeta. En de verhoogde transcriptie van Abeta.

Behandelen:
Acetylcholine dat is een van de neurotransmitter die kan je ophogen of glutamaat. Dat helpt een
beetje bij de symptomen maar niet tegen de ziekte. De ziekte gaat dus gewoon door. Wat kan er nu
aan de ziekte gedaan worden.

De oligomeren kunnen een rol spelen bij de fosforylatie van TAU. Maar dat is nog niet zeker. Er is wel
altijd een volgorde.
stoffen die de aggregatie remmen dan kan
je bijvoorbeeld antilichamen gebruiken. Die
voorkomen dan dat het aan de volgende
Abeta bind en dan houd je de binding
tegen.
Anti TAU is aan het groeien. Er zijn meer mogelijkheden voor therapie tegen anti Abeta. Er is nu
vooral anti Abeta en tegen TAU is in opkomst.
Een artikel gaf aan dat de BACE1 remmer(verebecustat) de hoeveelheid Abeta in dieren verlaagd en
dat was ook in patienten zo. De spiegel van Abeta nam af en verbeterde. Vorig jaar was er een artikel
met hetzelfde geneesmiddel. Er werd gekeken naar mensen met beginnende en gevorderde
alzheimer. Er bleek dat het geneesmiddel de alzheimer juist verslechterden. Misschien moet er meer
naar de TAU kant gegaan worden zodat daar een aanknopingspunt komt. het Abeta gedeelte begint
vast te lopen.
College 4: celpathologie
Cellulaire pathologie. Je kijkt naar cellen of je daar een afwijking in kunt zien en dan stel je een
diagnose. Door te kijken naar cellen kan je al zien wat er aan de hand is. pathogenese is het proces
dat tot een bepaalde afwijking leidt. De etiologie is de aanleiding tot het proces. Verschillende typen
ontstekingsreacties herkennen.

Homeostase is het instant houden van de cel. Die kan door stress verstoort worden, cellen kunnen
zich wel makkelijk aanpassen. Soms kan de adaptatie niet omdat de stress te heftig is en dan
ondergaat de cel schade. Kan ook door een wond komen. als er beschadiging komt dan kan dat
meestal gerepareerd worden, maar soms niet. als het niet gerepareerd wordt dan gaan de cellen
dood door apoptose meestal.
Cellulaire aanpassing; een deel van het hart kan uitvallen door een infarct. Hartcellen kunnen niet
delen dus sommige hartcellen worden groter(hypertrofie). Dat is een response op de stress. De
verwonding kan ook zodanig zijn dat het niet herstelt kan worden en dan gaat de cel dood. Het
weefsel is dan niet meer goed doorbloed en dan verandert het van bloed. Er zijn verschillende
adaptaties. Hypertrofie toename van de cellen in grote. Je hebt ook hyperplasia dan gaan de cellen
delen. Atrofie dan neemt de cel grote en het aantal cellen af. metaplasia dan ontstaan er omkeerbare
veranderingen in de cel. Dysplasia dan ontstaat er een abnormale ontwikkeling van de cellen. Als
laatste is er ook nog celdood. Celdood kan komen door necrose, apoptose en autofagy. Als je iets
breekt dan wordt je spiervolume ook kleiner. De meeste tumoren beginnen met dysplasie.

Atrofie vaak in de hersenen, na herseninfarct je krijgt een slechtere doorbloeding van de hersenen.
Hypertrofie kan ontstaan door een atrofie of bijvoorbeeld door een sporthart. Hoe krijg je het snelst
een groter orgaan ergens? Vanwege een tumor kan dat of bijvoorbeeld een baarmoeder die kan ook
groter worden. Daar zie je dus ook hypertrofie.
Metaplasie dan heb je epitheel cellen met haartjes die overgaan in een ander type cel. Het is een
bekleding van een bepaald orgaan dat overgaat van trilharen in een bepaald plaveisel. Waarvoor heb
je trilharen nodig die verplaatsen lucht. De trilharen gaan over in een squamous weefsel. Door stress
gaan de cellen zich anders gedragen. Ze krijgen verschillende signalen door. Als je wilt weten of iets
afwijkt is het handig om te weten hoe het er normaal uit ziet.
Dysplasie kan het begin zijn van kanker. Bij een uitstrijkje kijken ze of de cellen nog wel goed zijn.
De eerste adaptatie is hypertrofie. Want het orgaan wordt groter.

Je hebt de cellulaire schade en die wil je het liefst zo snel mogelijk ontdekken. De patholoog moet
vertellen wat voor geneesmiddelen er gemaakt moeten worden. De echte veranderingen die worden
onder de microscoop gezien. Dan is de schade meestal al aangericht. Wat zijn oorzaken van
celschade:
- Als er geen zuurstoftoevoer is. het metabolisme gaat dan veranderen en je krijg anearobe
zuurstof.
- Trauma kan ook zorgen dat er schade ontstaat
- Reactieve metabolieten die zorgen voor reative oxygen species.
- Straling (fysische agentia)
- Chemische agentia
- Infectie agentia
- Immunologische reacties
- Genetische afwijkingen
- Nutritionale afwijkingen als je te weinig vitamines binnen krijgt.
Celschade: mechanismes
De mitochondrien is de plek waar de schade zich vaak manifesteert. Als er schade is dan gaat de
energieproductie omlaag. De reactive oxygen species gaan tegelijkertijd omhoog. Ze kunnen reacties
aangaan met allemaal moleculen in de cel. Als er schade aan je DNA is dan is dat vaak irreversibel.
Influx van calcium dan worden mitochondrien doorlaatbaar en dan raken ze hun enzymen kwijt.
Lysomale membraan zorgt dat er allemaal componenten loskomen.

De mitochondrien zijn de aanleiding waardoor het signaal wordt gegeven dat er apoptose of necrose
moet plaats vinden.

Reversibel en irreversibele schade:

Reversibel; er komt een zwelling door ophoping van water. De homeostase verliest vloeistof en dat
zie je doordat de cellen wat bleker worden. Dat verschijnsel wordt oncose genoemd. er kunnen ook
vetdruppels ontstaan en dat noem je steatose.
Irreversibel dan komt er necrose of apoptose.
Als het het necrose programma in gaat dan gaat de cel opzwellen net zoals de mitochondrien en de
membranen. Er ontstaan myeline figuren waarbij er condensatie van eiwitten ontstaat. Op een
gegeven moment als het membraan kapot gaat dan is het irreversibel. De kern wordt dan aangepakt
en alles lost dan op.
Bij apoptose gaat de cel inkrimpen en de kern en het DNA worden afgeknepen en komen terecht in
vescicles en worden door fagocytose opgeruimd. Necrose laat vaak een ontstekkingsreactie zien en
apoptose zijn losse cellen die dood gaan. Caspase 3 is een kleuring die vaak gebruikt wordt om
apoptose aan te tonen.
Bij autofagy dan gaat de cel zijn organellen gaat opeten en kan dan beter omgaan met het tekort aan
voedingsstoffen.
Anoikis dan heeft de cel geen thuis. Als cellen losraken uit het weefsel en in de circulatie terecht
komen dan overleven veel cellen dat niet. tumorcellen hebben mechanisme waarbij ze dat wel
overleven.

Typen van necrose:

Coagulatie waarbij het weefsel in de oorspronkelijke vorm blijft bestaan maar de cellen eigenlijk al
dood zijn. het weefsel is eigenlijk al dood maar omdat er stroma weefsel omheen zit vallen de cellen
niet gelijk uit elkaar. De cellen lijken intact maar de kern lost langzaam op.
Vervloeiende necrose dan lost de boel op en kan je geen cellen meer onderscheiden. Komt vaak voor
in de hersenen er zijn dan geen cellen meer maar een holte.
Gangreen necrose dan is er een ontsteking en dan wordt het zwart.
Verkazende necrose als het weefsel kapot is gemaakt dan blijft het aanwezig want kan niet
opgeruimd worden door immuun systeem.
Vet er kan een soort calcium soep ontstaan. Vet en calcium nemen de plek van het weefsel over dat
door necrose is verdwenen.
Fibrinoide necrose
Ischemie daardoor hebben de mitochondrien niet genoeg energie en dan gaan de cellen dood. Er
ontstaan chemische reactie omdat er geen activiteit meer is en dan komen er necrose reacties. Die
ischemie ontstaat door obstructie van de aderen.
De ischemie kan ook weer oplossen. Er wordt veel zuurstof toegevoegd aan het weefsel en daardoor
ontstaan er veel reactive oxygen species waardoor er eigenlijk nog meer schade ontstaat. Dat heet
reperfusie. Dat is heel moeilijk voor de arts om te herkennen. De patient lijkt dan eerst te herstellen
maar wordt toch slechter.
Die zuurstof radicalen zijn heel vervelend. De cel is daar wel weerbaar tegen. Ze kunnen namelijk
weggehaald worden of inactief gemaakt worden. Dat is een enzym reactie. De cel kan het dus toch
overleven als er herstel optreed. Je krijgt dus schade door reperfusie.

In de cel bevinden dus allerlei processen plaats. je hebt ook nog de extracellulaire matrix van de
nieren zorgt ervoor dat het weefsel ondersteunt wordt en dat er groeifactoren gemaakt worden. De
ECM wordt bij epitheelcellen gemaakt door omliggende stroma. Bij mesomale cellen wordt de eigen
ECM matrix. Er zitten allerlei stoffen in die matrix. Ze staan in contact met de cellen die ze moeten
ondersteunen. Als er schade ontstaat zorgen ze ervoor dat het goed herstelt worden.
De ECM zorgt voor homeostase dus geen ongecontroleerde celgroei, ze maken groeistoffen aan, ze
vormen een stijger voor de vorming van weefsel. Als het weefsel verdwenen is dan zorgt de ECM dat
het herstelt wordt. Ze zorgen voor een microomgeving zodat de cel het functioneert. Zoals bij de
nieren het filtratie apparaat en in het beenmerg daar zitten de stamcellen. Beenmerg is ook een
vorm van ECM. Het is een bron van groei en onderdrukkende factoren.

Intracellulaire accumulaties. De patholoog kijkt ook naar ophopingen in cellen. Als er een abnormaal
metabolisme is door een afwijking dan zal je ophoping van metabolieten zien, bijvoorbeeld een
vervettende lever. er kunnen ook mutaties ontstaan in genen waardoor eiwitten niet meer goed
kunnen vouwen. Genetisch is dat een bepaald enzym niet gemaakt wordt of niet goed gemaakt
wordt. De cel kan ook allerlei materialen opnemen. Lipofuscine is een onschuldige ophoping. Dat is
een soort van bruin pigment en het zijn vetachtige deeltjes die niet goed meer kunnen worden
opgeruimd. Het is een teken voor de patholoog dat het het weefsel is van iemand die wat ouder is.
College 5: Ontsteking
Ontsteking is een reactie van een gevasculariseerd weefsel als er pathogenetische schade is. daarbij
worden allerlei mediatoren aangemaakt en is er vooral beweging van immuun cellen en vloeistof uit
het bloed naar de weefsels.
Ontsteking is al heel vroeg in de medische kennis ontdekt. Het werd beschreven door celsus twee
eeuwen voor christus. Als er een ontstekingsreactie is dan krijg je hitte, koorts, en roodheid. Ook veel
pijn. Je kan ook nog functie verlies krijgen dat is door virchow beschreven.

De verschillende fasen van ontsteking worden onderscheiden. Eerst moet er herkenning zijn
bijvoorbeeld een infectie daarbij spelen de macrofagen mastcellen en dendrietische cellen een rol.
Dan vind er recruitering plaats van leukocyten namelijk de granulocyten en neutrofielen. De
neutrofielen kunnen niet delen maar zorgen wel dat er een reactie op gang wordt gezet. Daarna vind
er activatie plaats van leukocyten die de infectie gaan elimineren. De mediatoren van ontsteking
worden geactiveerd. Uiteindelijk moet de reactie gestopt worden en herstelt worden.

Vasculaire component:
Die zorgt dat de eerste reactie plaats vind. De vaten worden eerst wat kleiner en daarna gaan ze heel
erg uitzetten waardoor je zwelling krijgt. Er komen vloeistof en plasma in het intravascullaire
component lekken en daardoor krijg je zwelling.
Cellulaire component:
Zijn ook belangrijk die worden door de bloedvaten aangevoerd en activeren de reactie.
Mediatoren:
De plasma derived mediatoren die worden gemaakt in de lever maar ook mediatoren die door de
immuun cellen zelf gemaakt wordt.

Normaal komt er weinig bloed door de haarvaten als er een ontstekingsreactie is wordt dat veel
groter. Dat is nodig zodat de immuuncellen snel aanwezig kunnen zijn. de leukocyten moeten de
immuun reactie op gang brengen. Ze worden door de eiwitten in het plasma aangetrokken en komen
in aanmerking met het endotheel en daar gaan ze doorheen. Dat kan actief gaan dan gaan de
endotheelcellen gewoon open dat is endotheelcel retractie. Het kan ook zijn dat het endotheel al
beschadigd is door andere cellen en dan kan het er makkelijk doorheen.

Die neutrofielen kunnen daar ter plekke komen omdat ze zich aan het endotheel vast maken en
daarbij wordt transcytose nog wel eens genoemd. de endotheelcellen gaan dan niet opzij maar dan
kunnen de neutrofielen gewoon door de wand.
De neutrofielen hebben een goeie communicatie met de cellen in de celwand. Er zitten receptoren
op de neutrofielen die communiceren met de receptoren op de vaatwand. Op de neutrofielen zijn de
integrines en op de vaatwand de selectines. De neutrofielen rollen over de vaatwand totdat ze op de
juiste plek aankomen en daar kunnen ze dan door de wand heen.
Chemotaxis spelen ook een rol. De ontsteking maakt mediatoren aan van ontsteking en daardoor
worden de cellen aangetrokken. Die mediatoren worden chemotaxis genoemd.

Als de ontsteking op gang is gebracht ontstaat er eerst oedeem. Er is dan veel vocht opgehoopt zodat
de cellen uit de vaatwand kunnen komen. de eerste cellen die eruit komen zijn de neutrofielen. Dat
zijn de immuun cellen die niet kunnen delen maar er wel voor zorgen dat er een reactie op gang
wordt gebracht en mediatoren aanzetten en al dingen opruimen( hier zijn ze niet heel erg goed in).
de neutrofielen zie je als eerste in een ontstekingsreactie komen. ze hebben een onregelmatige kern.
Je kan dan zien dat het een beginnend ontstekende reactie is. later komen er monocyten en
macrofagen naar toe.

er zijn er wel meer maar dat komt omdat

ze zich niet kunnen delen.

De mediatoren van de ontsteking:

Zijn stofjes die gemaakt worden door de cellen of door de lever. afhankelijk van de stimulus of ze
gemaakt worden of niet. vaak via een cascade. Waar ze bij actief zijn kan ook verschillen. Ze leven
niet heel lang ze worden snel afgebroken. zodat de reactie niet te lang in het lichaam blijft. ze kunnen
een cascade aanzetten en cellen stimuleren.

Cytokines worden gemaakt door de immuun cellen. Je kan cytokines ook meten in het bloed. Er zijn
35 verschillende cytokines. Ze kunnen interfereren met andere cellen en zorgen dat de immuun
cellen op de juiste plek komen. interferon gamma is specifiek belangrijk omdat dit cytokine
macrofagen moet activeren. De cytokinen kunnen ook elkaar weer activeren.

De complement cascade:
Deze cascade is in staat om lichaamsvreemde bacterien te herkennen en dan zodanig te modificeren
dat ze opgeruimd worden door het immuun syteem. Dan heb je een acuut ontstekingsreactie
gekregen en dan moet het uiteindelijk gaan stoppen. Je hoopt dat het herstelt wordt en normaal
gaat functioneren. Er kan ook te veel activiteit zijn dat er een abses ontstaat er wordt dan weefsel
opgelost. Het lichaam wilt wel graag dat het weer herstelt wordt als dat niet lukt treedt er fibrose op.
Er wordt dan collageen afgezet en dan kan het weefsel niet meer de goede functie hebben maar het
zorgt niet voor schade. Een orgaan gaat dus minder goed functioneren. Een acute ontsteking kan ook
overgaan in een chronische die niet meer stopgezet kan worden. Er zal dan ook littekenweefsel
ontstaan. De stress kan ook aanwezig blijven. Als je blijft roken kan de ontsteking moeilijk herstellen.

Hoe ziet het weefsel eruit bij een chronische ontsteking:

Er blijven immuun cellen aanwezig en er is schade aan het weefsel. Er is ook een poging om het
weefsel te repareren met bindweefselcellen. De oorzaak van de infectie blijft vaak bestaan. Bij
arhereoscelorse dan kunnen er plaques ontstaan waardoor er een infectie ontstaat die grote
gevolgen kan hebben. er blijven een aantal cellen in de infectie aanwezig; macrofagen, T en B
lymfocyten, eosinofielen(parasieten) en mestcellen(allergie)

Macrofagen zijn in staat om de rotzooi op te ruimen. Ze zijn ook in staat om cytokine uit te scheiden.
Zodat ze de reactie een andere kant op kunnen sturen. Het zijn grote cellen en soms hebben ze in
weefsel al een andere kleur omdat ze substantie hebben opgenomen. lymfocyten hebben heel
weinig cytoplasma en zijn heel erg gecondenseerd.

Fagocytose:
Door de cel worden de substanties opgenomen( granulocyten, macrofagen) ze worden in een
lysosoom opgenomen en daar afgebroken. uiteindelijk zal alles worden opgeruimd. Onder invloed
van cytokine kunnen de macrofagen op verschillende manieren geactiveerd worden.
Een klassieke kan fagocytose doen, ontstekingsreactie activeren dat wordt de M1 macrofaag
genoemd.
Je hebt ook de M2 macrofagen en die worden door een ander cytokine geactiveerd worden. Deze
macrofagen horen bij kanker. Ze zorgen voor weefsel herstel en fibrose en anti-ontstekingsreacties.
Ontsteking kan leiden tot beschadiging van het weefsel? Ja dat klopt.
Een abscess als je dat krijgt dan worden er echt cellen opgelost. Dat kan dan opgelost worden door
fibrose maar het kan ook beschadigd blijven.
Chronische reacties effecten:
Diabetes, kanker, arthritis, COPD, alzheimer, neurologische ziektes, autoimmuunziektes, longziektes,
cardiovasculaire ziekte( hartinfarct). Voor kanker is er nu ook veel immuun therapie.

Soorten acute ontsteking:

Serous ontsteking daarbij ontstaat er veel vloeistof. Zie je vaak bij longontsteking.
Fibrinous er ontstaat een netwerk van veel bindweefsel wat kan leiden tot littekens.
Purulente ontsteking abscess ontstaat dan zie je vaak bij bacteriele infecties.

Granulomateuse ontsteking;
Dat is een reactie die niet meer kan worden opgeruimd. De substantie die aangepakt is door het
immuun systeem kan niet goed verteerd worden door macrofagen. je ziet dan reuscellen eromheen
liggen dat zijn cellen met heel veel kernen in 1 cel. De macrofagen gaan zich clusteren rond de
ontsteking om te kijken of ze het alsnog kunnen opruimen. De onverteerbare substantie wordt
ingecapseld. De immuun cellen gedragen zich als epitheelcellen omdat ze er een laagje omheen
maken. Je hebt dus die granulocyten en langhans reuze cellen die om de inflammatie gaan liggen.
Je hebt ook granulatie weefsel, dat ontstaat nadat er een ontstekingsreacties heeft plaatsgevonden
die niet meer goed gerepareerd kan worden. Er zitten niet veel ontsteking in dat weefsel maar is
meer om het op te vullen.

De langhans giant cell is 1 cel met heel veel verschillende kernen erin. Je hebt ook de langerhans
eilandjes en je hebt ook langerhans histiocyten dat zijn cellen in de huid.

Ontsteking en kanker:
De tumoren hebben vaak veel infiltrerende immuun cellen. Er zitten veel immuun cellen om de
tumoren heen. Tumor cellen hebben een programma gekaapt van het wondhelingsproces. Ze
brengen genen tot expressie die ook bij wondheling tot expressie komen. als je heel lang een
chronische ontsteking hebt kan dat tot tumor leiden. Verder dat de macrofagen kunnen helpen bij
nieuwe bloedvaten en cytokine.
NSAIDS worden gebruikt om tumoren te bestrijden. De tumor cellen zijn heel goed in het ontsnappen
van het immuun systeem en daar is de immunotherapie op gericht.
Nierpathologie:
Functies van de niet:
Het reguleert de vochthuishouding in de nier. De nier voert overtollig vocht af. het zorgt voor de
regulatie van mineralen. Ook een belangrijke rol in de regulatie van de bloeddruk. Het verwijdert
afvalproducten uit ons bloed. Ook reguleert het de zuur base balans. Het speelt ook een belangrijke
rol in de aanmaak van rode bloedcellen. De nier is een boonvormig orgaan met aan de buitenkant
een nierkapsel. Dat gaat over in nierschors, gaat over in niermerg en dat gaat over in het nierbekken
en dat is de plaats waar het urine verzamelt wordt. Via de nier aterie komt het bloed binnen en via
de nierveen gaat het er weer uit.
De nier is opgebouwd uit nefronen dat zijn de functionele eenheden. Met 2 nieren heb je 2 miljoen
nefronen. Het bestaat uit een glomerulus met een tubulus die vanuit de schors door het merg waar
terug gaat naar de schors en uitmondt in de urine verzamelbuisjes. Het bloed stroomt de glomerulus
binnen en wordt gefilterd dan stroomt het langs de tubulus weer weg en dan neemt het allemaal
stoffen op. Er wordt meer urine geproduceerd dan wat er uitgeplast wordt. De tubuli zijn de hele dag
bezig om water en andere stoffen terug te reabsorberen.

Het kapsel van bowman zit om de glomerulus

heen. Daarin zitten allemaal kleine vaatjes dat
zijn allemaal aftakkingen van de nierarterie en
veen. In de cappilairtjes in de bowman kapsule
vind de filtratie plaats. daar wordt voorurine
gevormd dat in het kapsel van bowman
terecht komt en dat stroomt dan de proximale
tubulus in.

Er zijn verschilllende celtypes aanwezig in de nier. Basaalmembraan loopt om de capillairen heen

maar gaat er niet helemaal rond. Het gaat van de ene capillair naar het andere. In de vaten en in de
capillairen zitten endotheelcellen. De cellen worden bij een gehouden door fibroblast/macrofaag
achtige cellen. Aan de buitenkant van het basaalmembraan zitten epitheel cellen en worden ook wel
podocyten genoemd. er zitten voetpootjes aan. het zijn voetpootjes waardoor er een
filtratieoppervlak is. tussen de pootjes zit een filter die zorgt voor de filtratie. Het epitheel loopt door
in het pariatale epitheel bekleed de kapsel van bowman en dat gaat over in het proximaal tubulus
epitheel. Het bloed stroomt erin via de capillairen gefiltreerd, voorurine in kapsel van bowman en
stroomt de tubulus in. de podocyten hebben verschillende uitlopers. En die uitlopers zijn de
voetpootjes en die zorgen voor de filtratie.
Als je er een dwarsdoorsnede van maakt dan zie je heel goed het basaalmembraan. De ene podocyt
is van de ene cel en de volgende van de naburige cel.
De filtratie begint met de endotheelcellen. Daarop zit een glycogalix dat is een suikerlaag die
voorkomt dat er allemaal dingen aan gaan plakken. Er zitten gaten in dat endotheel. Daar kan het
filtraat doorheen stromen. Het kan niet door de podocyt heen. Tussen de podocyt zit een slit pore
dat is een complex van eiwitten wat een ultrafilter is waardoor relatief kleine moleculen ook tegen
gehouden worden. de ultrafiltratie vind dus plaats in de slit pore.
In de endotheelcellen zitten allemaal gaten. Dat heeft geen enkel endotheel in het lichaam, alleen in
de nieren.

De filtratie vind vooral plaats op grote en op lading. Het membraan is negatief geladen waardoor
kationische er beter doorheen kunnen gaan en anionische niet. eigenlijk is dat een proces wat niet
heel goed begrepen is. de anionische werden juist tegengehouden. Water kan vrij door het
membraan heen. Kleine moleculen zoals natrium kalium chloride ionen kunnen ook door het
membraan heen. De cellen kunnen er niet doorheen. De grote is echt de beperkende factor in het
filter. Albumine is 66 kda en kan er niet doorheen. Wordt tegengehouden door de slit pore. De
finestrea laten grotere moleculen nog wel door.

De voorurine is gevormd, van de 180 liter die gemaakt wordt wordt 99 procent terug
gereabsorbeerd. Er is een heel actief transport. begint in de proximale tubulus gaat over in de lus van
henli en wordt de distale tubulus. Ieder segment heeft een eigen functie. Water wordt in de gehele
tubulus opgenomen. in de proximale vooral aminozuren en beetje van de zouten. In de lus wordt
vooral water gereapsorbeerd en in de distale vooral zouten die in bepaalde mate terug opgenomen
worden. wat overblijft gaat naar de verzamelbuis en uiteindelijk naar de urine buis en verlaat dan het
lichaam.

De renale functie van de nier. De nier speelt belangrijke rol in reguleren van de bloeddruk. Als de
bloeddruk omlaag gaat wordt er renine gemaakt. Die zorgt dat angiotensine omgezet wordt in
angiotensine 1. Dan is er een enzym( angiotensine converting enzyme) die angiotensine 1 omzet in
angiotensine 2. Dit zorgt ervoor dat de bloeddruk omhoog gaat omdat water vastgehouden wordt en
omdat de vaten gaan samentrekken waardoor dus de bloeddruk stijgt. Het zorgt er ook voor dat zout
vastgehouden wordt. Op die manier wordt de bloeddruk gereguleerd.

Nier pathologie:
Wat zijn de oorzaken van nierziektes. Hoge bloeddruk de filtratie barriere moet niet een te hoge druk
op staan dan gaan cellen kapot en dan kan er schade ontstaan. Mensen weten vaak niet dat ze een
hoge bloeddruk hebben. de nefronen worden ondertussen wel aangetast en gaat de nier functie
achteruit. Er is wel reserve capaciteit dus het kan lang opgevangen worden maar op een gegeven
moment verlies je functie van je nier. De artsen willen graag hoge bloeddruk behandelen. Auto
immuun ziektes antilichamen worden gevormd en die kunnen neerslaan in de filtratie barriere en
daar dan voor schade zorgen. er zijn ook erfelijke nierziekte eiwitten die de slit pore maken daarin
kunnen afwijkingen zitten. Systemische ziektes zoals diabetes bijvoorbeeld infecties kunnen
nierziekten veroozaken en dan vooral door de ontsteking. Medicatie is ook een belangrijke oorzaak
van nierfalen. En trauma van de nier waarbij de nier beschadigd wordt kan problemen geven.

Er zijn immunologische oorzaken en nier immunologische.

Glomerulonephritis is een ontsteking in de glomerulus.

Antilichaam gemedieerde schade:

Dat komt door antilichamen en die kunnen op verschillende manieren in de nier komen. kan exogeen
dat zijn antilichamen die in het bloed zitten en bij een infectie als het antigen ook aanwezig is dan
kan er een immuun complex ontstaan. Het antigen is dan gebonden aan het antilichaam.
Verschillende antigenen kunnen met verschillende antilichamen een complex vormen en dan in de
nier gaan zitten. Je komt een immuun response tegen dat wordt opgeruimd de complexen blijven
vaak nog in de nier en kunnen problemen geven. Vaak heb je niet door dat je hier last van had.
Een andere oorzaak is de endogene oorzaak. Dat zijn meestal auto antilichamen tegen
endotheelcellen of het basaalmembraan. Of in de slit pore. Die antilichamen stromen langs en zien
het antigen en kunnen daar dan neerslaan. Als het een complex vormt dan krijg je een immuun
complex. Als dat immuun complex gevormd wordt dan wordt het complement systeem aangezet.
Dat is een systeem dat aanwezig is en die stoffen van het systeem zitten overal in je lichaam. als er
immuun complexen gevormd worden dan wordt het complement systeem actief. C3 convertase
wordt actief en breekt C3 af in C3a en C3b dan wordt het terminale complement complex
geactiveerd. Al die stoffen dragen bij aan de ontsteking vooral het membraan attack complex. Die
maken namelijk gaten in de cellen. Normaal is dat tegen de bacterien maar als er een immuun
complex opzit zien ze dat ook als lichaamsvreemd. Dit systeem zorgt ook voor het aantrekken van
ontstekingscellen. Die zijn goed als je ze nodig hebt maar in een gezonde nier wil je die niet hebben.
die ontstekingscellen kunnen dan voor schade zorgen. de immuun complexen kunnen op
verschillende plekken zitten. Op of onder het endotheel dat noem je subendothelial. Ze kunnen in
het mesangium zitten. En een andere plek is onder het epitheel onder de podocyten en dat noem je
subepitholial.
Subendothelial:
Je krijgt activatie van het complement systeem en dus ontstekingscellen. Die brengen allerlei
mediatoren mee ze maken ook allerlei cytokines en pro inflammatoire stoffen. Daardoor krijg je
zwelling van het endotheel. Cellen kunnen zelfs loslaten en in apoptose gaan. De cellen kunnen ook
gaan proliferen. Je kan teveel proliferatie krijgen waardoor je teveel cellen krijgt. De granulocyten
hebben granules met lysozymen en die komen vrij. Die gaan andere eiwitten kapot maken. In dit
geval pakt dat verkeerd uit en wordt het membraan kapot gemaakt. Dat resulteert in bloed in de
urine. Maar wat er ook gebeurd. De podocyten zullen ook beschadigd worden. ze verliezen dan hun
structuur. Je verliest veel filtratie oppervlak waardoor de filtratie bemoeilijkt wordt. Er ontstaat ook
een eiwitlek. Dat begint door de reorganisatie van het actine cytoskelet als gevolg van de ontstekings
mediatoren die vrij komen, je krijgt dan terug trekking van de voetpootjes. De voetpootjes verliezen
ze dan. Als de patholoog dat ziet dan gaat het vaak gepaard met eiwit verlies als je echt granulocyten
hebt die het basaal membraan kapot maken dan zie je bloed in de urine maar het kan ook subtieler
via alleen podocyt beschadiging.
Dat proces kan ook uit de hand lopen je kan eerst de immuun complexen hebben die weer
herstellen. Maar het kan ook zijn dat een capillair door heel veel proliferatie helemaal vol komt de
zitten met cellen. Er komen ook fibroblasten op af die ook mee gaan proliferen en de schade wordt
steeds erger en op een gegeven moment vind er geen filtratie meer plaats. alle capillairen zitten dan
helemaal vol met cellen. Je kan dit ook krijgen bij het glomerulus basaal membraan. Je krijgt eerst
immuun complexen die gericht zijn tegen het basaal membraan. In eerste instantie krijg je
complement activatie en ontstekingscellen die gaten in het basaal membraan maken en cytokines
laten vrij komen. de ontsteking is vaak wat heftiger en gaan vaak door het membraan waardoor je
een verdere ontsteking in het kapsel van bowman krijgt. Daardoor krijg je proliferatie buiten de
capillairen. Door alle cytokines die vrij komen komen en fibroblasten en macrofagen en die vullen het
kapsel van bowman dan helemaal op. Je krijgt dan een halve maan vorm. De hele glomerulus zal
opgevuld worden met bindweefsel. De functie is dan verloren gegaan.

Mesangiale deposities:
Die kunnen daar op twee manieren komen. onder de endotheel cel direct in het mesangium.
Subendotheliale deposities zullen ook afgevoerd worden naar het mesangium. Je krijgt weer
complement activatie en ontsteking en je krijgt proliferatie van de mesangiale cellen en die gaan
extracellulaire matrix maken. Ontstekingscellen produceren cytokines en zorgen dat de cellen gaan
proliferen. Ze kunnen capillairen dichtdrukken en die kunnen ook verdwijnen. Deze deposities
hebben vaak een wat milder verloop.

Hoe ziet het er klinisch uit:

Bloed in de urine, dat is voor een patient reden om naar de dokter te gaan. Er kunnen ook
ontstekingscellen in de urine zitten. Wat vaak wel specifiek is is eiwit verlies in de urine. Dat kan je
makkelijk meten met een stripje. Als je eiwit in je urine hebt is dat altijd een reden om verder
onderzoek te doen. er kan ook oedeem ontstaan als je te veel eiwit verliest. Dat wordt niet heel vaak
gezien. Wat je wel ziet is verlies van de nierfunctie en dat kan gemeten worden. door de hoeveelheid
creatinine te meten in je bloed en in je urine. Als er in je bloed te veel zit dan is er te weinig filtratie
en gaat de nierfunctie dus achteruit. Er is dan ook verhoogd ureum in je urine. Je kan ook verlies van
urine productie zelf krijgen. als gevolg daarvan ga je vocht vasthouden. Je krijgt ook hypertentie.
Wordt heel vaak gezien bij verlies van de nierfunctie. Als deze verschijnselen bij elkaar noem je het
nefritisch syndroom. Belangrijk is de verlies van nierfunctie en de ontsteking.
Hoe ga je dit behandelen?
Meestal is er geen specifieke behandeling, wat je probeert is de onderliggende ziekte te behandelen.
Wat vaak wel gedaan wordt is de bloeddruk behandelen. De bloeddruk stijging zelf kan ook voor
functie verlies zorgen. vaak ook anti inflammatoire middelen. Bij mensen met oedeem wordt er een
zoutiets voorgeschreven.

Subepitheliale deposities:
Onder de epitheel cellen krijg je deposities. Je krijgt activatie van het complement systeem. Er zit een
glomulair basaal membraan. De ontstekingscellen kunnen het basaalmembraan vaak niet passeren.
Dat noem je een gefrusteerde chemotaxis. De ontstekingscel komt op het complement af en kan het
eigenlijk niet bereiken. Je krijgt dus wel complement activatie maar eigenlijk geen ontsteking. Door
de schade van het complement systeem krijg je wel veranderingen in de podocyt en het cytoskelet
zal gaan veranderen. De podocyten kunnen ook loslaten als de schade te groot wordt. De podocyt
gaat extra cellulaire matrix maken. Het lichaam gaat proberen om de complexen via de ECM af te
voeren naar het mesangium. Vaak werkt dat niet. de verschijnselen:
Nefrotisch syndroom:
Ze krijgen heel veel proteinuria. Je krijgt te weinig albumine in je bloed waardoor de druk afneemt en
je oedeem vorming krijgt. Vaak in je voet of in je gezicht. Een ander kenmerk is een hyperlipidemia.
Je krijgt een toename van lipiden in het bloed. Je krijgt een verhoogde stollingsneiging.
Behandeling hiervan. Je probeert de onderliggende ziekte te behandelen. Voor het oedeem weer een
zout restrictie waardoor je vocht verliest en er worden vaak corticoseroiden gegeven. Die hebben
een gunstig effect op de morfologie van de podocyten.

Het nefritisch syndroom is geen ziekte maar een syndroom en verschillende dingen kunnen leiden tot
dit syndroom. Geldt ook voor het nefrotische syndroom.
Voorbeeld 1:
IgA nefropathie.
Klinische verschijnselen:
Is een antilichaam gemedieerde beschadiging. Komt vooral bij kinderen en jong volwassenen voor.
Veel mensen hebben het en weten het niet eens. Bloed in de urine is vaak een reden om naar de
dokter te gaan. Deze ziekte werd ook vaak gevonden bij de keuring van de militaire dienstplicht. De
ziekte werd dan vaak bij toeval ontdekt. Er wordt niet veel aan deze ziekte gedaan. 20-30% krijgt wel
een sterke nierziekte met uiteindelijk nierfalen. Er wordt gekeken of er wat behandeld kan worden.
wat is de oorzaak?
Is niet heel veel van bekend maar de glycosylering van IgA moleculen gaat niet helemaal goed
waardoor je anders geformuleerde immunoglobuline krijgt. Ze worden als lichaamsvreemd
beschouwd en daar worden dan antilichamen tegen gemaakt. Die kunnen dan neerslaan en dat vind
vooral in de nier plaats. als je meer wilt weten over de ziekte kan er een nierbiopt genomen worden.
kan wel risico geven tot een bloeding. Wordt alleen genomen als ze niet zeker zijn van de oorzaak
van de nierziekte. Als je een cellulaire cresent hebt zit je nog heel vroeg in de nierziekte en dan kan je
nog behandelen maar als het al helemaal fibrotis is dan wordt er geen biopt meer genomen. Vaak
wordt er ook nog een tweede biopt genomen om te kijken hoe ver de nier achteruit is gegaan. Soms
wordt het ook gedaan om te kijken of de behandeling het juiste effect heeft. het kan namelijk zo zijn
dat er toxische effecten ontstaan. Een holle naald wordt in de nier geprikt onder echo en een heel
dun pijpje wordt eruit genomen. Dat wordt opgestuurd naar pathologie daar wordt onder een
microscoop gekeken om te kijken of het wel bruikbaar is. ze proberen altijd in het schors te prikken
want daar zitten vooral glomeruli. Macroscopisch zijn die al zichtbaar als rode bolletjes. Vroeger werd
het biopt nog niet zo goed genomen. Dan moest er opnieuw geprikt worden. van een biopt wordt in
3 stukken gedeeld. Op 1 deel wordt licht microscopie gedaan. Op een ander deel immuofluorescentie
en op het laatste deel elektronen microscopie. Op de licht microscoop kan je de immuun complexen
niet heel duidelijk zien. Door verschillende immunoglobulines aan te kleuren kan je zien wat voor
antilichamen er aanwezig zijn. wat je niet kan zien is waar ze zich bevinden. Dat is wel heel belangrijk
voor de diagnose om te weten. Door elektronen microscopisch onderzoek kan je wel zien waar de
immuun complexen zich bevinden. Als je immuun complexen verwacht doe je dus immuun
fluorescentie en dan kan je zien welke antilichamen aanwezig zijn en dan met elektronen
microscopie kan je de lokalisatie zien.
Bij IgA zie je vooral in het mesangium immuun complexen. In de ernstigere vorm ook langs de
glomulaire capillairen zien. Op basis van de positie van de fluorescentie kan de ernst al ingeschat
worden. bij de ernstigere vorm wordt de bloeddruk vaak verlaagd om de ziekte tegen te gaan.
Als gevolg van de ontstekingscellen krijg je gaatjes in je GBM en je krijgt ontsteking in de capillairen.
Dit leidt uiteindelijk tot nefritische syndroom. Vooral de rode bloedcellen lekken weg.

Voorbeeld 2:
Anti GBM nefritis. Je hebt antilichamen tegen GBM vaak tegen type 4 collageen. Vaak ontstaat dat na
een infectie. De capillairen kleuren aan in een lineair patroon dat is vaak een aanwijzing voor GBM.
Bij lichtmicroscopie zie je vooral dat het GBM kapot gaat en je vind vooral dingen in het kapsel van
bowman.
Behandelen:
Corticosteroiden wat anti inflammatoir is. Ook cyclophosphamide wordt gegeven tegen de
proliferende cellen. Wordt alleen gedaan als het nog nut heeft niet als het al fibrozend is. ook wordt
er vaak plasma afgenomen en dan donor plasma gegeven.

Non immunologisch mechanisme dat leidt tot nierschade.

FSGS focal segmental glomerulosclerosis. Dat kan je als primaire en secundaire vorm hebben. primair
begint bij podocyt schade en er is vaak genetische schade. De secundaire is een acuut beeld met
nefrotisch syndroom. Is een gevolg van schade door andere oorzaken. Kan ook komen door
hypertensie.
De primaire wordt gekenmerkt door het nefrotisch syndroom. Acuut of subacuut. In principe merkt
de patient niet dat die dit aan het ontwikkelen is, op een gegeven moment wordt het wel duidelijk
dat er vocht wordt vastgehouden. Heel veel oorzaken van de FSGS is nog niet bekend. Er zijn een
aantal mutaties bekend. Eiwitten in slip pore kunnen gemuteerd zijn en dan filtert het minder goed.
Als gevolg van de schade aan de podocyt verliest die zijn pootjes en zal loslaten van het
basaalmembraan. Podocyt is een cel die niet meer kan delen. Als het basaalmembraan bloot komt te
liggen dan zal het paratale epitheel de plekken opvullen. Die cellen gaan dan delen om de podocyten
te vervangen. De proliferatie loopt vaak aan de hand en daardoor ontstaat er een leasie. De ECM
wordt gemaakt waardoor er lokaal sclerose ontstaat op de plek waar het podocyt verloren is gegaan.
Het vind vaak maar in 1 segment van de glomerulus plaats. een groot gedeelte blijft normaal
functioneren van de glomerulus en een klein gedeelte niet. als dit onbehandeld blijft dan gaat de
hele glomerulus verloren.

Lichtmicroscopisch wordt het vooral gekenmerkt door een leasie. De capillairen worden eigenlijk
gewoon dichtgedrukt en worden steeds kleiner. Je krijgt eigenlijk vooral eiwit verlies maar geen
verlies van de nierfunctie. Als eerst wordt gekeken of het in meer dan 50% van de glomeruli
voorkomt dan is het diffuus en als het niet overal is dan wordt het fiscaal genoemd. als een segment
van de glomerulus is aangedaan en van globaal als alles is aangedaan. Vooral bij oudere patienten is
te zien dat je globaal glomerulus krijgt.
Als je difuus en globaal hebt dan zit je al in het eindstadium van nierfalen en is behandeling eigenlijk
niet meer nodig.
FSGS behandeling:
Of geen behandeling of er worden corticosteroiden gegeven. Wat wel gedaan wordt is de
bloeddrukstijging behandelen. Want dat draagt bij aan nierziekte. Vooral de primaire oorzaak wordt
behandelt.

Voorbeeld 4:
Minimal change nefropathie er is een minimale verandering te zien. Wordt vaak bij kinderen ontdekt.
Als je met lichtmicroscopie kijkt zie je eigenlijk niks, maar met elektronen microscopie zie je dat de
podocyten beschadigd zijn. daarnaast zie je ook microvilli en vacuolisatie. Er wordt wel gedacht dat
dit de voorloper is van de FSGS. Voornamelijk kinderen worden met corticosteroiden behandelt en
geneest dan meestal. Corticosteroiden helpen maar ze weten niet waarom.

Metabole oorzaak van een nierziekte;

Diabetische nefropathie is de belangrijkste metabole ziekte. Je kan type 1 en 2 hebben. type 1 dan
maak je geen insuline meer aan doordat de eilandjes kapot gaan. Bij type 2 krijg je insuline resistentie
en dan ga je meer insuline maken en gaan de eilandjes uiteindelijk ook kapot. Wat je ziet in de nier is
proteinuria, afname van de nierfunctie en verhoogde bloeddruk stijging. Op het moment dat je het
ontwikkelt gaat je nierfunctie achteruit en heb je dialyse of transplantatie nodig. uiteindelijk komen
relatief weinig mensen op dialyse terecht omdat ze vaak al dood zijn. jonge mensen krijgen wel vaak
een transplantatie of dialyse. Genetische, hypertensie, gewicht, roken, leeftijd, geslacht bepaald
allemaal mee of je diabetische nefropathie krijgt.

Wat is een belangrijke oorzaak is de slecht gereguleerde bloedglucose waardes en slechte bloeddruk
die geven de schade aan de glomerulere cellen.
Daardoor krijg je verdikking van het GBM en glomulaire hypertrofie, mesangiale expansie, nodulaire
sclerosis, glomerulosclerosis. Als je een nodulaire sclerosis hebt dat wordt ook wel een kimmelstiel-
wilson lesie genoemd en dan kan er dus gelijk gezegd worden dat je nefropathie diabetes hebt.

Hoe ga je dit behandelen:

De bloeddruk zo veel mogelijk controleren en de glucose levels verlagen in je bloed zodat die goed
blijft. En cholesterol ga je downreguleren. Door goede combinatie kan het proces nog 20 jaar
uitgesteld worden. levensstijl speelt daar ook een belangrijke rol bij.

Als het toch fout gaat dan ontwikkel je een volledige glomerulosclerose. Dan is er geen redden meer
aan en dan is de enige behandeling dialyse of transplantatie.
De nierfunctie wordt uitgedrukt als Glomulaire filtratie rate dat is de hoeveelheid voorurine in ml dat
per minuut gevormd wordt.
College kanker:
Wat is kanker? Kanker is een verzamelnaam voor allerlei verschillende kwaadaardige gezwellen. Het
is een groeistoornis. De cel heeft een functie en die raakt ontregelt. Een tumor wordt ook wel
neoplasme genoemd en dat staat voor nieuwvorming. De afwijking wordt veroorzaakt door een
prikkel maar wordt onafhankelijk daarvan. Dus de afwijking wordt veroorzaakt door een autonome
abnormale celgroei die doorgaat nadat de oorspronkelijke prikkel wegvalt.
Kanker kan je ook zien als de keerzijde van een multicellulair organisme. Je hebt een eencellig en
meercellig stadium. In het meercellig stadium daarin gaan de cellen al een andere functie aan
nemen.
Multicellulair leven:
De cellen hebben samenhang ze zullen in de functie opgesloten zitten. De cellen werken met elkaar
samen om de verschillende functies te behouden. De cellen moeten met elkaar communiceren.
Verder hebben de cellen geheugen ze moeten weten wat hun functie is omdat ze opgesloten zitten
in het complexe weefsel. Bij kanker weten de cellen zich hiervan te bevrijden. Het is dus een
keerzijde van het multicellulaire leven. Bij een darm tumor is de oorspronkelijke structuur weg en
lijkt bijna niets meer op het oorspronkelijke weefsel. De cellen hebben veranderingen ondergaan
waardoor ze zich bevrijd hebben uit de oorspronkelijke structuur. In alle organen komen vormen van
kanker voor. alle vormen komen in even grote hoeveelheden voor bij mannen en vrouwen. Bij de
man is de meest voorkomende prostaat en bij de vrouw borst. De vrouw heeft alleen nog de
baarmoeder erbij en eierstokken.

Kanker is vooral een ouderdomsziekte, de cellen kunnen in al die jaren veel meer schade
ontwikkelen. De schade wordt meestal gerepareerd maar hoe langer je leeft hoe vaker er iets
beschadigd blijft. Sommige vormen van kanker nemen toe omdat, bijvoorbeeld bij prostaat kanker.
Een heel hoog PSA gehalte kan een indicatie zijn voor prostaatkanker. Omdat dit nu meer gemeten
wordt wordt er ook meer prostaatkanker gediagnostiseerd.

Oorsprong en gedrag van de cellen.

Afhankelijk van het orgaan kan je een andere behandeling krijgen. de eerste klassificatie is op basis
van gedrag. Goedaardig is benigne en kwaadaardig is maligne. Een benigne is heel erg begrenst en er
zit een langgerekte structuur in en die lijkt veel op de oorspronkelijke structuur vaak zijn zo ook
relatief smal. Een kwaadaardige tumor die groeit veel harder en is niet goed begrenst. Ook zie je daar
duidelijke cellen in zitten en zie je dat de structuur heel erg verandert is. je ziet ook uitlopers in het
omringende weefsel. Je kan de grens tussen tumor cellen en normale cellen niet goed zien.

Een goedaardige tumor hoeft niet noodzakelijk klein te zijn. er is dan wel een abnormale groei maar
geen invasie in omringend weefsel en geen uitzaaiing naar andere organen.
Bij de kwaadaardige tumor zie je ook abnormale groei. Er is invasie in het omringende weefsel en
uitzaaiing naar andere organen dat wordt ook wel metastase genoemd. de patholoog kan dan
melden of de tumor kwaadaardig is of goedaardig.
Wat is het oorspronkelijke weefsel?
Classificatie naar weefseltype.
Het kan uit epitheel komen of bindweefsel of uit het bloedvormende en lymphoide systeem.
Wat voor soort epitheel: klierepitheel, gladde spiercel, B-lymfocyten.
En de differentiatiegraad wordt aangeven dus hoe erg lijkt het nog op het oorspronkelijke weefsel.
Graad 1 dan lijkt het er nog wel op maar graad 3 dan is het al heel erg verandert. Dan weet je ook
welke maatregelen genomen moeten worden.
Gedrag:
Is er lokale expansieve groei is het wel of niet invasief.
Zijn er uitzaaiingen. Wat is de groeisnelheid. Hoe erg lijkt het nog op oorspronkelijke weefsel en is
het afgekapseld?
Als het niet invasief is dan is er wel een sterke groeivorm maar dan gaat het niet het onderliggende
weefsel door. Er kan dan een expansieve groei zijn maar dan maar naar buiten gericht in plaats van
naar binnen.
Kwaadaardig:
Altijd invasief, dan gaat het wel naar onderliggende weefsel en gaat het dus doorgroeien.
Er kan metastase zijn maar dat is niet altijd het geval. Het kan niet altijd gedetecteerd worden omdat
je anders met veel straling moet gaan zoeken. Ze hebben een relatief hogere groeisnelheid dan de
goedaardige tumor. De graad hoe ver het is dat hoeft niet altijd heel hoog te zijn.

Microscopische kenmerken van tumoren:

Verlies van differentiatie, het lijkt niet meer op het oorspronkelijke weefsel. De tumor hoeft niet te
zijn ontstaan in het weefsel waarin het zich bevind.
Verlies van cellulaire cohesie. Normaal zitten ze opgesloten in de oorspronkelijke functie bij een
tumor zal je zien dat de cellen wat losser zitten.
In een normale cel zie je dat het een mooie structuur heeft met een ronde kern, de kernen gaan nu
rare vormen aannemen vierkant of langwerpig. De kernen worden groter en onregelmatiger. Dat
wordt kernpleomorfie en kernhyperchromasie genoemd. ook kan er gekeken worden naar DNA en
dan is er veel meer DNA aanwezig bij tumoren. Je ziet dan veel meer kleuring.
Je kan ook veel meer celdeling zien met behulp van een bepaalde kleuring.
De slecht gedifferntierde tumoren die zijn agressiever. Het is vaak lastig om het oorspronkelijke
weefsel te vinden. doordat het gaan uitzaaiien.

Structuur van solide tumoren:

Je hebt een tumor maar die bestaat uit een groot aantal verschillende celtypes.
Het parenchym dat zijn de echte neoplatische cellen dus de cellen die de verandering zijn ondergaan
waardoor de tumoren ontstaan. Daarom heen ligt het stroma dat is een netwerk dat de tumor
ondersteund en stevigheid geeft. Een tumor bestaat niet alleen uit normale cellen maar uit
verschillende celtypes. Dus naast het parenchym en het stroma bestaat het ook uit bindweefsel en
bloedvaten en normale celtypen.
De interactie van tumorcellen met stromacellen is cruciaal voor tumorprogressie. Dat wordt
angiogenese genoemd. er is samenhang met het bindweefsel. Een soort verbinding. Het bindweefsel
is ook niet meer als de oorspronkelijke structuur. In de tumorcellen zijn de oncogenen en
tumorsupressorgenen verandert zijn en in de ondersteunende weefsels is dat niet het geval.

De klassificatie is ook van groot belang om aan te geven wat de prognose is.
Tumor type:
Ongunstig is bijvoorbeeld pancreascarcinoom, kleincellig longcarcinoom.
Gunstig: basaalcelcarcinoom van de huid.
Hoe slechter gedifferentieerd hoe slechter de prognose. Hoe kwaadaardig het is is ook een kenmerk.
Ook wordt er gekeken naar het stadium:
Dat geeft de mate van uitbreiding aan. niet elke tumor die goedaardig is heeft een goede prognose.
Een hele grote tumor kan een slechte prognose hebben. als er uitzaaiingen zijn dan is het van belang
om aan te geven hoeveel lymfklieren positief zijn dus waar ook tumorcellen in zitten. Ook wordt er
gekeken of er wel of geen metastasen op afstand zijn. als er veel tumorcellen in de lymfklieren zitten
dan is er een grote kans dat er meer metastasen gevormd gaan worden.

TNM klassificatie:
T grotte 1 dan is het niet groot en 4 is wel groot.
N hoeveelheid lymfklieren 0 is geen positieve lymfklieren en 2 allemaal positief.
M metastases. 0 dan is er geen sprake van metastase en 2 dan is er wel metastase.
Als M en N 0 zijn en T 4 dan heb je een slechte prognose.

Groeipatroon van tumoren:

Ze kunnen allemaal verschillende vormen van groei laten zien.
Zittend, gesteeld, papillair. Deze vormen zijn heel rustig.
Zwamachtig, zwerend, deze vormen hebben een vervelende groeivorm en gaan gepaard met een
slechte prognose.
Ring/bandvormig kan zowel goedaardig of kwaadaardig zijn. de band wordt afgesloten dus de tumor
kan goedaardig zijn maar wat er ontstaat is kwaadaardig.

Invasie en metastatering:
De invasie is het proces waarbij de tumor zich verspreid vanuit de groeivorm in de omringende
weefsellagen.
De normale epitheelcel die laat wat losser dan krijg je dysplasie en dan gaat het zich verspreiden. De
cellen moeten losser dus je hebt verminderde cel cel adhesie. Er zal ook sprake zijn van enzymen die
het membraan afbreken anders kom je niet door het membraan heen. Deze enzymen worden
proteolytische enzymen genoemd en ze breken de ECM af. de beweeglijkheid moet toenemen zodat
de cellen door het membraan heen kunnen breken. Ze komen dan in een holte terecht of in een vat
of in omringend weefsel.

Metastatering:
Als de tumor door het membraan heen is dan moet het zich ook nog door het lichaam gaan
verspreiden. Ze dringen een vat binnen en verspreiden zich via het vat. Elders kunnen ze aan een
wand hechten aan het epitheel en daar kunnen ze dan doorheen. Via een vaatwand gaan ze andere
organen binnendringen en daar gaan ze delen en groeien.
Verspreidingsroute:
1. Lokale invasie en doorgroei in andere weefsels.
2. Het kan ook op afstand
3. Verspreiding via de bloedbaan
4. Verspreiding via de lymfevaten
5. Verspreiding via lichaamsholtes( buik/borstholte).

Afhankelijk van het soort typen bepalen de routes waar de tumor terecht zal komen.
Wat veroorzaakt kanker:
Carcinogene omgevingsfactoren in samenspel met genetische constitutie.
Externe milieu; tabaksrook en straling( zonnestraling)
Interne milieu; stofwisselingsproducten( metabolieten)
Er zijn dus externe en interne factoren die schade kunnen veroorzaken.

Elk mens heeft andere genetische factoren die samen met die schade kunnen leiden tot kanker.

Carcinogenen stoffen
Geen gemeenschappelijke structuur maar het kunnen polycyclische aromatische koolwaterstoffen
die bij roken vrij komen. of de aromatische aminen( die heb je bij blaaskanker) of
nitrosaminen( komen vrij door omzetting van nitriet en nitraathoudend voedsel).
1986 was er een explosie in een kercentrale. In de jaren daarna zag je in de omgeving een enorme
toename in schildklierkanker bij kanker. Die kanker komt weinig voor.
‘
Oncogenen virussen:
HPV humaan papilloma virus. Dat veroorzaak goedaardige tumoren(wratten). HPV 16 en 18 zorgen
voor baarmoederhalskanker. Het is een DNA virus en kan in ons genoom gaan zitten en dan gaat het
virale eiwitten produceren. HPV E6 en E7 remmen p53 daardoor zullen cellen minder apoptose
vertonen. En de groei wordt niet geremd op het moment als er schade ontstaat. Ze zullen dus blijven
groeien en gaan niet dood en dan ontstaat er een tumor.

Straling:
Straling van zonlicht daar zit UV in en dat zorgt dat er thymidine dimeren gevormd worden in het
DNA. Als die schade niet gerepareerd wordt dan zal je kleine genetische veranderingen hebben. hoe
meer zonlicht hoe maar kans op schade en dan zal het op een gegeven moment niet meer gefixt
kunnen worden.
Bij de kerncentrale dan was er ioniserende straling en dat zorgt voor chromosoombreuken. Bepaalde
stukken worden dan op de verkeerde manier aan elkaar geplakt. Dat komt dus door een
chromosoombreuk. Het lichaam wil die breuk herstellen en dan wordt het soms op een verkeerde
manier aan geplakt. Dat leidt dan tot de activatie van een oncogen.

Het is vooral een ouderdomsziekte maar waarom?

Voor een cel heb je een groot aantal veranderingen nodig om een tumor cel te worden en te gaan
metasteren. Een colon daar ontstaan kleine veranderingen zodat er een hyperplasie ontstaat. Het
licht veranderende weefsel zal een goed aardige voorloper stadium vormen. De melanoma cellen
gaan zich ontaarden in een carcinoma die zich door het lichaam gaat verspreiden.
Er ontstaat een eerste hit in APC dan zullen er mutaties ontstaan bij beta catenine en bij K-ras en
P53. Een groot aantal veranderingen zullen ontstaan waardoor de normale colon cel zich gaat
veranderen in een volgroeid carcinoma.
De eindtumor heeft veel meer genetische veranderingen dan het vroege stadium. Er gaat dus heel
wat tijd overeen.
Wat zijn de veranderingen:
Er ontstaan subtiele veranderingen in de DNA sequentie 1 nucleotide verandert in een andere.
Daardoor krijg je al oncogen activatie. Het kunnen deleties zijn of substituties of inserties zijn. Het
kan ook zo zijn dat er chromosoominstabilisatie ontstaat. Dan verdwijnt er een groot deel van het
chromosoom. Ook kan er aneuploidie ontstaan dan komen er heel veel meer chromosomen. Ook kan
er een amplificatie van een gen zijn dan ontstaan er heel veel meer kopieën van.

Biologische sleutelkenmerken van kanker:

De cel moet doorlopende delingssignalen ontvangen. Normaal is dat streng gereguleerd. De cel krijgt
het signaal als het moet gaan groeien anders niet. hij is niet meer ontvankelijk voor de groei
remmende factoren. Verder is er stimulatie van invasie en metastasering. Ook zijn de cellen
onsterfelijk door oneindige celdeling. Bij een normale cel zit er een remming op het aantal
celdelingen maar bij tumor cellen is dat niet zo. Ook wordt er angiogenese geinduceerd als de tumor
groot genoeg wilt worden. voorkomen van de celdood.
Een paar jaar geleden zijn er wat nieuwe sleutelkenmerken bij gekomen.
Dat worden de emerging hallmarks genoemd. de tumor cellen hebben voldoende energie nodig. het
immuun systeem daaraan moeten de tumorcellen ontsnappen. Het lichaam zal tumoren als
lichaamsvreemd herkennen en daar moet de tumor cel aan kunnen ontsnappen. Er moet voldoende
genoom instabiliteit zijn zodat er voldoende mutaties kunnen ontstaan. Elke nieuwe celdeling van
een tumor is een experiment sommige zullen goed zijn en sommige niet. alleen de goeie zullen
blijven voortbestaan.

Instabiliteit in het genoom. Verschillende chromosomen zitten aan elkaar er ontstaan dan genfusies.
Een oncogen kan dan gekoppeld worden aan iets anders. Twee genen worden dan aan elkaar
gekoppeld. RET gen komt heel erg hoog tot expressie. Het functionele domein van het ret gen wordt
gekoppeld aan een willekeurig gen dat heel erg tot overexpressie komt. je geeft dan een groeisignaal
zonder dat er een groeisignaal van buiten af komt.
Je hebt expansie, groot succes er komt druk waardoor een groot aantal tumorcellen dood gaat. er
blijft wel iets over en die gaan weer verder groeien en verder door ontwikkelen. Een cel die
voldoende goede veranderingen heeft voor de tumor zal gaan metastateren.

Er zijn heel veel verschillende mutaties in een tumor aanwezig. Het is niet een mutatie die alle
tumoren veroorzaakt maar dat zijn een groot aantal verschillende mutaties.
Somatische mutaties:
Elke tumor heeft mutaties sommige daarvan kunnen al in de kiemlaag voorkomen. Een verworven
mutatie kan dan ontstaan in normale lichaamscellen en wordt door een mutatie doorgegeven bij de
celdeling. Dan kan deze mutatie gaan groeien en dan ontstaan er gemuteerde cellen.
Kiembaanmutaties( erfelijk):
Deze ontstaan in de geslachtscellen en die worden aan de volgende generatie doorgegeven. Alle
lichaamscellen bevatten deze mutatie dan. Dit gebeurd bijvoorbeeld in het BRCA1 gen bij
borstkanker of het APC gen bij darmkanker.
De BRCA1 mutatie die erft over. Er is een dominant patroon van overerving.

Oncogenen:
Dat zijn genen die 1 verandering nodig hebben die ervoor zorgen dat ze dereguleren. Dus
groeifactoren die moeten normaal streng gereguleerd worden als er een activatie ontstaat dan
krijgen andere cellen ook de groei stimulus. Geld ook voor de groei factor receptoren, door 1
verandering is die niet meer afhankelijk van de factoren.
Cel cyclus regulatoren en transcriptiefactoren. De genexpressie van bepaalde genen wordt
gereguleerd. Die oncogenen daar zijn activerende mutaties voor nodig. eerst hebben ze een normale
belangrijke functie maar als ze gedereguleerd worden dan spreken we pas van oncogenen. Dit
kunnen ook intracellulaire signaaltransductie pathways zijn. ook zijn er nog anti-apoptose factoren.
Voor de abnormale functie hoeft 1 van de allelen maar geactiveerd te worden. dit is dominant op
cellulair niveau.

Wat zijn de mechanisme van oncogen activatie:

Translocatie waarbij er een breuk ontstaat tussen twee chromosomen. Er worden dan 2 genen aan
elkaar gekoppeld. Ook een puntmutatie kan activerend zijn. een kleine verandering kan er al toe
leiden dat een proto oncogen geactiveerd wordt. Ook door amplificatie kan er ook een oncogen
ontstaan. Of door insertie van een viraal promotor gen.

Signalerings pathways.
Signaal transductie van RAF signalering. Leidt tot activatie van BCR-ABL. Een fusie eiwit zal deze
pathways heel erg gaan activeren wat leidt van remming van apoptose en proliferatie. Ook zullen ze
blijven groeien en delen daar zorgt het fusie-eiwit voor.

Een amplificatie hoe herken je dat. De tumor massa dan zie je dat er een hele hoge aankleuring is van
HER2/neu. Omdat er een amplificatie is is de aankleuring heel erg duidelijk te zien.

Tumorsupressorgenen:
Het eerste tumor supressorgen werd ontdekt bij retinoblastoma. Dat is een tumor die in het oog zit.
Bij de kinderen is er vooral sprake van erfelijke vorm. Het ontstaat vaak op jonge leeftijd en vaak in
beide ogen. Je hebt ook nog sporadische symptomen dan ontstaat het op latere leeftijd en in 1 ookg.
Er is een gen het RB1 gen dat is het eerste tumor supressor gen. Dat remt de celcyclus. Als dat gen
uitgeschakelt wordt dan blijft het delen terwijl dat niet moet. Het gen in de sporadische gevallen
daarbij ontstaat een somatische eerste hit. 1 allel wordt dan uitgeschakelt. Maar op een gegeven
moment ontstaat er een tweede hit en dan zijn beide allelen uitgeschakelt. Bij tumor supressor
genen moeten beide allelen uitgeschakelt worden. het verschil tussen de erfelijke en sporadische
vorm was dat bij de erfelijke vorm bleek de eerste hit al aanwezig te zijn.
Nadat RB1 was ontdekt zijn er nog veel andere supressor genen ontdekt. Het zijn de cellen die de
celcyclus controleren. Maar het zijn ook DNA repair genen. Verder zorgen ze ook voor groei factor
signaal transductie. En spelen ze een rol bij de cellulaire stress response.
Bij een erfelijke mutatie in het APC gen dan is er een allel al uitgeschakelt en dan krijg je dus heel veel
poliepen.