MSc. BPharm.

Phạm Viết Tín

 1. SƠ LƯỢC VỀ THUỐC KHÁNG NẤM
Đích tác dụng mà thuốc kháng nấm nhắm đến
gồm:
✓ Sự khác biệt trong sinh tổng hợp màng
sterols
✓ Khả năng đề amine cytosine của nấm
✓ Vách tế bào khác biệt chứa các glucans và
chitin
Thuốc kháng nấm tác động chủ yếu trên
vách và màng tế bào (trừ một số trường hợp
ngoại lệ).

Phân loại:
❑ Kháng nấm toàn thân => nhiễm nấm xâm ❑ Kháng nấm tại chỗ: Các imidazoles và
lấn sâu: Amphotericin B, Flucytosine, triazoles tại chỗ, nystatin, terbinafin, …
imidazoles và triazoles, Echinocadins, & một
số thuốc kháng nấm toàn thân khác.
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Amphotericin B

Là một macrolide polyen lưỡng tính, phổ kháng

nấm rộng nhất hiện nay.

Đặc điểm chung:

• Các liên kết đôi liên hợp (4-7)
• Chứa este nội vòng
• Kém tan trong nước
• Độc tính khi dùng toàn thân

Đặc tính lưỡng tính đến từ nhóm –COOH tại

vòng macrolide và nhóm –NH2 tại mycosamine
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Amphotericin B

Cơ chế tác dụng

Hoạt tính kháng nấm dựa trên khả năng gắn
với ergosterol trên màng tb nấm

 Hình thành lỗ hoặc kênh, làm tăng tính

thấm của màng và làm rò rỉ những phân
tử & ion bào tương → mất đi tính toàn
vẹn của tế bào.
?
 sự tập kết, làm cô lập và tách các
ergosterol từ lớp lipid kép → gián đoạn
cấu trúc màng và làm chết tế bào.
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Amphotericin B

Đặc điểm dược động

• Không hấp thu qua đường tiêu hóa => sử dụng toàn
thân = đường tĩnh mạch.
• Gắn kết mạnh với protein huyết tương (~90%), thải
trừ chủ yếu qua mật (suy thận không ảnh hưởng).
• Chứng tăng ure huyết, suy gan, chạy thận nhân tạo
không ảnh hưởng nhiều đến Cplasma.
• Phân bố tốt trên các mô trừ dịch não tủy => tiêm
dưới vỏ để điều trị viêm màng não do nấm.
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Amphotericin B
Hoạt tính kháng nấm
Phổ kháng nấm rộng, gồm:
Candida spp., Cryptococcus
neoformans, Blastomyces dermatitidis,
Histoplasma capsulatum, Sporothrix
schenckii, Coccidioides spp.,
Paracoccidioides braziliensis,
Aspergillus spp., Penicillium marneffei,
Fusarium spp., và Mucorales
Sử dụng trị liệu
✓ Thuốc kháng nấm phổ biến nhất, đặc biệt cho các TH suy
giảm miễn dịch và nguy hiểm tính mạng.
✓ Sử dụng như một chất cảm ứng khởi đầu trước khi chuyển
sang các azole.
✓ Quan trọng trong các TH: viêm phổi do nấm nghiêm trọng,
viêm não do cryptococci (p/h với 5-flucytosine), bệnh nấm
tiến triển nhanh như Histoplasma, Blastomyces,… và các TH
không đáp ứng với azole do Aspergillus, Sporothrix,…
✓ Trị nấm tại chỗ:
o Nhiễm candida tại da, niêm mạc, miệng, ruột, âm đạo,…
dùng thuốc mỡ, thuốc nước, viên đặt
o Nhiễm coccidioides, Sporothrix schenckii: tiêm vào khớp
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Amphotericin B
Các dạng chế phẩm
Dạng CP Đặc điểm

C-AMB AB bth không tan trong nước, khi kết hợp với muối mật
deoxycholate => IV. Điều chế dưới dạng bột khô lạnh
pha tiêm, tạo dạng keo trong nước. Các dạng chế phẩm với lipid ít
độc trên thận hơn so với C-
ABCD (AB colloidal Amphotericin B phân tán keo dùng đường tiêm. ABCD ->
dispersion)
AMB, tuy nhiên giá thành cao
nồng độ trong máu < C-AMB. Ít độc thận hơn nhưng gây
sốt, ớn lạnh, và giảm oxy huyết hơn. hơn nhiều. C-AMB dung nạp
tốt cho trẻ sơ sinh hơn trẻ lớn
L-AMB Liposomal amphotericin B: túi liposome 2 lớp có AMB
và người trưởng thành.
gắn trên màng (d/c dạng bột khô lạnh pha tiêm). IV =>
Cblood ~ C-AMB nhưng có thể sử dụng liều cao hơn.
ABLC Phức hợp với lipid (2 phospholipid). IV => CAMB trong
(Amphotericin B máu < C-AMB ở cùng mức liều.
lipid complex)
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Amphotericin B

Các dạng chế phẩm

Chế phẩm Liều (mg/kg) Cmax (μg/ml) AUC1-24h (μg.hr/ml) V (L/kg) Cl (mg/h/kg)

L-AMB 5 83 ± 35.2 555 ± 311 0.11 ± 0.08 11 ± 6

ABCD 5 3.1 43 4.3 117

ABLC 5 1.7 ± 0.8 14 ± 7 131 ± 7.7 426 ± 188.5

C-AMB 0.6 1.1 ± 0.2 17.1 ± 5 5 ± 2.8 38 ± 15

2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Amphotericin B

Tác dụng phụ

A. Tác dụng phụ do tiêm truyền:

Phản ứng phổ biến và chủ yếu gồm: sốt, ớn lạnh, đau cơ, nôn mửa, đau đầu, và hạ HA. Có thể
làm giảm bằng cách tiêm truyền chậm hoặc giảm liều/ngày hoặc sử dụng các thuốc hỗ trợ để
khắc phục.

B. Độc tính tích lũy:

Độc thận là tdkmm quan trọng nhất. Suy thận xảy ra hầu hết ở bn dùng liều cao AB.
Nhiễm độc niệu => tùy mức độ, một số TH yêu cầu phải thẩm tách.
Một số TH gây nên bất thường chức năng gan.
Điều trị nội tủy (intrathecal therapy) => động kinh, viêm màng nhện → di chứng trên tk.
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Flucytosine

Đặc tính hóa học & dược động

• Flucytosine được sử dụng ở các dạng chế
phẩm đường uống. Liều 100mg/kg/ngày.
• Hấp thu tốt qua PO, Tmax ~ 1-2 giờ
• Gắn kết yếu với proteinHT và thấm qua tất
cả dịch cơ thể (bao gồm cả CSF)
• Thải trừ = sự lọc cầu thận, t1/2 ~ 3-4 giờ
=> Cplasma cần được đo thường xuyên ở Flucytosin được phát hiện vào năm 1957, là
những bn suy thận và duy trì ở mức 50-100 dẫn xuất pyrimidine tan trong nước, cấu
μg/mL. trúc liên quan tới 5-fluorouracil. Thuốc có
phổ kháng nấm hẹp hơn nhiều so với AMB.
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Flucytosine
Cơ chế tác dụng
Các chủng nấm nhạy cảm chuyển 5FC → 5FU. 5FU trước
hết được c/h → 5FUMP nhờ UPRTase:
1. 5FUMP, sau khi c/h thành 5FUTP, gắn kết với RNA.
2. 5FUMP c/h thành 5FdUMP => ức chế TS
 Ức chế sự tổng hợp của RNA và DNA.
Tế bào người k có men cytosine deaminase => tính chọn lọc

Có tính hiệp đồng với AMB (AMB tăng cường sự xâm

nhập của 5FC vào tế bào nấm) và các azole (chưa rõ).

Sự đề kháng xảy ra do thay đổi sự chuyển hóa của 5FC

(vd: mất men permease hoặc giảm hoạt tính của cytosine
deaminase hoặc UPRTase).
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Flucytosine

Sử dụng trị liệu

Chủ yếu dùng phối hợp (vì có td hiệp đồng với các thuốc khác &
tránh phát triển sự đề kháng):
✓ Viêm não do cryptococcus (P/h với AMB)
✓ Nấm sắc tố (chromoblastomycosis) ở da (P/h với Itraconazole)

Tác dụng phụ

Do sự chuyển hóa của 5FC → 5FU (do hệ sv chí tại ruột). Một số
tdp gồm: thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Ngoài ra còn
có rối loạn men gan.
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Các Azole
2 nhóm chính:
1. Imidazoles: ketonazole, miconazole, và clotrimazole
(2 chất sau chỉ dùng ngoài da).
2. Triazoles: itraconazole, fluconazole, voriconazole,
isavuconazole, and posaconazole. Nhân azole

Tan/nước Hấp thu CFS/CHT T1/2 (giờ) Thải trừ Dạng dùng
ketoconazole Kém ↕ < 0.1 7-10 Gan PO
Itraconazole Kém ↕ < 0.01 24-42 Gan PO/IV
Fluconazole Tốt Tốt > 0.7 22-31 Thận PO/IV
Voriconazole Tốt Tốt > 0.21 6 Gan PO/IV
Posaconazole Kém Tốt --- 25 Gan PO/IV
Isavuconazole Tốt Tốt --- 130 Gan PO/IV
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Các Azole
Cơ chế tác dụng
Các azole làm giảm sự tổng hợp Ergosterol
bằng cách ức chế CYP450 của nấm, ngoài ra
còn gây tích tũy 14-α-methylsterols.
Các azole có ái lực với CYP450 của nấm hơn
nhiều so với của người → tính chọn lọc.
Imidazole có tính chọc lọc thấp hơn => nhiều
tương tác thuốc và tdp hơn.

Phổ kháng nấm

Rộng: candida spp, C. neoformans, Blastomyces
dermatitidis, H. capsulatum, Coccidioides spp
(nấm da), Aspergillus spp (các triazole).
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Các Azole
Ketoconazole

• Là azole đường uống đầu tiên đc sử dụng.

• Tính chọn lọc trên CYP450 của nấm < các azole mới
• Hiện nay không còn được khuyến cáo điều trị nấm
móng và da.
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Các Azole

Itraconazole
• Sử dụng được cả PO và IV. Liều 100-400mg/d. ↑ hấp
thu khi có thức ăn và pH thấp.
• SKD giảm khi dùng cùng các chất cảm ứng men gan
(rifampicin, rifabutin, rifapentine). Ít ảnh hưởng lên
enzyme gan so với ketoconazole.
• Các chế phẩm mới hơn sử dụng cyclodextrin làm chất
mang => tăng tính tan và SKD.
• Là azole ưu tiên để điều trị nhiễm nấm do Histoplasma,
Blastomyces, và Sporothrix. Có td trên Aspergillus spp.
nhưng bị thay thế bởi Voriconazole.
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Các Azole
Fluconazole
• Tan tốt trong nước và qua được CSF, SKD PO cao Khoảng trị liệu rộng nhất trong các azole,
• Ít tương tác thuốc nhất trong các azole sd PO hoặc IV, liều ~ 100-800 mg/d.

Sử dụng trị liệu:

✓ Lựa chọn ưu tiên: viêm não do cryptococci
✓ Thuốc thường sd nhất cho nhiễm candida biểu mô.
Hiệu lực ~ AMB trên nhiễm candida ở bn ICU.
✓ Đối với nấm lưỡng hình, Fluconazole liều cao td
trên coccidioides spp., đặc biệt ở TH viêm não.
Fluconazole không có td trên Aspergillus.
✓ Sử dụng phòng ngừa nhiễm nấm ở những bệnh
nhân cấy ghép tủy, hoặc bn AIDS.
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Các Azole
Voriconazole
• Chế phẩm PO hoặc IV, liều khuyến cáo = 400mg/d. SKD PO
> 90%, ít gắn với proteinHT so với itraconazole.
• Chuyển hóa chủ yếu qua gan và là chất ức chế CYP3A4 =>
giảm liều thuốc c/h = men gan này dùng cùng.
Sử dụng trị liệu:
✓ Phổ kháng nấm tương tự Itraconazole (hiệu quả trên
candida spp., nấm lưỡng hình,…)
✓ Ít độc hơn AMB và là lựa chọn ưu tiên cho TH nhiễm
Aspergillus xâm lấn.
Tác dụng kmm:
• Ban đỏ, tăng men gan.
• Rối loạn thị giác (30% bệnh nhân sử dụng IV)
• Da nhạy cảm với ánh sáng khi sử dụng dài hạn.
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Các Azole

Posaconazole
• Chế phẩm dung dịch uống, IV, hoặc viên nén td kéo dài
(SKD cao hơn).
• Phân bố tốt vào các mô.
• Tương tác thuốc với các chất c/h qua CYP3A4

Sử dụng trị liệu:

✓ Phổ kháng nấm rộng nhất trong các azole, có tác dụng
trên hầu hết các chủng Candida và Aspergillus.
✓ Azole đầu tiên có thể được chỉ định trong bệnh nấm
đen (mucormycosis).
✓ SD điều trị nhiễm aspergillus xâm lấn
✓ Phòng ngừa nhiễm nấm ở các TH đang hóa trị, cấy tủy
xương.
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Các Azole
Isavuconazole
• Là Triazole mới nhất được tìm thấy (tiền thuốc:
Isavuconazonium sulfate 186mg ~ 100mg chất gốc).
• Dạng viên nang uống (SKD tốt) và IV. Thức ăn k ảnh
hưởng SKD.
• Phổ kháng nấm ~ posaconazole
• Sử dụng trị liệu tương tự.

Isavuconazonium sulfate
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Các Echinocandins

Đặc tính hóa học & dược động học

3 thuốc được cấp phép sử dụng: Caspofungin,
micafungin, và anidulafungin. Nhóm thuốc này tác
dụng tốt trên các chủng Candida và Aspergillus.
Echinocandins chỉ sử dụng IV.
- Caspofungin tan trong nước và gắn kết mạnh với
protein . T1/2 ~ 9-11h. Chỉnh liều khi suy gan nặng.
- Micafungin có đặc tính tương tự, t1/2 ~ 11-15h. Caspofungin
- Anidulafungin có t1/2 ~ 24-48h.
Nhóm kháng nấm mới nhất. Là
một peptides vòng lớn nối với một
acid béo mạch dài.
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Các Echinocandins
Cơ chế tác dụng

Các Echinocandin ức chế

phức hợp glucan synthase
(với đích là tiểu đơn vị
Fks1p) => ức chế sự tổng
hợp của β(1–3)-glucan =>
phá vỡ thành tế bào và làm
chết tế bào. Sự đề kháng
với Echinocandin thông
qua đột biến gene Fks1p.
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Các Echinocandins
Sử dụng trị liệu
Chủ yếu sử dụng trong các TH:
✓ Nhiễm candida ngoài da, xâm lấn, hoặc phòng ngừa nhiễm
candida ở bệnh nhân ghép tủy xương.
✓ Liệu pháp kháng nấm theo kinh nghiệm ở bệnh nhân bị sốt
giảm bạch cầu hạt.
✓ Aspergillus xâm lấn (chỉ dùng khi AMB không hiệu quả,
không phải lựa chọn ưu tiên).

Tác dụng KMM

Dung nạp tốt, ít tác dụng phụ ở đường tiêu hóa.
Một số tương tác thuốc (cyclosporine,…)
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Thuốc kháng nấm toàn thân đường uống trị nấm da – niêm mạc
Griseofulvin Là một chất kiềm nấm, không tan trong nước. Sử dụng trong
điều trị nấm da – niêm mạc, nấm tóc, móng (sử dụng đường uống
vì tác dụng tại chỗ kém).
Cơ chế tác dụng: Griseofulvin gắn vào vi cấu trúc hình ống làm
vỡ thoi phân bào => ức chế sự phân bào của nấm*. Thuốc lắng
đọng tại các vùng da (móng) mới hình thành => mục đích bảo vệ =>
dùng đến khi vùng bị nhiễm bị thay thế.
Dược động học: Tăng hấp thu khi có mặt chất béo. Dạng chế
phẩm vi hạt hoặc siêu vi hạt giúp tăng hấp thu. Thuốc lắng đọng tại
da => nồng độ trong máu và mô thấp.
TDKMM: Ít độc tính nặng: nhạy cảm ánh sáng, đau đầu, buồn
nôn, tiêu chảy, độc gan. Gây dị dạng bào thai ở ĐV thử nghiệm.
Tương tác thuốc với warfarin và phenobarbital
Hiện nay đã bị thay thế bởi các thuốc mới hơn như Itraconazole
hoặc Terbinafine.
2. THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN
Thuốc kháng nấm toàn thân đường uống trị nấm da – niêm mạc
Terbinafine
Là allyphamin tổng hợp. Cơ chế kháng nấm bằng cách ức chế squalene epoxidase
=> giảm tổng hợp ergosterol.
ADME: Hấp thu tốt, SKD ~ 40% (vòng tuần hoàn đầu qua gan). Phân bố vào da,
móng, và chất béo. T1/2 ~ 12h. Không nên sd ở bn suy gan. Tương tác với các thuốc
ức chế hoặc cảm ứng men gan.
Sử dụng trị liệu:
Nấm móng (onychomycosis ) tay hoặc chân. Liều 1
viên 250mg/ngày => tỷ lệ chữa trị 90%, hiệu quả hơn
griseofulvin hay Itraconazole.
Tdp: Ít: khó chịu bụng, đau đầu.
3. THUỐC KHÁNG NẤM TẠI CHỖ
Nystatin

Polyene macrolide giống AMB. Tuy nhiên quá độc

=> không k dùng để tiêm IV và chỉ dùng bề mặt.
Có các chế phẩm dạng kem, thuốc mỡ, thuốc
đạn. Không hấp thu qua da, qua niêm mạc, hoặc
đường tiêu hóa => ít tác dụng phụ.
Hiệu lực trên hầu hết các chủng candida => TH
nhiễm candida tại chỗ (vd: bệnh tưa hầu họng,
candida âm đạo, nấm kẽ,…)
3. THUỐC KHÁNG NẤM TẠI CHỖ
Các Azole dùng tại chỗ

2 azole dùng tại chỗ phổ biến nhất là clotrimazole và

miconazole.
Viên ngậm clotrimazole sử dụng ở bệnh nhân bị tưa
miệng. Cả thuốc đều có thể được sử dụng cho nhiễm
candida âm đạo/âm hộ, nấm da, nấm tóc,... Không
hấp thu => tdp hiếm.
Một số azole khác cũng được sd tại chỗ: Econazole,
Oxiconazole, Sulconazol, Terconazole.

Ngoài ra, Ketoconazole sd

tại chỗ hoặc dạng dầu gội.
Email: phamviettin123@gmail.com
pvtin@dhktyduocdn.edu.vn