See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/281133599

Loạt bài tản mạn Dược lý học - Y học thường thức

Technical Report · August 2015

CITATIONS READS
0 3,388

1 author:

Nguyen Phuoc Long

Inje University
74 PUBLICATIONS   1,173 CITATIONS   

SEE PROFILE

All content following this page was uploaded by Nguyen Phuoc Long on 22 August 2015.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

Về sự ra đời của loạt bài "Tản mạn Dược lý học"
Xuất phát từ nguyện vọng của một số người quen ngoài ngành Y và mong muốn
học hỏi tìm cách diễn đạt những kiến thức Y khoa vốn "khô khan, khó hiểu"
thành những gì gần gủi, giản dị nhất có thể để phục vụ cho việc tăng cường hiểu
biết về bệnh và phương pháp dùng thuốc tương ứng cho mọi người, tôi xin vừa
viết vừa lấy ý kiến góp ý từ độc giả.

Đây là những điều tôi hi vọng mọi người, với kiến thức Khoa học - Y khoa phổ
thông có thể hiểu và dùng được ở một mức độ nào đó, nhằm giúp cho nhân viên
Y tế và người bệnh có thể hiểu nhau hơn, hướng tới mục tiêu điều trị hiệu quả
trọn vẹn.

Do người viết còn vô vàn thiếu sót, kính xin đón nhận mọi ý kiến đóng góp của
quí độc giả, quí bạn bè và đồng nghiệp.

Xin cảm ơn!

1
Tản mạn ngoài giáo khoa về NSAIDs & Steroids
Để cho bài viết trở nên nhẹ nhàng, tôi không dám lạm bàn tới những vấn đề giáo
khoa. Tôi chỉ xin giới thiệu sự khác biệt cơ bản nhất về "vị trí" và một số điểm
đáng lưu tâm về cơ chế tác động của NSAIDs và Steroids (chủ yếu là
glucocorticoids), điều này tưởng chừng đơn giản nhưng lại là một trong những
vấn đề mà sách vở về Dược lý học cũng gặp không ít bối rối chứ chưa nói đến
những sách viết cho người làm công tác lâm sàng.

Dễ thấy ngay, NSAIDs có tác dụng ức chế trực tiếp COX (1 và/hoặc 2, và/hoặc
3(?)) còn Steroids lại cảm ứng Annexin-1 (Lipocortin 1), phân tử ức chế tiến trình
biến đổi tập hợp các Phospholipids thành Arachidonic acid (AA) vì bất hoạt được
phospholipase A2.

Nhìn rồi nghĩ thêm tí nữa, ta thấy rằng (1) việc dùng NSAIDs gây tích tụ AA, cơ
chất của Lipoxygenase để tạo thành các Leucotrienes với đặc tính quan trọng tối
thiểu cần biết là co thắt phế quản! (2) Steroids ức chế tế bào miễn dịch lưu hành,
giảm sự hình thành của prostaglandins, leucotrienes và PAF hiệu quả (hơn). Tìm
hiểu tiếp tới trong sách vở, trên mạng internet, ta sẽ thừa sức biết rằng Steroids
dính dáng đến lộ trình của NFkB. Cụ thể, Steroids sẽ cảm ứng tổng hợp IkB,
ngăn chặn các gene tương ứng biểu hiện Phospholipase A2, COX-2 và IL-2,...

Ngoài ra chúng ta còn cần lưu ý các vấn đề sau:

1. Do hiện tượng SNPs ảnh hưởng biểu hiện (cấu trúc, chức năng) các thụ thể

2
đích của nhóm Steroids (và cả NSAIDs!?), sự nhạy cảm, giải nhạy cảm, liều tác
dụng, liều độc, tốc độ thải trừ,... sẽ thay đổi tùy theo từng cá thể.

Ví dụ, Sự đa hình của enzyme GST (Glutathione-S-transferase) có liên quan tới

tính kháng glucocorticoids hay ghi nhận được trên lâm sàng mà người ta hay nói
rằng "chưa giải thích được".

Một ví dụ khác, NSAIDs nhìn chung có cùng kiểu tác động tại mô đích, nhưng
khả năng đáp ứng với từng loại phân tử thuộc nhóm thuốc này của từng cá thể
rất biến động và vì vậy, dĩ nhiên ta không thể tiên đoán được thuốc nào là tốt
nhất cho bệnh nhân ở (những) lần đầu gặp mặt.

2. Glucocorticoids có chức năng cơ bản trong hệ thống chuyển hóa là "chuyển"

protein thành (dạng) glycogen theo các hình thức:
- Ức chế tổng hợp protein.
- Tăng cường phân giải protein thành các amino acid và dùng chúng làm nguyên
liệu cho quá trình tân tạo đường.

- Tiến hành đồng thời tân tạo đường, tích tụ glycogen nhưng đồng thời giải
phóng đường ra máu ngoại vi.
- Ngoài ra, glucocorticoid còn ức chế sự hấp thu đường của các mô. Nhờ yếu tố
này mà nồng độ đường (glucose) trong máu không hạ quá thấp khi ở tình trạng
3
đói.

3. Trong các phân tử glucocorticoids, Dexamethasone, Betamethasone và

Triamcinolone hầu như không có hoạt tính hướng mineral (tái hấp thu muối
nước), do vậy có thể dùng trong một số trường hợp bệnh lý có kèm biểu hiện
phù, như phù não chẳng hạn!

4. Glucocorticoids được sử dụng để kiểm soát tình trạng suy tim (mất bù) vì nó
có khả năng tăng sự đáp ứng của thận với nhóm thuốc lợi tiểu. Đặc biệt là trong
trường hợp suy tim kháng lợi tiểu dai dẳng (refractory diuretic resistance) kể cả
với liều cao của thuốc lợi tiểu quai.

Tại sao? PGI2 & PGE2?

5. Dù cho không có sự hoạt hóa hoặc không tồn tại thụ thể Glucocorticoid (GR),
bản thân các yếu tố phiên mã như NF-kB hay AP-1 vẫn tự mình hoạt hóa chéo
các gene đích (transactivate). Tuy nhiên, các thụ thể Glucocorticoids cũng đồng
thời có thể tương tác nối kết tạo thành các phức hợp ức chế ngược lại NK-kB
hay AP-1 và do vậy trấn áp được sự biểu hiện của các gene vốn bình thường là
phân tử đích của NF-kB hay AP-1. Hiện tượng này được gọi là
"Transrepression", tạm gọi là "bất hoạt chéo"!

Gợi mở: Tại sao chúng ta không tìm hiểu về cái gọi là "Familial Glucocorticoid
Resistance" (FGR) nhỉ?

Tham khảo:
1. Medical Pharmacology at a Glance, 7th
2. Wikipedia

Nguyễn Phước Long 20/8/2013

4
Tản mạn về các phân tử dẫn truyền trung tâm

Có một điểm thú vị là thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương được sử dụng
nhiều hơn bất kì nhóm thuốc nào khác nhưng sự hiểu biết về nó nhìn chung còn
khá nhạt nhòa.

Điều này ngẫm ra cũng dễ hiểu, vì loài người đã nắm bắt được cơ chế sinh lý
bệnh của các bệnh lý hệ thần kinh cũng như tâm thần một cách chỉn chu đâu!

Tuy nhiên, không thể vì thế mà bi quan, dẫu sao thì những hiểu biết tính tới thời
điểm hiện tại cũng có thể cho chúng ta một số dữ kiện Dược lý học cơ bản
(được tóm gọn trong hình trên) và một số diễn giải sau:

1. Hầu hết các chất dẫn truyền nhanh dạng gối đầu đều có bản chất là amino
acid, nhưng không thể quên được rằng một số thụ thể của Ach là "Nicotinic
Receptor". Trong đó, glycine được dùng chủ yếu ở tủy sống và được biết đến
như một chất dẫn truyền dạng ức chế tín hiệu.

5
2. Có hơn 40 peptides được tìm thấy ở các neuron trung tâm và tại các đầu tận
thần kinh tuy nhiên chỉ có một vài phân tử được cho là có ý nghĩa trị liệu lâm
sàng tính cho tới ngày hôm nay.

3. Monoamines khác với amino acids. Cụ thể, Monoamines là thuật ngữ chỉ các
chất dẫn truyền thần kinh (có thể kèm khả năng điều biến) có cấu trúc dạng gốc
amine sẽ gắn kết vòng thơm qua "cây cầu" -CH2-CH2-.

Noradrenaline - ảnh minh họa.

Theo định nghĩa này ta sẽ có một loạt các phân tử sau:

 Catecholamines:
o Dopamine (DA)
o Noradrenaline (NA, NAd) (Norepinephrine, NE)
o Adrenaline (Ad) (Epinephrine, Epi)
 Tryptamines:
o Serotonin (5-HT)
o Melatonin
 Trace amines:
o β-Phenylethylamine (PEA, β-PEA)
o Tyramine
o Tryptamine
o Octopamine
o 3-Iodothyronamine
o Thyronamines, a new group of compounds derived from thyroid
hormones

Đặc điểm chung đáng chú ý của các monoamines này là sau khi được giải
phóng vào khoảng synapse để sinh tác dụng thì chúng sẽ được tái hấp thu lại
vào đầu tận tiền synapse sau đó bị phân giải bởi MAO. Vì vậy, về mặt lý luận,
6
các phân tử ức chế MAO sẽ có thể chữa các bệnh gây ra bởi việc "thiếu hụt các
phân tử dẫn truyền kích thích tín hiệu" chẳng hạn như như trầm cảm là một ví
dụ.

4. Những phân tử tưởng chừng như quen thuộc của chúng ta lại chỉ là thứ yếu
trong phân loại trên đây như NO, Histamine và Anadamide.

Histamine chỉ là phân tử dẫn truyền thứ yếu, nhưng ứng dụng dùng các đối vận
với thụ thể H1 có thể giảm đau và chóng nôn mửa, vốn được sử dụng nhiều.

NO được cho là có vai trò điều biến hệ thần kinh trung ương dù chỉ hiện diện
trong khoảng 1 - 2% tổng số neuron mà ta sở hữu. Cụ thể, NO có thể ảnh
hưởng tới việc phóng thích các phân tử tín hiệu khác. Dẫu là vậy, tới giờ người
ta cũng chỉ dùng NO chủ yếu để làm dịu cơn đau thắt ngực (vasodilator) và chữa
rối loạn cương (phosphodiesterase-5 inhibitor).

Hai phân tử cần chú ý:

Norepinephrine vừa hoạt hóa và cũng vừa ức chế các neuron trung tâm thông
qua các thụ thể tương ứng như alpha1/beta và alpha2 (tiền synapse).

Glutamate kích thích tất cả các neuron trung ương vì có khả năng hoạt hóa một
vài loại thụ thể amino acid dạng kích thích. Chúng ta cần phải nhắc tới những cái
tên và cùng bàn luận sâu hơn như Kainate, AMPA, NMDA và ngạc nhiên hơn là
GPCR. Vì vậy mà về mặt lý luận, các phân tử đối vận với các nhóm thụ thể này
có thể được dùng để kiểm soát các trường hợp động kinh và co giật, đặc biệt
chú ý đến ứng dụng trên thụ thể NMDA.

Tham khảo:
1. Medical Pharmacology at a Glance, 7th
2. Wikipedia

Nguyễn Phước Long 22/8/2013

7
Tản mạn một số khía cạnh của bệnh lý loét dạ dày
tá tràng
Đại cương

Trước hết ta cần biết rằng, nguyên nhân trung tâm của bệnh lý loét dạ dày - tá
tràng là do sự mất cân xứng giữa thành phần "gây hại" (acid,...) và thành phần
"bảo vệ" (màng nhầy,...). Như vậy, quan hệ giữa các đối tượng này ra sao?

Loét dạ dày tá tràng là sự bào mòn và tình trạng viêm kèm theo của các lớp tế
bào từ nông đến sâu (cho đến khi thủng thì không gọi là loét nữa!) mà thủ phạm
là sự "dư thừa" acid (chính xác phải chỉ đích danh ion H+ - proton) tại khu vực
này, vượt quá khả năng bảo vệ của các yếu tố trung hòa và/hoặc thải loại acid đi
nơi khác.

8
Lưu ý, ta sẽ không cảm thấy đau khi lớp niêm mạc (lớp nông nhất) còn nguyên
vẹn. Do vậy, khi bạn bị đau dạ dày thì cũng có nghĩa là đã có tổn thương thực
thể ít nhiều rồi.

Các yếu tố gây loét tại dạ dày bao gồm:

- Tăng hoạt động của thần kinh số X (thần kinh tâm - phế - vị hay thần kinh lang
thang) do các yếu tố tâm lý.
- Tế bào thành tăng sản (tăng số lượng so với bình thường) hoặc tăng nhạy cảm
với các nhân tố kích thích nó tiết ra H+.
- Nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori: Lưu ý là không phải ai nhiễm vi khuẩn
này cũng có bệnh.
- Quá trình làm trống dạ dày (đẩy thức ăn xuống ruột) diễn ra quá nhanh.

Các yếu tố gây loét tại tá tràng bao gồm:

- Bản thân cấu trúc của tá tràng mỏng manh hơn nhiều so với dạ dày, do vậy
phần lớn nguyên nhân loét xảy ra tại đây.
- Giảm tiết ion bicarbonate (HCO3-), phân tử trung hòa H+ theo phản ứng:
HCO3- + H+ -> CO2 + H2O.
- Giảm nhu động ngược để có thể được trung hòa bởi các men tụy có tính kiềm.

Cơ chế tiết acid dạ dày

Đây là một quá trình phức tạp, diễn ra liên tục và được sự kiểm soát bởi nhiều
yếu tố trung tâm cũng như ngoại vi nhằm một mục đích duy nhất: Khiến tế bào
thành tiết H+.

- Yếu tố thần kinh: Acetylcholine - Thụ thể M3 (GPCR - Gq–PLC-IP3–Ca2+).

- Yếu tố cận tiết (gọi là cận tiết khi một chất được tiết ra từ tế bào này tác dụng
lên tế bào hàng xóm của nó): Histamine - Thụ thể H2 (GPCR Gs–adenylyl
cyclase–cyclic AMP–PKA).
- Yếu tố nội tiết (gọi là nội tiết khi chất được tế bào tiết ra đi vào máu rồi mới đến
nơi tác dụng, nó được phân biệt với "ngoại tiết" ở đặc điểm là hệ ngoại tiết có
"ống tiết"): Gastrin - thụ thể CCK2(GPCR - Gq–PLC-IP3–Ca2+, "xài" chung với
phân tử CCK).

Thụ thể của các phân tử này nằm ở màng đáy bên của tế bào thành và một số
còn hiện diện ởtế bào ECL (enterochromaffin-like cells, tại đây nó điều khiển sự
tiết Histamine).

Tại tế bào thành, các lộ trình tín hiệu tuy khác nhau nhưng đều hướng đến hoạt
hóa bơm H+, K+-ATPase vốn có chức năng chuyển đổi ion H+ và K+ xuyên qua

9
màng tế bào. Khi bơm này hoạt động tốt, pH của khoang dạ dày chỉ vào khoảng
0.8 - 2 còn pH trong nội tại tế bào tiết H+ là vào khoảng 7.3 (nếu không có lẽ tế
bào cũng chết rồi!).

Các phương pháp điều trị

Như vậy, về mặt nguyên tắc, chỗ nào tăng tiết hay nồng độ H+ ở đâu nhiều thì ta
tìm phân tử khiến nó giảm tiết hoặc trung hòa H+! Và giới chuyên môn rất "công
bằng" vì phân tử nào đạt được mục đích này mà ít gây hại với cơ thể ta nhất thì
được sử dụng với tên gọi là thuốc!

1. Ta có thể trung hòa H+ bằng cách dùng nhóm thuốc tên gọi là "antacid", gồm
các muối acid, muối carbonate hay hydroxide như: NaHCO3, CaCO3, Al(OH)3
và Mg(OH)2!

2. Cái bơm được cơ thể sử dụng để đưa H+ vào lòng dạ dày nếu được khóa,
không còn hoạt động nữa thì sẽ giảm lượng H+ "tiết" ra. Ta có nhóm thuốc "ức
chế bơm proton":

- Lansoprazole.
10
- Omeprazole.
-…

3. Nhìn lại trước đó một chút, ta thấy chính phân tử cAMP được tạo ra từ thụ thể
của Histamine (H2) và Ca2+ từ thụ thể M1 & G (CCK2) khiến cho bơm hoạt
động. Như vậy về mặt nguyên tắc, ta có thể ức chế từng loại hoặc cả 3 loại để
ngăn chặn tiết H+. Tuy nhiên, hiện nay các chuyên gia chỉ sử dụng các phân tử
đối vận (nôm na là để ức chế) thụ thể H2 mà thôi! Nhóm này bao gồm:

- Cimetidine.
- Ranitidine.

4. Khi vi khuẩn Helicobacter pylori gây nên bệnh thì hiển nhiên ta phải điều trị.
Việc điều trị nhằm loại bỏ vi khuẩn này và tạo môi trường thuận lợi để tế bào dạ
dày - tá tràng phục hồi lại liền lạc. Tuy rất phức tạp, nhưng có 2 phác đồ tham
khảo sau (tuyệt đối không được tự ý dùng thuốc vì bạn cần ý kiến của Bác sĩ về
thời gian uống, uống như thế nào, liều lượng uống và theo dõi ra sau, nếu lỡ gặp
phải chủng kháng thuốc thì phải làm gì,...):

- Bộ 3 thứ nhất: Omeprazole, Clarithromycin, Amoxicillin.

- Bộ 3 thứ hai: Omeprazole, Amoxicillin, Metronidazole.

5. Sau khi nói về cách loại bỏ các yếu tố gây hại, sẽ thật thiếu sót khi chúng ta
bỏ qua việc hỗ trợ cho cơ chế bảo vệ (vì bản thân nó mới là thành phần bảo vệ
tự nhiên của chúng ta trong mọi thời điểm, đúng lúc và đúng thời gian):

- Bismuth Chelate: Có thể dùng chung với 4.

- Sucralfate.
- Misoprostol (dẫn xuất của Prostaglandin E1) - còn được dùng với nhóm thuốc
kháng viêm như NSAIDs để hỗ trợ trị loét dạ dày vì kết hợp khả năng tăng tạo
HCO3- và giảm viêm của 2 nhóm thuốc.

Một số điểm cần quan tâm

Nhóm thuốc antacid nâng pH trong khoang dạ dày lên vào khoảng bằng 5 do vậy
nó cũng đồng thời bất hoạt luôn các enzyme tiêu hóa vốn hoạt động ở pH thấp
(1-3). Do vậy về mặt nguyên tắc, nếu được dùng đúng liều trong một khoảng
thời gian đủ lâu, nó sẽ có thể làm lành vết loét. Tuy nhiên, các nghiên cứu chỉ ra
rằng nó chỉ có tác dụng đáng kể lên các vết loét tá tràng mà thôi.

Đối với trẻ em, Omeprazole được chứng minh là an toàn và có hiệu quả trong
điều trị viêm mòn thực quản (erosive esophagitis) và trào ngược dạ dày thực

11
quản (GERD). Đối tượng này có khả năng chuyển hóa Omeprazole cao hơn so
với người lớn, do vậy mà cần dùng liều trên mỗi kg cân nặng cao hơn so với
người lớn.

Tác dụng không mong muốn khi dùng Misoprostol bao gồm tiêu chảy và đau
bụng, đôi khi co thắt cơ trơn tử cung cũng có thể xảy ra - vì vậy mà không nên
dùng hoặc phải thật sự thận trọng với sự kiểm soát của bác sĩ đối với
Misoprostol khi mang thai.

Khi bạn đi khám, bác sĩ có thể yêu cầu bạn nội soi dạ dày thực quản và làm
một số phép thử (ví dụ như thử máu, tìm vi khuẩn Helicobacter pylori chẳng
hạn).

Tham khảo:
1. Medical Pharmacology at a Glance, 7th
2. Pharmacology for Health Professionals, 2nd
3. Rang & Dale's Pharmacology, 7th
4. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th
5. Internet

Nguyễn Phước Long 27/8/2013

12
Tản mạn các nhận thức cần có và Dược lý học về
Đái tháo đường type 2
Tổng quan
Cơ thể người có các cơ quan Nội tiết - Sinh dục chính sau: Hạ đồi - tuyến yên,
tuyến giáp, tuyến thượng thận, tụy nội tiết (phân biệt với tụy ngoại tiết), tinh
hoàn hoặc buồng trứng. Mỗi cơ quan có một chức năng rất riêng nhưng tựu lại
chúng cùng phối hợp hoạt động và điều phối các quá trình chuyển hóa của sự
sống, giúp nó luôn ở trạng thái cân bằng, đúng mực.

Ví dụ như lớp cầu (zona glomerulosa) của vỏ tuyến thượng thận có tiết ra một
loại hormone tên gọi là Aldosterone để đáp ứng lại sự tăng cao nồng độ Kali và
Renin hoặc khi lượng máu đến thận giảm. Lý do là vì phân tử này có khả năng
tái hấp thu ion Na+ (góp phần giữ được nước giúp bù dịch, dù có thể không

13
đáng kể so với vai trò của các kênh chuyên hấp thu nước - Aquaporins), và, dĩ
nhiên nó còn tăng thải ion Kali nữa!

Còn nhiều vấn đề cần nói, nhưng bài này chúng ta sẽ đề cập đến một số khía
cạnh của quá trình rối loạn điều hòa phân tử đường mà thôi.

Nồng độ đường trong máu (glucose, còn gọi là đường huyết) được điều hòa bởi
một tập hợp các phân tử được chia làm 2 nhóm sau:

- Nhóm tăng đường huyết:

+ Glucagon (từ tế bào α tuyến tụy nội tiết)

+ Epinephrine (một phân tử dẫn truyền tín hiệu của hệ thần kinh).
+ Cortisol (từ vỏ thượng thận)
+ ACTH (từ phần trước của tuyến yên)
+ Thyroxine (hormone tuyến giáp)
+ Hormone tăng trưởng (từ phần trước tuyến yên)

- Nhóm hạ đường huyết:

+ Insulin (từ tế bào β tuyến tụy nội tiết)

+ Somatostatin (từ tế bào δ tuyến tụy nội tiết)

Rất nhiều người cho rằng chỉ có Insulin có vai trò hạ đường huyết (ngay cả giới
chuyên môn), nhưng nếu đi sâu về cơ chế phân tử, ta sẽ thấy đó cũng là một vai
trò của Somatostatin (dù không lớn) vì ức chế tiết glucagon một cách trực tiếp,
ức chế tiết insulin - một số hormone tuyến yên, gastrin và secretin.

Ngoài ra, nếu các bạn muốn tìm hiểu thêm nữa, hãy tiếp tục với các phân tử như
Amylin và Incretins (GLP-1, GIP).

Đái tháo đường type 2

Khi rối loạn cân bằng đường huyết xảy ra theo kiểu "giảm khả năng hạ thấp" thì

14
ta có bệnh đái tháo đường. Trong đó, đái tháo đường type 2 có 2 đặc điểm lớn
là đề kháng lại tác dụng vàgiảm sút khả năng tiết insulin; đặc điểm nào cũng
cực kì quan trọng trong cơ chế bệnh sinh.Tới 90 - 95% người trưởng thành bị
đái tháo đường thuộc type 2.

Người béo phì và trưởng thành (hoặc trung niên) có tỉ lệ bị đái tháo đường type
2 cao hơn các nhóm khác và đây là bệnh tiến triển thầm lặng - lâu dài. Có thể
nói, khi được chẩn đoán mắc đái tháo đường type 2, người ta đã có thể bị từ
trước đó những 5 năm. Ngoài ra còn có một số đặc điểm cần quan tâm như:

- Gia đình có người bị đái tháo đường.

- Phụ nữ bị đái tháo đường trong thời gian mang thai.
- Rối loạn dung nạp glucose được biết trước đây.
- Có lối sống ít vận động.
- Hút thuốc.

Hình mô tả cơ chế hoạt động của Insulin: Insulin gắn vào thụ thể của nó (giữa,
insulin receptor, nằm trên màng tế bào), kích hoạt lộ trình tín hiệu nhằm đưa
protein tải glucose từ trong tế bào lên màng tế bào, phân tử này có tên gọi là
GLUT-4 (glucose transporter type 4) hiện diện ở mô mỡ, mô cơ bám xương và
cơ tim. Sau đó, phân tử này đưa các phân tử glucose từ bên ngoài tế bào vào
trong để dự trữ và/hoặc chuyển hóa (phải). Lưu ý, có nhiều loại GLUT, nhưng
chỉ có GLUT-4 nhạy với sự kích thích của Insulin.

Các biểu hiện nhận biết bệnh

15
Đáng tiếc là rất nhiều các trường hợp không có biểu hiện sớm để nhận biết.
Một số triệu chứng giúp nghĩ đến bao gồm:

- Triệu chứng kinh điển khi có tình trạng tăng đường huyết: Tiểu nhiều - khát
(uống) nhiều - ăn nhiều nhưng sụt cân.
- Nhòe mắt.
- Yếu liệt hai chân.
- Nhiễm nấm.
- Trong đề kháng insulin còn có triệu chứng "Dấu gai đen".

Các tiêu chuẩn chẩn đoán (theo tiêu chuẩn của Hội Đái tháo đường Hoa Kì):

- Đường huyết lúc đói đo được từ 126mg/dL (7.0 mmol/L) trở lên. Hoặc:
- Đường huyết sau khi khi uống 75g glucose 2 giờ từ 200 mg/dL (11.1 mmol/L)
trở lên (nghiệm pháp dung nạp glucose). Hoặc:
- Đường huyết bất kì từ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) trở lên ở bệnh nhân có các
triệu chứng kinh điển của tăng đường huyết.

Ngoài ra, khi nồng độ HbA1C từ 6.5% trở lên thì được xem là một tiêu chuẩn
chẩn đoán chính hoặc phụ. Cần đánh giá thêm để có kết luận chính xác.

Chỉ định tầm soát đái tháo đường (ở người trưởng thành không triệu chứng) bao
gồm:

- Huyết áp đo nhiều lần lớn hơn 135/80 mmHg.

- Béo phì cộng thêm 1 hoặc những yếu tố nguy cơ của đái tháo đường (con
người bị đái tháo đường; huyết áp lớn hơn 140/90 mmHg; nồng độ HDL <
35mg/dL và hoặc kèm theo nồng độTriglyceride > 250 mg/dL).
- Từ 45 tuổi trở lên mà không có các tiêu chuẩn trên.

Cần tham khảo ý kiến Bác sĩ về việc tự kiểm tra đường huyết tại nhà.

Điều trị Đái tháo đường type 2

Về nguyên tắc đại thể, Đái tháo đường type 2 xảy ra do mô bị đề kháng (không

16
nhạy) với insulin và sự tiết insulin diễn ra kém hơn so với bình thường do vậy
các biện pháp điều trị cũng xoay quanh việc làm sao nâng nồng độ insulin
và/hoặc làm giảm sự đề kháng insulin xuống. Nhưng dùng insulin hay thuốc điều
trị đều phải kết hợp với thay đổi thói quen vận động và khẩu phần ăn uống thì
mới có thể kiểm soát được đường huyết.

Hiện tại, có 8 nhóm thuốc hiện được sử dụng cùng Insulin dạng tiêm dưới da:

• Sulfonylureas (chlorpropamide, glimepiride, glipizide, glyburide, tolazamide,

tolbutamide)
• Biguanides (metformin)
• a-Glucosidase inhibitors (acarbose, miglitol)
• Meglitinides (nateglinide, repaglinide)

17
• Thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone)
• Amylin analogs (pramlintide)
• Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin)
• Glucagon-like peptide 1 receptor agonist (exenatide, liraglutide)

Insulin có các loại khác nhau phân biệt bởi thời gian tác dụng (xem hình bên trên
- trái). Một sốđiểm cần lưu ý khi sử dụng Insulin là:

- Phải sử dụng đúng - đủ liều theo hướng dẫn của bác sĩ, nếu không dễ bị rối
loạn chuyển hóa mỡ dạng phì đại tại vị trí tiêm (vì tiêm không đúng) và hôn mê
hạ đường huyết đe dọa tính mạng (chủ yếu do quá liều).
- Hiếm có, nhưng có thể cơ thể xem insulin tiêm vào là kháng nguyên và tạo ra
kháng thể để tiêu hủy. Hiện nay hầu như không thấy nữa do dùng Insulin người.

Về thuốc uống kiểm soát bệnh Đái tháo đường thì có một vài lưu ý lớn:

- Mỗi nhóm thuốc kiểm soát Đái tháo đường đều có một số chỉ định và chống chỉ
định rất nghiêm ngặt (liên quan tới chức năng của các hệ cơ quan khác, đặc biệt
là gan và thận), do vậy phải lưu ý tuân thủ theo sự nhắc nhở của Bác sĩ điều
trị, hỏi lại khi thắc mắc. Nếu có vấn đề gì bất thường khi sử dụng thuốc (mới),
phải báo ngay cho Bác sĩ để kịp xử lý.

- Sulfonylureas: Nay không còn được dùng phổ biến vì nó có thời gian tác dụng
dài và nhiều tác dụng không mong muốn cũng như nó tương tác với nhiều loại
thuốc (khó kiểm soát). Tuy nhiên nó có vai trò không nhỏ với trường hợp mắc đái
tháo đường ở giai đoạn cuối tuổi dậy thì (hoặc người trẻ) không phụ thuộc vào
insulin - MODY.

- Trong đái tháo đường type 2, tế bào gan có thể không còn khả năng "xác định"
nồng độ glucose (trung gian qua insulin) trong máu một cách chính xác, do vậy
nó không còn biết tiết hay thu giữ glucose đúng thời điểm nữa. Metformin làm
cho tế bào gan nhạy cảm trở lại với nồng độ insulin trong máu và điều hòa
đường huyết "chính xác hơn" bên cạnh khả năng làm giảm tổng hợp glucose
của gan.

18
- Một thuốc duy nhất thuộc dạng dẫn xuất của Amylin tên là Pramlintide hiện
được sử dụng vì nó tác động đến đường huyết sau ăn bằng cách "nhại" lại phân
tử chính thống là giảm tốc độ phóng thích của thức ăn từ dạ dày sau khi ăn,
giảm tiết glucagon sau bữa ăn (khi bệnh nhân sử dụng insulin) và nó... gây no,
nên giảm lượng thức ăn đưa vào và do vậy có thể gây giảm cân.

- Nhóm thuốc ức chế men Dipeptidyl Peptidase-4 (vốn có vai trò phá hủy
hormone incretin) do vậy làm tăng nồng độ incretins trong máu, khiến tăng thứ
phát nồng độ insulin và giảm tiết glucagon. Hiện có 3 phân tử được dùng là
Linagliptin, Saxagliptin và Sitagliptin.

- Nhóm thuốc đồng vận (nói nôm na là hoạt hóa) thụ thể của Glucagon-like
peptide (phân tử peptide giống với glucagon) hoạt động giống như hormone
incretins, do vậy cũng làm tăng insulin trong máu và (dĩ nhiên) giảm tiết
glucagon, góp phần làm hạ đường huyết. Ngoài ra không thể quên quá trình làm
trống dạ dày kéo dài ra, làm chậm sự phóng thích glucose vào máu (từ thức ăn).
Hiện người ta xử dụng Exenatide và Liraglutide.

Biến chứng của Đái tháo đường

- Đục thủy tinh thể: Nên khám nhãn khoa nếu thấy có dấu hiệu nghi ngờ ở mắt.
- Bệnh lý võng mạc.
- Bệnh lý thần kinh: Gây giảm - mất cảm giác do vậy dễ tì đè quá mức gây loét
chân. Cần nghiên cứu và xin tham vấn từ Bác sĩ để rõ hơn về cách tự chăm sóc.
- Bệnh lý thận.
- Xơ vữa động mạch.

Tham khảo:
1. Medical Pharmacology at a Glance, 7th
2. Pharmacology for Health Professionals, 2nd
3. Rang & Dale's Pharmacology, 7th
4. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th
5. Internet

Nguyễn Phước Long 30/8/2013

19
Tản mạn về tăng mỡ (lipid) máu và những thuốc hạ
mỡ máu
Đại cương

Xã hội ngày một hiện đại, khoa học - công nghệ không ngừng phát triển, do vậy
các mặt hàng lương thực - thực phẩm cũng ngày một phong phú, góp phần thay
đổi, nâng cao và đa dạng hóa khẩu phần ăn của mỗi người. Nhưng cuộc sống
hiện đại cũng khiến quĩ thời gian dành cho việc ăn uống eo hẹp hơn, làm người
ta có xu hướng chọn đồ hộp, thức ăn nhanh, thức ăn chiên đi chiên lại,... để tiết
kiệm thời gian.

Đồng thời, con người ngày nay được máy móc thay thế cho rất nhiều hoạt động
tay chân - gắng sức, vô tình ta bị lệch quá mức sang lối sống thụ động.

Như vậy, rõ ràng là có sự mất cân bằng giữa việc "nạp" và việc "tải" năng lượng,
tiền đề của cácrối loạn và bệnh lý như béo phì, đái tháo đường, hội chứng
chuyển hóa,...

Trong chúng ta, chắc hẳn không ít người từng làm xét nghiệm máu và cảm thấy
lo âu bởi kết quả cho biết bản thân bị "tăng mỡ máu"/"mỡ máu cao". Bài viết
này sẽ đề cập đến các rối loạn mỡ máu, nhằm giúp các bạn hiểu rõ hơn về vấn
đề này.

20
Những cái tên thân thuộc và chúng ta quan tâm nhiều nhất đó là:

+ Cholesterol: Có vai trò quan trọng trong độ ổn định của màng tế bào, có thể
nói nếu không có nó, màng tế bào sẽ bị tan rã. Phân tử này không tan trong môi
trường máu nên cơ thể tạo ra cả một hệ thống để chuyển tải nó từ vị trí này sang
vị trí khác của cơ thể.

Ngoài ra, Cholesterol còn có các vai trò sau:

- Giảm tính thấm của màng tế bào với các dung dịch trung tính, ion H+ và Na+.
- Liên quan tới một số lộ trình tín hiệu của tế bào cũng như quá trình xuất - nhập
bào (thông qua lộ trình phụ thuộc caveola & Clathrin).
- Là thành phần phong phú của bao Myelin, giúp cho quá trình dẫn truyền thần
kinh diễn ra thuận lợi hơn.
- Là tiền chất của nhiều phân tử hóa sinh học quan trọng. Ví dụ như muối mật,
vitamin tan trong mỡ (A, D, E, K), các hormone như Progesterone, Estrogens và
Testosterone,...
- Cuối cùng, Cholesterol cũng có thể đóng vai trò như một chất chống oxy hóa!

+ LDL (Cholesterol): Bình thường khi nhắc tới LDL, người ta nói nó có vai trò
đưa Cholesterol đi quanh cơ thể để cho các mô cần thì lấy sử dụng. Như vậy nói
LDL có hại thì không hẳn là đúng. Nó có hại khi hội đủ 2 yếu tố:

1. Nồng độ tăng cao quá giới hạn cho phép của điều kiện sinh lý.
2. LDL có 2 loại, trong đó gần như chỉ type-B LDL có liên quan tới các rối loạn và
bệnh lý.

Cơ chế gây hại: Tạo thành mảng làm hẹp lòng động mạch, tích tụ Cholesterol tại
đây cũng làm cho thành mạch trở nên xơ - cứng (nên còn gọi là xơ vữa mạch
máu - Atherosclerosis).

Chủ yếu các quá trình này tác động lên động mạch ở não (gây đột quỵ) và động
mạch nuôi sống tim - mạch vành (gây nhồi máu cơ tim).

21
Lưu ý: Trà xanh có khả năng làm giảm LDL nhờ khả năng chống chất oxy hóa và
catechins trong lá trà xanh giảm hấp thu Cholesterol ở ruột.

+ HDL (Cholesterol): Có vai trò mang Cholesterol (thừa) từ ngoại vi ở dạng

ester về trở lại gan. Khi làm nghiên cứu, người ta thấy nồng độ HDL cao liên
quan tới việc giảm biến cố tim mạch nên nó còn được gọi là "Cholesterol có lợi".
Khi nồng độ HDL dưới 40 mg/dL ở nam và dưới 50 mg/dL ở nữ thì nguy cơ bệnh
lý tim mạch sẽ tăng lên đáng kể.

Sau khi đã xem xét kĩ hai phân tử này, hãy hiểu hình này một cách thận trọng.

Cơ chế bảo vệ: Còn gây nhiều tranh cãi. Nhưng chúng ta tạm chấp nhận rằng
HDL có khả năng mang Cholesterol dư thừa ở thành mạch (do LDL đưa tới
trước đó) về lại gan cũng như bào mòn mảng xơ vữa, làm "giải tỏa" lòng mạch,
giúp máu lưu thông tốt.

22
+ Triglycerides: Người tăng Triglycerides trong máu có thể liên quan tới một số
vấn đề sau: Ăn quá nhiều thức ăn thuộc loại cung cấp Carbohydrate (chiếm hơn
60% năng lượng) - gặp nhiều ở nước ta, mập phì - quá cân, ít vận động thể lực,
hút thuốc, nghiện rượu,...

+ Lp(a) Cholesterol: Người ta vẫn chưa hiểu rõ lắm về cơ chế hoạt động của
phân tử này. Tuy nhiên, các nghiên cứu về mặt di truyền & dịch tễ học đã xác
định rằng Lp(a) thực sự là một yếu tố nguy cơ cho tình trạng xơ vữa mạch máu
và các bệnh lý như bệnh mạch vành và đột quỵ.

Một vài sự thật đáng quan tâm

Có 102.2 triệu người Mĩ có tổng lượng Cholesterol trong máu từ 200 mg/dL trở
lên: Có yếu tố nguy cơ tim mạch.

Bệnh lý mạch vành là nguyên nhân gây tử vong hơn 400,000 người tại Mĩ mỗi
năm trên tổng số 17.6 triệu người đang mắc bệnh.

Thay đổi lối sống, tăng cường tập thể dục, không hút thuốc và duy trì cân nặng
thích hợp có thể làm tăng nồng độ Cholesterol "tốt".

Quá trình gây xơ vữa mạch máu đã bắt đầu từ khi chúng ta còn là trẻ con. Tuy
nhiên, một số nghiên cứu chỉ ra rằng quá trình này đã có thể xảy ra trong thời kì
bào thai!?

Nồng độ Cholesterol chịu ảnh hưởng nhiều bởi thói quen ăn uống và yếu tố di
truyền. Điều này giải thích cho tình trạng "rối loạn tăng Cholesterol có tính gia
đình".

Estrogen có khả năng tăng đáng kể nồng độ HDL (yếu tố bảo vệ ở nữ) nhưng
đồng thời lại có nồng độ Triglycerides cao hơn nam giới (yếu tố gây hại), đặc biệt
là ở phụ nữ quá cân. Do vậy, dù chị em có thêm một yếu tố bảo vệ, đừng nên
chủ quan!

Mỗi ngày chỉ nên đưa vào cơ thể dưới 200 mg Cholesterol mà thôi. Ngoài ra
việc đi bộ 30 phút/ngày trong 5-7 ngày mỗi tuần sẽ giúp cải thiện tỉ lệ HDL
và LDL.

Nồng độ Cholesterol lý tưởng trong máu là dưới 200 mg/dL, từ 240 mg/dL trở lên
là nguy cơ. Nồng độ LDL tối ưu trong máu khi từ 100 mg/dL trở xuống, từ 160
mg/dL trở lên là cao cho tới rất cao khi từ 190 mg/dL trở lên. Lưu ý, các con số
này thay đổi ít nhiều tùy theo cá nhân và nơi làm xét nghiệm. Cần hỏi lại Bác sĩ

23
trực tiếp điều trị.

Hình khá phức tạp, tuy nhiên hãy tập trung để ý đến Gan (liver cell), sự liên hệ
giữa HDL, VLDL, LDL để dễ hình dung bài hơn.

Nguyên lý trị liệu

Cho tới nay, các chuyên gia đã tìm ra được một số vị trí tác động "khả dĩ" để có
thể làm giảm mỡ máu, có một/một số phương pháp hiện không còn hoặc tạm
không được dùng nữa. Dĩ nhiên, về mặt suy luận, chúng ta có thể nghĩ ra nhiều
vị trí hơn, nhưng đành tạm thời chấp nhận do các giới hạn của tri thức Y - Sinh -

24
Dược khoa vậy. Cụ thể

1. Nồng độ Cholesterol & LDL cao có hại do vậy ta sẽ làm sao để cho nồng độ
của nó thấp xuống tới ngưỡng bình thường.

(2). Ăn nhiều Cholesterol/mỡ thì sẽ tăng nồng độ Cholesterol/mỡ trong máu, vậy
thật đơn giản, không cần dùng thuốc, giảm ăn thức ăn có Cholesterol/mỡ lại.
Những người không thể hấp thu Cholesterol/mỡ tốt liệu có phải là tốt? Vẫn phải
xét cán cân! Tuy nhiên, ta sẽ bàn đến sau.

Ở đây, tôi muốn đề cập đến biện pháp bằng cách nào đó làm tăng việc thải
Cholesterol đi (như ta có thể lợi dụng qua đường tiết mật chẳng hạn). Cụ thể:

Bột Colestyramine và Colestipol làm tăng việc thải acid mật, khiến nhiều
cholesterol được chuyển thành acid mật hơn.

3. Ngoài việc tăng tiết, ta còn có thể giảm tái hấp thu Cholesterol qua đường mật
- ruột: Thuốc Ezetimibe!

4. Nồng độ Triglycerides cao có hại, do vậy làm sao để giảm Triglycerides lại.
Gợi ý, VLDL (được tiết ra bởi gan và rồi cũng sẽ chuyển thành LDL khi tham gia
chuyển hóa) có nồng độ Triglycerides khá cao, do vậy nếu giảm được quá trình
sản xuất nó, ta sẽ đạt được mục đích.

Nhóm thuốc làm giảm nồng độ VLDL là "Nicotinic acid". Bên cạnh đó, nhóm
thuốc này cũng có thể làm giảm nồng độ Cholesterol và làm tăng HDL. Đây là
nhóm thuốc đã từng được lựa chọn đầu tiên cho những người có bệnh mạch
vành. Tuy nhiên vì nhiều tác dụng phụ "quá ác tính", hiện nay người ta hầu như
không bao giờ dùng tới nó nữa!

5. Bắt đầu khó rồi đa. Ta cần biết thêm về phân tử gọi là Lipoprotein lipase
(LPL). Phân tử này biểu hiện ở tế bào biểu mô (lớp tế bào đầu tiên, lót mặt trong
lòng các cấu trúc có thể có dạng ống của cơ thể, như mạch máu chẳng hạn) tim,
cơ và mô mỡ. Nó có tác dụng thủy phân hóa Triglyceride (VLDL thành LDL tại
gan, LDL tại gan cũng sẽ bị chuyển hóa nên không những không tăng mà còn

25
giảm) và tăng cường quá trình hấp thu các Lipoprotein khác.

Vậy nên bằng cách nào đó ta hoạt hóa được vai trò của Lipoprotein Lipase, ta sẽ
giảm được Triglyceride và LDL. Lưu ý, đôi lúc nó còn làm tăng nồng độ HDL
nữa.

Nhóm thuốc Fibrate đảm nhận vai trò này! Chúng hoạt hóa thụ thể của nó bên
trong tế bào, hoạt hóa PPAR-α và thúc đẩy men LPL hoạt động!

Một số tên thuốc các bạn có thể gặp là: Gemfibrozil và Bezafibrate,...

Trong đó, một số thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy Gemfibrozil làm giảm tỉ
lệ nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tỉ lệ tử vong chung ở nam giới với bệnh mạch
vành kèm nồng độ HDL thấp. Lưu ý, thuốc này làm tăng nồng độ HDL nhưng
không hề làm giảm nồng độ LDL.

6. Omega-3 triglycerides có khả năng làm giảm Triglyceride nhưng lại làm tăng
nồng độ Cholesterol. Theo nghiên cứu, nồng độ Triglyceride ít liên quan đến các
biến cố mạch vành hơn nếu so với Cholesterol. Tuy vậy, việc dùng cá biển
không làm giảm tỉ lệ bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ. Ngoài ra, sử dụng bổ sung
PUFAs (ω-3 polyunsaturated fatty acids) tăng khả năng sống còn đối với những
bệnh nhân đã bị nhồi máu cơ tim trong thời gian gần đó.

Tóm lại, ta sẽ có các vị trí tác động và thuốc tương ứng như hình minh họa sau:

26
Trong số những cái đã đề cập, 1. là phương tiện phổ biến nhất. Đồng thời, nhắc
tới làm giảm Cholesterol, LDL hay thậm chí là làm giảm mỡ trong máu nói
chung, người ta không thể không nhắc tới nhóm thuốc "statins" - với vai trò ức
chế HMG-CoA Reductase. Khi bị ức chế, men này không thể hoạt hóa một giai
đoạn trung gian trong quá trình tạo Cholesterol, rõ ràng làm giảm nồng độ phân
tử này. Đồng thời, nó cũng làm giảm luôn Triglycerides máu và làm tăng nồng độ
HDL lên.

Một số thuốc các bạn có thể gặp là Lovastatin, Simvastatin, Fluvastatin,...

Nhóm thuốc này thường được dung nạp tốt, tác dụng phụ thường nhẹ hoặc
thoáng qua, do vậy ít gây ảnh hưởng đến việc sử dụng nó trong trị liệu. Tuy
nhiên không phải vì vậy mà có thể tự ý sử dụng nó. Nhóm thuốc này đang là đề
tài tranh cãi nảy lửa của cộng đồng Y khoa.

Đặc biệt chống chỉ định khi quá nhạy cảm với thuốc, bệnh gan nặng, đang mang

27
thai hoặc cho con bú (vì Cholesterol đặc biệt cần thiết cho sự phát triển của bào
thai và một số thành phần của sữa). Những trường hợp khác phải tham khảo ý
kiến bác sĩ để quyết định có nên sử dụng hay không.

Một điểm nữa về nhóm Statins đó là nó còn hoạt động thông qua việc tăng số
lượng thụ thể LDL (để giảm nồng độ LDL) do vậy đối với các trường hợp có
tình trạng "rối loạn tăng Cholesterol có tính gia đình" đồng hợp tử - hoàn toàn
không có thụ thể LDL, việc trị liệu có thể dẫn đến thất bại!

Do mỗi người có một bộ gene khác nhau, có thể các phân tử tham gia chuyển
hóa mỡ của chúng ta có điểm gì đó dị biệt hơn so với các mô hình người chuẩn
được thí nghiệm để tạo ra thuốc. Điều này khiến việc đáp ứng với thuốc khác
nhau ở từng người, cái gọi là tác dụng phụ cũng vậy, không ai giống ai. Điều này
kết hợp với mức độ "nặng - nhẹ" của rối loạn mà ta đang mắc khiến cho việc sử
dụng thuốc sẽ rất đa dạng, từ một loại thuốc duy nhất đến kết hợp nhiều nhóm
thuốc khác nhau.

Từ những lý luận trên, thiết nghĩ việc giao tiếp kĩ lưỡng với Bác sĩ của bạn là cần
thiết để có thể hiểu và nhận được cách điều trị tốt nhất!

Tham khảo:
1. Medical Pharmacology at a Glance, 7th
2. Pharmacology for Health Professionals, 2nd
3. Rang & Dale's Pharmacology, 7th
4. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th
5. Internet

Nguyễn Phước Long 3/9/2013

28
Tản mạn về điều hòa nước trong cơ thể và Dược lý
học thể dịch

Đại cương
Theo các phương tiện truyền thông, chúng ta biết rằng cơ thể được cấu tạo từ
90% là nước. Thực ra đây chỉ là một "sản phẩm của trí tưởng tượng" được các
tập đoàn kinh doanh sản phẩm có nguồn gốc từ nước làm cho trở nên "nổi
tiếng". Tương tự như "giai thoại" chúng ta chỉ sử dụng được khoảng "10% não
bộ" của mình và vô vàn điều khác, chúng ăn sâu vào tâm trí của không ít người
chúng ta, kể cả những nhà khoa học.

Về mặt Y khoa, theo tác giả Arthur Guyton với bộ sách giáo khoa Sinh lý học
kinh điển của mình, lượng nước trung bình của một người trưởng thành nặng
70Kg là xấp xỉ 40L, chiếm 57% trọng lượng cơ thể. Ở trẻ em, con số này cao
hơn nhiều nhưng cũng chỉ đạt mức 75% mà thôi. Đặc biệt lưu ý, những người
béo phì, thành phần nước đôi khi chỉ còn khoảng 45%.

Lượng nước đó phân bố ở nhiều nơi trong cơ thể người, luân chuyển liên tục:

- 2/3 nằm trong tế bào của chúng ta.

- 1/3 còn lại phân bố trong các thành phần như: Huyết tương của máu (khoảng
20%) - gọi là dịch lưu thông, lớp dịch làm môi trường giữa các khoảng ngăn
cách tế bào (dịch kẽ của khoảng kẽ, chiếm khoảng 80%) và các dịch khác (gọi
chung là dịch khoang thứ 3, như dịch não tủy, dịch trong ổ bụng, dịch trong các
khớp, bàng quang,... có thể chiếm tới 2.5% nhưng thường không được tính tới).

29
Trong các thành phần trên, thể tích dịch lưu thông là đại lượng chúng ta quan
tâm nhất vì nó quan trọng đặc biệt trong sinh lý tưới máu cơ quan cũng như các
rối loạn Y khoa, đặc biệt là trong hội chứng suy tim, bệnh xơ gan và hội chứng
thận hư.

Trong bài viết này, chúng ta sẽ tìm hiểu cách cơ thể điều hòa thể tích lưu thông
và các thành phần của nó (gọi chung là dịch thể).

Sinh lý điều hòa thể tích

1. Cơ chế quyết định thể tích dịch

Mạch máu là thành phần ngăn cách "không hoàn toàn" (tại mao mạch) giữa dịch
trong lòng nó và môi trường bên ngoài. Đặc biệt là về phía mao mạch (tiếp giáp
với dịch kẽ): Tính thấm của thành mạch.

Máu có các thành phần như nước, protein, các ion,... Sự hiện diện của các
thành phần này tạo nên các tương tác vật lí (đối với cấu trúc thành mạch): Áp
suất thủy tĩnh và áp suất keo (protein).

Thể tích dịch lưu thông, do vậy có điều kiện cần (các đại lượng vật lí) và điều
kiện đủ (tính không hoàn toàn của mạch máu) để có thể thay đổi: Tăng - Giữ
nguyên - Giảm.

Dĩ nhiên, thành phần bên đối diện (dịch kẽ) cũng có các đại lượng tương ứng, và
sự trao đổi diễn ra được là nhờ các cơ chế vật lí giúp hai bên đạt được sự cân
bằng.

30
Trong đó:

- Tính thấm (nước) thành mạch: Thay đổi từ cơ quan này đến cơ quan khác, do
vậy sự trao đổi dịch khác nhau ở mỗi cơ quan, tùy thuộc vào nhu cầu và tương
thích với chức năng.

- Áp suất thủy tĩnh (hydrostatic pressure): Phụ thuộc vào tỉ trọng, hằng số trọng
lực,... Phía có áp lực thủy tĩnh lớn hơn sẽ có xu hướng đưa nước về phía có áp
lực thủy tĩnh thấp hơn. Về mặt thực nghiệm, đại lượng này tại vị trí mao mạch có
xu hướng thuận lợi đưa nước từ trong lòng mao mạch (capillary) vào khoảng kẽ
(interstitial fluid).

- Áp suất keo (osmotic pressure): Do các protein (chủ yếu là Albumin và

Globulin) quyết định, có xu hướng "hút nước", tại mao mạch áp suất keo có xu
hướng đưa nước từ khoảng kẽ vào trong lòng mạch.

Những gì vừa trình bày trên đây là cơ sở để dẫn đến phương trình Starling:

Áp suất trao đổi dịch =

Kf: Tính thấm của mao mạch.

Pc và Pif lần lượt là áp suất thủy tĩnh trong lòng mạch và trong khoảng kẽ.
c và if lần lượt là áp suất keo trong lòng mạch và trong khoảng kẽ.

31
Nếu phương trình này > 0: Thoát dịch.
Nếu phương trình này < 0: Tái hấp thu dịch.

Để tóm lại, chúng ta hãy cùng xem hình sau đây để xem quá trình trao đổi dịch ở
điều kiện sinh lý:

Hình A cho thấy đầu động mạch của mao mạch, áp suất thủy tĩnh của mao mạch
rất lớn, đủ sức làm cho phương trình Starling > 0 nên dịch có xu hướng vào
trong khoảng kẽ. Dịch càng đi vào lòng mạch trong đoạn mao mạch, áp suất
thủy tĩnh giảm đi, tổng lượng nước vận chuyển cũng giảm (minh họa bởi hình B).

Lưu ý: Không phải tất cả các vị trí mao mạch đều xảy ra chiều biểu diễn như
trên. Ví dụ trường hợp mao mạch thận, tại đây có sự di chuyển dịch sau khi

32
được tái hấp thu sau quá trình lọc (xem bên dưới) từ mô kẽ vào trong mao
mạch.

2. Các trung tâm cảm ứng thể tích

Đây là một cơ chế điều hòa thể tích cực kì thú vị có hệ thần kinh tham gia. Có 2
loại trung tâm:

a. Trung tâm cảm ứng áp lực thấp

Chúng phân bố ở tâm nhĩ và các mạch máu phổi. Khi thành mạch có dấu hiểu
giảm áp lực (do sự giảm thể tích trong lòng mạch chẳng hạn), các tín hiệu thần
kinh hướng tâm sẽ kích thích các neuron tiết Norepinephrine tại Hành não của
hệ thần kinh trung ương cũng như vùng Hạ đồi - tuyến Yên sau tiết ADH
(hormone chống lợi niệu) để cùng nhau tăng cường trương lực mạch máu ngoại
vi, giữ khả năng tưới máu ổn định và vẫn có thể đến được các nơi xa dù thể tích
máu đang giảm.

Trong trường hợp thành tăng áp lực, ví dụ như tăng thể tích trong lòng mạch,
các tế bào của trung tâm này tại tâm nhĩ sẽ tiết ra chất gọi là Atriopeptin (còn gọi
là Atrial natriuretic factor, ANF) để mạch máu giãn ra và đào thải ion Na+ nhằm
giảm phần nào thể tích máu.

Hình minh họa hoạt động của ADH tại ống góp thận. Khi phân tử này gắn với thụ
thể của nó (V2-receptor), nó sẽ hoạt hóa lộ trình tín hiệu phân tử (thông qua
GsPCR, qua Adenylyl cyclase để tạo ra phân tử truyền tin thứ 2 là cAMP. Phân
tử này sau đó khởi động tiến trình hòa màng của các kênh nước (AQP2,

33
Aquaporin-2). Kênh này sau đó sẽ đưa nước từ trong lòng ống đi vào trong tế
bào và sau đó sẽ tiếp tục phân phối vào máu, nâng thể tích dịch lưu thông trở lại.

Trước đây, người ta cho rằng điều này diễn ra là nhờ vào áp suất thẩm thấu khi
ion Na+ đi vào tế bào (vì nó mang 4-6 phân tử nước đi theo). Nhưng đó là một
suy nghĩ sai lầm, bởi lẽ (1) theo các mô hình thực nghiệm Vật lí - Lí sinh, kênh
cho ion Na+ đi qua chỉ cho nó mang theo được 1 phân tử nước (ít hơn rất nhiều
lần so với dự đoán) nên chắc hẳn là không đủ và (2) Sự khám phá ra kênh nước
(Aquaporins) của Khoa học gia Peter Agre (Nobel Hóa học 2003) đã cho thấy
thật sự có một kênh chuyên "tải" nước với khả năng lớn hơn so với sự nhờ cậy
vào áp lực thẩm thấu đơn thuần.

b. Trung tâm cảm ứng áp lực cao

Chúng là tập hợp các thụ cảm áp lực ở cung động mạch chủ, xoang cảnh và bộ
máy kề quản cầu thận. Các trung tâm cảm ứng này điều biến sự kiểm soát của
vùng Hạ đồi đối với sự tiết ADH và tính hiệu giao cảm từ thân não. Hơn nữa, bộ
máy kề quản cầu tiết ra phân tử gọi là Renin - tiền của hệ thống kiểm soát sự co
- giãn mạch máu và hấp thu - đào thải muối nước.

3. Điều hòa thể tích dịch

Để xét các phương cách điều hòa thể tích dịch, chúng ta sẽ phải điểm qua nhiều
yếu tố phức tạp như:

a. Hệ thống Renin - Angiotensin - Aldosterone: Xem bài chuyên khảo tại đây.
b. Thần kinh giao cảm thận.
c. Peptide lợi niệu.
d. Hormone chống lợi niệu.
e. Quá trình kiểm soát sự đào thải và hấp thu của các ion, đặc biệt là ion Na+.

Tuy nhiên, đề cập hết các vấn đề trên là quá sức đối với một bài viết phổ thông.
Do vậy tôi sẽ cố gắng đi trực tiếp vào vấn đề có rất nhiều ý nghĩa trong Y khoa
mà ngày ngày chúng ta vẫn làm việc: Chức năng điều hòa dịch của thận và ảnh
hưởng của nó đến thể tích lưu thông!

Giản yếu Sinh lý học thận và điều hòa thể tích

Thận là máy lọc của cơ thể. Mỗi ngày, cơ quan bé nhỏ này lọc toàn bộ máu
trong cơ thể trung bình khoảng 16 lần.

Đơn vị hoạt động cơ bản của thận là nephron, có chức năng điều hòa thể tích

34
dịch, các thành phần trong máu và giúp duy trì điện giải, giúp các thành phần ở
trạng thái cân bằng. Tuy nhiên, các tình trạng bệnh lý như tăng huyết áp, suy
tim, suy thận, hội chứng thận hư và xơ gan có thể làm cân bằng này mất đi, gây
nhiều hậu quả nghiêm trọng.

Hình minh họa đường đi của dịch sau khi được lọc tại thận (cơ chế lọc diễn ra
tương tự phần 1 đã đề cập ở trên). Ở cầu thận (Glomerulus) có bao Bowmans -
quyết định xem cái gì qua, cái gì ở. Nếu phân tử nào không lọc qua, nó sẽ lại
tiếp tục vào máu và thực hiện tiếp chức năng. Nếu phân tử nào (kể cả nước)
qua khỏi "ranh giới" này, nó sẽ có một lộ trình đi như hình trong lòng ống thận.
Nhưng, không chỉ đi, nó vẫn còn "cơ hội trở lại với đồng bọn" do từng vị trí của
ống thận sẽ có một khả năng hấp thu - bài tiết nhất định nữa!

Lưu ý, về mặt nghiên cứu, người ta chia các đoạn của ống thành 14 phần dựa
vào cấu trúc và chức năng. Nhưng trong các tài liệu dùng giảng dạy và khi lý
luận một cách gần chính xác, các Bác sĩ vẫn quen hơn với 4 cái tên bạn thấy ở
trên hơn:

4 cấu trúc và những điều thiết yếu

1. Ống lượn gần (hay còn gọi là ống thận gần, proximal tubule):

- 70% quá trình tái hấp thu diễn ra ở đây. Bao gồm nước, các chất hữu cơ (như

35
amino acid, glucose,...), các ion như (Na+, K+, HCO3-, Mg2+, PO4 3-, SO4 2-
,...).

- Và theo qui luật của sự cân bằng, sẽ có một số phân tử, ion bị thải ra để bù lại,
trong đó có các phân tử/ion thuốc!

- Tại đây có sự hoạt động của CA (Carbonic anhydrase): Vai trò chủ yếu là
chuyển HCO3- thành CO2 và nước, làm thuận lợi cho sự tái hấp thu HCO3-
(rất cần thiết trong trường hợp bị nhiễm toan máu) và Na+ (kèm theo là
nước). (I)

2. Quai Henle (loop of Henle, gồm phần dầy và phần mỏng phân theo kích thước
tế bào tại từng vùng không phải theo thể tích lòng ống, vì chúng là một đoạn có
đường kính gần như bằng nhau!):

- Phần dầy đoạn xuống: Vai trò tương tự ống lượn gần.

- Phần mỏng đoạn xuống: Chỉ thấm nước và do vậy nước sẽ di chuyển thụ động
xuyên màng từ nơi có mật độ nước cao đến nơi nước có mật độ nước thấp hơn.

- Tại đây có một thành phần cần quan tâm đó là bơm đồng vận Na-K-2Cl
(Na-K-2Cl cotransporter): Bơm 1 Na+ - 1 K+ - 2 Cl- vào trong tế bào của
đoạn quai Henle. Thuận lợi cho việc mang nước vào trong tế bào (theo
nguyên lý thẩm thấu). (II)

3. Ống lượn xa (còn gọi là ống thận xa, distal convoluted tubule):

- Tại đây có tải đồng vận Cl-Na (Na-Cl cotranspoter/symporter) nhạy cảm
với nhóm phân tử Thiazides. (III)

- Nhiệm vụ chính của ống lượn xa là tiếp tục tái hấp thu ion Na+ và Cl- (tránh viết
NaCl vì trong dung dịch nước không tồn tại phân tử NaCl, chỉ tồn tại các ion
phân ly là Na+ và Cl- mà thôi!).

- Ngoài ra, ống lượn xa cũng là nơi tái hấp thu ion Calcium (được điều hòa bởi

36
hormone tuyến cận giáp và calcitriol) và thải thêm H+ (góp phần vào cơ chế kiểm
soát pH).

4. Ống góp (collecting duct):

- Bài tiết ion H+ và cả HCO3- nên có tham gia điều hòa pH máu. Ngoài ra, nó
cũng tái hấp hu HCO3-, urea, Na+ (qua hoạt động của Aldosterone) ít nhiều phụ
thuộc vào nhiều yếu tố tại từng thời điểm.

- Đây cũng là địa bàn hoạt động của Aquaporin-2 như đã đề cập ở trên.

- Hoạt động của Aldosterone (ở mặt giáp mô kẽ) và kênh Na+ (ở mặt lòng
ống) rất có ý nghĩa trong Dược lý học. (IV)

Từ I, II, III, IV. Chúng ta cùng bước qua phần Dược lý học thể dịch - Phần thuốc
lợi tiểu!

Tham khảo:
1. Medical Pharmacology at a Glance, 7th
2. Pharmacology for Health Professionals, 2nd
3. Rang & Dale's Pharmacology, 7th
4. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th
5. Internet

Nguyễn Phước Long 15/9/2013

37
I) Nhóm ức chế enzyme Carbonic Anhydrase (CA):

Ức chế làm mất tác động của CA (theo cả 2 chiều): Phân ly H2CO3 thành CO2
và H2O ở trong lòng ống (lumen) và tái hợp CO2 + H2O thành H2CO3 trong tế
bào. Hậu quả là tăng thải HCO3-, Na+ và H2O. Đi kèm với hiệu ứng này là sự
toan hóa máu (toan chuyển hóa). Nhóm tác động này có hoạt tính lợi tiểu thấp.

Đại diện tiêu biểu của nhóm này là phân tử Acetazolamide - dùng để chữa tăng
nhãn áp (glaucoma) vì làm giảm áp lực nội nhãn cầu. Ngoài ra, người ta cũng
dùng để chữa chứng sợ độ cao (mountain sickness).

II. Nhóm thuốc lợi tiểu quai (Loop diuretics):

Nhóm thuốc này ức chế tải đồng vận Na-K-2Cl ở đoạn lên của quai Henle (nên
gọi là lợi tiểu quai). Do vùng này có khả năng hấp thu Na+ và Cl- cao nên thuốc
có tác dụng ức chế tải đồng vận Na-K-2Cl có hiệu quả hơn các thuốc lợi tiểu
khác.

Tải Na-K-2Cl phân bố nhiều ở phần này, do vậy tác dụng Dược lý chủ yếu được
ghi nhận của nó là lợi tiểu. Nhưng ta cũng cần lưu ý, nó còn phân bố ở một số
nơi khác, ví dụ như cấu trúc ốc tai, điều hòa thành phần nội dịch ở đây - quan
trọng trong cơ chế truyền thanh. Vậy nên, nếu dùng thuốc lợi tiểu quai ở nồng độ
cao, thuốc có thể đến và ức chế tải đồng vận tại đây, gây rối loạn thành phần nội
dịch và gây điếc.

Đại diện tiêu biểu của nhóm này là Furosemide. Ngoài ra còn có Bumetanide.
Chuyên dùng để giảm các tình trạng phù ngoại vi và cả phù phổi trong suy tim.

38
Hình minh họa toàn bộ ý của phần Dược lý học

III. Nhóm Thiazides

Về mặt lịch sử, nhóm thuốc này được phát triển từ nhóm ức chế CA đã đề cập ở
trên. Nhưng cơ chế tác động của nó lại không liên quan đến enzyme này. Ngày
nay, nhóm Thiazides được sử dụng rất nhiều trong trị liệu các trường hợp suy
tim nhẹ và tăng huyết áp, được chứng minh là giảm tỉ lệ đột quỵ.

Nhóm thuốc này ức chế sự tái hấp thu Na+ và Cl- thông qua đồng tải vận Na-Cl
(đã đề cập ở trên). Na+ và Cl- kéo theo nước và do vậy lượng nước trong lòng
ống để thải ra ngoài tăng lên.

Nồng độ Na+ ở lòng ống tăng lên cũng sẽ kích thích hiện tượng trao đổi đối vận
(antiport) với K+ và H+ tăng lên (Na+ sẽ tìm cách đi vào, và khi 1 Na+ đi vào,

39
một K+ hay H+ sẽ đi ra), đây là lý do tại sao sử dụng Thiazides có thể gây hạ K+
máu và toan máu (toan chuyển hóa).

Nồng độ K+ giảm sẽ gây các tác dụng khác như yếu mỏi cơ, bất lực ở nam giới.
Ngoài ra Thiazides còn gây phát ban.

Trong các trường hợp nặng, phản ứng dị ứng nặng nề với Thiazides gây ra giảm
tiểu cầu nghiêm trọng, nhưng rất hiếm.

Ngoài ra, cũng phải đề cập đến khả năng làm tăng nồng độ acid uric của
Thiazides trong máu do quá trình đào thải Thiazides cạnh tranh với quá trình thải
của acid uric.

Hai chống chỉ định đáng lưu ý nhất cho Thiazides là nó không được phép sử
dụng cho người bị Đái tháo đường type 2 và phụ nữ có thai.

Các thuốc thuộc nhóm này gồm: Hydrochlorothiazide, Bendroflumethiazide,

Metolazone,...

IV. Lợi tiểu (tiết) kiệm Kali

Nhược điểm của nhóm Thiazides được khắc phục bởi nhóm thuốc này - đúng
như tên gọi của nó. Nhưng đôi khi, nhóm thuốc này lại gây ra tình trạng ngược
lại với nhóm Thiazides!

Bình thường Aldosterone sẽ giúp tái hấp thu Na+ và tăng thải K+ với H+ vào
lòng ống để đưa ra ngoài.

Lợi tiểu kiệm Kali ức chế tác động này của Aldosterone bằng cách ức chế cạnh
tranh tại vị trí tác dụng của nó là tải đối vận Na+/K+ (Na+/K+ antiporter) trong
trường hợp thuốc Spironolactone và khóa kênh Na+ trong trường hợp thuốc
(Amiloride và Triamterene).

40
Vì lý do nó làm giảm sự đào thải K+, nếu vì lý do nào đó (như trong suy thận hay
sử dụng chung với thuốc ức chế men chuyển), bệnh nhân có thể bị tăng K+ máu
và đôi khi tăng K+ máu trong quá trình sử dụng như một hệ quả tất yếu.

Lưu ý thêm, Spironolactone là thuốc lợi tiểu yếu. Điều này cũng dễ hiểu nếu ta
biết rằng,Aldosterone chỉ quyết định 2% lượng Na+ tái hấp thu lại mà thôi.
Nó được dùng chủ yếu trong bệnh lý gan đã có áp-xe (nên viết abcess), cường
aldosterone (hội chứng Conn's) và suy tim nặng.

Ngoài 4 nhóm trên, ta còn có một số nhóm thuốc có thể gặp như:

- Thuốc lợi tiểu thẩm thấu: Là các thuốc được thận lọc nhưng không tái hấp
thu, nó ở lại trong lòng ống và tạo ra một áp suất kéo nước vào. Nhóm thuốc này
được dùng trong các trường hợp phù não và đôi khi được dùng để duy trì sự tạo
nước tiểu trong lúc phẫu thuật.

Một đại diện của nhóm này là Mannitol.

- Như ta đã biết ở trên, Aquaporin-2 có khả năng hấp thu nước rất mạnh. Nếu
bằng cách nào đó ức chế nó hoặc cơ chế hình thành nó (như ngăn không cho
ADH gắn vào thụ thể của nó nữa chẳng hạn) thì có thể gây lợi tiểu.

Ví dụ: Conivaptan - ức chế thụ thể của ADH.

Các thuốc liên quan tới nhóm này được gọi là Aquaretics - khái niệm chỉ mới
xuất hiện trong thời gian gần đây. Hiện chưa có nhiều thông tin về tính khả dụng
của nhóm này.

Tham khảo:
1. Medical Pharmacology at a Glance, 7th
2. Pharmacology for Health Professionals, 2nd
3. Rang & Dale's Pharmacology, 7th
4. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th

Nguyễn Phước Long 3/9/2013

41
Tản mạn về Ung thư và Dược lý học Ung thư
Ung thư - Có phải luôn là sự kết thúc?

Chúng ta thường có cảm giác về chữ "Ung thư" là một điều gì đó rất đáng sợ,
dính liền đến cái chết, sự chấm dứt của hoạt động sống sinh học và xã hội,...
Cuối cùng, nó đồng nghĩa với sự đau khổ tột cùng của con người.

Tuy nhiên phần lớn lại có một thái độ hết sức thờ ơ về nó, "trời kêu ai nấy dạ",
"sống chết có số". Có lẽ tất cả những điều đó xuất phát từ chính sự thiếu hiểu
biết về "Ung thư", không chỉ ở đại đa số mọi người trong cộng đồng mà cả trong
giới chuyên môn.

Kì thực, trong hầu hết các trường hợp, nếu được phát hiện sớm, căn bệnh quái
ác này có thể chữa khỏi hoàn toàn (hoặc kéo dài được sự sống nhiều năm) bằng
sự kết hợp giữa phẫu thuật và xạ trị. Ngoài ra, phương pháp sử dụng thuốc (hay
còn gọi là hóa trị) có thể chữa khỏi hoàn toàn một số loại ung thư, đặc biệt ung
thư có bản chất tăng sinh nhanh như ung thư tinh toàn và lymphoma chẳng hạn.

Dĩ nhiên, tiên lượng hết sức phức tạp và phụ thuộc vào nhiều yếu tố, nhưng cơ
bản nhất là "Phát hiện sớm (để) điều trị đúng - đủ và triệt để". Hy vọng vẫn luôn
ở đó!

Về mặt định nghĩa, Ung thư là một tập hợp rất đa dạng các rối loạn sinh học mà
kết quả là vượt quá khỏi khả năng tự điều chỉnh của cơ thể, dẫn đến sự mất cân
bằng giữa sinh và diệt, chuyển hóa và dị hóa,... mà cái chết là khó tránh khỏi nếu
không can thiệp về mặt Y khoa.
42
Khối ung thư hay còn gọi là khối tân sinh ác tính, là tập hợp tế bào có khả năng
phân chia không ngừng, có đời sống "bất tử" nhưng gần như hoặc hoàn toàn tê
liệt về mặt chức năng. Có thể ví von nó như một cái máy tiêu thụ năng lượng, nó
tìm mọi cách để lấy năng lượng nhằm đáp ứng nhu cầu của nó, từ cách xây
dựng (mạch máu) cho đến phá hủy (xâm lấn khỏi vị trí bình thường, di căn đến
các nơi xa,...).

Hình: Minh họa cho một sự "ung thư hóa".

Phần trên mô tả sự phân chia - biệt hóa và chết một cách thông thường của đời
sống tế bào. Trong đó số lượng tế bào sinh ra phù hợp với nhu cầu của cơ thể.

Phần dưới mô tả sự phân chia "kiểu" Ung thư, chúng phân chia vô tội vạ - tế bào
sinh ra không biệt hóa để vận hành chức năng vốn dĩ của nó - phân chia nhanh
dẫn đến mất ổn định bộ máy di truyền, dẫn tới đột biến không hồi phục và dần
thành một khối tế bào ung thư thực thụ.

Vì vậy, khối ung thư hầu như gắn liền với mạch máu (vì mạch máu là cách tốt
nhất để nó có thể tiếp cận với dưỡng chất) và các thuộc tính "bất tử, xâm chiếm,
di căn, không chức năng".

Để có thể hiểu cơ chế của các quá trình tăng trưởng tế bào bất thường để dẫn
43
đến Ung thư, các bạn có thể đọc bài viết chuyên khảo tại đây.

Ở đây, tôi sẽ chỉ đề cập đến các khía cạnh mới nhất trong hiểu biết của loài
người về Ung thư mà thôi.

Một số điểm cần lưu ý thêm về Ung thư

1. Về mặt di truyền, Ung thư có 2 nhóm:

- Ung thư không đặc tính di truyền (ở đây hiểu là có truyền qua thế hệ), chiếm
hầu hết các loại ung thư "trọng điểm", trên 90%.

- Một lượng nhỏ Ung thư có liên quan đến các đột biến gene di truyền, số người
nằm trong nhóm này chỉ vào khoảng 0.3% dân số, nhưng nó gây ra từ 3% - 10%
các trường hợp Ung thư. Trong đó đặc biệt lưu tâm đến 4 loại là ung thư Vú -
ung thư Buồng trứng - ung thư Trực tràng và Bạch cầu cấp dòng tủy (đột biến
gene U2AF1).

Như vậy, quan niệm Ung thư không phải là bệnh lý khiếm khuyết có tính di
truyền là sai. Thực tế, người ta đã dùng kĩ thuật Sinh học phân tử để tầm soát
cũng như có thể can thiệp sớm một số loại Ung thư, đặc biệt là các khiếm khuyết
của gene BRCA1 và BRCA2 trong ung thư Vú và ung thư Buồng trứng.

2. Hormone - Thụ thể của Hormone là tác nhân sinh ung

Người ta thường nhắc đến các hóa chất sinh ung như Diethylstilbestrol,
Arsenite, Hexachlorobenzene,... nhưng có nhiều bằng chứng cho thấy rằng ngay
chính các hormone của chúng ta cũng là tác nhân sinh ung. Ví dụ, đàn ông châu
Phi có Testosterone cao hơn đàn ông châu Âu và họ bị ung thư Tuyến tiền liệt
nhiều hơn.

Về mặt sinh học, điều này là hết sức dễ hiểu. Và khi đề cập đến các hormone
sinh ung, nghĩa là chúng ta đang đề cập đến các hormone có thể tác động vào
quá trình tăng sinh của tế bào. Ví dụ như các hormone tăng trưởng, đặc biệt là
IGFs (insulin-like growth factors) vì khả năng giúp tế bào tăng sinh cũng như
chặn lộ trình chết tự nhiên (apoptosis).

Một cách chi tiết hơn nữa, các lộ trình của các phân tử nào liên quan đến lộ trình
tín hiệu của Tyrosine kinase (và một số GPCRs) đều ẩn chứa một nguy cơ gây
ung thư hóa tế bào.

Trong trường hợp thụ thể của IGF-1, nó liên quan đến ung thư phổi, ung thư vú
và ung thư tuyến tiền liệt; đặc biệt các cơ chế liên kết chéo lộ trình tín hiệu của

44
thụ thể IGF-1 và lộ trình tín hiệu của thụ thể EGF (Epidermal growth factor) khiến
cho một số phân tử kháng thể đơn dòng bị "đề kháng" trong một số trường hợp
đặc tính sinh học đặc thù.

Minh họa một trường hợp lộ trình tín hiệu Tyrosine kinase "điển hình" và các
chức năng của nó. Trong đó, "proliferation" (dưới trái) chính là tăng sinh (số
lượng), "Angiogenesis" là sự tăng sinh mạch (dưới phải). Các hormone tăng
trưởng được minh họa là vòng tròn đỏ nâu bên trên (lưu ý IGFs và EGF).

3. Ung thư có phải là bệnh lây hay không?

45
Nhìn chung người ta xếp Ung thư vào nhóm bệnh không lây. Nhưng trong một
số trường hợp đặc biệt khi Ung thư đang hiện hữu ở phụ nữ đang mang thai hay
các trường hợp cho - ghép tạng, nó vẫn chứng tỏ khả năng lây truyền từ người
này sang người khác. Do vậy, chúng ta cần biết chi tiết này để có thể hiểu nhau.

Một bài báo năm 2003 có dẫn chứng tại Mĩ, mỗi năm có khoảng 3500 phụ nữ
mang thai truyền tế bào ung thư qua đường nhau thai sang cho bào thai. Các
loại ung thư họ quan sát được là Bạch cầu cấp, Lymphoma, Melanoma và
Carcinoma. Xem thêm tại đây.

4. Tiến trình Ngoại di truyền (Epigenetics) tác động đến Ung thư như thế
nào?

Từ giả thuyết, các nhà khoa học mỗi ngày một tìm ra được nhiều bằng cớ để trả
lời cho câu hỏi: "Liệu các tiến trình Ngoại di truyền có ảnh hưởng đến Ung thư
hay không và chúng tác động như thế nào?".

Về mặt lý luận, đây là điều dễ hiểu. Epigenetics có thể hiểu là các quá trình tác
động vào sự biểu hiện của bộ máy di truyền bằng cách thêm hay bớt các tác
nhân Hóa học mà không làm thay đổi cấu trúc khung của nó. Một số hệ quả có
thể xảy ra đó là:

- Bất hoạt biểu hiện một gene nào đó, nếu gene đó là gene đè nén khối u
(Tumor-suppressing gene) thì gia tăng tỉ lệ ung thư hóa tế bào là chắc chắn.

- Tăng cường biểu hiện của một hoặc nhiều oncogenes cũng đồng nghĩa với
việc gia tăng tỉ lệ ung thư hóa tế bào.

- Quá trình điều hòa Epigenetics tác động đến các cơ chế tự sửa chữa của tế
bào, chẳng hạn như bất hoạt biểu hiện của các gene sửa chữa DNA cũng góp
phần gây ung thư hóa tế bào.

- Một số trường hợp ung thư bạch cầu đa dòng là hậu quả của sự tái sắp xếp và
hợp nhất các gene khác nhau trên các NST khác nhau bởi sự điều hòa của
Epigenetics.

- Protein Histone, đặc biệt là họ H2A, vì cực kì quan trọng và "nhạy cảm" bởi nó
điều hòa khá mạnh sự thay đổi cấu trúc của NST (hoạt hóa & ức chế biểu hiện
gene, quyết định sự ổn định của toàn bộ gene,...).

Ví dụ, theo nghiên cứu vừa công bố năm 2013, MacroH2A1 liên quan đến ung
thư biểu mô tế bào gan. Chi tiết xem tại đây.

46
Bản thân các rối loạn này cũng đã là tiền đề của trị liệu. Về mặt nguyên tắc, ta
chỉ cần đảo ngược lại các tác dụng trên, bất hoạt gene tăng biểu hiện và làm
tăng biểu hiện gene bị bất hoạt. Vâng, đó là nguyên lý hoạt động của các thuốc
thuộc nhóm Epigenetics (Epigenetic drugs).

Hình minh họa một trường hợp rối loạn bất hoạt gene trong Ung thư: Lộ trình
Wnt và tế bào gốc tế bào biểu mô ruột.

47
Hình a: Bình thường, SFRPs là một phân tử đối vận với lộ trình tín hiệu Wnt
bằng cách không cho phân tử này gắn vào thụ thể của nó (Frizzled, FRZ). Do
vậy, SFRPs được xem như là một bước gác cổng của tiến trình điều khiển biển
hiện gene. Khi Wnt bị bất hoạt, beta-catenin không thể tích tụ đủ nhiều (do phức
hợp của nó và APC bị phá hủy), tế bào không tăng sinh (nhân lên về số lượng)
nữa mà biệt hóa, thực hiện chức năng thông thường.

Hình b: Khi SFRP không còn nữa hoặc giảm đi, Wnt được hoạt hóa nhiều (hơn)
qua lộ trình của thụ thể FRZ, beta-catenin sẽ tích tụ đủ nhiều trong tế bào chất
rồi sau đó vào nhân, kích hoạt gene phiên mã tạo ra MYC và Cyclin D cũng như
một số protein khác, làm tế bào tăng sinh (thay vì biệt hóa). Các tế bào mới
được sinh ra từ hiện tượng tăng sinh vì "không đủ chỗ" nên sẽ xâm lấn ra các vị
trí khác.

Hình c: Khi lộ trình Wnt cứ tiếp tục hoạt hóa, sự tăng sinh diễn ra mỗi ngày một
mạnh mẽ, dẫn tới sự mất ổn định về mặt di truyền, đột biến xảy ra như một hệ
quả tất yếu (nó có lợi về mặt tiến hóa, vì giúp tế bào tăng sinh nhanh hơn - nhiều
hơn "theo ý nó muốn"). Trong trường hợp minh họa ở đây, lộ trình tín hiệu bị "cải
biên", sự tồn tại của phức hợp APC là không cần thiết nữa, nó tập trung chủ yếu
cho sự tích tụ beta-catenin, thuận lợi nhiều hơn cho quá trình tăng sinh. Bắt đầu
từ đây, điều hòa Epigenetics giao thoa với điều hòa Genetics (bộ máy di truyền).
Khối tế bào tăng sinh này không còn biệt hóa, không đảm nhận chức năng vốn
dĩ là của nó, trở thành một "đàn sói" hung tợn, bắt đầu xâm lấn và sẽ là di căn.

- Sự rối loạn của các đoạn gene không mã hóa mà đại diện là miRNA. Bạch cầu
mạn dòng lympho là bệnh lý ung thư được phát hiện có liên quan đến sự rối loạn
điều hòa của miRNA. Lưu ý, đây cũng là một trường hợp được xếp vào nhóm
Epigenetics.

Tiến trình Epigenetics không phải gì xa lạ, nó là sự tương tác của tế bào đối với
các thay đổi đòi hỏi thích nghi. Mà chúng ta luôn sống, nghĩa là luôn bắt từng tế
bào của mình phải thích nghi. Để có thể "trải nghiệm tốt hơn", chúng ta có thể
thực hành chỉ bằng cách thay đổi thói quen ăn uống (khẩu phần ăn ảnh hưởng
đến biểu hiện của bộ gene), thay đổi thói quen vận động, thay đổi thái độ sống,...

48
Nói tóm lại cho dễ hiểu, hai anh em sinh đôi cùng trứng (giống nhau như đúc về
bộ gene), một bạn được ăn chè - một bạn không thì đã có "một chút xíu" khác
nhau về kiểu hình (ít nhất ở mức độ phân tử) tại thời điểm đó (và có thể cả về
sau) rồi!

5. Ung thư tiến triển theo cơ chế chung?

Cần khẳng định rằng Ung thư tuân theo các qui luật sinh học, nhưng mỗi loại mô
do có một hệ sinh thái lộ trình tín hiệu và phân bố tác nhân nhận kích thích khác
nhau cộng với nhiều yếu tố khác nữa mà có những "điểm yếu" và "điểm mạnh"
khác nhau. Vì vậy cơ chế sinh Ung thư không thể bị qui chụp mà cần "cân - đo -
đong - đếm" một cách cẩn thận để có thể hiểu được chính xác cơ chế bệnh sinh
và điều trị chính xác.

Ví dụ, không thể hoặc cực kì hạn chế dùng phương pháp Hóa trị đối với các loại
Ung thư kháng hóa trị như Melanoma, Hepatoma và Sarcoma chẳng hạn.

Chúng ta không thể biết và hiểu hết các khía cạnh cũng như thuộc tính của tri
thức, nhưng hãy hạn chế tối đa khả năng sự thiếu sót của mình là nguyên nhân
cướp đi cơ hội sống của người khác!

Sau đây chúng ta sẽ đến với một số loại thuốc dùng trong Ung thư.

Tham khảo:
1. Medical Pharmacology at a Glance, 7th
2. Pharmacology for Health Professionals, 2nd
3. Rang & Dale's Pharmacology, 7th
4. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th
5. Introduction to Cancer biology, 1st, 2013
6. Cancer Epigenetics, 2011.
7. Internet

Nguyễn Phước Long 20/9/2013

49
Như đã trình bày ở trên, dù là theo cách nào, cơ chế gây Ung thư đều có một
điểm chung là sự tăng sinh của tế bào. Chống lại quá trình này cũng chính là
nguyên lý hoạt động của các thuốc chống Ung thư.

Tuy nhiên, tế bào bình thường cũng luôn có một mức độ tăng sinh nhất định và
nó nhanh chậm khác nhau tùy loại mô. Khi dùng thuốc ức chế sự tăng sinh của
tế bào, những tế bào nào tăng sinh nhanh và nhiều nhất sẽ bị ảnh hưởng nhiều
nhất. Do vậy, ngoài tế bào ung thư, một số tế bào khác cũng bị ảnh hưởng
tương đối nhiều là tế bào tủy xương (tạo máu), biểu mô dạ dày ruột (cần thay
thế liên tục) và tế bào chân tóc (sự thay đổi có thể quan sát thấy mỗi ngày). Từ
đó, rất dễ hiểu khi Bác sĩ bảo rằng dùng các loại thuốc này có thể khiến bạn bị
rụng tóc (hair loss), loét dạ dày - miệng (gastric et mouth ulcers), buồn nôn
(nausea) và nôn ói, tiêu chảy (diarrhea), mệt mỏi (fatigue),... và có cả trường hợp
suy tủy xương.

Quá trình tăng sinh tế bào đòi hỏi nhiều tiến trình. Do vậy mà người ta đã tạo
được nhiều loại thuốc khác nhau, nhằm đánh vào một hay nhiều vị trí của các

50
tiến trình đó. Cụ thể:

- Quá trình tăng sinh đòi hỏi sự tổng hợp bộ máy di truyền và Protein chức năng
(Pha S của chu kì tế bào). Ta có thể:

+ Cắt đứt các lộ trình cung cấp nguyên liệu như các lộ trình tổng hợp Purine và
Pyrimidine. Có thể kể một vài cái tên như: 6-Mercaptopurine hay 6-Thioguanine
(ức chế tổng hợp vòng Purine), Methotrexate (ức chế Dihydrofolate reductase,
ức chế chuyển hóa acid folic, không cho tổng hợp Thymidine và Purine),...

+ Ức chế tiến trình tạo nên DNA bằng cách khóa các enzyme tham gia quá trình
này. Như Hydroxyurea (ức chế enzyme ribonucleotide reductase),
Camptothecins - Etoposide - Teniposide,... (ức chế Topoisomerase).

2 cơ chế trên đây gọi chung là nhóm ức chế tổng hợp DNA.

- Nhóm Akylating agents (nghĩa là tác nhân giúp gắn một góc Hóa học - liên kết
cộng hóa trị thuộc dãy đồng đẳng Hydrocarbon vào phân tử sinh học): Điều này
khiến phân tử mất đi các thuộc tính cấu trúc vốn có của nó (tính phân cực, tính
gấp nếp trong không gian,...) dẫn tới mất chức năng. Các thuốc thuộc nhóm này
có thể kể tên như là: Busulphan, Chlorambucil, cyclophosphamide và nổi tiếng
hơn cả là Cisplatin.

+ Ngăn cản quá trình tổng hợp RNA cũng như phá vỡ cấu trúc DNA bởi các góc
tự do (Các nhóm thuốc "kháng sinh" như Doxorubicin, Dactinomycin,
Bleomycin,...).

+ Các thuốc không cho sự tổng hợp Protein diễn ra (như L-Asparaginase chẳng
hạn).

- Quá trình tăng sinh cần tế bào đi vào chu kì tế bào để thực hiện nhân đôi (Pha
M của chu kì tế bào). Do vậy ta có thể can thiệp vào quá trình này:

+ Thuốc ức chế pha nguyên phân: Vincristine, Vinblastine,...

Xem thêm hình sau để biết rằng các thuốc tác dụng vào pha S ở trên cũng có vai
trò (một cách không chọn lọc) vào các vị trí khác:

51
- Một nhóm thuốc khác tác động vào lộ trình tín hiệu tế bào (thay vì vào chu kì
phân bào như các thuốc cổ điển trên) là nhóm "Kháng để đơn dòng". Các nhóm
thuốc này có thể tác động vào thụ thể của mô đích. Ví dụ, Trastuzumab gắn kết
với thụ thể của EGF loại 2 (HER2) để ngăn chặn các lộ trình tín hiệu tăng sinh
vào trong tế bào, ứng dụng chữa sớm các trường hợp Ung thư vú có biểu hiện
của thụ thể HER2 (lưu ý, người bị Ung thư vú không biểu hiện thụ thể này thì
dùng thuốc này không những không có lợi mà còn có hại vì các thuốc này rất
độc).

Một ví dụ khác, phân tử Rituximab (được dùng bằng đường tiêm tĩnh mạch
tương tự Trastuzumab) có khả năng ly giải tế bào lympho B khi gắn vào phân tử

52
CD20 (thụ thể) trên bề mặt màng của tế bào này. Do vậy, Rituximab được dùng
để chữa Lymphoma dòng tế bào B.

Các nhóm thuốc kháng thể đơn dòng này là niềm hy và cũng đang là mũi nhọn
của ngành Ung thư học. Khi mà việc tác động lên lộ trình tín hiệu cho thấy được
sự chọn lọc, đồng nghĩa với việc ít xâm hại nhất đến các cơ quan khác - một tiêu
chuẩn của quan niệm "điều trị trúng đích".

- Người ta có thể dùng nhóm thuốc Glucocorticoids để ức chế sự phân bào bởi
vì nó cũng can thiệp vào quá trình tổng hợp DNA và Protein (enzyme). Kì thực,
chúng được sử dụng rất nhiều trong các trường hợp ung thư vú, Lymphoma và
Bệnh bạch cầu.

- Cuối cùng, như đã đề cập ở trên, chúng ta cần để đến nhóm thuốc Epigenetics.
Đại diện tiêu biểu của nhóm thuốc này là Decitabine - được dùng để chữa hội
chứng loạn sản tủy và Bạch cầu cấp dòng tủy.

Phân tử này tác động bằng cách ức chế DNA methyltransferase, do vậy nó sẽ
khiến cho một lượng lớn gene không được/bị methyl hóa, không còn bị bất hoạt
và bắt đầu thực hiện chức năng. Dĩ nhiên, đó là những gene mà ta mong muốn
chúng "tăng cường hoạt động" để điều hòa lại cán cân sinh sản của tế bào.

Nhóm này đang được nghiên cứu và trong tương lai sẽ trở thành niềm hy vọng
mới cho các bệnh nhân bị Ung thư.

Tóm lại, tổng kết các nhóm thuốc dùng trong Ung thư hiện nay:

53
Kết luận

Như đã đề cập ở trên, mỗi loại Ung thư có một số đặc thù về Sinh - Bệnh học.
Cũng như bộ máy di truyền của mỗi chúng ta là độc nhất, trong quá trình sống
sự đột biến nó còn làm cho sự sai biệt lớn hơn.

Vì những yếu tố đó, mỗi người - mỗi loại Ung thư sẽ được sử dụng một số loại
thuốc và liều lượng đặc thù. Tất cả phụ thuộc vào các phác đồ chuẩn trên cơ sở
bằng chứng và sự đáp ứng của người bệnh, phần nào cộng thêm sự nhạy cảm
lâm sàng của BS điều trị.

Sử dụng thuốc trong Ung thư chỉ là một trong các phương pháp điều trị (đơn
thuần hay kết hợp) và nó cũng có nhiều tác dụng độc tính nặng nề. Do vậy hãy
hết sức cẩn thận, dùng đúng người - đúng thuốc và đúng liều.

54
Để kết lại bài viết này, tôi xin khẳng định một lần nữa: "Ung thư không phải là
dấu chấm hết. Ung thư có thể được phát hiện sớm, điều trị kịp thời và kết
quả khả quan!".

Tham khảo:
1. Medical Pharmacology at a Glance, 7th
2. Pharmacology for Health Professionals, 2nd
3. Rang & Dale's Pharmacology, 7th
4. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th
5. Internet

Nguyễn Phước Long 20/9/2013

55
Tản mạn về tăng huyết áp và phương pháp trị liệu
Định nghĩa

Huyết áp (áp lực máu động mạch) có thể hiểu là đại lượng đặc trưng cho khả
năng tác động lực của dòng máu lên thành mạch. Nó phụ thuộc chủ yếu vào:
Thể tích máu, tốc độ máu chảy, sức căng và độ bền của thành mạch, diện tích
lòng mạch,...

Đại lượng này do một số cơ quan tác động như:

- Tín hiệu thần kinh: Nhận diện áp lực tức thời để đưa ra tín hiệu đáp ứng (giảm
hoặc tăng),...
- Hoạt động của tim: Lượng máu tim tống ra mỗi nhịp, tốc độ đập của tim mỗi
phút,...
- Hoạt động của mạch máu: Co làm tăng huyết áp, giãn làm giảm huyết áp,...
- Hoạt động của thận - nội tiết: Phân phối dịch, điện giải,...

Những lưu ý

Bác sĩ hay nói một cách bình dân học vụ, nếu huyết áp của một người quá cao
so với mức quân bình thì nguy cơ đột quỵ, bệnh lý mạch vành hay bệnh thận
mạn giai đoạn cuối sẽ dễ diễn ra hay trở nặng, tổn hao đến khả năng sống còn
và chất lượng cuộc sống.

Nghe nói mãi thì cũng biết là vậy, nhưng nó thường không có dấu hiệu báo
trước nên còn được gọi là "sát thủ thầm lặng" và khổ nỗi các chuyên gia Y tế vẫn
còn bối rối trong việc quyết định ai cần phải được kiểm soát huyết áp, ai thì
không và nếu điều trị thì nên điều trị như thế nào!

Để kiểm soát huyết áp tốt đòi hỏi ở người bác sĩ sự hiểu biết sâu sắc về bệnh và

56
quyết định chỉ được đưa ra sau khi thăm khám kĩ lưỡng. Vậy nên, bạn đừng tự
tiện ra nhà thuốc cũng như không tuân thủ điều trị nhé!

Những yếu tố nguy cơ gây tăng huyết áp mà chúng ta cần biết để tìm cách thay
đổi nhằm giảm thiểu khả năng mắc bệnh:

- Hút thuốc.
- Nữ trên 65 tuổi và nam trên 55 tuổi.
- Người béo phì.
- Người có bệnh Đái tháo đường.
- Người có lối sống ít vận động, hay ngồi một chỗ.
- Người nghiện rượu.
- Có người thân mắc bệnh.

Một đặc điểm sinh lý quan trọng mà không phải ai cũng biết đó là trị số huyết áp
cao nhất (lúc tim bóp để tống máu ra khắp các mạch máu của cơ thể) mà giới
chuyên môn còn gọi là "huyết áp tâm thu" luôn tăng khi ta già đi. Trong khi ở bên
kia chiến tuyến, trị số huyết áp thấp nhất (lúc tim nghỉ - bị giãn ra để lấy máu từ
tĩnh mạch về) còn có tên là "huyết áp tâm trương" lại chỉ tăng đến khi ta khoảng
55 tuổi mà thôi, sau đó lại có xu hướng giảm!

Những người lớn tuổi mắc bệnh tăng huyết áp mà chỉ tăng "Huyết áp tâm thu"
thì được người ta gọi là "tăng huyết áp tâm thu đơn độc". Các nghiên cứu đã chỉ
ra rằng điều trị tình trạng này giúp ta sống lâu hơn và giảm nguy cơ bệnh tật và
hiện nay vẫn chấp nhận phương pháp điều trị "tăng huyết áp tâm thu đơn độc"
giống với điều trị các dạng tăng huyết áp khác!

Lựa chọn điều trị

Cho đến nay, các nhà Khoa học, các chuyên gia Dược học và Dược lý học Y
57
khoa đã chế tạo được các loại vũ khí tác động đến các vị trí sau nhằm giúp đưa
huyết áp của người bệnh về trị số chấp nhận được (thay đổi theo từng người
bệnh, bệnh lý kèm theo và khả năng kinh tế):

- Tác dụng giãn mạch (giảm áp lực mạch, có thể thay đổi nồng độ Natri máu):
+ Ức chế men chuyển: Lisinopril, Enalapril,...
+ Ức chế thụ thể Angiotensin-1: Losartan, Valsartan, Telmisartan,...
+ Ức chế kênh calcium: Nifedipine, Amlodipine,...
+ Ức chế thụ thể alpha-1: Doxazosin.
+ Hoạt hóa thụ thể Potassium: Minoxidil (đặc biệt hiệu quả trong tăng huyết áp
kháng trị).
+ Ngoài ra còn có các thuốc như Hydralazine, Nitroprusside,...
- Tác dụng lợi tiểu (giảm thể tích dịch, có thể thay đổi nồng độ Natri máu):
Bendroflumethiazide, Chlortalidone, Spironolactone,...
- Tác dụng khóa thụ thể Beta-Adrenergic chọn lọc hoặc không:
+ Không chọn lọc (khóa cả thụ thể Beta-Adrenergic 1 & 2): Propranolol.
+ Chọn lọc (chỉ khóa thụ thể Beta-Adrenergic 1): Metoprolol, Atenolol,
Bisoprolol,...
- Tác động lên sự cảm thụ thần kinh (như ở xoang cảnh chẳng hạn):
Methyldopa, Clonidine,...

Từ đó nảy sinh một vài vấn đề bạn có thể gặp phải khi sử dụng thuốc điều trị:

- Rối loạn cân bằng điện giải có thể xảy ra khi dùng thuốc lợi tiểu như hạ Natri
máu và hạ Kali máu,...

- Khi dùng thuốc hạ huyết áp, hạ huyết áp khi thay đổi tư thế có thể xảy ra (gây
choáng, ngật,...), đặc biệt là khi mới dùng thuốc.

- Thuốc ức chế men chuyển có thể gây ho khan do tăng nồng độ Bradykinin.

- Dùng thuốc lợi tiểu kiệm Kali chung với thuốc ức chế men chuyển có thể gây
tăng Kali máu.

58
Từ cơ sở những vũ khí trên, người ta tìm cách phối hợp để đưa ra một quyết
định điều trị tốt nhất cho người mắc bệnh. Sự phối hợp này rất phức tạp, khác
nhau ở các tài liệu chuyên môn khác nhau (và cả những trang chưa được kiểm
chứng đầy rẫy trên mạng internet)!

Thường thì về mặt nguyên tắc, tăng huyết áp mức nhẹ đến trung bình sẽ được
kiểm soát bằng phương pháp điều trị 1 thuốc, tuy nhiên điều này rất hiếm gặp
trên thực tế vì chữ "nhẹ" hay "trung bình" rất vô chừng, biện pháp kết hợp 2 hay
3 thuốc có khả năng kiểm soát huyết áp tốt hơn và có hiệu quả điều trị cũng như
giảm biến chứng rõ ràng hơn dù rằng trong hầu hết trường hợp, do không thể
theo dõi sát bệnh, người ta không thể kiểm soát huyết áp một cách toàn diện
như mong muốn!

Lưu đồ tiếp cận dành cho Bác sĩ và Sinh viên Y khoa tham khảo

59
Tuy nhiên, theo nhiều thử nghiệm lâm sàng lớn đa trung tâm (sau khi phác đồ
trên ra đời) thì quan điểm Thiazides làm trung tâm đã bị phá bỏ. Ngày nay, người
ta ưu thế sử dụng nhóm CCB kết hợp với ACEi hoặc AT-1Ri. Cũng cần biết
thêm, dạng thuốc kết hợp trong một viên đã chứng minh sự ưu thế của mình
trong việc giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt hơn và dĩ nhiên hiệu quả điều trị
cũng đạt được nhiều kết quả đáng phấn khởi.

Một chút lưu ý về ACEi và AT-1Ri

60
ACEi có liên quan tới PAI, nghĩa là liên quan đến giảm thiểu sự gắn kết và kết tụ
các tế tế bào thuộc hệ miễn dịch, đóng vai trò khá quan trọng giảm thiểu nguy cơ
trong tiến trình viêm mạch cũng như các nốt xơ vữa. Tuy vậy, một số lượng
bệnh nhân có thể không dung nạp với loại thuốc này tốt do tác dụng gây ho của
nó.

AT-1Ri thì lại liên quan tới khả năng hoạt hóa PPAR-gamma, cũng góp phần
giảm thiểu sự xơ vữa và đặc biệt giảm thiểu được sự đề kháng insulin,... Kèm
với những tác dụng trên, nó còn cho thấy khả năng dung nạp tốt hơn so với
ACEi.

Vì vậy, việc sử dụng thuốc nào để kết hợp cần được xem xét kĩ lưỡng hơn tùy
thuộc vào đối tượng bệnh nhân và mục đích chúng ta hướng tới. Có lẽ, việc thận
trọng như vậy sẽ còn giúp ích hơn nữa trong việc giảm thiểu các biến cố tim
mạch và tử vong cũng như thương tật bên cạnh việc kết hợp thuốc hiệu quả!

Thay cho lời kết, xin nhắc các bạn 4 lưu ý quan trọng:

Cứ 3 người trưởng thành thì có 1 người bị tăng huyết áp.

Tăng huyết áp cần uống thuốc suốt đời.

Tăng huyết áp là bệnh lý mạn tính, 90% do rối loạn cân bằng các lực tham gia
tạo nên huyết áp (xem lại ở đầu bài) hay còn gọi là "Tăng huyết áp nguyên phát -
không tìm thấy nguyên nhân".

Cần có lối sống lành mạnh, theo dõi phát hiện sớm và tuân thủ điều trị tốt!

Tham khảo:
1. Medical Pharmacology at a Glance, 7th
2. Pharmacology for Health Professionals, 2nd
3. Internet

Nguyễn Phước Long 25/8/2013

Chỉnh sửa lần cuối ngày 26/9/2013

61
Tản mạn về bệnh lý tuyến giáp và Dược lý học giáp
trạng
Đại cương

Chúng ta hẳn đều quen thuộc với một trong những "bệnh lý" nổi tiếng đến mức
được đưa vào tài liệu giáo khoa của giáo dục đại đồng là "bướu cổ". Tuy vậy,
không phải ai cũng biết nguồn gốc của bướu cổ là từ sự tăng sinh quá mức mô
tuyến giáp dẫn đến phì đại và tạo ra khối bướu. Và chắc rồi, phần đông chúng ta
cho rằng thiếu iodine là nguyên nhân dẫn tới tình trạng này, nhưng sự thật là,
thiếu hay thừa iodine đều có khả năng dẫn đến bướu cổ!

Về mặt chuyên môn, bướu cổ thường được xem là một triệu chứng của một
bệnh nào đó. Mà điều trớ trêu là mỗi bộ phận trong cơ thể của chúng ta thường
có nhiều hơn 1 loại bệnh lý, và tuyến giáp cũng không nằm ngoài qui luật. Trong
bài này, chúng ta sẽ tìm hiểu tổng quan về chúng cũng như một số trị liệu khả dĩ
đang được sử dụng.

Hình: Tuyến giáp (thyroid)

Lưu ý thêm, về qui ước, bệnh lý xảy ra tại tuyến giáp gọi là "nguyên phát", còn
bệnh lý xảy ra tại cấu trúc điều khiển tuyến giáp (tuyến yên) gọi là "thứ phát".

Một vài tình trạng đi kèm chính:

62
- Bệnh Grave.
- Bệnh Hashimoto.
- Nguyên nhân bẩm sinh.
- U tuyến (u tế bào tuyến tuyến giáp).
- Thiếu iod.
- Đa bướu độc (toxic multinodular).
- Carcinoma tuyến giáp.

Tuyến giáp là gì?

Tuyến giáp là một trong những tuyến nội tiết lớn nhất trong cơ thể, hiện diện ở
cổ, bên dưới cấu trúc gọi là sụn giáp (ở đàn ông cấu trúc này lồi lên và được biết
đến với tên gọi "quả táo Adam's" hay "yết hầu").

Hình: Dấu hiệu bướu cổ

Bình thường chúng ta không sờ được hay sờ được mà không cảm nhận thấy nó.
Chỉ khi vì lý do nào đó trong mô tuyến giáp có các cấu trúc gọi là "nhân giáp" hay
tuyến giáp phì đại lên thành "bướu" hoặc giả lượng máu lưu thông quá nhiều và
quá nhanh,... thì chúng ta mới cảm nhận được nó. Tuy vậy, chỉ những nhân viên
Y tế được đào tạo chuyên nghiệp mới có thể đánh giá chính xác được và thực
hiện các bước tiếp cận sâu hơn!

Tuyến giáp đảm nhận vai trò liên quan đến các quá trình năng lượng và tăng
trưởng tế bào thông qua 2 loại hormone cơ bản của nó mà giới chuyên môn gọi

63
là hormone T3 (triiodothyronine) - phân tử tác dụng trực tiếp và hormone T4
(tetraiodothyronine hay thyroxine, levothyroxine). Nhìn vào tên gọi, chúng ta
cũng có thể biết rằng thành phần cấu tạo của 2 phân tử này có iod, vậy nên chắc
hẳn rằng trong quá trình tạo ra chúng, iodine đóng vai trò không nhỏ!

Ngoài 2 hormone cơ bản trên, tuyến giáp còn tạo ra một phân tử nữa có tên là
calcitonin (hay đôi khi là thyrocalcitonin) - hormone điều hòa nồng độ calcium
trong máu theo hướng "giảm nồng độ"!

Sinh lý học tuyến giáp

Hormone tuyến giáp có bản chất là amino acid nhưng thụ thể của nó nằm bên
trong nhân tế bào. Sinh lý quá trình sản xuất hormone tuyến giáp được mô tả
qua hình sau:

Hình: Tuyến giáp có rất nhiều nang chứa chất keo bao xung quanh các tế bào

64
nang tuyến. Các tế bào nang tuyến hấp thu iodide thông qua NIS (sodium-iodide
co-transporter) và sau đó dự trữ nó ở chất keo (qua pendrin, tên đầy đủ là
sodium-independent chloride/iodide transporter). Tế bào nang tuyến còn tổng
hợp thyroglobulin và các enzyme khác cần thiết cho quá trình gắn iodide vào
tyrosine. Cần nhớ rằng tyrosine gắn kết với thyroglobulin và sau đó iodinate hóa
ở trong chất keo chứ không phải trong tế bào. Mỗi tyrosine sẽ gắn 1 hoặc 2
iodide rồi dimer hóa để tạo thành T3 hay T4 một cách ngẫu nhiên rồi được ẩm
bảo trở lại vào trong tế bào, sau đó được tiết vào máu.

(Bên trái: Máu, ở giữa: Tế bào nang tuyến, bên phải: Lòng ống tuyến)

Các chức năng của hormone tuyến giáp, cần lưu ý dạng hoạt động của hormone
tuyến giáp là T3 (xúc tác với 5’-deiodinase type 2):

- Cần thiết cho sự trưởng thành của tế bào não trong giai đoạn bào thai.

- Cần thiết cho sự biệt hóa – phát triển của tế bào cũng như sự tăng trưởng của
cơ thể.

- Cần thiết cho sự tăng trưởng mô (cơ vân, tim, gan,…) và xương. Quá trình này
bao gồm khả năng khởi động các quá trình tổng hợp nhiều protein cấu trúc và
enzyme của tế bào. Lưu ý là vai trò của hormone tuyến giáp đối với sự tăng
trưởng của xương được thực hiện trung gian qua việc tổng hợp GH/IGF-1.

- Là thành phần quyết định mức chuyển hóa cơ bản của cơ thể. Thực hiện quá
trình phosphoryl hóa oxy hóa, tiêu thụ oxygen,… để cân bằng tỉ lệ ATP/ADP cần
thiết cho các hoạt động bình thường của cơ thể. Do vậy tình trạng nhược giáp
gây nên một sự thiếu năng lượng toàn thể, khiến người bệnh rơi vào trạng thái
mệt mỏi, suy nhược, không muốn vận động.

- Sinh nhiệt. Trong tế bào mỡ, T3 hoạt hóa phiên mã tạo UCP1 (uncoupling
protein 1). Protein này làm thất thoát H+ trong màng trong ti thể, khiến năng
lượng phần lớn chuyển thành nhiệt năng thay vì đưa về dạng sử dụng chủ động
ATP.

65
- Điều hòa sự chuyển hóa carbohydrate, mỡ và protein.

- Thực hiện vai trò tác hồi âm đến sự sản xuất TRH và TSH.

- Da khô, tái nhợt, mỏng. Thiếu hormone tuyến giáp làm giảm tổng hợp protein
và lipid, do vậy các thành phần của da bị giảm sút, gây ra biểu hiện trên.

Hình: Sự chế tiết TSH bởi TRH phụ thuộc vào sự hoạt hóa PLC để tạo InsP3.
Sau đó, InsP3 sẽ hoạt hóa phóng thích Ca2+ ở ER nhằm kích hoạt quá trình
xuất bào của các túi tiết có chứa TSH. Ngoài ra, Ca2+ còn có thể bật đèn xanh
cho sự biểu hiện của β-TSH gene. Cuối cùng, TSH chịu sự ức chế của T3 (khi
phân tử này gắn vào thụ thể của nó ở nhân tế bào, nó sẽ ức chế quá trình phiên
mã của gene mã hóa TSH).

Lưu ý: Hormone giáp tác dụng với thụ thể của nó ở trên màng bào tương và cả
ở trong bào tương.

Bệnh lý tuyến giáp nói chung (cả tăng hay suy yếu chức năng quá mức) hiện
66
diện trong khoảng 2% của dân số, tương đương với con số của bệnh Đái tháo
đường (2-3%) và do vậy, chúng là những bệnh lý rối loạn nội tiết phổ biến nhất!

Nhóm bệnh cường giáp

Trong nhóm bệnh lý mà ở đó tuyến giáp hoạt động quá mức cần thiết, bệnh
Grave's là bệnh thường thấy và được nghiên cứu khá nhiều, được xem là đại
diện "tiêu biểu" khi đề cập đến nhóm bệnh này.

Bản chất của bệnh Grave's là tự miễn [nghĩa là hệ miễn dịch (quân đội) có tác
động nào đó "chống lại" các mô trong cơ thể (thường dân)] do kháng thể IgG
trong cơ thể của chúng ta làm quá trình hoạt hóa phân tử có tên là TSH diễn ra
dài hơn bình thường, phân tử này vốn dĩ làm chức năng hoạt hóa quá trình tạo
T3 và T4 của tuyến giáp, do vậy kết quả là T3 và T4 được tiết ra quá nhiều, gây
cường giáp, đảo lộn cân bằng nội tiết và do vậy gây bệnh. Phương pháp điều trị
cho trường hợp này, về nguyên lý là dùng thuốc giảm quá trình tổng hợp
hormone giáp hoặc dùng phân tử phóng xạ hay phẫu thuật để làm giảm số
lượng mô giáp, cơ hồ giảm lượng hormone tạo thành.

Ngoài ra, chúng ta đều đã biết tình trạng cường giáp tăng cường hiệu ứng của
hệ giao cảm, nên người ta có thể dùng thuốc ức chế thụ thể β-adrenoceptor để
giảm thiểu tác dụng của nó. Phân thử thường sử dụng là propranolol.

Các triệu chứng "báo động"/gợi ý chung tình trạng cường giáp (tiền đề để tìm
nguyên nhân, như Grave's, đa bướu độc, viêm giáp,...):

+ Lo âu, khó ngủ, mệt mỏi, dễ cáu giận.

+ Rung tay hoặc ngón tay, da nóng - ẩm.
+ Nhịp tim nhanh và không đều (dễ hồi họp).
+ Sợ nóng, sụt cân, bướu cổ.
+ Sụt cân, tiêu chảy.
...

Cuối cùng, sẽ thật là thiếu sót nếu như chúng ta không nhắc chừng các rối loạn
của mắt khi mắc phải bệnh Grave's. Các rối loạn này thường rất khó kiểm soát.

67
Một trường hợp khác cũng cần lưu tâm nhiều đó là "đa bướu độc":

Đây là tình trạng tăng hoạt bất thường tự phát. Bướu giáp có thể thay đổi từ tăng
sản phụ thuộc TSH sang tăng hoạt tự phát. Các gốc oxy hóa tự do và các quá
trình khác có thể khiến đột biến gene xảy ra với mức độ cao hơn, gây kích hoạt
trường diễn (chronic) thụ thể Gs và các protein khác, gây nên sự tăng sinh
trường diễn của tế bào giáp.

Nhóm bệnh nhược giáp

Chúng ta quan tâm nhất tới tình trạng nhược giáp nguyên phát, trong hầu hết
trường hợp là hậu quả của một cơ chế miễn dịch trung gian tế bào chống lại
nang tuyến giáp, làm nó không còn có thể đảm nhận được đầy đủ chức năng
của mình. Rối loạn này này có nguyên nhân chiếm đa số là viêm giáp
Hashimoto.

Về mặt cơ chế, sự tăng TSH thứ phát và xâm lấn tế bào lympho (lymphocytic
invasion) chịu trách nhiệm cho việc hình thành bướu giáp ở bệnh Hashimoto.

Trong viêm giáp Hashimoto, các tế bào lympho rất nhạy cảm đối với tuyến giáp
và chúng hủy hoại các kiến trúc (mô) bình thường. Điều này khiến nồng độ T3 và
T4 bị sụt giảm, gây tăng TSH bù trừ, gây bướu giáp do cơ chế tăng sản tế bào
giống như một số trường hợp vừa nên ở trên. Sự thấm nhập chất chồng tế bào
lympho (heavy lymphocytic infiltration) cũng góp phần hình thành nên bướu giáp.

Cơ chế chi tiết viêm giáp Hashimoto và biểu hiện lâm sàng

Chẩn đoán nguyên nhân nhược giáp là do viêm giáp Hashimoto’s dựa trên cơ
sở là sự hiện diện của kháng thể kháng tuyến giáp.

Viêm giáp hay bệnh Hashimoto’s là một đáp ứng tự miễn trực tiếp chống lại mô
tuyến giáp. Sự phá hủy cấu trúc nang làm giải phóng T3 và T4 từ chất keo có thể
gây ra tình trạng cường giáp thoáng qua (hashitoxicosis). Tuy nhiên, sự phá hủy

68
này sẽ khiến các vùng đó không còn khả năng tổng hợp hormone tuyến giáp
nữa. Do vậy, nồng độ hormone tuyến giáp giảm xuống gây ra các biểu hiện
nhược giáp như ta đã thấy.

- Cần biết rằng tình trạng nhược giáp này sẽ làm tăng sản xuất TRH và TSH (do
không còn đủ thành phần ức chế là T3 và T4 nữa). Nồng độ TSH tăng chính là
nguyên nhân gây phì đại tuyến giáp trong trường hợp bướu cổ ở giai đoạn trễ.

- Tăng cân trong nhược giáp là do giảm các quá trình chuyển hóa của cơ thể.

- Như đã trình bày, T3 tạo UCP1 làm giải phóng năng lượng dưới dạng nhiệt, khi
không còn đủ T3 nữa, quá trình sinh nhiệt của cơ thể bị gián đoạn và làm hạ
thân nhiệt.

- Nhịp tim chậm. Sự điều hòa nhịp tim của hormone tuyến giáp không phải là một
vấn đề đơn giản, ở đây ta đề cập đến khía cạnh bản thân tế bào cơ tim, ngoài ra
các bạn cần tìm hiểu thêm ảnh hưởng của hormone tuyến giáp đối với sự kiểm
soát của hệ thần kinh nữa (sẽ được nói đến ở một phần khác). Hormone tuyến
giáp, với khả năng kiểm soát sự tổng hợp protein, nó đóng vai trò duy trì trạng
thái năng lượng cho các tế bào cơ nói chung và cơ tim nói riêng. Hormone này
điều hòa biểu hiện của myosin, Ca-ATPase, kênh Na-K và hoạt động của một số
enzyme khác trong sự phân giải đường cũng như chuyển hóa của ti thể để đảm
bảo cả về mặt năng lượng lẫn điện thế và cơ chế gây co cơ. Khi tình trạng
nhược giáp diễn ra, nó khiến cho chuyển hóa của cơ tim bị đình trệ, thiếu hụt
các thành phần cần thiết cho quá trình co cơ, dẫn đến giảm hoạt động của cơ
tim, biểu hiện trên lâm sàng là nhịp tim chậm.

Tóm lại, nên tìm đến sự tư vấn của bác sĩ khi có dấu hiệu nghi ngờ. Khi cần
thiết, bác sĩ sẽ chỉ định làm một số xét nghiệm liên quan đến hormone giáp, xạ
hình tuyến giáp,...

Tham khảo:
1. Medical Pharmacology at a Glance, 7th
2. Pharmacology for Health Professionals, 2nd
3. Rang & Dale's Pharmacology, 7th

69
4. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th
5. Một số tài liệu do cùng tác giả biên soạn năm 2012.
6. Internet

Nguyễn Phước Long 26/9/2013

70
Tại sao nói dư thừa iodine hay thiếu iodine đều gây ra bướu giáp?

Hình: Sơ lược vòng tác hồi các thành phần liên quan đến hoạt động tuyến giáp.
TRH được tiết ra ở vùng hạ đồi (Hypothalamus) có vai trò hoạt hóa (+) tuyến yên
(Pituitary gland) tiết TSH, phân tử này có 2 chức năng cơ bản chúng ta quan tâm
(1) hoạt hóa tuyến giáp sản xuất T3 và T4 (2) tăng sản mô tuyến giáp. Khi T3 và
T4 được tạo ra, chúng lại ức chế ngược sự tạo thành TSH và TRH, cơ chế này
nhằm đảm bảo cho sự tạo T3 và T4 không bị quá mức ở điều kiện sinh lý.

Cơ chế chung

Cơ chế phát triển của bướu giáp phụ thuộc vào nguyên nhân nền. Tuy nhiên, lộ
trình chính chung cho hầu hết các bướu giáp bao gồm một hoặc nhiều cơ chế
sau:

- Sự kích thích TSH nguyên phát (primary TSH stimulation, hay kích thích thụ thể
TSH bởi kháng thể trong bệnh Grave) của tế bào tuyến giáp gây ra tăng sản tế
bào (cellular hyperplasia).

- Sự kích thích TSH của tế bào tuyến giáp gây tăng sản tế bào thứ phát nhằm
làm giảm nồng độ hormone giáp bởi những rối loạn với việc sản xuất và tiết chế
hormone giáp.
71
- Tăng hoạt bất thường tự phát (autonomous hyperfunction).

Thiếu iodine

Trong tình trạng thiếu iodine, nguyên nhân gây bướu cổ vẫn là do sự kích thích
quá mức TSH và tăng sản tế bào nhưng có nguồn gốc từ sự suy yếu tổng hợp
hormone (impaired hormone synthesis) mà ra.

Nồng độ iodine nhỏ hơn 0.01 mg mỗi ngày cản trở (impede) quá trình tổng hợp
hormone giáp. Để đáp ứng lại tình trạng nồng độ hormone bị suy giảm, TSH sẽ
được sản xuất và chế tiết nhiều hơn qua các cơ chế tác hồi, gây tăng sản tế bào.

Thừa iodine

Thừa iodine ngăn chặn sự tiết hormone giáp, giảm nồng độ lưu hormone lưu
hành và bù trừ (compensatory) ở việc tăng TSH gây nên hiện tượng tăng sản tế
bào liên quan TSH (TSH – related cellular hyperplasia).

Tham khảo:
1. Medical Pharmacology at a Glance, 7th
2. Pharmacology for Health Professionals, 2nd
3. Rang & Dale's Pharmacology, 7th
4. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th
5. Một số tài liệu do cùng tác giả biên soạn năm 2012.
6. Internet

Nguyễn Phước Long 26/9/2013

72
Như thường lệ, chúng ta điều trị dựa trên lý luận!

Nhóm bệnh cường giáp có việc tăng hoạt sản xuất hormone giáp, khiến chúng
gia tăng quá mức mà gây nên các biểu hiện bệnh. Vậy nên chúng ta tìm cách
nào đó kiềm nó lại.

Các phương pháp được dùng cụ thể:

- Thuốc kháng giáp:

Thionamide: Ức chế cạnh tranh phản ứng xúc tác của peroxidase, khiến iodine
không hữu cơ hóa được. Ngoài ra, nó còn ngăn chặn sự bắt cặp của các
iodotyrosine. Các tác dụng này khiến T3 và T4 không thể tạo ra được nữa (về
tổng thể giảm lượng T3 và T4 lại). Các phân tử này bao gồm Carbimazole,
methimazole và propylthiouracil (có thểm tác dụng chống khử iodine để chuyển
T4 thành T3 ở ngoại vi).

73
Ioidides: Cơ chế không thực sự rõ ràng, nhưng nó làm giảm được sự tăng sinh
của tuyến giáp (xem lại cơ chế ở trên), rất hữu hiệu để chuẩn bị phẫu thuật cắt
tuyến giáp cho bệnh nhân. Ngoài ra, ở liều Dược lý, nó làm giảm sự tiết
hormone giáp (có lẽ do ức chế phân giải thyroglobulin).

Ở đây, các triệu chứng của bệnh nhân khi được điều trị với nhóm này thuyên
giảm khá nhanh (chỉ 2-7 ngày), vì vậy mà nó khá có giá trị trong trị liệu cơn bão
giáp khi kết hợp cùng với Propranolol và Hydrocortisone (tình trạng đe dọa tính
mạng bệnh nhân). Tuy nhiên, không thể sử dụng nhóm này để trị liệu lâu dài
được do tác dụng bị hạn chế dần.

Ngoài các thuốc trên, chúng ta còn phương pháp dùng đồng vị Iodine phóng xạ
hoặc phẫu thuật trọn (hay gần trọn) tuyến giáp. Tùy trường hợp mà sẽ có chỉ
định phù hợp.

Nhóm bệnh nhược giáp thì ngược lại, do giảm thiểu hormone giáp trong máu.
Gây 2 triệu chứng khá khó chịu là mệt mỏi trường kì và "thờ ơ với vạn vật".

Không tổng hợp tự nhiên được thì người ta dùng hormone giáp nhân tạo vậy!

- Levothyroxine (muối sodium T4) đường uống là sự lựa chọn tốt. Như ta đã biết,
T4 phải chuyển thành T3 mới có tác dụng. Do vậy tác dụng của nó bị "hoãn lại"
và đồng thời "kéo dài", tương đối phù hợp với điều kiện Sinh lý của cơ thể.

- Liothyronine (muối sodium T3) thường chỉ dùng trong các trường hợp hôn mê
nhược giáp vì có khả năng "tác dụng ngay" và dùng dưới dạng tiêm tĩnh mạch
cùng Hydrocortisone.

Tóm lại, vùng hạ đồi ở trung ương dùng TRH để "sai khiến" tuyến yên tiết TSH
nhằm "chỉ bảo" tuyến giáp thực hiện vai trò. Vì lý do nào đó mà TSH tăng nhiều
lên, tuyến giáp sẽ tăng sinh gây ra triệu chứng bướu cổ.

Và bướu cổ chỉ là một dấu hiệu chỉ điểm cho các bệnh lý tuyến giáp mà chúng ta
đã thảo luận một vài qua bài viết này. Do vậy, việc điều chỉnh khẩu phần ăn uống
hợp lý iodine tuy thật sự tốt nhưng không phải chỉ cần như vậy mà chúng ta

74
không lo lắng gì đến các bệnh lý tuyến giáp nữa!

Hãy lưu ý các dấu hiệu triệu chứng "báo động" và nhanh chóng tìm sự tư vấn
của Bác sĩ, ngõ hầu có trị liệu hiệu quả sớm - đầy đủ và giúp cuộc sống nhanh
chóng trở lại quĩ đạo ban đầu!

Tham khảo:
1. Medical Pharmacology at a Glance, 7th
2. Pharmacology for Health Professionals, 2nd
3. Rang & Dale's Pharmacology, 7th
4. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th
5. Một số tài liệu do cùng tác giả biên soạn năm 2012.
6. Internet

Nguyễn Phước Long 26/9/2013

75
Tản mạn về Virus học và Dược lý học siêu vi
Tổng quan

Nhắc đến virus, chúng ta hẳn dễ mường tượng đến virus gây cúm gia cầm, đặc
biệt nổi trội là cúm gà (H5N1). Gần đây hơn, cái tên cúm gia cầm lại một lần nữa
tạo nên nỗi kinh hoàng cho nhân loại với sự xuất hiện của H7N9 và H7N7.

Bên cạnh đó, virus gây bệnh dại (Rabies virus), viêm gan siêu vi C (HCV) và sốt
xuất huyết (Dengue virus) cũng đang là những vấn đề dịch tễ và trị liệu nhức
nhối toàn cầu mà đài báo, mạng internet hay đề cập.

Tuy vậy, có lẽ 5 đại diện tiêu biểu nhất về khả năng gây bệnh của virus lần lượt
là virus HIV, virus Ebola (gây một dạng sốt xuất huyết nguy hiểm), virus tả
(Rotavirus), virus gây bệnh đậu mùa (variola virus) và virus gây viêm gan siêu vi
B (HBV).

Điều chúng ta cần nhận thức rõ hơn là cho đến nay đã có hơn 200 loại virus đã
được định danh có khả năng gây bệnh; từ những bệnh thông thường nhất (cảm
cúm) - lành tính và khỏi hoàn toàn cho đến những bệnh lý mạn tính (viêm gan
siêu vi B) - thầm lặng cướp đi mạng sống của con người và một số loại virus còn
có khả năng gây ung thư (ung thư cổ tử cung).

Vậy, virus là gì?

Ngược dòng lịch sử trở về nửa thế kỉ trước, tại thời điểm đó, các nhà khoa học
tin rằng virus là dạng sống đầu tiên xuất hiện trên trái đất, tổ tiên của sinh vật
Prokaryotes (nhân sơ - chưa có màng nhân) và Eukaryotes (nhân thực - cấu trúc
nhân hoàn chỉnh) sau này.

Tuy nhiên, đi cùng sự phát triển của công nghệ, các bằng chứng khoa học đã chỉ
ra rằng virus xuất hiện sau sinh vật Prokaryotes. Ngoài ra, có giả thuyết cho rằng
virus không phải là một thực thể sống (đúng nghĩa) mà chỉ là những thành tố vật
chất di truyền di động - transposons (với Eukaryotes virus) và plasmids (với
Prokaryote virus).

Vì những phân tử này rất nhỏ, chúng có thể "tẩu thoát" khỏi màng tế bào
Prokaryotes cũng như xâm nhập trở lại vào vào sinh vật Prokaryotes khác. Các
thành tố vật chất di truyền này được bao bọc bởi một lớp vỏ protein mà ngoài
chức năng bảo vệ, nó còn giúp virus dễ dàng hơn trong việc xâm nhập vào tế
bào.

Tóm lại, virus là một tác nhân xâm nhập rất nhỏ, chỉ có thể phân chia trong

76
tế bào của các tổ chức sống.

Virus "sống" ra sao?

Lấy ví dụ Adenovirus để làm ví dụ minh họa cho một chu kì sinh sống của DNA
virus. Nhìn chung thì các loại virus tuy có phương thức hoàn thành chu kì sinh
sống riêng, nhưng có các điểm chung sau:

1. Virus xâm nhập vào tế bào (bằng các cơ chế nhập bào hay "tiêm" vật chất di
truyền thông qua cổng kết nối,... sẽ trình bày 1 cơ chế điển hình dưới đây)

77
Hình: Minh họa cơ chế xâm nhập bằng cách "tiêm" vật chất di truyền vào tế bào
của virus.

2. Vỏ bao virus sẽ "vỡ ra" (do enzyme xúc tác) để vật chất di truyền đi vào trong
nhân tế bào bị "xâm lăng".

3. Ở đây, nó "chèn" vào đoạn DNA của tế bào rồi "mượn" bộ máy di truyền của
tế bào đó để nhân đôi vật chất di truyền nhằm "tạo ra thế hệ sau", "mượn" bộ
máy phiên mã để tạo ra mRNA cơ hồ tổng hợp các protein mà nó cần.

4. Các thành phần sau đó ghép nối với nhau tạo lại thành một chỉnh thể virus,
phá vỡ màng tế bào để ra ngoài (quá trình này giết chết tế bào) và lại tiếp tục
cuộc xâm lược các tế bào khác.

78
Cơ chế nhập bào qua trung gian thụ thể (Receptor-mediated endocytosis) - một
trong những cơ chế giúp virus đi vào tế bào.

Vì tế bào cần giao tiếp và trao đổi vật chất với thế giới bên ngoài để tồn tại, việc
chúng có những bộ phận để "tri giác" được là điều dễ hiểu. Các phân tử này
được gọi là thụ thể (receptor) - có bản chất là protein, đảm nhận chức năng quan
trọng trên.

Như ta đã biết, bề mặt vỏ bao virus cũng có protein, qua tiến hóa, các protein
này có thể tương thích được với các thụ thể trên bề mặt tế bào để tạo ra tín hiệu
khởi phát tiến trình nhập bào và kết quả là virus được đưa vào trong, thực hiện
tiếp chu trình sống của nó (như đã mô tả ở trên).

79
Đối với RNA virus (ở đây lấy virus cúm làm ví dụ), chúng vào tế bào bởi cơ chế
nhập bào qua trung gian thụ thể (đã trình bày ở trên). Sau đó, RNA - vật chất di
truyền của virus đi vào nhân, phiên mã tạo mRNA và nhân đôi "ké". mRNA sau
đó cũng tạo thành các protein cần thiết nhằm tái lập lại trọn vẹn cấu trúc virus
hoàn chỉnh. Lưu ý, lớp vỏ hoàn chỉnh của virus này có được là nhờ cơ chế xuất
bào.

Virus HIV bản chất là một loại RNA virus. Tuy nhiên, một số ý kiến xếp nó vào
nhóm virus thứ 3 bởi cơ chế nhân lên khác biệt với 2 nhóm điển hình trên. Vì
virus HIV là nguồn gốc của căn bệnh thế kỉ HIV/AIDS nên nó được nghiên cứu
khá kĩ lưỡng. Ở đây, chúng ta cũng sẽ cùng nhau khảo sát qua cấu trúc và đời

80
sống của nó.

Cấu trúc của virus HIV.

Về mặt di truyền, virus HIV (retrovirus) có 2 chuỗi RNA đơn bao gồm 9 genes.
Lớp vỏ protein ngoài (capsid) của nó là một lớp "lưới" protein p17 hình cầu
(spherical matrix) bao quanh protein lõi (p24) bên trong. 2 phân tử glycoprotein
nằm ở lớp vỏ bao ngoài cùng gồm có Gp41 và Gp120 đóng vai trò quan trọng
trong cơ chế nhập bào của virus HIV. Ngoài ra, như thường lệ, một vài protein
điều hòa cũng được dự trữ ở lớp lõi (hỗ trợ cho quá trình tạo lập virus trong tế
bào bị xâm chiếm), ở đây biểu diễn phân tử reverse transcriptase.

81
Sau khi xâm nhập vào tế bào lympho T, vật chất di truyền của virus HIV - phân
tử RNA được giải phóng khỏi lõi và được chuyển lại ngược thành DNA xúc tác
bởi reverse transcriptase (enzyme phiên mã ngược), điều này khiến chu trình
sống của virus HIV phức tạp hơn các loại DNA & RNA virus khác. Phân tử DNA
này sau đó đi vào nhân, "chèn" vào vật chất di truyền của tế bào và chuyển lại
thành RNA nhờ quá trình phiên mã. Phân tử này sau đó rời khỏi nhân, một vài
sẽ được dịch mã nhằm tạo ra các protein của virus, số còn lại sẽ là vật chất di
truyền của virus "mới". Cấu trúc hoàn chỉnh của HIV cũng có được nhờ quá trình
xuất bào như các RNA virus khác.

Lưu ý, quá trình xuất bào của RNA virus nói chung và virus HIV nói riêng không

82
làm phá vỡ cấu trúc màng tế bào do vậy không giết chết tế bào như các DNA
virus.

Nguyễn Phước Long

4/10/2013

Tham khảo:
1. Medical Pharmacology at a Glance, 7th
2. Pharmacology for Health Professionals, 2nd
3. Rang & Dale's Pharmacology, 7th
4. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th
5. Science Foundation, Virus, Phill Jones
6. Virus, The origin and Evolution of Deadly Pathogenes, 2011
7. Internet

83
Con người đối phó với virus bằng cách nào?

I. Vaccine

Kể từ năm 1796, sau khi Jenner tìm ra vaccine ở hình thức nguyên sơ đầu tiên
để chống lại bệnh đậu mùa thì vaccine đã dần trở thành vũ khí tốt nhất mà con
người có để chống lại virus.

Có nhiều loại vaccine, dưới đây là một cách phân loại:

1. Vaccine sống giảm độc lực.

2. Vaccine virus bất hoạt.
3. Vaccine virus tái tổ hợp.
4. Vaccine tiểu đơn vị (chỉ gồm thành phần gây phản ứng miễn dịch hiệu quả)
5. Vaccine DNA - Đang được thử nghiệm.

Mục đích của bất kì một loại vaccine chống virus nào cũng là "dạy" cho hệ miễn
dịch của chúng ta biết cách tạo ra một cơ chế đặc biệt để chống lại sự lây nhiễm
virus.

Vì một lý do nào đó, hệ miễn dịch của chúng ta không thể "học" được cách
chống lại virus thì việc tiêm vaccine không có ý nghĩa hoặc giả có khi hệ miễn
dịch phản ứng quá mãnh liệt đối với vaccine, tai biến có thể xảy ra (phản ứng dị
ứng, sốc phản vệ,...) đôi khi có thể dẫn đến tử vong. Do vậy, việc theo dõi tại cơ
quan y tế một khoảng thời gian sau tiêm vaccine bao giờ cũng cần thiết.

Cho tới nay, các nhà khoa học mới chỉ tạo được vaccine chống lại 15 loại virus
đạt thành công rực rỡ mà thôi! Đó là chưa kể đến những nguy hại tiềm tàng từ
việc tiêm chủng vaccine có thể mang lại.

Vẫn là một cuộc chiến bất phân thắng bại giữa loài người và virus!

II. Thuốc

Mặc dù chúng ta rất dễ nhiễm virus và chúng gây ra rất nhiều đại dịch nguy hiểm
cho nhân loại. Các chuyên gia Y Sinh vẫn chưa có nhiều thành công trong việc
tạo ra thuốc để chống lại chúng (gọi chung là thuốc kháng virus) và ngay cả các
loại thuốc đang lưu hành cũng cho thấy hiệu quả khá hạn chế (đôi khi không còn
sử dụng nữa).

Chúng ta đã biết cơ chế hoạt động của virus trong tế bào, từ đó dễ dàng suy ra
nguyên tắc điều trị (dù trên thực tế khó khăn và phức tạp hơn nhiều do virus có
trăm ngàn loại với vô vàn khả năng "biến hình" và "cách sống" mà chúng ta chỉ

84
có khả năng tạo một vài loại phân tử mà thôi):

1. Ngăn chặn sự xâm nhập (đi vào tế bào) của virus:

Hiện chỉ có 1 thuốc duy nhất thành công thấy rõ trong việc ngăn chặn cửa ngỏ
này, phân tử Enfuvirtide (tên thương mại là Fuzeon) và nó cũng chỉ hiệu quả
trong việc ngăn chặn virus HIV xâm nhập vào tế bào lympho T CD4 mà thôi!

Lưu ý, Enfuvirtide có thể gây ra nhiều phản ứng dị ứng nghiêm trọng.

Ngoài ra, Palivizumab - một phân tử kháng thể đơn dòng có khả năng bám vào
bề mặt glycoprotein của virus hợp bào hô hấp (RSV), do vậy ngăn được sự gắn
kết của virus với tế bào đích. Thuốc này hiện được dùng rất giới hạn theo
phương pháp tiêm trong cơ ở trẻ sơ sinh có nguy cơ cao nhiễm RSV.

2. Ngăn chặn quá trình cởi bỏ lớp vỏ virus:

Năm 1976, FDA cho phép sử dụng Amantadine để điều trị nhiễm cúm type A
(infuenza type A) ở người lớn nhờ khả năng ức chế protein M2 của virus này.
Hiện nay thuốc này cũng hiếm được sử dụng và cũng đã có vaccine thay thế ở
giai đoạn phòng bệnh.

3. Ngăn chặn tổng hợp vật chất di truyền (acid nucleic):

Nhóm này có nhiều đại diện được sử dụng và có hiệu quả cao.

Aciclovir đối với Herpes virus (HSV) và VZV nhờ khả năng ức chế DNA
polymerase của virus. Ngày nay nó được dùng chủ yếu để kiểm soát các tình
trạng lây nhiễm HSV qua đường sinh dục, bệnh zona nặng và kiểm soát đau gây
ra bởi sự tái nhiễm VZV.

Vaclaciclovir là thuốc dạng tiền chất ở dạng uống, sau đó nó giải phóng ra
Aciclovir. Do vậy, nó có khả năng hấp thu và tạo ra tác dụng tốt hơn Aciclovir
gốc ở trên.

Ngoài ra, chúng ta còn một số loại thuốc khác, như Ganciclovir chẳng hạn (dùng
đường tĩnh mạch cho các trường hợp nhiễm CMV ở bệnh nhân suy giảm miễn
dịch hoặc CMV kháng Aciclovir).

Cũng tại vị trí này, có các thuốc riêng dùng kháng retrovirus HIV. Một vài đại diện
tiêu biểu bao gồm Zidovudine, Lamivudine (NRTI); Efevirenz và Nevirapine
(NNRTI).

85
4. Thuốc ức chế Protease

Đối với virus HIV, mRNA được dịch mã thành các polyprotein "trơ" chưa trưởng
thành (inert polyprotein). Những phân tử này sau đó sẽ chuyển thành các phân
tử protein trưởng thành thiết yếu (như reverse transcriptase chẳng hạn) dưới xúc
tác của các protease đặc hiệu do virus tạo thành. Vì lẽ đó, chúng ta có thể ức
chế các phân tử này để ngăn chặn sự phát triển tạo thành virus.

Các thuốc tác dụng theo cơ chế này (Saquinavir và Ritonavir) được dùng kết
hợp với các thuốc khác.

5. Chặn đường thoát của virus

Các protein kháng nguyên (neuraminidase và haemagglutin) hiện diện ở đỉnh vỏ

bao của virus cúm có vai trò tạo nối kết giữa vỏ bao của virus với sialic acid của
tế bào bị nhiễm. Do vậy, bằng cách nào đó cản trở quá trình này, ta cũng sẽ
ngăn được sự khuếch tán ồ ạt của virus ra khỏi tế bào.

Các phân tử có cơ chế tác dụng này là Zanamivir và Oseltamivir (tamiflu) - được
chứng minh là có tác dụng giảm triệu chứng cúm trong 1 ngày.

6. "Đánh thức" vai trò của hệ Miễn dịch bằng phân tử miễn dịch:

Interferons là glycoprotein bảo vệ tế bào trước sự xâm nhập của virus. Chúng có
3 loại α, β và γ. Chúng ngăn chặn sự phân chia của virus nhờ khả năng gắn kết
với các thụ thể ganglioside đặc hiệu trên tế bào bị xâm nhập và làm giảm sản
xuất các enzyme cần thiết cho sự phiên mã của virus.

Phân tử thứ 2 là IFN-α - có vai trò trong nhiều bệnh lý khác nhau (như bạch cầu
mạn dòng tủy, sarcoma Karrposi's và viêm gan siêu vi B-C mạn).

Tóm lại, ta xem sơ đồ hệ thống hóa sau để có cái nhìn tổng quan về các thuốc
kháng virus được sử dụng:

86
Tóm lại, virus là một cấu trúc tuy đơn giản nhưng khả năng gây hại cho sự sống
của loài người rất khó lường. Hiện chúng ta chưa có nhiều phương pháp để
khống chế sự ảnh hưởng của nó và cũng bất lực trước sự biến đổi cực kì nhanh
chóng của loại "sinh vật" này.

Việc tiêm vaccine là cần thiết, nhưng những nguy cơ đến từ vaccine cũng cần
phải được lượng giá đúng mức hơn nữa. Cũng vậy, thuốc kháng virus chỉ đạt
hiệu quả trên một số lượng rất ít loại virus và hiệu quả cũng còn nhiều hạn chế.

Người dân cần tham khảo ý kiến chuyên môn của Bác sĩ trước khi sử dụng bất
kì một biện pháp đối phó với virus nào.

Nguyễn Phước Long

4/10/2013

Tham khảo:
1. Medical Pharmacology at a Glance, 7th
2. Pharmacology for Health Professionals, 2nd
3. Rang & Dale's Pharmacology, 7th
4. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th
5. Science Foundation, Virus, Phill Jones

87
6. Virus, The origin and Evolution of Deadly Pathogenes, 2011
7. Internet

88
Tản mạn về quá trình đông máu và yếu tố VIIa từ
công nghệ tái tổ hợp
Đông máu là quá trình biến máu từ dạng lỏng trở thành dạng "rắn". Quá trình
này bình thường không xảy ra ở điều kiện sinh lý do có sự cân bằng giữa các
yếu tố gây đông máu và các yếu tố chống đông máu. Khi có một yếu tố gì đó làm
tổn thương sự liền lạc các cấu trúc mô (có sự hiện diện của dòng máu nuôi) thì
quá trình đông máu sẽ xảy ra. Mục đích cuối cùng của nó là ngăn chặn sự chảy
máu tiếp tục gây mất máu và hậu quả cuối cùng là tử vong.

Đông máu về bản chất sinh học là một tiến trình khá phức tạp, được điều hòa
bởi nhiều yếu tố, đặc biệt là các yếu tố kháng đông. Ví dụ, protein C,
Antithrombin,... là những chất kháng đông chính có vai trò bất hoạt các yếu tố
gây đông máu.

Thông thường, người ta chỉ nhắc đến 2 lộ trình đông máu chính là "Nội
sinh" (intrinsic pathway) - liên quan đến các thương tổn bề mặt mô (damaged
surface) và "Ngoại sinh" (extrinsic pathway) thường gắn liền với các thương tổn
cho chấn thương (trauma). Nhưng thực sự, nó chỉ là 2 lộ trình thuộc tiến trình
đông máu thứ cấp (secondary coagulation) mà thôi.

Hiện tượng đông máu sơ cấp là các tiến trình sinh học phức tạp xảy ra cơ hồ
giúp tiểu cầu kết tập lại tại vị trí tổn thương, co mạch giảm máu mất,... Quá trình
này có sự tham gia của rất nhiều yếu tố. Ví dụ như các thụ thể bề mặt của
collagen (collagen-specific glycoprotein Ia/IIa surface receptors), yếu tố von
Willebrand (vWF) và cả tập hợp các phân tử "xa lạ" khác như PF-4, thromboxan
A2, ADP, serotonin, PAF,...

Tuy nhiên, bài viết này cũng sẽ chỉ đề cập sơ lượt 2 lộ trình đông máu thứ cấp
nhằm làm rõ vai trò của yếu tố VII trong cơ thể để bàn luận thêm về yếu tố VII tái
tổ hợp ứng dụng trong một số bệnh lý huyết học hiểm nghèo.

Hình minh họa quá trình đông máu. Mũi tên liền màu đen chỉ sự thúc đẩy tiếp tới

89
của tiến trình. Đường chấm màu đỏ có đầu "----|" thể hiện vai trò ức chế, ngăn
chặn lộ trình đi tiếp.

Lộ trình sinh học nói chung hay lộ trình đông máu nói riêng là một chuỗi các sự
kiện mà ở đó, các thành phần trước hoạt hóa các thành phần sau để biến đổi tín
hiệu sinh học ban đầu thành một đáp ứng sinh học.

Lộ trình đông máu ngoại sinh và đông máu nội sinh có nút thắt chung là sự hoạt
hóa yếu tố X. Sau đó yếu tố X sau hoạt hóa sẽ hoạt hóa yếu tố II (Prothrombin
thành Thrombin hay II thành IIa, a là viết tắt của activated, nghĩa là hoạt hóa),
yếu tố IIa sẽ hoạt hóa yếu tố I (fibrinogen thành fibrin) và tiếp tục là cơ chế "làm
bền" cục máu đông (không đề cập).

Đối với lộ trình đông máu nội sinh. Nó đi theo thứ tự là XIIa hoạt hóa XI, XIa hoạt
hóa IX, IXa hoạt hóa yếu tố X và sau đó tiếp tục lộ trình chung.

Đối với lộ trình đông máu ngoại sinh. Khi chấn thương xảy ra, yếu tố III và ion
Calcium (trước đây gọi là yếu tố IV, nhưng không chính xác vì nó là một ion vô
cơ và có mặt rộng khắp trong nhiều quá trình chứ không chỉ riêng đông máu) sẽ
hoạt hóa yếu tố VII (không minh họa). Yếu tố VIIa sẽ hoạt hóa yếu tố X và sau
đó tiếp tục lộ trình chung.

Lưu ý, một yếu tố đông máu đôi khi cần nhiều hơn một yếu tố đông máu để hoạt
hóa. Ví dụ, yếu tố II thành IIa không chỉ đòi hỏi sự có mặt của yếu tố Xa mà còn
cần thêm yếu tố Va.

Sự "liên hợp" trong cơ chế đông máu nằm ở việc khi một yếu tố đông máu này
được hoạt hóa, nó có thể hoạt hóa "thêm" một yếu tố khác để hoạt hóa yếu tố
hoạt hóa yếu tố hoạt hóa nó. Chúng ta xem lại hình và cùng phân tích tiếp. Ví dụ,
yếu tố IIa góp phần hoạt hóa yếu tố V và yếu tố VIII thành Va và VIIIa. Sau đó,
Va lại tham gia hoạt hóa yếu tố II thành IIa, VIIIa lại tham gia hoạt hóa yếu tố X
thành Xa. Và cứ như vậy cho đến khi sự đông máu diễn ra "đạt yêu cầu".

Lúc này, các yếu tố chống đông (vốn luôn hiện diện và ức chế yếu tố đông máu
nhưng lực lượng quá nhỏ so với số lượng các yếu tố đông máu tại thời điểm mô

90
cơ thể bị tổn thương) sẽ phát huy vai trò "kiềm hãm" các yếu tố đông máu.

Hình minh họa lộ trình đông máu (trái) và quá trình li giải cục máu đông (clot)
(bên phải). Lưu ý cán cân "đông - tan đông".

Tưởng tượng nếu không có chúng, máu của chúng ta vì một thương tổn mà
đông lại ồ ạt thì còn tệ hơn. Ví dụ tắt mạch máu gây hoại tử mô mà mạch máu
đó nuôi. Tai biến mạch máu não hay nhồi máu cơ tim cũng có một phần bản chất
là từ cơ chế tắt mạch máu nuôi do cục máu đông.

91
Chắc các bạn đều biết Vitamin K là một vitamin rất quan trọng để duy trì sự cầm
máu của cơ thể. Những người bị thiếu vitamin K dễ bị chảy máu, chảy máu khó
cầm,... Thực ra, vitamin K là thành tố tham gia để thiết lập tính năng của một
enzyme có tên là gamma-glutamyl carboxylase có vai trò gắn góc carboxyl (-
COO) vào amino acid của các yếu tố đông máu để hoàn chỉnh cấu trúc - định
hướng chức năng của chúng. Các yếu tố đông máu này bao gồm II, VII, IX, X,
Protein C, protein Z và cả protein S.

Người vì nguyên nhân rối loạn nào đó (trừ bệnh lý của gan, nơi bình thường sản
xuất yếu tố VII) mà thiếu hụt yếu tố VII sẽ mắc một chứng bệnh được gọi là bệnh
Alexander (Alexander disease). Bệnh lý huyết học này cần phân biệt với một
chứng bệnh cũng có cùng tên gọi nhưng lại diễn tiến từ từ và là một bệnh thoái
hóa thần kinh gây tử vong. Nó là một rối loạn liên quan đến đột biến gene và rất
hiếm xảy ra.

Theo thống kê, cứ 500,000 người thì có 1 người mắc phải bệnh thiếu hụt yếu tố
VII. Đây là bệnh xảy ra do rối loạn di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, và do
vậy, nó ảnh hưởng đến nam và nữ với tỉ lệ như nhau.

Như ta đã biết ở phần trên, yếu tố VII là một phần của lộ trình đông máu thứ cấp
(và là "khởi đầu" của lộ trình đông máu ngoại sinh). Sự thiếu hụt yếu tố này rất
thường trầm trọng gây triệu chứng giống với những người bị bệnh huyết hữu
(hemophilia, bệnh lý máu không đông, dễ chảy máu do rối loạn yếu tố VIII hoặc
IX, liên quan đến đột biến NST giới tính, hầu hết chỉ xảy ra ở nam).

Một trong những điều đáng ngại của sự thiếu hụt yếu tố VII là chứng chảy máu ở
khớp, chảy máu mũi xảy ra thường xuyên, xuất huyết dạ dày - ruột và cả hệ tiết
niệu. Với nữ, nó có thể gây chảy máu kinh nhiều trầm trọng có thể gây choáng
do mất máu.

Về phương diện chẩn đoán, các chuyên gia huyết học đã có nhiều công cụ trong
tay và chẩn đoán được chính xác. Ví dụ đánh giá thời gian đông máu (aPTT, PT,
TT) và đặc biệt chú ý thời gian đông máu thuộc lộ trình ngoại sinh. Cách tiếp cận
này chỉ cho kết luận "gần chính xác". Tuy nhiên, chúng ta có thể dùng kĩ thuật
Sinh học phân tử để đánh giá chính xác yếu tố VII (cả về số lượng lẫn chất

92
lượng) và còn giúp phân biệt với các rối loạn thiếu hụt các yếu tố đông máu
khác.

Tuy vậy, về mặt điều trị vẫn còn nhiều hạn chế.

Mãi đến năm 2005, khi phân tử VIIa được tạo ra từ công nghệ tái tổ hợp DNA
(tạm gọi rVII) của hãng Novo Nordisk được phát triển thành công và nhận được
giấy phép của FDA để lưu hành thì việc điều trị mới có thêm một nguồn hy vọng
mới (bên cạnh phương pháp cổ điển là dùng nguồn bao gồm tổng hợp các yếu
tố II, VII, IX và X vốn nhiều khuyết điểm, đặc biệt là nồng độ yếu tố VII rất khác
nhau giữa các thành phần máu cho các yếu tố này).

Yếu tố rVIIa này ban đầu được kì vọng sẽ có khả năng kiểm soát rất nhiều tiến
trình đông máu tại các vị trí khác nhau của cơ thể. Và thực sự nó cũng làm được
nhiều (kể cả kiểm soát các trường hợp bệnh huyết hữu), nhưng có một số thất
bại khá đáng kể. Ví dụ như nó không cải thiện được tình trạng xuất huyết nội sọ.

Dẫu sao, rVIIa cũng là một bước đột phá đáng ghi nhận của lĩnh vực Y Sinh, góp
phần giúp các chuyên gia lâm sàng điều trị được tốt hơn, giúp người bệnh có
được một cuộc sống với nhiều hy vọng hơn.

Lưu ý, việc sử dụng rVIIa phải được sự giám sát kĩ lưỡng của các chuyên gia
Huyết học.

Ở bài sau, ta sẽ tìm tìm hiểu vai trò của rVIIa trong kiểm soát bệnh lý Hemophilia
A và Hemophilia B.

Nguyễn Phước Long

19/10/2013

93
Tản mạn về thành tựu của Yếu tố đông máu VIIa
tái tổ hợp trong kiểm soát bệnh lý Hemophilia A và
B
Trong bài viết "tản mạn về quá trình đông máu và yếu tố VIIa từ công nghệ
tái tổ hợp", tôi đã giải thích sơ lược lộ trình đông máu thứ cấp và giới thiệu vai
trò của yếu tố VIIa tái tổ hợp đối với bệnh lý thiếu hụt (suy giảm) yếu tố VII. Ở bài
viết này, tôi sẽ trình bày kĩ hơn về bản chất của VIIa tái tổ hợp cũng như những
thành tựu "đột phá" mà nó mang lại trong cuộc chiến nhằm ngăn ngừa, kiểm
soát và điều trị các biến chứng của bệnh lý Hemophilia A và Hemophilia B.

Hemophilia là gì và di truyền học của bệnh

Yếu tố VIII và yếu tố IX ảnh hưởng đến vai trò khuếch đại lộ trình đông máu.
Hemophilia là bệnh lý chảy máu do thiếu hụt yếu tố VIII (Hemophilia A) hoặc IX
(Hemophilia B, ít phổ biến hơn).

Tuổi tử vong trung bình nếu không điều trị của bệnh nhân chỉ là 16.5 năm và bất
kì chấn thương nào cũng có thể gây ra chảy máu, đe dọa cuộc sống.

1. Mạch máu tổn thương gây xuất huyết.

2. Mạch máu co lại và các yếu tố đông máu được hoạt hóa.
3 (bình thường, bên trái): Yếu tố VIII cùng các yếu tố khác tạo nên nút chặn tiểu
cầu.
4 (bình thường, bên trái): Cục Fibrin hình thành bao các nút chặn tiểu cầu để bít
tổn thương, cầm máu hiệu quả.
3'. (Bệnh Hemophilia A, bên phải): Thiếu yếu tố VIII làm nút chặn tiểu cầu hình
thành yếu.
4'. (Bệnh hemophili A, bên phải): Cục Fibrin tạo thành không hiệu quả hoặc thời
gian kéo dài khiến máu tiếp tục chảy.

Về mặt cổ điển, người ta xem đây là hậu quả của một rối loạn di truyền lặn theo
nhiễm sắc thể giới tính X. Tuy nhiên, số người mắc Hemophilia do di truyền theo
nhiễm sắc thể X chỉ chiếm khoảng 70%, số còn lại là những đột biến mới xuất
hiện ở đời cá thể bệnh, có thể có hoặc không có tiền căn gia đình.

Hầu hết bệnh nhân là nam. Người nữ đa số chỉ là người mang gene bệnh (dị
hợp tử). Tuy vậy, họ vẫn có thể mắc bệnh Hemophilia với biểu hiện nhẹ hơn.
Điều này nghe có vẻ vô lý vì đây là rối loạn di truyền dạng lặng, người dị hợp
làm sao có thể bệnh được?

Thực ra, đây là hậu quả của tiến trình Epigenetics sinh lý bình thường ở nữ giới

94
mà tại đó, có hiện tượng bất hoạt 1 nhiễm sắc thể X. Nếu nhiễm sắc thể lành bị
bất hoạt, dĩ nhiên người phụ nữ đó có thể có biểu hiện của Hemophilia.

Có khoảng một nửa trường hợp mắc bệnh Hemophilia A có đột biến đảo đoạn
trong intron 1 hay 22. Còn lại là các đột biến khác.

Người phụ nữ mang gene bệnh có thể sinh ra em bé ở một trong 4 thể sau:

1. Người con gái không mang gene bệnh: Do nhận gene X lành từ bố và X lành
từ mẹ.
2. Người con gái mang gene bệnh: Do nhận gene X lành từ bố và gene X bệnh
từ mẹ.
3. Người con trai không có bệnh Hemophilia: Do nhận gene X lành từ mẹ và
nhận gene Y bình thường từ bố.
4. Người con trai có bệnh Hemophilia: Do nhận gene X bệnh từ mẹ và nhận
gene Y bình thường từ bố.
5 (chưa có tại Việt Nam). Cô đặc phức hợp prothrombin hoạt hóa (APCC). Hiệu
quả điều trị đạt chỉ vào khoảng 50 - 65% và lại làm tăng chất ức chế kháng yếu

95
tố VIII (vì yếu tố VIII của phức hợp có tính kháng nguyên, khiến cơ thể ta sinh ra
kháng thể để chống phân tử "ngoại lai" này, do vậy việc điều trị các trường hợp
đã tạo phân tử kháng (ức chế) rất khó khăn).

Các thể này lập lại vào mỗi lần người phụ nữ mang thai. Như vậy, cứ mỗi lần
mang thai, một người phụ nữ mang gene bệnh có thể có 25% sinh một người
con trai có Hemophilia.

Nếu người bố mắc bệnh Hemophilia, tất cả con gái của anh ta sẽ mang gene
bệnh và người con trai sẽ hoàn toàn không bị ảnh hưởng.

Đây là những thông tin cơ bản để quyết định trong khi nhân viên y tế tư vấn tiền
sản hoặc khi lập gia đình cho người có liên quan đến bệnh lý này.

Biểu hiện lâm sàng và biến chứng lâu dài

Người bị bệnh Hemophilia có biểu hiện lâm sàng hầu hết là xuất huyết trong

96
khớp, cơ. Đôi khi cũng có thể gặp xuất huyết niêm mạc và xuất huyết hệ thần
kinh trung ương (xuất huyết cột sống, xuất huyết nội sọ).

Các biến chứng lâu dài của Hemophilia là biến dạng khớp và gây tổn thương
thần kinh, trong đó biến dạng khớp là điều được các nhà lâm sàng quan tâm
hàng đầu.

Các phương thức trị liệu cổ điển

Nguyên tắc điều trị:

1. Kéo dài tuổi thọ của bệnh nhân.

a. Điều trị tối ưu chảy máu cấp tính.
b. Phẫu thuật và điều chỉnh hợp lý cho từng trường hợp.
2. Điều trị nhắm đến chất lượng cuộc sống.
a. Dự phòng và điều trị bệnh lý khớp trong Hemophilia.
b. Điều trị trường hợp có chất ức chế yếu tố đông máu.

Cụ thể:

Huyết tương tươi đông lạnh: Hemophilia B.

Yếu tố VIII kết tủa lạnh: Hemophilia A.
Yếu tố VIII/IX đậm đặc.
Yếu tố VIII/IX tái tổ hợp.

Việc sử dụng các chế phẩm máu là nguồn lây viêm gan siêu vi B và C. Các
chuyên gia cũng khuyến cáo rằng phải tiêm ngừa viêm gan A và B cho tất cả các
trường hợp Hemophilia mới chẩn đoán. Đối với viêm gan siêu vi C, hiện nay Y
học vẫn chưa làm được gì nhiều. Có thể điều trị viêm gan siêu vi C bằng
Interferon, nhưng biến chứng giảm các dòng tế bào máu là vấn đề lớn.

Điều trị bệnh khớp bằng phương pháp vật lí trị liệu, kiểm soát cân nặng, NSAIDs
chọn lọc COX-2,... và có thể là cả thay khớp.

97
Chế phẩm sinh học yếu tố đông máu VIIa tái tổ hợp (NovoSeven của viện bào
chế Novo Nordisk) gây đông máu bằng cách hoạt hóa lộ trình đông máu ngoại
sinh của lộ trình đông máu.

Về bản chất, NovoSeven là một glycoprotein phụ thuộc vitamin K, chính xác hơn
là một serine protease được cấu thành từ 406 amino acid (xem hình) được phân
lập từ gene người và nuôi cấy bởi tế bào thận của chuột hamster con (tế bào
BHK, Baby Hamster Kidney cell).

Sau khi được tạo thành bởi quá trình dịch mã, trình tự chuỗi peptide đơn (tiền

98
thân của phân tử VIIa tái tổ hợp) sẽ được chuyển đổi thành dạng chuỗi peptide
đôi bởi một loạt các quá trình tự xúc tác, điều biến để trở thành phân tử rVIIa
hoàn chỉnh. Do không sử dụng các protein hỗ trợ hay huyết tương người để tinh
tạo, rVIIa loại bỏ được quan ngại lây truyền các bệnh mà các chế phẩm
máu khác gặp phải.

Yếu tố VIIa là phân tử khởi đầu sự sinh ra Thrombin thông qua 2 lộ trình cơ bản
hoạt hóa yếu tố Xa. (1) Lộ trình đầu tiên xảy ra tại vị trí tổn thương mô cùng yếu
tố mô (tissue factor, hiện diện bên dưới màng tế bào nội mô mạch máu), (2) lộ
trình còn lại, mặt khác, xảy ra trên bề mặt tiểu cầu (quá trình này không phụ
thuộc vào yếu tố mô.

Theo cơ chế (1), yếu tố VIIa tạo thành phức hợp hoạt hóa cùng với yếu tố mô khi
có sự mất liền lạc cấu trúc màng tế bào nội mô mạch máu. Phức hợp này hoạt
hóa yếu tố IX và yếu tố X. Sau đó lộ trình đông máu chung tiếp tục công việc của
nó.

Theo cơ chế (2), yếu tố VIIa hoạt hóa yếu tố IX và X trên bề mặt tiểu cầu mà
không cần sự hiện diện của yếu tố mô. Mặc dù phản ứng này có ái lực thấp hơn
trong việc tạo ra Xa, lượng yếu tố IXa được tạo thành gián tiếp hoạt hóa nhiều
yếu tố X hơn và do vậy khuếch đại lộ trình đông máu một cách nhanh chóng. Do
vậy, người ta thường gọi đây là "sự bùng nổ Thrombin" (thrombin burst). Cuối
cùng, cơ chế này được cho là chịu trách nhiệm cho việc sinh ra Fibrin (yếu tố I,
thành phần trực tiếp tạo phức hợp đông máu) trong các thương tổn cục bộ.

Việc tạo ra các cục máu đông chỉ tại các vị trí tổn thương cục bộ này tự thân nó
ngụ ý rằng: "Về mặt lý thuyết, cơ chế cục bộ tránh được các biến chứng của
đông máu xảy ra tại các giường mạch máu, vốn gây ra hội chứng nguy kịch hô
hấp cấp, suy thận cấp hay cả hội chứng suy đa cơ quan,...". Về mặt thực hành,
99
nguyên lý này không luôn đúng, nhưng các tai biến liên quan đến tắc mạch có
một tỉ lệ rất nhỏ.

Lưu ý thêm, yếu tố Xa không tự mình tạo Thrombin mà tạo thành phức hợp với
yếu tố V để tạo thành Prothrombinase, sau đó biến Prothrombin thành Thrombin.

Các ưu điểm vượt bậc của yếu tố rVIIa:

1. Yếu tố VIIa không có hoạt tính enzyme, trừ khi tạo phức hợp với yếu tố mô.
2. Yếu tố VIIa không bị ức chế nhanh bởi anti-thrombin trong tuần hoàn.
3. Yếu tố VII có trong huyết tương khoảng 10 nM; yếu tố VIIa lại chỉ vào khoảng
0.2 nM, do vậy "tính chất protein lạ" là rất thấp.
4. Chỉ số xét nghiệm APTT trở về trị số bình thường khi thêm yếu tố rVIIa vào
huyết tương bệnh nhân.

Trong một số tài liệu tôi đọc được, các tác giả có nhắc đến biến chứng xuất
huyết sau sử dụng rVIIa, con số lên đến 15%. Nhưng khi trao đổi trực tiếp với
Giáo sư Ulla Hedner, bà cho tôi biết rằng việc đó là do trong thời gian đầu, người
ta chưa tìm ra liều tối ưu khi sử dụng rVIIa. Hiện nay, khi liều dùng đã được xác
lập rõ ràng, con số này cần phải được chỉnh lý lại trong các nghiên cứu trong
thời gian tới.

Do tính đột phá trong điều trị (từ các báo cáo ca đầu tiên cho đến thử nghiệm
lâm sàng), rVIIa được phê chuẩn ở châu Âu (1996), ở Hoa Kỳ (1999) và Nhật
Bản (2000). Và hiện nay, nó đã đến Việt Nam. Tuy giá thành còn cao, nhưng
đây là một niềm hy vọng mới cho người bệnh.

Ngoài vai trò to lớn trong kiểm soát bệnh lý Hemophilia (92%, đặc biệt là cầm
máu tốt và kiểm soát biến chứng khớp hiệu quả), rVIIa còn được sử dụng trong
và sau khi các cuộc phẫu thuật lớn có chảy máu lan rộng (như phẫu thuật lồng
ngực), kiểm soát chảy máu hậu sản nặng, các trường hợp đa chấn thương,...

Tài liệu tham khảo:

1. Hội thảo khoa học: Bài báo cáo của GS Ulla Hedner.

100
2. Medscape
3. RCSB
4. Tài liệu đồng thuận của FDA.
5. Wikipedia.

------------
Cảm ơn chị Huyền Trân đã tạo cơ hội để tôi hoàn thành bài viết này.
Nguyễn Phước Long
20/10/2013

101
Tản mạn về suy tim và và phương pháp trị liệu

Trên thế giới có hơn 20 triệu người đang sống cùng với trái tim bị suy và con số
này đang dần tăng lên.

Suy tim không xa lạ mà gắn liền với những vấn đề xã hội chúng ta đối diện hằng
ngày. Có thể kể đến việc mọi người thay đổi lối sống cùng đà phát triển kinh tế
(xu hướng ít vận động hơn, ăn uống đa dạng hơn, môi trường ô nhiễm hơn,...)
cũng như rất nhiều bệnh lý là yếu tố nguy cơ gây suy tim (tăng huyết áp, đái tháo
đường, rối loạn lipid máu và béo phì) bên cạnh những bệnh lý tim mạch "kinh
điển" như nhồi máu cơ tim, các bệnh lý van tim và rối loạn nhịp,...

Nguy hiểm thay, hiện suy tim dần xảy ra ở dân số trẻ hơn và là nguyên nhân gây
tử vong tại bệnh viện cao nhất ở lứa tuổi trên 65.

Hình: Giải phẫu trái tim và các mũi tên biểu diễn đường đi của máu.

102
Từ vựng tương ứng:

Left ventricle: Tâm thất trái. Right ventricle: Tâm thất phải.
Left atrium: Tâm nhĩ trái. Right atrium: Tâm nhĩ phải.
Mitral valve: Van 2 lá (nếu bị hở, khi tim bóp máu sẽ bị dội ngược lên tâm nhĩ trái
bên cạnh việc ra ngoài động mạch chủ (Aorta) theo van động mạch chủ (Aortic
valve).
Vena cava: Tĩnh mạch chủ (inferior là dưới, superior là trên), cả 2 đều đổ về bên
nhĩ phải.

Chiều của dòng máu: Máu nghèo oxygen từ tĩnh mạch chủ về tâm nhĩ phải,
xuống thất phải, đi ra ngoài qua van động mạch phổi (pulmonary valve) để đến
phổi trao đổi lấy oxygen và trở về tim bằng tĩnh mạch phổi (pulmonary vein) đổ
vào tâm nhĩ trái, sau xuống thất trái và đi ra ngoài qua van động mạch chủ.

Suy tim là gì?

Suy tim (hay còn được biết đến với tên gọi "suy tim sung huyết") là tình trạng trái
tim không thể bơm đủ máu có chứa oxygen cần thiết đến các mô của cơ thể do
hoạt động không hiệu quả (tương đối hay tuyệt đối) hoặc thất bại trong việc nâng
áp lực tưới máu thì tâm thu của hệ thống mạch máu. Đây là một hội chứng lâm
sàng do nhiều nguyên nhân khác nhau chứ không phải là một bệnh lý chẩn đoán
xác định.

Về mặt cơ học, trái tim là một khối cơ đảm nhận chức năng tống xuất máu, nó
chỉ làm 2 việc: Co và Nghỉ. Vì vậy, suy tim chỉ có thể là hậu quả đến từ 2 loại bất
thường: Rối loạn chức năng tâm thu hoặc rối loạn chức năng tâm trương.

Nguyên nhân gây suy tim

Hoạt động của tim bao gồm 2 tiến trình:

- Thời kì tâm trương: Lúc nhận máu về (từ tĩnh mạch chủ trên và chủ dưới
cũng như các tĩnh mạch phổi), lúc này tim tăng thể tích, các thớ cơ căng lên và
được gọi là "lực" tiền tải. Đây là lúc tim chuẩn bị cho một nhát bóp ở tiến trình
tiếp theo.

- Thời kì tâm thu: Tim co bóp để tống máu ra theo đường đi các thành phần của
cung động mạch chủ rồi theo các nhánh phân chia của nó đi đến các nơi của cơ
thể. Hẳn nhiên, mạch máu bản thân nó cũng tạo một sức cản, do vậy tim phải
tác dụng một lực mạnh tương đương (và mạnh hơn). Sức cản này (hay áp lực

103
tim tạo ra để đưa máu ra ngoài) được gọi là "lực" hậu tải, nó cũng đại diện cho
huyết áp tâm thu.

Như vậy, chức năng co bóp của tim (kì tâm thu) phụ thuộc vào 3 yếu tố: (1) tiền
tải, (2) hậu tải và (3) lực co bóp. Suy tim xảy ra khi:

I. Xét thời kì tâm thu, ta có:

1. Lực co bóp của tim bị giảm. Các nguyên nhân thường gặp là nhồi máu cơ tim
(cơ tim bị hủy hoại), bệnh lý van tim (ví dụ hẹp van động mạch chủ cản trở quá
trình tống máu, khiến tim phải đập mạnh hơn bình thường, lâu dần giảm khả
năng co bóp và suy tim do quá tải), tăng huyết áp, cơ tim bị độc chất (do rượu
chẳng hạn), cơ tim bị xâm nhiễm bởi nhiều chất khác nhau (giảm khả năng co
bóp) và đôi khi không xác định được nguyên nhân.

2. Tăng hậu tải. Lực cản từ mạch máu (hoặc giảm tiết diện cho dòng máu đi qua,
máu bị tống ngược lại khi tim tăng thể tích để bơm máu về do hở van) gây "áp
lực" lên tim nhiều hơn sẽ khiến tim khó tống máu đi hơn, làm giảm thể tích máu
được bơm ra ngoài. Điều này khiến cơ tim phải thích nghi bằng cách "tăng
cường cơ bắp", gây phì đại cơ tim. Mà khi cơ tim bị phì đại quá mức, nó lại giảm
khả năng tống máu, khiến tim suy. Các nguyên nhân gây nên tình trạng này bao
gồm tăng huyết áp (tăng áp lực ở mạch máu), hẹp van động mạch chủ (và phổi)
hay hở van hai lá (và ba lá),...

3. Tăng tiền tải (thường được xem là một dạng của cơ chế bù trừ, được trình
bày dưới đây). Tăng tiền tải đồng nghĩa với việc tăng thể tích máu, các thành
phần của tế bào cơ tim bị căng nhiều hơn, và kết quả là tim sẽ cố gắng để tống
máu mạnh hơn bình thường.

Lưu ý: Thời kì tâm trương kéo dài (làm ngắn thời kì tâm thu, do thời gian tổng
cộng của 2 kì này hầu như không đổi) làm giảm thời kì tâm thu (tim co), do vậy
có thể làm giảm phần nào lực bóp của tim.

4. Cơ chế bù trừ để đáp ứng lại các nguyên nhân gây giảm khả năng tống máu
ra từ tim.

a. Cơ chế Frank - Starling xảy ra khi vì lý do nào đó mà sau khi co bóp, tim vẫn
còn một lượng máu nhất định ở tâm thất, dẫn tới việc tăng thể tích máu ở cuối kì
tâm trương (tăng tiền tải). Ở mức độ phân tử, nó làm tăng số lượng cầu nối giữa
sợi actin và myosin, do vậy làm tăng lực co bóp.

b. Phì đại cơ tim để tăng "cơ bắp" để có thể đáp ứng với các tình trạng giảm
lượng máu thực tống ra ngoại vi.

104
c. Tăng sự hiện diện của các phân tử truyền tín hiệu "hướng dẫn" cơ tim hoạt
động (ở đây là các catecholamines), cũng khiến tim phải hoạt động nhiều hơn
bình thường.

Nếu những điều này diễn ra lâu dài, suy tim là hậu quả chắc chắn.

II. Thời kì tâm trương:

Vấn đề nằm ở khả năng tăng thể tích các buồng tim để lấy máu về. Có 2 cơ chế
cơ bản là cơ chế chủ động và cơ chế bị động. Cơ chế chủ động liên quan tới
việc giảm khả năng giảm nồng độ ion calcium (cần thiết để tim nghỉ sau quá trình
co). Cơ chế bị động là tập hợp các lý do làm cơ tim bị "xơ cứng", "mất đàn hồi".

III. Tim nằm trong cơ thể:

Tim không ở đó một mình, nó còn bị ảnh hưởng bởi hệ thống hormone và các
yếu tố tăng trưởng,... của cơ thể nếu các yếu tố đó có thể tác động vào tim.
Người ta thường nhắc đến những cái tên sau: Hệ thống Renin - Angiotensin -
Aldosterone (co mạch máu, tăng thể tích dịch lòng mạch), họ phân tử cytokines
(gây phản ứng viêm tại tế bào cơ tim và các tế bào khác của tim, gây giảm chức
năng), các chất độc tim (rượu, thuốc dùng cho hệ tim mạch,...).

Các biểu hiện lâm sàng

Trong giới Y khoa, người ta có các dấu hiệu tiêu chuẩn để chẩn đoán suy tim.
Dẫu vậy, với đa số người dân, việc nhận diện đúng và đủ các dấu hiệu đó không
phải dễ dàng. Do vậy, chúng ta sẽ tập trung vào những gì đặc trưng nhất để làm
cơ sở "lắng nghe cơ thể" mình.

Những dấu hiệu đặc trưng của suy tim:

- Có cảm giác khó thở hoặc như thở không ra hơi.

- Ho không có đàm (ho khan) hay có ít đàm trong.
- Cảm giác mệt hơn lúc trước khi làm cùng một việc hay chỉ sinh hoạt bình
thường (như đi lại trong phòng) mà vẫn mệt.
- Phù ở mắt cá chân hay cả cẳng chân, bụng to ra khó lý giải hoặc thấy có tĩnh
mạch nổi lên ở cổ.

105
Lưu ý, dấu hiệu ho có thể gợi ý tình trạng phù phổi cấp (cần được cấp cứu) do
có quá nhiều dịch tích tụ trong phổi (vì ứ trệ).

Từ sinh lý bệnh đến điều trị học

Các cơ chế trên thúc đẩy một trái tim khỏe mạnh trở nên suy yếu. Sự suy yếu
của "máy bơm trung tâm" dẫn đến một loạt các hậu quả và đó cũng chính là chìa
khóa để chúng ta dựa vào mà xây dựng nên nguyên lý điều trị suy tim (ở giai
đoạn giải quyết hậu quả, khi đã có suy tim). Hãy xem hình sau và cùng nhận xét:

Suy tim làm giảm tổng lượng máu do tim tống vào mạch máu để nuôi cơ thể
trong một khoảng thời gian giảm đi (a). Có 2 hậu quả chính cho điều này:

106
- Giảm tưới máu mô ngoại biên (giảm dưỡng chất, giảm oxygen,...) khiến mô
hoạt động dưới mức bình thường, giảm các chu trình vật chất cần cho sự sống.
Cơ thể do vậy mà sẽ kích hoạt cơ chế tác dụng thần kinh - nội tiết để làm 2 việc
chính:

-- Co mạch để máu có thể dễ đến mô hơn (do lực quáng tính, máu đang chảy sẽ
chảy nhanh hơn và đi được xa hơn theo cùng chiều chuyển động để đến được vị
trí mô xa hơn). Cơ chế này do cả yếu tố thần kinh (các chất dẫn truyền thần
kinh) và hệ Renin - Angiotensin - Aldosterone đảm nhận (b). Tuy nhiên, động
mạch co đồng nghĩa với việc tăng hậu tải (c), lâu dần sẽ làm suy tim nặng hơn.

-- Tái cấu trúc tế bào tim để làm sao giúp nó có thể đạp mạnh hơn, nhanh hơn
(d, e) nhằm xoa dịu tình hình quá tải. Nhưng như ta đã biết, việc này diễn ra lâu
dài cũng sẽ khiến tim bị suy.

- Giảm máu từ tim ra động mạch đồng nghĩa với việc máu bị ứ trệ tại tim, hậu
quả là máu từ tĩnh mạch không thoát được theo như đáng lẽ nó phải, gây ứ trệ
và tăng áp lực thành tĩnh mạch (f). Áp lực tăng dẫn đến ứ huyết (sung huyết) và
phù. Nếu phù phổi và sung huyết phổi sẽ khiến ta bị khó thở (và khó thở khi nằm
đầu bằng, kê gối thấp,...).

Ngoài tác dụng gây co mạch, hệ Renin - Angiotensin - Aldosterone còn gây tăng
tái hấp thu ion Na+ và nước kèm theo, góp phần làm tăng quá tải tuần hoàn ở
tĩnh mạch.

Từ đây, ta có một loạt các nguyên tắc điều trị như sau:

Đối với vấn đề tim hoạt động không đủ hiệu quả, ta dùng thuốc tăng cường hoạt
động của nó, nhưng đây có vẻ không phải là giải pháp tối ưu.

Việc ứ máu và tăng áp lực tĩnh mạch chủ khi máu tuần lưu về tim, ta có thể dùng
thuốc giãn mạch để giảm áp lực (giải quyết gánh nặng hậu tải) và dùng thuốc lợi
tiểu để giảm thể tích, giải áp cho sự quá tải. Đồng thời, việc dùng thuốc lợi tiểu
cũng sẽ giảm được việc tăng thể tích do tái hấp thu ion Na+ và nước đi kèm.

107
Thuốc ức chế hệ thông Renin - Angiotensin - Aldosterone sẽ ngăn cảm quá trình
tái hấp thu ion Na+ và nước đi kèm và cùng với nhóm thuốc Beta-Blocker, làm
chậm tiến trình tái cấu trúc (có hại) của cơ tim.

Ngoài việc dùng thuốc, hiện nay (ở kỉ nguyên công nghệ) người ta cũng đang sử
dụng các thiết bị phụ trợ tim để cứu vãn tình hình: Liệu pháp tái đồng bộ tim
(CRT), thiết bị phụ trợ tâm thất trái (LVADs),... là những ví dụ tiêu biểu.

Bản thân nguyên lý điều trị cũng đã bộc lộ những yếu điểu của nó. Cụ thể, nó chỉ
làm chậm tiến trình chứ không ngăn được diễn tiến bệnh, nó cũng không kiểm
soát triệt để được nhiều cơ chế trong sinh lý bệnh và việc dùng nhiều loại thuốc
cũng làm tăng nguy cơ dẫn đến các tác dụng không mong muốn.

Ta cũng có thể nhận ra rằng, để giải quyết được triệt để tình trạng suy tim, cần
thiết phải có sự thay thế toàn vẹn tế bào của tim, đó là cách để kết thúc vòng lẩn
quẩn trong cơ chế bệnh. Các phương cách đang và sẽ dần được tiến hành rộng
rãi là "liệu pháp gene", "cấy hay phục hồi tế bào tim bằng công nghệ tế bào gốc",
và "ghép tim".

Tài liệu tham khảo:

1. NMS 7th, 2012.

2. Medscape
3. Brenner Pharmacology, 4th, 2013.
4. Wikipedia.

------------
Nguyễn Phước Long
1/11/2013

108
Tản mạn về Nhiễm trùng và Dược lý học Kháng sinh
Chúng ta thường không biết quí trọng những gì mình có, cho đến khi nó mất đi.
Thật vậy, và chủ đề ngày hôm nay đề cập đến kháng sinh - một "huyền thoại
sống" đang nhận được sự "xem thường" và lạm dụng bừa bãi của con người.

Lội ngược dòng lịch sử đến trước thời có kháng sinh; một người bị gãy xương
hở gần như sẽ chết vì nhiễm trùng, 90% trẻ em sẽ chết nếu bị viêm màng não
do vi khuẩn và số còn lại vĩnh viễn mang theo mình những thương tổn thần kinh
nặng nề. Đôi khi viêm họng gây ra bởi Streptococcus sp. có thể gây tử vong cho
người bệnh; các bệnh lý hô hấp khác từ viêm phổi cho đến lao cũng không thể
ngăn chặn, gây ra nhiều hậu quả nặng nề, cái chết đôi khi là cái kết.

Trên đây chỉ là một vài biểu hiện ví dụ về sự bất lực của con người trước sức
mạnh của vi khuẩn. May thay, "kỉ nguyên kháng sinh" cuối cùng cũng đến khi
nhà khoa học lỗi lạc người Anh - Alexander Fleming đã khám phá ra Penicilin -
một phân tử có khả năng kháng khuẩn trong lúc làm việc tại bệnh viện St Mary's,
thủ đô Luân Đôn. Và rồi, kể từ thời khắc định mệnh năm 1928, ý tưởng về một
loại thuốc có khả năng chống lại vi khuẩn đã được phát triển mạnh mẽ.

Hình: Alexander Fleming

Năm 1932, Prontosil (thuộc loại Sulfonamide) trở thành thuốc kháng sinh đầu
tiên được thương mại hóa. Vào năm 1939, Domagk được giải Nobel Y Học cho
các nỗ lực của mình.

Năm 1945, Alexander Fleming, Ernst Chain và Howard Florey đã cùng nhận giải
Nobel Y Học cho sự phát hiện và nghiên cứu phát triển Penicilin.

Ngày càng nhiều loại kháng sinh được nghiên cứu và đưa vào thực tế điều trị,
cứu sống hàng triệu người mỗi năm. Cũng vì lẽ đó mà tỉ lệ bệnh nhân dùng

109
kháng sinh được kê toa bởi bác sĩ tăng lên không ngừng, kể cả với các bệnh
thông thường. Người dân cũng ngày một quen thuộc với khái niệm "kháng sinh"
và chức năng "chống nhiễm trùng".

Việc sử dụng nó dần trở nên bừa bãi, không đúng chỉ định bệnh, cách dùng
không phù hợp, liều dùng không đúng,...

Vậy là vi khuẩn có cơ hội để sống sót, phòng bị võ khí chống lại chúng ta!

Nếu loài người có phương tiện Y Sinh học tối tân, thì Vi khuẩn lợi dụng sức
mạnh của mẹ tự nhiên mang lại - Đột biến. Vâng, chúng sử dụng đột biến để tự
"cải tạo" giống loài của mình, chống lại tác dụng của các phân tử kháng sinh mà
chúng ta sử dụng. Từ đó khái niệm "kháng thuốc" ra đời và trở nên cực kì phổ
biến, trở thành vấn đề nhức nhối của ngành Y, làm tiêu tốn rất nhiều công sức
và tiền của, trở thành gánh nặng của nền kinh tế các quốc gia.

Vi khuẩn không ngại ngần gì mà dừng lại, chúng ta cũng đành phải "phóng lao,
theo lao".

Hình: Số phân tử kháng sinh được tạo ra giảm dần theo các năm.

Bài viết này sẽ cung cấp một bức tranh toàn cảnh về "cuộc chiến" và tương quan
lực lượng, vũ khí giữa hai bên. Hy vọng nâng cao hiểu biết của các bạn về cơ

110
chế tác dụng của kháng sinh và cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn. Từ đó, mong
các bạn sẽ sử dụng kháng sinh có ý thức hơn trong tương lai.

Tài liệu tham khảo:

1. Brenner Pharmacology, 4th, 2013.

2. Medical Microbiology and Infection at a Glance, 2012, Wiley
3. Medscape
4. Wikipedia.

------------
Nguyễn Phước Long
6/11/2013

111
Các vị trí tác dụng của kháng sinh

Vi khuẩn cũng là một cấu trúc sống. Chúng cũng cần phải có bộ máy di truyền
trung tâm, cũng cần tổng hợp protein và các phân tử khác (như glycopeptides)
để tạo nên một cơ thể sinh học hoàn chỉnh. Cách kháng sinh tiêu diệt vi khuẩn
không gì khác hơn là ngăn chặn những quá trình mang tính sống còn này.

1. Kháng sinh ức chế tổng hợp vách peptidoglycan (Vancomycin, Teicoplanin)

hay ức chế sự hình thành sự liên kết giữa các dải peptidoglycan trên vách tế bào
vi khuẩn (Các loại kháng sinh thuộc các nhóm Penicillins, Cephalosporins,
Carbapenems và Monobactams).

Không có vách, vi khuẩn không thể tăng trưởng và phân chia.

2. Trong tiến trình Dịch mã để tổng hợp Protein, nhất thiết có sự hiện diện của
Ribosome 30S và Ribosome 50S cũng như cần sự bắt cặp các bộ ba mã hóa và
bộ ba đối mã trên mRNA và tRNA.

Tetracycline và những phân tử tương tự tác dụng tại vị trí chức năng thành phần
30S, ngăn cản tRNA gắn vào mRNA.

Chloramphenicol, Erythromycin (nhóm Macrolide), Lindamycin và Streptogramins

ức chế chức năng thành phần 50S.

Bản thân tiến trình tổng hợp chuỗi peptide bị ngăn cản bởi các phân tử kháng
sinh Aminoglycosides (tác dụng cả thành phần 30S và 50S) và Oxazolidanones.

3. Kháng sinh có thể ức chế tiến trình tổng hợp nguyên liệu để làm nên DNA
(Pyrimidine và Purine). Đại diện của nhóm này là Trimethoprim và
Sulphonamides.

4. Ức chế enzyme điều chỉnh cấu trúc chuỗi xoắn cuộn của DNA là cách tác
dụng của 4-floroquinolones.

5. Và cuối cùng, Rifampicin ức chế enzyme RNA polymerase, quá trình phiên mã
vì vậy mà không diễn ra được.

112
Kết luận

Bằng cách này hay cách khác, chúng ta có thể tiêu diệt vi khuẩn bằng cách tấn
công vào những vị trí sinh học sống còn của nó. Mỗi loại kháng sinh có một cơ
chế hoạt động và sự phân bố trong cơ thể khác nhau; bên cạnh đó, mỗi loại vi
khuẩn còn có một số đặc tính sinh học khác nhau. Do vậy không phải tất cả
kháng sinh đều có tác dụng tốt trong nhiều loại bệnh lý.

Kháng sinh được cân nhắc lựa chọn phụ thuộc vào 5 yếu tố sau:

1. Vị trí nhiễm trùng.

Khả năng phân bố và nồng độ tối thiểu để phát huy tác dụng của mỗi loại kháng
sinh có thể sẽ khó đạt được nếu như ta gặp phải các tình huống tổn thương
dạng abscess, tổn thương xương, tổn thương thuộc về dịch não tủy hay vùng ít
máu nuôi phân bố, thậm chí đôi khi là pH không phù hợp.

Ví dụ:

Kháng sinh Aminoglycoside giảm tác dụng trong môi trường pH acid. Vì ở pH
này, nó trở thành phân tử có cực, khả năng di chuyển qua màng giảm đi 100 lần,
phân bố trở nên kém, tác dụng do vậy giảm sút nhanh.

113
2. Loại vi khuẩn.

Mỗi loại vi khuẩn có một tiến trình sinh học tương đối khác nhau, do vậy việc
điều trị cũng phải nương theo nguyên lý này.

3. Mô hình kháng - nhạy

Mỗi loại vi khuẩn có thể nhạy hoặc kháng một số phân tử kháng sinh khác nhau.
Ví dụ Pseudomonas kháng với Penicillin nhưng Streptococcus pyogenes lại
nhạy với loại kháng sinh này chẳng hạn.

4. Tiền căn dị ứng

5. Tỉ lệ những tác dụng ngoại ý khi dùng kháng sinh

Ví dụ, Aminoglycoside phải được dùng rất cẩn thận với người có sẵn bệnh lý về
thận.

Tài liệu tham khảo:

1. Brenner Pharmacology, 4th, 2013.

2. Medical Microbiology and Infection at a Glance, 2012, Wiley
3. Medscape
4. Wikipedia.

------------
Nguyễn Phước Long
6/11/2013

114
Sau đây là những cách vi khuẩn chống lại tác dụng của kháng sinh.

Hiện tượng biến nạp (transformation)

Bộ máy di truyền của một số vi khuẩn có khả năng tiếp nhận thêm một đoạn
DNA ngoại lai vào bộ máy di truyền của mình thông qua hiện tượng biến nạp.
Hiện tượng này được nghiên cứu kĩ nhất ở loài Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae và Neisseria gonorrhoeae.

Đối với S. pneumoniae và N. gonorrhoeae, sự kết hợp với một mảnh gene mã
hóa cho protein gắn kết với penicillin (penicillin-binding protein) sẽ làm giảm
nồng độ tự do (có hoạt tính) của kháng sinh này xuống, làm vi khuẩn vẫn tổng
hợp được vách tế bào và phân chia bình thường ngay cả khi có sự hiện diện của
nó.

Hiện tượng tiếp hợp (conjugation)

Vi khuẩn có các cấu trúc plasmid (DNA vòng) chứa nhiều gene mã hóa cho các
protein quan trọng, trong đó có gene giúp chúng chống lại tác dụng của kháng
sinh. Thông qua hiện tượng tiếp hợp, rất nhiều vi khuẩn có thể tiếp nhận gene
này một cách nhanh chóng.

115
Chúng ta dùng nhiều kháng sinh cũng giống như việc làm môi trường sống của
vi khuẩn trở nên khó khăn hơn, chúng buộc phải tiến hóa để sống còn. Thông
qua hiện tượng này, một vài vi khuẩn "may mắn" có được "chìa khóa" chống lại
kháng sinh sẽ có thể nhanh chóng truyền lại cho các thế hệ sau, từ một gene đôi
khi có thể biến thành một bộ sưu tập gene kháng thuốc (nhất là ở môi trường
bệnh viện), sinh ra những loại vi khuẩn "siêu phàm", làm đau đầu các chuyên gia
Y Tế.

Hiện tượng transposons (gene nhảy)

Nó là một thành phần gene có khả năng di chuyển từ vùng này tới vùng khác
của gene trong cùng một vi khuẩn hay giữa các vi khuẩn với nhau, tạo ra các
trình tự mã hóa "mới" cũng như mang đoạn gene chống lại kháng sinh cho đồng
loại.

Đây là con đường hình thành nên cơ chế kháng Methicillin của Staphylococcus
aureus và kháng Tetracycline của N. gonorrhoeae.

Ngoài ra, còn có vai trò của virus trong các cơ chế "truyền nghề" này.

116
Và đây là điểm mấu chốt của bài viết. Các cơ chế kháng thuốc được vi khuẩn sử
dụng. Có thể nói, đây là những cơ chế hết sức độc đáo do bàn tay tự nhiên (và
con người góp phần) kiến tạo nên.

1. Cấu trúc phân tử

Cấu trúc của các phân tử kháng sinh họ Penicillins (kể cả Cephalosporins và
Monobactams) có một vòng β-lactam. Vi khuẩn "tạo ra" enzyme β-lactamase để
phân hủy các phân tử này.

Sau khi ý thức được vấn đề, chúng ta tăng cường cách để tạo ra các phân tử
"bảo vệ" cấu trúc vòng trên, kháng enzyme β-lactamase và vi khuẩn đáp trả
bằng việc "huy động" nhiều gene hơn để tạo ra cho bằng được enzyme β-
lactamase "mạnh" hơn nữa.

Các hiện tượng trên được tìm hiểu chủ yếu trên S. aureus, E. coli, H. influenzae,
Pseudomonas,...

117
 Hình ảnh Staphylococcus aureus

2. Gắn thêm góc hóa học

Nhiều vi khuẩn không phá vỡ cấu trúc phân tử kháng sinh như cách trên mà lại
gắn vào cấu trúc kháng sinh các góc hóa học khác nhau (acetyl-, amino-,...), làm
thay đổi trường phân tử của chúng và làm giảm khả năng hoạt động của kháng
sinh.

Ví dụ cho hiện tượng này là việc tạo ra enzyme hoạt động theo cơ chế trên
kháng Aminoglycoside của các vi trùng Gram (+) như S. aureus và Gram (-) như
Pseudomonas spp.

3. Không cho kháng sinh đi đến nơi tác dụng.

Ví dụ như kháng sinh Aminoglycosides cần được đưa vào vi khuẩn thông qua tải
phụ thuộc oxygen (oxygen-dependent transport), vậy nên nó không có tác dụng
lắm với các vi khuẩn yếm khí (sử dụng ít hay không dùng oxygen).

4. Tống "khách" ra ngoài

Một số loài vi khuẩn như E. coli và Streptococci có thể kháng với tetracyclines,
macrolides hay fluoroquinolones nhờ một phân tử tải nhận diện kháng sinh, cứ
hễ phân tử này đi vào, nó sẽ tống khứ đi không thương tiếc.

5. Thay đổi lộ trình sinh học

Kháng sinh ngăn chặn lộ trình sinh học của chúng, vậy nên chúng tạo ra các lộ
trình thay thế hoặc đổi chặn trung gian đi, tránh vị trí kháng sinh có thể tác động
vào. Ví dụ Methicillin và Flucloxacillin sẽ bị kháng khi mà S. aureus sử dụng

118
protein thay thế với tên gọi là "Penicillin binding protein - PBP2'", 2 chất kháng
sinh trên không thể gắn vào để bất hoạt PBP2'. Tác dụng này được tạo ra bởi
gene mecA.

6. Thay đổi cấu trúc protein cơ hữu

Nhờ quá trình đột biến, vi khuẩn có thể chỉ cần thay đổi 1 amino acid trong trình
tự peptide mà vẫn tạo ra được protein đảm bảo chức năng nhưng làm cho
kháng sinh trở nên vô dụng.

Ví dụ tiêu biểu nhất có lẽ là bộ đôi Rifampicin và RNA polimerase mà chúng ta

đã nói đến ở trên.

Tài liệu tham khảo:

1. Brenner Pharmacology, 4th, 2013.

2. Medical Microbiology and Infection at a Glance, 2012, Wiley
3. Medscape
4. Wikipedia.

------------
Nguyễn Phước Long
6/11/2013

119
 Từ những phân tích trên, ta buộc phải thừa nhận rằng vi khuẩn và tự nhiên
thông minh và cải tiến "công nghệ" hữu hiệu hơn chúng ta!

Dù có thể chỉ còn một số lượng rất nhỏ thành viên, chúng cũng có thể mau
chóng xây dựng lực lượng và còn lợi hại hơn nhiều so với trước khi tái xuất. Hai
người bệnh có thể cùng được chẩn đoán là nhiễm một loại vi khuẩn trên cùng
một thương tổn, nhưng khi cấy kháng sinh đồ ra (để kiểm tra xem chúng còn
nhạy với kháng sinh nào để chúng ta sử dụng) thì kết quả có thể đã không giống
nhau, đáp ứng với thuốc đã thay đổi nhiều.

Đừng tự mình sử dụng kháng sinh hay tự chỉ dẫn kháng sinh cho người khác mà
không có chỉ dẫn của thầy thuốc. Áp dụng triệt để tôn chí phòng bệnh hơn chữa
bệnh (rửa tay thường xuyên, đúng thời điểm, đúng cách; vệ sinh nơi ở, nơi làm
việc và môi trường công cộng,...),...

Kết lại, cố gắng đừng trở thành người bệnh. Nếu không may mắn, thì hãy là
người bệnh thông minh!

Nguyễn Phước Long

6/11/2013

120

View publication stats