Chương 17 : Computer in Chương 17: Máy tính trong
medicinal chemistry
Computer are an essential in modern medicinal
chemistry and are important in both drug
discovery and drug development. Rapid
advances in computer hardware and software
have meant that many of the operations which
were once of the exclusive province of the
expert can now be carried out on ordinary
laboratory computer within specialist expertise
in the molecular or quantum mechanics
involved. In this chapter, we shall look at
examples of how computers are used in
medicinal chemistry . However , it has to be
appriciated that it is not possible to do full
justice to the subject in a single chapter. For
example , a full coverage would include details
of the mathmetics and euations used in
different algorithms, and that is not possible
here. Readers with an interest in gaining a more
detailed appreciation of how software programs
work at the mathematical level are encouraged
to read more specialized textbooks and journal
articles ( see Futher reading ).
1. Molecular and quantum
mechanics
The various operation caried out in molecular
modelling involve the use of programs or
algorithms which calculate the structure and
property data for the molecule in question. For
example, it is possible to calculate the energy
of a particular arrangement of atoms
(conformation), modify the struccture to create
an energy minimum,and calculate properties,
such as charge, dipole moment, and heat
formation. The computational methods that are
used to calculate structure and property data
can be split into 2 categories – molecular
mechanics and quantum mechanics.
1.1.Molecular mechanics
Hoá Dược
Máy tính là thiết bị thiết yếu trong Hoá dược
hiện đại và quan trọng trong cả việc khám
phá thuốc cũng như phát triển thuốc. Với
những tiến bộ trong phần cứng và phần mềm
máy tính, nhiều quá trình trước đây từng là
vấn đề riêng của các chuyên gia giờ đây có
thể thực hiện trên máy tính phòng thí nghiệm
thông thường trong phạm vi kiến thức
chuyên môn về cơ học phân tử hoặc lượng tử
liên quan. Trong chương này, chúng ta sẽ
xem xét các ví dụ về máy tính được sử dụng
trong Hoá dược. Tuy nhiên phải nhấn mạnh
rằng không thể nêu hết được tất cả vấn đề
chỉ trong 1 chương. Ví dụ, một phạm vi đầy
đủ sẽ bao gồm các chi tiết của phép toán và
phép toán được sử dụng trong các thuật toán
khác nhau và không thể nêu hết được các
vấn đề đó ở đây. Bạn đọc nếu có quan tâm
chi tiết hơn đến cách các chương trình phần
mềm hoạt động ở mức độ toán học có thể
đọc các giáo trình hoặc bài báo khoa học
( trong phần Đọc thêm )
1.Cơ học phân tử và cơ lượng
tử
Các hoạt động khác nhau được thực hiện
trong mô hình phân tử liên quan đến việc sử
dụng các chương trình hoặc thuật toán tính
toán cấu trúc và dữ liệu thuộc tính cho phân
tử được đề cập. Ví dụ có thể tính được năng
lượng của một sự sắp xếp cụ thể của các
nguyên tử (cấu trúc), thay đổi cấu trúc sao
cho năng lượng là nhỏ nhất, và xác định các
thuộc tính, chẳng hạn như điện tích, moment
lưỡng cực và nhiệt hình thành. Các phương
pháp tính toán được sử dụng xác định cấu
trúc và thông tin đặc tính có thể chia làm 2
loại – cơ học lượng tử và cơ học phân tử.
1.1.Cơ học phân tử
In molecular mechanics, equations are used
which follow the laws of classical physics and
apply them to nuclei without consideration of
the electrons. In essence, the molecule is
treated as a series of spheres (the atoms)
connected by springs (the bonds). Equations
derived from classical mechanics are used to
calculate the different interractions and
energies (force fields) resulting from bond
stretching, angle bending, non-bonded
interactions, and torsional energies. Torsional
energies are associated with atoms that are
separated from each other by 3 bonds. The
relative orientation of those atom is defined
by the dihedral or torsion angle ( see, for
example, Fig.17.16).
These calculations require data or parameters
that are stored in tables within the program
and which describe interactions between
different sets of atoms. The energies
calculated by molecular mechanics have no
meaning as absolute quantities, but are useful
when comparing different conformations of
the same molecule. Molecular mechanics is
fast and is less intensive on computer time
than quantum mechanics. However, it cannot
calculate electronic properties because
electrons are not included in the calculations.
1.1.Molecular mechanics
In molecular mechanics, equations are used
which follow the laws of classical physics and
apply them to nuclei without consideration of
the electrons. In essence, the molecule is
treated as a series of spheres (the atoms)
connected by springs (the bonds). Equations
derived from classical mechanics are used to
calculate the different interractions and
energies (force fields) resulting from bond
stretching, angle bending, non-bonded
interactions, and torsional energies. Torsional
energies are associated with atoms that are
separated from each other by 3 bonds. The
Trong cơ học phân tử, các phương trình
được sử dụng tuân theo quy luật vật lý học
cổ điển và áp dụng chúng cho hạt nhân mà
bỏ qua electron. Về bản chất phân tử được
ccoi là chuỗi các khối cầu (các nguyên tử)
được kết nối với nhau bằng các lò xo ( các
liên kết ). Phương trình suy ra từ cơ học
phân tử được sử dụng để tính toán các tương
tác và các năng lượng khác nhau (các trường
lực) do kéo dài lực liên kết, góc cong, tương
tác không liên kết và năng lượng xoắn. Năng
lượng xoắn liên quan đến các phân tử đã bị
tách khỏi nhau bởi 3 liên kết. Định hướng
của các nguyên tử đó được xác định bởi góc
nghiêng hoặc góc xoắn (xem ví dụ
Hình.17.16)
Những tính toán này đòi hỏi dữ liệu hoặc
các thông số đã được lưu trữ trong các bảng
trong chương trình và chúng mô tả các
tương tác giữa các tập hợp nguyên tử khác
nhau. Những năng lượng được tính toán bởi
cơ học phân tử không có ý nghĩa là chính
xác tuyệt đối nhưng chúng giúp ích trong
việc so sánh các cấu trúc khác nhau của
cùng một phân tử. Cơ học phân tử nhanh và
tốn ít thời gian trên máy tính hơn cơ lượng
tử. Tuy nhiên nó không thể tính toán các
đặc tính điện tử vì điện tử không nằm trong
các phép tính toán.
1.1.Cơ học phân tử
Trong cơ học phân tử, các phương trình
được sử dụng tuân theo quy luật vật lý học
cổ điển và áp dụng chúng cho hạt nhân mà
bỏ qua electron. Về bản chất phân tử được
ccoi là chuỗi các khối cầu (các nguyên tử)
được kết nối với nhau bằng các lò xo ( các
liên kết ). Phương trình suy ra từ cơ học
phân tử được sử dụng để tính toán các
tương tác và các năng lượng khác nhau (các
trường lực) do kéo dài lực liên kết, góc
cong, tương tác không liên kết và năng
lượng xoắn. Năng lượng xoắn liên quan đến
các phân tử đã bị tách khỏi nhau bởi 3 liên
 relative orientation of those atom is defined
by the dihedral or torsion angle ( see, for
example, Fig.17.16).
These calculations require data or parameters
that are stored in tables within the program
and which describe interactions between
different sets of atoms. The energies
calculated by molecular mechanics have no
meaning as absolute quantities, but are useful
when comparing different conformations of
the same molecule. Molecular mechanics is
fast and is less intensive on computer time
than quantum mechanics. However, it cannot
calculate electronic properties because
electrons are not included in the calculations.
1.2.Quantum mechanics
Quantum mechanics uses quantum physicss to
calculate the propeties of a molecule by
cosidering the interations between the electrons
and the nuclei of the moleclue. Unlike molecular
mechanics, atoms are not treated as solid spheres.
In order to make caldulations feasible, various
approximations have to be made.
 Nuclei are regaeded as motionless. This is
reasonable as the motion of the elecctrons is
much faster in comparison. As electrons are
considered to be moving around fixed
nuclei, it is possible to describe electronic
energy separately from nuclear energy.
 It is assumed that the electrons move
independently of each other, so the
influence of other electrons and nuclei is
taken as an average.
Quantum mechanical methods can be
subdivided into 2 broad categories- ab initio
and semi-empirical. The former is more
rigorous and does not require any stored
paraments or data. However, it is expensive on
computer time and it is restricted to small
molecules. Semi-empirical methods compute
for valence electrons only. They are quicker,
though less accurate, and can be carried out on
larger molecules. There are various form of
Semi-empirical software (i.e. programs such as
kết. Định hướng của các nguyên tử đó được
xác định bởi góc nghiêng hoặc góc xoắn
(xem ví dụ Hình.17.16)
Những tính toán này đòi hỏi dữ liệu hoặc
các thông số đã được lưu trữ trong các bảng
trong chương trình và chúng mô tả các
tương tác giữa các tập hợp nguyên tử khác
nhau. Những năng lượng được tính toán bởi
cơ học phân tử không có ý nghĩa là chính
xác tuyệt đối nhưng chúng giúp ích trong
việc so sánh các cấu trúc khác nhau của
cùng một phân tử. Cơ học phân tử nhanh và
tốn ít thời gian trên máy tính hơn cơ lượng
tử. Tuy nhiên nó không thể tính toán các
đặc tính điện tử vì điện tử không nằm trong
các phép tính toán.
1.1.Cơ học lượng tử
Cơ học lượng tử sử dụng vật lý lượng tử để
dính toán các thuộc tính của phân tử bằng
cách tính toán đến tương tác giữa các
elecetron và hạt nhân của phân tử. Không
như cơ học phân tử, nguyên tử không được
coi là các quả cầu rắn. Để việc tính toán khả
thi, rất nhiều phép gần đúng phải được đưa
ra
 Hạt nhân được coi như đứng yên. Điều
này có lý vì nếu so sánh thì chuyển
động của các electron nhanh hơn nhiều.
Vì coi electron di chuyển quanh hạt
nhân cố định, nên có thể mô tả năng
lượng elecctron tách biệt với năng
lượng hạt nhân.
 Giả thuyết rằng các Elecctron chúng di
chuyển độc lập với nhau, nên sự ảnh
hưởng của các electron với nhau và với
hạt nhân được lấy trung bình.
Phương pháp cơ học lượng tử có thể chia
làm 2 mục lớn – ab inittio và bán thực
nghiệm. ab inittio chặt chẽ hơn và không
ueey cầu bất cứ thông số hoặc dữ liệu lưu trữ
nào. Tuy nhiên nó tốn thời gian sử dụng máy
tính và không áp dụng được cho các phân tử
nhỏ. Phương pháp bán thực nghiệm chỉ tính
cho các điện tử hóa trị. Nó nhanh hơn, mặc
MINDO/3, MNDO, MNDO-d, AM1, and
PM3). These methods are quicker because they
use further approximations and make use of
stored paraments.
1.3.Choice of method
The method of calculation chosen depends
on what calculation needs to be done, as well
as the size of molecule. As far as size of
molecule is concerned, ab initio calculations
are limited to molecules containing tens of
atoms, semi-empirical calculations on
molecules containing hundred of atoms, and
molecular mechanics on molecules cotaining
thousands of atoms.
Molecular mechanics is useful for the
following operations or calculations :
 Energy minimization;
 Identifying stable conformations;
 Energy calculations for specific
conformations;
 Generating different conformations;
 Studying molecular motion;
Quantum mechanical methods are suitable
for calculating the following:
 Molecular orbital energies and
coefficients;
 Heat of formation for specific
conformations;
 Partical atomic charges calculated
from molecular orbital coefficents;
 Electrostatic potentials;
 Dipole moments;
 Trasition state geometries and and
energies;
 Bound dissociation energies
2. Drawing chemical strucsture
Chemical drawing packages do not require the
calculations described in section 17.1, but they
dù kém chính xác hơn, và có thể được thực
hiện trên các phân tử lớn hơn.CÓ rất nhiều
loại phần mềm bán thực nghiệm (tức là các
phần mêm như MINDO/3, MNDO, MNDO-
d, AM1, và PM3). Các phương pháp này
nhanh hơn bởi chúng sử dụng các phép gần
đúng và sử dụng các thông số được lưu trữ.
1.3.Lựa chọn phương pháp
Việc lựa chọn các phương pháp tính toán
dựa trên cần hoàn thành kết quả tính toán
nào.cũng như kích cỡ phân tử. càng nhiều.
Theo như kích cỡ phân tử được quan tâm,
phương pháp tính toán ab inittio bị giới hạn
với các phân tử có 10 nguyên tử, tính toán
bán thực nghiệm dùng trên các phân tử chứa
hàng trăm nguyên tử và cơ học phân tử dùng
trên các phân tử chứa hàng nghìn nguyên tử.
Cơ học phân tử hữu dụng với các quá trình
tính toán :
 Giảm thiểu năng lượng;
 Xác định cấu trúc ổn định;
 Tính toán năng lượng cho các cấu
trúc cụ thể;
 Tạo ra các cấu trúc khác nhau;
 Nghiên cứu chuyển động của phân tử;
Phương pháp cơ lượng tử phù hợp cho tính
toán :
 Năng lượng orbital phân tử và các hệ
số;
 Nhiệt hình thành đối với các cấu trúc
cụ thể;
 Các điện tích nguyên tử từng phần
được tính toán từ hệ số quỹ đạo phân
tử;
 Điện thế tĩnh điện;
 Mômen lưỡng cực;
 Hình dạng và năng lượng trạng thái
chuyên tiếp;
 Năng lượng phân ly .
Các chương trình vẽ cấu trúc hóa học không
yêu cầu các tính toán được mô tả trong mục
17.1, nhưng chúng thường được tích hợp vào
các chương trình mô hình hóa phân tử. Các
 are often integrated into molecular modelling
programs. Various software packages, such as
ChemDraw, ChemWindow, and IsisDraw, are
available which can be used to construct
diagrams quickly and to a professional
standard. For example, the diagrams in this
book have all been prepared using the
ChemDraw package.
Some drawing packages are linked to other
items of software which allow quick
calculations of various molecular properties.
For example, the following properties for
adrenaline were obtained using ChemDraw
Ultra: the structure's correct IUPAC chemical
name, molecular formula, molecular weight,
exact mass, and theoretical elemental analysis.
It was also possible to get calculated
predictions of the compound’s 1 H and 13 C
nuclear magnetic resonance (NMR) chemical
shifts, melting point, freezing point, log P
value, molar refractivity, and heat of formation
( Fig. 17.1).
3. Three-dimensions structure
Molecular modelling software allows the
chemist to construct a three-dimensional (3D)
molecular structure on the computer. There
are several software packages available, such
as Chem3D , Alchemy , Sybyl , Hyperchem ,
Discovery Studio Pro , Spartan , and CAChe.
The 3D model can be made by constructing
chương trình phần mềm khác nhau, chẳng
hạn như ChemDraw, ChemWindow và
IsisDraw, có sẵn có thể được sử dụng để xây
dựng cấu trúc nhanh chóng và theo tiêu
chuẩn chuyên nghiệp. Ví dụ, tất cả các cấu
trúc trong cuốn sách này đã được vẽ bằng
cách sử dụng chương trình ChemDraw.
Một số chương trình được kết nối với các
chương trình khác của phần mềm cho phép
tính toán nhanh các đặc tính của phân tử. Ví
dụ các đặc tính sau của adrenaline xác
định được bằng các sử dụng ChemDraw
Ultra : tên gọi Hoá học chuẩn IUPAC của
cấu trúc, công thức phân tử, khối lượng
phân tử, khối lượng chính xác và phân tích
định tính lý thuyết. Nó cũng có thể tính
toán để dự đoán được sự chuyển dịch cộng
hưởng từ hạt nhân 1H và 13C của hợp chất,
điểm nóng chảy, điểm kết tinh, giá trị logP,
độ khúc xạ mol và nhiệt hình thành ( hình
17.1)
3. Cấu trúc 3 chiều
Phần mềm thiết kế phân tử cho phép nhà hoá
học thiết kế một cấu trúc phân tử 3 chiều
(3D) trên máy tính.Có rất nhiều gói phần
mềm có sẵn, chẳng hạn như Chem3D ,
Alchemy , Sybyl , Hyperchem , Discovery
Studio Pro , Spartan , và CAChe. Cấu trúc
 molecule atom by atom, and bond by bond. It
is also possible to automatically convert a
two-demensional(2D) drawing into a 3D
structure, and most moleccular modelling
packages have this facility. For examplle, the
2D structure of adrenaline in Fig.17.2 was
drawn in ChemDraw, then copied and pasted
into Chem3D, resulting in the automatic
construction of the 3D shown. The 3D
structures of a large number of small
molecules can also be accessed from the
Cambridge Structural Database (CSD) and
downloaded. This database contains over
200,000 molecules which have been
crystallized and their structure determined by
X-ray crystallography.
4. Energy minimization
Whichever software program is used to create
a 3D structure, a process called energy
minimization should be carried out once the
structure is built. This is because the
construction process may have resulted in
unfavourable bond lengths, bond angles, or
torsion angles. Unfavourable non-bonded
interations may also be present ( i.e. atoms
from different part of the molecule occupying
the same region of space ). The energy
minimization process is usally carried out by
a molecular mechanics program which
calculates the energy of the starting molecule,
then varies the bond lengths, bond angles, ang
torsion angles to create a new structure. The
energy of the new struccture is calculated to
see what it is energetically more stable or not.
If the starting structure is inherently unstable,
a slight alteration in bond angle or bond
length will have a large effect on the overall
energy of the molecule resulting in a large
energy difference (ΔE; Fig. 17.3). The
program will recognize this and carry out
more changes, reccognizing those which lead
to stabilization and those which do not.
3D có thể tạo ra bằng cách xây dựng cấu
ttrúc phân tử, nguyên tử nối tiếp nguyên tử,
liên kết nối tiếp liên kết. Nó cũng có thể tự
động chuyển một bản vẽ 2 chiều (2D) thành
một cấu truccs 3D, vvcaf hầu hết các gói
phần mềm thiết kế phân tử đều có chức năng
này. Ví dụ cấu trúc 2D của adrenaline ở hình
17.2 được vẽ trong ChemDraw, sau đó được
sao chép và chuyển sang phần mềm
Chem3D, kết quả tự động thu được bản vẽ
cấu trúc 3D. Các cấu trúc 3D của một số
lượng lớn các phân tử nhỏ cũng có thể truy
cập từ Kho dữ liệu cấu trúc Cambridge
(CSD) và có thể tải về được. Kho dữ liệu
này chưa 200,000 phân tử đã được kết tinh
và cấu trúc của chúng được xác định bằng
phương pháp tinh thể tia X.
4. Giảm thiểu năng lượng
Cho dù chương trình phần mềm nào được sử
dụng để tạo 1 cấu trúc 3D thì một quá trình
gọi la giảm thiểu năng lượng phải được thực
hiện một khi xây dựng xong cấu trúc. Điều
này bởi vì quá trình xây dựng có thể cho kết
quả độ dài liên kết, góc liên kết hoặc góc
xoắn không thuận lợi. Các tương tác không
liên kết không thuận lợi có thể xuất hiện
( tức là nguyên tử từ các phân khác nhau của
phân tử chiếm cùng vùng không gian). Quá
trình giảm thiểu năng lượng thường được
thực hiện bởi chương trình cơ học phân tử
tính toán năng lượng của phân tử bắt đầu,
sau đó tính toán độ dài liên kết, góc liên kết
và góc xoắn để tạo ra cấu trúc mới. Năng
lượng của cấu trúc mới được tính toán để
xem nó có ổn định hơn về mặt năng lượng
hay không. Nếu cấu trúc ban đầu không ổn
định, một sự thay đổi nhỏ về góc hay độ dài
liên kết cũng có thể dẫn đến sự khác bệt lớn
về năng lượng ( ΔE; hình 17.3). Chương
trình sẽ phát hiện ra điều này và thực hiện
nhiều thay đổi hơn, xác định những thay đổi
dẫn đến sự ổn định và không ổn định. Cuối
cùng 1 cấu trúc sẽ được tìm thấy trong đó
 Evetually, a structure will be found where
structural variations result in only slight
changes in energy - an energy minimum. The
program will interpret this as the most stable
structure and will stop at that stage ( Box 17.1
)
BOX 17.1 Energy minimizing apomorphine
A 2D structure of apomorphine was converted
to a 3D structure using Chem3D. However, the
catechol ring was found to be non-planar with
different lengths of C-C bond.
Energy minimization corrected the deformed
aromatic ring, resulting in the desired planarity
and the correct length of bonds.
các biến thể cấu trúc dẫn đến chỉ một lượng
nhỏ năng lượng- năng lượng nhỏ nhất.
Chương trình sẽ giải thích đây là cấu trúc ổn
định nhất và sẽ dừng lại ở đó (bảng 17.1)
Bảng 17.1 Giảm năng lượng apomorphine
Một cấu trúc 2D của apmorphine được
chuyển sang cấu trúc 3D sử dụng Chem3D.
Tuy nhiên ta nhận thấy vòng catechol không
đổng phẳng và độ dài liên kết C-C không
giống nhau .
Quá trình giảm thiểu năng lượng đã sửa
vòng thơm biến dạng thu được độ phẳng
mong muốn và chiều dài liên kết phù hợp.
5. Viewing 3D molecules 1. 5.Bản vẽ phân tử 3D
Once a structure has been energy minimized,
it can be rotated in various axes to study its
shape from different angles. It is also possible
to display the structure in different formats
(i.e. cylindrial bonds, wire frame, ball and
stick, space-filling; Fig. 17.4).
@ Test your understanding and practice your
molecular modelling with Exercise 17.1
There is another format, known as the ribbon
format, which is suitable for portraying
regions of protein secondary structure, such as
-helical decapeptide consiting of 10 alanine
units is shown in Fig. 17.5, along with the
same molecule displayed as a ribbon.
@ Test your understanding and practice your
molecular modelling with Exercise 17.2
6. Molecular dimensions
Once a 3D model of a structure has been
constructed, it is straightforward procedure to
measure all of its bond lengths, bond angles,
and torsion (or dihedral) angles. These values
can be read from tables or by highlighting the
relevant atoms and bonds on the structure
itself. The various bond lengths, bond angles,
and torsion angles measured for adrenaline
are illustrated in Fig. 17.6. It is also a
Một khi cấu trúc đã được giảm thiểu năng
lượng, nó có thể xoay theo nhiều trục khác
nhau để nghiên cứu hình dạng của nó từ các
góc khác nhau. Nó cũng có thể hiển thị cấu
trúc dưới các dạng khác nhau (các dạng như
liên kết hình trụ, khung dây, khối cầu và
que, mô hình dạng đặc; hình 17.4)
@ Kiểm tra sự hiểu biết của bạn và luyện tập
mô hình hoá phân tử với Bài 17.1
Có một định dạng khác, được gọi là định
dạng ruy-băng, thích hợp để mô tả các vùng
của cấu trúc bậc hai của protein, chẳng hạn
như các xoắn α. Định dạng này thường đơn
giản hóa cấu trúc có vẻ rất phức tạp của
protein, cho phép dễ dàng hình dung cấu trúc
bậc hai và bậc ba của nó. Mô hình quả cầu
và que của một decapeptit xoắn α bao gồm
10 đơn vị alanin được thể hiện trong Hình
17.5, cùng với cùng một phân tử được hiển
thị dưới dạng dải băng.
6. Kích thước phân tử
Một khi mô hình 3D của 1 cấu trúc được xây
dựng, việc đo tất cả các độ dài liên kết, góc
liên kết hay góc xoắn (hay góc nghiêng) là
trở nên rất đơn giản. Những giá trị này có
thể đọc được trong bảng hoặc bằng cách
nhấn mạnh các nguyên tử và liên kết liên
quan trên chính cấu trúc của mô hình. Các
độ dài liên kết, góc liên kết, góc nghiêng đo
được của adrenaline được minh hoạ trong
 straightforward process to measure the
separation between two any atoms in
molecule (see molecular modelling Exercise
17.1).
7. Molecular properties
Various properties ò the 3D structure can be
calculated once it has been built and
minimized. For example, the steric energy is
automatically measured as part of the
minimization process and takes into account
the various strain energies within the molecule,
such as bond stretching or bond compression,
deformed bond angles, deformed torsion
angles, non-bonded interactions arising from
atoms which are too close to each other in
space, and unfavourable dipole–dipole
interactions. The steric energy is useful when nguyên tử chúng quá gần nhau trong không
comparing different conformations of the same
structure, but the steric energies of different thuận lợi.Năng lượng steric hữu ích khi so
molecules should not be compared.
Other properties for the structure can be
calculated, such as the predicted heat of
formation, dipole moment, charge density,
electrostatic potential, electron spin density,
hyperfine coupling constants, partial charges,
polarizability, and infrared vibrational
frequencies. Some of these are described in the
following sections
7.1.Partial charges
hình 17.6. Việc đo sự phân cách giữa 2
nguyên tử bất kỳ trong phân tử cũng rất dễ
dàng (xem trong mô hình phân tử Bài tập
17.1)
7. Các đặc tính phân tử
Các đặc tính của cấu trúc 3D có thể được
tính toán một khi nó đã được xây dựng và
giảm năng lượng. Ví dụ, năng lượng steric
được đo tự động như một phần của quá trình
giảm thiểu và có tính đến các năng lượng
biến dạng khác nhau trong phân tử, chẳng
hạn như kéo dài liên kết hoặc nén liên kết,
góc liên kết biến dạng, góc xoắn biến dạng,
tương tác không liên kết phát sinh từ các
gian và tương tác lưỡng cực-lưỡng cực không
sánh các cấu hình khác nhau của cùng một
cấu trúc, nhưng không nên so sánh năng
lượng steric của các phân tử khác nhau.
Các đặc tính khác của cấu trúc có thể được
tính toán, chẳng hạn như dự đoán nhiệt hình
thành, mômen lưỡng cực, mật độ điện tích,
thế tĩnh điện, mật độ spin điện tử, hằng số
ghép siêu mịn, điện tích riêng phần, tính phân
cực và tần số dao động hồng ngoại. Một số
trong số này được mô tả trong các phần sau.
7.1.Điện tích riêng phần
It is important to realize that the valence
electrons in molecules are not fi xed to any one
particular atom and can move around the
molecule as a whole. As the electrons are likely
to spend more of their time nearer
electronegative atoms than electropositive
ones, this distribution is not uniform and results
in some parts of the molecule being slightly
positive and other parts being slightly negative.
For example, the partial charges for histamine
are shown in Fig. 17.7 .
@ Test your understanding and practise your
molecular modelling with Exercise 17.3
The calculation of partial charges has important
consequences in the way we view ions.
Conventionally, we consider charges to be
fixed on a particular atom (unless
delocalization is possible). For example, the
histamine ion is normally drawn showing the
positive charge on the terminal nitrogen atom
( Fig. 17.8 ). In fact, calculation of partial
charges shows that some of the positive charge
is localized on the hydrogens attached to the
terminal nitrogen. This has important
consequences in the way we think of ionic
interactions between a drug and its binding site.
Người ta nhận ra rằng các điện tử hóa trị
trong phân tử không liên kết cố định vào bất
kỳ nguyên tử cụ thể nào và có thể chuyển
động xung quanh toàn bộ phân tử. Vì các
electron có chủ yếu gần các nguyên tử âm
điện hơn các nguyên tử dương điện, nên sự
phân bố này không đồng đều và dẫn đến một
số phần của phân tử hơi dương và các phần
khác hơi âm. Ví dụ, các điện tích riêng phần
của histamine được thể hiện trong Hình 17.7.
@ Kiểm tra sự hiểu biết của bạn và luyện tập
mô hình hoá phân tử với Bài 17.3
Việc tính toán các điện tích riêng phần có
kết quả quan trọng trong việc chúng ta quan
sát các ion. Thông thường, chúng ta coi các
điện tích là cố định trên một nguyên tử cụ
thể (trừ khi có thể tách vị trí). Ví dụ, ion
histamine thường được vẽ thể hiện điện tích
dương trên nguyên tử nito cuối (hình 17.8).
thực tế, việc tính toán điện tích riêng phần
cho thấy điện lích dương được xác định trên
nguyên tử hydro liên kết với nguyên tử nito
cuối . Điều này có kết quả quan trọng trong
tư duy của chúng ta về tương tác ion giữa
It implies that charged areas in the binding site
and the drug are more diffuse than one might
think. This,in turn, suggests that we have wider
scope in designing novel drugs. For example,
in the classical viewpoint of charge
distribution, a certain molecule might be
considered to have its charged centre too far
away from the corresponding ‘centre’ in the
binding site. If these charged areas are actually
more diff use, then this is not necessarily true.
It is worth pointing out, however, that such
calculations are carried out on structures in
isolation from their environment. Histamine is
in an aqueous environment in the body and
would be surrounded by water molecules,
which would solvate the charge and
consequently have an effect on charge
distribution. Furthermore, water has a high
dielectric constant, which means that
electrostatic interactions are more eff ectively
masked than in a hydrophobic environment.
Partial charges can also be represented by dot
clouds. The size of each cloud represents the
amount of charge, and the clouds can be
coloured to show what sort of charge it is.
một loại thuốc và vị trí liên kết của nó. Nó
có thể hiểu rằng các khu vực tích điện trong
vị trí liên kết và thuốc khuếch tán nhiều hơn
người ta có thể nghĩ. Điều này cho thấy rằng
chúng ta có phạm vi rộng hơn trong việc
thiết kế các loại thuốc mới. Ví dụ, theo quan
điểm cổ điển về sự phân bố điện tích, một
phân tử nhất định có thể được coi là có tâm
tích điện của nó quá xa so với 'tâm' tương
ứng trong vị trí liên kết. Nếu các khu vực
tích điện này thực sự khuếch tán nhiều hơn,
thì điều này không nhất thiết là đúng.
Tuy nhiên, điều đáng chỉ ra là các tính toán
như vậy được thực hiện trên các cấu trúc
cách ly với môi trường của chúng. Histamine
ở trong môi trường nước trong cơ thể và sẽ
được bao quanh bởi các phân tử nước, phân
tử nước này sẽ hòa tan điện tích và do đó có
ảnh hưởng đến sự phân bố điện tích. Hơn
nữa, nước có hằng số điện môi cao, có nghĩa
là các tương tác tĩnh điện được che đậy hiệu
quả hơn so với trong môi trường kỵ nước.
Các điện tích riêng phần cũng có thể được
biểu diễn bằng các đám mây chấm. Kích
thước của mỗi đám mây đại diện cho lượng
điện tích và các đám mây có thể được tô
màu để cho biết loại điện tích đó là gì.
7.2. Molecular electrostastic portential
Another way to consider charge distribution is
to view the molecule as a whole rather than as
individual atoms and bonds. This allows one to
identify areas of the molecule which are
electron rich or electron poor. This is
particularly important in the 3D QSAR
technique of CoMFA described in section
18.10. It can also be useful in identifying how
compounds with diff erent structures might line
up to interact with corresponding electronrich
and electron-poor areas in a binding site.
Molecular electrostatic potentials (MEPs) can
be calculated using quantum mechanics by
considering the molecular orbitals. Th e MEP
for histamine shown in Fig. 17.9 was calculated
using the semi-empirical method AM1.
Another method of calculating MEPs is
described in section 17.7.5.
7.2.Điện thế tĩnh điện của phân tử
Một cách khác để xem xét sự phân bố điện
tích là xem phân tử như một tổng thể chứ
không phải là các nguyên tử và liên kết
riêng lẻ. Điều này cho phép người ta xác
định các khu vực của phân tử giàu điện tử
hay nghèo điện tử. Điều này đặc biệt quan
trọng trong kỹ thuật 3D QSAR của CoMFA
được mô tả trong phần 18.10. Nó cũng có
thể hữu ích trong việc xác định cách các
hợp chất có cấu trúc khác nhau có thể sắp
xếp để tương tác với các khu vực giàu
electron và nghèo electron tương ứng
trong một vị trí liên kết.
Điện thế tĩnh điện phân tử (MEPs) có thể
được tính bằng cách sử dụng cơ học lượng
tử bằng cách xem xét các obitan phân tử.
MEP đối với histamine được trình bày trong
Hình 17.9 được tính bằng phương pháp bán
thực nghiệm AM1. Một phương pháp tính
MEP khác được mô tả trong phần 17.7.5.
 An example of how electrostatic potentials
have been used in drug design can be seen in
the design of the cromakalim analogue (II; Fig.
17.10 ), where the cyanoaromatic ring was
replaced by a pyridine ring. This was part of a
study looking into analogues of croma kalim
which would have similar antihypertensive
properties, but which might have different
pharmacokinetics. In order to retain activity, it
was important that any replacement
heteroaromatic ring was as similar in character
to the original aromatic ring as possible.
Consequently, the MEPs of various bicyclic
systems were calculated and compared with the
parent bicyclic system (III; Fig. 17.11 ).
In order to simplify the analysis, the study was
carried out in 2D within the plane of the
bicyclic systems, and maps were created
showing areas of negative potential ( Fig. 17.12
). The contours represent the various levels of
the MEP and can be taken to indicate possible
hydrogen bonding regions around each
molecule. The analysis demonstrated that the
Một ví dụ về cách điện thế tĩnh điện đã
được sử dụng trong thiết kế thuốc có thể
được nhìn thấy trong thiết kế chất tương
tự cromakalim (II; Hình 17.10), trong đó
vòng cyanoaromatic được thay thế bằng
một vòng pyridin. Đây là một phần của
nghiên cứu xem xét các chất tương tự của
croma kalim sẽ có các đặc tính hạ huyết áp
tương tự, nhưng có thể có dược động học
khác nhau. Để duy trì hoạt tính, điều quan
trọng là bất kỳ vòng dị thơm thay thế nào
cũng có đặc điểm giống với vòng thơm
ban đầu nhất có thể. Do đó, MEPs của các
hệ 2 vòng khác nhau được tính toán và so
sánh với hệ 2 vòng gốc (III; Hình 17.11).
Để đơn giản hóa việc phân tích, nghiên
cứu được thực hiện ở dạng 2D trong mặt
phẳng của hệ hai vòng, và các bản đồ được
tạo ra cho thấy các khu vực có điện thế âm
(Hình 17.12). Các đường bao đại diện cho
các mức khác nhau của MEP và có thể
được dùng để biểu thị các vùng có thể có
liên kết hydro xung quanh mỗi phân tử.
bicyclic system (IV) had similar electrostatic Phân tích đã chứng minh rằng hệ hai vòng
properties to (III), resulting in the choice of (IV) có tính chất tĩnh điện tương tự như
structure (II) as an analogue (III), dẫn đến việc lựa chọn cấu trúc (II)
làm chất tương tự.