BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA DƯỢC

CHUYÊN NGÀNH KHOA HỌC DƯỢC

BÁO CÁO THỰC TẬP SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM

ẢNH HƯỞNG CỦA THÔNG SỐ QUY TRÌNH

XÁT HẠT ƯỚT Ở QUY MÔ PILOT
TRÊN TÍNH CHẤT VIÊN CLORPHENIRAMIN 4 MG

Lớp: Dược chính quy 2018

Nhóm thực tập: 07
Giảng viên hướng dẫn: ThS. Nguyễn Công Phi

TP.HỒ CHÍ MINH – 2022

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA DƯỢC

CHUYÊN NGÀNH KHOA HỌC DƯỢC

BÁO CÁO THỰC TẬP SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM

ẢNH HƯỞNG CỦA THÔNG SỐ QUY TRÌNH

XÁT HẠT ƯỚT Ở QUY MÔ PILOT
TRÊN TÍNH CHẤT VIÊN CLORPHENIRAMIN 4 MG

Lớp: Dược chính quy 2018

Nhóm thực tập: 07
Giảng viên hướng dẫn: ThS. Nguyễn Công Phi

TP.HỒ CHÍ MINH – 2022

 DANH SÁCH THÀNH VIÊN
STT MSSV Họ và tên Lớp
1 511186085 Nguyễn Quỳnh Giao DCQ2018
2 511186129 Phạm Đình Long Hưng DCQ2018
3 511186206 Phan Đăng Luân DCQ2018
4 511186223 Nguyễn Thiện Minh DCQ2018
5 511186306 Vũ Ngọc Lan Phương DCQ2018
6 511186307 Nguyễn Hồng Phượng DCQ2018
7 511186001 Đặng Ngọc Thiện DCQ2018
8 511186349 Đôn Nguyễn Quang Thịnh DCQ2018
9 511186350 Hoàng Ngọc Thịnh DCQ2018
10 511186353 Trần Lai Huy Thịnh DCQ2018
11 511186361 Nguyễn Thị Anh Thư DCQ2018
12 511186365 Tạ Anh Thư DCQ2018
13 511186367 Trương Thị Minh Thư DCQ2018
14 511186424 Nguyễn Trần Kiều Trinh DCQ2018
15 511186449 Lý Đinh Thanh Tuyền DCQ2018
16 511186482 Cao Thị Bảo Yến DCQ2018
 MỤC LỤC
MỤC LỤC ....................................................................................................................i
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................. iii
DANH MỤC BẢNG ..................................................................................................iv
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ QUY TRÌNH SẢN XUẤT ....................................1
1.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, HÓA CHẤT, THIẾT BỊ ............................................1
1.1.1. Nguyên vật liệu, hóa chất ..........................................................................1
1.1.2. Trang thiết bị .............................................................................................1
1.2. THÀNH PHẦN CÔNG THỨC .......................................................................2
1.3. LƯU ĐỒ QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN CLORPHENIRAMIN ......2
1.4. QUY TRÌNH SẢN XUẤT ...............................................................................2
1.4.1. Chuẩn bị nguyên liệu ................................................................................2
1.4.2. Cân, rây nguyên liệu .................................................................................3
1.4.3. Chuẩn bị tá dược dính ...............................................................................3
1.4.4. Trộn ướt.....................................................................................................3
1.4.5. Xát hạt .......................................................................................................3
1.4.6. Sấy cốm .....................................................................................................3
1.4.7. Sửa hạt khô ................................................................................................3
1.4.8. Trộn tá dược trơn ......................................................................................3
1.4.9. Dập viên ....................................................................................................4
1.5. CÁC LÔ PILOT KHẢO SÁT ..........................................................................4
1.6. DỰ ĐOÁN CÁC THÔNG SỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHẤT LƯỢNG CỐM
BÁN THÀNH PHẨM VÀ VIÊN NÉN THÀNH PHẨM ......................................4
1.6.1. Cân, rây nguyên liệu .................................................................................4
1.6.2. Chuẩn bị tá dược dính ...............................................................................4
1.6.3. Trộn ướt.....................................................................................................4
1.6.4. Xát hạt .......................................................................................................5
1.6.5. Sấy hạt .......................................................................................................5
1.6.6. Sửa hạt .......................................................................................................5
1.6.7. Trộn hoàn tất .............................................................................................5

i
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 1.Tổng quan về quy trình sản xuất

CHƯƠNG 2. CHỈ TIÊU VÀ PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM CỐM BÁN

THÀNH PHẨM VÀ THÀNH PHẨM ........................................................................6
2.1. CHỈ TIÊU KIỂM NGHIỆM VÀ MỨC CHẤT LƯỢNG ................................6
2.1.1. Cốm bán thành phẩm ................................................................................6
2.1.2. Viên nén thành phẩm ................................................................................6
2.2. Phương pháp kiểm nghiệm ..............................................................................6
2.2.1. Cốm bán thành phẩm ................................................................................6
2.2.2. Viên nén thành phẩm ................................................................................6
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM CÁC LÔ PILOT .....................................9
3.1. DÃY PHÂN BỐ KÍCH THƯỚC HẠT............................................................9
3.2. ĐỘ CỨNG .......................................................................................................9
3.3. ĐỘ RÃ ...........................................................................................................10
3.4. ĐỘ HÒA TAN ...............................................................................................10
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN VỀ ẢNH HƯỞNG CÁC THÔNG SỐ TRÊN TÍNH
CHẤT CỐM VÀ VIÊN ............................................................................................ 13
4.1. ẢNH HƯỞNG THÔNG SỐ ĐẾN DÃY PHÂN BỐ KÍCH THƯỚC HẠT ..13
4.2. ẢNH HƯỞNG THÔNG SỐ ĐẾN KẾT QUẢ THỬ ĐỘ CỨNG ..................13
4.3. ẢNH HƯỞNG THÔNG SỐ ĐẾN KẾT QUẢ THỬ ĐỘ RÃ ........................14
4.4. ẢNH HƯỞNG THÔNG SỐ QUÁ TRÌNH ĐẾN KẾT QUẢ ĐỊNH LƯỢNG
...............................................................................................................................15
4.5. ẢNH HƯỞNG THÔNG SỐ QUÁ TRÌNH ĐẾN KẾT QUẢ HÒA TAN.....16

ii
 DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Lưu đồ quy trình sản xuất viên nén clorpheniramin 4 mg ở quy mô pilot.2
Hình 1.2. Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng hoạt chất clorpheniramin ............11
Hình 1.3. Đồ thị biểu diễn khối lượng cốm theo kích thước hạt của lô I,II và V ....13

iii
 DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Danh mục nguyên liệu dùng trong quá trình bào chế ................................ 1
Bảng 1.2. Danh mục hóa chất, dung môi....................................................................1
Bảng 1.3. Thiết bị dùng trong quá trình nghiên cứu...................................................1
Bảng 1.4. Thành phần công thức Clorpheniramin 4 mg ............................................2
Bảng 2.5. Thông số thời gian của 5 lô pilot................................................................ 4
Bảng 3.6. Kết quả khảo sát kích thước hạt .................................................................9
Bảng 3.7. Kết quả đo độ cứng của 5 lô pilot .............................................................. 9
Bảng 3.8. Kết quả thử độ rã của 5 lô pilot ................................................................ 10
Bảng 3.9. Kết quả đo độ hòa tan của 5 lô pilot.........................................................10
Bảng 3.10. Kết quả định lượng hoạt chất của 5 lô pilot ...........................................11
Bảng 3.11. Ảnh hưởng thông số đến kết quả thử độ cứng .......................................13
Bảng 3.12. Ảnh hưởng thông số đến kết quả thử độ rã ............................................14
Bảng 3.13. Ảnh hưởng thông số đến kết quả định lượng .........................................15
Bảng 3.14. Ảnh hưởng thông số đến kết quả thử độ hòa tan ...................................16

iv
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 1.Tổng quan về quy trình sản xuất

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ QUY TRÌNH SẢN XUẤT

1.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, HÓA CHẤT, THIẾT BỊ
1.1.1. Nguyên vật liệu, hóa chất
Bảng 1.1. Danh mục nguyên liệu dùng trong quá trình bào chế
STT Nguyên liệu Nơi cung cấp
1 Clorpheniramin BM Công nghiệp Dược
2 Tinh bột mì BM Công nghiệp Dược
3 Lactose monohydrat BM Công nghiệp Dược
4 Povidon K30 BM Công nghiệp Dược
5 Magnesi stearate BM Công nghiệp Dược
6 Talc BM Công nghiệp Dược

Bảng 1.2. Danh mục hóa chất, dung môi

STT Nguyên liệu Tiêu chuẩn Nơi cung cấp
1 Nước cất Dược dụng BM Công nghiệp Dược
1.1.2. Trang thiết bị
Danh sách các thiết bị dùng trong nghiên cứu được trình bày trong Bảng 1.3.

Bảng 1.3. Thiết bị dùng trong quá trình nghiên cứu

STT Thiết bị Mã số Xuất xứ
1 Máy trộn ướt ERWEKA TYPE LK5 Đức
2 Máy xát hạt ướt CY – OG - 1 Đài Loan
3 Máy sấy tầng sôi KBC-02.C.001 Việt Nam
4 Máy trộn khô ERWEKA AR400 Type KB20S Đức
5 Máy dập viên quay tròn CJB-3B-27 Ấn Độ
6 Máy thử độ rã ERWEKA ZT 31 Đức
7 Máy thử độ cứng ERWEKA TBH Đức
8 Cân phân tích điện tử SARTORIUS Đức
9 Cân kỹ thuật SHINKO GS Nhật Bản
10 Máy đo quang phổ Shimadzu UV1601-PC Nhật Bản

1
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 1.Tổng quan về quy trình sản xuất

1.2. THÀNH PHẦN CÔNG THỨC

Bảng 1.4. Thành phần công thức Clorpheniramin 4 mg
Lượng trong 1 viên Lượng trong 1 lô 18.000 viên
STT Thành phần
(mg) (g)
1 Clorpheniramin 4,0 72,0
2 Tinh bột mì 24,8 446,4
Lactose
3 28,2 507,6
monohydrat
4 Povidon K30 2,0 36,0
5 Magnesi stearat 0,6 10,8
6 Talc 0,4 7,2
7 Tổng 60,0 1080,0
8 Nước cất Vừa đủ 144,0
1.3. LƯU ĐỒ QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN CLORPHENIRAMIN

Hình 1.1. Lưu đồ quy trình sản xuất viên nén clorpheniramin 4 mg ở quy mô pilot

1.4. QUY TRÌNH SẢN XUẤT

1.4.1. Chuẩn bị nguyên liệu
Kiểm tra tình trạng, tên, số lô các nguyên liệu: Clorpheniramin, Tinh bột mì, Lactose
monohydrat, Povidon K30, Magnesi stearat, Talc.

2
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 1.Tổng quan về quy trình sản xuất

1.4.2. Cân, rây nguyên liệu

Kiểm tra tình trạng cân và vệ sinh.
Kiểm tra độ sạch các dụng cụ đựng nguyên liệu.
Cân các nguyên liệu theo công thức lô 18.000 viên.
Rây nguyên liệu (kiểm tra tình trạng sạch, cỡ mắt rây, tính nguyên vẹn của rây).
1.4.3. Chuẩn bị tá dược dính
Cho 144,0 ml nước cất vào cốc cỏ mỏ 500 ml, cho từ từ PVP vào khuấy cho đến khi
tan hoàn toàn. Phân tán Clorpheniramin vào tá dược dính.
1.4.4. Trộn ướt
Trộn và rây hỗn hợp Lactose và tinh bột qua rây 0,5 mm.
Kiểm tra độ sạch của máy trộn ướt ERWEKA TYPE LK5.
Cho hỗn hợp đã rây vào thùng trộn.
Cho máy hoạt động, trộn kho 15 phút, tốc độ II.
Giảm tốc độ trộn đến tốc độ I, cho dần tác dược dính vào khối bột đang trộn.
Trộn tiếp a phút, tốc độ trộn II.
1.4.5. Xát hạt
Kiểm tra vệ sinh máy xát hạt.
Lắp lưới rây 2,0 mm.
Cho máy hoạt động, tiến hành xát hạt.
Cho dần khối bột ướt vào máy cho đến khi hết.
1.4.6. Sấy cốm
Kiểm tra vệ sinh máy sấy tầng sôi và túi lọc.
Cho cốm ướt vào thùng sấy, gạt bằng.
Sấy sơ bộ 5 phút, 60˚C, cửa gió II.
Sấy khô 8 phút, 60 ˚C, cửa gió II.
1.4.7. Sửa hạt khô
Kiểm tra vệ sinh máy sửa hạt khô và rây 1,2 mm.
Sửa hạt quay rây.
1.4.8. Trộn tá dược trơn
Kiểm tra vệ sinh máy trộn khô ERWEKA AR400 KB20S.
Cho hỗn hợp cốm vào thùng trộn:
Cốm khô đã sửa hạt.
Tá dược trơn bóng (đã rây qua rây 0,3 mm).
Trộn khô tốc độ II, thời gian b phút.

3
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 1.Tổng quan về quy trình sản xuất

1.4.9. Dập viên

Kiểm tra vệ sinh máy dập viên xoay tròn CJB – 3B- 27.
Kiểm tra cối chày đường kính 5 mm.
Cho cốm đã trộn tá dược trơn vào phễu máy.
Cho máy hoạt động, chỉnh khối lượng viên 60 mg.
Chỉnh độ cứng 20- 25 N.
Thử độ rã viên, không quá 15 phút.
Cho máy làm việc. Chứa viên vào túi nhựa PE.
1.5. CÁC LÔ PILOT KHẢO SÁT
Bảng 2.5. Thông số thời gian của 5 lô pilot
Lô Thời gian trộn ướt (a phút) Thời gian trộn hoàn tất (b phút)
I 20 3
II 55 3
III 37 1
IV 37 5,5
V 37 3
1.6. DỰ ĐOÁN CÁC THÔNG SỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHẤT LƯỢNG CỐM
BÁN THÀNH PHẨM VÀ VIÊN NÉN THÀNH PHẨM
1.6.1. Cân, rây nguyên liệu
Độ chính xác và sức tải của cân: dẫn đến sai lệch khối lượng khi cân, ảnh hưởng đến
độ chính xác trong công thức bào chế, làm thay đổi chất lượng cốm bán thành phẩm
và viên nén thành phẩm.
1.6.2. Chuẩn bị tá dược dính
Tốc độ khuấy: tốc độ khuấy trộn cao tạo lõm parabol gây bọt khí, làm quá trình trộn
không đều, ảnh hưởng đến hàm lượng của thuốc.
Thời gian khuấy: thời gian khuấy không đủ có thể làm tá dược dính không đều.
1.6.3. Trộn ướt
Tốc độ trộn: tốc độ trộn quá thấp làm khối bột không dược trộn đồng đều, tốc độ trộn
quá cao có thể làm văng bắn bột, gây gia nhiệt cho máy trộn và cho khối bột, gây
biến tính các thành phần trong công thức, làm nước bay hơi và khối bột đã trộn đều
có thể bị khô và tách lớp trở lại.
Thời gian trộn: thời gian trộn quá ngắn làm khối bột chưa được trộn đồng đều, thời
gian trộn quá dài có thể làm gia nhiệt cho máy trộn và cho khối bột trong thời gian

4
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 1.Tổng quan về quy trình sản xuất

dài, gây biến tính các thành phần, làm nước bay hơi và làm khối bột đã trộn đều có
thể bị khô và tách lớp trở lại.
Độ ẩm: cần điều chỉnh lượng tá dược dính phù hợp với khối bột, không quá nhão hay
không quá khô.
Tốc độ cho tá dược dính: tốc độ cho tá dược dính cao sẽ làm bột bị vón cục, nếu tốc
độ cho tá dược dính chậm thì thời gian tiếp xúc giữa bột và tá dược dính không đủ.
1.6.4. Xát hạt
Kích thước rây: kích thước rây quyết định cỡ hạt.
Tốc độ xát hạt: tốc độ quá nhanh sẽ làm quá trình xát hạt không hiệu quả, kích thước
hạt không đồng đều.
1.6.5. Sấy hạt
Nhiệt độ sấy: nhiệt độ sấy cao làm giảm thời gian sấy nhưng có thể làm ảnh hưởng
đến tính chất của những vật liệu nhảy cảm với nhiệt độ, nhiệt độ sấy thấp làm kéo dài
quá trình sẩy, giảm năng suất của quy trình sản xuất.
Lưu lượng gió vào: lưu lượng gió vào cần thiết để tạo ra trạng thái tầng sôi của hạt,
lưu lượng gió vào quá cao làm thái tầng sôi chấm dứt, các hạt bị treo lơ lửng trong
khí (trạng thái lơ lửng) và bị cuốn vào dòng khí (trạng thái phụt), lưu lượng gió quá
thấp quá thấp thì lớp hạt ở trạng thái bất động.
Độ ẩm khí sấy: khí càng ít ẩm tốc độ sấy càng nhanh.
Cỡ lô: cỡ lô quá nhỏ thì khối cốm chuyển động hỗn độn mà không tạo ra trạng thái
tầng sôi khi sấy, cỡ lô quá lớn thì sấy lâu thì lớp hạt ở trạng thái bất động, không tạo
ra trạng thái tầng sôi, thời gian sấy bị kéo dài.
1.6.6. Sửa hạt
Kích thước rây: kích thước rây quyết định cỡ hạt.
Tốc độ cho hạt vào máy: cho quá nhanh sẽ làm quá trình sửa hạt không hiệu quả, kích
thước hạt không đồng đều.
1.6.7. Trộn hoàn tất
Tốc độ trộn: tốc độ trộn thấp làm quá trình trộn không đạt hiệu suất, cốm và tá dược
trơn bóng không dược trộn đều, tốc độ trộn quá cao làm vỡ và thay đổi kích thước
hạt cốm, làm cốm tách lớp với tá dược trơn bóng.
Thời gian trộn: thời gian trộn ngắn dẫn đến hiệu quả trộn thấp, thời gian trộn dài làm
thay đổi kích thước hạt cốm và làm cốm tách lớp với tá dược trơn bóng.

5
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 2. Chỉ tiêu và phương pháp kiểm nghiệm

CHƯƠNG 2. CHỈ TIÊU VÀ PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM

CỐM BÁN THÀNH PHẨM VÀ THÀNH PHẨM
2.1. CHỈ TIÊU KIỂM NGHIỆM VÀ MỨC CHẤT LƯỢNG
2.1.1. Cốm bán thành phẩm
Kích thước hạt
- Hạt lớn hơn 0,85 mm
- Hạt 0,5-0,85 mm
- Hạt 0,3-0,5 mm
- Hạt nhỏ hơn 0,3 mm
2.1.2. Viên nén thành phẩm
Độ cứng: Trong khoảng từ 20- 25N.
Độ rã: Thời gian ra của viên nén không quá 15 phút.
Độ hòa tan: Tỷ lệ hoạt chất hòa tan sau 45 phút thử nghiệm phải tối thiểu là 70%.
Định lượng: Hàm lượng clorpheniramin maleat từ 90,0 % đến 110,0 % so với hàm
lượng ghi trên nhãn.
2.2. PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM
2.2.1. Cốm bán thành phẩm
Dãy phân bố kích thước hạt: Đối với bột thô hoặc nửa thô thì lấy 25 g tới 100 g bột
để thử. Cho vào rây thích hợp, lắc rây theo chiều ngang quay tròn ít nhất 20 phút và
rây tới khi xong. Cân đúng số lượng còn lại ở trên rây và số thu được trong hộp hứng.
2.2.2. Viên nén thành phẩm
2.2.2.1. Độ rã
Phép thử này xác định viên nén hay nang có rã hay không trong khoảng thời gian quy
định, khi được đặt trong môi trường lỏng ở những điều kiện thử nghiệm chỉ định.
Thuốc được coi là rã, khi đáp ứng một trong những yêu cầu sau:
- Không còn cắn trên mặt lưới. Nếu còn cắn, đấy là khối mềm không có màng nhận
thấy rõ, không có nhân khô.
- Chỉ còn những mảnh vỏ bao của viên nén hoặc vỏ nang trên mặt lưới. Nếu sử
dụng đĩa (trong trường hợp cho nang), các mảnh vỏ nang có thể dính vào mặt dưới
của đĩa.
Tiến hành: Xác định độ rã bằng máy thử độ tan rã ERWEKA ZT 31. Cho vào mỗi
ống thử một viên nén. Treo giá đỡ ống thử trong cốc có chứa chất lỏng chỉ dẫn và
vận hành thiết bị theo thời gian quy định. Lấy giá đỡ ống thử ra khỏi chất lỏng. Mẫu
thử đạt yêu cầu nếu tất cả sáu viên đều rã.

6
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 2. Chỉ tiêu và phương pháp kiểm nghiệm

2.2.2.2. Độ cứng
Độ cứng là lực tối thiểu làm vỡ viên theo hướng chịu lực kém nhất tức theo đường
kính viên.
Tiến hành: Độ cứng viên được xác định bằng máy đo độ cứng ERWEKA TBH.
2.2.2.3. Định lượng clorpheniramin
Phương pháp thử:
Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác
một lượng bột viên tương đương khoảng 4 mg clorpheniramin maleate cho vào bình
định mức 50 ml thêm acid clohydric 0,01 M đến đầy bình, lắc kỹ trong 5 phút. Lọc
dung dịch qua giấy lọc, bỏ 10 ml dịch lọc đầu, lấy 10 ml dịch lọc cho vào bình định
mức 25 ml, thêm acid clohydric 0,01 M đến vạch. Đem đo quang phổ UV-Vis ở bước
sóng 264 nm. Cân chính xác 40 mg Clorphenitamin maleate, cho vào bình định mức
200 ml, thêm acid clohydric 0,01 M, lấy 20 ml pha thành 50 ml trong bình định mức.
Đem đo quang phổ UV-Vis ở bước sóng 264 nm. Tính hàm lượng clorpheniramin
maleat, C16H19ClN2.C4H4O4:
Athử mtb 1 100
Hàm lượngclorpheniramin maleat (%) = Cchuẩn × ×125× × ×
Achuẩn mcân 1000 4
Trong đó:

- mtb : khối lượng trung bình viên (mg)

- mcân: khối lượng cân (mg)
- Cchuẩn: nồng độ mẫu chuẩn (µg/mL)
- Athử: độ hấp thu của mẫu thử (Abs)
- Achuẩn: độ hấp thu của mẫu chuẩn (Abs)
- 125: độ pha loãng
2.2.2.4. Độ hòa tan
Môi trường thử độ hòa tan: acid clohydric 0,01 M.
Thể tích dịch trong cốc thử: 500 ml.
Tốc độ cánh khuấy 2: 50 vòng/phút.
Thời gian: 15 phút
Lượng viên thử: 3 viên
Đo độ hấp thu ở bước sóng 265 nm. Xác định hàm lượng clorpheniramin phóng thích
(nếu cần so sánh với dung dịch chuẩn).
Nồng độ Clorpheniramin được tính theo công thức:

7
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 2. Chỉ tiêu và phương pháp kiểm nghiệm

𝐴𝑡
𝐶𝑖   = × 𝐶𝑐   ×  𝐷
𝐴𝑐
Phần trăm giải phóng của hoạt chất (GPHC) được tính theo công thức:
100
%𝐺𝑃𝐻𝐶 =  𝐶𝑖 ×  𝑉𝑚𝑡   ×  
𝐿
- 𝐴𝑡 : Độ hấp thu của mẫu thử
- 𝐴𝑐 : Độ hấp thu của mẫu chuẩn
- 𝐶𝑐 : Nồng độ mẫu chuẩn
- D: Độ pha loãng
- 𝑉𝑚𝑡 : Thể tích môi trường hòa tan (ml)
- L: Hàm lượng Clorpheniramin ghi trên nhãn (mg)
Yêu cầu: Không được ít hơn 75% Clorpheniramin maleat so với lượng ghi trên nhãn
được hòa tan trong 45 phút (theo Dược điển Việt Nam V).

8
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 3. Kết quả kiểm nghiệm các lô pilot

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM CÁC LÔ PILOT

Lô thực hiện của nhóm là lô III, lô tiêu chuẩn là lô V. Tuy nhiên, kết quả kiểm nghiệm
được tổng hợp cả 5 lô pilot để đánh giá sự ảnh hưởng của thông số quy trình.
3.1. DÃY PHÂN BỐ KÍCH THƯỚC HẠT
Bảng 3.6. Kết quả khảo sát kích thước hạt
Cỡ rây Khối lượng cốm còn lại trên rây (g)
(mm) I II III IV V
>1,0 13,09 16,87 4,41
0,5 – 1,0 250 300 225,14
Không thực hiện khảo sát
0,3 – 0,5 98,37 142 254,93
<0,3 600 550 539,72

Nhận xét:
- Ở cỡ rây 1,0 mm: Lượng cốm còn lại trên rây ở lô V (4,41 g) là ít nhất và lô II là
(16,87 g) là nhiều nhất.
- Ở cỡ rây từ 0,5 – 1,0 mm: Lượng cốm còn lại theo lô V (225,14 g) là ít nhất và lô
II (300 g) là nhiều nhất.
- Ở cỡ rây từ 0,3 – 0,5 mm: Lượng cốm còn lại theo lô I (98,37 g) là ít nhất và lô V
(254,93 g) là nhiều nhất.
- Ở cỡ rây nhỏ hơn 0,3 mm: Lượng cốm còn lại theo lô V (539,72 g) là ít nhất và
lô I (600 g) là nhiều nhất.
Qua nhận xét trên, có thể thấy cốm ở lô II có kích thước hạt lớn hơn lô I và V. Khi
thực hiện t – test cho các kết quả trên, thấy rằng các sự khác nhau được trình bày đều
có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).
3.2. ĐỘ CỨNG
Kết quả đo độ cứng được trình bày bảng 3.7.

Bảng 3.7. Kết quả đo độ cứng của 5 lô pilot

Lô Độ cứng (N) Kết luận
I 22 - 24 Đạt
II Thực hiện dập viên bằng tay Không đạt
III 20 - 25 Đạt
IV 18 – 28 Không đạt
V 20 – 24 Đạt

Nhận xét:
Từ bảng kết quả có thể thấy rằng lô II và lô IV không đạt chỉ tiêu về độ cứng.
9
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 4. Bàn luận

3.3. ĐỘ RÃ
Kết quả thử độ rã được trình bày ở bảng 3.8.

Bảng 3.8. Kết quả thử độ rã của 5 lô pilot

Lô Thời gian rã trung bình (phút) Kết luận
I 3 phút 27 giây Đạt
II 2 phút 27 giây Đạt
III 3 phút 7 giây Đạt
IV 2 phút 8 giây Đạt
V 3 phút 40 giây Đạt

Nhận xét:
Các lô đều đạt độ rã (không quá 15 phút). Tuy nhiên, so với lô tiêu chuẩn (lô V) thì
lô II và lô IV có thời gian rã ngắn hơn nhiều. Thực hiện thống kê t – test cho thấy sự
khác nhau này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).
3.4. ĐỘ HÒA TAN
Kết quả đo độ hòa tan được trình bày bảng 3.9.
Bảng 3.9. Kết quả đo độ hòa tan của 5 lô pilot
Lô Phầm trăm giải phóng hoạt chất (%) Kết luận
102,97
I 88,26 Đạt
(92,14%)
85,19
99,41
II 99,41 Đạt
(100,21%)
101,80
111,75
III 108,25 Đạt
(109,42%)
108,25
102,88
IV 99,29 Đạt
(99,89%)
97,49
91,00
V 99,00 Đạt
(95%)
95,00
Từ kết quả thử độ hòa tan của 5 lô pilot, nhóm tiến hành biểu diễn kết quả trên đồ
thị và đánh giá độ lệch chuẩn trong từng lô như hình 1.3.

10
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 4. Bàn luận

Hình 1.2. Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng hoạt chất clorpheniramin
Nhận xét:
Lô I có sai số lớn nhất và độ lệch chuẩn tương đối (RSD) cao hơn so với các lô thử
nghiệm còn lại. Lô II và lô III có RSD (%) thấp.
3.5. ĐỊNH LƯỢNG
Hàm lượng clorpheniramin maleat được tính toán dựa trên công thức ở mục 2.2.2.3.
Kết quả định lượng được thể hiện ở bảng 3.10.
Bảng 3.10. Kết quả định lượng hoạt chất của 5 lô pilot

Lô
Kết quả
I II III IV V
Khối lượng trung
0,0613 0,06054 0,0600 0,0608 0,0590
bình 20 viên (g)
Khối lượng Lần 1 0,0605 0,0604 0,0601 0,0607 0,0600
cân thử (g) Lần 2 - - - - 0,0605
Khối lượng cân
0,0404 0,0406 0,0406 0,0406 0,0400
chuẩn (g)
Lần 1 1,651 0,341* 1,659 1,702 1,668
Độ hấp thu
Lần 2 1,653 - 0,341* 1,691 -
mẫu thử
TB - - - 1,697 -
Lần 1 90,98 98,02 96,13 104,99 94,9
Hàm lượng
Lần 2 - - - - 97,5
(%)
TB 90,98 98,02 96,13 104,99 96,2
Kết luận Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
11
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 4. Bàn luận

Ghi chú:
-: không thực hiện
*: Do Achuẩn ≫ 0,8 cho nên nhóm quyết định pha loãng dung dịch chuẩn thêm 5 lần.
Lấy 10 ml dung dịch pha loãng trong bình định mức 50 ml.
Nhận xét: Hàm lượng clorpheniramin ở các lô đều đạt (trong khoảng từ 90,0 -
110,0%). Lô I có hàm lượng (90,98%) ở cận dưới của khoảng giá trị cho phép.

12
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 4. Bàn luận

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN VỀ ẢNH HƯỞNG CÁC THÔNG SỐ

TRÊN TÍNH CHẤT CỐM VÀ VIÊN
4.1. ẢNH HƯỞNG THÔNG SỐ ĐẾN DÃY PHÂN BỐ KÍCH THƯỚC HẠT

Hình 1.3. Đồ thị biểu diễn khối lượng cốm theo kích thước hạt của lô I,II và V
Lô I có thời gian trộn ướt ít nhất (20 phút), dẫn đến quá trình trộn với tá dược dính
chưa đều, do đó khả năng kết dính các tiểu phân bột thành cốm chưa phân tán đều tại
mọi vị trí trong thùng trộn. Kết quả tỉ lệ cốm có kích thước lớn hơn 1,0 mm và kích
thước nhỏ hơn 0,3 mm đều lớn hơn lô tiêu chuẩn (lô V).
Lô II có thời gian trộn ướt nhiều nhất (55 phút), điều này giúp tá dược dính được
phân phối đều hơn thay vì bị vón cục tại một số vị trí trong thùng trộn. Tuy nhiên,
hiện tương tích điện của các tiểu phân có thể xảy ra do ma sát giữa cạnh trộn và tiểu
phân bột hay giữa các tiểu phân bột với nhau trong thời gian trộn rất dài, dẫn đến cốm
của lô II kết cụm và có kích thước lớn hơn 0,5 nhiều hơn lô tiêu chuẩn.
4.2. ẢNH HƯỞNG THÔNG SỐ ĐẾN KẾT QUẢ THỬ ĐỘ CỨNG
Bảng 3.11. Ảnh hưởng thông số đến kết quả thử độ cứng
Thời gian trộn Thời gian trộn
Lô Kết quả độ cứng
ướt hoàn tất
I 20 3 22 - 24
II 55 3 Thực hiện dập viên bằng tay
III 37 1 20 - 25
IV 37 5.5 18 – 28
V 37 3 20 – 24
Độ cứng bị ảnh hưởng bởi 2 quá trình trộn ướt và trộn hoàn tất
13
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 4. Bàn luận

Thời gian trộn ướt và thời gian trộn hoàn tất nếu quá lâu sẽ dẫn đến tách lớp hoặc
phân bố kích thước hạt không đều làm cho các hạt có độ chảy khác nhau và cho ra
các viên có độ cứng khác nhau.
Lô III có thời gian trộn ướt với tá dược dính phù hợp với lô tiêu chuẩn. Tuy nhiên,
thời gian trộn hoàn tất ngắn hơn (1 phút), do đó quá trình trộn tá dược trơn bóng (bột
talc và magnesi stearat) vào hỗn hợp cốm có thể không đều dẫn đến độ cứng tạo ra
không đồng đều và ổn định bằng lô V (RSD % của lô (III): 10,32 % > RSD % của lô
(V): 6,74 %).
Lô IV có thời gian trộn hoàn tất lâu nhất (5,5 phút) và cho kết quả có độ cứng không
đạt, điều này có thể là do thời gian trộn hoàn tất lâu dẫn đến quá trình bị tách lớp làm
cho các tá dược trơn bóng không bám đều lên các hạt cốm, từ đó các hạt có độ trơn
chảy khác nhau dẫn đến quá trình dập sẽ tạo ra các viên có độ cứng khác nhau.
Lô II có thời trộn ướt lâu nhất (55 phút) và cho kết quả có độ cứng không đạt, điều
này có thể là do quá trình trộn ướt lâu làm cho kích thước của hạt cốm giảm, phân bố
kích thước hạt không đều nên độ cứng của các viên khác nhau.
4.3. ẢNH HƯỞNG THÔNG SỐ ĐẾN KẾT QUẢ THỬ ĐỘ RÃ

Bảng 3.12. Ảnh hưởng thông số đến kết quả thử độ rã

Thời gian trộn ướt Thời gian trộn
Lô Thời gian rã (phút)
(phút) hoàn tất (phút)
I 20 3 3 phút 27 giây
II 55 3 2 phút 27 giây
III 37 1 3 phút 7 giây
IV 37 5.5 2 phút 8 giây
V 37 3 3 phút 40 giây
Độ rã được quyết định chủ yếu là do tá dược rã, tá dược dính và ảnh hưởng chủ yếu
ở giai đoạn trộn ướt. Qua quá trình khảo sát thời gian trộn ướt ở cả 3 thời điểm 20,
37, 55 phút thì đều cho kết quả độ rã đạt .
Lô III có thời gian trộn ướt phù hợp với lô tiêu chuẩn lô (V).
Lô I có thời gian trộn ướt ít nhất (20 phút) làm cho thời gian trộn có thể không đồng
đều dẫn đến tá dược dính phân bố không đều.
Lô II có thời gian trộn ướt nhiều nhất (55 phút), do đó trong quá trình trộn với thời
gian dài đã làm tròn cạnh các hạt cốm trong nồi dẫn đến quá trình phân ly làm cho
kích thước hạt giảm. Ngoài ra, trong khối bột còn xuất hiện sự tích điện của các hạt
do quá trình ma sát với nhau trong thùng dẫn đến hiện tượng vón cục đã làm cho độ
14
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 4. Bàn luận

chắc của viên kém và tăng khả năng mềm viên, viên có thể rã ngay lập tức nhưng khả
năng hòa tan có thể bị giảm đi. Điều này cũng có thể xảy ra với lô (IV) vì lô này tuy
có thời gian trộn ướt giống với lô tiêu chuẩn nhưng thời gian trộn hoàn tất lại lâu nhất
(5,5 phút).
4.4. ẢNH HƯỞNG THÔNG SỐ QUÁ TRÌNH ĐẾN KẾT QUẢ ĐỊNH LƯỢNG

Bảng 3.13. Ảnh hưởng thông số đến kết quả định lượng
Lô Thời gian trộn ướt Thời gian trộn Kết quả định lượng
hoàn tất
I 20 3 90,98%
II 55 3 98,02%
III 37 1 96,13%
IV 37 5.5 104,99%
V 37 3 96,2%
Nhìn chung, kết quả định lượng chịu sự ảnh hưởng của thời gian trộn ướt và thời gian
trộn hoàn tất. Thời gian trộn ướt dài có xu hướng làm tăng kết quả định lượng, điển
hình cho các lô II, III, IV, V đều có kết quả cao hơn so với lô I chỉ trộn ướt trong 20
phút (kết quả định lượng chỉ đạt 90,98%).
Thời gian trộn hoàn tất ít cho thấy sự khác biệt trong kết quả giữa thời gian 1 phút và
3 phút. Riêng lô IV cho thấy sự tăng đáng kể kết quả định lượng do sự ảnh hưởng của
thời gian trộn hoàn tất (được kéo dài tới 5,5 phút), khi so sánh với lô III và lô V có
cùng thời gian trộn ướt.
Bên cạnh mối quan hệ tỉ lệ thuận, thời gian trộn ướt nếu quá dài như ở lô II cũng có
thể dẫn đến kết quả định lượng thấp hơn so với lô IV. Lí giải cho điều này có thể là
do 1:
- Hiện tượng “Demixing”: hiện tượng các nguyên liệu tách nhau ra trong một hợp
chất. Dưới tác dụng của trọng lực, nguyên liệu nặng hơn sẽ phân bố ở vùng thấp
hơn trong thùng trộn, và ngược lại, dẫn đến giảm khả năng đồng nhất của một hỗn
hợp theo thời gian.
- Sự kết tụ: trong không khí lúc nào cũng có độ ẩm. Do vậy, nếu thời gian trộn càng
lâu, điều này sẽ là xúc tác cho phản ứng giữa các thành phần trong hỗn hợp trộn
và kéo hơi ẩm lên bề mặt của các phần tử. Từ đây có thể xuất hiện sự kết dính
giữa các nguyên liệu với nhau, hoặc với thùng trộn, dẫn đến sự kết tụ.
- Ảnh hưởng của ma sát: tác động lớn nhất gây ra sự tách nhau của các thành phân
trong một hỗn hợp trộn, không những giảm chất lượng sản phẩm cuối mà còn gây
vón cục phần tử bột mịn.

15
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 4. Bàn luận

Việc trộn trong thời gian dài có thể làm phân hủy các thành phần trong hỗn hợp trộn,
từ đó làm giảm nồng độ hoạt chất trong sản phẩm cuối. Ngoài ra, sự trộn không đều
của hỗn hợp cũng dẫn đến sự phân bố không đều của phân tử hoạt chất, ảnh hưởng
đến phép thử định lượng. Hai nguyên nhân này dẫn đến kết quả định lượng bị giảm
khi trộn ướt trong thời gian dài.
4.5. ẢNH HƯỞNG THÔNG SỐ QUÁ TRÌNH ĐẾN KẾT QUẢ HÒA TAN
Để các số liệu dễ theo dõi và trực quan hơn, nhóm tiến hành tổng hợp số liệu của cả
5 lô và biểu diễn bằng đồ thị ở bảng 3.12. và hình 2.2. trước khi đánh giá sự ảnh
hưởng thông số quá trình đến kết quả độ hòa tan.

Bảng 3.14. Ảnh hưởng thông số đến kết quả thử độ hòa tan
Lô Thời gian trộn ướt Thời gian trộn hoàn tất Kết quả độ hòa tan
102,97%
I 20 3 88,26%
85,19%
99,41%
II 55 3 99,41%
101,80%
111,75%
III 37 1 108,25%
108,25%
102,88%
IV 37 5.5 99,29%
97,49%
91%
V 37 3 99%
95%

Bàn luận:
Theo một nghiên cứu cho thấy, Polyvinylpyrrolidone (PVP) đóng vai trò như một tác
nhân tạo kênh giúp làm tăng tốc độ hòa tan cũng như tốc độ giải phóng hoạt chất. Sự
khác nhau về thời gian trộn ướt giữa các lô ảnh hưởng đến độ đồng đều trộn của tá
dược dính trong khối bột. Ta có thể nhận thấy rằng, khi thời gian trộn ướt tăng lên thì
phần trăm hoạt chất được phóng thích tăng lên. Ở lô I, thời gian trộn ướt là 20 phút
chưa đủ để PVP được phân tán đều trong khối bột, từ đó dẫn đến việc độ hòa tan
giảm. Ở lô III, IV, V, thời gian trộn là 37 phút đủ để PVP có thể phân tán đều và len

16
Thực tập sản xuất dược phẩm Chương 4. Bàn luận

lỏi vào trong khối bột giúp làm tăng độ hòa tan cũng như tốc độ giải phóng hoạt chất
của viên. Tóm lại, ta thấy nhận thấy rằng thời gian trộn ướt ảnh hưởng đến độ đồng
đều trộn của tá dược dính trong khối bột, từ đó ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên 2.
Ngoài ra, tốc độ giải phóng dược chất từ viên thuốc còn phụ thuộc vào tốc độ hòa tan
của các thành phần và trạng thái rã của viên thuốc do những thay đổi về diện tích bề
mặt tiếp xúc với môi trường hòa tan.
Theo một nghiên cứu cho thấy, Magnesi stearat là một tá dược trơn bóng phổ biến
được sử dụng cho các công thức dược phẩm rắn và được biết đến với đặc tính gây ra
sự chậm trễ trong việc hòa tan viên thuốc vì đặc tính khó tan trong nước của nó (4
mg/100ml).
Các lô sản xuất thử nghiệm khác nhau về thời gian trộn hoàn tất. Vì vậy, sự khác
nhau về kết quả phần trăm lượng thuốc phóng thích giữa các lô nghi ngờ là do thời
gian trộn hoàn tất dẫn đến sự tiếp xúc của tá dược trơn bóng Magnesi stearat với cốm
khác nhau. Trong lô sản xuất III, thời gian trộn hoàn tất là 1 phút. Thời gian trộn
ngắn, không đủ để Magie stearat được trộn đều với cốm, dẫn đến sự phân bố không
đều lượng Magie stearat giữa các viên. Hầu hết các tá dược trong công thức đều là
chất dễ tan trong nước, vì vậy, nếu tăng thời gian trộn hoàn tất, lượng Magie Stearat
tiếp xúc trên bề mặt viên thuốc tăng lên trong quá trình trộn hoàn tất dẫn đến độ hòa
tan của viên thuốc bị hạn chế bởi sự khuếch tán của Magie Stearat 3.

17
Thực tập sản xuất dược phẩm Tài liệu tham khảo

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bester-Barnett, Ashley. “Avoid overmixing: how to ensure mix quality and
optimal cycle time.”2020.
2. Dakkuri, Adnan, L. David Butler, and Patrick P. DeLuca. "Sustained release from
inert wax matrixes III: Effect of povidone on tripelennamine hydrochloride
release." Journal of Pharmaceutical Sciences 67.3 (1978): 357-360.
3. Ariyasu, A., Hattori, Y., & Otsuka, M. (2016). Delay effect of magnesium stearate
on tablet dissolution in acidic medium. International journal of pharmaceutics,
511(2), 757–764. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2016.07.03

18