Professional Documents
Culture Documents
Etanol I Metanol - Neurofarmakologija - Goodman I Gilmanov Priručnik Za Farmakologiju I Terapiju
Etanol I Metanol - Neurofarmakologija - Goodman I Gilmanov Priručnik Za Farmakologiju I Terapiju
Etanol I Metanol - Neurofarmakologija - Goodman I Gilmanov Priručnik Za Farmakologiju I Terapiju
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/24.html 1/13
25. 12. 2022. 12:16 Etanol i metanol - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju
APSORPCIJA . Nakon oralne primjene, etanol se brzo apsorbira u krvotok iz želuca i tankog
crijeva i distribuira u cjelokupnu tjelesnu vodu (0,5-0,7 L/kg). Najviša razina u krvi javlja se oko
30 minuta nakon ingestije etanola kada je želudac prazan. Budući da se apsorpcija odvija brže iz
tankog crijeva nego iz želuca, kašnjenja u pražnjenju želuca (zbog, npr. prisutnosti hrane)
usporavaju apsorpciju etanola. Zbog metabolizma prvog prolaza želučanom i jetrenom alkohol
dehidrogenazom (ADH), oralno uzimanje etanola dovodi do nižih BEC nego što bi se dobilo da se
ista količina primijeni intravenski. Metabolizam etanola u želucu niži je u žena nego u muškaraca,
što može pridonijeti većoj osjetljivosti žena na etanol. Aspirin povećava bioraspoloživost etanola
inhibicijom želučanog ADH.
METABOLIZAM . Etanol se uglavnom metabolizira (90-98%) sekvencijalnom oksidacijom u jetri,
najprije u acetaldehid pomoću ADH, a potom u octenu kiselinu pomoću aldehid dehidrogenaze
(ALDH) ( Slika 23-1 ). Svaki metabolički korak zahtijeva NAD + ; to uvelike premašuje opskrbu
NAD + u jetri, a dostupnost NAD + ograničava metabolizam etanola na ~8 g ili 10 mL (~170
mmol) na sat kod odrasle osobe od 70 kg, ili ~120 mg/kg/h. Dakle, metabolizam etanola u jetri
funkcionalno se zasićuje pri relativno niskim razinama u krvi u usporedbi s postignutim visokim
BEC, a metabolizam etanola je proces nultog reda (konstantna količina po jedinici vremena).
Male količine etanola izlučuju se urinom, znojem i dahom.
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/24.html 2/13
25. 12. 2022. 12:16 Etanol i metanol - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju
Veliko povećanje omjera NADH:NAD + u jetri tijekom oksidacije etanola ima duboke posljedice
osim ograničenja brzine metabolizma etanola. Enzimi koji zahtijevaju NAD + su inhibirani; stoga
se nakuplja laktat, smanjuje se aktivnost ciklusa trikarboksilne kiseline, a nakuplja se acetil
koenzim A (acetil CoA) (koji se u količinama proizvodi iz octene kiseline dobivene iz
etanola; vidi sliku 23-1 ). Kombinacija povećanog NADH i povišenog–acetil CoA podupire
sintezu masnih kiselina te skladištenje i nakupljanje triacilglicerida; nakupljaju se ketonska tijela,
pogoršavajući laktacidozu. Metabolizam etanola putem CYP2E1 proizvodi povišeni NADP +,
ograničavajući dostupnost NADPH za regeneraciju reduciranog glutationa (GSH), čime se
pojačava oksidativni stres.
Genetske varijacije u metabolizmu etanola . Enzimi uključeni u metabolizam etanola uglavnom
su ADH i ALDH, a sekundarno katalaza i CYP2E1. CYP 1A2 i 3A4 također mogu sudjelovati.
Nekoliko od ovih enzima ima genetske varijante koje mijenjaju metabolizam alkohola i
osjetljivost na njegove učinke.
Genetika izoformi ADH važna je za razumijevanje čimbenika rizika za teške ponavljajuće
probleme s etanolom. 3 relevantna oblika su ADH1A, 1B i 1C. Ovi ADH klase I imaju K m <34
mmol (0,15 g/dL) i odgovorni su za 70% metabolizirajućeg kapaciteta etanola pri BEC od 22 mM
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/24.html 3/13
25. 12. 2022. 12:16 Etanol i metanol - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju
(tj. ~0,10 g/dL). Ovi oblici ADH su korak koji ograničava brzinu u metabolizmu etanola,
smanjujući BEC za ~4-5 mM (0,015-0,020 g/dL) po satu, približne razine alkohola koje proizlaze
iz konzumiranja 1 standardnog pića.
Gen ADH1A nema polimorfizam za koji se zna da značajno utječe na brzinu metabolizma
alkohola. Gen ADH1B ima polimorfizam, ADH1B*2, s argininom 47 zamijenjenim histidinom kako
bi se proizveo varijantni oblik ADH s 40 puta većim V max od ADH1B. Ovaj polimorfizam se vidi
kod 30-45% Kineza, Japanaca i Korejanaca, manje od 10% većine Europljana, ali kod 50-90%
Rusa i Židova. Potencijalni brži metabolizam etanola može rezultirati prolaznom malo višom
razinom acetaldehida u krvi i navodno je povezan s manjim rizikom od prekomjernog pijenja i
problema povezanih s etanolom. Drugi polimorfizam za ADH1B, ADH1B*3 (arginin 269
zamijenjen cisteinom), ima 30 puta veći V max. ADHlB*3 se viđa kod oko 30% Afrikanaca i
također je povezan s manjim rizikom od prekomjernog pijenja i problema s etanolom.
Acetaldehid se proizvodi razgradnjom etanola brzinom od otprilike 1 standardnog pića na sat.
Kao što je prikazano na slici 23–1, acetaldehid se zatim brzo razgrađuje djelovanjem ALDH2,
prvenstveno u mitohondrijima stanica jetre. Djelovanje ALDH2 važno je jer se niske razine
acetaldehida mogu smatrati nagrađujućim i stimulirajućim, dok visoke razine ove tvari u krvi
proizvode teške nuspojave koje mogu uključivati povraćanje, proljev i nestabilan krvni tlak.
Postoji mutacija u genu ALDH2 (12q24), ALDH2*2 (posljedica je supstitucije glicina 487 s
lizinom). Homozigoti s nefunkcionalnim ALDH2*2 pojavljuju se u 5-10% Japanaca, Kineza i
Korejaca, kod kojih se teške nuspojave javljaju nakon konzumiranja 1 pića ili manje. Ova
reakcija djeluje kroz isti mehanizam koji se javlja kod pijenja nakon uzimanja inhibitora ALDH2,
disulfirama. Heterozigoti za ovaj polimorfizam (ALDH2*2,2*1) čine 30-40% azijskih pojedinaca
koji nakon konzumiranja etanola imaju crvenilo lica i povećanu osjetljivost na alkoholna pića, ali
koji ne moraju nužno prijaviti sveukupnu nuspojavu na lijek. Brojni od ovih polimorfizama utječu
na rizik od poremećaja konzumiranja alkohola (Tablica 23–1 ).
Tablica 23–1
Geni za srednje fenotipove koji utječu na rizik od poremećaja konzumiranja alkohola
METANOL
Metanol ( CH3OH ), također je poznat kao metilni i drveni alkohol. To je važan industrijski reagens i
otapalo koje se nalazi u proizvodima kao što su sredstva za uklanjanje boje, šelak i antifriz;
metanol se dodaje industrijskom etanolu kako bi se označilo da nije siguran za ljudsku prehranu.
Apsorpcija i metabolizam . Metanol se brzo apsorbira oralnim putem, inhalacijom i kroz kožu, pri
čemu su potonja 2 načina najrelevantnija za industrijske uvjete. Metanol metaboliziraju ADH i
ALDH. Natjecanje između metanola i etanola za ADH čini osnovu upotrebe etanola kod trovanja
metanolom. Nekoliko lijekova inhibira metabolizam alkohola, uključujući fomepizol (4-
metilpirazol), inhibitor ADH koristan kod trovanja etilen glikolom, i disulfiram , inhibitor ALDH
koji se koristi u liječenju alkoholizma.
Osjećaji intoksikacije metanolom, iako su na mnogo načina slični onima s etanolom, manje su
intenzivni i često kasne 8 ili više sati od ingestije, a napreduju još sporije ako se metanol uzima
zajedno s etanolom. Samo 15 mL metanola može izazvati toksičnost, uključujući sljepoću, dok
doze veće od 70 mL mogu uzrokovati smrt. Trovanje metanolom sastoji se od glavobolje, GI
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/24.html 4/13
25. 12. 2022. 12:16 Etanol i metanol - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju
Iako javnost često alkoholna pića doživljava kao stimulirajuća, etanol prvenstveno depresira
središnji živčani sustav. Gutanje umjerenih količina etanola, poput drugih depresiva kao što su
barbiturati i benzodiazepini, može imati antianksiozno djelovanje i izazvati dezinhibiciju
ponašanja u širokom rasponu doza. Individualni znakovi intoksikacije variraju od ekspanzivnog i
živahnog afekta do nekontroliranih promjena raspoloženja i emocionalnih ispada koji mogu imati
nasilne komponente. S težom intoksikacijom, funkcija SŽS-a općenito je narušena i na kraju
prevladava stanje opće anestezije. Međutim, postoji mala razlika između anestetičkog djelovanja
i smrtonosnih učinaka (obično zbog respiratorne depresije).
Kroničnu zlouporabu alkohola prati tolerancija, ovisnost i žudnja za drogom. Alkoholizam je
karakteriziran kompulzivnom konzumacijom unatoč jasno štetnim društvenim i medicinskim
posljedicama. Alkoholizam je progresivna bolest, a oštećenje mozga zbog kronične zlouporabe
alkohola pridonosi nedostacima u kognitivnom funkcioniranju i prosuđivanju koji se vide kod
alkoholičara. Alkoholizam je vodeći uzrok demencije u SAD-u. Kronična zlouporaba alkohola
rezultira smanjenjem mozga zbog gubitka i bijele i sive tvari. Uz gubitak moždanog tkiva,
zlouporaba alkohola također smanjuje metabolizam mozga, a ovo hipometaboličko stanje vraća
se na razinu povećanog metabolizma tijekom detoksikacije. Veličina smanjenja metaboličkog
stanja određena je brojem godina uzimanja alkohola i dobi bolesnika.
Djelovanje etanola na neurokemijske putove i signalizaciju. Etanol utječe na gotovo sve moždane
sustave. Promjene u neuralnim putovima događaju se istovremeno i promjene često međusobno
djeluju. Dodatna komplikacija u opisivanju učinaka na središnji živčani sustav je brza prilagodba
na etanol uočena u mozgu, s rezultatom da su akutni učinci prve doze etanola često suprotni od
neurokemijskih posljedica ponovljene primjene i onih uočenih tijekom pada razine etanola u krvi i
apstinencijskih sindroma. Alkohol remeti ravnotežu između ekscitacijskih i inhibitornih utjecaja u
mozgu, što rezultira anksiolizom, ataksijom i sedacijom. To se postiže ili pojačavanjem
inhibitorne ili antagonizirajuće ekscitatorne neurotransmisije.Dvanaesto izdanje osnovnog teksta
sažima istraživanja koja podupiru učinke etanola na brojne ionske kanale i sustave prijenosa
signala neurotransmitera koji mijenjaju neuronsku ekscitabilnost unutar CNS-a.
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/24.html 5/13
25. 12. 2022. 12:16 Etanol i metanol - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju
Potrošnja etanola i rad CNS-a . Velike doze etanola mogu ometati kodiranje sjećanja, stvarajući
anterogradne amnezije, koje se obično nazivaju alkoholnim nesvijestima ; pogođene osobe ne
mogu se prisjetiti svih ili dijela iskustava tijekom razdoblja obilnog unosa. Možda odražavajući
učinak etanola na disanje, kao i učinak ovog lijeka na relaksaciju mišića, prekomjerno pijenje
može biti povezano s apnejom za vrijeme spavanja, osobito kod starijih osoba ovisnih o alkoholu.
Prolazni učinci teške konzumacije etanola na središnji živčani sustav koji uzrokuju mamurluk -
sindrom "sljedećeg jutra" glavobolje, žeđi, mučnine i kognitivnog oštećenja - mogu odražavati
mehanizme slične blagom ustezanju od alkohola, dehidraciji i/ili blagoj acidozi.
Kronično prekomjerno pijenje navodno povećava vjerojatnost razvoja alkoholne demencije .
Znakovi kognitivnih nedostataka i atrofije mozga uočeni ubrzo nakon razdoblja obilnog pijenja
često se preokrenu tijekom sljedećih nekoliko tjedana do mjeseci nakon apstinencije. Manjak
tiamina koji može pratiti jaku konzumaciju etanola pridonosi Wernicke-Korsakoffovim
sindromima. Možda 3% muškaraca i žena ovisnih o alkoholu izvještava o privremenim slušnim
halucinacijama i paranoidnim deluzijama koje nalikuju shizofreniji, a koje počinju tijekom
razdoblja teške intoksikacije; svi ovi psihijatrijski sindromi vjerojatno će se znatno poboljšati
unutar nekoliko dana do mjesec dana apstinencije.
KARDIOVASKULARNI SUSTAV
Unos etanola veći od 3 standardna pića dnevno povećava rizik od srčanih i moždanih udara
povezanih s krvarenjem. Rizik uključuje 6 puta veći rizik od bolesti koronarnih arterija, povećani
rizik od srčanih aritmija i povećanu stopu kongestivnog zatajenja srca. Uzroci su složeni, a
opažanja komplicirana određenim pozitivnim učincima malih količina etanola.
Lipoproteini u serumu i kardiovaskularni učinci . U Francuskoj je rizik od smrtnosti zbog
koronarne bolesti srca (CHD) relativno nizak unatoč konzumiranju velikih količina zasićenih masti
("francuski paradoks"). Epidemiološke studije sugeriraju da je raširena konzumacija vina (20-30
g etanola dnevno) jedan od čimbenika koji daje kardioprotektivni učinak, što rezultira 10-40%
smanjenim rizikom od koronarne bolesti srca u usporedbi s apstinentima. Nasuprot tome,
svakodnevna konzumacija većih količina alkohola dovodi do povećane učestalosti nekoronarnih
uzroka kardiovaskularnog zatajenja, kao što su aritmije, kardiomiopatija i hemoragični moždani
udar, neutralizirajući blagotvorne učinke alkohola na koronarne arterije.
Jedan mogući mehanizam kojim bi alkohol mogao smanjiti rizik od CHD-a je njegov učinak na
lipide u krvi. Promjene u razinama lipoproteina u plazmi, osobito povećanja lipoproteina visoke
gustoće (HDL; vidi Poglavlje 31 ), povezuju se sa zaštitnim učincima etanola. HDL veže
kolesterol i vraća ga u jetru na eliminaciju ili ponovnu obradu, smanjujući razinu kolesterola u
tkivima. Etanolom inducirana povećanja HDL-kolesterola stoga mogu antagonizirati nakupljanje
kolesterola u arterijskim stijenkama, smanjujući rizik od infarkta. HDL se nalazi kao 2
podfrakcije, nazvane HDL 2 i HDL 3 . Povećane razine HDL 2 (a moguće i HDL 3) povezani su sa
smanjenim rizikom od infarkta miokarda. Razine obje subfrakcije se povećavaju nakon
konzumacije alkohola i smanjuju kad se konzumacija alkohola prestane. Apolipoproteini AI i A-II
sastavni su dijelovi HDL-a. Povećane razine apolipoproteina AI i A-II povezane su s pojedincima
koji svakodnevno opijaju. Nasuprot tome, postoje izvješća o smanjenim razinama
apolipoproteina (a) u serumu nakon akutne konzumacije alkohola. Povišene razine
apolipoproteina (a) povezuju se s povećanim rizikom od razvoja ateroskleroze.
Svi oblici alkoholnih pića štite srce. Flavonoidi koji se nalaze u crnom vinu (i soku od ljubičastog
grožđa) mogu imati dodatnu antiaterogenu ulogu štiteći lipoproteine niske gustoće (LDL) od
oksidativnog oštećenja. Konzumacija alkohola također je povezana s povišenim razinama tkivnog
aktivatora plazminogena (enzim koji otapa ugrušak), smanjenom koncentracijom fibrinogena i
inhibicijom aktivacije trombocita.
Hipertenzija . Obilna konzumacija alkohola može povisiti dijastolički i sistolički krvni tlak.
Konzumacija >30 g alkohola dnevno (>2 standardna pića) povezana je s porastom dijastoličkog i
sistoličkog krvnog tlaka od 1,5-2,3 mm Hg.
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/24.html 6/13
25. 12. 2022. 12:16 Etanol i metanol - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju
• Visoki krvni tlak zbog kronične konzumacije alkohola i posljedične degeneracije cerebralne
arterije
• Akutno povećanje sistoličkog krvnog tlaka i promjene tonusa cerebralne arterije
• Trauma glave
SKELETNI MIŠIĆ
Kronična, teška, svakodnevna konzumacija alkohola povezana je sa smanjenom snagom mišića,
čak i kada se prilagodi drugim čimbenicima kao što su dob, uporaba nikotina i kronična bolest.
Velike doze alkohola također mogu uzrokovati nepovratna oštećenja mišića, što se odražava u
značajnom povećanju aktivnosti kreatin kinaze u plazmi. Biopsije mišića kod onih koji često piju
također otkrivaju smanjene zalihe glikogena i smanjenu aktivnost piruvat kinaze. Otprilike 50%
kroničnih opijača ima dokaze o atrofiji vlakana tipa II. Većina bolesnika s kroničnim
alkoholizmom pokazuje znakove skeletne miopatije slične alkoholnoj kardiomiopatiji.
TJELESNA TEMPERATURA
Gutanje etanola izaziva osjećaj topline jer alkohol pojačava kožni i želučani protok krvi. Također
se može pojaviti pojačano znojenje. Toplina se stoga gubi brže, a unutarnja tjelesna temperatura
pada. Nakon konzumiranja velikih količina etanola, središnji mehanizam za regulaciju
temperature postaje depresivan, a pad tjelesne temperature može postati izražen. Djelovanje
alkohola na snižavanje tjelesne temperature veće je i opasnije kada je temperatura okoline
niska. Studije smrti od hipotermije sugeriraju da je alkohol glavni čimbenik rizika u tim
događajima.
DIUREZA
Alkohol inhibira otpuštanje vazopresina (antidiuretskog hormona) iz stražnjeg režnja hipofize, što
dovodi do pojačane diureze. Alkoholičari koji odustaju od alkohola pokazuju povećano otpuštanje
vazopresina i posljedično zadržavanje vode, kao i dilucijsku hiponatrijemiju.
GI SUSTAV
Jednjak . Alkohol je jedan od više čimbenika povezanih s disfunkcijom jednjaka. Etanol je
također povezan s razvojem ezofagealnog refluksa, Barrettovog jednjaka, traumatske rupture
jednjaka, Mallory-Weissovih suza i raka jednjaka. U usporedbi s nepušačima nealkoholičarima,
pacijenti ovisni o alkoholu koji puše imaju 10 puta veći rizik od razvoja raka jednjaka. Postoji
mala promjena u funkciji jednjaka pri niskim koncentracijama alkohola u krvi, ali pri višim
koncentracijama alkohola u krvi dolazi do smanjenja peristaltike i smanjenja tlaka donjeg
ezofagealnog sfinktera. Bolesnici s kroničnim refluksnim ezofagitisom mogu reagirati na
inhibitore protonske pumpe i apstinenciju od alkohola.
Želudac . Obilna konzumacija alkohola može poremetiti barijeru želučane sluznice i uzrokovati
akutni i kronični gastritis. Čini se da etanol stimulira želučane sekrecije pobuđujući osjetne živce
u bukalnoj i želučanoj sluznici i potičući oslobađanje gastrina i histamina. Izravno toksično
djelovanje na želučanu sluznicu imaju i pića koja sadrže više od 40% alkohola. Klinički simptomi
uključuju akutnu epigastričnu bol koja se ublažava antacidima ili antagonistima histaminskih
H2 receptora . Alkohol pogoršava klinički tijek i težinu simptoma ulkusa. Čini se da djeluje
sinergistički s Helicobacter pylori i odgađa zacjeljivanje.
Crijeva . Mnogi alkoholičari imaju kronični proljev kao posljedicu malapsorpcije u tankom crijevu.
Rektalne fisure i pruritus ani koji su često povezani s teškim pijenjem vjerojatno su povezani s
kroničnim proljevom. Proljev je uzrokovan strukturnim i funkcionalnim promjenama u tankom
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/24.html 7/13
25. 12. 2022. 12:16 Etanol i metanol - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju
crijevu; crijevna sluznica ima spljoštene resice, a razine probavnih enzima često su smanjene. Te
su promjene često reverzibilne nakon razdoblja apstinencije.
Gušterača . Pretjerana konzumacija alkohola najčešći je uzrok i akutnog i kroničnog pankreatitisa
u SAD-u. Akutni alkoholni pankreatitis karakterizira nagli početak bolova u trbuhu, mučnina,
povraćanje i povišene razine enzima gušterače u serumu ili urinu. Liječenje obično uključuje
intravensku nadoknadu tekućine—često nazogastričnom sukcijom—i opioidne lijekove protiv
bolova. Etiologija akutnog pankreatitisa vjerojatno je povezana s izravnim toksičnim
metaboličkim učinkom alkohola na acinarne stanice gušterače. Kronični pankreatitis liječi se
nadomještanjem endokrinih i egzokrinih nedostataka koji su posljedica insuficijencije gušterače.
Razvoj hiperglikemije često zahtijeva inzulin za kontrolu razine šećera u krvi ( vidi Poglavlje 43).
Kapsule enzima gušterače koje sadrže lipazu, amilazu i proteaze mogu biti potrebne za liječenje
malapsorpcije ( vidi Poglavlje 46 ).
Jetra . Etanol proizvodi štetne učinke povezane s dozom u jetri koji uključuju masnu infiltraciju
jetre, hepatitis i cirozu. Nakupljanje masti u jetri rani je događaj i može se pojaviti kod normalnih
osoba nakon uzimanja relativno malih količina etanola. Ova akumulacija je rezultat inhibicije
ciklusa trikarboksilne kiseline i oksidacije masti, dijelom zbog stvaranja viška NADH proizvedenog
djelovanjem ADH i ALDH ( vidi sliku 23-1). Fibroza, koja je posljedica nekroze tkiva i kronične
upale, temeljni je uzrok alkoholne ciroze. Alkohol može izravno utjecati na zvjezdaste stanice u
jetri; kronična uporaba alkohola povezana je s transformacijom zvjezdastih stanica u stanice
nalik miofibroblastima koje proizvode kolagen, što rezultira taloženjem kolagena oko završnih
jetrenih venula. Histološko obilježje alkoholne ciroze je stvaranje Malloryjevih tjelešaca za koja
se smatra da su povezana s promijenjenim intermedijarnim citoskeletom. Jetrena toksičnost
izazvana acetaminofenom ( vidi poglavlja 4 , 6 i 34 ) povezana je s alkoholnom cirozom kao
rezultat alkoholom izazvanog povećanja mikrosomalne proizvodnje toksičnih metabolita
acetaminofena.
VITAMINI I MINERALI
Alkoholičari često imaju nutritivne nedostatke zbog smanjenog unosa, smanjene apsorpcije ili
oslabljenog iskorištavanja hranjivih tvari. Periferna neuropatija, Korsakoffova psihoza i
Wernickeova encefalopatija koje se viđaju kod alkoholičara vjerojatno su uzrokovane
nedostatkom vitamina B kompleksa (osobito tiamina). Retinol i etanol se natječu za metabolizam
pomoću ADH; Dodatak vitamina A stoga treba pažljivo pratiti kod alkoholičara kada konzumiraju
alkohol kako bi se izbjegla hepatotoksičnost izazvana retinolom. Kronična konzumacija alkohola
izaziva oksidativni stres u jetri zbog stvaranja slobodnih radikala, pridonoseći oštećenju jetre
izazvanom etanolom. Antioksidativni učinci α-tokoferola (vitamin E) mogu ublažiti dio ove
toksičnosti izazvane etanolom u jetri.Kronična konzumacija alkohola povezana je s
osteoporozom. Akutna primjena etanola dovodi do početnog smanjenja serumskog paratiroidnog
hormona (PTH) i Ca2+ , nakon čega slijedi povratni porast PTH koji ne vraća razine Ca 2+ na
normalu.
SEKSUALNA FUNKCIJA
Unatoč raširenom uvjerenju da alkohol može pospješiti seksualnu aktivnost, općenito se
primjećuje suprotan učinak. Mnoge zlouporabe droga, uključujući alkohol, imaju dezinhibirajući
učinak koji u početku može dovesti do povećanog libida. I akutna i kronična konzumacija
alkohola može dovesti do impotencije kod muškaraca. Povećane koncentracije etanola u krvi
dovode do smanjenog seksualnog uzbuđenja, povećane ejakulacijske latencije i smanjenog
orgazmičkog zadovoljstva. Učestalost impotencije može biti čak 50% u bolesnika s kroničnim
alkoholizmom. Osim toga, mnogi kronični alkoholičari razviju atrofiju testisa i smanjenu plodnost.
Ginekomastija je povezana s alkoholnom bolešću jetre i povezana je s povećanim staničnim
odgovorom na estrogen i ubrzanim metabolizmom testosterona. Mnoge alkoholičarke žale se na
smanjeni libido, smanjeno podmazivanje vagine,i abnormalnosti menstrualnog ciklusa. Jajnici su
im često mali i bez razvoja folikula. Neki podaci pokazuju da su stope plodnosti niže kod žena
alkoholičara.
HEMATOLOŠKI I IMUNOLOŠKI UČINCI
Mnogi čimbenici, poput tjelesne težine i sastava te brzine apsorpcije iz GI trakta, određuju
koncentraciju etanola u krvi nakon ingestije određene količine etanola. U prosjeku, uzimanje 3
standardna pića (42 g etanola) na prazan želudac rezultira maksimalnom koncentracijom u krvi
od 67-92 mg/dL kod muškaraca. Nakon miješanog obroka, maksimalna koncentracija u krvi od 3
pića je 30-53 mg/dL kod muškaraca. Za osobe s normalnom funkcijom jetre, etanol se
metabolizira brzinom od 1 standardnog pića svakih 60-90 minuta. U žena manje veličine i manje
mršave tjelesne mase (niži volumen distribucije etanola), ekvivalentna konzumacija mogla bi u
prosjeku proizvesti razine više za oko 30-50%.
Dijabetička koma, trovanje lijekovima, kardiovaskularne nezgode i prijelomi lubanje mogu se
zamijeniti s alkoholnim trovanjem. Zadah iz daha u slučaju sumnje na opijanje može dovesti u
zabludu jer mogu postojati i drugi uzroci zadaha koji je sličan onom nakon konzumiranja
alkohola. Razina alkohola u krvi neophodna je za potvrdu prisutnosti ili odsutnosti
alkoholiziranosti.
Liječenje akutnog trovanja alkoholom temelji se na ozbiljnosti depresije disanja i CNS-a.
Bolesnike s dokazima o respiratornoj depresiji treba intubirati kako bi se zaštitili dišni putovi i
omogućila ventilacijska pomoć. Želudac se može isprati. Budući da se etanol slobodno miješa s
vodom, etanol se može ukloniti iz krvi hemodijalizom. Akutno trovanje alkoholom nije uvijek
povezano s komom, a pažljivo promatranje je primarno liječenje. Uobičajeno zbrinjavanje
uključuje promatranje bolesnika u hitnoj službi 4-6 h dok bolesnik metabolizira uneseni etanol.
Razina etanola u krvi smanjit će se za 15 mg/dL/h. Međutim, treba biti jako oprezan kada se
koriste sedativi za liječenje pacijenata koji su uzeli prekomjernu količinu drugog depresora
središnjeg živčanog sustava, kao što je etanol, zbog sinergističkih učinaka.
KLINIČKA UPOTREBA ETANOLA
Sustavno primijenjen etanol ograničen je na liječenje trovanja metilnim alkoholom i etilen
glikolom. Gutanje metanola rezultira stvaranjem metabolita metanola, formaldehida i mravlje
kiseline ( vidi sliku 23-1 ). Mravlja kiselina uzrokuje oštećenje živaca; njegovi učinci na mrežnicu
i vidni živac mogu izazvati sljepoću. Liječenje se sastoji od natrijevog bikarbonata za suzbijanje
acidoze, hemodijalize i primjene etanola, koji usporava proizvodnju formata natječući se s
metanolom za metabolizam alkohol dehidrogenazom.
Dehidrirani alkohol može se ubrizgati u neposrednoj blizini živaca ili simpatičkih ganglija kako bi
se ublažila dugotrajna bol povezana s neuralgijom trigeminusa, neoperabilnim karcinomom i
drugim stanjima. Epiduralne, subarahnoidalne i lumbalne paravertebralne injekcije etanola
također su korištene za neoperabilnu bol. Na primjer, lumbalne paravertebralne injekcije etanola
mogu uništiti simpatičke ganglije i time proizvesti vazodilataciju, ublažiti bol i pospješiti cijeljenje
lezija kod pacijenata s vaskularnom bolešću donjih ekstremiteta.
TOLERANCIJA, OVISNOST I KRONIČNA UPORABA ETANOLA
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/24.html 9/13
25. 12. 2022. 12:16 Etanol i metanol - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju
Tolerancija se definira kao smanjeni bihevioralni ili fiziološki odgovor na istu dozu etanola
( vidi Poglavlje 24 .). Postoji izražena akutna tolerancija koja se može otkriti ubrzo nakon
primjene etanola. Akutna tolerancija može se dokazati mjerenjem oštećenja ponašanja na istim
BEC-ovima na uzlaznom kraku faze apsorpcije krivulje BEC-vrijeme (minuti nakon uzimanja
alkohola) i na silaznom kraku krivulje jer se BEC-ovi snižavaju metabolizmom (1 ili više sati
nakon ingestije). Oštećenje ponašanja i subjektivni osjećaji opijenosti puno su veći kod danog
BEC-a na uzlaznom nego na silaznom ekstremitetu. Također postoji kronična tolerancija koja se
razvija kod dugotrajnih opijača. Za razliku od akutne tolerancije, kronična tolerancija često ima
metaboličku komponentu zbog indukcije enzima koji metaboliziraju alkohol.
Fizička ovisnost se očituje u izazivanju sindroma ustezanja nakon prestanka konzumiranja
alkohola. Simptomi i ozbiljnost određeni su količinom i trajanjem konzumacije alkohola i
uključuju poremećaj sna, aktivaciju autonomnog živčanog sustava (simpatikusa), drhtanje i u
teškim slučajevima napadaje. Osim toga, 2 ili više dana nakon prekida, neki pojedinci
dožive delirium tremens , karakteriziran halucinacijama, delirijem, vrućicom i tahikardijom.
Drugi aspekt ovisnosti je žudnja za drogom i traženje droge, što se često naziva psihološka
ovisnost .
ETIOLOGIJA POREMEĆAJA UPORABE ALKOHOLA I ULOGA GENA
Okolinski i kulturološki čimbenici koji doprinose upotrebi alkohola uključuju stres, obrasce pijenja
unutar nečije kulture i grupe vršnjaka, dostupnost alkohola i stavove prema pijanstvu. Te
nebiološke sile pridonose možda 70-80% početne odluke o pijenju i najmanje 40% prijelaza s
pijenja na probleme povezane s alkoholom i poremećaje u vezi s konzumiranjem alkohola.
Sukladno tome, ~60% osjetljivosti na poremećaje konzumiranja alkohola rezultat je nasljednih
čimbenika ( vidi tablicu 23-1 ).
Čini se da polimorfizmi u enzimima metabolizma etanola objašnjavaju zašto su neke populacije
(uglavnom azijske) zaštićene od alkoholizma. To se pripisuje genetskim razlikama u enzimima
koji metaboliziraju alkohol i aldehid. Konkretno, genetske varijante ADH koje pokazuju visoku
aktivnost i varijante ALDH koje pokazuju nisku aktivnost štite od prekomjernog pijenja,
vjerojatno zato što konzumacija alkohola od strane pojedinaca koji imaju ove varijante rezultira
nakupljanjem acetaldehida, što proizvodi razne neugodne učinke. Za razliku od ovih zaštitnih
genetskih varijanti, malo je dosljednih podataka o genima odgovornim za povećan rizik od
alkoholizma.Genetski mehanizam povezan s povećanim rizikom za alkohol i druge poremećaje
ovisnosti o drogama djeluje kroz posrednu karakteristiku (ili fenotip) impulzivnosti i dezinhibicije.
Identificirani polimorfizmi uključuju 2 varijacije GABAA receptori, varijacija u ADH4 za koju se
pretpostavlja da je povezana s karakteristikama osobnosti i gen muskarinskog kolinergičkog
receptora, CHRM2.
Drugi fenotip povezan je s niskom razinom odgovora na etanol. Genetski doprinosi razini
odgovora provizorno su identificirani za 2 GABA A podjedinice, polimorfizam u promotorskoj
regiji 5HT transportera koji je povezan s nižim razinama 5HT u sinaptičkom prostoru,
polimorfizam p podjedinice K + kanala KCNMA1 i varijantu nikotinskog ACh receptora koji je
također povezan s povećanim rizikom od prekomjernog pušenja i povezanih posljedica.
Antisocijalni alkoholizam je povezan s polimorfizmom nekoliko 5HT receptora.
TERATOGENI UČINCI: FETALNI ALKOHOLNI SINDROM
Djeca rođena od majki alkoholičara pokazuju zajednički obrazac različite dismorfologije poznat
kao fetalni alkoholni sindrom (FAS). Dijagnoza FAS-a obično se temelji na promatranju trijade
abnormalnosti u novorođenčeta, uključujući:
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/24.html 10/13
25. 12. 2022. 12:16 Etanol i metanol - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju
Tablica 23–2
Oralni lijekovi za liječenje zlouporabe alkohola
NALTREKSON
Naltrekson, antagonist N-opioidnih receptora, kemijski je sličan visoko selektivnom antagonistu
opioidnih receptora naloksonu (NARCAN), ali ima veću oralnu bioraspoloživost i dulje djelovanje.
Ti su lijekovi u početku korišteni u liječenju predoziranja opioidima i ovisnosti zbog svoje
sposobnosti da antagoniziraju sva djelovanja opioida ( vidi poglavlja 18 i 24 ). Postoje dokazi
da naltrekson blokira aktivaciju dopaminergičkih putova u mozgu alkoholom za koje se smatra da
su ključni za nagrađivanje.
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/24.html 11/13
25. 12. 2022. 12:16 Etanol i metanol - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju
jetre. Nalmefen (REVEX) je još jedan opioidni antagonist koji ima brojne prednosti u odnosu na
naltrekson, uključujući veću oralnu bioraspoloživost, dulje trajanje djelovanja i nedostatak
toksičnosti za jetru ovisno o dozi.
AKAMPROZAT
( N -acetilhomotaurin; CAMPRAL) je analog GABA.
Brojne dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije pokazale su da akamprosat (1,3-2 g/dan)
smanjuje učestalost pijenja i smanjuje ponovnu konzumaciju alkohola u apstinentnih alkoholičara
i čini se da ima učinkovitost sličnu onoj naltreksona. Pacijenti općenito dobro podnose
akamprosat, a glavna nuspojava je proljev. Lijek se minimalno metabolizira u jetri, izlučuje se
primarno putem bubrega i ima eliminaciju t 1/2 od 18 sati nakon oralne primjene. Čini se da
istodobna primjena disulfirama povećava učinkovitost akamprosata, a da pritom nisu zabilježene
nikakve štetne interakcije s lijekovima.
DISULFIRAM
Disulfiram (tetraetiltiuram disulfid; ANTABUSE), koji se daje sam, relativno je netoksična tvar, ali
inhibira aktivnost ALDH i uzrokuje porast koncentracije acetaldehida u krvi do 5-10 puta iznad
razine koja se postiže kada se etanol daje osobi koja nije prethodno liječena disulfiramom .
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/24.html 12/13
25. 12. 2022. 12:16 Etanol i metanol - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju
sam po sebi obično bezopasan, ali može uzrokovati erupcije u obliku akni, urtikariju,
malaksalost, tremor, nemir, glavobolju, vrtoglavicu, okus nalik češnjaku ili metalu i blage GI
smetnje. Zabilježene su i periferne neuropatije, psihoze i ketoza.
OSTALI ZASTUPNICI
Ondansetron , antagonist 5HT3 - receptora i antiemetik ( vidi poglavlja 13 i 46 ), smanjuje
konzumaciju alkohola kod laboratorijskih životinja i trenutno se testira na ljudima. Preliminarni
nalazi pokazuju da je ondansetron učinkovit u liječenju ranih alkoholičara, koji slabo reagiraju
samo na psihosocijalno liječenje, iako se čini da lijek ne djeluje dobro na druge vrste
alkoholičara. Primjena ondansetrona smanjuje količinu konzumiranog alkohola, posebno kod onih
koji piju 10 pića dnevno. Također smanjuje subjektivne učinke etanola na 6 od 10 mjerenih
ljestvica, uključujući i želju za pićem, dok u isto vrijeme nema nikakvog učinka na
farmakokinetiku etanola.
Topiramat , lijek koji se koristi za liječenje napadaja ( vidi Poglavlje 21 ), čini se korisnim za
liječenje ovisnosti o alkoholu. U usporedbi s placebo skupinom, pacijenti koji su uzimali topiramat
postigli su više dana apstinencije i manju želju za alkoholom. Mehanizam djelovanja topiramata
nije dobro poznat, ali se razlikuje od mehanizma djelovanja drugih lijekova koji se koriste za
liječenje ovisnosti (npr. opioidni antagonisti), što sugerira da bi mogao pružiti novi i jedinstveni
pristup farmakoterapiji alkoholizma
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/24.html 13/13