25. 12. 2022.

12:16 Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog sustava - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za…

Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju

Odjeljak  II
Neurofarmakologija
Poglavlje  22.
Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog
sustava
Neurodegenerativne poremećaje karakterizira progresivan i nepovratan gubitak neurona iz
određenih regija mozga. Prototipski neurodegenerativni poremećaji uključuju Parkinsonovu bolest
(PD) i Huntingtonovu bolest (HD), gdje gubitak neurona iz struktura bazalnih ganglija rezultira
abnormalnostima u kontroli pokreta; Alzheimerova bolest (AD), gdje gubitak hipokampalnih i
kortikalnih neurona dovodi do oštećenja pamćenja i kognitivnih sposobnosti; i amiotrofična
lateralna skleroza (ALS), gdje je mišićna slabost posljedica degeneracije spinalnih, bulbarnih i
kortikalnih motoričkih neurona. Trenutačno dostupne terapije za neurodegenerativne poremećaje
ublažavaju simptome bolesti, ali ne mijenjaju temeljni neurodegenerativni proces.
SELEKTIVNA RANJIVOST I NEUROZAŠTITNE STRATEGIJE
SELEKTIVNA RANJIVOST. Zapanjujuća značajka neurodegenerativnih poremećaja je izuzetna
specifičnost procesa bolesti za određene vrste neurona. Na primjer, kod PD-a postoji opsežno
uništenje dopaminergičkih neurona substancije nigre, dok su neuroni u korteksu i mnogim
drugim područjima mozga nepromijenjeni. Nasuprot tome, neuralna ozljeda kod AD najteža je u
hipokampusu i neokorteksu, a čak i unutar korteksa, gubitak neurona nije ujednačen, već
dramatično varira u različitim funkcionalnim regijama. Kod HD-a mutirani gen odgovoran za
poremećaj eksprimira se u cijelom mozgu i u mnogim drugim organima, ali su patološke
promjene najizraženije u neostrijatumu. Kod ALS-a dolazi do gubitka spinalnih motoričkih
neurona i kortikalnih neurona koji osiguravaju njihov silazni ulaz.Raznolikost ovih obrazaca
neuralne degeneracije sugerira da je proces neuralne ozljede rezultat interakcije genetskih i
okolišnih utjecaja.
GENETIKA I OKOLIŠ. Svaki od glavnih neurodegenerativnih poremećaja može biti obiteljske
prirode. HD je isključivo obiteljski; prenosi se autosomno dominantnim nasljeđem, a definiran je i
molekularni mehanizam genetskog defekta. Unatoč tome, okolišni čimbenici značajno utječu na
dob početka i brzinu napredovanja simptoma HD-a. PD, AD i ALS su uglavnom sporadični bez
jasnog obrasca nasljeđivanja. Ali za svaki postoje dobro poznati genetski oblici. Na primjer,
postoje i dominantni (α -sinuklein, LRRK2 ) i recesivni ( parkin, DJ-1, PINK1) genske mutacije
koje mogu uzrokovati PD. Kod AD, mutacije u genima koji kodiraju amiloidni prekursorski protein
(APP) i proteine poznate kao presenilini (uključeni u procesiranje APP-a) dovode do nasljednih
oblika bolesti. Mutacije u genu koji kodira za bakar-cink superoksid dismutazu ( SOD1) čine oko
2% slučajeva ALS-a u odrasloj dobi. Postoje i genetski čimbenici rizika koji utječu na vjerojatnost
pojave bolesti i modificiraju fenotip. Na primjer, genotip apolipoproteina E (apoE) predstavlja
važan faktor rizika za AD. Postoje tri različite izoforme ovog proteina. Iako svi izoformi
podjednako dobro obavljaju svoju primarnu ulogu u metabolizmu lipida, pojedinci koji su
homozigoti za alel apoE4 ("4/4") imaju mnogo veći životni rizik od AD nego oni homozigoti za
alel apoE2 ("2/2" ”).

Čimbenici iz okoliša uključujući infektivne agense, toksine iz okoliša i stečenu ozljedu mozga
predloženi su u etiologiji neurodegenerativnih poremećaja. Traumatska ozljeda mozga se smatra
okidačem za neurodegenerativne poremećaje. Najmanje jedan toksin,  N -metil-4-fenil-1,2,3,6-

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/23.html 1/16
25. 12. 2022. 12:16 Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog sustava - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za…

tetrahidropiridin (MPTP), može izazvati stanje koje vrlo nalikuje PD-u. U novije vrijeme, dokazi
povezuju izloženost pesticidima s PD-om. Izlaganje vojnika neurotoksičnim kemikalijama
povezano je s ALS-om (kao dio "sindroma Zaljevskog rata").

UOBIČAJENI STANIČNI MEHANIZMI NEURODEGENERACIJE. Unatoč različitim fenotipovima,

neurodegenerativni poremećaji dijele neke zajedničke značajke. Na primjer, krivo presavijeni i
agregirani proteini nalaze se u svakom velikom neurodegenerativnom poremećaju: alfa-sinuklein,
u PD-u; amiloid-β (Aβ) i tau u AD; huntingtin u HD-u; i SOD i TDP-43 u ALS. Nakupljanje krivo
presavijenih proteina može biti posljedica ili genetskih mutacija koje proizvode abnormalnu
strukturu ili poremećenog staničnog čišćenja.
Izraz  ekscitotoksičnost  opisuje neuralnu ozljedu koja je posljedica prisutnosti viška glutamata u
mozgu. Glutamat se koristi kao neurotransmiter za posredovanje većine ekscitatornih sinaptičkih
prijenosa u mozgu sisavaca ( vidi  tablicu 14-1 ). Prisutnost prekomjerne količine glutamata
može dovesti do ekscitotoksične stanične smrti ( vidi  sliku 14-8 ). Destruktivni učinci glutamata
posredovani su glutamatnim receptorima, osobito onima  N-metil-D-aspartat (NMDA) tipa.
Ekscitotoksična ozljeda pridonosi smrti neurona koja se javlja u akutnim procesima kao što su
moždani udar i trauma glave. Uloga ekscitotoksičnosti je manje sigurna u kroničnim
neurodegenerativnim poremećajima; usprkos tome, regionalne i stanične razlike u osjetljivosti na
ekscitotoksične ozljede, koje se prenose npr. razlikama u tipovima glutamatnih receptora, mogu
pridonijeti selektivnoj ranjivosti. To je dovelo do razvoja antagonista glutamata kao
neuroprotektivnih terapija, s 2 takva agensa (memantin i riluzol, opisani kasnije) trenutno u
kliničkoj uporabi.

Starenje je povezano s progresivnim oštećenjem sposobnosti neurona za oksidativni

metabolizam s posljedičnom proizvodnjom reaktivnih spojeva kao što su vodikov peroksid i
kisikovi radikali. Ove reaktivne vrste mogu dovesti do oštećenja DNK, peroksidacije membranskih
lipida i smrti neurona. To je dovelo do potrage za lijekovima koji mogu poboljšati stanični
metabolizam (kao što je mitohondrijski kofaktor koenzim Q 10 ) i antioksidativnim strategijama
kao tretmanima za sprječavanje ili usporavanje degenerativnih bolesti.
PARKINSONOVA BOLEST (PD)
KLINIČKI PREGLED. Parkinsonizam je klinički sindrom s 4 glavna obilježja:
• Bradikinezija (usporenost i slabost pokreta)
• Mišićna krutost

• Tremor u mirovanju (koji obično nestaje tijekom voljnog pokreta)

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/23.html 2/16
25. 12. 2022. 12:16 Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog sustava - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za…

• Poremećaj posturalne ravnoteže koji dovodi do poremećaja hoda i pada

Najčešći oblik parkinsonizma je idiopatska PD, koju je prvi opisao James Parkinson 1817.
kao  paralysis agitans ili "drhtajuća paraliza". Patološko obilježje PD-a je gubitak pigmentiranih
dopaminergičkih neurona substantia nigra pars compacta, s pojavom intracelularnih inkluzija
poznatih kao  Lewyjeva tjelešca . Gubitak 70-80% ovih neurona koji sadrže dopamin prati
simptomatsku PD.
Bez liječenja, PD napreduje tijekom 5-10 godina do rigidnog, akinetičkog stanja u kojem
pacijenti nisu u stanju brinuti se za sebe. Smrt je često posljedica komplikacija nepokretnosti,
uključujući aspiracijsku pneumoniju ili plućnu emboliju. Dostupnost učinkovitog farmakološkog
liječenja radikalno je promijenila prognozu PD-a; u većini slučajeva, dobra funkcionalna
pokretljivost može se održati dugi niz godina. Očekivano trajanje života adekvatno liječenih
pacijenata značajno se produljuje, ali ukupna smrtnost ostaje viša nego u općoj populaciji. Osim
toga, dok je gubitak DA neurona najistaknutija značajka bolesti, poremećaj utječe na širok
raspon drugih moždanih struktura, uključujući moždano deblo, hipokampus i cerebralni korteks.
Ova je patologija vjerojatno odgovorna za "nemotorička" obilježja PD-a,koji uključuju
poremećaje spavanja, depresiju i oštećenje pamćenja.

Nekoliko drugih poremećaja osim idiopatske PD također može uzrokovati parkinsonizam,

uključujući neke relativno rijetke neurodegenerativne poremećaje, moždani udar i trovanje
antagonistima DA-receptora. Lijekovi koji mogu uzrokovati parkinsonizam uključuju antipsihotike
poput haloperidola i klorpromazina ( vidi  Poglavlje 16 ) i antiemetike poput proklorperazina i
metoklopramida ( vidi  Poglavlje 46 ). Razlika između idiopatskog PD-a i drugih uzroka
parkinsonizma je važna jer je parkinsonizam koji proizlazi iz drugih uzroka obično otporan na sve
oblike liječenja.
PATOFIZIOLOGIJA. Dopaminergički deficit kod PD-a nastaje zbog gubitka neurona u substantia
nigra pars compacta koji osiguravaju inervaciju striatumu (kaudatus i putamen). Sadašnje
razumijevanje patofiziologije PD-a temelji se na nalazu da je sadržaj DA u strijatalnom tkivu
smanjen za više od 80%, uz paralelni gubitak neurona iz substancije nigre, što sugerira da bi
zamjena DA mogla vratiti funkciju. Sada imamo model funkcije bazalnih ganglija koji je, iako
nepotpun, još uvijek koristan.
SINTEZA DOPAMINA, METABOLIZAM I RECEPTORI. DA, katekolamin, sintetizira se u završecima
dopaminergičkih neurona iz tirozina i pohranjuje, oslobađa, ponovno akumulira i metabolizira
procesima opisanim u  Poglavlju 13  i sažetim na  slici 22-1 . Djelovanje DA u mozgu
posredovano je DA receptorom, od kojih postoje 2 široke klase. D1 i D2, s 5 različitih podtipova,
D 1 -D 5  ( vidi  sliku 13-6 ). Svi DA receptori su G protein-coupled receptori (GPCR). Receptori
skupine D1 (  podtipovi D 1  i D 5 ) spajaju se na Gs i  odatle na aktivaciju cikličkog AMP puta. Grupa
D2 (D 2, D 3 i D 4  receptori) povezuju se s G i  kako bi se smanjila aktivnost adenilil ciklaze i
naponski uvjetovane Ca 2+  struje dok se aktiviraju K +  struje ( pogledajte  poglavlja 3  i  13  za
detalje). Svaki od 5 DA receptora ima različit anatomski obrazac ekspresije u mozgu ( vidi  sliku
13-6 ). Proteini D 1  i D 2  obilni su u strijatumu i najvažnija su receptorska mjesta s obzirom na
uzroke i liječenje PD-a. Proteini D 4  i D 5  uglavnom su ekstrastrijatni, dok je D 3 ekspresija je
niska u kaudatusu i putamenu, ali obilnija u nucleus accumbens i olfaktornom tuberkulumu.

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/23.html 3/16
25. 12. 2022. 12:16 Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog sustava - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za…

Slika 22–1  Dopaminergički živčani završetak . Dopamin (DA) se sintetizira iz tirozina u živčanom

završetku sekvencijalnim djelovanjem tirozin hidrolaze (TH) i dekarboksilaze aromatskih
aminokiselina (AADC). DA se sekvestrira pomoću VMAT2 u granulama za pohranu i oslobađa
egzocitozom. Sinaptički DA aktivira presinaptičke autoreceptore i postsinaptičke D1 i D2
receptore. Sinaptički DA može se preuzeti u neuron preko DA i NE transportera (DAT, NET) ili
ukloniti postsinaptičkim unosom preko OCT3 transportera. Citosolni DA podložan je razgradnji
monoaminooksidazom (MAO) i aldehid dehidrogenazom (ALDH) u neuronu, te katehol- O -metil
transferazom (COMT) i MAO/ALDH u ne-neuronskim stanicama; konačni produkt metabolizma je
homovanilna kiselina (HVA). Pogledajte strukture u Slika 22–4 . PH, fenilalanin hidroksilaza.
NEURALNI MEHANIZAM PARKINSONIZMA: MODEL FUNKCIJE BAZALNIH GANGLIJA. Značajni
napori su uloženi u razumijevanje kako gubitak dopaminergičkog ulaza u neurone neostrijatuma
dovodi do kliničkih obilježja PD-a. Bazalni gangliji se mogu promatrati kao modulacijska bočna
petlja koja regulira protok informacija od cerebralnog korteksa do motornih neurona leđne
moždine ( Slika 22-2 ).

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/23.html 4/16
25. 12. 2022. 12:16 Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog sustava - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za…

Slika 22-2  Shematski dijagram ožičenja bazalnih ganglija . Strijatum je glavna ulazna struktura
bazalnih ganglija i prima ekscitatorni glutamatergički ulaz iz mnogih područja cerebralnog
korteksa. Strijatum sadrži projekcijske neurone koji pretežno izražavaju D 1  ili D 2 dopaminske
receptore, kao i interneurone koji koriste ACh kao neurotransmiter. Izljev iz striatuma odvija se
na 2 puta. Izravan put, od striatuma do substantia nigra pars reticulata (SNpr) i globus pallidus
interna (GPi), koristi inhibitorni transmiter GABA. Neizravni put, od striatuma preko globus
pallidus externa (GPe) i subtalamičke jezgre (STN) do SNpr i GPi, sastoji se od 2 inhibitorne
GABA-ergičke veze i 1 ekscitatorne glutamatergičke projekcije (Glu). Substantia nigra pars
compacta (SNpc) osigurava dopaminergičku inervaciju strijatalnim neuronima, stvarajući i
izravne i neizravne putove, te regulira relativnu aktivnost ta 2 puta.SNpr i GPi su izlazne
strukture bazalnih ganglija i daju povratnu informaciju cerebralnom korteksu kroz
ventroanteriornu i ventrolateralnu jezgru talamusa (VA/VL).
Neostriatum je glavna ulazna struktura bazalnih ganglija i prima ekscitatorni glutamatergički ulaz
iz mnogih područja korteksa. Većina neurona unutar striatuma su projekcijski neuroni koji
inerviraju druge strukture bazalnih ganglija. Mala, ali važna podskupina strijatalnih neurona
sastoji se od interneurona koji povezuju neurone unutar strijatuma, ali ne strše izvan njegovih
granica. Acetilkolin (ACh) i neuropeptidi se koriste kao prijenosnici ovih strijatalnih interneurona.

Otok strijatuma odvija se duž 2 različita puta, koji se nazivaju  izravnim  i  neizravnim putem .

Izravni put formiraju neuroni u striatumu koji se projiciraju izravno na izlazne stupnjeve bazalnih
ganglija, substantia nigra pars reticulata (SNpr) i globus pallidus interna (GPi); oni se pak
prenose na ventroanteriorni i ventrolateralni talamus, koji osigurava ekscitacijski ulaz u korteks.
Neurotransmiter obiju karika izravnog puta je γ-aminomaslačna kiselina (GABA), koja je
inhibitorna, tako da  je ukupni učinak stimulacije izravnog puta na razini strijatuma povećanje
ekscitacijskog odljeva iz talamusa u korteks .
Neizravni put sastoji se od strijatalnih neurona koji strše u globus pallidus externa (GPe). Ova
struktura, pak, inervira subtalamičku jezgru (STN), koja osigurava odljev u izlazni stupanj SNpr i
GPi. Prve 2 veze - projekcije od striatuma do GPe i GPe do STN - koriste inhibitorni transmiter
GABA; međutim, konačna veza - projekcija od STN do SNpr i GPi - je ekscitatorni glutamatergički
put. Stoga  je ukupni učinak stimulacije neizravnog puta na razini strijatuma smanjenje
ekscitacijskog odljeva iz talamusa u cerebralni korteks. Ključna značajka ovog modela funkcije
bazalnih ganglija, koja objašnjava simptome uočene kod PD-a kao rezultat gubitka
dopaminergičkih neurona, je diferencijalni učinak DA na izravne i neizravne putove ( Slika 22-3 ).

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/23.html 5/16
25. 12. 2022. 12:16 Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog sustava - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za…

Slika 22–3  Bazalni gangliji u Parkinsonovoj bolesti . Primarni defekt je destrukcija

dopaminergičkih neurona SNpc. Strijatalni neuroni koji tvore izravan put od strijatuma do SNpr
i GPi primarno izražavaju  ekscitatorni  D1DA  receptor, dok strijatalni neuroni koji se projiciraju
na GPe i tvore neizravni put eksprimiraju  inhibitorni D2  dopaminski  receptor. Prema tome, gubitak
dopaminergičkog ulaza u striatum ima različit učinak na 2 izlazna puta; izravni put do SNpr i GPi
manje je aktivan ( strukture u ljubičastoj boji ), dok je aktivnost u neizravnom putu povećana
( strukture u crvenoj boji). Neto učinak je da neuroni u SNpr i GPi postaju aktivniji. To dovodi do
povećane inhibicije VA/VL talamusa i smanjenog ekscitacijskog unosa u korteks.  Svijetloplave
linije  označavaju primarne putove sa smanjenom aktivnošću. (Pogledajte legendu uz  sliku 22-
2  za definicije anatomskih kratica.)
Dopaminergički neuroni substantia nigra pars compacta (SNpc) inerviraju sve dijelove striatuma;
međutim, ciljni strijatalni neuroni izražavaju različite tipove DA receptora. Strijatalni neuroni koji
stvaraju izravni put izražavaju primarno  ekscitatorni  D1 dopaminski receptorski protein, dok
strijatalni neuroni koji tvore  neizravni put eksprimiraju prvenstveno  inhibicijski  D2 tip. Stoga, DA
oslobođen u striatumu ima tendenciju povećanja aktivnosti izravnog puta i smanjenja aktivnosti
neizravnog puta, dok smanjenje do kojeg dolazi u PD ima suprotan učinak. Konačni učinak
smanjenog dopaminergičkog inputa kod PD-a je značajno povećanje inhibitornog odljeva iz SNpr
i GPi u talamus i smanjenje ekscitacije motoričkog korteksa. Postoji nekoliko ograničenja ovog
modela funkcije bazalnih ganglija. Anatomske veze znatno su složenije i mnogi od uključenih
putova koriste nekoliko neurotransmitera. Unatoč tome, model je koristan i ima važne implikacije
za racionalni dizajn i upotrebu farmakoloških sredstava u PB.

LIJEČENJE PARKINSONOVE BOLESTI

Tablica 22-1 sažima najčešće korištene lijekove za liječenje PB-a.
Tablica 22–1
Često korišteni lijekovi za liječenje Parkinsonove bolesti

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/23.html 6/16
25. 12. 2022. 12:16 Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog sustava - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za…

LEVODOPA. Levodopa (L-dopa, LARODOPA, L-3,4-dihidroksifenilalanin), metabolički prekursor

DA, pojedinačno je najučinkovitije sredstvo u liječenju PD-a.
Učinci levodope rezultat su njezine dekarboksilacije u DA. Kada se primjenjuje oralno, levodopa
se brzo apsorbira iz tankog crijeva transportnim sustavom za aromatske aminokiseline.
Koncentracije lijeka u plazmi obično postižu vrhunac između 0,5 i 2 sata nakon oralne
doze. t 1/2 _  u plazmi je kratko (1-3 h). Brzina i opseg apsorpcije levodope ovisi o brzini
pražnjenja želuca, pH vrijednosti želučanog soka i duljini vremena tijekom kojeg je lijek izložen
degradacijskim enzimima želučane i crijevne sluznice. Primjena levodope s visokoproteinskim
obrocima usporava apsorpciju i smanjuje vršne koncentracije u plazmi. Ulazak lijeka u središnji
živčani sustav preko krvno-moždane barijere posredovan je membranskim transporterom za
aromatske aminokiseline. U mozgu se levodopa pretvara u DA dekarboksilacijom prvenstveno
unutar presinaptičkih završetaka dopaminergičkih neurona u strijatumu. Proizvedeni DA
odgovoran je za terapijsku učinkovitost lijeka u PD-u; nakon oslobađanja,ili se prenosi natrag u
dopaminergičke završetke presinaptičkim mehanizmom preuzimanja ili se metabolizira
djelovanjem MAO i katehola.O -metiltransferaza (COMT) ( Slika 22-4 ).

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/23.html 7/16
25. 12. 2022. 12:16 Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog sustava - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za…

Slika 22–4  Metabolizam levodope ( L -dopa) . AADC, dekarboksilaza aromatske L-aminokiseline;

ALDH, aldehid dehidrogenaza; COMT, katehol - O -metiltransferaza; DβH, dopamin-β-
hidroksilaza; MAO, monoaminooksidaza.
U kliničkoj praksi, levodopa se gotovo uvijek primjenjuje u kombinaciji s perifernim inhibitorom
dekarboksilaze aromatske L-aminokiseline, kao što su karbidopa ili benserazid (dostupan izvan
SAD-a), lijekovi koji ne prodiru dobro u SŽS. Ako se levodopa primjenjuje sama, lijek se uvelike
dekarboksilira enzimima u crijevnoj sluznici i drugim perifernim mjestima tako da relativno malo
nepromijenjenog lijeka dospijeva u cerebralnu cirkulaciju i vjerojatno < 1% prodire u SŽS. Osim
toga, oslobađanje DA u cirkulaciju perifernom konverzijom levodope proizvodi neželjene učinke,
posebice mučninu. Inhibicija periferne dekarboksilaze značajno povećava udio primijenjene
levodope koji ostaje nemetaboliziran i dostupan da prijeđe krvno-moždanu barijeru ( Slika 22-5
).) i smanjuje učestalost GI nuspojava.

Slika 22–5  Farmakološko očuvanje L-DOPA-e i strijatalnog dopamina . Glavno mjesto djelovanja

inhibitora COMT (npr. tolkapona i entakapona) je periferna cirkulacija. Oni blokiraju  O -metilaciju
L-dope i povećavaju udio lijeka dostupnog za isporuku u mozak. Tolkapon također djeluje na
CNS. Inhibitori MAO-B, kao što su niske doze selegilina i rasagilina, djelovat će unutar središnjeg
živčanog sustava kako bi smanjili oksidativnu deaminaciju DA, čime se povećavaju vezikularne
zalihe. AADC, dekarboksilaza aromatske L-aminokiseline; DA, dopamin; DOPAC, 3,4-
dihidroksifeniloctena kiselina; MAO, monoaminooksidaza; 3MT, 3-metoksiltiramin; 3-OMD, 3-O-
metil DOPA.

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/23.html 8/16
25. 12. 2022. 12:16 Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog sustava - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za…

Dnevna doza od 75 mg karbidope općenito je dovoljna da spriječi razvoj mučnine. Iz tog razloga,
najčešće propisivani oblik karbidope/levodopa (SINEMET, ATAMET, drugi) je oblik 25/100, koji
sadrži 25 mg karbidope i 100 mg levodope. S ovom formulacijom, rasporedi doziranja od 3 ili
više tableta dnevno osiguravaju prihvatljivu inhibiciju dekarboksilaze kod većine pojedinaca.
Terapija levodopom može imati dramatičan učinak na sve znakove i simptome PB-a. U ranom
tijeku bolesti, stupanj poboljšanja tremora, rigidnosti i bradikinezije može biti gotovo potpun. S
dugotrajnom terapijom levodopom gubi se sposobnost "puferiranja", a motoričko stanje pacijenta
može dramatično fluktuirati sa svakom dozom levodope, stvarajući  motoričke
komplikacije  levodope.
Čest problem je razvoj fenomena "istrošenosti": svaka doza levodope učinkovito poboljšava
pokretljivost na određeno vrijeme, možda 1-2 h, ali se rigidnost i akinezija brzo vraćaju na kraju
intervala doziranja. Povećanje doze i učestalosti primjene može poboljšati ovu situaciju, ali to je
često ograničeno razvojem diskinezija, pretjeranih i abnormalnih nevoljnih pokreta. U kasnijim
stadijima PD-a, pacijenti mogu brzo fluktuirati između toga da su "isključeni", bez korisnih
učinaka svojih lijekova i da su "na", ali s onesposobljujućim diskinezijama (  fenomen
uključivanja/isključivanja). Formulacija s produljenim oslobađanjem koja se sastoji od
karbidope/levodopa u erodiranoj voštanoj matrici (SINEMET CR) korisna je u nekim slučajevima,
ali apsorpcija formulacije s produženim oslobađanjem nije u potpunosti predvidljiva.

Mijenja li levodopa tijek osnovne bolesti ili samo modificira simptome? Nedavno randomizirano
ispitivanje pružilo je dokaze da levodopa nema negativan učinak na tijek osnovne bolesti, ali je
također potvrdilo da su visoke doze levodope povezane s ranom pojavom diskinezija. Većina
praktičara usvojila je pragmatičan pristup, koristeći levodopu samo kada simptomi PD-a uzrokuju
funkcionalno oštećenje, a drugi tretmani su neadekvatni ili se ne podnose dobro.
Česta i zabrinjavajuća nuspojava je izazivanje halucinacija i zbunjenosti, osobito u starijih
bolesnika ili pacijenata s već postojećom kognitivnom disfunkcijom. Konvencionalni antipsihotici,
kao što su fenotiazini, učinkoviti su protiv psihoze izazvane levodopom, ali mogu uzrokovati
izrazito pogoršanje parkinsonizma, vjerojatno djelovanjem na D2DA  receptor. Alternativni pristup
bio je korištenje "atipičnih" antipsihotika ( vidi  Poglavlje 16 .). Dva lijeka koja su najučinkovitija i
koja se najbolje podnose u bolesnika s uznapredovalom PD-om su klozapin i kvetiapin. Periferna
dekarboksilacija levodope i otpuštanje DA u cirkulaciju može aktivirati vaskularne DA receptore i
izazvati ortostatsku hipotenziju. Primjena levodope s nespecifičnim inhibitorima MAO pojačava
djelovanje levodope i može precipitirati po život opasnu hipertenzivnu krizu i hiperpireksiju;
nespecifične MAO inhibitore uvijek treba prekinuti najmanje 14 dana prije primjene levodope
[imajte na umu da ova zabrana ne uključuje MAO-B podtip specifične inhibitore selegilin i
razagilin (AZILECT)]. Naglo ukidanje levodope ili drugih dopaminergičkih lijekova može
ubrzati  maligni neuroleptički sindrom smetenosti, ukočenosti i hipertermije, potencijalno
smrtonosne nuspojave.
AGONISTI DOPAMINSKIH RECEPTORA. Agonisti DA receptora u kliničkoj uporabi imaju trajanje
djelovanja znatno dulje nego ono levodope; često se koriste u upravljanju fluktuacijama
motoričkog stanja povezanih s dozom i mogu biti od pomoći u prevenciji motoričkih komplikacija.
Predloženo je da agonisti DA receptora mogu imati potencijal za modificiranje tijeka PD-a
smanjenjem endogenog otpuštanja DA kao i potrebe za egzogenom levodopom, čime se
smanjuje stvaranje slobodnih radikala.
Dva oralno primijenjena agonista DA receptora obično se koriste za liječenje PD-a: ropinirol
(REQUIP) i pramipeksol (MIRAPEX). Ropinirol i pramipeksol imaju selektivnu aktivnost na
mjestima D 2  klase (posebno na D 2  i D 3  receptorima) i malu ili nikakvu aktivnost na
D 1 razredna mjesta. Oba se dobro apsorbiraju oralno i imaju slična terapeutska djelovanja.
Poput levodope, mogu ublažiti kliničke simptome PB-a. Trajanje djelovanja agonista DA (8-24 h)
često je dulje od djelovanja levodope (6-8 h), a posebno su učinkoviti u liječenju bolesnika kod
kojih se razvio on/off fenomen. Ropinirol je također dostupan u formulaciji s produljenim
otpuštanjem jednom dnevno (REQUIP XL), koja je praktičnija i može smanjiti štetne učinke
povezane s povremenim doziranjem. I pramipeksol i ropinirol mogu izazvati halucinozu ili
smetenost, sličnu onoj uočenoj s levodopom, te mogu izazvati mučninu i ortostatsku hipotenziju.
Treba ih započeti niskom dozom i polagano titrirati kako bi se ti učinci sveli na minimum. Agonisti
DA, kao i sama levodopa, također su povezani s umorom i somnolencijom.Liječnici preferiraju DA
agonist kao početnu terapiju kod mlađih pacijenata kako bi se smanjila pojava motoričkih
komplikacija. U starijih bolesnika ili onih sa znatnim komorbiditetom, levodopa/karbidopa
općenito se bolje podnosi.
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/23.html 9/16
25. 12. 2022. 12:16 Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog sustava - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za…

APOMORFIN. Apomorfin (APOKYN) je dopaminergički agonist koji se može primijeniti

supkutanom injekcijom. Ima visok afinitet za D 4  receptore; umjereni afinitet za D2 , D3 , D5 i
adrenergičke α1D , α2B i α2C receptore  ; i nizak afinitet za D1 receptore  . Apomorfin je odobrila FDA kao
"terapija spašavanja" za akutno intermitentno liječenje epizoda "isključivanja" kod pacijenata s
fluktuirajućim odgovorom na dopaminergičku terapiju.
Apomorfin ima iste nuspojave kao i oralni agonisti DA. Apomorfin je vrlo emetogen i zahtijeva
antiemetsku terapiju prije i poslije liječenja. Oralni trimetobenzamid (TIGAN), u dozi od 300 mg
3 puta dnevno, treba započeti 3 dana prije početne doze apomorfina i nastaviti najmanje tijekom
prva 2 mjeseca terapije. Teška hipotenzija i gubitak svijesti javili su se kada je apomorfin
primijenjen s ondansetronom; stoga, istodobna primjena apomorfina s antiemeticima 5- HT3 klasa
antagonista je kontraindicirana. Druge potencijalno ozbiljne nuspojave apomorfina uključuju
produljenje QT intervala, reakcije na mjestu injiciranja i razvoj obrasca zlouporabe
karakteriziranog sve češćim doziranjem koje dovodi do halucinacija, diskinezije i abnormalnog
ponašanja. Zbog ovih potencijalnih štetnih učinaka, uporaba apomorfina je prikladna samo kada
druge mjere, kao što su oralni DA agonisti ili COMT inhibitori, nisu uspjele kontrolirati epizode
"off". Terapiju apomorfinom treba započeti testnom dozom od 2 mg u okruženju u kojem se
bolesnika može pažljivo pratiti. Ako se dobro podnosi, može se polako titrirati do maksimalne
doze od 6 mg. Za učinkovitu kontrolu simptoma, pacijentima mogu biti potrebne 3 ili više
injekcija dnevno.
INHIBITORI KATEHOL- O -METILTRANSFERAZE.  Kada se levodopa primjenjuje oralno,
većina se pretvara dekarboksilazom aromatske L-aminokiseline (AADC) u DA ( vidi sliku 22-5 ),
što uzrokuje mučninu i hipotenziju. Dodavanje inhibitora AADC kao što je karbidopa smanjuje
stvaranje DA, ali povećava frakciju levodope koju COMT metilira. Inhibitori COMT blokiraju ovu
perifernu konverziju levodope u 3- O - metil DOPA, povećavajući  t 1/2  levodope u plazmi kao i
frakciju svake doze koja dospijeva u CNS.

COMT inhibitori tolcapone (TASMAR) i entakapon (COMTAN) navodno značajno smanjuju

simptome "istrošenosti" kod pacijenata liječenih levodopom/karbidopom. Ova dva lijeka razlikuju
se samo po svojim farmakokinetičkim svojstvima i nuspojavama: tolkapon ima relativno dugo
djelovanje i čini se da djeluje i središnjom i perifernom inhibicijom COMT-a. Entakapon ima
kratko djelovanje (2 sata) i uglavnom inhibira periferni COMT. Uobičajene nuspojave ovih
sredstava uključuju mučninu, ortostatsku hipotenziju, živopisne snove, zbunjenost i halucinacije.
Važna nuspojava povezana s tolkaponom je hepatotoksičnost. Primijećena su najmanje 3 smrtna
slučaja fulminantnog zatajenja jetre kod pacijenata koji su uzimali tolkapon, što je dovelo do
dodavanja upozorenja crne kutije na etiketu.Tolkapon se smije koristiti samo u bolesnika koji
nisu odgovorili na druge terapije i uz odgovarajuće praćenje zbog oštećenja jetre. Entakapon nije
povezan s hepatotoksičnošću. Entakapon je također dostupan u kombinacijama fiksnih doza s
levodopom/karbidopom (STALEVO).
SELEKTIVNI MAO-B INHIBITORI. Dva izoenzima MAO oksidiraju kateholamine: MAO-A i MAO-B.
MAO-B je dominantan oblik u strijatumu i odgovoran je za većinu oksidativnog metabolizma DA u
mozgu. Za liječenje PB koriste se selektivni MAO-B inhibitori: selegilin (ELDEPRYL, EMSAM,
ZELAPAR) i razagilin (AZILECT). Ovi agensi selektivno i nepovratno inaktiviraju MAO-B. Oba lijeka
imaju skromne korisne učinke na simptome PD-a. Osnova ove učinkovitosti je, vjerojatno,
inhibicija razgradnje DA u striatumu.
Selektivni MAO-B inhibitori ne inhibiraju značajno periferni metabolizam kateholamina i mogu se
sigurno uzimati s levodopom. Ovi agensi također ne pokazuju "učinak sira", potencijalno
smrtonosno pojačavanje djelovanja kateholamina opaženo kada pacijenti na nespecifičnim MAO
inhibitorima gutaju neizravno djelujuće simpatomimetičke amine kao što je tiramin koji se nalazi
u određenim sirevima i vinu.
Selegilin se općenito dobro podnosi kod mlađih bolesnika za simptomatsko liječenje rane ili blage
PB. U bolesnika s uznapredovalim PD-om ili temeljnim kognitivnim oštećenjem, selegilin može
naglasiti štetne motoričke i kognitivne učinke terapije levodopom. Metaboliti selegilina uključuju
amfetamin i metamfetamin, koji mogu izazvati tjeskobu, nesanicu i druge štetne simptome.
Selegilin je postao dostupan u oralno raspadljivoj tableti (ZELAPAR) kao iu transdermalnom
flasteru (EMSAM). Oba ova puta isporuke namijenjena su smanjenju metabolizma prvog prolaska
kroz jetru i ograničavanju stvaranja metabolita amfetamina.

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/23.html 10/16
25. 12. 2022. 12:16 Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog sustava - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za…

Za razliku od selegilina, razagilin ne dovodi do neželjenih metabolita amfetamina. Monoterapija

razagilinom učinkovita je u ranoj PB. Dodatna terapija razagilinom značajno smanjuje simptome
"istrošenosti" povezane s levodopom kod uznapredovalog PB-a. Iako se selektivni MAO-B
inhibitori općenito dobro podnose, interakcije lijekova mogu biti problematične. Slično kao i
nespecifični MAO inhibitori, selegilin može dovesti do razvoja stupora, rigidnosti, agitacije i
hipertermije kada se primjenjuje s analgetikom meperidinom. Iako je mehanizam ove interakcije
neizvjestan, selegilin ili razagilin ne bi se trebali davati u kombinaciji s meperidinom. Nuspojave,
iako neuobičajene, prijavljene su kod istovremene primjene MAO-B inhibitora s tricikličkim
antidepresivima ili s inhibitorima ponovne pohrane serotonina.
ANTAGONISTI MUSKARINSKIH RECEPTORA. Antimuskarinski lijekovi koji se trenutno koriste u
liječenju PD-a uključuju triheksifenidil i benztropin mezilat, kao i antihistaminik difenhidramin
hidroklorid, koji također djeluje na središnje muskarinske receptore. Biološka osnova za
terapeutsko djelovanje muskarinskih antagonista nije u potpunosti shvaćena. Oni mogu djelovati
unutar neostrijatuma preko receptora koji normalno posreduju u odgovoru na intrinzičku
kolinergičku inervaciju ove strukture, koja prvenstveno proizlazi iz kolinergičkih strijatalnih
interneurona.
Ovi lijekovi imaju relativno skromno antiparkinsonsko djelovanje i koriste se samo u liječenju
rane PD ili kao dodatak dopamimetičkoj terapiji. Štetni učinci proizlaze iz njihovih
antikolinergičkih svojstava. Najviše problema izazivaju sedacija i mentalna konfuzija. Svi
antikolinergički lijekovi moraju se koristiti s oprezom u bolesnika s glaukomom uskog kuta
( vidi  Poglavlje 64 ). Farmakologija i signalni mehanizmi muskarinskih receptora detaljno su
obrađeni u  9. poglavlju .

AMANTADIN. Amantadin (SYMMETREL), antivirusni agens koji se koristi za profilaksu i liječenje

influence A ( vidi  Poglavlje 58 ), ima antiparkinsonsko djelovanje. Čini se da amantadin mijenja
oslobađanje DA u striatumu, ima antikolinergička svojstva i blokira NMDA glutamatne receptore.
Koristi se kao početna terapija blage PB. Također može biti od pomoći kao dodatak u bolesnika
na levodopi s fluktuacijama i diskinezijama povezanima s dozom. Amantadin se obično
primjenjuje u dozi od 100 mg dva puta dnevno i dobro se podnosi. Vrtoglavica, letargija,
antikolinergički učinci i poremećaj spavanja, kao i mučnina i povraćanje, ti su učinci blagi i
reverzibilni.
NEUROPROTEKTIVNI TRETMANI PARKINSONOVE BOLESTI. Inhibicija MAO-B u mozgu smanjuje
ukupni katabolizam DA, što može smanjiti stvaranje potencijalno netoksičnih radikala i
posljedično stopu neurodegeneracije kod PD-a. U nedavnoj studiji objavljeno je da rasagilin ima
neuroprotektivni učinak. Još jedna strategija koja se proučava je upotreba spojeva koji
povećavaju metabolizam stanične energije kao što je koenzim Q10, kofaktor potreban za
mitohondrijski lanac prijenosa elektrona. Mala studija pokazala je da se ovaj lijek dobro podnosi
kod PB-a i sugerira da koenzim Q10 može usporiti tijek bolesti.
KLINIČKI SAŽETAK. Farmakološko liječenje PB treba biti prilagođeno pojedinom bolesniku.
Terapija lijekovima nije obvezna u ranoj PB; mnogim se pacijentima može neko vrijeme
upravljati vježbanjem i intervencijama u načinu života. Za bolesnike s blagim simptomima
razumni su izbor MAO-B inhibitori, amantadin ili (kod mlađih bolesnika) antikolinergici. U većine
bolesnika je na kraju potrebno liječenje dopaminergičkim lijekom, bilo levodopom ili DA
agonistom. Liječnici preferiraju DA agonist kao inicijalnu terapiju u mlađih bolesnika kako bi se
smanjila pojava motoričkih komplikacija. U starijih bolesnika ili onih sa znatnim komorbiditetom,
levodopa/karbidopa općenito se bolje podnosi.
ALZHEIMEROVA BOLEST (AD)
KLINIČKI PREGLED. Područje mozga koje je najosjetljivije na neuronsku disfunkciju i gubitak
stanica kod AD je medijalni temporalni režanj, uključujući entorinalni korteks i hipokampus.
Tipični rani simptomi AD-a posljedica su disfunkcije ovih struktura što rezultira anterogradnim
epizodnim gubitkom pamćenja: ponovljena pitanja, zagubljeni predmeti, propušteni sastanci i
zaboravljeni detalji iz svakodnevnog života. Tipičan bolesnik ima disfunkciju pamćenja koja je
primjetna, ali nije dovoljno teška da naruši dnevnu funkciju. Budući da trenutni dijagnostički
kriteriji za AD zahtijevaju prisutnost demencije (tj. kognitivnih oštećenja koja su dovoljna da
smanje funkciju), ovim pacijentima općenito se postavlja dijagnoza blagog kognitivnog oštećenja
(MCI). Pacijenti s MCI napreduju stopom od oko 10% godišnje do AD, iako neće svi pacijenti s
MCI razviti AD.Postupno, ali neumoljivo napredovanje AD-a uključuje i druge kognitivne domene
uključujući vidno-prostorne i izvršne funkcije. Kasniji stadiji bolesti karakterizirani su sve većom

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/23.html 11/16
25. 12. 2022. 12:16 Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog sustava - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za…

ovisnošću i progresijom prema akinetičko-nijemom stanju koje je tipično za krajnji stadij

neurološke bolesti. Smrt, najčešće od komplikacija nepokretnosti kao što je upala pluća ili plućna
embolija, obično nastupa unutar 6-12 godina od početka.
GENETIKA. Mutacije u 3 gena identificirane su kao uzroci autosomno dominantnog, ranog
početka AD:  APP , koji kodira amiloid-β, prekursorski protein i  PSEN1  i  PSEN2, koji kodira
presenilin 1 i 2. Sva 3 gena uključena su u proizvodnju amiloid-β peptida (Aβ). Ap nastaje
sekvencijalnim proteolitičkim cijepanjem APP pomoću 2 enzima, β-sekretaze i γ-sekretaze;
presenilini čine katalitičku jezgru γ-sekretaze. Genetski dokazi, u kombinaciji s činjenicom da se
Aβ nakuplja u mozgu u obliku topivih oligomera i amiloidnih plakova, te da je toksičan kada se
primijeni na neurone, čine osnovu za amiloidnu hipotezu o patogenezi AD. Utvrđeno je da mnogi
geni imaju alele koji povećavaju rizik od AD. Daleko najvažniji od njih je  APOE , koji kodira
proteinski nosač lipida apoE. Pojedinci koji nasljeđuju alel ε4  APOE imaju više od 3 puta veći
rizik od razvoja AD-a. Iako čine manje od jedne četvrtine stanovništva, oni čine više od polovice
svih slučajeva AD.
PATOFIZIOLOGIJA. Patološka obilježja AD su amiloidni plakovi, koji su izvanstanične nakupine
Ap, i unutarstanični neurofibrilarni spletovi sastavljeni od proteina tau povezanog s
mikrotubulama. Dok je razvoj amiloidnih plakova rano i nepromjenjivo obilježje AD-a, teret
zapetljanja se povećava tijekom vremena na način koji je u većoj korelaciji s razvojem
kognitivnog oštećenja. U autosomno dominantnoj AD, Aβ se nakuplja zbog mutacija koje
uzrokuju njegovu prekomjernu proizvodnju. Agregacija Ap je važan događaj u patogenezi AD.
Dok se plakovi sastoje od visoko uređenih fibrila Aβ, čini se da su topljivi Aβ oligomeri, možda
mali poput dimera, više patogeni. Tau se također agregira kako bi formirao uparene spiralne
filamente koji čine neurofibrilarne spletove.Posttranslacijske modifikacije taua uključujući
fosforilaciju, proteolizu i druge promjene uzrokuju gubitak normalnih funkcija taua i povećavaju
njegovu sklonost agregaciji. Mehanizmi kojima Ap i tau induciraju neuronsku disfunkciju i smrt
mogu uključivati izravno oštećenje sinaptičkog prijenosa i plastičnosti, ekscitotoksičnost,
oksidativni stres i neuroinflamaciju.

NEUROKEMIJA. Najupečatljiviji neurokemijski poremećaj kod AD je nedostatak acetilkolina.

Anatomska osnova kolinergičkog deficita je atrofija i degeneracija subkortikalnih kolinergičkih
neurona. Selektivni nedostatak ACh u AD-u i zapažanje da središnji kolinergički antagonisti (npr.
atropin) mogu izazvati stanje konfuzije koje podsjeća na demenciju kod AD-a, doveli su do
" kolinergičke hipoteze " da je nedostatak ACh kritičan u nastanku simptoma AD-a. AD je,
međutim, složen i također uključuje višestruke sustave neurotransmitera, uključujući glutamat,
5-HT i neuropeptide, a dolazi do uništavanja ne samo kolinergičkih neurona, već i kortikalnih i
hipokampalnih ciljeva koji primaju kolinergički input.
LIJEČENJE ALZHEIMEROVE BOLESTI
Trenutačno nije dostupna terapija za modificiranje bolesti za AD; trenutno liječenje usmjereno je
na ublažavanje simptoma.
LIJEČENJE KOGNITIVNIH SIMPTOMA. Povećanje kolinergičkog prijenosa trenutno je glavno
uporište liječenja AD. Tri lijeka, donepezil, rivastigmin i galantamin, široko se koriste u tu svrhu;
četvrti, takrin, sada se rijetko koristi zbog njegovih opsežnih nuspojava u usporedbi s novijim
lijekovima ( Tablica 22-2 ). Sva 4 agensa su reverzibilni antagonisti kolinesteraza ( vidi Poglavlje
10 .). Inhibitori kolinesteraze su uobičajena prva linija terapije za simptomatsko liječenje
kognitivnih oštećenja u blagom ili umjerenom AD. Također se široko koriste za liječenje drugih
neurodegenerativnih bolesti s kolinergičkim nedostatkom, uključujući demenciju s Lewyjevim
tjelešcima i vaskularnu demenciju. Lijekovi se obično dobro podnose, a najčešće nuspojave su
gastrointestinalni poremećaji, grčevi u mišićima i abnormalni snovi. Treba ih koristiti s oprezom u
bolesnika s bradikardijom ili sinkopom.
Tablica 22–2

Inhibitori kolinesteraze koji se koriste u liječenju Alzheimerove bolesti

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/23.html 12/16
25. 12. 2022. 12:16 Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog sustava - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za…

Memantin (NAMENDA) se koristi ili kao dodatak ili alternativa inhibitorima kolinesteraze kod AD,
a također se često koristi za liječenje drugih neurodegenerativnih demencija. Memantin je
nekompetitivni antagonist glutamatnog receptora tipa NMDA. Memantin značajno smanjuje stopu
kliničkog pogoršanja u bolesnika s umjerenom do teškom AD. Nuspojave memantina uključuju
blagu glavobolju ili vrtoglavicu. Lijek se izlučuje putem bubrega, pa je potrebno smanjiti dozu u
bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
LIJEČENJE SIMPTOMA U PONAŠANJU. Osim kognitivnog pada, česti su bihevioralni i psihijatrijski
simptomi kod demencije (BPSD), osobito u srednjim stadijima bolesti. Ovi simptomi uključuju
razdražljivost i uznemirenost, paranoju i sumanuto razmišljanje, lutanje, tjeskobu i depresiju.
Liječenje može biti teško, a nefarmakološki pristupi općenito bi trebali biti prva linija.

Dostupne su i razne farmakološke mogućnosti. I inhibitori kolinesteraze i memantin smanjuju

BPSD. Međutim, njihovi su učinci skromni i ne liječe neke od najneugodnijih simptoma, poput
uznemirenosti. Atipični antipsihotici, poput risperidona, olanzapina i kvetiapina ( vidi  Poglavlje
16 ), najučinkovitija su terapija za agitaciju i psihozu kod AD. Risperidon i olanzapin su
učinkoviti, ali njihova je upotreba često ograničena nuspojavama, uključujući parkinsonizam,
sedaciju i padove. Osim toga, uporaba atipičnih antipsihotika u starijih bolesnika s psihozom
povezanom s demencijom povezana je s većim rizikom od moždanog udara i ukupne smrtnosti.
Benzodiazepini ( vidi  Poglavlje 17) mogu se koristiti za povremenu kontrolu akutne agitacije, ali
se ne preporučuju za dugoročno liječenje zbog njihovih štetnih učinaka na kogniciju i drugih
rizika kod starije populacije. Tipični antipsihotik haloperidol ( vidi  Poglavlje 16 ) može biti
koristan za agresiju, ali sedacija i ekstrapiramidalni simptomi ograničavaju njegovu upotrebu na
kontrolu akutnih epizoda. Antidepresivi ( vidi  Poglavlje 15 ) mogu biti korisni za BPSP, osobito
kada tome doprinose depresija ili anksioznost. Trazodon ima skromne prednosti, ali većinom su
selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) preferirana klasa lijekova.
KLINIČKI SAŽETAK. Tipičnog bolesnika s AD-om koji se javlja u ranim stadijima bolesti
vjerojatno bi trebalo liječiti inhibitorom kolinesteraze. Pacijente i obitelji treba savjetovati da je
realan cilj terapije potaknuti privremenu odgodu progresije ili barem smanjenje stope opadanja,
a ne dugoročni oporavak kognicije. Kako bolest napreduje, memantin se može dodati u režim.
Bihevioralni simptomi često se liječe serotoninergičkim antidepresivima ili, ako su dovoljno
ozbiljni da opravdavaju rizik veće smrtnosti, atipičnim antipsihoticima. Uklanjanje lijekova koji bi
mogli pogoršati kognitivna oštećenja, posebno antikolinergika, benzodiazepina i drugih
sedativa/hipnotika, iz režima pacijenta još je jedan važan aspekt farmakoterapije AD.
HUNTINGTONOVA BOLEST (HD)
HD je dominantno nasljedni poremećaj karakteriziran postupnim početkom motoričke
nekoordinacije i kognitivnog pada u srednjim godinama. Simptomi se razvijaju podmuklo, bilo
kao poremećaj pokreta koji se manifestira kratkim, trzajnim pokretima ekstremiteta, trupa, lica i
vrata (koreja) ili kao promjene osobnosti ili oboje. Fina motorička nekoordinacija i oštećenje
brzih pokreta očiju rane su značajke. Kako poremećaj napreduje, nevoljni pokreti postaju teži,
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/23.html 13/16
25. 12. 2022. 12:16 Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog sustava - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za…

razvijaju se dizartrija i disfagija, a ravnoteža je poremećena. Kognitivni poremećaj najprije se

očituje kao sporost mentalne obrade i poteškoće u organiziranju složenih zadataka. Pamćenje je
oslabljeno, ali oboljele osobe rijetko gube sjećanje na obitelj, prijatelje i neposrednu situaciju.
Takve osobe često postaju razdražljive, tjeskobne i depresivne.Ishod HD-a uvijek je fatalan;
tijekom 15-30 godina, oboljela osoba postaje potpuno onesposobljena i nesposobna komunicirati,
zahtijevajući cjelodnevnu njegu; smrt nastupa od komplikacija nepokretnosti.
PATOLOGIJA I PATOFIZIOLOGIJA. HD je karakteriziran izraženim gubitkom neurona u striatumu
(kaudatus/putamen) mozga. Atrofija ovih struktura odvija se na pravilan način, prvo zahvaćajući
rep kaudatne jezgre, a zatim nastavljajući anteriorno od mediodorzalnog do ventrolateralnog.
Ostala područja mozga također su zahvaćena. Interneuroni i aferentni terminali uglavnom su
pošteđeni, dok su strijatalni projekcijski neuroni (srednji trnasti neuroni) ozbiljno pogođeni. To
dovodi do velikog smanjenja strijatalne koncentracije GABA, dok su koncentracije somatostatina i
DA relativno očuvane.
Čini se da je selektivna ranjivost također u pozadini razvoja koreje. U većini slučajeva s
početkom u odrasloj dobi, čini se da su srednje trnasti neuroni koji se projiciraju na GPi i SNpr
(neizravni put) zahvaćeni ranije od onih koji projiciraju na GPe (izravni put;  vidi  sliku 22-2 ).
Nerazmjerno oštećenje neizravnog puta povećava ekscitacijski pogon neokorteksa, proizvodeći
nevoljne koreiformne pokrete ( Slika 22-6 ). U nekih je pojedinaca dominantna klinička značajka
ukočenost, a ne koreja; to je osobito često u slučajevima s juvenilnim početkom. Ovdje su
strijatalni neuroni koji stvaraju i izravne i neizravne putove oštećeni u usporedivom stupnju.

Slika 22–6  Bazalni gangliji u Huntingtonovoj bolesti . HD karakterizira gubitak neurona iz

striatuma. Neuroni koji se projiciraju iz striatuma u GPe i tvore neizravni put zahvaćeni su ranije
u tijeku bolesti nego oni koji se projiciraju u GPi. To dovodi do gubitka inhibicije GPe. Povećana
aktivnost u ovoj strukturi, pak, inhibira STN, SNpr i GPi, što rezultira gubitkom inhibicije VA/VL
talamusa i povećanim talamokortikalnim ekscitacijskim pogonom.  Strukture u ljubičastoj  imaju
smanjenu aktivnost u HD-u, dok strukture u  crvenoj  imaju povećanu aktivnost. Svijetloplave
linije  označavaju primarne putove smanjene aktivnosti. (Pogledajte legendu na  slici 22-2 za
definicije anatomskih kratica.)
GENETIKA. HD je autosomno dominantan poremećaj s gotovo potpunom penetracijom. Prosječna
dob početka je između 35 i 45 godina, ali raspon varira od rane dobi od 2 godine do kasnih
srednjih 80-ih. Iako se bolest jednako nasljeđuje od majke i oca, više od 80% onih koji razviju
simptome prije 20. godine defekt nasljeđuju od oca. Poznati homozigoti za HD pokazuju kliničke
karakteristike identične tipičnom HD heterozigotu, što ukazuje da nezahvaćeni kromosom ne
ublažava simptomatologiju bolesti.
Regija blizu kraja kratkog kraka kromosoma 4 sadrži polimorfno (CAG) n  trinukleotidno
ponavljanje koje je značajno prošireno kod svih osoba s HD-om. Ekspanzija ovog ponavljanja
trinukleotida genetska je promjena odgovorna za HD. Raspon duljine ponavljanja CAG kod
normalnih pojedinaca je između 9 i 34 tripleta, s medijanom duljine ponavljanja na normalnim
kromosomima od 19. Duljina ponavljanja kod HD-a varira od 40 do preko 100. Duljina
ponavljanja obrnuto je u korelaciji s dobi početka HD-a. . Što je mlađa dob početka, veća je
vjerojatnost velikog broja ponavljanja. Mehanizam kojim ekspandirano ponavljanje trinukleotida
dovodi do kliničkih i patoloških značajki HD-a nije poznat. HD mutacija nalazi se unutar velikog
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/23.html 14/16
25. 12. 2022. 12:16 Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog sustava - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za…

gena (10 kilobaza) označenog kao  IT15. On kodira protein od ~348 000 Da. Trinukleotidno
ponavljanje, koje kodira aminokiselinu glutamin, pojavljuje se na 5' kraju  IT15  i izravno ga prati
drugo, kraće ponavljanje (CCG) n  koje kodira prolin. Protein, huntingtin , ne nalikuje nijednom
drugom poznatom proteinu, a normalna funkcija proteina nije identificirana.
LIJEČENJE HUNTINGTONOVE BOLESTI
SIMPTOMATSKO LIJEČENJE. Nijedan od trenutno dostupnih lijekova ne usporava napredovanje
bolesti.

Simptomatsko liječenje potrebno je za bolesnike koji su depresivni, razdražljivi, paranoični,

pretjerano anksiozni ili psihotični. Depresija se može učinkovito liječiti standardnim
antidepresivima uz napomenu da lijekovi sa značajnim antikolinergičkim profilima mogu
pogoršati koreju. Fluoksetin ( vidi  Poglavlje 15 ) je učinkovit tretman i za depresiju i za
razdražljivost koja se manifestira u simptomatskoj HD. Karbamazepin ( vidi  Poglavlje 21 )
također se pokazao učinkovitim za depresiju. Paranoja, sumanuta stanja i psihoze liječe se
antipsihoticima, ali obično u nižim dozama od onih koje se koriste u primarnim psihijatrijskim
poremećajima ( vidi  Poglavlje 16 .). Ova sredstva također smanjuju kognitivnu funkciju i
oštećuju pokretljivost i stoga ih treba koristiti u najnižim mogućim dozama i treba ih prekinuti
kada se psihijatrijski simptomi povuku. U osoba s pretežno rigidnom HD, klozapin, kvetiapin
( vidi  Poglavlje 16 ) ili karbamazepin mogu biti učinkovitiji za liječenje paranoje i psihoze.
Tetrabenazin (XENAZINE, NITOMAN) dostupan je za liječenje koreje velike amplitude povezane s
HD-om. Tetrabenazin i srodni lijek rezerpin su inhibitori vezikularnog monoaminskog transportera
2 (VMAT2) i uzrokuju presinaptičku depleciju kateholamina. Tetrabenazin je reverzibilni inhibitor;
inhibicija rezerpinom je ireverzibilna i može dovesti do dugotrajnih učinaka. Oba lijeka mogu
uzrokovati hipotenziju i depresiju sa suicidalnošću; kraće trajanje učinka tetrabenazina uvelike
pojednostavljuje kliničko liječenje. Mnogi pacijenti s HD-om pokazuju pogoršanje nevoljnih
pokreta kao rezultat tjeskobe ili stresa. U tim situacijama, razumna uporaba sedativa ili
anksiolitičkih benzodiazepina može biti od velike pomoći. U slučajevima juvenilnog početka gdje
prevladava ukočenost, a ne koreja,DA agonisti su imali različit uspjeh u poboljšanju rigidnosti.
Ove osobe također povremeno razviju mioklonus i napadaje koji mogu reagirati na klonazepam,
valproičnu kiselinu i druge antikonvulzive (vidi  21. poglavlje ).
AMIOTROFIČNA LATERALNA SKLEROZA (ALS)
ALS (ili Lou Gehrigova bolest) je poremećaj motornih neurona ventralnog roga leđne moždine
(donji motorni neuroni) i kortikalnih neurona koji daju svoj aferentni ulaz (gornji motorni
neuroni). Poremećaj karakterizira brzo progresivna slabost, atrofija mišića i fascikulacije,
spasticitet, dizartrija, disfagija i respiratorni kompromis. Mnogi pacijenti s ALS-om pokazuju
promjene u ponašanju i kognitivnu disfunkciju, a postoji kliničko, genetsko i neuropatološko
preklapanje između ALS-a i spektra poremećaja frontotemporalne demencije. ALS je obično
progresivan i fatalan. Većina pacijenata umire od respiratornog poremećaja i upale pluća nakon
2-3 godine, iako neki prežive mnogo godina.
ETIOLOGIJA. Oko 10% slučajeva ALS-a su obiteljski (FALS), obično s autosomno dominantnim
obrascem nasljeđivanja. Važna podskupina pacijenata s FALS-om su obitelji s mutacijom gena za
enzim SOD1. Mutacije u ovom proteinu čine oko 20% slučajeva FALS-a. Mutacije u 
genu TARDBP  koji kodira TAR DNA-vezujući protein (TDP-43) i u  genu FUS/TLS  identificirane su
kao uzroci FALS-a. I TDP-43 i FUS/TLS vežu DNA i RNA i reguliraju transkripciju i alternativno
spajanje. Više od 90% slučajeva ALS-a su sporadični. Od njih je nekoliko uzrokovano de novo
mutacijama u  SOD1, TDP-43, FUS/TLS, ili drugim genima, ali za većinu sporadičnih slučajeva
etiologija ostaje nejasna. Postoje dokazi da ponovna pohrana glutamata može biti abnormalna u
bolesti, što dovodi do nakupljanja glutamata i ekscitotoksične ozljede. Jedina trenutno odobrena
terapija za ALS, riluzol, temelji se na ovim opažanjima.

LIJEČENJE ALS
riluzol. Riluzol (2-amino-6-[trifluorometoksi] benzotiazol; RILUTEK) je agens sa složenim
djelovanjem na živčani sustav.
Riluzol se apsorbira oralno i u velikoj je mjeri vezan za proteine. Podvrgava se opsežnom
metabolizmu u jetri i hidroksilacijom i glukuronidacijom posredovanom CYP-om. Njegovo  t 1/2  je
12 h. Studije in vitro pokazale su da riluzol ima i presinaptičke i postsinaptičke učinke. Inhibira
otpuštanje glutamata, ali također blokira postsinaptičke NMDA- i kainatne glutamatne receptore i

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/23.html 15/16
25. 12. 2022. 12:16 Liječenje degenerativnih poremećaja središnjeg živčanog sustava - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za…

inhibira naponski ovisan Na +kanala. Preporučena doza je 50 mg dva puta dnevno, 1 sat prije ili
2 sata nakon obroka. Riluzol se obično dobro podnosi, iako se mogu javiti mučnina ili proljev.
Rijetko, riluzol može uzrokovati oštećenje jetre s povišenjem serumskih transaminaza, te se
preporučuje periodično praćenje tih vrijednosti. Meta-analize dostupnih kliničkih ispitivanja
pokazuju da riluzol produljuje preživljenje za 2-3 mjeseca. Iako je veličina učinka riluzola na ALS
mala, on predstavlja značajnu terapijsku prekretnicu u liječenju bolesti otporne na sve
dosadašnje tretmane.
SIMPTOMATSKA TERAPIJA ALS: SPASTICITET. Spastičnost je važna komponenta kliničkih
značajki ALS-a i značajka koja je najpodložnija sadašnjim oblicima liječenja.  Spastičnost  se
definira kao povećanje mišićnog tonusa karakterizirano početnim otporom prema pasivnom
pomaku uda u zglobu, nakon čega slijedi iznenadna relaksacija (tzv. fenomen stegnutog noža).
Spastičnost je posljedica gubitka silaznih ulaza u spinalne motoričke neurone, a karakter
spastičnosti ovisi o tome koji su putevi živčanog sustava zahvaćeni.
Baklofen . Najbolje sredstvo za simptomatsko liječenje spastičnosti kod ALS-a je baklofen
(LIORESAL), agonist GABA B  receptora. Preporučuju se početne doze od 5-10 mg/dan, koje se
po potrebi mogu povećati do čak 200 mg/dan. Alternativno, baklofen se može isporučiti izravno u
prostor oko leđne moždine pomoću kirurški ugrađene pumpe i intratekalnog katetera. Ovaj
pristup minimizira štetne učinke lijeka, osobito sedaciju, ali nosi rizik od potencijalno po život
opasne depresije CNS-a.

tizanidin . Tizanidin (ZANAFLEX) je agonist α 2  adrenergičkih receptora u CNS-u. Smanjuje

spastičnost mišića, vjerojatno povećanjem presinaptičke inhibicije motornih neurona. Tizanidin se
prvenstveno koristi u liječenju spastičnosti kod multiple skleroze ili nakon moždanog udara, ali
može biti učinkovit i kod bolesnika s ALS-om. Liječenje treba započeti niskom dozom od 2-4 mg
prije spavanja i postupno titrirati prema gore. Pospanost, astenija i omaglica mogu ograničiti
dozu koja se može primijeniti.
Ostali agenti . Benzodiazepini ( vidi  Poglavlje 17 ) kao što je klonazepam (KLONOPIN) učinkoviti
su antispastici, ali mogu doprinijeti respiratornoj depresiji kod pacijenata s uznapredovalim ALS-
om.
Dantrolen (DANTRIUM), odobren u SAD-u za liječenje mišićnog spazma, ne koristi se kod ALS-a
jer može pogoršati mišićnu slabost. Dantrolen djeluje izravno na skeletna mišićna vlakna,
ometajući otpuštanje Ca 2+  iz sarkoplazmatskog retikuluma. Učinkovit je u liječenju spasticiteta
povezanog s moždanim udarom ili ozljedom leđne moždine i u liječenju maligne hipertermije
( vidi  Poglavlje 11 ). Dantrolen može uzrokovati hepatotoksičnost, stoga je važno pratiti jetrene
enzime prije i tijekom terapije lijekom

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/23.html 16/16