Neurotransmisija I Središnji Živčani Sustav - Neurofarmakologija - Goodman I Gilmanov Priručnik Za Farmakologiju I Terapiju

25. 12. 2022.
12:14 Neurotransmisija i središnji živčani sustav - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju
Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju

Odjeljak II
Neurofarmakologija
14. poglavlje Neurotransmisija i središnji živčani sustav
ORGANIZACIJSKA NAČELA CNS-a
Mozak je složeni sklop neurona i jezgri u interakciji koji reguliraju vlastite i međusobne aktivnosti
na dinamičan način, općenito putem kemijske neurotransmisije. Korisno je ispitati glavne
anatomske regije CNS-a i njihove povezanosti sa specifičnim sustavima neurotransmitera i
učinak farmakoloških sredstava na njih.
STANIČNA ORGANIZACIJA MOZGA
Neuroni . Neuroni se klasificiraju prema funkciji (osjetilni, motorički ili interneuron), lokaciji,
identitetu transmitera koji sintetiziraju i otpuštaju ili klasi ili klasama receptora izraženih na
površini stanice. Neuroni pokazuju citološke karakteristike visoko aktivnih sekretornih stanica s
velikim jezgrama: velike količine glatkog i hrapavog endoplazmatskog retikuluma; i česte
nakupine specijaliziranog glatkog endoplazmatskog retikuluma (Golgijev kompleks), u kojem su
sekretorni produkti stanice pakirani u membranski vezane organele za transport od perikariona
do aksona ili dendrita. Mjesta međuneuronske komunikacije u CNS-u nazivaju se sinapse . Poput
perifernih "spojeva", središnje sinapse označene su nakupinama sićušnih (50-150
nm) sinaptičkih vezikula. Proteini ovih vezikula imaju specifične uloge u pohranjivanju
transmitera, spajanju vezikula, te izlučivanju i ponovnom skladištenju transmitera.
Potporne stanice . Neurone u središnjem živčanom sustavu brojčano nadmašuju potporne
stanice, uključujući makrogliju, mikrogliju, vaskularne elemente, stanice koroidnog pleksusa koje
stvaraju cerebrospinalnu tekućinu (CSF) koje se nalaze unutar intracerebralnog ventrikularnog
sustava i moždane ovojnice, koje prekrivaju površinu mozga i sadržavaju ovojnicu koja sadrži
CSF. Makroglija je najzastupljenija potporna stanica; neki su kategorizirani kao astrociti (stanice
umetnute između vaskulature i neurona, često okružujući pojedinačne odjeljke sinaptičkih
kompleksa). Astrociti igraju različite uloge potpore metabolizmu uključujući opskrbu
međuproduktima energije i dodatno uklanjanje neurotransmitera nakon
oslobađanja. Oligodendroglija _ , druga istaknuta kategorija makroglije, su stanice koje
proizvode mijelin. Mijelin, sastavljen od višestrukih slojeva zbijenih membrana, bioelektrički
izolira segmente aksona i dopušta nedekrementalno širenje akcijskih potencijala. Mikroglija
potječe iz mezoderma i povezana je s linijom makrofaga/monocita. Neke mikroglije nalaze se u
mozgu, dok se dodatne stanice ove klase mogu regrutirati u mozak tijekom razdoblja upale
nakon mikrobne infekcije ili ozljede mozga.
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/15.html 1/21
25. 12. 2022. 12:14 Neurotransmisija i središnji živčani sustav - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju
KRVNO-MOŽDANA BARIJERA . Krvno -moždana barijera (BBB) važna je granica između

periferije i SŽS-a koja čini propusnu barijeru za pasivnu difuziju tvari iz krvotoka u SŽS. BBB
smanjuje brzinu pristupa mnogih kemikalija iz plazme u mozak i lokalizacija je nekoliko sustava
za izvoz lijekova u stanicama koje čine BBB ( vidi Poglavlje 5 ). Iznimka postoji za lipofilne
molekule, koje prilično slobodno difundiraju kroz BBB i nakupljaju se u mozgu.
Ova barijera, koja ne postoji u perifernom živčanom sustavu, mnogo je manje izražena u
hipotalamusu iu nekoliko malih, specijaliziranih organa (cirkumventrikularni organi) koji oblažu
treću i četvrtu moždanu klijetku: srednja eminencija, area postrema, pinealna žlijezda,
subfornikalni organ, i subkomisuralni organ.
Selektivne prepreke prodiranju u i iz mozga također postoje za male, nabijene molekule kao što
su neurotransmiteri, njihovi prekursori i metaboliti te neki lijekovi. Ove difuzijske barijere
promatraju se kao kombinacija raspodjele otopljene tvari kroz vaskulaturu (koja upravlja
prolazom odredivim svojstvima kao što su molekularna težina, naboj i lipofilnost) i prisutnosti ili
odsutnosti transportnih sustava ovisnih o energiji ( vidi Poglavlje 5 ). Važna iznimka su specifični
prijenosnici preuzimanja aminokiselina, od kojih jedan doprinosi terapijskoj upotrebljivosti L-dope
u liječenju Parkinsonove bolesti.
Mozak čisti metabolite transmitera u lateralne klijetke koje sadrže tekućinu izlučivanjem putem
sustava za prijenos kiseline koroidnog pleksusa. Tvari koje rijetko dolaze u mozak iz krvotoka
često mogu dospjeti u mozak kada se ubrizgaju izravno u cerebrospinalnu tekućinu. Pod
određenim uvjetima može biti moguće otvoriti BBB, barem privremeno, kako bi se omogućio
ulazak kemoterapijskih sredstava. Cerebralna ishemija i upala također modificiraju BBB,
povećavajući pristup tvarima koje inače ne bi utjecale na mozak.
KEMIJSKA KOMUNIKACIJA U CNS-u
Središnji koncept neuropsihofarmakologije je da lijekovi koji utječu na ponašanje i poboljšavaju
funkcionalni status pacijenata s neurološkim ili psihijatrijskim bolestima djeluju tako da
pojačavaju ili prigušuju učinkovitost specifičnih transmitera i kanala .
Identificirani ciljevi za lijekove sa središnjim djelovanjem uključuju ionske kanale koji posreduju

u promjeni ekscitabilnosti izazvanoj neurotransmiterima, receptorima
neurotransmitera i transportnim proteinima koji ponovno akumuliraju otpušteni transmiter.
Transportni proteini uključuju one selektivne za NE, dopamin i serotonin (NET, DAT i SERT) koji
akumuliraju otpušteni transmiter i one koji ga pakiraju za ponovnu upotrebu (npr. VMAT2).
Inhibicija ponovne pohrane povećava koncentraciju i vrijeme zadržavanja transmitera u
sinaptičkom prostoru (npr. kao selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i kokain).
Inhibicija vezikularnog skladištenja dovodi do iscrpljivanja neurotransmitera koji se mogu
osloboditi (npr. inhibicija VMAT2 i skladištenje NE pomoću rezerpina).
Potrebno je razumijevanje na razini sustava za sastavljanje strukturnih i funkcionalnih svojstava
specifičnih sustava središnjih odašiljača, povezujući neurone koji stvaraju i otpuštaju određeni
neurotransmiter s njegovim učincima na ponašanje. Cjelokupni koncept životinjskih modela
ljudskih psihijatrijskih bolesti počiva na pretpostavci da znanstvenici mogu na odgovarajući način
zaključiti iz opažanja ponašanja i fiziologije (otkucaji srca, disanje, kretanje, itd.) da su stanja
koja doživljavaju životinje ekvivalentna emocionalnim stanjima koja doživljavaju ljudska bića
koja pokazuju slične fiziološke promjene.
IDENTIFIKACIJA SREDIŠNJIH ODAŠILJAČA. Kriteriji za identifikaciju središnjih transmitera
zahtijevaju isti skup podataka koji se koristi za utvrđivanje transmitera autonomnog živčanog
sustava ( vidi Poglavlje 8 ):
• Mora se pokazati da je transmiter prisutan u presinaptičkim završecima sinapse iu neuronima

iz kojih ti presinaptički završeci nastaju .
• Odašiljač mora biti otpušten iz presinaptičkog živca istodobno s aktivnošću presinaptičkog
živca .
• Kada se eksperimentalno primijeni na ciljne stanice, učinci pretpostavljenog transmitera
moraju biti identični učincima stimulacije presinaptičkog puta .
• Specifični farmakološki agonisti i antagonisti trebali bi oponašati odnosno antagonizirati

izmjerene funkcije pretpostavljenog transmitera s odgovarajućim afinitetima i redoslijedom
potencije .
Mnogi završeci mozga i leđne moždine sadrže više od 1 prijenosne tvari. Koegzistirajuće tvari (za
koje se pretpostavlja da se otpuštaju zajedno) mogu ili zajednički djelovati na postsinaptičku
membranu ili mogu djelovati presinaptički da utječu na otpuštanje transmitera iz presinaptičkog
terminala. Jasno je da ako više od 1 tvari prenosi informacije, ne očekuje se da niti jedan agonist
ili antagonist vjerno oponaša ili potpuno antagonizira aktivaciju danog presinaptičkog elementa.
Zajedničko skladištenje i zajedničko otpuštanje ATP-a i NE su primjer. Osim što se otpuštaju kao
kotransmiter s drugim biogenim aminima, pokazalo se da ATP i adenozin posreduju u različitim
učincima kroz interakcije s purinergičkim receptorima.
MNOGI NEUROTRANSMITERI I LIJEKOVI DJELUJU NA IDENTICIRANE NEURONALNE
MAKROMOLEKULE
Brojni molekularni mehanizmi povezuju zauzetost receptora s biološkim odgovorima
( vidi Poglavlje 3 ). Najčešće vidljivi postreceptorski događaji su promjene u protoku iona kroz
kanale formirane kompleksom receptora s više podjedinica i promjena unutarstanične
signalizacije putem transmembranskih receptorskih sustava.
IONSKI KANALI. Električna ekscitabilnost neurona postiže se modifikacijom ionskih kanala u
neuronskim plazma membranama. Na + , K + i Ca 2+ , kao i Cl – anioni regulirani su u svom
protoku kroz visoko diskriminativne ionske kanale. Ti su kanali strukturno grupirani i nazvani su
kanali ovisni o naponu ( Slika 14-1 ), i Cl – kanali ( Slika 14-2 ). Ionski kanali upravljani
ligandom, regulirani vezanjem neurotransmitera, tvore drugu posebnu skupinu ionskih kanala;
istaknuti primjer je nikotinski acetilkolinski receptor, Na + kanal kada se aktivira ( vidi slike 11-
1 i 11–2 ).
Slika 14–1 Strukturne sličnosti Na + , Ca 2+ i K + kanala ovisnih o naponu . A. Podjedinica u

Ca 2+ i Na + kanalima sadrži 4 podjedinice, svaka sa 6 transmembranskih hidrofobnih domena.
Hidrofobne regije koje povezuju segmente 5 i 6 u svakoj domeni tvore pore kanala. Segment 4 u
svakoj domeni uključuje senzor napona. (Prilagođeno uz dopuštenje Catterall W. Neuron ,
2000;26:13–25. © Elsevier.) B. Ca 2+ kanal također zahtijeva nekoliko pomoćnih malih
proteina (α 2 , β, γ i δ); α 2 a δ podjedinice povezane su disulfidnom vezom. Regulacijske
podjedinice također postoje za Na + kanale. C. K + kanali osjetljivi na napon (K v ) i K + kanal (
KA) koji se brzo aktiviraju dijele sličnu navodnu šesterostruku strukturu koja u ukupnoj
konfiguraciji nalikuje 1 ponavljajućoj jedinici unutar strukture Na + i Ca 2+ kanala; protein
K + kanala koji ispravlja prema unutra (K ir ) zadržava opću konfiguraciju samo petlji 5 i 6.
Regulacijske t podjedinice (citosolne) mogu promijeniti K v funkcije kanala. Kanali ovisni o
naponu osiguravaju brze promjene u ionskoj propusnosti duž aksona i unutar dendrita i za
spregu ekscitacije i sekrecije koja oslobađa neurotransmitere iz presinaptičkih mjesta.
Transmembranski gradijent Na + (~140 mM izvan naspram ~14 mM unutar stanice) znači da
povećanje propusnosti za Na + uzrokuje depolarizaciju . Nasuprot tome, gradijent K + (~4 mM
izvan stanice naspram ~120 mM unutra) je takav da povećana propusnost za
K + rezultira hiperpolarizacijom . Promjene u koncentraciji intracelularnog Ca 2+ (izvanstanični
slobodni Ca 2+ : 1,25 mM; intracelularni Ca 2+: u mirovanju ~100 nM, raste do ~1 μM kada se
stimulira ulazak Ca 2+ ) utječu na višestruke procese u stanici i ključni su u otpuštanju
neurotransmitera.
Slika 14–2 Tri obitelji Cl – kanala . Zbog gradijenta Cl – preko plazma membrane (~116 mM
izvan naspram 20 mM unutar stanice), aktivacija Cl – kanala uzrokuje inhibicijski postsinaptički
potencijal (IPSP) koji prigušuje neuronsku ekscitabilnost; inaktivacija ovih kanala može dovesti
do hiperekscitabilnosti. Postoje 3 različite vrste Cl – kanala:
• Ligandom upravljani kanali povezani su s inhibitornim transmiterima uključujući GABA i glicin.
• ClC kanali , od kojih je klonirano 9 podtipova, utječu na Cl-fluks, membranski potencijal i pH

unutarstaničnih vezikula.
• Transmembranski regulirani kanali cistične fibroze (CFTR) vežu ATP i regulirani su
fosforilacijom serinskih ostataka.
(M, transmembranske domene; NBF, nabor za vezanje nukleotida; R, regulatorna [fosforilacijska]
domena.) (Reproducirano uz dopuštenje Jentsch J. Chloride channels: A molecular
perspective. Curr Opin Neurobiol , 1996;6:303–310. Autorska prava 3 Elsevier.)
Dvije druge obitelji kanala reguliraju protok iona: kanali upravljani cikličkim
nukleotidima (CNG) i kanali prolaznog receptorskog potencijala (TRP) . CNG kanali se sastoje
od 2 grupe:
• CNG kanali, koji igraju važnu ulogu u senzornoj transdukciji za mirisne i fotoreceptore
• Hiperpolarizacijom aktivirani, ciklički nukleotidno-usmjereni (HCN) kanali

HCN kanali su kationski kanali koji se otvaraju hiperpolarizacijom, a zatvaraju depolarizacijom;
nakon izravnog vezanja cikličkog AMP-a ili cikličkog GMP-a, aktivacijske krivulje za kanale se
pomiču prema hiperpolariziranijim potencijalima. Ovi kanali igraju bitnu ulogu u stanicama
srčanog stimulatora i vjerojatno u neuronima koji se ritmički pražnje.
TRP kanali su obitelj heksaspanning receptora koji sadrže pore propusne za katione. TRP kanali
reagiraju na više podražaja i funkcioniraju u senzornoj fiziologiji, uključujući termosenzaciju,
osmosenzaciju i okus. Članovi podfamilije IRPV (vaniloidni receptori) stupaju u interakciju s
ligandima kao što su endogeni kanabinoid anandamid i kapsaicin, "ljuta" ili "nadražujuća"
komponenta čili papričica.
TRANSMEMBRANI RECEPTORSKI SUSTAVI. Razni membranski receptori stupaju u interakciju s
neurotransmiterima i neurohormonima. Ovi sustavi su detaljno opisani u 3. poglavlju .
STANIČNA SIGNALIZACIJA I SINAPTIČKI PRIJENOS. Većina međustanične komunikacije u CNS-u
uključuje kemijski prijenos koji zahtijeva niz specijalizacija za sintezu prijenosnika, pohranu,
otpuštanje, prepoznavanje i završetak djelovanja ( Slika 14-3 ; vidi također Slike 8-2 , 8-
3 i 8–5 ). Uz primarne neurotransmitere (obično vezikularne) postoje i neurohormoni
neuromodulatori, te neurotrofni čimbenici koji utječu na rad SŽS-a:
Slika 14–3 Otpuštanje, radnja i deaktivacija odašiljača . Depolarizacija otvara naponski ovisne

Ca 2+ kanale u presinaptičkom živčanom završetku. (1) Priljev Ca 2+ tijekom akcijskog
potencijala (AP) pokreće (2) egzocitozu malih sinaptičkih vezikula koje pohranjuju
neurotransmiter (NT) uključen u brzu neurotransmisiju. Oslobođeni neurotransmiter stupa u
interakciju s receptorima u postsinaptičkim membranama koji se ili spajaju izravno s ionskim
kanalima (3) ili djeluju preko sekundarnih glasnika, kao što su (4) GPCR-i. Receptori
neurotransmitera u terminalnoj membrani presinaptičkog živca (5) mogu inhibirati ili pojačati
naknadnu egzocitozu. Oslobođeni neurotransmiter se inaktivira ponovnim unosom u živčani
završetak (6) transportnim proteinom spojenim s Na + gradijent (npr. za DA, NE i GABA), ili (7)
razgradnjom (ACh, peptidi), ili (8) unosom i metabolizmom putem glijalnih stanica (Glu).
Membrana sinaptičke vezikule se reciklira (9) endocitozom posredovanom klatrinom.
Neuropeptidi i proteini pohranjeni su u (10) većih granula guste jezgre unutar živčanog
završetka. Ove granule guste jezgre oslobađaju se s (11) mjesta koja se razlikuju od aktivnih
zona nakon ponavljane stimulacije.
NEUROHORMONI. Prednja i stražnja hipofiza izlučuju različite hormone i oslobađajuće faktore.
Hipotalamički neuroni koji utječu na prednju hipofizu otpuštaju svoje hormone u hipotalamus-
adenohipofizni portalni krvni sustav, koji ih dostavlja u prednju hipofizu, gdje reguliraju
otpuštanje trofičnih hormona (tj. ACTH, FSH, GH, LH, prolaktina) u krv . Drugi neuroni
hipotalamusa projiciraju se na stražnju hipofizu, gdje otpuštaju svoj peptidni sadržaj, oksitocin i
arginin vazopresin (antidiuretski hormon) u sistemsku cirkulaciju ( vidi poglavlja 25 i 38 i sliku
38-1 ).
NEUROMODULATORI. Posebnost modulatora je da potječe iz nesinaptičkih mjesta, ali ipak utječe

na ekscitabilnost živčanih stanica. Supstance kao što su CO i amonijak, koje nastaju iz aktivnih
neurona ili glije, potencijalni su modulatori koji djeluju kroz nesinaptička djelovanja. Slično,
cirkulirajući steroidni hormoni, steroidi proizvedeni u živčanom sustavu (tj. neurosteroidi),
lokalno otpušteni adenozin i drugi purini, eikozanoidi i dušikov oksid (NO) smatraju se
modulatorima i/ili neurotransmiterima.
NEUROTROFIČNI ČIMBENICI. Neurotrofni čimbenici su tvari koje unutar središnjeg živčanog
sustava proizvode neuroni, astrociti, mikroglija ili upalne ili imunološke stanice koje pomažu
neuronima u njihovim pokušajima popravka oštećenja. Prepoznato je sedam kategorija
neurotrofnih peptida:
• Klasični neurotrofini (čimbenik rasta živaca, neurotrofni čimbenik izveden iz mozga i srodni
neurotrofini)
• Neuropoetski čimbenici (npr. čimbenik kolinergične diferencijacije [koji se naziva i inhibicijski
čimbenik leukemije], cilijarni neurotrofni čimbenik i neki interleukini)
• Peptidi čimbenika rasta, kao što su epidermalni čimbenik rasta, transformirajući čimbenici rasta
GG i a, neurotrofni čimbenik porijeklom iz glijalnih stanica i aktivin A
• Faktori rasta fibroblasta
• Čimbenici rasta slični inzulinu
• Čimbenici rasta koji potječu od trombocita
• Molekule za vođenje aksona, od kojih neke također utječu na stanice imunološkog sustava
SREDIŠNJI NEUROTRANSMITERI
O neurotransmiterima se može raspravljati prema kemijskim kategorijama: aminokiseline, amini
i neuropeptidi. Druge tvari koje mogu sudjelovati u središnjem sinaptičkom prijenosu uključuju
purine (kao što su adenozin i ATP), NO i derivate arahidonske kiseline.
AMINOKISELINE. Središnji živčani sustav sadrži jedinstveno visoke koncentracije određenih
aminokiselina, posebno glutamata i β-aminomaslačne kiseline (GABA) koje snažno mijenjaju
aktiviranje neurona. Oni su sveprisutno raspoređeni u mozgu i proizvode brze, snažne i lako
reverzibilne, ali suvišne učinke na neurone. Dikarboksilne aminokiseline (npr. glutamat i
aspartat) proizvode ekscitaciju, dok monokarboksilne aminokiseline (npr. GABA, glicin, -alanin i
taurin) uzrokuju inhibiciju. Nakon pojave selektivnih antagonista, identifikacija selektivnih
receptora i podtipova receptora postala je moguća. Slika 14-4 prikazuje ove prijenosnike
aminokiselina i njihove srodne lijekove.
Slika 14-4 Transmiteri i kongeneri aminokiselina .

GABA. GABA receptori su podijeljeni u 3 glavne vrste:
• GABA A receptor (najistaknutiji podtip GABA receptora), Cl-ionski kanal s ligandom

ili ionotropni receptor
• GABA B receptor , GPCR ili metabotropni receptor
• GABA C receptor , Cl-kanal upravljan odašiljačem
GABA A receptor opsežno je karakteriziran kao mjesto djelovanja mnogih neuroaktivnih lijekova,
osobito benzodiazepina, barbiturata, etanola, anestetičkih steroida i hlapljivih anestetika ( Slika
14-5 ). GABA A receptor je vjerojatno pentamerne ili tetramerne strukture, s podjedinicama koje
se okupljaju oko središnje pore. Glavni oblik GABA A receptora sadrži najmanje 3 različite
podjedinice α, β i γ, s vjerojatnom stehiometrijom od 2α, 2β, 1α. Sve 3 podjedinice su potrebne
za interakciju s benzodiazepinima s profilom koji se očekuje od prirodnog GABA A receptora.
Slika 14–5 Farmakološka vezna mjesta na GABA A receptoru . (Reproducirano uz dopuštenje

Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC, ur. Molecular Neuropharmacology . New York: McGraw-Hill,
2009., str. 135. © 2009. The McGraw-Hill Companies, Inc.)
GABA B ili metabotropni GABA receptori stupaju u interakciju s G i kako bi inhibirali adenilil
ciklazu, aktivirali K + kanale i smanjili vodljivost Ca 2+ te s G q kako bi pojačali PLC aktivnost.
Presinaptički GABA B receptori funkcioniraju kao autoreceptori, inhibirajući oslobađanje GABA, i
mogu igrati istu ulogu na neuronima koji otpuštaju druge transmitere. GABA C receptor manje je
rasprostranjen od podtipova A i B. GABA je jači za red veličine na GABA C nego na
GABA A receptorima, a određeni broj GABA B agonisti (npr. baklofen) i modulatori (npr.
benzodiazepini i barbiturati) ne stupaju u interakciju s GABA C receptorima. GABA C receptori
nalaze se u retini, leđnoj moždini, gornjem kolikulu i hipofizi.
GABA posreduje u inhibicijskim djelovanjima lokalnih interneurona u mozgu i također može

posredovati u presinaptičkoj inhibiciji unutar leđne moždine. Neuroni koji sadrže GABA često
koeksprimiraju 1 ili više neuropeptida.
Najkorisniji spojevi za potvrdu učinaka posredovanih GABA-om bili su bikukulin i pikrotoksin ;
međutim, mnogi konvulzivi čije je djelovanje prethodno bilo neobjašnjeno (uključujući penicilin i
pentilentetrazol) su relativno selektivni antagonisti djelovanja GABA. Korisni terapeutski učinci
još nisu postignuti upotrebom sredstava koja oponašaju GABA (kao što je muscimol ), inhibiraju
njezin aktivni ponovni unos (kao što je 2,4-diaminobutirat, nipekotinska kiselina i guvacin ) ili
mijenjaju njezin promet (kao što je aminooksioctena kiselina). kiselina ).
GLICIN. Mnoge značajke opisane za obitelj GABA A receptora također se odnose na inhibitorni
receptor glicina, koji je istaknut u moždanom deblu i leđnoj moždini. Višestruke podjedinice
okupljaju se u različite podtipove receptora glicina, čija potpuna funkcionalna važnost nije
poznata.
GLUTAMAT I ASPARTAT. Glutamat i aspartat imaju snažne ekscitatorne učinke na neurone u
gotovo svim regijama CNS-a. Glutamatni receptori se funkcionalno klasificiraju ili kao ligand-
određeni ionski kanalski (ionotropni) receptori ili kao metabotropni GPCR ( Tablica 14-1 ).
Ionski kanali upravljani ligandom dalje se klasificiraju na N -metil-D-aspartat (NMDA) receptore i
ne-NMDA receptore. Ne-NMDA receptori uključuju α -amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol
propionsku kiselinu (AMPA) i receptore kainske kiseline (KA) .
Tablica 14–1
Klasifikacija glutamatnih i aspartatnih receptora
Agonisti NMDA receptora uključuju blokatore otvorenih kanala kao što je fenciklidin (PCP ili
"anđeoska prašina"); antagonisti uključuju 5,7-diklorkinurensku kiselinu, koja djeluje na
alosterično mjesto vezanja glicina, i ifenprodil, koji može djelovati kao blokator zatvorenih
kanala. Aktivnost NMDA receptora je osjetljiva na pH i na modulaciju različitim endogenim
agensima uključujući Zn 2+ , neke neurosteroide, arahidonsku kiselinu, redoks reagense i
poliamine kao što je spermin. NMDA receptori uključeni su u normalan sinaptički prijenos;
aktivacija NMDA receptora tješnje je povezana s indukcijom različitih oblika sinaptičke
plastičnosti nego s brzim signaliziranjem od točke do točke u mozgu.
AMPA i kainatni receptori posreduju brzu depolarizaciju u glutamatergičkim sinapsama u mozgu i
leđnoj moždini. AMPA ili kainatni receptori i NMDA receptori mogu biti kolokalizirani u mnogim
glutamatergičkim sinapsama. Dobro karakteriziran fenomen koji uključuje NMDA receptore je
indukcija dugotrajne potenciranosti (LTP) i njene obrnute, dugotrajne depresije (LTD) ( Slika 14-
6 ).
Slika 14-6 LTP i LTD ovisni o NMDA receptoru . LTP se odnosi na produženo (od nekoliko sati do
dana) povećanje veličine postsinaptičkog odgovora na presinaptički podražaj određene snage.
Aktivacija NMDA receptora obavezna je za indukciju LTP koja se događa u hipokampusu. NMDA
receptore normalno blokira Mg 2+ pri potencijalima membrane u mirovanju. Dakle, aktivacija
NMDA receptora zahtijeva vezanje glutamata i istovremenu depolarizaciju postsinaptičke
membrane. To se postiže aktivacijom AMPA/kainatnih receptora u obližnjim sinapsama
uključujući ulaze iz različitih neurona. AMPA receptori su također dinamički regulirani kako bi
utjecali na njihovu osjetljivost na sinergizam s NMDA. Stoga, NMDA receptori mogu funkcionirati
kao detektori slučajnosti, aktivirajući se samo kada postoji istovremeno aktiviranje 2 ili više
neurona. LTD je suprotno od LTP-a. A. LTP ovisan o NMDA receptoru zahtijeva postsinaptičku
aktivaciju NMDA receptora koja dovodi do porasta Ca 2+ i aktivacije CaM kinaze II (CaMKII).
Umetanje AMPA receptora u postsinaptičku membranu glavni je mehanizam koji leži u osnovi
ekspresije LTP. B. LTD ovisan o NMDA receptoru pokreće se ulaskom Ca 2+ kroz postsinaptičke
NMDA receptorske kanale, što dovodi do povećanja aktivnosti proteinskih fosfataza kalcineurina i
PP1. LTD se javlja kada su postsinaptički AMPA receptori internalizirani. (Precrtano uz dopuštenje
Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC, ur. Molecular Neuropharmacology . New York: McGraw-Hill,
2009., str. 132. © 2009. The McGraw-Hill Companies, Inc.)
EKSITOTOKSIČNOST GLUTAMATA . Visoke koncentracije glutamata dovode do smrti neuronskih
stanica ( Slika 14-7 ). Smatra se da je kaskada događaja koji dovode do smrti neurona
potaknuta pretjeranom aktivacijom NMDA ili AMPA/kainatnih receptora, što omogućuje značajan
priljev Ca 2+ u neurone. Ekscitotoksičnost posredovana glutamatom može biti u osnovi oštećenja
koja nastaju nakon ishemije ili hipoglikemije u mozgu, tijekom kojih masivno oslobađanje i
oslabljena ponovna pohrana glutamata u sinapsi dovodi do prekomjerne stimulacije glutamatnih
receptora i naknadne stanične smrti. Antagonisti NMDA receptora mogu ublažiti smrt neuronskih
stanica izazvanu aktivacijom ovih receptora.
Slika 14-7 Mehanizmi koji pridonose ozljedi neurona tijekom oslobađanja glutamata izazvanog
ishemijom-reperfuzijom . Nekoliko putova doprinosi ekscitotoksičnoj ozljedi neurona u ishemiji,
pri čemu višak citosolnog Ca 2+ igra precipitirajuću ulogu. DAG , diacilglicerol; GluR ,
AMPA/kainatni tip glutamatnih receptora; IP3 , inozitol trifosfat; mGluR , metabotropni glutamatni
receptor; NMDA - R,N— metil-D-aspartat receptor; O 2 – , superoksidni radikal; PIP 2 ,
fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat; PKC, protein kinaza C; PL, fosfolipidi, PLA 2/C fosfolipaze, VSCC,
naponski osjetljiv Ca 2+ kanal. COX, ciklooksigenaza; LOX, lipoksigenaza; NCX,
Na + /Ca 2+ izmjenjivač; mtPTP, prijelazna pora mitohondrijske propusnosti. (Reproducirano uz
dopuštenje Dugan LL, Kim-Han JS: Hypoxic-ishemic brain injury and oxidative stress, u Siegel
GS, Albers RW, Brady S, Price D, eds. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular, and Medical
Aspects , 7th ed Burlington, MA: Elsevier Academic Press, 2006., str. 564. e 2006., Američko
društvo za neurokemiju.)
ACETILKOLIN. Učinci ACh proizlaze iz interakcije s mješavinom nikotinskih i muskarinskih
receptora. Nikotinski ACh receptori ( vidi slike 11-1 i 11-2 ) nalaze se u autonomnim
ganglijima, nadbubrežnoj žlijezdi i u CNS-u. Njihova aktivacija ACh-om rezultira brzim porastom
influksa Na + , depolarizacijom i aktivacijom naponski osjetljivog influksa Ca 2+ . Postoji 5
podvrsta muskarinskih receptora, a svi su izraženi u mozgu. M 1 , M 3 i M 5 spajaju se s G q dok
se M 2 i M 4 receptori spajaju s G i (Tablica 14–2 ).
Tablica 14–2
Podtipovi muskarinskih receptora u CNS-u
KATEKOLAMINI. Mozak sadrži zasebne neuronske sustave koji koriste 3 različita kateholamina —
dopamin (DA), NE i epinefrin (EPI). Svaki je sustav anatomski različit i ima zasebne, funkcionalne
uloge unutar svog područja inervacije.
DOPAMIN . Više od polovice sadržaja kateholamina u CNS-u je DA. 5 receptora za DA su GPCR-
ovi koji reguliraju aktivnost adenilil ciklaze preko spajanja na Gs ( D 1 i D 5 ) i Gi (D 2-4 )
( Tablica 14-3 ). Putovi i receptori koji sadrže DA uključeni su u patofiziologiju shizofrenije i
Parkinsonove bolesti i u nuspojave uočene nakon farmakoterapije ovih poremećaja
( vidi poglavlja 16 i 22 ).
Tablica 14–3
Dopaminski receptori u CNS-u
Velike količine DA nalaze se u bazalnim ganglijima. Postoje 3 glavna puta koji sadrže DA u CNS-
u: nigrostrijatni, mezokortikalni/mezolimbički i tuberoinfundibularni, kao što je opisano
u Poglavlju 13 i prikazano na slici 13-7 .
NOREPINEFRIN . I podtipovi B i adrenergičkih receptora prisutni su u CNS-u; svi su GPCR
( Tablica 14-4 ; vidi također Poglavlje 8 ).
Tablica 14–4
Adrenergički receptori u CNS-u
β receptori spajaju se na Gs i odatle na adenilil ciklazu. α 1 Adrenergički receptori povezani su s

G q , što dovodi do stimulacije PLC-IP 3 /DAG-Ca 2+ -PKC puta, i pretežno su povezani s
neuronima. d 1 Receptori na noradrenergičkim ciljnim neuronima reagiraju na
NE depolarizirajućim odgovorima zbog smanjenja K + vodljivosti. α 2 Adrenergički receptori
nalaze se na glijalnim i vaskularnim elementima, kao i na neuronima. Oni su istaknuti na
noradrenergičkim neuronima, gdje se vjerojatno povezuju s Gi , inhibiraju adenilil ciklazu i
posreduju u hiperpolarizirajućem odgovoru zbog poboljšanja prema unutra ispravljajućeg K + kanala
(preko heterodimera). e 2 Receptori su smješteni presinaptički gdje funkcioniraju kao inhibitorni
autoreceptori. Antihipertenzivni učinci klonidina mogu biti rezultat stimulacije takvih
autoreceptora.
Postoje relativno velike količine NE unutar hipotalamusa iu određenim dijelovima limbičkog
sustava, kao što je središnja jezgra amigdale i zupčani girus hipokampusa. NE je također
prisutan u značajnim količinama u većini regija mozga. Studije mapiranja pokazuju da
noradrenergički neuroni lokusa ceruleusa inerviraju specifične ciljne stanice u velikom broju
kortikalnih, subkortikalnih i spinomedularnih polja.
EPINEFRIN . Neuroni koji sadrže EPI nalaze se u medularnoj retikularnoj formaciji. Njihova
fiziološka svojstva nisu identificirana.
5-HIDROKSITRIPTAMIN (SEROTONIN; 5HT). Postoji 5 tipova 5HT receptora, s 14 različitih
podtipova ( Tablica 14-5 ). Ovi podtipovi pokazuju karakteristične profile vezanja liganda,
povezuju se s različitim unutarstaničnim signalnim sustavima, pokazuju podtip specifične
distribucije unutar CNS-a i posreduju u različitim ponašajnim učincima 5HT. Svi 5HT receptori su
GPCR - ovi koji se povezuju s različitim t podjedinicama G-proteina osim 5HT3 receptora, koji
je ionski kanal određen ligandom. Lokalizacije i svojstva 5HT receptora sažeti su u tablici 13-1 ,
njihove fiziološke uloge u različitim aktivnostima SŽS-a u tablici 13-2 , elektrofiziološki događaji
povezani s aktivacijom receptora u tablici 13-4, i aspekte njihove kliničke farmakologije u tablici
13–5 .
Tablica 14–5
5HT receptori u CNS-u
U CNS-u sisavaca, neuroni koji sadrže 5HT nalaze se u 9 jezgri koje leže u središnjim (raphe)
regijama ponsa i gornjeg moždanog debla ili uz njih. Stanice koje primaju citokemijski dokazivi
unos 5HT, poput suprahijazmatične jezgre, ventrolateralnog koljenastog tijela, amigdale i
hipokampusa, pokazuju ujednačenu i gustu uloženost serotonergičkih terminala.
HISTAMIN. Opisana su četiri podtipa histaminskih receptora; svi su GPCR-ovi povezani za
regulaciju adenilil ciklaze i PLC kao što je opisano na slici 14-8 . H1 receptori , najistaknutiji,
nalaze se na gliji i krvnim žilama, kao i na neuronima . H3 receptori , koji imaju najveću osjetljivost
na histamin, lokalizirani su prvenstveno u bazalnim ganglijima i olfaktornim regijama u mozgu
štakora. H4 receptori se eksprimiraju na stanicama hematopoetskog podrijetla: eozinofilima , T stanicama,
mastocitima, bazofilima i dendritskim stanicama. Pretpostavlja se da H4 receptori igraju ulogu u
upali i kemotaksiji. Za detalje, pogledajte Poglavlje 32.
Slika 14–8 Glavni signalni putovi za histaminske receptore . Histamin se može spojiti s nizom
putova prijenosa signala povezanih s G proteinom preko 4 različita receptora. H1 receptor i neki
H4 receptori aktiviraju promet fosfatidilinozitola putem G q / 11 . Ostali receptori vežu se ili
pozitivno (H2 receptor ) ili negativno (H3 i H4 receptor) na aktivnost adenilil ciklaze preko Gs i
G i / o .
Histaminergički neuroni nalaze se u ventralnom posteriornom hipotalamusu; oni dovode do dugih
uzlaznih i silaznih trakta koji su tipični za obrasce karakteristične za druge aminergičke sustave.
Smatra se da histaminergički sustav utječe na uzbuđenje, tjelesnu temperaturu i vaskularnu
dinamiku.
PEPTIDI. Opisan je izvanredan niz neurotransmitera i neuromodulatora ( Tablica 14-6 ). Dok neki
peptidi središnjeg živčanog sustava ( vidi tablicu 14-6 ) mogu funkcionirati sami, za većinu se
sada smatra da djeluju primarno u dogovoru s koegzistirajućim prijenosnicima (biogeni amini i
aminokiseline), ali njihovo otpuštanje može se neovisno regulirati ( vidi sliku 14-3 ). Mnogi
neuropeptidi djeluju putem GPCR-a ( Tablica 14-7 ).
Tablica 14–6
Primjeri neuropeptida
Tablica 14–7
Peptidni prijenosnici i receptori
Sinteza peptida odvija se prvenstveno u perikariji, a rezultirajući peptid se zatim transportira do

živčanih završetaka. Pojedinačni geni mogu, putem posttranslacijskih modifikacija, dati
višestruke neuropeptide. Na primjer, proteolitička obrada proopiomelanokortina (POMC) dovodi
do ACTH, α-, γ- i β-MSH, te β-endorfina ( Slika 14-9 ). Osim toga, alternativno spajanje RNA
transkripata može rezultirati različitim vrstama mRNA (npr. kalcitonin i peptid povezan s genom
kalcitonina [CGRP]).
Slika 14–9 Proteolitička obrada proopiomelanokortina (POMC) . Nakon uklanjanja signalnog

peptida iz pre-POMC, preostali propeptid podvrgava se endoproteolizi prohormonskim
konvertazama 1 i 2 (PC1 i PC2) na dibazičnim ostacima. PC1 oslobađa bioaktivne peptide
adrenokortikotropni hormon (ACTH), t-endorfin (β kraj) i γ-lipotrofni hormon (γ-LPH). PC2 cijepa
ACTH u peptid srednjeg režnja sličan kortikotropinu (CLIP) i hormon koji stimulira c-melanocite
(α-MSH) i također oslobađa γ-MSH s N-terminalnog dijela propeptida. Spojni peptid (JP) je regija
između ACTH i γ-MSH. β-MSH nastaje cijepanjem γ-LPH. Neki od nastalih peptida su amidirani ili
acetilirani prije nego što postanu potpuno aktivni.
KANABINOIDI. Delta-9-tetrahidrokanabinol (THC) jedna je od nekoliko aktivnih tvari u marihuani

( Slika 14-10 ). Primarni farmakološki učinci THC-a slijede njegovu interakciju
s CB 1 receptorima u CNS-u i CB 2 receptorima na periferiji. I CB 1 i CB 2 receptori povezani
su s Gi i stoga na inhibiciju aktivnosti adenilil ciklaze. Prirodni endogeni ligandi za ove receptore
su derivati arahidonske kiseline uključujući anandamid i 2-arahidonil glicerol ( vidi sliku 14-
10 ).
Slika 14–10 Ligandi kanabinoidnog receptora . Anandamid i 2-arahidonilglicerol su endogeni

agonisti. Rimonabant je sintetski antagonist CB receptora. @del 9 -tetrahidrokanabinol je CB
agonist koji se dobiva iz marihuane.
THC ima dramatične kratkoročne učinke, uključujući izazivanje osjećaja euforije i promijenjenu
osjetilnu percepciju. CB 1 receptori nalaze se primarno u bazalnim ganglijima, hipokampusu,
cerebelumu i cerebralnom korteksu; aktivacija CB 1 receptora rezultira inhibicijom oslobađanja
glutamata. Neke ne-neuronske stanice i tkiva također izražavaju CB 1 receptore, uključujući
leukocite i testise. CB 2 receptori su izraženi u slezeni, krajnicima, koštanoj srži i na leukocitima
periferne krvi.
Napori da se razviju antagonisti CB 1 poput rimonabanta ( vidi sliku 14-10 ) usmjereni su na

moguće tretmane ovisnosti o drogama i pretilosti. U tijeku su i napori da se razviju agonisti koji
stupaju u interakciju s CB 1 i CB 2 receptorima za ublažavanje boli. THC (dronabinol
[MARINOL]) se ponekad koristi za kontrolu mučnine i umjerene boli ( vidi Poglavlje 46 ).
PURINI. Adenozin, ATP, UDP i UTP imaju ulogu izvanstaničnih signalnih molekula. ATP je sastavni
dio adrenergičkih skladišnih vezikula i otpušta se zajedno s katekolaminima. Intracelularni
nukleotidi također mogu doprijeti do površine stanice drugim putem, a izvanstanični adenozin
može nastati kao rezultat otpuštanja i metabolizma ATP-a u stanici.
Izvanstanični nukleotidi i adenozin djeluju na obitelj purinergičkih receptora koja je podijeljena u
2 klase, P1 i P2 ( Tablica 14-8 ). P1 receptori su GPCR koji stupaju u interakciju s adenozinom; 2
od ovih receptora (A1 i A3 ) spajaju se s G i i 2 (A 2a i A 2b ) spajaju se s G s ; metilksantini
antagoniziraju A 1 i A 3 receptore. Aktivacija A1 receptora povezana je s inhibicijom adenilil
ciklaze, aktivacijom K + struja, te u nekim slučajevima, s aktivacijom PLC;
stimulacija A2 receptore aktivira adenilil ciklazu. P2 klasa uključuje veliki broj P2X receptora koji
su ionski kanali povezani s ligandom i P2Y receptore, veliku podklasu GPCR-a koji se spajaju s
G q ili Gi . Receptor P2Y14 eksprimira se u CNS-u; stupa u interakciju s UDP-glukozom i može se
povezati s G q . Receptor P2Y12 važan je klinički: inhibicija ovog receptora u trombocitima inhibira
agregaciju trombocita.
Tablica 14–8
Karakteristike purinergičkih receptora
Iako su mnogi od ovih receptora otkriveni u mozgu, većina trenutnog interesa proizlazi iz
farmakoloških, a ne fizioloških promatranja. Adenozin može djelovati presinaptički kroz korteks i
formaciju hipokampusa kako bi inhibirao oslobađanje prijenosnika amina i aminokiselina. ATP-
regulirani odgovori farmakološki su povezani s nizom patofizioloških funkcija, uključujući
anksioznost, moždani udar i epilepsiju. Čini se da su A2 receptori i dopaminski
D2 receptori funkcionalno antagonistički, što je dovelo do istraživanja A2a antagonista kao dodatne
terapije za Parkinsonovu bolest.
LIPIDNI MEDIJATORI. Arahidonska kiselina , normalno pohranjena unutar stanične membrane
kao ester glicerola, može se osloboditi tijekom hidrolize fosfolipida (putevima koji uključuju
fosfolipaze A 2 , C i D). Arahidonska kiselina može se pretvoriti u visoko reaktivne regulatore
pomoću 3 glavna enzimska puta ( vidi Poglavlje 33 ): ciklooksigenaze (koje dovode do
prostaglandina i tromboksana), lipoksigenaze (koje dovode do leukotriena i drugih prolaznih
katabolita eikozatetraenske kiseline) i CYPs (koji su inducibilni i također se izražavaju na niskim
razinama u mozgu). Metaboliti arahidonske kiseline implicirani su kao difuzibilni modulatori u
CNS-u, vjerojatno uključeni u stvaranje LTP-a i drugih oblika neuronske plastičnosti.
DUŠIKOV OKSID (NO) I UGLJIČNI MONOKSID (CO). U mozgu se eksprimiraju i konstitutivni i

inducibilni oblici NOS-a. Primjena inhibitora NOS (npr. metilarginin) i donora NO (kao što je
nitroprusid) sugerira uključenost NO u mnoštvo fenomena središnjeg živčanog sustava,
uključujući LTP, aktivaciju topive guanylyl ciklaze, otpuštanje neurotransmitera i pojačanje
glutamata (NMDA). )-posredovana neurotoksičnost. CO, koji se stvara u neuronima, još je jedan
difuzijski plin koji može djelovati kao unutarstanični glasnik koji stimulira topivu gvanilil ciklazu.
CITOKINI. Citokini su obitelj polipeptidnih regulatora. Učinci citokina regulirani su uvjetima koje
nameću drugi citokini, međusobno djelujući kao mreža s promjenjivim učincima koji dovode do
sinergističkih, aditivnih ili suprotnih djelovanja. Peptidi proizvedeni u tkivu, nazvani kemokini ,
služe za privlačenje imunoloških i upalnih stanica u intersticijske prostore. Ovi posebni citokini su
dobili pozornost kao potencijalni regulatori upale živčanog sustava (kao u ranim fazama
demencije, nakon infekcije virusom humane imunodeficijencije i tijekom oporavka od traumatske
ozljede). Neuroni i astrociti mogu biti inducirani pod nekim patofiziološkim uvjetima da
eksprimiraju citokine ili druge faktore rasta.
DJELOVANJE LIJEKOVA U CNS-u
SPECIFIČNOST I NESPECIFIČNOST DJELOVANJA LIJEKOVA NA SŽS. Učinak lijeka u CNS-u naziva
se specifičnim kada utječe na molekularni mehanizam koji se može identificirati jedinstven za
ciljne stanice koje nose receptore za taj lijek. Čak i lijek koji je vrlo specifičan kada se testira pri
niskim koncentracijama može pokazati nespecifična djelovanja pri višim dozama. Općenito, što je
lijek snažniji na željenu metu, to je manja vjerojatnost da će imati učinke izvan cilja. Suprotno
tome, čak i lijekovi koji imaju široki spektar djelovanja možda neće djelovati identično na svim
razinama SŽS-a. Na primjer, sedativi, hipnotici i opći anestetici imali bi vrlo ograničenu korist
kada bi središnji neuroni koji kontroliraju respiratorni i kardiovaskularni sustav bili posebno
osjetljivi na njihovo djelovanje. Često se precjenjuje specifičnost djelovanja lijeka. To je dijelom
zbog činjenice da se lijekovi često poistovjećuju s učinkom koji implicira naziv klase .
OPĆI (NESPECIFIČNI) DEPRESIVI CNS-a. Ova kategorija uključuje anestetičke plinove i pare,
alifatske alkohole i neke hipnotičko-sedativne lijekove. Ovi agensi dijele sposobnost depresije
ekscitabilnog tkiva na svim razinama CNS-a, što dovodi do smanjenja količine transmitera koji
oslobađa živčani impuls, kao i do opće depresije postsinaptičkog odgovora i ionskog toka. U
subanestetičkim koncentracijama, ti agensi (npr. etanol) mogu imati relativno specifične učinke
na određene skupine neurona, što može objasniti razlike u njihovim učincima na ponašanje,
posebice sklonost stvaranju ovisnosti.
OPĆI (NESPECIFIČNI) STIMULANSI CNS-a. U ovu kategoriju spadaju pentilentetrazol i srodni
agensi koji mogu snažno pobuditi središnji živčani sustav, te metilksantini koji imaju znatno
slabije stimulativno djelovanje. Stimulacija se može postići 1 od 2 opća mehanizma: (1)
blokadom inhibicije ili (2) izravnom neuronskom ekscitacijom koja može uključivati povećano
otpuštanje transmitera ili produljeno djelovanje transmitera, kao što se događa kada je inhibiran
ponovni unos otpuštenog transmitera.
LIJEKOVI KOJI SELEKTIVNO MIJENJAJU FUNKCIJU CNS-a. Sredstva iz ove skupine mogu
uzrokovati ili depresiju ili uzbuđenje. U nekim slučajevima, lijek može proizvesti oba učinka
istovremeno na različite sustave. Glavne skupine ovih lijekova za središnji živčani sustav su
antikonvulzivi, lijekovi koji se koriste u liječenju Parkinsonove bolesti, opioidni i neopioidni
analgetici, supresori apetita, antiemetici, analgetici-antipiretici, određeni stimulansi,
antidepresivi, antimanični i antipsihotici, sredstva za smirenje, sedativi i hipnotici te lijekovi koji
se koriste u liječenju Alzheimerove bolesti (inhibitori kolinesteraze i anti-glutamat
neuroprotektori). Čak i ako je selektivnost djelovanja izvanredna, lijek obično utječe na nekoliko
funkcija CNS-a u različitim stupnjevima.
OPĆE KARAKTERISTIKE LIJEKOVA ZA SŽS. Kombinacije lijekova sa središnjim djelovanjem često

se daju za terapijsku prednost (npr. antikolinergički lijek i levodopa za Parkinsonovu bolest).
Međutim, druge kombinacije lijekova mogu biti štetne zbog potencijalno opasnih aditivnih ili
međusobno antagonističkih učinaka. Učinci lijeka za središnji živčani sustav mogu biti aditivni s
fiziološkim stanjem i učincima drugih depresiva i stimulansa. Na primjer, anestetici su manje
učinkoviti kod hiperekscitabilnog subjekta nego kod normalnog pacijenta; obrnuto vrijedi za
stimulanse. Općenito, depresivni učinci lijekova iz različitih kategorija su aditivni (npr.
potencijalno kobna kombinacija barbiturata ili benzodiazepina s etanolom), kao i učinci
stimulansa. Stoga,disanje koje je deprimirano morfijom dodatno je oslabljeno lijekovima za
depresiju, dok lijekovi za stimulaciju mogu pojačati ekscitatorne učinke morfija da izazovu
povraćanje i konvulzije.
Antagonizam između depresiva i stimulansa je promjenjiv. Neki primjeri pravog farmakološkog
antagonizma među lijekovima za CNS su poznati; na primjer, opioidni antagonisti mogu
selektivno antagonizirati učinke opioidnih analgetika. Međutim, antagonizam koji se pokazuje
između 2 lijeka za središnji živčani sustav najčešće je fiziološke prirode. Na primjer, pojedinac čiji
je CNS deprimiran opijatom ne može se u potpunosti vratiti u normalu stimulacijom kofeinom.
Selektivni učinci lijekova na specifične neurotransmiterske sustave mogu biti aditivni ili
kompetitivni. Mora se uzeti u obzir mogućnost interakcija lijekova kad god se takvi lijekovi
primjenjuju istodobno. Kako bi se takve interakcije svele na najmanju moguću mjeru, može biti
potrebno razdoblje bez lijeka pri modificiranju terapije; zapravo, razvoj desenzibiliziranih i
supersenzibilnih stanja s produljenom terapijom može ograničiti brzinu kojom se jedan lijek može
zaustaviti i započeti drugi. Ekscitatorni učinak obično se opaža s niskim koncentracijama
određenih depresivnih lijekova zbog depresije inhibicijskih sustava ili prolaznog povećanja
otpuštanja ekscitacijskih transmitera. Primjeri uključuju stadij uzbuđenja koji se vidi tijekom
uvoda u opću anesteziju. Faza ekscitacije tipično se javlja s niskim koncentracijama depresiva;s
povećanjem koncentracije lijeka dolazi do jednolične depresije. Ekscitacijski učinci mogu se
minimizirati, kada je to prikladno, prethodnim liječenjem depresivnim lijekom koji je lišen takvih
učinaka (npr. benzodiazepini u preanestezijskim lijekovima). Akutna, pretjerana stimulacija
cerebrospinalne osovine obično je praćena depresijom, koja je djelomično posljedica zamora
neurona i iscrpljenosti zaliha transmitera. Postiktalna depresija je aditivna s učincima depresivnih
lijekova. Akutna depresija izazvana lijekovima općenito nije praćena stimulacijom. Međutim,
kronična sedacija ili depresija izazvana lijekovima može biti praćena produljenom
hiperekscitabilnošću nakon naglog prekida uzimanja lijeka (barbiturata ili alkohola). Ova vrsta
hiperekscitabilnosti može se učinkovito kontrolirati istim ili drugim lijekom za depresiju (Ova
vrsta hiperekscitabilnosti može se učinkovito kontrolirati istim ili drugim lijekom za depresiju
(vidi poglavlja 17 , 23 i 24 )

Neurotransmisija I Središnji Živčani Sustav - Neurofarmakologija - Goodman I Gilmanov Priručnik Za Farmakologiju I Terapiju

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

You might also like

Neurotransmisija I Središnji Živčani Sustav - Neurofarmakologija - Goodman I Gilmanov Priručnik Za Farmakologiju I Terapiju

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Neurotransmisija I Središnji Živčani Sustav - Neurofarmakologija - Goodman I Gilmanov Priručnik Za Farmakologiju I Terapiju

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

25. 12. 2022.

Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju

KRVNO-MOŽDANA BARIJERA . Krvno -moždana barijera (BBB) važna je granica između

Identificirani ciljevi za lijekove sa središnjim djelovanjem uključuju ionske kanale koji posreduju

• Mora se pokazati da je transmiter prisutan u presinaptičkim završecima sinapse iu neuronima

• Specifični farmakološki agonisti i antagonisti trebali bi oponašati odnosno antagonizirati

Slika 14–1 Strukturne sličnosti Na + , Ca 2+ i K + kanala ovisnih o naponu . A. Podjedinica u

• ClC kanali , od kojih je klonirano 9 podtipova, utječu na Cl-fluks, membranski potencijal i pH

• Hiperpolarizacijom aktivirani, ciklički nukleotidno-usmjereni (HCN) kanali

Slika 14–3 Otpuštanje, radnja i deaktivacija odašiljača . Depolarizacija otvara naponski ovisne

NEUROMODULATORI. Posebnost modulatora je da potječe iz nesinaptičkih mjesta, ali ipak utječe

Slika 14-4 Transmiteri i kongeneri aminokiselina .

• GABA A receptor (najistaknutiji podtip GABA receptora), Cl-ionski kanal s ligandom

Slika 14–5 Farmakološka vezna mjesta na GABA A receptoru . (Reproducirano uz dopuštenje

GABA posreduje u inhibicijskim djelovanjima lokalnih interneurona u mozgu i također može

Klasifikacija glutamatnih i aspartatnih receptora

Dopaminski receptori u CNS-u

Adrenergički receptori u CNS-u

β receptori spajaju se na Gs i odatle na adenilil ciklazu. α 1 Adrenergički receptori povezani su s

Sinteza peptida odvija se prvenstveno u perikariji, a rezultirajući peptid se zatim transportira do

Slika 14–9 Proteolitička obrada proopiomelanokortina (POMC) . Nakon uklanjanja signalnog

KANABINOIDI. Delta-9-tetrahidrokanabinol (THC) jedna je od nekoliko aktivnih tvari u marihuani

Slika 14–10 Ligandi kanabinoidnog receptora . Anandamid i 2-arahidonilglicerol su endogeni

Napori da se razviju antagonisti CB 1 poput rimonabanta ( vidi sliku 14-10 ) usmjereni su na

DUŠIKOV OKSID (NO) I UGLJIČNI MONOKSID (CO). U mozgu se eksprimiraju i konstitutivni i

OPĆE KARAKTERISTIKE LIJEKOVA ZA SŽS. Kombinacije lijekova sa središnjim djelovanjem često

You might also like