25. 12. 2022.

12:15 Terapija lijekovima za depresiju i anksiozne poremećaje - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakol…

Goodman i Gilmanov priručnik za farmakologiju i terapiju

Odjeljak  II
Neurofarmakologija
Poglavlje  15
Terapija lijekovima za depresiju i anksiozne poremećaje
Depresija i anksiozni poremećaji najčešće su mentalne bolesti, od kojih svaka u nekom trenutku
života pogađa više od 10-15% stanovništva. S pojavom selektivnijih i sigurnijih lijekova, uporaba
antidepresiva i anksiolitika preselila se iz domene psihijatrije u druge medicinske specijalnosti,
uključujući primarnu zdravstvenu zaštitu.  Unatoč relativnoj sigurnosti većine uobičajeno
korištenih antidepresiva i anksiolitika, njihova optimalna uporaba zahtijeva jasno razumijevanje
njihovih mehanizama djelovanja, farmakokinetike, potencijalnih interakcija lijekova i
diferencijalne dijagnoze psihijatrijskih bolesti .
Kombinacija simptoma depresije i anksioznosti može utjecati na pojedinog pacijenta; neki od
ovdje raspravljanih lijekova učinkoviti su u liječenju oba poremećaja, što ukazuje na zajedničke
temeljne mehanizme patofiziologije i odgovora na farmakoterapiju. U velikoj mjeri, naše trenutno
razumijevanje patofizioloških mehanizama koji leže u pozadini depresije i anksioznosti izvedeno
je iz mehanizama djelovanja psihofarmakoloških spojeva ( vidi  Poglavlje 14 .). Dok depresija i
anksiozni poremećaji obuhvaćaju širok raspon simptoma, uključujući promjene u raspoloženju,
ponašanju, somatskim funkcijama i kogniciji, određeni je napredak postignut u razvoju
životinjskih modela koji reagiraju s određenom osjetljivošću i selektivnošću na antidepresive ili
anksiolitičke lijekove. Posljednjih pola stoljeća zabilježen je značajan napredak u otkrivanju i
razvoju lijekova za liječenje depresije i anksioznosti.
KARAKTERIZACIJA DEPRESIVNOG I ANKSIOZNOG POREMEĆAJA
SIMPTOMI DEPRESIJE
Depresija se klasificira kao velika depresija (tj. unipolarna depresija) ili bipolarna depresija (tj.
manično-depresivna bolest); bipolarna depresija i njezino liječenje razmatraju se u 16. poglavlju.
Životni rizik od unipolarne depresije je ~15%. Žene obolijevaju dvostruko češće od muškaraca.
Depresivne epizode karakteriziraju tužno raspoloženje, pesimistična zabrinutost, smanjeni interes
za normalne aktivnosti, mentalno usporavanje i slaba koncentracija, nesanica ili pojačano
spavanje, značajan gubitak ili dobivanje na težini zbog promijenjenih obrazaca prehrane i
aktivnosti, psihomotorna agitacija ili retardacija, osjećaj krivnje i bezvrijednost, smanjena
energija i libido te suicidalne ideje, koje se javljaju većinu dana u razdoblju od najmanje 2
tjedna. U nekim slučajevima, primarna pritužba pacijenata uključuje somatsku bol ili druge
fizičke simptome i može predstavljati dijagnostički izazov za liječnike primarne zdravstvene
zaštite. Depresivni simptomi također se mogu pojaviti kao posljedica drugih bolesti kao što su
hipotireoza, Parkinsonova bolest i upalna stanja. Unaprijediti,depresija često komplicira liječenje
drugih medicinskih stanja (npr. teške traume, raka, dijabetesa i kardiovaskularnih bolesti, osobito
infarkta miokarda).

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/16.html 1/13
25. 12. 2022. 12:15 Terapija lijekovima za depresiju i anksiozne poremećaje - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakol…

Depresija se nedovoljno dijagnosticira i ne liječi. Otprilike 10-15% osoba s teškom depresijom u

nekom trenutku pokuša samoubojstvo. Stoga je važno simptome depresije prepoznati i liječiti na
vrijeme. Nadalje, potrebno je procijeniti odgovor na liječenje i donijeti odluke o nastavku
liječenja početnim lijekom, prilagodbom doze, dodatnom terapijom ili alternativnim lijekovima.
SIMPTOMI TJESKOBE. Simptomi anksioznog poremećaja uključuju generalizirani anksiozni
poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, panični poremećaj, posttraumatski stresni
poremećaj (PTSP), separacijski anksiozni poremećaj, socijalnu fobiju, specifične fobije i akutni
stres. Općenito, simptomi tjeskobe koji dovode do farmakološkog liječenja su oni koji značajno
ometaju normalnu funkciju. Simptomi anksioznosti također su često povezani s depresijom i
drugim medicinskim stanjima.
Anksioznost je normalna ljudska emocija koja ima adaptivnu funkciju iz psihobiološke
perspektive. Međutim, u psihijatrijskom okruženju, osjećaji straha ili užasa koji su nefokusirani
(npr. generalizirani anksiozni poremećaj) ili izvan opsega percipirane prijetnje (npr. specifične
fobije) često zahtijevaju liječenje. Liječenje lijekovima uključuje akutno davanje lijekova za
upravljanje epizodama tjeskobe i kronično ili ponavljano liječenje za upravljanje neublaženim i
kontinuiranim anksioznim poremećajima.
ANTIDEPRESIVI
Općenito, antidepresivi pojačavaju serotonergički ili noradrenergički prijenos. Mjesta interakcije
antidepresiva s noradrenergičkim i serotonergičkim neuronima prikazana su na  slici 15-
1 .  Tablica 15-1  sažima djelovanje najraširenijih antidepresiva. Najčešće korišteni lijekovi, koji
se često nazivaju antidepresivima druge generacije, su selektivni inhibitori ponovne pohrane
serotonina (SSRI) i inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina (SNRI), koji imaju veću
učinkovitost i sigurnost u usporedbi s lijekovima prve generacije, koji uključuju inhibitore
monoaminooksidaze (MAOI) i tricikličke antidepresive (TCA).

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/16.html 2/13
25. 12. 2022. 12:15 Terapija lijekovima za depresiju i anksiozne poremećaje - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakol…

Slika 15-1  Mjesta djelovanja antidepresiva na noradrenergičkim (gore) i serotonergičkim (dolje)

živčanim završecima. SSRI, SNRI i TCA povećavaju noradrenergičku ili serotonergičku
neurotransmisiju blokiranjem NE ili 5HT transportera na presinaptičkim terminalima (NET, SERT).
MAOI inhibiraju katabolizam NE i 5HT. Trazodon i srodni lijekovi imaju izravne učinke na 5HT
receptore koji doprinose njihovim kliničkim učincima. Kronično liječenje brojnim antidepresivima
desenzibilizira presinaptičke autoreceptore i heteroreceptore, stvarajući dugotrajne promjene u
monoaminergičkoj neurotransmisiji. Postreceptorski učinci liječenja antidepresivima, uključujući
modulaciju GPCR signalizacije i aktivaciju protein kinaza i ionskih kanala, uključeni su u
posredovanje dugoročnih učinaka antidepresiva. Imajte na umu da NE i 5HT također međusobno
utječu na neurone.
Tablica 15–1

Antidepresivi: doza i oblici doziranja te nuspojave

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/16.html 3/13
25. 12. 2022. 12:15 Terapija lijekovima za depresiju i anksiozne poremećaje - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakol…

U monoaminskim sustavima, inhibicija ponovne pohrane može poboljšati neurotransmisiju,

vjerojatno usporavanjem uklanjanja transmitera iz sinapse i produljenjem vremena zadržavanja
transmitera u sinapsi. Inhibitori ponovne pohrane inhibiraju ili SERT, neuronski transporter
serotonina (5-hidroksitriptamin [5HT]); NET, neuronski prijenosnik norepinefrina (NE); ili oboje.
Slično tome, MAOI i TCA pojačavaju monoaminergičku neurotransmisiju: MAOI inhibiraju
metabolizam monoamina i time povećavaju skladištenje neurotransmitera u sekretornim
granulama, TCA inhibiraju ponovnu pohranu 5HT i NE

Dugoročni učinci antidepresiva izazivaju regulatorne mehanizme koji povećavaju učinkovitost

terapije. Ovi odgovori uključuju povećanu gustoću ili osjetljivost adrenergičkih ili serotonergičkih
receptora, povećano spajanje receptora G proteina i cikličku nukleotidnu signalizaciju, indukciju
neurotrofnih čimbenika i povećanu neurogenezu u hipokampusu. Postojani antidepresivni učinci
ovise o kontinuiranoj inhibiciji 5HT ili NE prijenosnika, ili pojačanoj serotonergičkoj ili
noradrenergičkoj neurotransmisiji postignutoj alternativnim farmakološkim mehanizmom.
Uvjerljivi dokazi upućuju na to da kontinuirano signaliziranje putem NE ili 5HT povećava
ekspresiju specifičnih nizvodnih genskih produkata, posebno moždanog neurotrofnog faktora
(BDNF), za koji se čini da je povezan s krajnjim mehanizmom djelovanja ovih lijekova.
KLINIČKA RAZMATRANJA S ANTIDEPRESIVIMA
Liječenje antidepresivima općenito ima "terapijski odmak" koji traje 3-4 tjedna prije nego što
mjerljivi terapijski odgovor postane evidentan. Nakon uspješne početne faze liječenja tipična je
6-12-mjesečna faza liječenja održavanja, nakon koje se lijek postupno ukida. Ako je pacijent
kronično depresivan (tj. >2 godine), savjetuje se doživotno liječenje antidepresivima.
Kontroverzno pitanje u vezi s upotrebom svih antidepresiva je njihov odnos sa samoubojstvom.
Nedostaju podaci koji bi uspostavili jasnu vezu između liječenja antidepresivima i samoubojstva.
Međutim, FDA je izdala upozorenje o "crnoj kutiji" u vezi s korištenjem SSRI i brojnih drugih

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/16.html 4/13
25. 12. 2022. 12:15 Terapija lijekovima za depresiju i anksiozne poremećaje - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakol…

antidepresiva kod djece i adolescenata zbog mogućnosti povezanosti liječenja antidepresivima i

samoubojstva. Za pacijente s ozbiljnom depresijom rizik neuzimanja učinkovitog antidepresiva
nadmašuje rizik liječenja njime.
SELEKTIVNI INHIBITORI PONOVNE POHUPKE SEROTONINA
SSRI su učinkoviti u liječenju teške depresije. SSRI su također anksiolitici s dokazanom
učinkovitošću u liječenju generalizirane anksioznosti, panike, socijalne anksioznosti i opsesivno-
kompulzivnih poremećaja.  Sertralin  i  paroksetin  odobreni su za liječenje PTSP-a. SSRI se
također koriste za liječenje predmenstrualnog disforičnog sindroma i za prevenciju vazovagalnih
simptoma kod žena u postmenopauzi.

SERT posreduje u ponovnom unosu serotonina u presinaptički terminal; neuronski unos je

primarni proces kojim se prekida neurotransmisija putem 5HT ( vidi  sliku 15-1 ). SSRI blokiraju
ponovnu pohranu i produljuju serotonergičku neurotransmisiju. SSRI koji se klinički koriste
relativno su selektivni za inhibiciju SERT-a u odnosu na NET ( tablica 15-2 ; nije prikazan
vilazodon [VIIBRYD], SSRI i djelomični 5HT1A agonist  , nedavno odobren od strane FDA za
liječenje velike depresije).
Tablica 15–2
Selektivnost antidepresiva na ljudskim biogenim prijenosnicima amina

Liječenje SSRI-om uzrokuje stimulaciju 5HT 1A  i 5HT 7  autoreceptora na staničnim tijelima u

jezgri rafe i 5HT 1D  autoreceptora na serotonergičkim terminalima, a to smanjuje sintezu i
otpuštanje serotonina prema razinama prije lijeka. Uz ponovljeno liječenje SSRI-ima, dolazi do
postupnog smanjenja i desenzibilizacije ovih autoreceptorskih mehanizama. Osim toga,
regulacija postsinaptičkih 5HT 2A  receptora može pridonijeti djelotvornosti antidepresiva izravno
ili utjecajem na funkciju noradrenergičkih i drugih neurona preko serotonergičkih
heteroreceptora. Drugi postsinaptički 5HT receptori vjerojatno ostaju osjetljivi na povećane
sinaptičke koncentracije 5HT i doprinose terapijskim učincima SSRI-a.

Učinci liječenja SSRI-ima koji se kasnije razvijaju također mogu biti važni u posredovanju
krajnjih terapijskih odgovora. To uključuje kontinuirano povećanje signalizacije cikličkog AMP-a i
fosforilacije nuklearnog transkripcijskog faktora CREB, kao i povećanje ekspresije trofičnih

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/16.html 5/13
25. 12. 2022. 12:15 Terapija lijekovima za depresiju i anksiozne poremećaje - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakol…

čimbenika kao što je BDNF, te povećanje neurogeneze iz progenitorskih stanica u hipokampusu i

subventrikularnoj zoni. Ponovljeno liječenje SSRI-ima smanjuje ekspresiju SERT-a, što rezultira
smanjenim klirensom otpuštenog 5HT i povećanom serotonergičkom neurotransmisijom.
INHIBITORI PONOVNE POUZME SEROTONINA-NOREPINEFRINA
Četiri lijeka s netricikličkom strukturom koji inhibiraju ponovnu pohranu i 5HT i NE odobrena su
za upotrebu u SAD-u za liječenje depresije, anksioznih poremećaja i boli: venlafaksin i njegov
demetilirani metabolit, desvenlafaksin; duloksetin; i milnacipran.

SNRI inhibiraju i SERT i NET ( vidi  tablicu 15-2 ) i uzrokuju pojačanu serotonergičku i/ili
noradrenergičku neurotransmisiju. Slično djelovanju SSRI, početna inhibicija SERT inducira
aktivaciju 5HT 1A  i 5HT 1D autoreceptori. Ovo djelovanje smanjuje serotonergičku
neurotransmisiju mehanizmom negativne povratne sprege sve dok ti serotonergički autoreceptori
ne budu desenzibilizirani. Zatim, povećana koncentracija serotonina u sinapsi može komunicirati
s postsinaptičkim 5HT receptorima. SNRI su razvijeni s obrazloženjem da bi mogli poboljšati
ukupni odgovor na liječenje u usporedbi sa SSRI. Točnije, stopa remisije za venlafaksin čini se
malo boljom nego za SSRI u izravnim ispitivanjima. Duloksetin, osim što je odobren za upotrebu
u liječenju depresije i anksioznosti, također se koristi za liječenje fibromijalgije i neuropatske boli
povezane s perifernom neuropatijom. Nenavedene upotrebe uključuju stresnu urinarnu
inkontinenciju (duloksetin), autizam, poremećaje prejedanja, valunge, bolne sindrome,
predmenstrualne disforične poremećaje,i PTSP (venlafaksin).
ANTAGONISTI RECEPTORA SEROTONINA
Nekoliko antagonista 5HT2 obitelji  receptora učinkoviti su antidepresivi. To uključuje 2 bliska
strukturna analoga, trazodon i nefazodon, kao i mirtazapin (REMERON, drugi) i mianserin (ne
prodaje se u SAD-u).
Učinkovitost trazodona može biti nešto ograničenija nego SSRI; međutim, niske doze trazodona
(50-100 mg) naširoko su korištene i same i istodobno sa SSRI ili SNRI za liječenje nesanice. I
mianserin i mirtazapin prilično su sedativni i tretmani su izbora za neke depresivne pacijente s
nesanicom. Trazodon blokira 5HT 2  i α 1 -adrenergičke receptore. Trazodon također inhibira
transporter serotonina, ali je znatno manje potentan za ovo djelovanje u odnosu na njegovu
blokadu 5HT 2A  receptora. Slično tome, najsnažnije farmakološko djelovanje nefazodona također
je blokada 5HT2 receptora  . I mirtazapin i mianserin snažno blokiraju histamin H 1 receptore.
Također imaju određeni afinitet za α 2 -adrenergičke receptore. Njihovi afiniteti za 5HT 2A ,
5HT 2C i 5HT 3  receptore su visoki, iako manji nego za histaminske H 1  receptore. Pokazalo se
da oba ova lijeka povećavaju antidepresivni odgovor u kombinaciji sa SSRI u usporedbi s
djelovanjem samih SSRI.
BUPROPION

O bupropionu (WELLBUTRIN, drugi) raspravlja se zasebno jer se čini da djeluje preko više
mehanizama. On pojačava i noradrenergičku i dopaminergičku neurotransmisiju putem inhibicije
ponovne pohrane (pomoću NET-a i također pomoću DAT-a, iako učinci na ovaj transporter nisu
snažni u studijama na životinjama) ( vidi  tablicu 15-2 ). Njegov mehanizam djelovanja također
može uključivati presinaptičko oslobađanje NE i DA i učinke na VMAT2, vezikularni transporter
monoamina ( vidi  sliku 8-6). Metabolit hidroksibupropiona može pridonijeti terapijskim učincima
bupropiona: čini se da ovaj metabolit ima sličnu farmakologiju i prisutan je u značajnim
količinama. Bupropion je indiciran za liječenje depresije, prevenciju sezonskog depresivnog
poremećaja i kao tretman za odvikavanje od pušenja (pod brendom ZYBAN). Bupropion ima
učinke na EEG spavanja koji su suprotni onima većine antidepresiva. Bupropion može poboljšati
simptome poremećaja pažnje i hiperaktivnosti (ADHD) te se nenamijenjeno koristi za
neuropatsku bol i gubitak težine. Klinički, bupropion se naširoko koristi u kombinaciji sa SSRI za
postizanje većeg antidepresivnog odgovora; međutim, postoje vrlo ograničeni klinički podaci koji
snažno podupiru ovu praksu.
ATIPIČNI ANTIPSIHOTICI
Uz njihovu upotrebu u shizofreniji, bipolarnoj depresiji i velikoj depresiji s psihotičnim
poremećajima, atipični antipsihotici su dobili daljnju, off-label upotrebu za veliku depresiju bez
psihotičnih obilježja. FDA je odobrila kombinaciju aripiprazola (ABILIFY) sa SSRI i SNRI te
kombinaciju olanzapina i SSRI fluoksetina (SYMBYAX) za veliku depresiju otpornu na liječenje (tj.
nakon neadekvatnog odgovora na najmanje 2 različita antidepresiva).

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/16.html 6/13
25. 12. 2022. 12:15 Terapija lijekovima za depresiju i anksiozne poremećaje - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakol…

Početna preporučena doza aripiprazola je 2-5 mg/dan s preporučenom maksimalnom dozom od

15 mg/dan nakon povećanja od ne više od 5 mg/dan svaki tjedan. Kombinacija olanzapin-
fluoksetin dostupna je u kombinacijama fiksnih doza od 6 ili 12 mg olanzapina i 25 ili 50 mg
fluoksetina. Kvetiapin (SEROQUEL) može imati ili primarno antidepresivno djelovanje samostalno
ili kao pomoćnu korist za depresiju otpornu na liječenje; koristi se nenamijenjeno za nesanicu.
Mehanizam djelovanja i nuspojave atipičnih antipsihotika detaljno su opisani u  16. poglavlju .
Glavni rizici ovih lijekova su debljanje i metabolički sindrom, što je veći problem za kvetiapin i
olanzapin nego za aripiprazol.
TRICIKLIČKI ANTIDEPRESIVI
TCA mogu izazvati ozbiljne nuspojave i općenito se ne koriste kao lijekovi prve linije za liječenje
depresije. TCA i antipsihotici prve generacije sinergistički su u liječenju psihotične depresije.
Tercijarni amini TCA (npr. doksepin, amitriptilin) korišteni su mnogo godina u relativno niskim
dozama za liječenje nesanice. Osim toga, zbog uloge norepinefrina i serotonina u prijenosu boli,
ti se lijekovi obično koriste za liječenje različitih bolnih stanja.

Farmakološko djelovanje TCA je antagonizam transportera serotonina i norepinefrina

( vidi  tablicu 15-2 ). Osim što donekle selektivno inhibiraju NET (dezipramin, nortriptilin,
protriptilin, amoksapin) ili i SERT i NET (imipramin, amitriptilin), ovi lijekovi također blokiraju
druge receptore (H 1 , 5HT 2 , α 1 i muskarinske). S obzirom na superiorno djelovanje
klomipramina u odnosu na SSRI, neke kombinacije ovih dodatnih farmakoloških djelovanja mogu
pridonijeti terapijskim učincima TCA. Jedan TCA, amoksapin, također je antagonist dopaminskih
receptora; njegova uporaba, za razliku od drugih TCA, predstavlja određeni rizik za razvoj
ekstrapiramidalnih nuspojava kao što je tardivna diskinezija.
INHIBITORI MONOAMIN OKSIDAZE
MAOI imaju učinkovitost jednaku djelotvornosti TCA, ali se rijetko koriste zbog svoje toksičnosti i
velikih interakcija s lijekovima i hranom. MAOI odobreni za liječenje depresije uključuju
tranilcipromin (PARNATE, drugi), fenelzin (NARDIL) i izokarboksazid (MARPLAN). Selegilin
(EMSAM) je dostupan kao transdermalni flaster; transdermalno davanje može smanjiti rizik od
hipertenzivnih reakcija povezanih s prehranom.
MAOI neselektivno i nepovratno inhibiraju i MAO-A i MAO-B, koji se nalaze u mitohondrijima i
metaboliziraju monoamine, uključujući 5HT i NE ( vidi  Poglavlje 8 ). Selegilin inhibira MAO-B pri
nižim dozama, s učincima na MAO-A pri višim dozama. Selegilin je također reverzibilni inhibitor
MAO, što može smanjiti mogućnost ozbiljnih neželjenih interakcija s lijekovima i hranom. Dok su
i MAO-A i MAO-B uključeni u metaboliziranje 5HT, samo se MAO-B nalazi u serotonergičkim
neuronima ( vidi  Poglavlje 13 ).
FARMAKOKINETIKA

Metabolizam većine antidepresiva je posredovan jetrenim CYP ( Tablica 15-3 ). Neki antidepresivi
inhibiraju klirens drugih lijekova putem CYP sustava, a ova mogućnost interakcija lijekova trebala
bi biti značajan čimbenik u razmatranju izbora lijekova.
Tablica 15–3
Dispozicija antidepresiva

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/16.html 7/13
25. 12. 2022. 12:15 Terapija lijekovima za depresiju i anksiozne poremećaje - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakol…

SELEKTIVNI INHIBITORI PONOVNE POHUPKE SEROTONINA. Svi SSRI su oralno aktivni i imaju
poluvrijeme eliminacije u skladu s doziranjem jednom dnevno. U slučaju fluoksetina, kombinirano
djelovanje matične tvari i desmetilnog metabolita norfluoksetina omogućuje formulaciju jednom
tjedno (PROZAC WEEKLY). CYP2D6 je uključen u metabolizam većine SSRI, a SSRI su barem
umjereno snažni inhibitori ovog izoenzima. Ovo stvara značajan potencijal za interakciju lijekova
za žene u postmenopauzi koje uzimaju lijek za rak dojke i antagonist estrogena, tamoksifen
( vidi Poglavlje 63). Budući da su venlafaksin i desvenlafaksin slabi inhibitori CYP2D6, ti
antidepresivi nisu kontraindicirani u ovoj kliničkoj situaciji. Međutim, treba biti oprezan pri
kombiniranju SSRI-a s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP-a.
INHIBITORI PONOVNE POUZME SEROTONINA-NOREPINEFRINA. Pripravci venlafaksina s
trenutačnim i produljenim oslobađanjem (tablete ili kapsule) (EFFEXOR XR, drugi) stvaraju
stabilne razine lijeka u plazmi unutar 3 dana. Poluvrijeme eliminacije za izvorni venlafaksin i
njegov aktivni i glavni metabolit dezmetil venlafaksin su 5 odnosno 11 sati. Dezmetil venlafaksin
se eliminira metabolizmom u jetri i izlučivanjem putem bubrega. Smanjenje doze venlafaksina
preporučuje se za bolesnike s oštećenjem bubrega ili jetre. Duloksetin ima  t 1/2  od 12 h.
Duloksetin se ne preporučuje osobama sa završnom fazom bubrežne bolesti ili insuficijencijom
jetre.

ANTAGONISTI RECEPTORA SEROTONINA. Mirtazapin ima  t 1/2 eliminacije  od 16-30 h. Stoga se

promjene doze ne preporučuju češće od 1-2 tjedna. Preporučena početna doza mirtazapina je 15
mg/dan s maksimalnom preporučenom dozom od 45 mg/dan. Klirens mirtazapina je smanjen u
starijih osoba i u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.
Farmakokinetika i nuspojave mirtazapina mogu imati enantiomerno selektivnu komponentu.
Stanje ravnoteže trazodona uočeno je unutar 3 dana nakon režima doziranja. Trazodon se obično
započinje s dozom od 150 mg/dan u podijeljenim dozama s povećanjem od 50 mg svaka 3-4

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/16.html 8/13
25. 12. 2022. 12:15 Terapija lijekovima za depresiju i anksiozne poremećaje - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakol…

dana. Najveća preporučena doza je 400 mg/dan za ambulantne bolesnike i 600 mg/dan za
bolničke bolesnike. Nefazodon ima  t 1/2 od samo 2-4 h; njegov glavni metabolit
hidroksinefazodon ima  t1 /2  od 1,5-4 h.
BUPROPION. Eliminacija bupropiona ima  t 1/2  od 21 h i uključuje i jetrene i bubrežne puteve.
Bolesnici s teškom cirozom jetre trebaju primati maksimalnu dozu od 150 mg svaki drugi dan,
dok se također treba razmotriti smanjenje doze u slučajevima oštećenja bubrega.
TRICIKLIČKI ANTIDEPRESIVI. TCA, ili njihovi aktivni metaboliti, imaju poluživot u plazmi od 8-80
h; ovo omogućuje doziranje jednom dnevno za većinu spojeva. Koncentracije u stanju dinamičke
ravnoteže javljaju se unutar nekoliko dana do nekoliko tjedana od početka liječenja. TCA se u
velikoj mjeri eliminiraju pomoću jetrenih CYP ( vidi  tablicu 15-3). Prilagodbe doze TCA obično se
rade prema kliničkom odgovoru pacijenta, a ne na temelju razina u plazmi. Unatoč tome,
praćenje izloženosti plazmi ima važan odnos s odgovorom na liječenje: postoji relativno uzak
terapeutski prozor. Oko 7% pacijenata sporo metabolizira TCA zbog varijante izoenzima CYP2D6,
što uzrokuje 30-struku razliku u koncentracijama u plazmi među različitim pacijentima koji su
primili istu dozu TCA. Kako bi se izbjegla toksičnost kod "sporih metabolizatora", treba pratiti
razine u plazmi i prilagoditi doze prema dolje.

INHIBITORI MONOAMIN OKSIDAZE. MAOI se metaboliziraju acetilacijom. Značajan dio

stanovništva (50% bijelaca i još veći postotak među Azijatima) su "spori acetilatori" i pokazat će
povišene razine u plazmi. Neselektivni MAOI koji se koriste u liječenju depresije ireverzibilni su
inhibitori; stoga je potrebno do 2 tjedna da se MAO aktivnost oporavi, iako se matični lijek
izlučuje unutar 24 sata. Oporavak normalne funkcije enzima ovisi o sintezi i transportu novog
MAO do monoaminergičkih živčanih završetaka. Unatoč ovoj ireverzibilnoj inhibiciji enzima, MAOI
zahtijevaju svakodnevno doziranje.
ŠTETNI UČINCI
SELEKTIVNI INHIBITORI PONOVNE POHUPKE SEROTONINA. SSRI nemaju većih
kardiovaskularnih nuspojava. SSRI uglavnom nemaju antimuskarinske nuspojave (suha usta,
retencija urina, smetenost), ne blokiraju histaminske ili α-adrenergičke receptore i ne djeluju
sedativno ( Tablica 15-4 ).
Tablica 15–4
Učinak odabranih antidepresiva na muskarinske, histaminske H 1 i alfa 1  adrenergičke receptore

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/16.html 9/13
25. 12. 2022. 12:15 Terapija lijekovima za depresiju i anksiozne poremećaje - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakol…

Štetni nuspojave SSRI-a zbog pretjerane stimulacije moždanih 5HT 2  receptora mogu rezultirati
nesanicom, povećanom tjeskobom, razdražljivošću i smanjenim libidom, učinkovito pogoršavajući
izražene simptome depresije. Prekomjerna aktivnost na spinalnim 5HT 2  receptorima uzrokuje
seksualne nuspojave uključujući erektilnu disfunkciju, anorgazmiju i kašnjenje ejakulacije; ti
učinci mogu biti izraženiji s paroksetinom. Stimulacija 5HT 3 receptora u središnjem živčanom
sustavu i periferiji doprinosi GI učincima, koji su obično ograničeni na mučninu, ali mogu
uključivati proljev i povraćanje. Neki pacijenti osjećaju porast tjeskobe, osobito s početnim
doziranjem SSRI-a. Uz nastavak liječenja, neki pacijenti također prijavljuju tupost intelektualnih
sposobnosti i koncentracije. Općenito, ne postoji jak odnos između koncentracije SSRI u serumu i
terapijske učinkovitosti. Stoga se prilagodbe doziranja više temelje na procjeni kliničkog
odgovora i upravljanju nuspojavama.
Naglo ukidanje antidepresiva može ubrzati sindrom ustezanja. Za SSRI ili SNRI, simptomi
ustezanja mogu uključivati vrtoglavicu, glavobolju, nervozu, mučninu i nesanicu. Čini se da je
ovaj sindrom ustezanja najintenzivniji za paroksetin i venlafaksin u usporedbi s drugim
antidepresivima zbog njihovog relativno kratkog poluživota i, u slučaju paroksetina, nedostatka
aktivnih metabolita. Nasuprot tome, aktivni metabolit fluoksetina, norfluoksetin, ima tako
dug  t 1/2  (1-2 tjedna) da malo pacijenata osjeti simptome ustezanja nakon prekida uzimanja
fluoksetina.

Za razliku od drugih SSRI, paroksetin je povezan s povećanim rizikom od kongenitalnih srčanih

malformacija kada se primjenjuje u prvom tromjesečju trudnoće. Venlafaksin je također povezan
s povećanim rizikom od perinatalnih komplikacija.
INHIBITORI PONOVNE POUZME SEROTONINA-NOREPINEFRINA. SNRI imaju profil nuspojava
sličan onom SSRI-a, uključujući mučninu, zatvor, nesanicu, glavobolju i seksualnu disfunkciju.
Formulacija venlafaksina s trenutnim oslobađanjem može izazvati stalnu dijastoličku hipertenziju
https://doctorlib.info/pharmacology/manual/16.html 10/13
25. 12. 2022. 12:15 Terapija lijekovima za depresiju i anksiozne poremećaje - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakol…

(dijastolički krvni tlak >90 mm Hg pri uzastopnim tjednim posjetima) u 10-15% bolesnika pri
višim dozama; ovaj rizik je smanjen s produljenim otpuštanjem oblika. Ovaj učinak venlafaksina
ne može se jednostavno povezati s inhibicijom NET-a, budući da duloksetin nema istu nuspojavu.
ANTAGONISTI RECEPTORA SEROTONINA. Glavne nuspojave mirtazapina, uočene u >10%
pacijenata, su somnolencija, povećan apetit i debljanje. Rijetka nuspojava mirtazapina je
agranulocitoza. Primjena trazodona je u rijetkim slučajevima povezana s prijapizmom. Nefazodon
je dobrovoljno povučen s tržišta nakon što su rijetki slučajevi zatajenja jetre povezani s
njegovom uporabom. Generički nefazodon još uvijek je dostupan u SAD-u
BUPROPION. Pri dozama višim od onih preporučenih za depresiju (450 mg/dan), rizik od
napadaja značajno se povećava. Korištenje formulacija s produljenim otpuštanjem često
prigušuje maksimalnu koncentraciju uočenu nakon doziranja i smanjuje mogućnost postizanja
razine lijeka povezane s povećanim rizikom od napadaja.

TRICIKLIČKI ANTIDEPRESIVI. TCA su snažni antagonisti histaminskih

H1  receptora ; Antagonizam H 1 -receptora doprinosi sedativnim učincima TCA ( vidi  tablicu 15-
4 ). Antagonizam muskarinskih acetilkolinskih receptora doprinosi kognitivnom otupljenju, kao i
nizu štetnih učinaka posredovanih parasimpatičkim živčanim sustavom (zamagljen vid, suha
usta, tahikardija, zatvor, poteškoće s mokrenjem). Doista postoji određena tolerancija za ove
antikolinergičke učinke. Antagonizam α1  adrenergičkih receptora doprinosi ortostatskoj
hipotenziji i sedaciji . Debljanje je još jedna nuspojava ove klase antidepresiva.
TCA također imaju učinke slične kinidinu na srčanu provodljivost koji mogu biti opasni po život u
slučaju predoziranja i ograničavaju upotrebu TCA u bolesnika s koronarnom bolesti srca. Ovo je
glavni razlog zašto bi pacijentu u bilo kojem trenutku trebala biti dostupna samo vrlo ograničena
količina. Kao i drugi antidepresivi, TCA također snižavaju prag napadaja.
INHIBITORI MONOAMIN OKSIDAZE. Hipertenzivna kriza koja je posljedica interakcije s hranom ili
lijekovima jedna je od po život opasnih toksičnosti povezanih s uporabom MAOI. Hrana koja
sadrži tiramin doprinosi tome. MAO-A unutar stijenke crijeva te MAO-A i MAO-B u jetri normalno
razgrađuju tiramin iz hrane. Kada je MAO-A inhibiran, gutanje hrane koja sadrži tiramin dovodi
do nakupljanja tiramina u adrenergičkim živčanim završecima i vezikulama neurotransmitera te
potiče otpuštanje norepinefrina i epinefrina. Oslobođeni kateholamini stimuliraju postsinaptičke
receptore na periferiji, povećavajući krvni tlak do opasnih razina. Korištenje lijekova na recept ili
lijekova bez recepta koji sadrže simpatomimetičke spojeve također rezultira potencijalno životno
opasnim povišenjem krvnog tlaka.U usporedbi s tranilciprominom i izokarboksazidom, selegilinski
transdermalni flaster bolje se podnosi i sigurniji je. Drugi ozbiljan, po život opasan problem kod
kronične primjene MAOI je hepatotoksičnost.
MAO-A inhibitori su učinkoviti u liječenju depresije. Međutim, inhibitori MAO-B kao što je selegilin
(s oralnim formulacijama) učinkoviti su u liječenju depresije samo kada se daju u dozama koje
blokiraju i MAO-A i MAO-B. Iako nisu dostupni u SAD-u, razvijeni su reverzibilni inhibitori MAO-A
(RIMA, poput moklobemida). Budući da su ti lijekovi selektivni za MAO-A, ostaje značajna
aktivnost MAO-B. Nadalje, budući da je inhibicija MAO-A pomoću RIMA reverzibilna i
kompetitivna, kako koncentracije tiramina rastu, inhibicija enzima je nadvladana. Stoga RIMA
proizvode antidepresivne učinke sa smanjenim rizikom od hipertenzivne krize izazvane
tiraminom.
INTERAKCIJE LIJEKOVA

Mnoge od ovih lijekova metaboliziraju jetreni CYP, osobito CYP2D6. Stoga, drugi agensi koji su
supstrati ili inhibitori CYP2D6 mogu povećati koncentracije primarnog lijeka u plazmi.
Kombinacija drugih skupina antidepresiva s MAOI nije preporučljiva i može dovesti do
serotoninskog sindroma.
SELEKTIVNI INHIBITORI PONOVNE POHUPKE SEROTONINA. Paroksetin i, u manjoj mjeri,
fluoksetin su snažni inhibitori CYP2D6. Ostali SSRI, osim fluvoksamina, barem su umjereni
inhibitori CYP2D6. Ova inhibicija može rezultirati neproporcionalnim povećanjem koncentracija
lijekova u plazmi metaboliziranih pomoću CYP2D6 kada se doze tih lijekova povećavaju.
Fluvoksamin izravno inhibira CYP1A2 i CYP2C19; fluoksetin i fluvoksamin također inhibiraju
CYP3A4. Istaknuta interakcija je povećanje izloženosti TCA koje se može uočiti tijekom istodobne
primjene TCA i SSRI.

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/16.html 11/13
25. 12. 2022. 12:15 Terapija lijekovima za depresiju i anksiozne poremećaje - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakol…

MAOI pojačavaju učinke SSRI zbog inhibicije metabolizma serotonina. Zajednička primjena ovih
lijekova može proizvesti sinergistička povećanja izvanstaničnog moždanog serotonina, što dovodi
do serotoninskog sindroma. Simptomi serotoninskog sindroma uključuju hipertermiju, ukočenost
mišića, mioklonus, drhtanje, autonomnu nestabilnost, zbunjenost, razdražljivost i agitaciju; ovo
može napredovati prema komi i smrti. Drugi lijekovi koji mogu izazvati serotoninski sindrom
uključuju supstituirane amfetamine kao što je metilendioksimetamfetamin (Ecstasy), koji izravno
otpušta serotonin iz živčanih završetaka.
SSRI se ne bi smjeli započeti do najmanje 14 dana nakon prekida liječenja s MAOI; ovo
omogućuje sintezu novog MAO. Za sve SSRI osim fluoksetina, mora proći najmanje 14 dana prije
početka liječenja MAOI nakon završetka liječenja SSRI. Budući da aktivni metabolit norfluoksetin
ima  t 1/2  od 1-2 tjedna, mora proći najmanje 5 tjedana između prekida uzimanja fluoksetina i
početka uzimanja MAOI.
INHIBITORI PONOVNE POUZME SEROTONINA-NOREPINEFRINA. Dok se predlaže da prođe 14
dana od završetka terapije MAOI i početka liječenja venlafaksinom, interval od samo 7 dana
smatra se sigurnim. Duloksetin ima sličan interval kao i početak nakon terapije MAOI, ali
zahtijeva samo 5 dana čekanja za početak liječenja MAOI nakon završetka duloksetina.
Nepoštivanje ovih potrebnih razdoblja čekanja može rezultirati serotoninskim sindromom.

ANTAGONISTI RECEPTORA SEROTONINA. Možda će biti potrebno smanjiti dozu trazodona kada
se daje zajedno s lijekovima koji inhibiraju CYP3A4. Mirtazapin se metabolizira pomoću CYP 2D6,
1A2 i 3A4. Trazodon i nefazodon su slabi inhibitori preuzimanja serotonina i ne bi se trebali
primjenjivati s MAOI zbog zabrinutosti oko serotoninskog sindroma.
BUPROPION. Glavni put metabolizma bupropiona je CYP2B6. Iako se čini da nema dokaza za
metabolizam pomoću CYP2D6 i ovaj se lijek često primjenjuje sa SSRI, treba imati na umu
mogućnost interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2D6 dok se sigurnost
kombinacije ne utvrdi.
TRICIKLIČKI ANTIDEPRESIVI. Lijekovi koji inhibiraju CYP2D6, kao što su SSRI, mogu povećati
izloženost TCA u plazmi. Drugi lijekovi koji mogu djelovati slično su fenotiazinski antipsihotici,
antiaritmici tipa 1C i drugi lijekovi s antimuskarinskim, antihistaminskim i α-adrenergičkim
antagonističkim učincima. TCA mogu pojačati djelovanje simpatomimetičkih amina i ne smiju se
koristiti istodobno s MAOI ili unutar 14 dana nakon prestanka uzimanja MAOI.
INHIBITORI MONOAMIN OKSIDAZE. Depresanti središnjeg živčanog sustava uključujući
meperidin i druge narkotike, alkohol i anestetike ne smiju se koristiti s MAOI. Meperidin i drugi
opioidni agonisti u kombinaciji s MAOI također induciraju serotoninski sindrom. SSRI i SNRI su
kontraindicirani u pacijenata na MAOI kako bi se izbjegao serotoninski sindrom. Općenito, druge
antidepresive kao što su TCA i bupropion također treba izbjegavati kod pacijenata koji uzimaju
MAOI.
ANKSIOLITICI

Primarni tretmani za poremećaje povezane s anksioznošću uključuju SSRI, SNRI,

benzodiazepine, buspiron i β adrenergičke antagoniste. SSRI i SNRI venlafaksin imaju
anksiolitičko djelovanje uz kronično liječenje. Benzodiazepini su učinkoviti anksiolitici i za akutno
i za kronično liječenje. Buspiron, kao i SSRI, učinkovit je nakon kroničnog liječenja. Djeluje,
barem djelomično, preko serotonergičkog sustava, gdje je djelomični agonist na
5HT 1A  receptorima. Buspiron također ima antagonističke učinke na dopamin D2 receptore, ali
odnos između ovog učinka i njegovog kliničkog djelovanja nije siguran. β-adrenergički
antagonisti (npr. propranolol i nadolol) povremeno se koriste za tjeskobu zbog performansi kao
što je strah od javnog govora; njihova je uporaba ograničena zbog značajnih nuspojava poput
hipotenzije.
Antihistaminik hidroksizin i različiti sedativno-hipnotički agensi korišteni su kao anksiolitici, ali se
općenito ne preporučuju zbog svojih profila nuspojava. Hidroksizin, koji izaziva kratkotrajnu
sedaciju, koristi se kod pacijenata koji ne mogu koristiti druge vrste anksiolitika (npr. oni s
poviješću zlouporabe droga ili alkohola kod kojih bi se izbjegavali benzodiazepini). Kloralhidrat se
koristio za situacijsku anksioznost, ali postoji uzak raspon doza gdje se anksiolitički učinci
opažaju u odsutnosti značajne sedacije, pa se stoga ne preporučuje upotreba kloralhidrata.

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/16.html 12/13
25. 12. 2022. 12:15 Terapija lijekovima za depresiju i anksiozne poremećaje - Neurofarmakologija - Goodman i Gilmanov priručnik za farmakol…

KLINIČKA RAZMATRANJA S ANKSIOLITIČKIM LIJEKOVIMA. Odabir farmakološkog liječenja

anksioznosti diktiraju specifični poremećaji povezani s anksioznošću i klinička potreba za akutnim
anksiolitičkim učincima. Benzodiazepini i β adrenergički antagonisti učinkoviti su akutno.
Kronično liječenje SSRI-ima, SNRI-ima i buspironom potrebno je za stvaranje i održavanje
anksiolitičkih učinaka.
Benzodiazepini, kao što su alprazolam, klordiazepoksid, klonazepam, klorazepat, diazepam,
lorazepam i oksazepam, učinkoviti su u liječenju generaliziranog anksioznog poremećaja,
paničnog poremećaja i situacijske anksioznosti. Osim svojih anksiolitičkih učinaka, benzodiazepini
proizvode sedativne, hipnotičke, anestetičke, antikonvulzivne i mišićne relaksacijske učinke.
Benzodiazepini također oštećuju kognitivne sposobnosti i pamćenje, nepovoljno utječu na
motoričku kontrolu i pojačavaju učinke drugih sedativa uključujući alkohol. Anksiolitički učinci ove
klase lijekova posredovani su alosteričkim interakcijama s pentamernim kompleksom
benzodiazepin-GABA A  receptora, posebno onih GABA A  receptora koji se sastoje od α2, α3 i α5
podjedinica ( vidi  poglavlja 14 i  17 ). Primarni učinak anksiolitičkih benzodiazepina je
pojačavanje inhibicijskih učinaka neurotransmitera GABA. Korištenje benzodiazepina u liječenju
anksioznosti ima potencijal za navikavanje, ovisnost i zlouporabu. Prestanak uzimanja
benzodiazepina nakon kroničnog liječenja, osobito onih s kratkim trajanjem djelovanja, može
uključivati povećanu tjeskobu i napadaje. Zbog toga je važno da se prekid provodi postupno.
Benzodiazepini uzrokuju mnoge nuspojave, uključujući sedaciju, blaga oštećenja pamćenja,
smanjenu budnost i usporeno vrijeme reakcije. Povremeno se mogu pojaviti paradoksalne
reakcije s benzodiazepinima, kao što je povećanje tjeskobe, koje ponekad doseže razmjere
napadaja panike. Ostale patološke reakcije mogu uključivati razdražljivost, agresiju ili
dezinhibiciju ponašanja. Također se mogu pojaviti amnezijske reakcije (tj. gubitak pamćenja za
određena razdoblja). Benzodiazepini se ne smiju koristiti kod trudnica; postoje rijetki izvještaji o
kraniofacijalnim defektima. Osim toga, benzodiazepini koji se uzimaju prije porođaja mogu
dovesti do sedacije, slabog odgovora novorođenčadi i produljene reakcije ustezanja. U starijih
osoba benzodiazepini povećavaju rizik od pada i moraju se koristiti oprezno.Ovi su lijekovi
sigurniji od klasičnih sedativa-hipnotika u predoziranju i obično su fatalni samo ako se
kombiniraju s drugim depresorima središnjeg živčanog sustava.

Benzodiazepini imaju određeni potencijal zlouporabe. Kada se ti agensi zlorabe, to je općenito u

obrascu zlouporabe više droga. Zapravo, primarni razlog zlouporabe ovih sredstava često su
neuspjeli pokušaji kontrole tjeskobe. Tolerancija na anksiolitičke učinke razvija se s kroničnom
primjenom, što rezultira time da neki pacijenti s vremenom povećavaju dozu benzodiazepina.
Idealno bi bilo da se benzodiazepini koriste kratko vrijeme i zajedno s drugim lijekovima (npr.
SSRI) ili psihoterapijama utemeljenim na dokazima (npr. kognitivno bihevioralna terapija za
anksiozne poremećaje).
SSRI i SNRI venlafaksin prva su linija liječenja za većinu tipova anksioznih poremećaja, osim
kada je poželjan akutni učinak lijeka; fluvoksamin je odobren samo za opsesivno-kompulzivni
poremećaj. Što se tiče njihovog antidepresivnog djelovanja, anksiolitički učinci ovih lijekova
postaju očiti nakon kroničnog liječenja. Drugi lijekovi koji djeluju na serotonergičku
neurotransmisiju, uključujući trazodon, nefazodon i mirtazapin, također se koriste u liječenju
anksioznih poremećaja. Pojedinosti o farmakologiji ovih klasa predstavljene su ranije. I SSRI i
SNRI su korisni kod specifičnih anksioznih stanja kao što su generalizirani anksiozni poremećaj,
socijalne fobije, opsesivno-kompulzivni poremećaj i panični poremećaj.Čini se da su ti učinci
povezani sa sposobnošću serotonina da regulira aktivnost moždanih struktura kao što su
amigdala i locus coeruleus za koje se smatra da su uključeni u nastanak anksioznosti. Čini se da
su anksiozni pacijenti posebno skloni teškim reakcijama na prekid uzimanja određenih lijekova
kao što su venlafaksin i paroksetin; stoga je potrebno polagano sužavanje.
Buspiron zahtijeva kronično liječenje za učinkovitost. Buspiron je prvenstveno učinkovit u
liječenju generaliziranog anksioznog poremećaja, ali ne i za druge anksiozne poremećaje

https://doctorlib.info/pharmacology/manual/16.html 13/13