LİPİD METABOLİZMASI

Lipitler polar olmayan çözücüler tarafından dokulardan ekstrakte edilebilen

suda çözünmeyen (hidrofobik), eter, kloroform ve aseton gibi organik
çözücülerde çözünebilen organik moleküllerin heterojen biyomolekülleridir.Yapısal
olarak Karbon, Oksijen,Hidrojen' e ilave olarak Kükürt, Azot ve Fosfor gibi
elementlerden meydana gelmiştir.
Suda çözünmediklerinden dolayı, vücutta lipitler;
1. Membran lipitleri veya adipositlerde TAG şeklinde
2. Lipoproteinpartikülleri olarak proteinlerle birlikte plazmada taşınırlar.

Biyokimyasal Fonksiyonları
Lipitler vücut için sadece ana enerji kaynağı değildir, ayrıca hücrelerin sulu
bölümlerinin ve hücre içi yapılarının bölümlenmesine olanak sağlayan hidrofobik
bariyer görevi üstlenir. Yani, yapıtaşı olarak davranırlar. Hücre zarının ve
subsellüler bazı partiküllerinin önemli bir kısmını oluştururlar. Hücre zarında
proteinlerle birlikte organize agregatlar oluştururlar; lipofilik ve hidrofilik alanları
birbirinden ayırmak suretiyle hücreyi kompartmantlara ayırırlar ve böylece hücre
içindeki metabolik olayların selektif lokalizasyonunu sağlarlar.
Ara metabolitler için kaynak (AsetilCoA) oluştururlar.
Bazı organları dış etkenlere karşı korumasını ve uygun anatomik pozisyon
almasını sağlarlar.
Termal izolatör (deri altı lipidleri) olarak davranırlar.
Sinirsel iletinin korunmasını sağlarlar (Miyelin kılıfının sinirler boyunca elektriksel
yalıtkan oluşturması gibi).
Enerjinin uzun süreli depo şeklidir ve yüksek enerji potansiyeline sahiptir. (1 g yağ
,9.3 kcal;1 g KH ,4.2 kcal;1 g protein 5.6 kcal).Vücudumuz enerji fazlasını öncelikle
karın boşluğu ve deri altı dokusunda lipid olarak (özellikle nötral yağ halinde)
depolar. Bu depo yağları ihtiyaç halinde mobilize olur ve metabolik reaksiyonlar
için hazır hale geçerler.
Yağda çözünen bazı vitaminlerin düzenleyicisi ve koenzim olarak görev alabilirler.
Vitamin D, prostaglandinler,safra asitlerine ve diğer steroidlere kaynaklık ederler
ve vücut homeostazisinin kontrolünde önemli rol üstlenirler.
Aterosiklerotik hastalıklarla ilişkileri vardır. Özellikle tüm dünyada ölüm
sebeplerinin başında gelen kalp hastalıklarına yol açan ateroskleroz ile yakından
ilişkilidir. Dolayısıyla lipid biyokimyasının iyi bilinmesi ateroskleroz ve şişmanlık gibi
hastalıkların aydınlatılmasında ve belki tedavilerinde önemli olacaktır.
Kan plazmasında lipoproteinlerlipidlerin transport formlarını oluştururlar.

Yetişkin bir insan besinler aracılığıyla günde yaklaşık 60-150 gram

arasında lipid almaktadır. Bunun yaklaşık % 90nından fazlası
triaçilgliseroller(trigliserid) oluşturur. Bunun yanı sıra fosfolipidler,
kolesterol,kolesterol esterleri, serbest yağ asitleri ile yağda çözünen A,D,E ve K
vitaminleri de bulunur.
 Lipidler oldukça apolar karakterde oldukları için susuz depolanabilirler.
Protein ve karbonhidratlar polar yapılarından dolayı, hidrate şekilde depolanırlar.
Örneğin; 1 gram glikojen 2 gram su bağlar. 1 gram susuz yağ, su bağlanmış 1
gram glikojenden 6 kat daha fazla metabolik enerji depolayabilir.
 Lipidleri hidroliz eden enzimler lipazlardır.
• Lingual lipaz
• Gastrik lipaz
• Pankreas lipazı (pankreatik lipaz)
• Bağırsak lipazı
• Fosfolipazlar (A2, A1=B=lizofosfolipaz, C, D)
• Lipoprotein lipazı (kapiler endotelinde)
• Hormona duyarlı triaçilgliserol lipazı (yağ dokusunda)
• Monoaçilgliserol lipazı (hormona duyarsız) (yağ dokusunda)

LİPİDLERİN TAŞINMASI VE DEPOLANMASI

LİPOPOROTEİNLER

Diyetle alınan ve emilen lipidler (eksojen) ile karaciğer ve adipoz dokuda

sentezlenen lipidler (endojen) çeşitli dokular arasında kullanılmak ve depolanmak
üzere taşınmaktadırlar. Lipidler hidrofobik olduklarından plazmada tek başlarına
taşınamazlar. Lipidler proteinler ile lipoproteinleri oluşturarak suda çözünür hale
gelirler ve böylece plazmada taşınımları mümkün olur. Suda asla çözünmeyen
Apolar (Triaçilgliserol ve kolesterol esterleri) ve amfipatik lipidler (fosfolipidler ve
serbest kolesterol) ile proteinlerin suda misel oluşturacak şekilde yapı oluşturmaları
sonucu lipoproteinler meydana gelir. Lipoproteinlerin protein kısmına apoprotein
denilmektedir.
 LİPOPROTEİN VE LİPİD METABOLİZMASINDA
KARACİĞER, ADİPOZ DOKU ve DİĞER
ORGANLARIN ROLÜ
Lipoprotein metabolizmasında en etkili organlar karaciğer ve adipoz
dokudur. Karaciğer;
 Lipidlerin sentez ve yıkımını sağlamak.
 Lipidlerin sindiriminde önemli bir yeri olan safra asitlerini de
oluşturmak.
 Kolesterol sentez etmek.
 Keton cisimciklerinin sentez etmek.
Adipoz doku;Lipoprotein metabolizmasında önemli rolü olan adipoz dokuda,
lipolizihormonal duyarlı Lipaz sağlamaktadır. Bu enzimin aktivitesi
adenilazsiklaz üzerinden ayarlanmaktadır. Adipoz dokuda lipid
metabolizmasını ilgilendiren birçok olay olmaktadır.Bunlar;
 Esterleşme
 Lipoliz
 Yağ asidi sentezi (Lipogenez)
 Depolama
Adipoz dokudaki bu olaylar,toplu olarak aşağıda gösterilmiştir.

İnce bağırsaklar özellikle diyet lipidlerinin sindirimi ve şilomikronlarınsentezi

yönüyle ön plana çıkmaktadır. Adipoz doku dışındaki ekstrahepatik dokular
(özellikle kas) lipolizin ve esterleşmenin olduğu başlıca yerlerdir. Kan dokusu ise
serbest yağ asitleri lipoproteinler ve diğer lipidlerintaşınımı açısından ön plana
çıkmaktadır. Lipid metabolizmasında görev alan doku veya organlar bu organlarda
işleyen metabolik yollar aşağıdaki şekilde gösterilmiştir.
 LİPİD METABOLİZMASININ ANA HATLARI VE LİPİD
METABOLİZMASI İLE KARBONHİDRAT
METABOLİZMASI ARASINDAKİ İLİŞKİ
Lipid metabolizmasında temelde yıkıma yönelik olarak Lipoliz ve oksidasyon
ile yapıma yönelik olarak lipogenez ve esterleşme reaksiyonları işletilmektedir. Bu
yolların işleyebilmesi için aracılık eden gliserol ve serbest yağ asitlerinin aktif
halde bulunması gerekir. Gliserolün aktif şekli Gliserol 3 P, serbest yağ asitlerinin
aktif şekli ise AçilCoA’dır. Lipid metabolizmasını ilgilendiren bir başka taraf ise
serbest yağ asitlerinin yıkım ürünü olan AsetilCoA’nın sitrik asit siklusunde, keton
cisimciği sentezinde ve kolesterol sentezinde kullanılmasıdır. Karbonhidrat
metabolizması ile lipid metabolizması arasındaki ilişki piruvat üzerinden
kurulmaktadır. Ayrıca, AsetilCoA üzerinden amino asit metabolizması da lipidlerle
ilişki içerisindedir.

TRİAÇİLGLİSEROL
FOSFOLİPİD

Lipoliz ALKOL

Esterleşme

Gliserol Serbest Yağ Asitleri AA

AKTİVASYON
Lipogenez
Gliserol 3 P AçilCoA

Beta Oksidasyon

PİRUVAT ASETİL CoA

Ketogenez
Kolesterol

GLUKOZ SAS Keton cisimler Steroidler

CO2 H2O
 Yağ Asitleri (YA)
 YA, yapısal olarak en basit lipid sınıfıdır.

 Alifatik karboksilik asitlerdir. Zincir sonlarında karboksil grubu taşırlar.

 YA, çift ya da tek sayıda C atomuna sahip olabilirler. Doğal yağlarda bulunan
yağ asitleri genelde düz zincir türevidirler ve iki C’lu birimlerinden sentez
edildikleri için çift sayıda C atomuna sahiptirler. Bu zincirler doymuş veya
doymamış olabilirler.

 YA, nötral yağların, gliserofosfatidlerin ve sfingolipidlerin sentezi için zorunlu

yapıtaşlarıdırlar.

* Doymuş yağ asitleri * Doymamış yağ asitleri

 YA’lerinin % 95’e yakını ester halinde, % 5’i ise serbest yağ asidi halinde
plazmada bulunurlar. Ester halindeki YA, %45 Trigliseridler, %35 Fosfolipidler
ve % 15’i kolesteroldedir.

 Serbest yağ asitleri açlık durumunda plazma seviyesi artarak(albümin ile) ana
enerji kaynağı olur.

Doymuş YA
Genel formülleriCnH 2n+1 COOH: (CH3 (CH2) n COOH)

Sistematik isimlendirmede C atomu sayısına –anoik eki getirilir (Örnek: 18 C’lu

stearik asit = oktadeka-noik asit). Zincirdeki C sayısı arttıkça erime sıcaklığı artar.
Zincirdeki C sayısı azaldıkça erime sıcaklığı azalır. Böylece suda çözünme özellikleri
artar. Kısa alifatik zincirli doymuş YA’ leri sıvı halde bulunmaktadır.
Doymamış YA
 Bir ya da daha fazla çift bağ taşırlar.

 Genel formülleri CnH 2n-a COOH (a: çift bağ sayısı)

 Çift bağın her iki tarafındaki atom gruplarının yerleşimine bağlı olarak
geometrik izomerler ortaya çıkar. Geometrik izomer, açil grupları aynı tarafta
ise cis; farklı tarafta ise trans adını alır(Şekil 109).Genellikle bağlar cis
konumunda bulunur.

Doymamış YA’nin sınıflandırılması

Monoansatüre: Tek çift bağ taşırlar (örn: palmitoleik as.)

Poliansatüre : Çok çift bağ (örn: oleik as.)

İki çift bağ bulunanlar: (Linoleik as.)

Üç çift bağ bulunanlar : (Linolenik as.)

Dört veya daha fazla çift bağ bulunanlar: (Araşidonik as.)

Eikozanoidler: 20 C’lupolienoikYA’lerinden türerler.

1) a. Prostanoidler/Prostoglandinler: 5C’lu bir halka içerirler.

b.Prostosiklinler

c.Tromboksanlar: Bir eter içeren 6 üyeli bir halkaya sahiptirler.

2) Lökotrienler : Üçkonjuge çift bağ içerir.

 Doymamış YA’ lerinde çift bağ sayısı arttıkça U halini alır. Böylece moleküler
paketlenme kolaylaşır.

 Çift bağ sayısı arttıkça erime noktası azalır. Zincir uzunluğu arttıkça erime
noktası artar.

 12 veya daha fazla karbonlu YA 37oC’de katı iken, 18 C’lu ve 2 çift bağ taşıyan
bir YA 0oC’de dahi sıvıdır. Bu nedenle diz ve dirsek gibi soğuğa maruz kalan
kısımlarda doymamış YA oranı daha fazladır.

 Membranlarda da doymamış YA miktarı arttıkça membranın akışkanlığı artar

ve böylece madde alışverişi daha kolay olur.
SEMBOL GENEL ADI YAPISI ÖZELLİĞİ

14:0 Miristik asit CH3(CH2)12COOH -

16:0 Palmitik asit CH3(CH2)14COOH Sent.son.ürün

Palmitoleik
16:1∆9 CH3(CH2)5C=C(CH2)7COOH -
asit

18:0 Stearik asit CH3(CH2)16COOH -

18:1∆9 Oleik asit CH3(CH2)7C=C(CH2)7COOH -

ESANSİYEL
18:2∆9,12 Linoleik asit CH3(CH2)4C=CCH2C=C(CH2)7COOH
YAĞ ASİDİ

ESANSİYEL
18:3∆9,12,15 Linolenik asit CH3CH2C=CCH2C=CCH2C=C(CH2)7COOH
YAĞ ASİDİ

Araşidonik Eikosanoid
20:4∆5,8,11,14 CH3(CH2)3(CH2C=C)4(CH2)3COOH
asit sen.için öncül

 Doymamış YA: ---- enoik asit eki alarak adlandırılır. [ Oktadekenonikasit (

918: 1) Oktadekadienoikasit (9,12 18: 2) ]

 Numaralandırma genellikle karboksil grubundan başlar. Karboksil grubuna

bitişik C ; yanındaki  ve onun yanındaki ise  ve  olarak isimlendirilir.

 ∆ sembolünün üzerindeki rakam çift bağın yerini gösterir.

 YA fizyolojik pH’da iyonlaştıklarından dolayı karboksilik asit yerine karboksilat

(palmitik asit → palmitat) olarak isimlendirilmesi daha uygundur.

 Memelilerde YA’lerinin 9. C’nundan daha sonraki atomlarında çift bağ

oluşturacak enzimler yoktur. Dolayısıyla linoleat (18:2∆9,12) ve
linolenat(18:3 ∆9,12,15 )YA vücutta sentezlenmez.

 Doymuş YA düşük sıcaklıklarda zig-zag şeklindedir. Sıcaklık artınca bazı

bağlar dönerek zincirinin kısalmasına sebep olur. Bu da sıcaklık artınca
membranın incelmesini izah eder.

 Linoleikasid, prostaglandinlerin sentezinde substrat ve araşidonik asidin

öncülüdür.

 Linolenik asit ise büyüme ve gelişmede önemli olan omega 3 yağ asitlerinin
öncülüdür.
 YAĞ ASİDİ SENTEZİ (LİPOGENEZ)

Vücut tarafından kullanılan yağ asitlerinin büyük kısmı alınan diyetten sağlanır.
Diyetle alınan aşırı miktardaki karbonhidrat ve protein, TAG olarak depolanan yağ
asitlerine dönüştürülebilirler. İnsanlarda yağ asidi sentezi başlıca karaciğer ve süt
salgılayan meme bezlerinde, bir miktar yağ dokusunda meydana gelir. Yağ asit
sentezinde asetilCoA’dan gelen karbonlar sentez sırasında gittikçe uzamakta olan
yağ asit zincirine girerler. Bu sentezde ATP ve indirgenmiş NADPH kullanılır.

A-Yağ asitlerinin yeniden sentezi:

Lipogenez olarak adlandırılan yağ asitlerinin biyosentezi, tüm canlılarda
birbirine benzemektedir. Yeniden sentez işlemi sitoplazmada gerçekleşir. Oysaki
kaynak olarak kullanılacak asetil CoAlar mitokondri içerisindedir. AsetilCoA’lar,
1. Pirüvatın oksidasyonu,
2. Yağ asitlerinin yıkımından,
3. Keton metabolizmasından,
4. Amino asit yıkımından sağlanır.
Yağ asidi sentezini üç kademede düşünmek mümkündür.

1-Asetil CoAnın sitoplazmaya taşınması:

ASETİL CoA + Oksaloasetat SİTRAT SİTRAT

Sitratsentaz İç Mit.Memb. ATP SİTRAT LİYAZ

OKSALOASETAT + ASETİL CoA

Burada sitratı sitoplazmaya taşımak için mitokondri membranına yerleşik olan

trikarboksilat taşıyıcısı fonksiyon görür. Bu taşıyıcıya malat taşıyıcısı ve piruvat
taşıyıcısı da eşlik etmektedir. Bu taşınma Sitrat konsantrasyonu arttığında
gerçekleşir. Mitokondrideki ATP artışı ise izositrat dehidrogenazı inhibe eder ve
böylelikle sitrat sitozole geçer.
2-Malonil CoA oluşumu: Yeniden sentez edilecek yağ asitlerindeki
karbonların tümünün kaynağı asetil CoA dır. Asetil CoA nın bu yapıya girebilmesi için
malonil CoA ya dönüşmesi gerekir. Asetil CoA karboksilaz enzimi tarafından
katalize edilen bu olay için enerji kaynağı olarak ATP, CO2 kaynağı olarak
bikarbonat iyonu ve kofaktör olarak biyotin gereklidir.
3-Yağ asidi sentaz (sentetaz) enzim kompleksi aracılığı ile asetilCoA
ünitelerinin ilavesi; Aşağıdaki şekilden de görüleceği gibi yağ asidi sentaz enzim
kompleksi 6 enzim ve bir açil taşıyıcı proteinden oluşmuş multienzim kompleksidir
(Toplamda 7 aktivite). Bu kompleks dimer oluşturarak fonksiyon görmektedir. Her bir
monomer 7, ayrı ayrı 7 enzimi çalıştıracağından aktif dimer aynı anda 2 yağ asidi
sentezleyebilir. Enzimin etkin olan kısmı açil taşıyıcı proteinin fosfopantotein
kısmındaki SH grubudur. Yağ asidi sentezinin ilk kademesinde gösterildiği gibi oluşan
malonil CoA, enzimin birinci alt birimine asetilCoA ise ikinci alt birimine
bağlanacaktır. Bu iki uca bağlanmış olan gruptan malonil CoA CO2 kaybederek iki
karbonunu asetilCoA ya aktarır. Böylece 2. karbonunda keto grubu taşıyan bir ara
ürün elde edilir. Bundan sonra yapılacak iş, bu keto grubunu -CH2- ye çevirmek
(indirgemek) tir. Bu amaçla hidrogenasyon (Redüktif sentezlerin koenzimi olan
NADPH ile ),su çıkışı ve tekrar hidrojenasyon işlemiyle karbon sayısı iki uzatılmış yağ
asidi meydana gelmiş olacaktır. Sentezlenecek yağ asidinin karbon sayısına göre bu
işlem tekrar ettirilerek amaca ulaşılmış olacaktır.
Palmitik asit 16 karbonlu bir yağ asididir. Palmitik asit sentezinin stokiyometrisi şu
şekildedir:
AsetilCoA + 7 MalonilCoA+ 14NADPH + 14H+ + 7ATP
CH3 -(CH2)14 - COOH+ 7CO2 + 14NADP+ + 7ADP + 7Pi + 8CoA SH
Multienzim sisteminde görev alan enzimler:
1. Asetil Trans açilaz
2. Maloniltransaçilaz
3. Β-ketoaçilsentaz
4. Β-ketoaçilredüktaz
5. Dehidrataz
6. Enoilredüktaz
7. Tiyoesteraz

Yağ asidi sentezi için NADPH’ın başlıca kaynakları

1. Pentoz Fosfat Yolu (Bu metabolik yola giren her bir glukoz için 2 tane NADPH
üretilir).
2. Malatın piruvata sitozoldeki dönüşümünden (Malat Dehidrogenaz veya Malik
enzim), Malat ise okzaloasetatın indirgenmesinden oluşur.
 YAĞ ASİDİ ZİNCİRİNİN UZATILMASI
Triaçilgliserollerin yapısında yer alan 18, 20, 22 ve 24 karbonlu yağ asitleri
özellikle karaciğerde mitokondriyal matriks içerisinde palmitik asidin uzatılması ile
meydana gelir. Bu işlem sırasında mevcut yağ asidine her sefer bir asetil CoA
(Malonil CoA şeklinde) ilave edilir. Daha sonra dehidrojenasyon, dehidratasyon ve
tekrar dehidrojenasyon işlemi ile mevcut yağ asidi iki karbon uzatılmış olur.
Mikrozomlarda meydana gelen bu olay ile hem doymuş yağ asidlerinin hem de
doymamış yağ asidlerinin sentezi mümkündür. Bütün bu işlemler sırasında
indirgenme NADPH tarafından gerçekleştirilir.
 LİPOGENEZİN REGÜLASYONU

Yağ asidi biyosentezinin regülasyonunda ana kontrol enzimi AsetilCoA

karboksilaz enzimidir. Kısa ve uzun dönemde olmak üzere değişik faktörler
tarafından aktive veya inhibe edilmektedir.

AsetilCoA MalonilCoA
AsetilCoAKarboksilaz

-İnsulin - Uzun zincirli YA (C16-C18) (yüksek yağlı diyet)

-Sitrat, izositrat - AçilCoA
-Yük. KH diyet - Glukagon, Epinefrin
-Yağsız diyet - Açlık

Yağ asidi sentetaz enzimi ise,

yüksek karbonhidratlı diyet aracılığıyla enzim sentezinin uyarılması
yağsız diyet aracılığıyla enzim sentezinin uyarılması
fazla yağlı diyet aracılığıyla enzim sentezinin inhibisyonu
açlık aracılığıyla enzim sentezinin inhibisyonu
glukagon aracılığıyla enzim sentezinin inhibisyonu, şeklinde bir regülasyon
yapmaktadır.

TRİAÇİLGLİSEROL (TG) METABOLİZMASI

Gliserolün üç alkol grubunun yağ asitleri ile esterleşmesi sonucu oluşan

triaçilgliseroller, trigliserit veya nötral yağ olarak da adlandırılmaktadır. Gliserolün
hidroksil gruplarından birinin yağ asitleri ile esterleşmesiyle monogliserit, iki yağ
asidinin esterleşmesi ile digliserit, 3 yağ asidinin esterleşmesi ile trigliserit oluşur.
Trigliserit haliyle lipidler metabolik enerjinin yoğun depo şeklidir. Yağ asitlerinin bu
yapıya girebilmesi için aktif halde olmaları gerekir. Gliserol, kas ve adipoz dokuda
bulunmayan genellikle karaciğerde Gliserolkinaz enzimi ile aktif hale gelerek,
Gliserol 3 P oluşturur. Gliserol 3 P a her kademede bir aktif yağ asidinin katılımı ile
Triaçilgliserol sentezi gerçekleşir. Yağ asidi ve gliserol aktivasyonuna ve triaçilgliserol
sentezinde rol alan reaksiyon kademeleri aşağıda gösterilmiştir.
 Depolanmış yağların yani Triaçilgliserollerin yıkımı ise hormonal duyarlı
Lipaz tarafından gerçekleştirilir. Hormonal duyarlı Lipaz ACTH, TSH, glukagon,
epinefrin ve norepinefrin tarafından aktive edilirken insülin, nikotinik asit ve
prostoglandin E1 tarafından inhibe edilmektedir. Bu enzim, triaçilgliserolden önce
üçüncü pozisyonundaki yağ asidini sonra da diğerlerini kopararak yıkım
tamamlanmış olur. Arta kalan gliserol ise yeniden değerlendirilmek üzere karaciğere
gönderilecektir.
 TRİAÇİL GLİSEROL SENTEZ VE YIKIMININ KONTROLÜ
Yağ asitleri adipoz dokuda, nötraltriaçilgliserol şeklinde, vücudun ana yakıt
rezervi olarak işlev görmek üzere depolanırlar. Triaçilgliseroller metabolik enerji için
yoğunlaşıp depo olanağı sağlarlar, çünkü bunlar oldukça fazla indirgenebilirler ve
oldukça da susuzdurlar.

Depolanmış yağların mobilizasyonu yağ asitlerinin ve gliserolün

triaçilgliserolden hidrolitik ayrılmasıyla başlar. Bu işlem hormona duyarlı lipaz
tarafından başlatılır. Bu hormon triaçilgliserollerin 1. ve 3. karbonuna bağlı yağ asidini
koparır. Monogliserol veya diaçilgliseroller için spesifik olan diğer lipazlar da geri
kalan yağ asitlerini koparır. Metabolik enerjiye ihtiyaç duyulduğu zaman hormonlar
tarafından iletilen bilgi ile yağ dokusunda depolanmış triaçilgliseroller mobilize
olmakta ve enerji oluşturmak üzere iskelet kası, kalp ve böbrek korteksi gibi hedef
dokulara taşınmaktadır. Kan glukoz düzeyinin düşmesine cevap olarak salıverilen
epinefrin ve glukagon plazma membranındaki adenilatsiklazı aktifleştirerek hücre
içi cAMP konsantrasyonunu artırmaktadır. Siklik AMP ye bağımlı bir protein kinaz ise
hormonal duyarlı lipazı aktifleştirerek triaçilgliseroldeki ester bağlarının yıkımını
gerçekleştirmektedir.
Etkili olan önemli faktörlerden biri gliserolün aktivasyonunu gerçekleştiren
gliserolkinaz enziminin durumudur. Yağ hücrelerinde gliserolkinaz aktivitesi
bulunmadığından hidroliz sırasında triaçilgliserollerden ayrılan gliserol, bu hücreler
tarafından metabolize edilemez. Gliserol daha ziyade kana geçer ve karaciğere
giderek fosforile olur. Oluşan gliserol fosfat karaciğerde triaçilgliserol oluşumu için
kullanılır veya gliserol fosfat dehidrogenaz reaksiyonun tersi ile dihidroksiaseton
fosfata (DHAP) dönüştürülebilir. DHAP glikoliz veya glukoneogeneze katılabilir.
Bununla birlikte açiltransferaz enzimleri de bu işte görevlidir.
 YAĞ ASİDİ OKSİDASYONU (LİPOLİZ)
(β-Oksidasyonu)
Esterleşmemiş yağ asitleri yağ hücrelerinin membranlarını geçerler ve hemen
plazmada albümine bağlanırlar. Albümin yağ asitlerini dokulara taşır. Hücreye giren
yağ asitleri CoA türevlerine dönüştürülerek enerji elde etmek için okside edilirler. Yağ
asitleri kandataşınmalarına rağmen mitokondrileri olmadığından eritrositler ya da kan
beyin bariyerini geçemediklerinden dolayı beyin tarafından da yakıt olarak
kullanılamazlar.
Lipidlerin kullanım temsilcisi olan yağ asidlerinin 2 değişik yıkım yolu vardır.
A- Peroksizomal yıkım: Karaciğer ve böbrekte, C24-C26 yağ asitlerinin
peroksizomlarda gerçekleştirilen yıkım yoludur. Bu yolun en önemli özelliği taşıyıcı
gerektirmeyişi ve enerji üretimi olmadan ısı üretiminin sağlanmasıdır. Bu olaya,
termojenin denilen protein karakterli bir bileşiğin aracılık ettiği bilinmektedir. Bu
olaydan esmer (kahverengi) yağ dokusunda termogenez diye de söz edilir.

B- Mitokondriyel matrikste yıkım: Serbest yağ asitleri, her bir monomerine

on yağ asidini kovalent olmayan bağlarla bağlayabilen serum albüminine bağlanarak
kan dolaşımında taşınmaktadır. Yakıt olarak kullanılacağı hücrenin sitozolüne
albuminden ayrılarak giren yağ asitleri,yağ asidi bağlayıcı protein veya Z
proteinine bağlanmaktadır. Yağ asidi oksidasyonunu katalizleyen enzimlerin
mitokondriyel matrikste yer aldığı tespit edilmiştir. Bu nedenle sitozolde bulunan
gerek yağ depolarından aktarılan, gerekse yeniden sentezlenen yağ asidlerinin
mitokondriye taşınması gerekmektedir. Ancak serbest yağ asitlerinin mitokondri iç
zarından geçebilmesi için sitoplazmada yağ asidi sentaz veya sentetaz enzimi ile
aktif hale getirilmesi gerekir. Aktif hale getirilen yağ asidi ise karnitin mekiği veya
taşıyıcısı yardımıyla mitokondriyel matrikse taşınmaktadır. Aktivasyon ve taşıma
mekanizması aşağıdaki kademelerle izah edilecektir.
I-Yağ Asidinin aktivasyonu: Yağ asidi aktivasyonu sitoplazmada gerçekleşen
bir olaydır. Aktivasyon için gerekli enerjinin kaynağı ATP dir. Bu olaya ait toplu ve
detay reaksiyonlar aşağıda gösterilmiştir. Olay açilCoAsentaz veya sentetaz
(Tiyokinaz) enzimi tarafından katalizlenmektedir. Yağ asidi bir hücreye alındıktan
sonra uzun zincirli yağ asil CoA (tiyokinaz) tarafından sitozolde CoA türevlerine
dönüştürülür. β-oksidasyon mitokondri matriksinde oluştuğu için yağ asidi
mitokondrinin iç membranına geçmelidir. Bu yüzden bu membrandaki özgün taşıyıcı
asil gruplarını sitozolden mitokondri matriksine taşır. Bu taşıyıcı karnitindir ve taşıma
işlemi karnitin mekiği olarak bilinir.
 II-Mitokondriyal matrikse taşınım (Karnitin Mekiği): Mitokondri iç zarını
geçemeyen aktif yağ asidleri bu iş için karnitin ile birleşerek acil karnitin oluşturur.
Acil karnitin mitokondri membranını geçerek yağ asidini mitokondriyal matrikse
ulaştırır, tekrar geri döner. Bu mekanizmaya ait şekil aşağıdaki gibidir.

III- Mitokondriyal matrikste -oksidasyonla yıkım: Mitokondriyal matrikse

giren aktif yağ asidinin oksidasyonu üç basamakta gerçekleşir
1-Yağ asidinin karboksil ucundan başlayarak asetilCoA oluşumu:
Bu işlem, yağ asidindeki bütün karbonlar AsetilCoA şekilde ayrılıncaya kadar
devam eder. Örneğin 16 karbonu bulunan palmitik asid, bu olayı 7 defa işleterek 8
Asetil CoA meydana gelecektir. Bir AsetilCoA koparılışı sırasında iki çift elektron ile 4
H+ yağ asidinden uzaklaştırılır. Kopma işlemi  karbonunudan olduğu için bu olaya
- oksidasyon denir. - oksidasyon 4 kademede gerçekleşmektedir;
1. İlk dehidrojenasyon kademesi: Koenzim olarak FAD kullanılarak 2 H+ ve 2e-
uzaklaştırılır. 2 ve 3.karbonlar arasında çift bağ oluşturulur. Enzim
açilCoAdehidrogenazdır. Oluşan ürün, trans 2enoilCoAdır.
2. Hidrasyon kademesi: 1.kademede oluşturulan çift bağa enoilCoAhidrataz
enzimi ile su eklenir. Ürün -hidroksiaçilCoA dır.
3. İkinci dehidrojenasyon kademesi: Koenzim olarak NAD+ kullanılarak 2 H+ ve 2e-
uzaklaştırılır. Hidroksiaçil–CoA dehıdrogenaz enziminin katalize ettiği reksiyonda
-hidroksiaçilCoA, -ketoaçilCoA ya dönüştürülür.
4. Koparılma reaksiyonu: Tiyoliz olarak adlandırılan bu olayla Asetil CoA
asetiltransferaz enzimi tarafından -ketoaçilCoA, iki karbonu eksik yağ asidi açil
CoA ya dönüştürülür. Böylece yağ asidinden bir AsetilCoA uzaklaştırılmış olur.

2- Yağ asidi oksidasyonunda ikinci kademe asetil CoA nın asetil kısmının sitrik
asit siklusunda CO2 ve suya kadar oksitlenmesidir.
3- Yağ asidi oksidasyonunda üçüncü kademe, beta oksidasyon ve sitrik asit
siklusunda açığa çıkan proton ve elektronların mitokondride elektron transport
zincirinde değerlendirilmesi.
 YAĞ ASİDİLERİNİN -OKSİDASYONUNUN
ENERJİ BİLANÇOSU
Burada palmitik asit örnek alınarak bir yağ asidinin enerji verimi
değerlendirilecektir. Palmitik asit, 16 karbonlu bir yağ asididir. Bu yıkıma ait toplu
reaksiyon şu şekildedir:

C16H32O2 + 23O2 16CO2 + 16H2O G= - 9791 KJ/Mol

Bu reaksiyonun tamamlanması için - oksidasyonun 7 defa işletilerek 8 Asetil
CoA meydana gelmelidir. Olayın toplu reaksiyonu şu şekildedir.

Bu şekilde oluşan Asetil CoA lar sitrik asit siklusuna dahil olarak CO2 ve H2O
ya parçalanmaktadır. Bu olayın toplu reaksiyonu ise şu şekildedir.

Elektron transport zincirine substrat sağlanışı (NADH ve FADH2) ve sitrik asit

siklusunda 1 asetilCoA başına 12 ATP üretildiği göz önüne alındığı zaman olayın
ATP yönünden verimi aşağıdaki gibidir. Ancak yağ asidi aktivasyonu için harcanan 2
yüksek enerji potansiyelli bağı unutmamak gerekir.Bu sebeple 16 karbonlu bir yağ
asidi olan palmitik asidin net ATP verimi 129 ATP olacaktır.
 YAĞ ASİDİ OKSİDASYONUNUN KONTROLÜ
Yağ asitleri karaciğer hücrelerinin sitozolünde Triaçilgliserol, fosfolipid ve diğer
lipidlerin sentezinde kullanılır veya oksidasyona uğrar.Bu iki yol birbirinin tersidir.Bu
yollardan hangisinin galip geleceği, açilCoA molekülünün mitokondriye giriş hızına
bağlıdır.Karnitin mekiği bu işte hız sınırlayıcı basamaktır. Karnitinaçiltransferaz I,
allosterik bir enzimdir. Bu enzimin inhibitörleri malonilCoA ve hücre içi glukoz
konsantrasyonudur.

DİĞER YAĞ ASİDİ OKSİDASYON ŞEKİLLERİ

A-Tek karbonlu yağ asitlerinin oksidasyonu: Karbon sayısı çift olan yağ
asitlerinin - oksidasyonla yıkımı sırasında Asetil CoA oluşumu ile sonlanan bir
olaylar zinciri vardır. Oysaki karbon sayısı tek olan yağ asitleri için - oksidasyon
yıkım yolu belirli bir yere kadar işletildikten sonra artık işleyemeyecektir. Bu nokta üç
karbonlu birim olan propiyonil CoA oluşumudur. Propiyonil CoA aşağıda görüldüğü
gibi birtakım ara ürünler üzerinden süksinil CoA ya dönüştürülmüş olacaktır. Bu ise
sitrik asit siklusu ara ürünlerinden biri olduğu için siklusa dahil olacaktır.
Propiyonil CoA önce propiyonil CoA karboksilaz ile karboksile olur ve D-metil
malonil CoA oluşur. Bu enzimde diğer karboksilazlarda olduğu gibi biyotin
koenzimine gereksinim duyar.
Metil malonilrasemoz enzimi ile D izomer L-formuna dönüştürülür.
L-metil malonil CoA' nın karbonlarının yeniden düzenlenmesi sonucu
trikarboksilik asit siklüsüne girebilen süksinil CoA oluşur. Bu reaksiyon metil malonil
CoA mutaz tarafından katalizlenir ve koenzimi B12(deoksiadenozilkobalamin)
vitaminidir. [Not: B12 vitamin eksikliği olan hastalarda hem propiyonat hem de
metilmalonat idrarla atılır.] Metil-malonik asidemi ve asidürinin katılımla geçen iki
tipi tanımlanmıştır. Birinde, mutaz enzimin eksikliği ya da yokluğu vardır, diğerinde
ise, hastalar B12 vitaminini koenzim şekline dönüştürememektedirler.
 Tek sayıda C taşıyan yağ asidi PropiyonilCoA
- oksidasyon
+CO2

D-MetilmalonilCoA

Piruvat L-MetilmalonilCoA

AsetilCoA

Malat SAS SüksinilCoA

B-  oksidasyon (Dallı - zincirli yağ asidi oksidasyonu): Yağ asitlerinin

yıkımında ana yol olan - oksidasyon yıkım yoluna ilaveten kullanılan bir yıkım
yoludur. Kopma alfa karbonundan olduğu için bu ad verilmiştir. Özellikle beyinde
işleyen bu yol, dallı-zincirli yağ asitlerinin yıkıldığı bir yoldur. Yolun işlemesi için
molekuler oksijen, magnezyum iyonları ve NADPH a ihtiyaç vardır.İki kademeden
oluşan bu oksidasyon şekliyle yağ asidi, önce OH-yağ asidine daha sonrada 1
karbonueksik yağ asidine dönüşmektedir.
Fitanik asit, 3. karbonundaki (β) metil grubu nedeniyle asil CoA dehidrogenaz
için subsrat değildir. Onun yerine yağ asil α-hidroksilazile karbonundan hidroksillenir.
Oluşan ürün dekarboksilasyonu takiben α-oksidasyon için subsrat olan CoA
türevlerine aktifleştirilir. [Not: Refsum hastalığı nadir görülen otozomal resesif bir
hastalıktır. β-hidroksilaz eksikliği sonucu görülür. Doku ve plazmada fitanik asit
birikimi ile seyreder. Belirtiler genel olarak nörolojiktir.]

C- -oksidasyon: Yağ asitlerinin -oksidasyonunda, yağ asidinin metil

ucundaki karbon atomunun aside yükseltgenmesi söz konusudur. Karaciğer
mikrozomlarında ve bakterilerde NADPH, O2 ve sitokrom P450 kullanan mono-
oksijenazların katalizlediği bu tepkimede oluşan dikarboksilli asit her iki uçtan -
oksidasyona uğrayacaktır.
 O2, NADPH
CH3-(CH2)n-COOH OH-CH2-(CH2)n-COOH

İki uçtan - oksidasyon HOOC-(CH2)n-COOH

D-Kısa ve Orta zincirli Yağ Asitlerinin Oksidasyonu: 12 C’dan daha kısa

zincirli yağ asitlerinin mitokondri iç zarına geçebilmesi için karnitin sistemine ihityacı
yoktur. Direkt olarak mitokondriye geçerek CoA türevlerine dönüştürülerek okside
edilirler.
E-Doymamış Yağ Asidlerinin Oksidasyonu: Triaçilgliserol ve fosfolipidlerin
yapısında bulunan doymamış yağ asidlerinin bir çoğunun yapısında bir veya birden
fazla çift bağ vardır. Bu çift bağ cis durumundadır. Ancak - oksidasyon enzimleri
trans pozisyonundaki yapıya spesifiktir. Bu sebeple bir izomerizasyon gereklidir.
İzomerizasyon işlemine kadar -oksidasyon işleyecek, izomerizasyon
gerçekleştirildikten sonra -oksidasyon tekrar devam edecektir. Doymamış yağ
asidinde bulunan doymamışlık sayısı kadar dehidrogenasyon kademesi atlanacak ve
ATP hesaplanmasında da dikkate alınması gerekecektir.18 karbonlu ve bir çift bağ
taşıyan oleik asid ile 2 çift bağ taşıyan linoleik asidin - oksidasyonu aşağıda
gösterilmiştir.
 EİKOSANOİD (ESANSİYEL YAĞ ASİDİ) METABOLİZMASI
Diyetten bazı yağ asitlerinin çıkarılmasıyla beslenen bir grup denekte büyüme
hızında bir azalışın ve üreme kusurlarının gözlenmesi, bu yağ asitlerinin esansiyel
olduğunu düşündürmüştür. Esansiyel olarak kabul edilen bu yağ asitleri temelde
linoleik asit ve linolenik asittir. Ancak bu iki yağ asidi yeterince alınmadığı zaman,
bu iki yağ asidinden sentezlenen araşidonik asit de esansiyel yağ asitleri arasına
girmektedir. Bu yağ asitleri uzayarak ve doymamış hale geçerek insanlardaki
prostaglandinlerin büyük çoğunluğunun doğrudan öncül maddesi olan araşidonik
aside dönüşür.
Esansiyel yağ asitlerinin önemi, eikosanoidler denilen ve aşağıda
fonksiyonlarından bazıları verilen değişik karakterli maddelerin sentezinde
kullanılmasıdır.
Eikosanoidler, 20 karbonlu doymamış bir yağ asidi olan araşidonik asitten
sentezlenir. Araşidonik asidin kaynağı, diyet lipidleri ve membran fosfolipidlerinin
yıkımı olabilir. Araşidonik asidden eikosanoidlerin sentezinde iki değişik yol vardır:
1-Siklooksijenaz etkisiyle prostoglandin ve tromboksanların sentezi
2-Lipooksijenaz etkisiyle lökotrien ve lipoksinlerin sentezi.
Burada sözü edilen 4 grup maddenin önemli bazı özellik ve fonksiyonları
aşağıdaki tabloda verilmiştir.

PROSTAGLANDİNLER, TROMBOXANLAR,
LÖKOTRİENLER VE LİPOKSİNLER

1. Prostaglandinler : -PGE ve PGF primer prostaglandinlerdir.

-PGA, PGB ve PGC, PGE den meydana gelir.
-PGF çeşitli alt gruplarıyla etkilidir.
-Biyokimyasal etkileri
 İnflamasyon (Vazodilatasyon aracılığı ile)
 Ateş ve ağrı
 Üreme ile ilgili etkiler
 Mide salgısı ve peptik ülser
 Kan basıncının ayarlanması
1.PGH2’nin Sentezi: Prostaglandinlerin sentezinde ilk basamak serbest araşidonik
asidin PGH2 oluşturmak üzere prostoglandin endoperoksit sentaz tarafından
oksidatif halkalanmasıdır. Bu enzim iki katalitik aktiviteye sahip mikrozomal bir
proteindir: Birisi iki molekül O2 ‘ye gereksinim duyan yağ asit siklooksijenaz (COX) ve
diğeri indirgenmiş glutatyona bağımlı peroksidazdır.
-Prostaglandin endoperoksit sentazların izozimleri: COX-1 ve COX-2 olarak ifade
edilen iki sentaz izozimi mevcuttur. COX-1 çoğu dokuda sürekli olarak üretilir ve
sağlıklı gastrik dokunun muhafazası, böbrek homeostazı ve trombosit agregasyonu
için gereklidir. COX-2 sınırlı sayıda dokuda aktive olmuş immün ve enflamatuar
hücrelerin ürünlerine yanıt olarak indüklenebilir. [Not: COX-2 indüklenmesini takiben
artan prostaglandin sentezi enflamasyonda ağrı, ısı, kızarıklık ve enfeksiyona bağlı
ateşten sorumludur.]

2. Prostaglandin Sentezinin İnhibisyonu: Prostaglandinlerin sentezi bir grup farklı

bileşik tarafından inhibe edilebilir. Örneğin kortizol fosfolipaz A2 aktivitesini inhibe
eder ve böylece prostaglandinlerin öncül maddesi olan araşidonik asit sağlanamaz.
Kortizol aynı zamanda COX-1 i değil ama COX-2 yi inhibe eder. Aspirin, indometasin
ve fenilbütazon (hepsi de non-steroidal anti-enflmatuar ajanlar veya NSAİD lerdir.)
hem COX-1 hem de COX-2 yi inhibe ederler ve böylece ana prostaglandin olan
PGH2 nin sentezini engellerler. [ Not: COX-1 in sistemik inhibisyonuna bağlı mide ve
böbrek hasarı ve kan pıhtılaşmasında bozulma aspirin toksisitesinin temel
unsurlarıdır.]

Lökotrienler : -Çeşitli alerjik ve iltihabi durumlarda aracı rol oynamak.

-Düz kas ve koroner arter kas kasılımını ve damar gerginliğini artırmak.
-Nötrofil kemotaksizini sağlamak.
Lökotrienlerin Sentezi: Araşidonik asit bir lipoksijenaz ailesinin rol aldığı ayrı bir yol
tarafından çeşitli lineer hidroperoksil asitlere dönüştürülür. Lipoksijenazlar, NSAİD ler
tarafından etkilenmezler. Lökotrienler alerjik reaksiyonların ve enflamasyonun
düzenleyicileri olarak fonksiyon gösterirler. [Not: 5-lipoksijenaz ve lökotrien reseptör
agonistleri astım tedavisinde kullanılırlar.]
Trombaksonlar : -Trombositlerde yaygın olarak bulunurlar.
-Trombosit agregasyonunu kolaylaştırılar.
-cAMP oluşumunu artırılar.
-Düz kas kasılımını artırırlar.
-Hücre içi kalsiyum salınımını artırır.
Prostaglandinlerin Trombosit Homeostazındaki Rolü
Eikozanoidler enflamasyon, ateş ve alerjik reaksiyonları düzenleyici, gastrik
yapının bütünlüğü ve böbrek fonksiyonlarını koruyucu rollerinin yanı sıra over ve
rahim fonksiyonları, kemik metabolizması, sinir ve beyin fonksiyonları, düz kas
regülasyonu ve trombosit homeostazı gibi farklı fizyolojik fonksiyonlarda da görev
alırlar. Tromboksan A2 (TXA2) aktifleşmiş trombositlerde üretilir.
TXA2 dolaşımdaki trombositlerin yapışmasını ve agregasyonunu sağlar ve vasküler
düz kasların kasılmasını düzenleyerek kan pıhtısı (trombüs) oluşumunu teşvik eder.
Prostasiklin (PGI2) vasküler endotel hücreleri tarafından üretilir. PGI2 trombosit
agregasyonunu inhibe ederek ve vazodilatasyon uyarımı yaparak trombojenezi
engeller. TXA2' nin ve PGI2' nin birbirleriyle çelişen etkileri vasküler hasar bulunan
bölgelerde trombüs oluşumunu sınırlar. [ Not: Aspirinin antitrombojenik özelliği
mevcuttur. Aspirin COX-1 in geri dönüşümsüz asetilasyonu ve inhibisyonu ile
trombositlerde araşidonik asitten tromboksan A2 sentezlenmesini inhibe eder. COX-1
in geri dönüşümsüz inhibisyonu çekirdeği olmayan trombositlerde telafi edilemez,
ancak endotel hücreleri çekirdekleri olduğu için inhibe olan enzim miktarından daha
fazlasını üretebilir ve COX-1 in inhibisyonunu telafi edilebilir. Bu farklılık, trombüs
oluşumunun azaltılması yoluyla inme ve kalp krizi riskini düşürmeyi amaçlayan
düşük-doz aspirin terapisinin temelini oluşturur.]
Lipoksinler: -Nötrofil lökositlerde süperoksit anyon oluşumunu uyarmak.
-Kemotaksiz, Vazokonstriksiyon, Protein C kinaz aktivitesini artırma
 KETON CİSİMCİKLERİ METABOLİZMASI
Karaciğer mitokondrisi yağ asitlerinden oluşan asetilCoA’ları keton cisimlerine
dönüştürme yapabilme kabiliyetine sahiptir. Keton cisimleri dediğimiz asetilCoA
türevleri 3 tanedir. Bunlar Asetoasetat, 3-hidroksi bütirat (B-hidroksibütirat) ve
asetondur. Açlıkta adipoz dokudaki TAG’lerin lipolizinden açığa çıkan serbest yağ
asitlerinin konsantrasyonunun artması sonucu keton cisimleri oluşmaktadır. Keton
cisimciklerinin üretilmesinin en önemli nedeni periferik dokular için önemli enerji
kaynağı olmasıdır. Yani keton cisimleri kullanımı ekstrahepatik dokularda
olmaktadır. Keton cisimciklerinin enerji olarak kullanılmasının bize sunduğu
avantajlar,
1- Sulu çözeltilerde çözünürler ve böylece lipoproteinlerin bünyesinde
bulunmalarına veya albümin tarafından taşınmalarına gerek kalmaz. Oysa diğer
lipidler bu şekilde taşınmaya gerek duyarlar.
2- Karaciğerdeki mevcut asetilCoA miktarı karaciğerin oksidatif kapasitesini
aşacak kadar arttığında meydana gelirler.
3- İskelet kası, kalp kası ve böbrek korteksi gibi ekstrahepatik dokularda
kandaki miktarı ile orantılı olarak kullanılır. Hatta beyin bile eğer miktarları yeterli
olarak artmışsa keton cisimlerini kullanabilirler.
Keton cisimcikleri sentezinde görevli enzimler karaciğer mitokondrisinde
bulunmaktadır. Keton cisimleri asidik karakterli maddelerdir. Kandaki seviyelerinin
artmasına asidemiye ve ketonemiye yol açarken, idrarda keton cisimlerinin
görülmesine de ketonüri denir.

Keton cisimlerinin sentezi

Yağ asitlerinin yıkımı esnasında oluşan asetilCoA’lar pirüvat dehidrogenazi
inhibe eder pirüvat karboksilazı da aktive eder. Oluşan okzaloasetat glukoneogeneze
için kullanılırken diğer yandan ise artmış asetilCoA’lar keton cisimleri sentezine
yönelirler. Tiyolaz reaksiyonu ile 2 asetilCoA molekülü birleşerek asetoasetilCoA
meydana getirir. Oluşan asetoasetilCoA’ya asetoasetikasite ya da
hidroksimetilglutaril CoAsentaz enzimi katalizörlüğünde 1 molekül asetilCoA ile
birleşerek hidroksimetilglutarilCoA (HMG CoA) ya dönüşür. HMG CoAsentaz keton
cisimleri sentezindeki hız kısıtlayıcı basamaktır. HMG CoA asetoasetat ve
asetilCoA’yı oluşturmak üzere ikiye ayrılır. Asetoasetat, NADH’ı hidrojen kaynağı
olarak kullanarak 3-hidroksibütirata indirgenebilir ya da kanda kendiliğinden
dekarboksile olan solunumla atılabilen aseton oluşturabilir.
 Keton cisimciklerinin kullanımı
Karaciğer sürekli olarak keton cisimleri üretmektedir ancak, açlık esnasında
periferik dokulara enerji sağlamak amacıyla bu keton cisimlerine gerek duyulur.
1. 3-hidroksi bütirat: 3-hidroksi bütiratdehidrogenaz tarafından asetoaetat’a
oksitlenir. Bu reaksiyonda NADH üretilir. Bu NADH enerji kaynağı veya indirgeyici
güç olarak kullanılır.
2. Asetoasetat: Karaciğer sitozolünde oldukça az aktif olan kolesterol sentezinde
öncül madde olarak kullanılmaktadır. Ekstrahepatik dokularda kullanımı için aseto
asetatın asetoasetilCoA aktive edilmesi yani dönüşmesi gerekir. Bu dönüşüm için
süksinilCoA ve CoAtransferaz enzimine (Tiyoforaz)ihtiyaç vardır. Bu reaksiyon geri
dönüşümlüdür. Ancak ürün olan asetoasetilCoA aktif olarak 2 molekül asetilCoA’ya
dönüşütürülerek kullanılır. Karaciğerden iskelet kası, kalp kası, gastrointestinal
sistem, böbrek korteksi ve beyine taşınan ve taşıyıcısız alternatif bir yakıt gözüyle
bakılan keton cisimciklerinin ekstrahepatik dokularda kullanımı aşağıdaki şekilde
gösterilmektedir. Burada dikkat edilecek husus, olayın sitrik asit siklusu ile birlikte
işleyişidir.
3. Aseton: Aseton, asetoasetatın enzimatik olmayan dekarboksilasyonu ile oluşan
aseton solunumla atılabilen uçucu metabolize olmayan bir yan üründür. Artmış
aseton diyabetik ketoasidoz için oldukça sık bir semptom olan nefeste koku oluşturur.

Ketogenezin kontrolü
1. Kontrol yağ dokusundadır. Yağ dokusunda serbest yağ asitlerinin mobilizasyonunu
düzenleyen faktörler, ketogenezin kontrolünde önemli bir rol oynar. Çünkü keton
cisimlerinin prekürsörü serbest yağ asitlerinden oluşan asetilCoA’lardır.
2. Karaciğerde yağ asitlerini iki akibet beklemektedir. Esterleşme veya β-oksidasyon
yoludur. Esterleşme kapasitesi prekürsör olarak gliserol 3 fosfatın elde
edilebilirliğine bağlıdır. Açlığın başlangıcında serbest yağ asiti artışı ile asetilCoA
karboksilaz inhibe olur, malonilCoA miktarı azalır ve enzim üzerindeki inhibisyon
kalkar ve daha fazla açilKoA oksidasyona uğrar. Bu olaylar insülin/glukagon
oranındaki azalma ile kuvvetlenir.
3. β-oksidasyonla oluşan asetilCoA ya ketogeneze yada TCA siklusuna girer. Serum
serbest yağ asiti yükseldiğinde keton cismi oluşturma eğilimi artar. İki yol arasındaki
denge ATP ile düzenlenir
Ayrıca, asetoasetat ile 3 hüdroksibütirat arasındaki denge NAD/NADH oranına
göre belirlenir. Yağ asidi oksidasyonu sırasında bu oran yüksek olduğu için 3
hidroksibütirat sentezi tercih edilir.
 FOSFOLİPİD METABOLİZMASI
Fosfolipidler fosfodiestier köprüsü ile diasilgliserol veya sfingozine
bağlanmış bir alkolden oluşan polar ve iyonik bileşiklerdir. Yağ asitlerine benzer
biçimde fosfolipitler de amfipatik bir yapıdadırlar, yani herbiri hidrofilik (suyu seven)
bir kafa ve uzun bir hidrofobik (suyu iten) kuyruğa sahiptir. Fosfolipid molekülünün
hidrofobik bölümü, hücre membranın diğer yapı taşlarının (glikolipitler, proteinler ve
kolesterol) polar olmayan kısımları ile birlikte bulunur. Fosfolipitin hidrofilik (polar)
kafası membrandan dışarıya doğru uzanır ve hücre içi/dışı su içeren ortamla ilişki
içerisindedir. Hücresel membranların en önemli bileşenlerinden olan fosfolipidler,
salgı bezlerinde, kan plazmasında, yumurta sarısında, baklagillerin
tohumlarında yüksek konsantrasyonlarda bulunmaktadır. Eritrosit membran
lipidlerinin yaklaşık % 40’ ını, mitokondri iç membran lipidlerinin yaklaşık % 95
kadarını fosfolipidler oluşturur.

FOSFOLİPİDLERİN YAPISI

Fosfolipitler iki sınıfa ayrılabilirler: Molekül

omurgası olarak gliserol içerenler ve sfingozin
içerenler. Her iki sınıf da membranların yapı
bileşeni olarak bulunabilirler ve lipid haberci
moleküllerin oluşumunda rol oynarlar. Fosfolipidler
yapısal olarak triaçilgliserollere benzerler. Ancak
üçüncü pozisyondaki yağ asidi kalıntısı yerine
fosfat ve azotlu baz bağlanmıştır.
A.Gliserofosfolipidler
Gliserol içeren fosfolipidler gliserofosfolipidler
(Fosfogliseridler) olarak adlandırılır.
Gliserofosfolipidler fosfolipidlerin ana sınıfını
oluştururlar. Tüm gliserofosfolipidler fosfatidik asit
içerirler ya da fosfatidik asit türevleridir (3.
karbonuna fosfat grubu bağlı diasilgliserol).
Fosfatidik asit en basit fosfogliseriddir ve bu grubun
diğer üyelerinin öncül molekülüdür.
1. Gliserofosfolipidler fosfatidik asit ve bir
alkolden oluşurlar: Fosfatidik asit (PA) üzerinde
bulunan fosfat grubu alkol grubu içeren bir başka
bileşik ile esterleşebilir. Örneğin;
Serine + PA → Fosfatidilserin
Etanolamin + PA → Fosfatidiletanolamin (Sefalin)
Kolin + PA → Fosfatidilkolin (Lesitin)
Gliserol + PA → Fosfatidilgliserol
Inositol + PA → Fosfatidilinositol
 2.Kardiyolipin: İki molekül fosfatidik asit fosfat
gruplarının aracılığı ile bir gliserol molekülü ile
esterleşirse ortaya çıkan molekül kardiyolipin olarak
adlandırılır (difosfotidilgliserol). Kardiyolipin antijenik
özellik taşıyan tek insan fosfogliseritidir. [Not:
Kardiyolipin iç mitokondri membranının ve bakteriyal
membranın önemli bir bileşenidir.]
3. Plazmalojenler: Bir gliserolfosfolipit molekülünün, 1.
karbonundaki yağ asitinin yerine temel yapıdaki gliserol
molekülüne eter bağı (ester bağı) ile bağlanan bir
doymamış alkil grubu alması sonucunda bir
plazmalojen ortaya çıkar.Örneğin,
fosfatidaletanolamin (sinir dokularında yoğunlukla
bulunur) fosfatidiletanolamine benzer yapıda bir
plazmojendir. Fosfatidalkolin (kalp kasında yoğunlukla
bulunur) de memelilerde nicel olarak önemli miktarlarda
bulunan bir eter lipitidir.
4. Trombosit - aktivasyon Faktörü (PAF): Gliserol
molekül omurgasının 1.karbonuna eter bağıyla bağlı
bir doymuş alkil grubu ve 2. karbonuna bağlı bir
asetil kalıntısı (yağ asiti yerine) içeren olağan dışı bir
eter gliserol fosfolipittir. PAF bir çok değişik hücre tipi
tarafından sentezlenir ve salınır.Hücre yüzey
reseptörlerine bağlanarak trombotik ve akut
enflamatuar olayları tetikler. Trombosit agregasyonuna
ve degranülasyonuna, nötrofillerin ve alveolar
makrofajların süperoksit radikalleri üretmesine yol açar.

B.Sfingofosfolipitler: Sfingomiyelin
Sfingomiyelin omurgası gliserol değil, amino alkol
olan sfingozinden oluşturur. Bir uzun yağ asitinin
sfingozinin amino grubuna bir amid bağı ile bağlanması
neticesinde seramid oluşur. Seramid glikolipidlerin
öncül maddesi olarak iş görebilir. Sfingozinin 1.
karbonundaki alkol grubu fosforilkolin ile esterleşirse
insanlardaki tek kayda değer sfingofosfolipid olan
sfingomiyelin meydana gelir. Sfingomiyelin sinir
liflerindeki miyelinin önemli bir bileşenidir. [Not: Miyelin
kılıf merkezi sistemindeki sinir liflerini koruyan katlı ve
membranöz bir yapıdır.]
 FOSFOLİPİDLERİN SENTEZİ
Gliserofosfolipidlerin sentezi ya CDP-
diaçilgliserolden fosfatidik asitin bir alkole
verilmesi ya da CDP-alkoldeki alkolün
fosfomonoesterinin 1,2-diaçilgliserole
verilmesi ile olur. [Not: CDP nükleotid sitidin
difosfattır.] Her iki durumda da CDP' ye bağlı
yapı ''aktifleşmiş ara ürün'' olarak kabul edilir ve
CMP gliserofosfolipid sentezinde bir yan ürün
olarak ortaya çıkar. Dolayısı ile eklenecek
diaçilgliserolün veya alkolün CDP' a bağlanarak
aktivasyonu fosfogliserid sentezindeki bir anahtar
kavram olarak kabul edilir. [Not: Bu olay şekerlerin
UDP' ye bağlanma yoluyla aktivasyonu prensibine
benzemektedir.] Gliserol alkol gruplarına
esterleşecek yağ asitleri oldukça geniş ölçüde
çeşitlilik gösterir, bu durum gliserol alkollerin
heterojenliğine katkıda bulunur. Fosfolipidler düz
endoplazmik retikulumda sentezlenirler ve Golgi
cisimciğine taşınırlar. Buradan organellerin
membranına taşınırlar, ya da ekzositoz ile
hücreden salgılanırlar.

Fosfatidilinositol (PI)
PI serbest inositol ve CDP-diaçilgliserolden sentezlenir. PI gliserolün 1.
karbonunda stearik asit ve 2. karbonunda araşidonik asit içeren olağandışı bir
fosfolipiddir. Bundan dolayı PI membranlarda araşidonik asit deposu olarak görev
yapar ve böylece gerekli durumlarda prostaglandin sentezi için substrat sağlar.

Membran sinyal iletisinde PI' ün rolü:

Membrana bağlı Fosfatidilinositol' ün
fosforilasyonu neticesinde fosfatidilinositol 4,5-
bifosfat gibi polifosfoinositidler oluşur. Çeşitli
nörotransmitterlerin, hormonların ve büyüme
faktörlerinin hücre membranı üzerindeki
reseptörlerine bağlanması neticesinde PIP2
fosfolipaz C tarafından yıkılır. Bu yıkımın ürünleri
olarak ortaya çıkan inositol 1,4,5-triphosphate
(IP3) hücre içi kalsiyum mobilizasyonunu,
diasilgliserol (DAG) ise protein kinaz C
aktivasyonunu düzenler. Böylece spesifik hücresel
yanıtlar sinerji içerisinde kontrol edilir ve
membrandan sinyal iletisi gerçekleştirilir.
Sfingomiyelin Sentezi

Kısaca palmitoil CoA serin ile kondansasyona girer, bu

sırada palmitoil CoA koenzim A bölümünü, serin de
karboksil grubunu ( CO2 olarak) kaybeder. [koenzim olarak
piridoksal fosata ihtiyaç duyar. Oluşan ürün NADPH
gerektiren bir reaksiyon ile sfinganine indirgenir. Sfinganin
daha sonra uzun zincirli yağ asitlerinden birisi ile amino
grubundan asillenir ve desatüre edilir, böylece
sfingomiyelinin hali hazırdaki öncül maddesi olan seramid
elde edilir. ] Fosforilkolin fosfatidilkolinden seramide
transfer edilir
 FOSFOLİPİDLERİN YIKIMI
Fosfolipidlerin yıkımı tüm dokularda ve pankreas sıvısında bulunan
fosfolipazlar tarafından gerçekleştirilir. Bir takım toksinlerin ve yılan zehirlerinin
fosfolipaz aktivitesi mevcuttur ve birçok patojenik bakteri hücre membranlarını
dağıtan ve enfeksiyonun yayılmasını sağlayan fosfolipazları üretir. Sfingomiyelin
lizozomal fosfolipaz olan sfingomiyelinaz tarafından yıkılır.

A. Fosfogliseridlerin Yıkımı
Fosfolipazlar fosfogliseridlerin fosfodiester bağlarını hidrolize ederler, bu da
fosfolipidin özgür bir bölgesinin her bir enzim tarafından kesilmesi ile gerçekleşir
(Fosfogliseridlerin yıkımından sorumlu olan ana enzimler aşağıda gösterilmiştir). [Not:
Bir fosfogliseridin 1. veya 2. karbonundan yağ asidinin koparılması lizofosfolipazın bir
substratı olan lizofosfogliserid' in oluşumuna yol açar.] Fosfolipazlar haberci
olarak görev yapabilecek moleküllerin (örneğin DAG ve IP3) ya da habercilerin
sentezi için gerekli substratların (örneğin araşidonik asit yolundan lökotrienlerin,
PGG2, PGH2, TXA2, PGI2, PGF2-alfa ve PGE2 gibi) salınımını sağlar. [Not:
Fosfolipazlar yalnızca fosfolipidlerin yıkımından değil aynı zamanda ''yeniden
şekillendirilmesinden'' sorumludurlar. Örneğin fosfolipaz A1 ve A2 membrana bağlı
fosfolipidlerden yağ asitlerini koparırlar ve bu koparılan yağ asitlerinin yerine yağ açil
CoA transferaz kullanılarak başka yağ asitleri koyulabilir. Bu mekanizma sayesinde
kendine özgü akciğer sürfaktanı dipalmitoilfosfatidilkolin oluşturulur ve PI' ün (bazen
PC' nin) 2. karbonunun araşidonik aside bağlanması sağlanır.]

Diyetle alınan fosfolipidler fosfolipazlar tarafından bileşenlerine ayrılır.

Fosfolipazlar hidroliz ettikleri bağa göre sınıflandırılırlar;
Fosfolipaz A1 :1 nolu C a bağlı yağ asidinin yaptığı ester bağını hidroliz eder.
Fosfolipaz A2 : 2 nolu C a bağlı yağ asidinin yaptığı ester bağını hidroliz eder.
Fosfolipaz C : 3 nolu C a bağlı fosfatın yaptığı bağı hidroliz eder, bağı hidroliz eder.
Fosfolipaz D : 3 nolu C a bağlı fosfattaki azotlu baz veya alkolün yaptığı bağı
hidroliz eder.
B. Sfingomiyelinin Yıkımı
Sfingomiyelin bir lizozomal bir enzim olan
sfingomiyelinaz tarafından yıkılır. Sfingomiyelinaz
hidroliz yoluyla fosforilkolini ayırır ve geriye kalan
seramid seramidaz tarafından sfingozin ve bir yağ
asidine parçalanır. [ Not: Sfingomiyelinin yıkımı
neticesinde ortaya çıkan seramid ve sfingozin
hücre içi habercileri olarak rol oynayabilirler.
Seramidler hücresel strese karşı cevapla ilgilidir
ve sfingozin protein kinaz C yi baskılar.]

Niemann-Pick hastalığı (A ve B)
sfingomiyelinin parçalanamaması sonucunda
ortaya çıkan otozomal çekinik bir hastalıktır. Eksik
olan enzim bir fosfolipaz C tipi olan sfingomiyelinaz'
dır. Ciddi seyirli infantil formunda (A tipi) karaciğer
ve dalak öncelikli lipid birikim organlarıdır ve bu
nedenle aşırı derecede büyüme gösterirler. Enzim
eksikliği nedeniyle yıkılamayan sfingomiyelin birikim
gösteren başlıca lipiddir. Bu hastalığa sahip çocukların MSS' de sfingomiyelin
birikimine bağlı olarak gelişen hızlı ve ilerleyici nörodejenerasyon görülür ve erken
çocukluk döneminde ölürler.
Daha hafif seyir gösteren formunda (B tipi) nöronal dokularda hasar yoktur,
oysa akciğerler, dalak, karaciğer ve kemik iliğinde birikim mevcuttur. Bu durum
hastalığın kronikleşmesine yol açar ve yaşam süresi beklentisi ancak erken erişkenlik
dönemine kadardır.

GLİKOLİPİDLERE GENEL BAKIŞ

Glikolipidler hem karbonhidrat hem de lipid bileşenleri olan moleküllerdir.
Fosfolipid olan sfingomiyelinde olduğu gibi hemen hemen tüm glikolipidler
seramidlerin türevleridir ve yapılarında bir uzun zincirli yağ asidi amino alkol
sfingozine bağlıdır. Bu yüzden glikolipidleri daha bütünsel olarak glikosfingolipidler
olarak adlandırılır. [Not: Haliyle seramidler hem fosforile hem de glikozile
sfingolipidlerin öncüleridir.] Fosfolipidlere benzer biçimde glikosfingolipidler de
vücuttaki tüm membranların esas bileşenidir, bununla beraber en yoğun miktarlarda
sinir dokusunda bulunurlar. Plazma membranın dış yüzeyine yerleşik
durumdadırlar ve burada hücre dışı ortamla etkileşime girerler. Hücresel
etkileşimler, büyüme ve gelişmenin düzenlenmesinde rol oynarlar.
Glikosfingolipidler antijenik özellik taşırlar ve kan grubu antijenleri, fetüs
gelişiminin belli aşamalarına özgü çeşitli embriyonik antijenler ve bazı tümör
antijenleri olarak tanımlanmışlardır. [Not: Bir glikolipidin antijenik belirgeci
karbonhidrat bileşenidir.] Ayrıca kolera ve tetanoz toksinleri ve bir kısım virüs ve
mikroplar için hücre yüzey reseptörleri olarak işlev görürler.
 GLİKOSFİNGOLİPİDLERİN SENTEZİ VE YIKIMI
Glikosfingolipidlerin sentezi Endoplazmik Retikulum ve Golgi' de şeker
nükleotid vericilerinden transfer edilen glikozil monomerlerin alıcı moleküle ardışık
biçimde eklenmesiyle gerçekleşir. Mekanizma glikoprotein sentezindekine benzerdir.
A. Sentezde Yer Alan Enzimler
Glikosfingolipidlerin sentezinde yer alan enzimler glikozil transferazlardır ve
bu enzimlerin her biri şeker-nükleotid ve alıcı molekül için spesifiktir. [Not: Bu
enzimler hem glikosfingolipidleri hem de glikoproteinleri substrat olarak tanıyabilirler.]
B. Sülfat Grubunun Eklenmesi
Sülfat taşıyıcısı olan 3'-fosfoadenozin-5'-fosfosülfat' tan (PAPS) bir sülfat
grubu, sülfotransferaz tarafından galaktoserebrozitteki galaktozun 3'-hidroksil
grubuna eklenir. Galaktoserebrozit 3-sülfat beyindeki ana sülfatiddir. [Not: PAPS
aynı zamanda glikozaminoglikan sentezinde ve steroid hormon katabolizmasında
sülfür vericisidir.
C. Glikosfingolipidlerin Yıkımı
Glikosfingolipitler glikozaminler için de tanımlandığı gibi endositoz ile hücre
içerisine alınır. Yıkım süreci için gerekli tüm enzimler endositik veziküllerle birleşen
lizozomlar içerisinde bulunur. Lizozomal enzimler glikosfingolipiddeki spesifik
bağları hidrolitik ve geri dönüşümsüz biçimde kırar. Glikozaminoglikanlar ve
glikoproteinlerde olduğu gibi glikosfingolipidlerin yıkımı da sentez sırasında eklenen
son grubun yıkım sırasında ilk uzaklaştırılan grup olması kuralına bağlı biçimde
işleyen ardışık bir süreçtir.
 KOLESTEROL METABOLİZMASI
Kolesterol oldukça hidrofobik bir bileşik olup insan plazmasında kolesterolün
2/3’ü ester ve geri kalan kısmı serbest kolesterol olarak bulunur. Vücutta bütün
hücrelerde bulunur. Hayvan dokularının karakteristik steroid alkolüdür ve vücutta çok
sayıda önemli fonksiyona sahiptir. Kolesterol tüm hücre membranlarının yapısal
bileşenidir ve membranların akışkanlığını sağlar. Safra asitlerinin, steroid
hormonların ve D vitaminin öncül maddesidir. Kolesterol periferik dokulara taşınan
plazma lipoproteinlerinin bir bileşeni olarak ta görev yapar. Beyin ve sinir hücrelerinde
yaygın olarak bulunur ve yalıtkan fonksiyonu görür. Vücudun kolesterol dengesinin
sağlanmasında karaciğerin merkezi rolü vardır. Kolesterol karaciğere, diyetle,
ekstrahepatik dokularda sentezlenmesiyle ve karaciğerin de-novo senteziyle
gelebilir. Kolesterolün karaciğerden atılımı ya safrada modifiye olmamış kolesterol
olarak ya safra asitlerine, safra tuzlarına dönüştürüp bağırsak lümenine salgılanarak
ya da periferik dokulara gönderilen plazma lipoproteinlerin bileşeni olarak elimine
edilir. İnsanoğlun da kolesterol dengesi kusursuz değildir. Bu yüzden dokularda
özellikle de damarların endotel tabakasında kademeli olarak kolesterol birikimi oluşur.
Bu birikim neticesinde damarlarda plak oluşumuna bağlı daralma (ateroseklerozis)
ve koroner arter hastalığı riskinde artış olur ve yaşamı tehdit edecek potansiyele
sahip bozukluklar ortaya çıkabilir.

Kolesterolün Yapısı:

Kolesterolün yapısı, karbonları sırası ile numaralanmış olan dört adet bileşik
halka ve son halkaya bağlanmış 8 üyeli dallanmış hidrokarbon zincirinden
oluşmuştur. 27 karbon atomundan oluşur. Plazma kolesterolünün çoğu esterleşmiş
bir şekildedir (3. karbona bir yağ asiti bağlıdır). Esterleşme yapıyı daha da hidrofobik
yapar ve bu hidrofobik özelliğinden dolayı ya bir lipoprotein partikülünün bir bileşeni
olarak proteinle birlikte ya da safradaki fosfolipid ve safra tuzları tarafından çözünmüş
halde taşınmalıdır. Kolesterol esterler hücre membranın da bulunmazlar ve
normalde hücrelerin birçoğunda düşük seviyede bulunurlar.
Sindirim ve Emilim:
Besin yolu ile hayvansal kaynaklardan alınan kolesterolün büyük bir kısmı
ester kolesterol şeklindedir. Emilebilmesi için serbest hale geçmesi gerekir. Serbest
kolesterole üçüncü pozisyondaki OH grubu üzerinden bir yağ asidinin bağlanması ile
ester kolesterol meydana gelir. İnce bağırsak lümeninde, gerek besinlerle gerekse
safra salgısı ile gelen ester kolesterol, kolesterol esteraz tarafından
serbestleştirilerek sindirilir. Kolesterolün sindirim ve emilimine ile kolesterol
döngüsüne ait mekanizma aşağıda gösterilmiştir.

Kolesterol Sentezi:
Kolesterol nükleuslu tüm hücrelerde sentezlenmektedir. Kolesterol başlıca
sentezleri: Karaciğer (%50), deri (%30), ince barsak(%15), adrenal korteks,
yumurtalık, testis, plasenta, sinir dokusu ve aortta olur. Yağ asitlerinde olduğu gibi
kolesterolde de tüm karbonlar asetat tarafından sağlanır ve NADPH indirgeyici eş
değerleri temin eder. Sentez yolağı asetil CoA’ nın yüksek enerjili tiyoester bağının
ve ATP’nin terminal fosfat bağının hidrolizi ile sürdürülür. Sentez sitozoldeki ve
endoplazmik retikulum membranındaki enzimlerle beraber sitoplazmada
gerçekleşir. Sentez yolağı kolesterol konsantrasyonundaki değişimlere bağlıdır ve
vücut kolesterol sentez hızını kolesterol atılım hızına göre düzenleyebilir.

Kolesterol biyosentezi:
Asetil CoA’ nın HMG CoA’ ya çevrilmesi: Kolesterol sentez yolağındaki ilk iki
reaksiyon keton cisimcisiklerini üreten yolaktakilere benzerdir. Bu reaksiyonlar
neticesinde HMG CoA üretilir (Keton cisimleri sentezindeki reaksiyonlar
mitokondride, kolesterol sentezindeki enzimlerin sitozolde görev yapar!!!).
1. 6 C’lu bir bileşik olan mevalonatın HMG CoA Redüktaz ile HMG KoA’dan
sentezlenmesi (NADPH kullanılır) (Hız kısıtlayıcı basamaktır).
2. Mevalonattan CO2 kaybedilmesi ile izoprenoid birimlerin (isopentenil
pirofosfat) oluşumu (Mg, ATP kullanılır).
3. Altı tane isoprenoid birimin bir ara ürün olan skualen yapmak üzere
kondansasyona uğraması.
4. Skualen, ara steroid olan lanosterole çevrilmesi (NADPH, FADH2 ve O2
kullanılır ve lanesterol kolesterol sentezinde ilk ortaya çıkan steroid
bileşiktir).
5. Lanosterolün üç metil grubunun yitirilmesi dahil daha ileri bir çok basamaktan
geçmesiyle kolesterolün oluşması (NADPH kullanılır).
Kolesterol Sentezinin Regülasyonu:
Kolesterol sentezinde hız sınırlayıcı enzim olan HMG CoA redüktaz sentezin
ana kontrol noktasıdır ve farklı metabolik kontrol türlerinin etkisine maruz kalır.
1- Hormonal:
Glukagon, enzimi fosforile ve inaktive eder, sentez azalır.
İnsülin, defosforile ve aktive eder, sentez hızlanır.
Tiroid hormonları, HMG KoA redüktazı aktifler
2- İlaçlarla inhibisyon: HMG CoA’nın yapısal analogları olan statin türü ilaçlar
(simvastatin, lovastatin ve mevastatin) HMG CoA redüktaz’ ın geri dönüşümlü ve
yarışmalı inhibitörleridir. Kanda kolesterol düzeyini düşürmek için kullanılırlar.
3- Sterolden bağımsız fosforilasyon/defosforilasyon: HMG CoA redüktaz
aktivitesi bir protein kinaz ve bir fosfoprotein fosfataz tarafından kovalent olarak
kontrol edilir. Enzimin fosforillenmiş hali inaktiftir ve defosforile olduğunda aktif hale
geçer (protein kinaz AMP tarafından aktifleştirilir, bu yüzden ATP azaldığında
kolesterol sentezi de azalır).
Lesitin kolesterol asiltransferaz : (LCAT) Plazmada HDL tanecikleri üzerinde etkiyen
çözünür bir enzimdir. Kolesterol ve fosfatidilkolinlerden (lesitinlerden) kolesteril ester
ve lizofosfatidilkoline oluşturur

Açil CoA Kolesterol açil Transferaz: (ACAT) Hücrede kolesterolü kolesteril estere
dönüştürür. Makrofaj ve düz kas hücrelerinin sitoplazmasında kolesteril ester
damlacıklarının oluşması aterosklerozun ilk aşamalarındadır.

Diyetle Alınan Kolesterolünün Değerlendirilmesi

Diyetteki kolesterol miktarının değişmesi, kolesterol sentezi üzerinde
baskılayıcı bir etkiye sahiptir. Diyetteki miktar binde beş olduğundan organizmadaki
sentez % 70-80, diyetteki miktar %2 olduğunda ise sentez % 30 lara kadar
düşmektedir. Diyet kolesterolü başta VLDL olmak üzere diğer lipoproteinlerle değişik
doku ve organlara işlenmek üzere taşınmaktadır. Gerek diyetle alınan gerekse
organizmada sentez edilen kolesterol safra asitleri, cinsiyet hormonları, dışkı
steroidleri ve deride Vitamin D3 sentezinde kullanılmaktadır. Bu döngüye ait toplu
gösterim aşağıdaki gibidir.
Kolesterolün Yıkımı
Kolesterolün halka yapısı insanlarda su ve karbondiokside metabolize
edilemez. Daha ziyade,
1. Kolesterol, safra asiti olarak safra kesesinde tutulur. [Vücudun ihtiyacına
göre kullanılır (sindirim gibi…) ]
2. İhtiyaç fazlası safrada bulunan bütün sterol yapısı feçesle atılmak üzere
safra asitlerine ve safra tuzlarına dönüştürülür. Böylece kolesterol atılmak
üzere barsağa taşınır. Barsaktaki kolesterolün bir kısmı atılmadan önce
bakteriler tarafından değiştirilir. Bu şekilde oluşan başlıca bileşikler,
kolesterolün indirgenmiş türevleri olan koprostanol ve kolestanol’dür.
 LİPİD METABOLİZMASINDA ASETİL CoA NIN YERİ
Karbonhidrat metabolizmasında olduğu gibi lipid metabolizmasının merkezi
yerinde de asetil CoA bulunmaktadır.Asetil CoA, bir yandan yağ asitlerinin
oksidasyonuyla (en önemli kaynak) diğer yandan piruvat üzerinden amino asitler ve
glukozdan ve alkol alınımından kaynaklanır.Bu havuz yağ asitlerinin sentezinde
,kolesterol ve kolesterolün kaynaklık ettiği diğer steroidlerin sentezinde , keton
cisimciklerinin sentezinde ve enerji üretimi adına sitrik asit siklusunda kullanılır.

Glikojen Alanin Serbest Lipoliz

yağ asitleri Triaçilgliserol
Glikojenoliz Transaminasyon
Karboksilasyon
Glukoz Piruvat Oksaloasetat
Piruvat Dehidrogenaz
Protein
Laktat Dehidrogenaz
Proteoliz

Laktat ASETİL CoA Amino asitler

(Serin,alanin, sistein)

Steroller(Kolesterolve
digerleri)
Sitrik asit
döngüsü Yağ Keton
asitleri cisimleri

KARBONHİDRATLAR PROTEİNLER

Amino asitler

Pirüvat

ALKOL

Yağ Asitleri ASETİL CoA Amino asitler

Lipogenez Kolesterogenez Ketogenez

Yağ Asidi Sentezi Kolesterol Keton Cisimleri SAS

– Cinsiyet Hormonları
– Safra asitleri
– Vitamin D
– Dışkı Steroidleri
Safra Asitleri ve Safra Tuzları
 Safra organik ve inorganik bileşiklerin sulu bir karışımını ihtiva eder.
Fosfatidilkolin (fosfolipit) ve safra tuzları (konjuge safra asitleri) nicelik olarak safranın
en önemli organik bileşiklerdir. Safra ya doğrudan safra kanalı yoluyla karaciğerinden
duodenum geçer ya da sindirim için hemen gerekli değilse safra kesesinde depolanır.

A. Safra asitlerinin yapısı:

Safra asitleri 24 karbon içerir, ayrıca iki veya üç hidroksil grubu bir karboksil
grubuyla son bulan bir yan zincir bulunur. Karboksil grubunun pKa’sı yaklaşık 6’ dır,
bu nedenle fizyolojik pH’ da tamamen iyonize durumda değildir ve “safra asiti” olarak
isimlendirilir. Safra asitleri amfipatiktirler. Bu yüzden moleküller hem polar hem de
non-polar yüze sahiptirler ve bağırsakta emülsifiye edici ajanlar olarak etkinlik
gösterip besinsel triaçilgliseroller ve diğer kompleks lipidlerin pankreas sindirim
enzimleri tarafından yıkımı için hazırlanmasına yardımcı olurlar.

B. Safra asitlerinin sentezi

Safra asitleri karaciğerde çok basamaklı, multi-organel içeren bir yolak
tarafından sentezlenirler. Bu sentez sürecinde hidroksil grupları steroid üzerinde
spesifik pozisyonlara yerleştirilir, kolesterolün B halkasının çift bağı indirgenir ve
hidrokarbon zinciri üç karbon kısa üç zincirin sonuna bir karboksil grubu girer. Sıklıkla
oluşan bileşikler, primer safra asitleri olarak adlandırılan kolik asit (bir triol) ve
kenodeoksikolik asittir (bir diol). [Not: Safra asitlerinin sentezinde hız sınırlayıcı
basamak steroid nüvenin 7. karbonuna kolesterol-7-α-hidroksilaz tarafından bir
hidroksil grubu eklenmesidir. Kolesterol-7-α-hidroksilaz yalnızca karaciğerde
bulunan bir ER ile ilişkili sitokrom P450 enzimidir. Bu enzim kolik asit tarafından
baskılanırken kolesterol tarafından uyarılır.]

C. Safra tuzlarının sentezi

Safra tuzları karaciğeri terketmeden önce safra asitinin karboksil grubu ile
eklenen bileşiğin amino grubu arasında oluşan bir amid bağı vasıtasıyla bir molekül
glisin ya da taurin (sistein metabolizmasının son ürünü) ile konjuge edilir. Oluşan
yeni yapılar safra tuzları olarak adlandırılır ve bu bileşikler glikokolik ve
glikokenodeoksikolik asit, taurokolik ve taurokenodeoksikolik asitlerdir. Glisin
yada taurinin eklenmesi neticesinde daha düşük pKa’ lı bir karboksil grubu (glisin)
yada sülfat grubu (taurinden) oluşur. Bu yapıları ikiside fizyolojik pH’da tam
iyonizedirler (negatif yüklü). Safra tuzları artmış amfipatik niteliklerinden dolayı
safra asitlerine göre daha etkin deterjanlardır. Bu nedenle konjuge formları yani
safra tuzları safrada bulunur. Safra tuzları kolesterolün metabolik ürünü ve kolesterol
atılımı için gerekli bir çözücü olarak kolesterol atım süreci için yegane önemli
mekanizmayı sağlar. Kolesterolün safra asitlerine dönüşüm mekanizmasında genetik
bozuklukları bulunan kişiler harici olarak verilen kenodeoksikolik asit ile tedavi
edilebilirler.

D. Bağırsak florasının safra tuzları üzerine etkisi

Bağırsaktaki bakteriler safra tuzlarından glisin ve taurini koparabilirler ve
böylece safra asitlerini yeniden oluşturabilirler. Ayrıca primer safra asitlerinin bir
kısmından bir hidroksil grubunu kopararak sekonder safra asitlerine
dönüştürebilirler, böylece kolik asitten deoksikolik asit ve kenodeoksikolik asitten
litokolik asit oluşumunu sağlayabilirler.

E. Enterohepatik dolaşım
Bağırsağa salgılanan safra tuzları etkin biçimde (yüzde 95’inden fazlası) geri
emilirler ve yeniden kullanılırlar. Primer ve sekonder safra tuzlarının ve asitlerinin
karışımı öncelikle ileumdan geri emilir. Bağırsak mukozasından aktif transport ile
portal kana taşınırlar ve karaciğer parenkim hücreleri tarafından etkin biçimde
alınırlar . Not:Safra asitleri hidrofobiktirler ve portal kanda bir taşıyıcıya gereksinim
duyarlar. Albumin kanda yağ asitlerini taşıdığı biçimde safra asitlerini de non-kovalen
bir kompleks içinde taşır.) Karaciğer primer ve sekonder safra asitlerini glisin ve
taurin ile konjuge ederek safra tuzlarına dönüştürür ve safra içerisine salgılar. Özet
olarak; Safra tuzlarının safraya aralıksız biçimde salgılanması, duodenumdan
geçişleri sırasında bir kısmının safra asitlerin dönüştürülmesi ve sonrasında
karaciğere safra tuzları ve asitlerinin bir karışımı olarak geri dönmeleri enterohepatik
dolaşım olarak adlandırılır. Karaciğerden duodenuma günde 15-30 g safra tuzu
salgılanır ve sadece 0.5 g’ı feçesle kaybedilir. Kaybedilen safra tuzunu yerine
koymak için karaciğerde kolesterolden günde 0.5 g safra tuzu sentezlenir.
F. Safra tuzu eksikliği: Kolelithiazis
Kolesterolün karaciğerden safraya hareketi fosfolipid ve safra tuzlarının
eşzamanlı olarak salgılanması ile birlikte gerçekleşmelidir. Eğer bu ikili süreç
bozulursa ve mevcut safra tuzları ve lesitin tarafından çözülebilecek kolesteroldan
fazlası safraya girerse, kolesterol safra kesesinde çökebilir ve kolesterol safra kesesi
taşı hastalığı Kolelithiazis ortaya çıkar.
 STEROiD HORMONLAR
Kolesterol tüm steroid türlerinin öncül maddesidir. Steroid hormonlar bağlandıkarı
reseptörlere göre beş gruba ayrılırlar:
1. Glukokortikoidler (örneğin kortizol),
2. Mineralokortikoidler (örneğin aldosteron)
3. Cinsiyet hormonları-androjenler,
4. Östrojenler
5. Progestinler
Glukokortikoidler ve mineralokortikoidler toplu halde kortikosteroidler olarak
adlandırılırlar. Sentez ve salgılanma adrenal korteks (kortizol aldosteron ve
androjenler), overler ve plasenta (östrojenler, progestinler) ve testislerde (testosteron)
gerçekleşir. Steroid hormonlar kan yoluyla sentez bölgelerinden hedef organlarına
taşınırlar. Hidrofobik özelliklerinden dolayı bir plazma proteini ile kompleks
oluşturmalıdırlar. Plazma albumini spesifik olmayan bir taşıyıcı protein gibi davranır
ve aldosteron’u taşır. Bununla beraber spesifik steroid-taşıyıcı plazma proteinleri
taşıdıkları steroid hormonuna albuminden daha sıkı olarak bağlanırlar, örneğin
kortikosteroid-bağlayıcı globulin (transkortin) kortizolün taşınmasından sorumludur ve
cinsiyet hormonu-bağlayıcı protein cinsiyet steroidlerini taşımaktadır. Steroid
hormonlar hedef hücrelerinin plazma membranını geçerler ve sitozoldeki veya
nükleustaki spesifik bir reseptöre bağlanırlar bu reseptör ligand kompleksleri
nükleusta birikirler, dimerize olurlar ve ko-aktivatör proteinlerle birlikte spesifik
düzenleyici DNA dizelerine bağlanırlar böylece promotör aktivasyona ve hedef
genlerin transkripsiyonunda artışa neden olurlar. Bazı genetik hastalık steroid
hormon biyosentezinin spesifik basamaklarındaki eksiklikler neticesinde ortaya çıkar.
Steroid hormonların sentezi
Karışık fonksiyonlu oksidazların kullanıldığı steroid hormonların sentezi
kolesterolün hidrokarbon zincirinin kısaltılması ve steroid nüvenin
hidroksilasyonunu içerir. Başlangıçtaki hız sınırlayıcı reaksiyon kolesterolü 21-
karbonlu pregnenolon’a dönüştürür. Bu reaksiyon, kolesterol yan zincir kesici enzim
kompleksi (desmolaz) iç mitokondriyal membrandaki bir sitokrom P450 karışık
fonksiyonlu oksidaz tarafından gerçekleştirilir. Reaksiyon için NADPH ve moleküler
oksijen gereklidir. Substrat olarak kullanılan kolesterol yeni olarak sentezlenebilir,
lipoproteinlerden alınabilir ya da steroidojenik dokuların sitozollerinde depolanmış
kolesterol esterlerden salıverilir. Pregnenolon tüm steroid hormonların ana bileşiğidir.
Pregnenolon okside olur ve bir progestin olan progesterona izomerize olur, daha
sonra endoplazmik retikulum ve mitokondride gerçekleşen hidroksilasyon
reaksiyonları ile diğer steroid hormonlara dönüştürülür. Bu reaksiyonlara görev alan
enzimler de desmolaz gibi karışık-fonksiyonlu oksidazlardır. Bu yolaktaki herhangi bir
enzimin aktivitesinde ya da miktarındaki bir kusur, etkilenmiş basamağın
sonrasındaki hormonların sentezinde bir eksikliğe ve etkilenmiş basamağın
öncesindeki hormonların veya metabolitlerin miktarında bir artışa neden olabilir.
Yolaktaki tüm üyeler güçlü biyolojik aktiviteye sahip olduklarından, yolakta enzim
eksikliği bulunması ciddi metabolik dengesizliklere yol açabilir.