Antidepresivi - Osnovna I Klinička Farmakologija, 13. Izdanje

25. 12. 2022. 11:58 Antidepresivi - osnovna i klinička farmakologija, 13. izdanje.
Osnovna i klinička farmakologija, 13. izdanje.

Antidepresivi
Charles DeBattista, dr. med
STUDIJA SLUČAJA
47-godišnja žena javlja se svom liječniku primarne zdravstvene zaštite s glavnom pritužbom na
umor. Naznačila je da je promaknuta u višeg menadžera u svojoj tvrtki otprilike 11 mjeseci
ranije. Iako je njezino unapređenje bilo dobrodošlo i došlo je uz značajno povećanje plaće, to je
rezultiralo time da se morala preseliti iz ureda i skupine kolega u kojima je jako uživala. Osim
toga, razina njezine odgovornosti dramatično je porasla. Pacijentica navodi da se zadnjih 7
tjedana svake noći budila u 3 ujutro i nije mogla ponovno zaspati. Grozi se dana i stresa na
radnom mjestu. Kao posljedica toga, ne jede dobro kako bi mogla i pala je 7% svoje tjelesne
težine u zadnja 3 mjeseca.Također navodi da je toliko pod stresom da povremeno zaplače u
uredu i često se javlja bolesna. Kada dođe kući, otkriva da je manje motivirana za obavljanje
kućanskih poslova i da nema motivacije, interesa ili energije za bavljenje rekreacijskim
aktivnostima u kojima je nekoć uživala, poput planinarenja. Sebe opisuje kao "kronično jadnu i
zabrinutu cijelo vrijeme". Njezina medicinska povijest poznata je po kroničnoj boli u vratu
uzrokovanoj prometnom nesrećom zbog koje se liječi tramadolom i meperidinom. Osim toga,
uzima hidroklorotiazid i propranolol za hipertenziju. Pacijent ima povijest jedne depresivne
epizode nakon razvoda koja je uspješno liječena fluoksetinom. Medicinski pregled uključujući
kompletnu krvnu sliku, testove funkcije štitnjače,a kemijska ploča ne otkriva abnormalnosti.
Započela je s fluoksetinom zbog pretpostavljene velike depresivne epizode i upućena na
kognitivno bihevioralnu psihoterapiju. Koje CYP450 i farmakodinamičke interakcije mogu biti
povezane s primjenom fluoksetina u ovog bolesnika? Koja bi klasa antidepresiva bila
kontraindicirana u ovog bolesnika?
Dijagnoza depresije i dalje prvenstveno počiva na kliničkom razgovoru. Veliki depresivni
poremećaj (MDD) karakterizira depresivno raspoloženje većinu vremena tijekom najmanje 2
tjedna ili gubitak interesa ili zadovoljstva u većini aktivnosti, ili oboje. Osim toga, depresiju
karakteriziraju poremećaji sna i apetita, kao i deficiti kognicije i energije. Česte su misli o krivnji,
bezvrijednosti i samoubojstvu. Čini se da su koronarna arterijska bolest, dijabetes i moždani udar
češći kod pacijenata s depresijom, a depresija može značajno pogoršati prognozu za pacijente s
različitim komorbidnim medicinskim stanjima.
Prema Centru za kontrolu bolesti, antidepresivi su dosljedno među tri najčešće propisivane
skupine lijekova u SAD-u. Raspravlja se o mudrosti tako raširene uporabe antidepresiva.
Međutim, jasno je da su američki liječnici bili sve skloniji korištenju antidepresiva za liječenje
niza stanja i da su pacijenti sve spremniji na njihovu upotrebu.
https://doctorlib.info/pharmacology/basic-clinical-pharmacology-13/30.html 1/28
Primarna indikacija za antidepresive je liječenje MDD-a. Teška depresija, s doživotnom

prevalencijom od oko 17% u SAD-u i točkastom prevalencijom od 5%, povezana je sa značajnim
morbiditetom i mortalitetom. MDD predstavlja jedan od najčešćih uzroka invaliditeta u
razvijenom svijetu. Osim toga, teška depresija obično se povezuje s nizom medicinskih stanja -
od kronične boli do bolesti koronarnih arterija. Kada depresija postoji zajedno s drugim
medicinskim stanjima, pacijentovo opterećenje bolešću se povećava, a kvaliteta života – a često i
prognoza za učinkovito liječenje – značajno se smanjuje.
Dio porasta upotrebe antidepresiva može biti povezan sa širokom primjenom ovih sredstava za
druga stanja osim velike depresije. Na primjer, antidepresivi su dobili odobrenje FDA za liječenje
paničnog poremećaja, generaliziranog anksioznog poremećaja (GAD), posttraumatskog stresnog
poremećaja (PTSP) i opsesivno-kompulzivnog poremećaja (OKP). Osim toga, antidepresivi se
obično koriste za liječenje poremećaja boli kao što su neuropatska bol i bol povezana s
fibromialgijom. Neki antidepresivi se koriste za liječenje predmenstrualnog disforičnog
poremećaja (PMDD), ublažavanje vazomotornih simptoma menopauze i liječenje stresne urinarne
inkontinencije. Dakle, antidepresivi imaju širok spektar primjene u medicinskoj praksi. Međutim,
njihova primarna upotreba ostaje liječenje MDD-a.
Patofiziologija velike depresije

U posljednjem desetljeću došlo je do značajne promjene u našem razumijevanju patofiziologije
velike depresije. Uz stariju ideju da je manjak u funkciji ili količini monoamina ( monoaminska
hipoteza ) središnji za biologiju depresije, postoje dokazi da neurotrofni i endokrini čimbenici
igraju glavnu ulogu ( neurotrofična hipoteza ). Histološke studije, strukturna i funkcionalna
istraživanja mozga, genetski nalazi i istraživanje steroida ukazuju na složenu patofiziologiju
MDD-a s važnim implikacijama za liječenje lijekovima.
Neurotrofična hipoteza
Postoje značajni dokazi da su čimbenici rasta živaca kao što je moždani neurotrofni faktor
(BDNF) kritični u regulaciji neuralne plastičnosti, otpornosti i neurogeneze. Dokazi sugeriraju da
je depresija povezana s gubitkom neurotrofne potpore i da učinkovite terapije antidepresivima
povećavaju neurogenezu i sinaptičku povezanost u kortikalnim područjima kao što je
hipokampus. Smatra se da BDNF vrši svoj utjecaj na preživljavanje neurona i učinke rasta
aktiviranjem receptora B tirozin kinaze u neuronima i gliji ( Slika 30-1 ).
SLIKA 30-1 Neurotrofična hipoteza velike depresije. Čini se da promjene trofičkih čimbenika

(posebno neurotrofičnog faktora izvedenog iz mozga, BDNF) i hormona igraju glavnu ulogu u
razvoju velike depresije ( A ). Uspješno liječenje rezultira promjenama ovih čimbenika ( B ).
CREB, cAMP odgovor element-vezivanje (protein). BDNF, moždani neurotrofni faktor.
(Reproducirano, uz dopuštenje, iz Nestler EJ: Neurobiology of depression. Neuron
2002;34[1]:13–25. Copyright Elsevier.)
Nekoliko linija dokaza podupire neurotrofičnu hipotezu. Istraživanja na životinjama i ljudima
pokazuju da su stres i bol povezani s padom razine BDNF-a i da ovaj gubitak neurotrofne potpore
doprinosi atrofičnim strukturnim promjenama u hipokampusu i možda drugim područjima kao što
su medijalni frontalni korteks i prednji cingulat. Poznato je da je hipokampus važan iu
kontekstualnom pamćenju i regulaciji osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (HPA). Isto
tako, prednji cingulat igra ulogu u integraciji emocionalnih podražaja i funkcija pažnje, dok se za
medijalni orbitalni frontalni korteks također smatra da igra ulogu u pamćenju, učenju i
emocijama.
Preko 30 studija strukturnih slika sugerira da je velika depresija povezana s gubitkom volumena
od 5-10% u hipokampusu, iako neke studije nisu ponovile ovo otkriće. Depresija i kronična
stresna stanja također su povezana sa značajnim gubitkom volumena u prednjem cingulatu i
medijalnom orbitalnom frontalnom korteksu. Čini se da se gubitak volumena u strukturama kao
što je hipokampus također povećava kao funkcija trajanja bolesti i vremena koje depresija ostaje
neliječena.
Još jedan izvor dokaza koji podupire neurotrofičnu hipotezu depresije dolazi iz studija izravnih
učinaka BDNF-a na emocionalnu regulaciju. Izravna infuzija BDNF-a u srednji mozak,
hipokampus i bočne klijetke glodavaca ima učinak sličan antidepresivu u životinjskim modelima.
Štoviše, sve poznate klase antidepresiva povezane su s povećanjem razine BDNF-a u životinjskim
modelima s kroničnom (ali ne i akutnom) primjenom. Ovo povećanje razine BDNF-a dosljedno je
povezano s povećanom neurogenezom u hipokampusu u tim životinjskim modelima. Čini se da
druge intervencije za koje se smatra da su učinkovite u liječenju velike depresije, uključujući
elektrokonvulzivnu terapiju, također snažno stimuliraju razine BDNF-a i neurogenezu
hipokampusa u životinjskim modelima.
Čini se da istraživanja na ljudima podupiru podatke na životinjama o ulozi neurotrofnih čimbenika
u stresnim stanjima. Čini se da je depresija povezana s padom razine BDNF-a u cerebrospinalnoj
tekućini i serumu, kao i sa smanjenjem aktivnosti receptora B tirozin kinaze. Suprotno tome,
primjena antidepresiva povećava razinu BDNF-a u kliničkim ispitivanjima i može biti povezana s
povećanjem volumena hipokampusa kod nekih pacijenata.
Mnogi dokazi podupiru neurotrofičnu hipotezu depresije, ali nisu svi dokazi u skladu s tim
konceptom. Studije na životinjama na BDNF nokautiranim miševima nisu uvijek sugerirale
povećanje depresivnog ili anksioznog ponašanja koje bi se očekivalo s nedostatkom BDNF-a.
Osim toga, neke studije na životinjama otkrile su povećanje razine BDNF-a nakon nekih vrsta
društvenog stresa i povećanje, a ne smanjenje, depresivnog ponašanja s injekcijama BDNF-a u
lateralnu komoru.
Predloženo objašnjenje za nepodudarne nalaze o ulozi neurotrofnih čimbenika u depresiji je da
postoje polimorfizmi za BDNF koji mogu dati vrlo različite učinke. U ispitivanjima na životinjama i
ljudima utvrđeno je da su mutacije u genu BDNF povezane s promijenjenom anksioznošću i
depresivnim ponašanjem.
Stoga se neurotrofična hipoteza nastavlja intenzivno istraživati i dala je nove uvide i potencijalne
ciljeve u liječenju MDD-a.
Monoamini i drugi neurotransmiteri
Monoaminska hipoteza depresije ( Slika 30-2 ) sugerira da je depresija povezana s nedostatkom
u količini ili funkciji kortikalnog i limbičkog serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) i dopamina
(DA).
SLIKA 30-2 Aminska hipoteza velike depresije. Čini se da je depresija povezana s promjenama

u signalizaciji serotonina ili norepinefrina u mozgu (ili oboje) sa značajnim nizvodnim učincima.
Većina antidepresiva uzrokuje promjene u signalizaciji amina. AC, adenilil ciklaza; 5-HT,
serotonin; CREB, cAMP odgovor na vezanje elementa (proteina); DAG, diacil glicerol; IP3
, inozitol trifosfat; MAO, monoaminooksidaza; NET, prijenosnik norepinefrina; PKC, protein kinaza

C; PLC, fosfolipaza C; SERT, transporter serotonina. (Prilagođeno prema Belmaker R, Agam G:
Veliki depresivni poremećaj. N Engl J Med 2008;358:59.)
Dokazi koji podupiru hipotezu o monoaminu dolaze iz nekoliko izvora. Već je mnogo godina
poznato da je liječenje rezerpinom, za koje se zna da iscrpljuje monoamine, povezano s
depresijom kod podskupine pacijenata. Slično tome, pacijenti s depresijom koji reagiraju na
serotonergičke antidepresive kao što je fluoksetin često brzo pate od recidiva kada im se daju
dijete bez triptofana, prekursora sinteze serotonina. Pacijenti koji reagiraju na noradrenergičke
antidepresive kao što je dezipramin imaju manju vjerojatnost da će se vratiti na dijetu bez
triptofana. Štoviše, smanjenje kateholamina kod pacijenata s depresijom koji su prethodno
reagirali na noradrenergičke agense na sličan je način povezano s recidivom.Primjena inhibitora
sinteze norepinefrina također je povezana s brzim povratkom simptoma depresije u bolesnika
koji reagiraju na noradrenergičke lijekove, ali ne nužno u bolesnika koji su reagirali na
serotonergičke antidepresive.
Još jedan niz dokaza koji podupiru hipotezu o monoaminu dolazi iz genetskih studija. Postoji
funkcionalni polimorfizam za regiju promotora gena za transporter serotonina, koji regulira koliko
je proteina transportera dostupno. Subjekti koji su homozigoti za s (kratki) alel mogu biti ranjiviji
na razvoj teške depresije i suicidalnog ponašanja kao odgovor na stres. Osim toga, homozigoti za
alel s također mogu manje reagirati na serotonergičke antidepresive i tolerirati ih. Suprotno
tome, ispitanici s l (dugim) alelom imaju tendenciju da budu otporniji na stres i vjerojatnije je da
će reagirati na serotonergičke antidepresive.
Studije pacijenata s depresijom ponekad su pokazale promjenu u funkciji monoamina. Na

primjer, neke su studije pronašle dokaze o promjeni broja serotoninskih receptora (5-HT 1A i 5-
HT 2C ) ili noradrenalina (α 2 ) u depresivnih i suicidalnih pacijenata, ali ti nalazi nisu bili
dosljedni. Smanjenje primarnog metabolita serotonina 5-hidroksiindooctene kiseline u
cerebrospinalnoj tekućini povezano je s nasilnim i impulzivnim ponašanjem, uključujući nasilne
pokušaje samoubojstva. Međutim, ovo otkriće nije specifično za veliku depresiju i općenito se
povezuje s nasilnim i impulzivnim ponašanjem.
Konačno, možda najuvjerljiviji dokaz koji podupire monoaminsku hipotezu jest činjenica da (u
vrijeme pisanja ovog teksta) izgleda da svi dostupni antidepresivi imaju značajne učinke na
monoaminski sustav. Čini se da sve klase antidepresiva povećavaju sinaptičku dostupnost 5-HT,
norepinefrina ili dopamina. Pokušaji da se razviju antidepresivi koji djeluju na druge sustave
neurotransmitera do danas nisu bili učinkoviti.
Monoaminska hipoteza, kao i neurotrofna hipoteza, u najboljem je slučaju nepotpuna. Mnoge
studije nisu otkrile promjenu u funkciji ili razinama monoamina kod pacijenata s depresijom.
Osim toga, neki kandidati za antidepresive koji se proučavaju ne djeluju izravno na monoaminski
sustav.
Uz monoamine, čini se da je ekscitatorni neurotransmiter glutamat važan u patofiziologiji
depresije. Brojne studije na pacijentima s depresijom otkrile su povišeni sadržaj glutamata u
cerebrospinalnoj tekućini pacijenata s depresijom i smanjene omjere glutamina/glutamata u
njihovoj plazmi. Osim toga, postmortem studije su otkrile značajna povećanja frontalnog i
dorzolateralnog prefrontalnog korteksa pacijenata s depresijom. Isto tako, strukturne studije
neuroimaginga dosljedno su otkrile volumetrijske promjene u područjima mozga pacijenata s
depresijom u kojima su glutamatni neuroni i njihove veze najzastupljeniji, uključujući amigdalu i
hipokampus.
Poznato je da antidepresivi utječu na neurotransmisiju glutamata na razne načine. Na primjer,
kronična uporaba antidepresiva povezana je sa smanjenjem glutamatergičkog prijenosa,
uključujući presinaptičko oslobađanje glutamata u hipokampusu i kortikalnim područjima. Slično,
kronična primjena antidepresiva značajno smanjuje otpuštanje glutamata izazvano
depolarizacijom u životinjskim modelima. Poznato je da stres pojačava otpuštanje glutamata kod
glodavaca, a antidepresivi inhibiraju presinaptičko otpuštanje glutamata izazvano stresom u ovim
modelima.
S obzirom na učinak antidepresiva na glutamatni sustav, raste interes za razvojem farmaceutskih

sredstava koja bi mogla modulirati glutamatni sustav. Ketamin je snažan, nekompetitivni N-
antagonist receptora metil-D-aspartata (NMDA) koji se dugo koristi u anesteziji i čest je lijek koji
se zlorabi u nekim dijelovima svijeta. Brojne pretkliničke i kliničke studije pokazale su brze
antidepresivne učinke ketamina. Brojne studije sugerirale su da jedna doza intravenskog
ketamina u subanestetičkim dozama dovodi do brzog ublažavanja depresije, čak i kod pacijenata
otpornih na liječenje, koja može trajati 1 tjedan ili dulje. Nažalost, ketamin je povezan s
kognitivnim, disocijativnim i psihotomimetičkim svojstvima koja ga čine nepraktičnim kao
dugotrajno liječenje depresije. Ipak, brojni drugi antagonisti NMDA receptora, djelomični
antagonisti i modulatori metabotropnih glutamatnih receptora (vidi Poglavlje 29 ) su pod
istragom kao potencijalni antidepresivi.
Neuroendokrini čimbenici u patofiziologiji depresije
Poznato je da je depresija povezana s nizom hormonalnih abnormalnosti. Među ovim nalazima
koji se najčešće ponavljaju su abnormalnosti u HPA osi u bolesnika s MDD-om. Štoviše, MDD je
povezan s povišenim razinama kortizola ( Slika 30-1), nesupresija otpuštanja
adrenokortikotropnog hormona (ACTH) u testu supresije deksametazona i kronično povišene
razine hormona koji oslobađa kortikotropin. Značaj ovih abnormalnosti HPA nije jasan, ali se
smatra da ukazuju na disregulaciju osi hormona stresa. Teže vrste depresije, kao što je
psihotična depresija, češće su povezane s HPA abnormalnostima nego blaži oblici velike
depresije. Dobro je poznato da su i egzogeni glukokortikoidi i endogeno povišenje kortizola
povezani sa simptomima raspoloženja i kognitivnim nedostacima sličnim onima koji se vide kod
MDD-a.
Poremećaj regulacije štitnjače također je zabilježen u pacijenata s depresijom. Prijavljeno je da

do 25% pacijenata s depresijom ima abnormalan rad štitnjače. Ove abnormalnosti uključuju
slabljenje odgovora tireotropina na hormon koji oslobađa tireotropin i povišenje cirkulirajućeg
tiroksina tijekom depresivnih stanja. Klinička hipotireoza često se očituje depresivnim
simptomima, koji se rješavaju suplementacijom hormona štitnjače. Hormoni štitnjače također se
često koriste u kombinaciji sa standardnim antidepresivima kako bi se povećali terapeutski učinci
potonjih.
Konačno, spolni steroidi također su uključeni u patofiziologiju depresije. Smatra se da stanja
nedostatka estrogena, koja se javljaju u postporođajnom i postmenopauzalnom razdoblju, igraju
ulogu u etiologiji depresije kod nekih žena. Isto tako, ozbiljan nedostatak testosterona kod
muškaraca ponekad je povezan sa simptomima depresije. Hormonska nadomjesna terapija kod
hipogonadalnih muškaraca i žena može biti povezana s poboljšanjem raspoloženja i depresivnih
simptoma.
Integracija hipoteza o patofiziologiji depresije
Nekoliko upravo opisanih patofizioloških hipoteza međusobno se ne isključuju. Očito je da su
monoaminski, neuroendokrini i neurotrofni sustavi međusobno povezani na važne načine. Na
primjer, abnormalnosti HPA i steroida mogu pridonijeti supresiji transkripcije BDNF -a gen.
Glukokortikoidni receptori nalaze se u velikoj gustoći u hipokampusu. Vezanje ovih
hipokampalnih glukokortikoidnih receptora na kortizol tijekom stanja kroničnog stresa kao što je
velika depresija može smanjiti sintezu BDNF i može rezultirati gubitkom volumena u regijama
osjetljivim na stres kao što je hipokampus. Čini se da kronična aktivacija monoaminskih
receptora antidepresivima ima suprotan učinak od stresa i rezultira povećanjem BDNF
transkripcije. Osim toga, čini se da aktivacija monoaminskih receptora smanjuje HPA os i može
normalizirati HPA funkciju.
Jedna od slabosti hipoteze o monoaminu je činjenica da se razine amina odmah povećavaju s
upotrebom antidepresiva, ali maksimalni korisni učinci većine antidepresiva ne vide se nekoliko
tjedana. Vrijeme potrebno za sintezu neurotrofnih čimbenika predloženo je kao objašnjenje za
ovo kašnjenje učinaka antidepresiva. Značajna sinteza proteina proizvoda kao što je BDNF
obično traje 2 tjedna ili dulje i podudara se s kliničkim tijekom liječenja antidepresivima.
OSNOVNE FARMAKOLOGIJE ANTIDEPRESIVA
Kemija i podskupine
Trenutačno dostupni antidepresivi čine nevjerojatan niz vrsta kemikalija. Ove razlike i razlike u
njihovim molekularnim ciljevima daju osnovu za razlikovanje nekoliko podskupina.
A. Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina
Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) predstavljaju kemijski raznoliku klasu
sredstava čije je primarno djelovanje inhibicija transportera serotonina (SERT; Slika 30-3 ).
Fluoksetin je uveden u SAD 1988. godine i brzo je postao jedan od najčešće propisivanih lijekova
u medicinskoj praksi. Razvoj fluoksetina proizašao je iz potrage za kemikalijama koje imaju visok
afinitet za monoaminske receptore, ali nemaju afinitet za histamin, acetilkolin i α-
adrenoreceptore koji se vidi kod tricikličkih antidepresiva (TCA). Trenutačno postoji šest
dostupnih SSRI-a i oni su najčešći antidepresivi u kliničkoj uporabi. Uz njihovu upotrebu u teškoj
depresiji, SSRI imaju indikacije za GAD, PTSP, OCD, panični poremećaj, PMDD i
bulimiju. Fluoksetin, sertralin i citalopram postoje kao izomeri i formulirani su u racemskim
oblicima, dok paroksetin i fluvoksamin nisu optički aktivni. Escitalopram je ( S )
enantiomer citaloprama. Kao i svi antidepresivi, SSRI su visoko lipofilni. Popularnost SSRI-a
uvelike proizlazi iz njihove jednostavnosti upotrebe, sigurnosti u slučaju predoziranja, relativne
podnošljivosti, cijene (svi su dostupni kao generički proizvodi) i širokog spektra upotrebe.
SLIKA 30-3 Strukture nekoliko selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI).
B. Inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina

Dvije klase antidepresiva djeluju kao kombinirani inhibitori ponovne pohrane serotonina i
norepinefrina: selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina
(SNRI) i TCA.
1. Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina — SNRI
uključuju venlafaksin, njegov metabolit desvenlafaksin, duloksetin i levomilnacipran .
Levomilnacipran je aktivni enantiomer racemskog SNRI, milnaciprana . Milnacipran je
odobren za liječenje fibromijalgije u SAD-u, a već se godinama koristi u liječenju depresije u
Europi. Uz njihovu upotrebu u teškoj depresiji, SNRI se primjenjuju u liječenju poremećaja boli
uključujući neuropatije i fibromialgiju. SNRI se također koriste u liječenju generalizirane
anksioznosti, stresne urinarne inkontinencije i vazomotornih simptoma menopauze.
SNRI međusobno nisu kemijski povezani. Venlafaksin je otkriven u procesu evaluacije kemikalija
koje inhibiraju vezanje imipramina. Učinci venlafaksina in vivo slični su onima imipramina, ali s
povoljnijim profilom nuspojava. Svi SNRI vežu transportere serotonina (SERT) i norepinefrina
(NET), kao i TCA. Međutim, za razliku od TCA, SNRI nemaju veliki afinitet za druge receptore.
Venlafaksin i desvenlafaksin su biciklički spojevi, dok je duloksetin struktura s tri prstena koja
nije povezana s TCA. Milnacipran sadrži ciklopropanski prsten i isporučuje se kao racemična
smjesa.
2. Triciklički antidepresivi — TCA su bili dominantna klasa antidepresiva sve do uvođenja

SSRI-a 1980-ih i 1990-ih. Devet TCA je dostupno u SAD-u i svi imaju iminodibenzil (tricikličku)
jezgru ( Slika 30-4 ). Kemijske razlike između TCA su relativno suptilne. Na primjer, prototip
TCA imipramina i njegovog metabolita dezipramina, razlikuju se samo po metilnoj skupini u
propilaminskom bočnom lancu. Međutim, ova manja razlika rezultira značajnom promjenom
njihovih farmakoloških profila. Imipramin je vrlo antikolinergičan i relativno je jak inhibitor
ponovne pohrane serotonina kao i norepinefrina. Nasuprot tome, dezipramin je mnogo manje
antikolinergičan i snažniji je i donekle selektivniji inhibitor ponovne pohrane norepinefrina od
imipramina.
SLIKA 30-4 Strukture nekih tricikličkih antidepresiva (TCA).

Trenutačno se TCA prvenstveno koriste kod depresije koja ne reagira na češće korištene
antidepresive kao što su SSRI ili SNRI. Gubitak njihove popularnosti velikim dijelom proizlazi iz
relativno slabije podnošljivosti u usporedbi s novijim lijekovima, poteškoće u uporabi i smrtnosti
u slučaju predoziranja. Druge upotrebe TCA uključuju liječenje bolova, enureze i nesanice.
C. Modulatori 5- HT2 receptora
Smatra se da dva antidepresiva prvenstveno djeluju kao antagonisti 5-
HT2 receptora : trazodon i nefazodon . Struktura trazodona uključuje triazolo dio za koji se
smatra da daje antidepresivne učinke. Njegov primarni metabolit, m-klorfenilpiperazin (m-cpp),
snažan je 5-HT2 antagonist . Trazodon je bio među najčešće propisivanim antidepresivima sve dok
ga kasnih 1980-ih nisu zamijenili SSRI. Najčešća uporaba trazodona u sadašnjoj praksi je kao
neoznačeni hipnotik, budući da djeluje jako sedativno i nije povezan s tolerancijom ili ovisnošću.
Nefazodon je kemijski sličan trazodonu. Njegovi primarni metaboliti, hidroksinefazodon i m-cpp

su oba inhibitori 5-HT2 receptora . Nefazodon je 2001. godine dobio upozorenje FDA crne kutije
koje ukazuje na njegovu hepatotoksičnost, uključujući smrtonosne slučajeve zatajenja jetre. Iako
je još uvijek generički dostupan, nefazodon se više ne propisuje uobičajeno. Primarne indikacije i
za nefazodon i za trazodon su teška depresija, iako su se oba također koristila u liječenju
anksioznih poremećaja.
Vortioksetin je noviji agens koji djeluje kao antagonist 5-HT 3 , 5-HT 7 i 5-HT 1D receptora,
djelomični agonist 5-HT 1B receptora i agonist 5HT 1A receptora. Također inhibira prijenosnik
serotonina, ali njegovo djelovanje nije primarno povezano s inhibicijom SERT-a i stoga nije
klasificirano kao SSRI. Vortioksetin je pokazao učinkovitost u liječenju velike depresije u nizu
kontroliranih kliničkih studija. Osim toga, postoje neki preliminarni dokazi da lijek također može
poboljšati neke aspekte kognicije kod pacijenata s depresijom.
D. Tetraciklički i monociklički antidepresivi
Određeni broj antidepresiva ne uklapa se uredno u druge klase. Među njima su bupropion,
mirtazapin, amoksapin, vilazodon i maprotilin ( Slika 30-5 ). Bupropion ima unicikličku
aminoketonsku strukturu. Njegova jedinstvena struktura rezultira drugačijim profilom nuspojava
od većine antidepresiva (opisano u nastavku). Bupropion donekle nalikuje amfetaminu po
kemijskoj strukturi i, poput stimulansa, ima svojstva aktivacije središnjeg živčanog sustava
(SŽS).
SLIKA 30-5 Strukture tetracikličkih spojeva, amoksapina, maprotilina i mirtazapina i

monocikličkih spojeva, bupropiona.
Mirtazapin je predstavljen 1994. i, poput bupropiona, jedan je od rijetkih antidepresiva koji se
obično ne povezuju sa seksualnim učincima. Ima tetracikličku kemijsku strukturu i pripada
piperazino-azepin skupini spojeva.
Mirtazapin, amoksapin i maprotilin imaju tetracikličku strukturu. Amoksapin je N - metilirani

metabolit loksapina, starijeg antipsihotika. Amoksapin i maprotilin dijele strukturne sličnosti i
nuspojave usporedive s TCA. Zbog toga se ovi tetraciklički lijekovi ne propisuju uobičajeno u
trenutnoj praksi. Njihova primarna uporaba je kod MDD-a koji ne reagira na druge tvari.
Vilazodon ima strukturu s više prstenova koja mu omogućuje snažno vezanje na transporter
serotonina, ali minimalno na transporter dopamina i norepinefrina.
E. Inhibitori monoamin oksidaze
Vjerojatno prva moderna klasa antidepresiva, inhibitori monoaminooksidaze (MAOI) uvedeni su
1950-ih, ali se danas rijetko koriste u kliničkoj praksi zbog toksičnosti i potencijalno smrtonosnih
interakcija s hranom i lijekovima. Njihova primarna upotreba sada je u liječenju depresije koja ne
reagira na druge antidepresive. Međutim, MAOI su se također povijesno koristili za liječenje
anksioznih stanja, uključujući socijalnu anksioznost i panični poremećaj. Osim toga, selegilin se
koristi u liječenju Parkinsonove bolesti (vidi Poglavlje 28 ).
Trenutačni MAOI uključuju derivate hidrazina fenelzin i izokarboksazid i nehidrazine
tranilcipromin, selegilin i moklobemid (potonji nije dostupan u SAD-u). Hidrazini i
tranilcipromin vežu se ireverzibilno i neselektivno s MAO-A i -B, dok drugi MAOI mogu imati
selektivnija ili reverzibilnija svojstva. Neki od MAOI kao što je tranilcipromin po kemijskoj
strukturi nalikuju amfetaminu, dok drugi MAOI kao što je selegilin imaju metabolite slične
amfetaminu. Kao rezultat toga, ovi MAOI obično imaju značajne stimulirajuće učinke na CNS.
Farmakokinetika
Antidepresivima je zajedničko nekoliko farmakokinetičkih značajki ( Tablica 30-1 ). Većina ima
prilično brzu oralnu apsorpciju, postižu vršne razine u plazmi unutar 2-3 sata, čvrsto su vezani za
proteine plazme, podliježu metabolizmu u jetri i uklanjaju se putem bubrega. Međutim, čak i
unutar klasa, farmakokinetika pojedinih antidepresiva znatno varira.
TABLICA 30–1 Farmakokinetički profili odabranih antidepresiva.

Prototip SSRI, fluoksetin, razlikuje se od ostalih SSRI u nekim važnim aspektima ( Tablica 30-1 ).
Fluoksetin se metabolizira u aktivni proizvod, norfluoksetin, koji može imati koncentracije u
plazmi veće od onih fluoksetina. Poluvrijeme eliminacije norfluoksetina je oko tri puta dulje od
fluoksetina i doprinosi najduljem poluvijeku od svih SSRI-a. Kao rezultat toga, fluoksetin se mora
prekinuti 4 tjedna ili dulje prije nego što se može primijeniti MAOI kako bi se smanjio rizik od
serotoninskog sindroma.
Fluoksetin i paroksetin su snažni inhibitori izoenzima CYP2D6, a to pridonosi mogućim

interakcijama lijekova (vidjeti Interakcije s lijekovima). Nasuprot tome, fluvoksamin je inhibitor
CYP3A4, dok citalopram, escitalopram i sertralin imaju skromnije CYP interakcije.
B. Inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina
1. Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina — Venlafaksin se
opsežno metabolizira u jetri putem izoenzima CYP2D6 u O -dezmetilvenlafaksin
(desvenlafaksin). Oba imaju sličan poluživot od oko 8-11 sati. Unatoč relativno kratkom
poluvijeku, oba su lijeka dostupna u formulacijama koje omogućuju doziranje jednom dnevno.
Venlafaksin i desvenlafaksin imaju najniže vezivanje za proteine od svih antidepresiva (27-30%).
Za razliku od većine antidepresiva, desvenlafaksin je konjugiran i ne podliježe opsežnom
oksidativnom metabolizmu. Najmanje 45% desvenlafaksina izlučuje se nepromijenjeno urinom u
usporedbi s 4-8% venlafaksina.
Duloksetin se dobro apsorbira i ima poluživot od 12-15 sati, ali se dozira jednom dnevno. Čvrsto
je vezan za proteine (97%) i podvrgnut je opsežnom oksidativnom metabolizmu putem CYP2D6 i
CYP1A2. Oštećenje jetre značajno mijenja razine duloksetina za razliku od desvenlafaksina.
I milnacipran i levomilnacipran dobro se apsorbiraju nakon oralnog doziranja. Oba imaju kraći
poluvijek i niže se vežu na proteine od venlafaksina ( tablica 30-1 ). Milnacipran i levomilnacipran
se velikim dijelom izlučuju nepromijenjeni urinom. Levomilnacipran također prolazi desetilaciju
putem 3A3/4.
2. Triciklički antidepresivi — TCA se dobro apsorbiraju i imaju dug poluživot ( tablica 30-1 ).
Kao rezultat toga, većina se dozira jednom dnevno noću zbog njihovih sedativnih učinaka. TCA
prolaze opsežan metabolizam putem demetilacije, aromatske hidroksilacije i konjugacije
glukuronida. Samo oko 5% TCA izlučuje se nepromijenjeno urinom. TCA su supstrati sustava
CYP2D6, a na serumske razine ovih sredstava znatno utječe istodobna primjena lijekova kao što
je fluoksetin. Uz to, genetski polimorfizam za CYP2D6 može rezultirati niskim ili ekstenzivnim
metabolizmom TCA.
Sekundarni amin TCA, uključujući desipramin i nortriptilin, nemaju aktivne metabolite i imaju
prilično linearnu kinetiku. Ovi TCA imaju širok terapeutski raspon, a razine u serumu pouzdane su
u predviđanju odgovora i toksičnosti.
C. Modulatori 5-HT receptora
Trazodon i nefazodon se brzo apsorbiraju i podliježu metabolizmu u jetri. Oba lijeka su vezana za
proteine i imaju ograničenu bioraspoloživost zbog opsežnog metabolizma. Zbog njihovog kratkog
poluživota općenito je potrebno podijeljeno doziranje kada se ti lijekovi koriste kao antidepresivi.
Međutim, trazodon se često propisuje kao jedna doza noću kao hipnotik u manjim dozama nego
što se koriste u liječenju depresije. I trazodon i nefazodon imaju aktivne metabolite koji također
pokazuju 5- HT2 antagonizam. Nefazodon je snažan inhibitor sustava CYP3A4 i može stupiti u
interakciju s lijekovima koje metabolizira ovaj enzim (vidjeti Interakcije s lijekovima).
Vortioksetin nije snažan inhibitor CYP izoenzima. Međutim, opsežno se metabolizira oksidacijom
pomoću CYP2D6 i drugih izoenzima, a zatim se podvrgava naknadnoj konjugaciji s glukuronskom
kiselinom. Čvrsto je vezan za proteine i ima linearnu farmakokinetiku proporcionalnu dozi.
D. Tetraciklički i monociklički agensi
Bupropion se brzo apsorbira i ima prosječno vezanje za proteine od 85%. Podvrgava se
opsežnom metabolizmu u jetri i ima značajan učinak prvog prolaska. Ima tri aktivna metabolita
uključujući hidroksibupropion; potonji se razvija kao antidepresiv. Bupropion ima dvofaznu
eliminaciju s prvom fazom koja traje oko 1 sat i drugom fazom koja traje 14 sati.
Amoksapin se također brzo apsorbira uz vezanje za proteine od oko 85%. Poluživot je

promjenjiv, a lijek se često daje u podijeljenim dozama. Amoksapin se podvrgava opsežnom
metabolizmu u jetri. Jedan od aktivnih metabolita, 7-hidroksiamoksapin, snažan je D2 blokator i
povezan je s antipsihotičkim učincima. Maprotilin se slično dobro apsorbira oralno i 88% se veže
za proteine. Podvrgava se opsežnom metabolizmu u jetri.
Mirtazapin se demetilira nakon čega slijedi hidroksilacija i konjugacija s glukuronidom. Nekoliko
CYP izoenzima uključeno je u metabolizam mirtazapina, uključujući 2D6, 3A4 i 1A2. Poluživot
mirtazapina je 20-40 sati, a obično se dozira jednom navečer zbog njegovih sedativnih učinaka.
Vilazodon se dobro apsorbira ( Tablica 30-1 ), a apsorpcija se povećava kada se daje s masnim
obrokom. Opsežno ga metabolizira CYP3A4 uz manji doprinos CYP2C19 i CYP2D6. Samo 1%
vilazodona izlučuje se nepromijenjen urinom.
Različiti MAOI metaboliziraju se različitim putovima, ali imaju tendenciju da imaju opsežne učinke
prvog prolaska koji mogu znatno smanjiti bioraspoloživost. Tranilcipromin je prsten hidroksiliran
i N - acetiliran, dok se čini da je acetilacija sporedni put za fenelzin. Selegilin je N -demetiliran,
a zatim hidroksiliran. MAOI se dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta.
Zbog istaknutih učinaka prvog prolaza i njihove tendencije da inhibiraju MAO u crijevima (što
rezultira presorskim učincima tiramina), razvijaju se alternativni načini primjene. Na primjer,
selegilin je dostupan u transdermalnom i sublingvalnom obliku koji zaobilazi i crijeva i jetru. Ovi
putovi smanjuju rizik od interakcija s hranom i osiguravaju značajno povećanu bioraspoloživost.
Farmakodinamika
Kao što je prethodno navedeno, svi trenutno dostupni antidepresivi pojačavaju neurotransmisiju
monoamina jednim od nekoliko mehanizama. Najčešći mehanizam je inhibicija aktivnosti SERT,
NET ili oba monoaminska prijenosnika ( Tablica 30-2 ). Antidepresivi koji inhibiraju SERT, NET ili
oboje uključuju SSRI i SNRI (po definiciji) i TCA. Drugi mehanizam za povećanje dostupnosti
monoamina je inhibicija njihove enzimske razgradnje (pomoću MAOI). Dodatne strategije za
povećanje tonusa monoamina uključuju vezanje presinaptičkih autoreceptora (mirtazapin) ili
specifičnih postsinaptičkih receptora (5- HT2 antagonisti i mirtazapin). U konačnici, povećana
dostupnost monoamina za vezanje u sinaptičkoj pukotini rezultira kaskadom događaja koji
pojačavaju transkripciju nekih proteina i inhibiciju drugih. Čini se da neto proizvodnja tih
proteina, uključujući BDNF, glukokortikoidne receptore, β-adrenoreceptore i druge proteine,
određuje dobrobiti kao i toksičnost određenog sredstva.
TABLICA 30-2 Učinci antidepresiva na nekoliko receptora i prijenosnika.

Transporter serotonina (SERT) je glikoprotein s 12 transmembranskih regija ugrađenih u terminal
aksona i membrane staničnog tijela serotonergičkih neurona. Kada se izvanstanični serotonin
veže za receptore na transporteru, dolazi do konformacijskih promjena u transporteru i
serotonin, Na + i Cl- se pomiču u stanicu. Vezanje intracelularnog K + zatim rezultira
otpuštanjem serotonina unutar stanice i vraćanjem prijenosnika u njegovu izvornu konformaciju.
SSRI alosterički inhibiraju prijenosnik vežući SERT receptor na mjesto koje nije mjesto vezivanja
serotonina. U terapijskim dozama, oko 80% aktivnosti transportera je inhibirano. Postoje
funkcionalni polimorfizmi za SERT koji određuju aktivnost prijenosnika (Tablica 30–2 ).
SSRI imaju skromne učinke na druge neurotransmitere. Za razliku od TCA i SNRI, malo je dokaza
da SSRI imaju istaknute učinke na β adrenoreceptore ili transporter norepinefrina, NET. Vezanje
za prijenosnik serotonina povezano je s toničkom inhibicijom dopaminskog sustava, iako postoji
značajna interindividualna varijabilnost u ovom učinku. SSRI se ne vežu agresivno za
histaminske, muskarinske ili druge receptore.
B. Lijekovi koji blokiraju prijenosnike serotonina i norepinefrina
Velik broj antidepresiva ima mješovite inhibicijske učinke na prijenosnike serotonina i

norepinefrina. Noviji lijekovi u ovoj klasi (venlafaksin i duloksetin) nazivaju se SNRI; oni u
starijoj skupini nazivaju se TCA na temelju njihove strukture.
1. Inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina — SNRI vežu prijenosnike
serotonina i norepinefrina. NET je strukturno vrlo sličan transporteru 5-HT. Poput prijenosnika
serotonina, to je kompleks s 12 transmembranskih domena koji alosterički veže norepinefrin.
NET također ima umjereni afinitet za dopamin.
Venlafaksin je slabi inhibitor NET-a, dok su desvenlafaksin, duloksetin, milnacipran i
levomilnacipran uravnoteženiji inhibitori i SERT-a i NET-a. Unatoč tome, afinitet većine SNRI-a
ima tendenciju da bude mnogo veći za SERT nego za NET. SNRI se razlikuju od TCA po tome što
im nedostaju jaki antihistaminici, α-adrenergičko blokiranje i antikolinergički učinci TCA. Kao
rezultat toga, SNRI-i imaju tendenciju da budu favorizirani u odnosu na TCA-e u liječenju MDD-a
i sindroma boli zbog njihove bolje podnošljivosti.
2. Triciklički antidepresivi — TCA po funkciji nalikuju SNRI-jima, a smatra se da se njihova

antidepresivna aktivnost prvenstveno odnosi na njihovu inhibiciju ponovne pohrane 5-HT i
norepinefrina. Unutar TCA postoji značajna varijabilnost u afinitetu za SERT u odnosu na NET. Na
primjer, klomipramin ima relativno vrlo mali afinitet za NET, ali snažno veže SERT. Ova
selektivnost za transporter serotonina doprinosi poznatim dobrobitima klomipramina u liječenju
OKP-a. S druge strane, sekundarni amin TCA, desipramin i nortriptilin, relativno su selektivniji za
NET. Iako tercijarni amin TCA imipramin u početku ima veći učinak na serotonin, njegov
metabolit, dezipramin, zatim uravnotežuje ovaj učinak s većom inhibicijom NET.
Uobičajeni štetni učinci TCA, uključujući suha usta i zatvor, mogu se pripisati snažnim
antimuskarinskim učincima mnogih od ovih lijekova. TCA također imaju tendenciju da budu
snažni antagonisti histaminskog H1 receptora . TCA kao što je doksepin ponekad se propisuju kao
hipnotici i koriste u liječenju svrbeža zbog svojih antihistaminskih svojstava. Blokada α-
adrenoreceptora može rezultirati značajnom ortostatskom hipotenzijom, osobito u starijih
bolesnika.
Čini se da je glavno djelovanje i nefazodona i trazodona blokada 5- HT2A receptora. Inhibicija
ovog receptora u studijama na životinjama i ljudima povezana je sa značajnim antianksioznim,
antipsihotičkim i antidepresivnim učincima. Nasuprot tome, agonisti 5- HT2A receptora, npr.
lizergična kiselina (LSD) i meskalin, često su halucinogeni i anksiogeni. 5-HT 2A receptor je
receptor vezan za G protein i raspoređen je po neokorteksu.
Nefazodon je slab inhibitor i SERT i NET, ali je snažan antagonist postsinaptičkog 5-
HT 2A receptora, kao i njegovi metaboliti. Trazodon je također slab, ali selektivan inhibitor SERT-
a s malim učinkom na NET. Njegov primarni metabolit, m-cpp, moćan je antagonist 5-HT 2 i
većina dobrobiti trazodona kao antidepresiva može se pripisati ovom učinku. Trazodon također
ima slaba do umjerena svojstva presinaptičkog α-adrenergičkog blokiranja i skroman je
antagonist H 1 receptora.
Kao što je gore opisano, vortioksetin ima multimodalne učinke na različite 5-HT receptore i
alosterički je inhibitor SERT-a. Nema poznato izravno djelovanje na norepinefrin ili dopaminske
receptore.
Djelovanje bupropiona ostaje slabo razjašnjeno. Bupropion i njegov glavni metabolit
hidroksibupropion su skromni do umjereni inhibitori ponovne pohrane norepinefrina i dopamina u
studijama na životinjama. Međutim, čini se da su ovi učinci manji nego što se obično povezuje s
dobrobiti antidepresiva. Značajniji učinak bupropiona je presinaptičko oslobađanje kateholamina.
U studijama na životinjama, čini se da bupropion znatno povećava presinaptičku dostupnost
norepinefrina, a dopamina u manjoj mjeri. Bupropion praktički nema izravnih učinaka na
serotoninski sustav.
Mirtazapin ima složenu farmakologiju. On je antagonist presinaptičkog α 2 autoreceptora i
pojačava otpuštanje norepinefrina i 5-HT. Osim toga, mirtazapin je antagonist 5-HT2
i 5 - HT3 receptora. Konačno, mirtazapin je snažan H1 antagonist , koji je povezan sa sedativnim
učinkom lijeka.
Djelovanje amoksapina i maprotilina nalikuje djelovanju TCA kao što je desipramin. Oba su
snažni inhibitori NET-a i manje snažni inhibitori SERT-a. Osim toga, oba posjeduju
antikolinergička svojstva. Za razliku od TCA ili drugih antidepresiva, amoksapin je umjereni
inhibitor postsinaptičkog D 2 receptora. Kao takav, amoksapin posjeduje neka antipsihotička
svojstva.
Vilazodon je snažan inhibitor ponovne pohrane serotonina i djelomični agonist 5- HT1A receptora.
Smatra se da djelomični agonisti 5- HT1A receptora kao što je buspiron imaju blaga do umjerena
antidepresivna i anksiolitička svojstva.
MAOI djeluju ublažavanjem djelovanja monoaminooksidaze u neuronu i povećanjem sadržaja

monoamina. Postoje dva oblika monoaminooksidaze. MAO-A je prisutan iu dopaminskim i
norepinefrinskim neuronima i nalazi se prvenstveno u mozgu, crijevima, placenti i jetri; njegovi
primarni supstrati su norepinefrin, epinefrin i serotonin. MAO-B se primarno nalazi u
serotonergičkim i histaminergičkim neuronima i raspoređen je u mozgu, jetri i trombocitima.
MAO-B prvenstveno djeluje na dopamin, tiramin, feniletilamin i benzilamin. I MAO-A i -B
metaboliziraju triptamin.
MAOI se klasificiraju prema njihovoj specifičnosti za MAO-A ili -B i prema tome jesu li njihovi
učinci reverzibilni ili ireverzibilni. Fenelzin i tranilcipromin su primjeri ireverzibilnih, neselektivnih
MAOI. Moklobemid je reverzibilni i selektivni inhibitor MAO-A, ali nije dostupan u SAD-u.
Moklobemid se može istisnuti iz MAO-A tiraminom, a to umanjuje rizik od interakcija s hranom.
Nasuprot tome, selegilin je ireverzibilno MAO-B-specifično sredstvo u malim dozama. Selegilin je
koristan u liječenju Parkinsonove bolesti u ovim niskim dozama, ali u višim dozama postaje
neselektivni MAOI sličan drugim agensima.
KLINIČKA FARMAKOLOGIJA ANTIDEPRESIVA
Kliničke indikacije
A. Depresija
Indikacije FDA za upotrebu antidepresiva u liječenju velike depresije prilično su široke. Većina
antidepresiva odobrena je i za akutno i za dugotrajno liječenje velike depresije. Akutne epizode
MDD-a obično traju oko 6-14 mjeseci bez liječenja, ali najmanje 20% epizoda traje 2 godine ili
dulje.
Cilj akutnog liječenja MDD-a je remisija svih simptoma. Budući da antidepresivi možda neće
postići svoju maksimalnu korist 1-2 mjeseca ili dulje, nije neobično da ispitivanje terapije traje 8-
12 tjedana u terapijskim dozama. Antidepresivi su uspješni u postizanju remisije u oko 30-40%
pacijenata unutar jednog ispitivanja od 8-12 tjedana. Ako se postigne neadekvatan odgovor,
terapija se često prebacuje na drugi lijek ili se pojačava dodatkom drugog lijeka. Na primjer,
bupropion, atipični antipsihotik ili mirtazapin mogu se dodati SSRI ili SNRI kako bi se povećala
korist od antidepresiva ako je monoterapija neuspješna. Sedamdeset do osamdeset posto
pacijenata može postići remisiju sekvencioniranim povećanjem ili promjenom strategija. Kada se
postigne adekvatan odgovor,nastavak terapije se preporučuje minimalno 6-12 mjeseci kako bi se
smanjio značajan rizik od recidiva.
Približno 85% pacijenata koji imaju jednu epizodu MDD-a će imati barem jedan recidiv u životu.
Mnogi pacijenti imaju višestruke recidive, a ti recidivi mogu napredovati do ozbiljnijih, kroničnih
epizoda otpornih na liječenje. Stoga nije neuobičajeno da pacijenti zahtijevaju terapiju
održavanja kako bi spriječili recidive. Iako su studije liječenja održavanja koje traju više od 5
godina neuobičajene, dugoročne studije s TCA, SNRI i SSRI sugeriraju značajnu zaštitnu korist
kada se daju kronično. Stoga se obično preporučuje da se pacijenti razmotre za dugotrajno
liječenje održavanja ako su imali dvije ili više ozbiljnih epizoda MDD-a u prethodnih 5 godina ili
tri ili više ozbiljnih epizoda tijekom života.
Nije jasno jesu li antidepresivi korisni za sve podtipove depresije. Na primjer, pacijenti s
bipolarnom depresijom možda neće imati puno koristi od antidepresiva čak i kada se dodaju
stabilizatorima raspoloženja. Zapravo, antidepresivi su ponekad povezani s prijelazom u maniju
ili bržim ciklusima. Također je bilo rasprava o ukupnoj učinkovitosti antidepresiva u unipolarnoj
depresiji, pri čemu su neke meta-analize pokazale velike učinke, a druge pokazale skromnije
učinke. Iako ova rasprava vjerojatno neće biti odmah razriješena, malo je rasprava o tome da
antidepresivi imaju važne prednosti za većinu pacijenata.
Čini se da su psihoterapijske intervencije poput kognitivne bihevioralne terapije jednako
učinkovite kao i liječenje antidepresivima za blage do umjerene oblike depresije. Međutim,
kognitivno-bihevioralna terapija obično traje dulje da bi bila učinkovita i općenito je skuplja od
liječenja antidepresivima. Psihoterapija se često kombinira s liječenjem antidepresivima, a čini se
da je kombinacija učinkovitija od bilo koje strategije zasebno.
B. Anksiozni poremećaji
Nakon teške depresije, anksiozni poremećaji predstavljaju najčešću primjenu antidepresiva.

Brojni SSRI i SNRI odobreni su za sve glavne anksiozne poremećaje, uključujući PTSP, OKP,
socijalni anksiozni poremećaj, GAD i panični poremećaj. Panični poremećaj karakteriziraju
ponavljajuće epizode kratke neodoljive tjeskobe, koje se često javljaju bez precipitacije. Bolesnici
se mogu početi bojati napadaja ili izbjegavaju situacije u kojima bi mogli imati napad. Nasuprot
tome, GAD je karakteriziran kroničnom, slobodno lebdećom tjeskobom i nepotrebnom brigom
koja ima tendenciju biti kronične prirode. Iako se stariji antidepresivi i lijekovi iz skupine
sedativa-hipnotika još uvijek povremeno koriste za liječenje anksioznih poremećaja, SSRI i SNRI
su ih uvelike zamijenili.
Benzodiazepini (vidi Poglavlje 22 ) pružaju mnogo brže olakšanje i generalizirane tjeskobe i
panike nego bilo koji antidepresiv. Međutim, čini se da su antidepresivi barem jednako učinkoviti
kao, a možda i učinkovitiji od benzodiazepina u dugoročnom liječenju ovih anksioznih
poremećaja. Nadalje, antidepresivi ne nose rizik ovisnosti i tolerancije koji se mogu pojaviti kod
benzodiazepina.
Poznato je da OCD reagira na serotonergičke antidepresive. Karakteriziraju ga ponavljajuće misli
koje izazivaju tjeskobu (opsesije) ili ponavljajuća ponašanja usmjerena na smanjenje tjeskobe
(kompulzije). Klomipramin i nekoliko SSRI-a odobreni su za liječenje OKP-a i umjereno su
učinkoviti. Bihevioralna terapija obično se kombinira s antidepresivom za dodatne pogodnosti.
Socijalni anksiozni poremećaj je neuobičajeno dijagnosticiran, ali prilično čest poremećaj u kojem
pacijenti doživljavaju ozbiljnu anksioznost u društvenim interakcijama. Ova tjeskoba može
ograničiti njihovu sposobnost da adekvatno funkcioniraju na svom poslu ili u međuljudskim
odnosima. Nekoliko SSRI-a i venlafaksin odobreni su za liječenje socijalne anksioznosti.
Učinkovitost SSRI-a u liječenju socijalne anksioznosti veća je u nekim studijama od njihove
učinkovitosti u liječenju MDD-a.
PTSP se očituje kada traumatski ili životno ugrožavajući događaj rezultira nametljivim mislima ili
slikama koje izazivaju tjeskobu, hipervigilancijom, noćnim morama i izbjegavanjem situacija koje
pacijenta podsjećaju na traumu. SSRI se smatraju prvom linijom liječenja PTSP-a i mogu imati
koristi od brojnih simptoma uključujući tjeskobne misli i hipervigilanciju. Uz antidepresive obično
su potrebni i drugi tretmani, uključujući psihoterapijske intervencije.
C. Bolni poremećaji
Već više od 40 godina poznato je da antidepresivi posjeduju analgetska svojstva neovisno o
njihovom učinku na raspoloženje. TCA se koriste u liječenju neuropatskih i drugih bolnih stanja
od 1960-ih. Lijekovi koji posjeduju svojstva blokiranja ponovne pohrane noradrenalina i 5-HT
često su korisni u liječenju poremećaja boli. Čini se da su uzlazni kortikospinalni monoaminski
putovi važni u sustavu endogenih analgetika. Osim toga, stanja kronične boli obično su povezana
s velikom depresijom. TCA se i dalje često koriste za neka od ovih stanja, a SNRI se sve više
koriste. Godine 2010. duloksetin je odobren za liječenje kroničnih bolova u zglobovima i
mišićima. Kao što je ranije spomenuto, milnacipran je odobren za liječenje fibromijalgije u SAD-u
i MDD-a u drugim zemljama. Drugi SNRI, npr.desvenlafaksin, ispituju se za različita bolna stanja
od postherpetičke neuralgije do kronične boli u leđima.
D. Predmenstrualni disforični poremećaj
Otprilike 5% žena u godinama koje rađaju imat će izražene simptome raspoloženja i fizičke
simptome tijekom kasne lutealne faze gotovo svakog ciklusa; to može uključivati tjeskobu,
depresivno raspoloženje, razdražljivost, nesanicu, umor i niz drugih fizičkih simptoma. Ovi
simptomi su ozbiljniji od onih koji se obično vide kod predmenstrualnog sindroma (PMS) i mogu
biti prilično ometajući profesionalne i međuljudske aktivnosti. Poznato je da su SSRI korisni
mnogim ženama s PMDD-om, a fluoksetin i sertralin odobreni su za ovu indikaciju. Liječenje 2

tjedna u mjesecu u lutealnoj fazi može biti jednako učinkovito kao kontinuirano liječenje. Brzi
učinci SSRI-a u PMDD-u mogu biti povezani s brzim porastom razine pregnenolona.
E. Prestanak pušenja
Bupropion je odobren 1997. kao tretman za prestanak pušenja. Približno dvostruko više ljudi
liječenih bupropionom nego placebom ima smanjenu potrebu za pušenjem. Osim toga, čini se da
pacijenti koji uzimaju bupropion imaju manje simptoma raspoloženja i vjerojatno manje
debljanja dok se povlače iz ovisnosti o nikotinu. Čini se da je bupropion jednako učinkovit kao
nikotinski flasteri u prestanku pušenja. Mehanizam pomoću kojeg bupropion pomaže u ovoj
primjeni je nepoznat, ali lijek može oponašati učinke nikotina na dopamin i norepinefrin i može
antagonizirati nikotinske receptore. Također je poznato da nikotin ima antidepresivne učinke kod
nekih ljudi, a bupropion može zamijeniti taj učinak.
Drugi antidepresivi također mogu imati ulogu u liječenju prestanka pušenja. Pokazalo se da
nortriptilin pomaže u prestanku pušenja, ali učinci nisu bili tako dosljedni kao oni viđeni s
bupropionom.
F. Poremećaji prehrane
Bulimija nervoza i anoreksija nervoza su potencijalno razorni poremećaji. Bulimiju karakterizira
epizodno uzimanje velikih količina hrane (binges) nakon čega slijedi ritualno čišćenje kroz
povraćanje, upotrebu laksativa ili druge metode. Medicinske komplikacije čišćenja, kao što je
hipokalijemija, česte su i opasne. Anoreksija je poremećaj kod kojeg smanjeni unos hrane
rezultira gubitkom težine od 15% ili više od idealne tjelesne težine, a osoba ima morbidan strah
od debljanja i izrazito iskrivljenu sliku o tijelu. Anoreksija je često kronična i može biti fatalna u
10% ili više slučajeva.
Čini se da su antidepresivi korisni u liječenju bulimije, ali ne i anoreksije. Fluoksetin je odobren
za liječenje bulimije 1996. godine, a drugi antidepresivi su pokazali dobrobit u smanjenju ciklusa
čišćenja od prejedanja. Primarni tretman za anoreksiju u ovom trenutku je ponovno hranjenje,
obiteljska terapija i kognitivno bihevioralna terapija.
Bupropion može imati neke prednosti u liječenju pretilosti. Nedepresivni, pretili pacijenti liječeni
bupropionom uspjeli su izgubiti nešto više težine i zadržati gubitak u odnosu na sličnu populaciju
liječenu placebom. Međutim, gubitak težine nije bio snažan i čini se da postoje učinkovitije opcije
za mršavljenje.
G. Ostale upotrebe antidepresiva

Antidepresivi se koriste za mnoge druge on-label i off-label primjene. Enureza kod djece je
starija označena upotreba za neke TCA, ali se sada rjeđe koriste zbog svojih nuspojava. SNRI
duloksetin odobren je u Europi za liječenje urinarne stres inkontinencije. Čini se da su mnogi
serotonergički antidepresivi korisni u liječenju vazomotornih simptoma u perimenopauzi.
Desvenlafaksin se razmatra za odobrenje FDA za liječenje ovih vazomotornih simptoma, a studije
su pokazale da SSRI, venlafaksin i nefazodon također mogu biti od koristi. Iako se serotonergički
antidepresivi obično povezuju s izazivanjem seksualnih štetnih učinaka, neki od tih učinaka mogu
se pokazati korisnima za neke seksualne poremećaje. Na primjer, poznato je da SSRI odgađaju
orgazam kod nekih pacijenata. Zbog ovog razloga,SSRI se ponekad koriste za liječenje
preuranjene ejakulacije. Osim toga, bupropion se koristi za liječenje seksualnih štetnih učinaka
povezanih s uporabom SSRI, iako njegova učinkovitost za ovu uporabu nije dosljedno dokazana u
kontroliranim ispitivanjima.
Odabir antidepresiva
Odabir antidepresiva prvenstveno ovisi o indikaciji. Nisu sva stanja jednako osjetljiva na sve
antidepresive. Međutim, u liječenju MDD-a, teško je dokazati da je jedan antidepresiv dosljedno
učinkovitiji od drugog. Dakle, izbor antidepresiva za liječenje depresije primarno počiva na
praktičnim razmatranjima kao što su cijena, dostupnost, nuspojave, potencijalne interakcije
lijekova, pacijentova povijest odgovora ili izostanka odgovora i preferencija pacijenata. Drugi
čimbenici kao što su pacijentova dob, spol i zdravstveno stanje također mogu voditi odabir
antidepresiva. Na primjer, stariji pacijenti posebno su osjetljivi na antikolinergičke učinke TCA. S
druge strane,CYP3A4-inhibicijski učinci SSRI fluvoksamina mogu učiniti ovaj izbor
problematičnim kod nekih starijih pacijenata jer fluvoksamin može stupiti u interakciju s mnogim
drugim lijekovima koji mogu biti potrebni starijim pacijentima. Postoje neki prijedlozi da
pacijentice mogu bolje reagirati na serotoninergičke lijekove i tolerirati ih bolje nego na

noradrenergičke ili TCA antidepresive, ali podaci koji podupiru ovu spolnu razliku nisu dosljedni.
Bolesnici s glaukomom uskog kuta mogu imati egzacerbaciju s noradrenergičkim
antidepresivima, dok je poznato da bupropion i drugi antidepresivi snižavaju prag napadaja u
bolesnika s epilepsijom.Postoje neki prijedlozi da pacijentice mogu bolje reagirati na
serotoninergičke lijekove i tolerirati ih bolje nego na noradrenergičke ili TCA antidepresive, ali
podaci koji podupiru ovu spolnu razliku nisu dosljedni. Bolesnici s glaukomom uskog kuta mogu
imati egzacerbaciju s noradrenergičkim antidepresivima, dok je poznato da bupropion i drugi
antidepresivi snižavaju prag napadaja u bolesnika s epilepsijom.Postoje neki prijedlozi da
pacijentice mogu bolje reagirati na serotoninergičke lijekove i tolerirati ih bolje nego na
noradrenergičke ili TCA antidepresive, ali podaci koji podupiru ovu spolnu razliku nisu dosljedni.
Bolesnici s glaukomom uskog kuta mogu imati egzacerbaciju s noradrenergičkim
antidepresivima, dok je poznato da bupropion i drugi antidepresivi snižavaju prag napadaja u
bolesnika s epilepsijom.
Trenutno su SSRI najčešće propisivani lijekovi prve linije u liječenju i MDD-a i anksioznih
poremećaja. Njihova popularnost dolazi zbog jednostavnosti upotrebe, podnošljivosti i sigurnosti
u slučaju predoziranja. Početna doza SSRI-a obično je ista kao i terapijska doza za većinu
bolesnika, pa titracija možda neće biti potrebna. Osim toga, većina SSRI-a sada je generički
dostupna i jeftina. Drugi lijekovi, uključujući SNRI, bupropion i mirtazapin, također su razumni
lijekovi prve linije za liječenje MDD-a. Bupropion, mirtazapin i nefazodon antidepresivi su
najmanje povezani sa seksualnim nuspojavama i često se propisuju zbog toga. Međutim, ne
smatra se da je bupropion učinkovit u liječenju anksioznih poremećaja i može se loše podnositi
kod anksioznih pacijenata.Primarna indikacija za bupropion je liječenje teške depresije,
uključujući sezonsku (zimsku) depresiju. Neoznačene upotrebe bupropiona uključuju liječenje
hiperkinetičkog poremećaja nedostatka pažnje (ADHD), a bupropion se obično kombinira s
drugim antidepresivima kako bi se povećao terapeutski odgovor. Primarna indikacija za
mirtazapin je liječenje teške depresije. Međutim, njegova jaka antihistaminska svojstva
pridonijela su njegovoj povremenoj upotrebi kao hipnotika i kao dodatnog liječenja
antidepresivima koji više aktiviraju.Primarna indikacija za mirtazapin je liječenje teške depresije.
Međutim, njegova jaka antihistaminska svojstva pridonijela su njegovoj povremenoj upotrebi kao
hipnotika i kao dodatnog liječenja antidepresivima koji više aktiviraju.Primarna indikacija za
mirtazapin je liječenje teške depresije. Međutim, njegova jaka antihistaminska svojstva
pridonijela su njegovoj povremenoj upotrebi kao hipnotika i kao dodatnog liječenja
antidepresivima koji više aktiviraju.
TCA i MAOI sada su potisnuti u drugu ili treću liniju liječenja MDD-a. I TCA i MAOI potencijalno su
smrtonosni u predoziranju, zahtijevaju titraciju kako bi se postigla terapijska doza, imaju ozbiljne
interakcije s lijekovima i imaju mnoge neugodne nuspojave. Kao posljedica toga, njihova je
uporaba u liječenju MDD-a ili anksioznosti sada rezervirana za pacijente koji nisu reagirali na
druge tvari. Jasno je da postoje pacijenti čija depresija reagira samo na MAOI ili TCA. Stoga se
TCA i MAOI vjerojatno nedovoljno koriste kod pacijenata s depresijom otpornih na liječenje.
Korištenje antidepresiva izvan liječenja MDD obično zahtijeva specifične lijekove. Na primjer, čini
se da su TCA i SNRI korisni u liječenju stanja boli, ali čini se da su druge klase antidepresiva
daleko manje učinkovite. SSRI i visoko serotonergički TCA, klomipramin, učinkoviti su u liječenju
OKP-a, ali noradrenergički antidepresivi nisu se pokazali toliko korisnima za ovo stanje.
Bupropion i nortriptilin korisni su u liječenju prestanka pušenja, ali SSRI nisu dokazano korisni.
Stoga, izvan liječenja depresije, izbor antidepresiva prvenstveno ovisi o poznatoj dobrobiti
određenog antidepresiva ili skupine za određenu indikaciju.
Doziranje
Optimalna doza antidepresiva ovisi o indikaciji i o bolesniku. Za SSRI, SNRI i brojne novije
lijekove, početna doza za liječenje depresije obično je terapijska doza ( Tablica 30-3). Pacijenti
koji pokazuju malu ili nikakvu korist nakon najmanje 4 tjedna liječenja mogu imati koristi od
veće doze iako je bilo teško pokazati jasnu prednost viših doza sa SSRI, SNRI i drugim novijim
antidepresivima. Doza se općenito titrira do maksimalne preporučene doze ili do najveće doze
koju podnosi ako pacijent ne reagira na niže doze. Nekim bolesnicima mogu koristiti doze niže od
uobičajene minimalne preporučene terapijske doze. TCA i MAOI obično zahtijevaju titraciju do
terapeutske doze tijekom nekoliko tjedana. Doziranje TCA može se odrediti praćenjem razine TCA
u serumu.
TABLICA 30–3 Rasponi doza antidepresiva.
Neki anksiozni poremećaji mogu zahtijevati veće doze antidepresiva od onih koje se koriste u
liječenju velike depresije. Na primjer, pacijenti koji se liječe od OKP-a često zahtijevaju
maksimalne ili nešto veće doze od maksimalnih preporučenih MDD doza kako bi se postigla
optimalna korist. Isto tako, minimalna doza paroksetina za učinkovito liječenje paničnog
poremećaja veća je od minimalne doze potrebne za učinkovito liječenje depresije.
U liječenju poremećaja boli, skromne doze TCA često su dovoljne. Na primjer, 25-50 mg/dan
imipramina moglo bi biti korisno u liječenju boli povezane s neuropatijom, ali to bi bila
subterapijska doza u liječenju MDD-a. Nasuprot tome, SNRI se obično propisuju kod poremećaja
boli u istim dozama koje se koriste u liječenju depresije.
Štetni učinci
Iako su neki potencijalni nuspojave zajednički svim antidepresivima, većina njihovih nuspojava
specifična je za podklasu lijekova i njihove farmakodinamičke učinke. Upozorenje FDA koje se
primjenjuje na sve antidepresive je rizik od povećane suicidalnosti kod pacijenata mlađih od 25
godina. Upozorenje sugerira da je upotreba antidepresiva povezana sa suicidalnim idejama i
gestama, ali ne i dovršenim samoubojstvima, u do 4% pacijenata mlađih od 25 godina koji su bili
propisani antidepresiv u kliničkim ispitivanjima. Ova stopa je otprilike dvostruko veća od stope
uočene kod liječenja placebom. Za osobe starije od 25 godina ili nema povećanog rizika ili je
smanjen rizik od suicidalnih misli i gesta na antidepresivima, osobito nakon 65. godine. Iako
mala manjina pacijenata može doživjeti povećanje suicidalnih ideja uzrokovano liječenjem s
antidepresivima,izostanak liječenja velike depresivne epizode u svim dobnim skupinama posebno
je važan čimbenik rizika u dovršenim samoubojstvima.

Štetni učinci najčešće propisivanih antidepresiva - SSRI-a - mogu se predvidjeti iz njihove snažne
inhibicije SERT-a. SSRI pojačavaju serotonergički tonus, ne samo u mozgu nego u cijelom tijelu.
Povećana serotonergička aktivnost u crijevima obično je povezana s mučninom,
gastrointestinalnim smetnjama, proljevom i drugim gastrointestinalnim simptomima.
Gastrointestinalne nuspojave obično se pojavljuju rano tijekom liječenja i imaju tendenciju
poboljšanja nakon prvog tjedna. Povećanje serotonergičkog tonusa na razini leđne moždine i više
povezano je sa smanjenom seksualnom funkcijom i interesom. Kao rezultat toga, najmanje 30-
40% pacijenata liječenih SSRI-ima prijavljuje gubitak libida, odgođeni orgazam ili smanjenu
uzbuđenost. Seksualni učinci često traju sve dok pacijent uzima antidepresive, ali se s vremenom
mogu smanjiti.
Drugi štetni učinci povezani sa serotonergičkim učincima SSRI-a i vortioksetina uključuju
povećanje glavobolja i nesanice ili hipersomnije. Neki pacijenti dobivaju na težini dok uzimaju
SSRI, osobito paroksetin. Iznenadni prekid uzimanja SSRI-a kratkog poluživota kao što su
paroksetin i sertralin povezan je sa sindromom prekida u nekih bolesnika karakteriziran
vrtoglavicom, parestezijama i drugim simptomima koji počinju 1 ili 2 dana nakon prestanka
uzimanja lijeka i traju 1 tjedan ili dulje.
Većina antidepresiva su lijekovi kategorije C prema FDA sustavu klasifikacije teratogena. Postoji
povezanost paroksetina s defektima srčanog septuma u prvom tromjesečju. Dakle, paroksetin je
lijek kategorije D. Druge moguće povezanosti SSRI-a s komplikacijama nakon poroda, uključujući
plućnu hipertenziju, nisu jasno utvrđene.
B. Inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina i triciklički antidepresivi
SNRI imaju mnoge serotonergičke nuspojave povezane sa SSRI. Osim toga, SNRI također mogu
imati noradrenergičke učinke, uključujući povećani krvni tlak i broj otkucaja srca te aktivaciju
CNS-a, poput nesanice, tjeskobe i agitacije. Hemodinamski učinci SNRI obično nisu problematični
u većine bolesnika. Povećanje krvnog tlaka povezano s dozom češće je uočeno kod oblika
venlafaksina s trenutnim oslobađanjem nego kod drugih SNRI-a. Isto tako, postoji više izvješća o
srčanoj toksičnosti kod predoziranja venlafaksinom nego kod drugih SNRI ili SSRI. Duloksetin je
rijetko povezan s jetrenom toksičnošću u bolesnika s poviješću oštećenja jetre. Svi SNRI-ovi
povezani su sa sindromom prekida liječenja sličnim onom koji se javlja kod prekida uzimanja
SSRI-a.
Primarni štetni učinci TCA opisani su u prethodnom tekstu. Antikolinergički učinci su možda
najčešći. Ovi učinci rezultiraju suhim ustima, zatvorom, zadržavanjem mokraće, zamagljenim
vidom i zbunjenošću. Češći su kod TCA s tercijarnim aminom kao što su amitriptilin i imipramin
nego kod TCA sekundarnog amina dezipramina i nortriptilina. Snažno svojstvo α-blokiranja TCA
često dovodi do ortostatske hipotenzije. H 1 antagonizam TCA-a povezan je s debljanjem i
sedacijom. TCA su antiaritmici klase 1A (vidi Poglavlje 14) i aritmogeni su u višim dozama.
Seksualni učinci su česti, osobito kod visoko serotonergičkih TCA kao što je klomipramin. TCA
imaju izražen sindrom prekida liječenja karakteriziran kolinergičkim povratnim djelovanjem i
simptomima sličnim gripi.

Najčešći štetni učinci povezani s 5-HT2 antagonistima su sedacija i gastrointestinalni poremećaji.
Sedativni učinci, osobito s trazodonom, mogu biti prilično izraženi. Stoga nije iznenađujuće da je
liječenje nesanice trenutno primarna primjena trazodona. Čini se da su gastrointestinalni učinci
povezani s dozom i manje su izraženi od onih uočenih kod SNRI ili SSRI. Seksualni učinci su
neuobičajeni kod liječenja nefazodonom ili trazodonom kao rezultat relativno selektivnih
serotonergičkih učinaka ovih lijekova na 5-HT 2 receptora nego na SERT. Međutim, trazodon se
rijetko povezivao s izazivanjem prijapizma. I nefazodon i trazodon su α-blokatori i mogu dovesti
do ortostatske hipotenzije ovisne o dozi kod nekih bolesnika. Nefazodon je povezan s
hepatotoksičnošću, uključujući rijetke smrtne slučajeve i slučajeve fulminantnog zatajenja jetre
koji zahtijevaju transplantaciju. Stopa ozbiljne hepatotoksičnosti s nefazodonom procijenjena je
na 1 na 250 000 do 1 na 300 000 pacijent-godina liječenja nefazodonom.
Kao i kod SSRI-a, najčešći štetni učinci vortioksetina su serotonergički i uključuju
gastrointestinalne učinke ovisne o dozi, osobito mučninu, kao i seksualnu disfunkciju. Veće doze
vortioksetina imaju tendenciju povećanja stope GI i seksualnih nuspojava. Teratogeni rizici
vortioksetina nisu poznati, ali kao i većina drugih antidepresiva, smatra se lijekom kategorije C.
D. Tetraciklički i monociklički
Amoksapin se ponekad povezuje s parkinsonijskim sindromom zbog njegovog D2 - blokirajućeg
djelovanja. Mirtazapin ima značajan sedativni učinak. Maprotilin ima umjereno visok afinitet za
NET i može uzrokovati nuspojave slične TCA-u i, rijetko, napadaje. Bupropion se povremeno
povezuje s uznemirenošću, nesanicom i anoreksijom. Vilazodon može imati nešto veće stope
gastrointestinalnih smetnji, uključujući proljev i mučninu, nego SSRI.
Najčešći štetni učinci MAOI koji dovode do prekida uzimanja ovih lijekova su ortostatska
hipotenzija i debljanje. Osim toga, ireverzibilni neselektivni MAOI povezani su s najvišim stopama
seksualnih učinaka od svih antidepresiva. Anorgazmija je prilično česta kod terapijskih doza
nekih MAOI. Amfetaminska svojstva nekih MAOI doprinose aktivaciji, nesanici i nemiru kod nekih
pacijenata. Fenelzin ima veći sedativni učinak od selegilina ili tranilcipromina. Zbunjenost je
također ponekad povezana s višim dozama MAOI. Budući da blokiraju metabolizam tiramina i
sličnih progutanih amina, MAOI mogu izazvati opasne interakcije s određenim namirnicama i
serotonergičkim lijekovima (vidi Interakcije). Konačno,MAOI su povezani sa sindromom
iznenadnog prekida koji se očituje u prezentaciji sličnoj deliriju s psihozom, uzbuđenjem i
zbunjenošću.
Predozirati
Pokušaji samoubojstva česta su i nesretna posljedica teške depresije. Životni rizik od dovršetka
samoubojstva kod pacijenata koji su prethodno bili hospitalizirani s MDD-om može biti čak 15%.
Predoziranje je najčešća metoda koja se koristi u pokušajima samoubojstva, a često su uključeni
i antidepresivi, posebice TCA. Predoziranje može izazvati smrtonosne aritmije, uključujući
ventrikularnu tahikardiju i fibrilaciju. Osim toga, promjene krvnog tlaka i antikolinergički učinci,
uključujući promijenjeni mentalni status i napadaje, ponekad se vide kod predoziranja TCA. Doza
od 1500 mg imipramina ili amitriptilina (zalihe manje od 7 dana u dozama antidepresiva)
dovoljna je da bude smrtonosna za mnoge pacijente. Mala djeca koja uzimaju 100 mg vjerojatno
će pokazati znakove toksičnosti. Liječenje obično uključuje praćenje rada srca, podršku dišnim
putovima i ispiranje želuca.Natrijev bikarbonat se često primjenjuje kako bi istisnuo TCA iz
srčanih natrijevih kanala.
Predoziranje s MAOI može proizvesti niz učinaka uključujući autonomnu nestabilnost,
hiperadrenergičke simptome, psihotične simptome, zbunjenost, delirij, groznicu i napadaje.
Liječenje predoziranja MAOI obično uključuje praćenje rada srca, podršku vitalnih znakova i
ispiranje.
U usporedbi s TCA i MAOI, drugi antidepresivi općenito su puno sigurniji u predoziranju. Smrtni
slučajevi samo s predoziranjem SSRI-ima iznimno su rijetki. Slično tome, SNRI-ovi su mnogo
sigurniji u slučaju predoziranja od TCA-a. Međutim, venlafaksin je povezan s određenom srčanom
toksičnošću u predoziranju i čini se da je manje siguran od SSRI-a. Bupropion je povezan s
napadajima kod predoziranja, a mirtazapin može biti povezan sa sedacijom, dezorijentacijom i
tahikardijom. Kod novijih lijekova, smrtonosna predoziranja često uključuju kombinaciju
antidepresiva s drugim lijekovima, uključujući alkohol. Liječenje predoziranja novijim

antidepresivima obično uključuje pražnjenje želučanog sadržaja i podršku vitalnim znakovima
kao početnu intervenciju.
Interakcije lijekova
Antidepresivi se obično propisuju s drugim psihotropnim i nepsihotropnim lijekovima. Postoji
mogućnost interakcija lijekova sa svim antidepresivima, ali najozbiljniji od njih uključuju MAOI i u
manjoj mjeri TCA.

Najčešće interakcije sa SSRI su farmakokinetičke interakcije. Na primjer, paroksetin i fluoksetin
su snažni inhibitori CYP2D6 ( Tablica 30-4 ). Stoga, primjena s 2D6 supstratima kao što su TCA
može dovesti do dramatičnih i ponekad nepredvidivih povišenja koncentracije tricikličkog lijeka.
Rezultat može biti toksičnost od TCA. Slično, fluvoksamin, inhibitor CYP3A4, može povisiti razine
istodobno primijenjenih supstrata za ovaj enzim kao što je diltiazem i izazvati bradikardiju ili
hipotenziju. Drugi SSRI, kao što su citalopram i escitalopram, relativno su slobodni od
farmakokinetičkih interakcija. Najozbiljnije interakcije sa SSRI su farmakodinamičke interakcije s
MAOI koje proizvode serotoninski sindrom (vidi dolje).
TABLICA 30–4 Neke interakcije antidepresiva i CYP450 lijekova.
B. Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina i triciklički

antidepresivi
SNRI imaju relativno manje interakcija s CYP450 nego SSRI. Venlafaksin je supstrat, ali ne i
inhibitor CYP2D6 ili drugih izoenzima, dok je desvenlafaksin manji supstrat za CYP3A4.
Duloksetin je umjereni inhibitor CYP2D6 i stoga može povisiti TCA i razine drugih supstrata
CYP2D6. Budući da milnacipran nije niti supstrat niti snažan induktor izoenzima CYP450, nije
čvrsto vezan za proteine i većinom se izlučuje nepromijenjen u urinu, malo je vjerojatno da će
imati klinički značajne farmakokinetičke interakcije s lijekovima. S druge strane, navodi se da je
levomilnacipran supstrat CYP3A4 i dozu lijeka treba smanjiti u kombinaciji sa snažnim
inhibitorima CYP3A4 kao što je ketokonazol. Kao i svi serotonergički antidepresivi, SNRI su
kontraindicirani u kombinaciji s MAOI.
Povišene razine TCA mogu se pojaviti kada se ti lijekovi kombiniraju s inhibitorima CYP2D6 ili
zbog konstitucijskih čimbenika. Oko 7% bijelaca u SAD-u ima CYP2D6 polimorfizam koji je
povezan sa sporim metabolizmom TCA i drugih 2D6 supstrata. Kombinacija poznatog inhibitora
CYP2D6 i TCA kod bolesnika koji sporo metaboliziraju može rezultirati izrazito pojačanim
učincima. Takva je interakcija implicirana, iako rijetko, u slučajevima toksičnosti TCA. Mogu
postojati i aditivni antikolinergički ili antihistaminski učinci kada se TCA kombiniraju s drugim
agensima koji dijele ista svojstva, poput benztropina ili difenhidramina. Slično tome,
antihipertenzivi mogu pogoršati ortostatsku hipotenziju izazvanu TCA.
Nefazodon je inhibitor izoenzima CYP3A4, pa može povisiti razinu i time pogoršati nuspojave
mnogih lijekova ovisnih o 3A4. Na primjer, razine triazolama se povećavaju istovremenom
primjenom nefazodona tako da se preporučuje smanjenje doze triazolama za 75%. Isto tako,
primjena nefazodona sa simvastatinom povezana je s 20-strukim povećanjem razine

simvastatina u plazmi.
Trazodon je supstrat, ali ne i snažan inhibitor CYP3A4. Kao rezultat toga, kombiniranje trazodona
sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što su ritonavir ili ketokonazol, može dovesti do značajnog
povećanja razine trazodona.
Vortioksetin je supstrat CYP2D6 i 2B6 i preporučuje se prepoloviti dozu kada se primjenjuje
istodobno s fluoksetinom ili bupropionom. Induktori izoenzima CYP kao što su rifampin,
karbamazepin i fenitoin snizit će razine vortioksetina u serumu i može zahtijevati povećanje doze
vortioksetina.

Bupropion se prvenstveno metabolizira pomoću CYP2B6, a njegov metabolizam mogu promijeniti
lijekovi kao što je ciklofosfamid, koji je supstrat 2B6. Glavni metabolit bupropiona,
hidroksibupropion, umjereni je inhibitor CYP2D6 i stoga može povisiti razine desipramina.
Bupropion treba izbjegavati u bolesnika koji uzimaju MAOI.
Mirtazapin je supstrat za nekoliko enzima CYP450 uključujući 2D6, 3A4 i 1A2. Posljedično,
lijekovi koji inhibiraju te izoenzime mogu povisiti razine mirtazapina. Međutim, mirtazapin nije
inhibitor ovih enzima. Sedativni učinci mirtazapina mogu biti dodatni učincima depresora
središnjeg živčanog sustava kao što su alkohol i benzodiazepini.
Amoksapin i maprotilin dijele većinu interakcija lijekova zajedničkih skupini TCA. Oba su supstrati
CYP2D6 i treba ih koristiti s oprezom u kombinaciji s inhibitorima kao što je fluoksetin.
Amoksapin i maprotilin također imaju antikolinergička i antihistaminska svojstva koja mogu biti
aditivna s lijekovima koji imaju sličan profil.
Budući da je vilazodon primarno supstrat CYP3A4, jaki inhibitori CYP3A4 poput ketokonazola
mogu povećati koncentraciju vilazodona u serumu za 50% ili više. S druge strane, vilazodon nije
ni snažan inhibitor ni jak induktor bilo kojeg CYP izoenzima. Može biti blagi induktor CYP2C19.

MAOI povezani su s dvije klase ozbiljnih interakcija lijekova. Prva od njih je farmakodinamička
interakcija MAOI sa serotonergičkim agensima uključujući SSRI, SNRI i većinu TCA zajedno s
nekim analgeticima kao što je meperidin. Ove kombinacije MAOI sa serotoninergičkim agensom
mogu dovesti do po život opasnog serotoninskog sindroma (vidi Poglavlje 16 .). Smatra se
da je serotoninski sindrom uzrokovan prekomjernom stimulacijom 5-HT receptora u središnjim
sivim jezgrama i meduli. Simptomi se kreću od blagih do smrtonosnih i uključuju trijas
kognitivnih (delirij, koma), autonomnih (hipertenzija, tahikardija, dijaforeza) i somatskih
(mioklonus, hiperrefleksija, tremor) učinaka. Većinu serotonergičkih antidepresiva treba prekinuti
najmanje 2 tjedna prije početka uzimanja MAOI. Fluoksetin, zbog njegovog dugog poluvijeka,
treba prekinuti 4-5 tjedana prije nego što se započne s MAOI. Suprotno tome, MAOI se mora
prekinuti najmanje 2 tjedna prije početka uzimanja serotonergičkog lijeka.
Druga ozbiljna interakcija s MAOI događa se kada se MAOI kombinira s tiraminom u prehrani ili
sa simpatomimetičkim supstratima MAO. MAOI sprječava razgradnju tiramina u crijevima, a to
rezultira visokim razinama u serumu koje pojačavaju periferne noradrenergičke učinke,
uključujući dramatično podizanje krvnog tlaka. Pacijenti na MAOI koji unose velike količine
tiramina hranom mogu doživjeti malignu hipertenziju, a zatim i moždani udar ili infarkt miokarda.
Stoga pacijenti koji uzimaju MAOI zahtijevaju dijetu s niskim sadržajem tiramina i trebali bi
izbjegavati hranu kao što su odležani sirevi, točeno pivo, proizvodi od soje i sušene kobasice,
koje sadrže velike količine tiramina (vidi Poglavlje 9 ).). Slični simpatomimetici također mogu
uzrokovati značajnu hipertenziju u kombinaciji s MAOI. Stoga su pripravci za prehladu bez
recepta koji sadrže pseudoefedrin i fenilpropanolamin kontraindicirani kod pacijenata koji uzimaju
MAOI.
SAŽETAK Antidepresivi
DOSTUPNI PREPARATI
REFERENCE

Antidepresivi - Osnovna I Klinička Farmakologija, 13. Izdanje

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Antidepresivi - Osnovna I Klinička Farmakologija, 13. Izdanje

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

25. 12. 2022. 11:58 Antidepresivi - osnovna i klinička farmakologija, 13. izdanje.

Osnovna i klinička farmakologija, 13. izdanje.

Primarna indikacija za antidepresive je liječenje MDD-a. Teška depresija, s doživotnom

Patofiziologija velike depresije

SLIKA 30-1 Neurotrofična hipoteza velike depresije. Čini se da promjene trofičkih čimbenika

SLIKA 30-2 Aminska hipoteza velike depresije. Čini se da je depresija povezana s promjenama

, inozitol trifosfat; MAO, monoaminooksidaza; NET, prijenosnik norepinefrina; PKC, protein kinaza

Studije pacijenata s depresijom ponekad su pokazale promjenu u funkciji monoamina. Na

S obzirom na učinak antidepresiva na glutamatni sustav, raste interes za razvojem farmaceutskih

Poremećaj regulacije štitnjače također je zabilježen u pacijenata s depresijom. Prijavljeno je da

OSNOVNE FARMAKOLOGIJE ANTIDEPRESIVA

SLIKA 30-3 Strukture nekoliko selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI).

B. Inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina

2. Triciklički antidepresivi — TCA su bili dominantna klasa antidepresiva sve do uvođenja

SLIKA 30-4 Strukture nekih tricikličkih antidepresiva (TCA).

Nefazodon je kemijski sličan trazodonu. Njegovi primarni metaboliti, hidroksinefazodon i m-cpp

SLIKA 30-5 Strukture tetracikličkih spojeva, amoksapina, maprotilina i mirtazapina i

Mirtazapin, amoksapin i maprotilin imaju tetracikličku strukturu. Amoksapin je N - metilirani

TABLICA 30–1 Farmakokinetički profili odabranih antidepresiva.

A. Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina

Fluoksetin i paroksetin su snažni inhibitori izoenzima CYP2D6, a to pridonosi mogućim

Amoksapin se također brzo apsorbira uz vezanje za proteine od oko 85%. Poluživot je

A. Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina

Velik broj antidepresiva ima mješovite inhibicijske učinke na prijenosnike serotonina i

2. Triciklički antidepresivi — TCA po funkciji nalikuju SNRI-jima, a smatra se da se njihova

MAOI djeluju ublažavanjem djelovanja monoaminooksidaze u neuronu i povećanjem sadržaja

KLINIČKA FARMAKOLOGIJA ANTIDEPRESIVA

Nakon teške depresije, anksiozni poremećaji predstavljaju najčešću primjenu antidepresiva.

mnogim ženama s PMDD-om, a fluoksetin i sertralin odobreni su za ovu indikaciju. Liječenje 2

G. Ostale upotrebe antidepresiva

pacijentice mogu bolje reagirati na serotoninergičke lijekove i tolerirati ih bolje nego na

A. Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina

C. Modulatori 5-HT receptora

antidepresiva s drugim lijekovima, uključujući alkohol. Liječenje predoziranja novijim

A. Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina

B. Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina i triciklički

primjena nefazodona sa simvastatinom povezana je s 20-strukim povećanjem razine

D. Tetraciklički i monociklički antidepresivi

E. Inhibitori monoamin oksidaze

You might also like