Drugs of Abuse - Basic and Clinical Pharmacology, 13th Ed

25. 12. 2022. 11:59 Drugs of Abuse - Basic and Clinical Pharmacology, 13th Ed.
Osnovna i klinička farmakologija, 13. izdanje.

Zlouporaba droga
Christian Lüscher, dr. med
STUDIJA SLUČAJA
Gospodin V, 47-godišnji muškarac, nedavno je unaprijeđen u direktora prijevozničke tvrtke.

Rutinski pregled knjiga pokazuje da nedostaje velika svota novca. Naknadna istraga otkriva da je
gospodin V trošio više od 20.000 dolara mjesečno na kupnju kokaina; trenutno troši 2–3 g/d.
Također pije nekoliko piva svaki dan i 5-8 čaša votke navečer. Večeri vikendom provodi u
klubovima, gdje često popije 2-3 tablete ecstasyja. Počeo se drogirati s 18 godina; tijekom
zabava uglavnom je pušio kanabis (5-6 jointa vikendom), ali je probao i kokain. Ova
"rekreacijska uporaba" naglo je prestala kada se oženio u dobi od 27 godina i ušao u program
profesionalnog osposobljavanja koji mu je omogućio da dobije svoj sadašnji posao, sada ugrožen
zbog svoje upotrebe kokaina. Je li gospodin V ovisan, ovisan,ili oboje? Koji je razlog istodobnog
uzimanja više različitih lijekova koji stvaraju ovisnost?
Droge se zlorabe (upotrebljavaju na načine koji nisu medicinski odobreni) jer izazivaju snažne
osjećaje euforije ili mijenjaju percepciju. Međutim, opetovano izlaganje izaziva široko
rasprostranjene adaptivne promjene u mozgu. Kao posljedica toga, uporaba droga može postati
kompulzivna - obilježje ovisnosti.
OSNOVNE NEUROBIOLOGIJE ZLOUPORABE DROGA
OVISNOST NASPRAM OVISNOSTI
https://doctorlib.info/pharmacology/basic-clinical-pharmacology-13/32.html 1/19
Nedavna neurobiološka istraživanja dovela su do konceptualnog i mehaničkog odvajanja

"ovisnosti" i "ovisnosti". Stariji izraz "fizička ovisnost" sada se označava kao ovisnost, dok se
"psihološka ovisnost" jednostavnije naziva ovisnost.
Svaka droga koja izaziva ovisnost izaziva svoj karakterističan spektar akutnih učinaka, ali svima
je zajedničko da izazivaju snažne osjećaje euforije i nagrade. Ponovljenim izlaganjem, lijekovi
koji stvaraju ovisnost izazivaju adaptivne promjene kao što je tolerancija (tj. povećanje doze radi
održavanja učinka). Nakon što zlouporabeni lijek više nije dostupan, postaju očiti znakovi
odvikavanja. Kombinacija takvih znakova, koja se naziva sindrom
ustezanja, definira ovisnost . Ovisnost nije uvijek u korelaciji sa zlouporabom droga—može se
pojaviti i kod mnogih klasa nepsihoaktivnih lijekova, npr. simpatomimetičkih vazokonstriktora i
bronhodilatatora te organskih nitratnih vazodilatatora. Ovisnost, s druge strane, sastoji se od
kompulzivne, ponovne uporabe droga unatoč negativnim posljedicama, ponekad izazvane
žudnjom koja se javlja kao odgovor na kontekstualne znakove (vidi okvir: Životinjski modeli u
istraživanju ovisnosti). Iako se ovisnost neizbježno javlja kod kronične izloženosti, samo mali
postotak ispitanika razvije naviku, izgubi kontrolu i postane ovisan. Na primjer, vrlo mali broj
pacijenata koji primaju opioide kao analgetike želi lijek nakon prekida. A samo jedna od šest
osoba postaje ovisna unutar 10 godina od prve uporabe kokaina. Suprotno tome, recidiv je vrlo
čest kod ovisnika nakon uspješnog odvikavanja kada, po definiciji, više nisu ovisni.
DROGA OVISNOSTI POVEĆAVA RAZINU DOPAMINA: POJAČANJE
Da bismo razumjeli dugoročne promjene izazvane zlouporabom droga, moraju se identificirati

njihovi početni molekularni i stanični ciljevi. Kombinacija pristupa kod životinja i ljudi, uključujući
funkcionalno oslikavanje, otkrila je mezolimbički dopaminski sustav kao glavnu metu droga koje
izazivaju ovisnost. Ovaj sustav potječe iz ventralnog tegmentalnog područja
(VTA), sićušne strukture na vrhu moždanog debla, koja se projicira na nucleus
accumbens, amigdalu, hipokampus i prefrontalni korteks ( Slika 32-1 ).). Većina projekcijskih
neurona VTA su neuroni koji proizvode dopamin. Kada dopaminski neuroni VTA počnu pucati u
naletima, velike količine dopamina oslobađaju se u nucleus accumbens i prefrontalnom korteksu.
Rane studije na životinjama koje spajaju električnu stimulaciju VTA s operantnim odgovorima
(npr. pritiskanje poluge) koji rezultiraju snažnim potkrepljenjem utvrdile su središnju ulogu
mezolimbičkog dopaminskog sustava u procesuiranju nagrade. Izravna primjena lijekova u VTA
također djeluje kao snažno pojačanje, a sustavna primjena droga izaziva oslobađanje dopamina.
Čak je i selektivna aktivacija dopaminskih neurona dovoljna da izazove promjene u ponašanju
koje se obično opažaju kod droga koje izazivaju ovisnost. Ove vrlo selektivne intervencije koriste
se optogenetskim metodama.Plavo svjetlo isporučuje se u mišu koji se slobodno kreće kroz
svjetlovode kako bi se aktivirao kanalrodopsin, svjetlosni kationski kanal koji je umjetno izražen
u dopaminskim neuronima. Kao rezultat toga, miševi će sami davati plavo svjetlo; uparivanje
svjetlosne aktivacije VTA dopaminskih neurona sa specifičnim okruženjem uspostavlja dugotrajnu
preferenciju mjesta. Suprotno tome, korištenje inhibicijskih optogenetskih efektora ili aktivacija
inhibicijskih neurona uzvodno uzrokuje averziju.Suprotno tome, korištenje inhibicijskih
optogenetskih efektora ili aktivacija inhibicijskih neurona uzvodno uzrokuje averziju.Suprotno
tome, korištenje inhibicijskih optogenetskih efektora ili aktivacija inhibicijskih neurona uzvodno
uzrokuje averziju.
SLIKA 32–1 Glavne veze mezolimbičkog dopaminskog sustava u mozgu. Shematski dijagram

dijelova mozga koji ilustrira da projekcije dopamina potječu iz ventralnog tegmentalnog područja
i ciljaju na nucleus accumbens, prefrontalni korteks, amigdalu i hipokampus. Isprekidane linije na
sagitalnom presjeku pokazuju gdje su napravljeni vodoravni i koronalni presjeci.
Kao opće pravilo, sve droge koje izazivaju ovisnost aktiviraju mezolimbički dopaminski sustav .
Još uvijek se raspravlja o značaju ovog povećanja dopamina u ponašanju. Privlačna hipoteza je
da mezolimbički dopamin kodira razliku između očekivane i stvarne nagrade i stoga predstavlja
snažan signal za učenje (vidi Okvir: Dopaminska hipoteza ovisnosti).
Budući da svaka droga koja izaziva ovisnost ima specifičnu molekularnu metu koja uključuje
različite stanične mehanizme za aktivaciju mezolimbičkog sustava, mogu se razlikovati tri klase:
prva skupina se veže na Gio protein spregnute receptore, druga skupina djeluje
s ionotropnim receptorima ili ionskim kanalima, a treća skupina cilja na transporter
dopamina ( tablica 32-1 i slika 32-2 ). G protein spregnuti receptori (GPCR) G io obitelj
inhibiraju neurone putem postsinaptičke hiperpolarizacije i presinaptičke regulacije otpuštanja
transmitera. U VTA, djelovanje ovih lijekova je prvenstveno na neurone γ-aminomaslačne kiseline
(GABA) koji djeluju kao lokalni inhibitorni interneuroni. Lijekovi koji stvaraju ovisnost koji se vežu
na ionotropne receptore i ionske kanale mogu imati kombinirane učinke na dopaminske neurone i
GABA neurone, što na kraju dovodi do pojačanog otpuštanja dopamina. Konačno, lijekovi koji
stvaraju ovisnost koji ometaju transportere monoamina blokiraju ponovnu pohranu ili stimuliraju
nevezikularno otpuštanje dopamina, uzrokujući nakupljanje izvanstaničnog dopamina u ciljnim
strukturama. Budući da neuroni VTA također izražavaju somatodendritičke transportere, koji
normalno čiste dopamin koji otpuštaju dendriti, lijekovi klase 3 također povećavaju razinu
dopamina u VTA.Iako lijekovi ove klase također utječu na prijenosnike drugih monoamina
(norepinefrin, serotonin), djelovanje na prijenosnik dopamina ostaje ključno za ovisnost. To je u
skladu s opažanjima da antidepresivi koji blokiraju unos serotonina i norepinefrina, ali ne i unos
dopamina, ne izazivaju ovisnost čak ni nakon dulje upotrebe.
TABLICA 32–1 Mehanička klasifikacija zlouporabe droga. 1
SLIKA 32–2 Neurofarmakološka klasifikacija droga ovisnosti prema primarnom cilju (vidi tekst
i tablicu 32–1 ). DA, dopamin; GABA, γ-aminomaslačna kiselina; GHB, γ-hidroksimaslačna
kiselina; GPCR-ovi, receptori povezani s G proteinom; THC, Δ9- tetrahidrokanabinol .
Životinjski modeli u istraživanju ovisnosti

Mnogi nedavni napredak u istraživanju ovisnosti omogućen je korištenjem životinjskih modela.
Budući da zlouporaba droga nije samo nagrađivanje, već i potpora, životinja će naučiti ponašanje
(npr. pritisnuti polugu) u kombinaciji s davanjem lijeka. U takvoj paradigmi samodavanja, broj
puta koliko je životinja voljna pritisnuti polugu kako bi dobila jednu dozu odražava snagu
pojačanja i stoga je mjera nagradnih svojstava lijeka. Promatranje znakova ustezanja specifičnih
za glodavce (npr. skokovi u bijeg ili trzanja "mokrog psa" nakon naglog prekida kronične
primjene morfija) omogućuje kvantifikaciju ovisnosti. Pokazalo se da je teško razviti bihevioralne
testove ovisnosti kod glodavaca i do sada niti jedan test u potpunosti ne pokazuje složenost
bolesti. Međutim,moguće je modelirati temeljne komponente ovisnosti; na primjer, praćenjem

senzibilizacije ponašanja i uvjetovane preferencije mjesta. U prvom testu uočeno je povećanje
lokomotorne aktivnosti s povremenom izloženošću lijeku. Potonji ispituje preferenciju određenog
okruženja povezanog s izloženošću lijeku mjerenjem vremena koje životinja provede u odjeljku u
kojem je lijek primljen u usporedbi s odjeljkom u koji je ubrizgana samo fiziološka otopina
(preferencija uvjetovanog mjesta). Oba testa imaju zajedničko to što su osjetljivi na uvjetovane
učinke lijekova koji izazivaju ovisnost. Naknadna izloženost okolini bez lijeka dovodi do
izumiranja preferencija mjesta, što se može ponovno uspostaviti niskom dozom lijeka ili
prezentacijom uvjetovanog podražaja.Ove postojane promjene služe kao model recidiva i
povezane su sa sinaptičkom plastičnošću prijenosa ekscitacije u ventralnom tegmentalnom
području, nucleus accumbens i prefrontalnom korteksu (vidi također okvir: Dopaminska hipoteza
ovisnosti). Sofisticiraniji testovi oslanjaju se na samodavanje droge, pri čemu štakor ili miš
moraju pritisnuti polugu kako bi dobili injekciju, primjerice, kokaina. Nakon što je životinja
naučila povezanost s uvjetovanim podražajem (npr. svjetlom ili kratkim zvukom), jednostavno
predstavljanje znaka izaziva traženje droge. Dugotrajno samostalno uzimanje lijekova koji
izazivaju ovisnost tijekom mjeseci dovodi do ponašanja kod štakora koje vrlo nalikuje ljudskoj
ovisnosti. Takvi "ovisni" glodavci vrlo su snažno motivirani tražiti kokain, nastavljaju tražiti drogu
čak i kada više nije dostupna,i sami uzimati kokain usprkos negativnim posljedicama, poput
strujnog udara stopala. Ovi nalazi sugeriraju da je ovisnost bolest koja ne poštuje granice vrsta.
OVISNOST: TOLERANCIJA I POVLAČENJE
Uz kroničnu izloženost drogama koje izazivaju ovisnost, mozak pokazuje znakove prilagodbe. Na
primjer, ako se morfin koristi u kratkim intervalima, doza se mora postupno povećavati tijekom
nekoliko dana kako bi se održali korisni ili analgetski učinci. Ova pojava se naziva tolerancija. To
može postati ozbiljan problem zbog sve većih nuspojava—npr. respiratorne depresije—koje ne
pokazuju toliku toleranciju i mogu dovesti do smrtnih slučajeva povezanih s predoziranjem.
Tolerancija na opioide može biti posljedica smanjenja koncentracije lijeka ili kraćeg trajanja
djelovanja u ciljnom sustavu (farmakokinetička tolerancija). Alternativno, može uključivati
promjene funkcije μ-opioidnog receptora (farmakodinamička tolerancija). Zapravo, mnogi
agonisti μ-opioidnih receptora potiču jaku fosforilaciju receptora koja pokreće regrutiranje
adaptornog proteina β-arestina, uzrokujući odvajanje G proteina od receptora i internalizaciju
unutar nekoliko minuta (vidi Poglavlje 2 .). Budući da to smanjuje signalizaciju, primamljivo je
objasniti toleranciju takvim mehanizmom. Međutim, morfin, koji snažno inducira toleranciju, ne
regrutira β-arestine i ne uspijeva pospješiti internalizaciju receptora. Suprotno tome, drugi
agonisti koji pokreću internalizaciju receptora vrlo učinkovito induciraju samo skromnu
toleranciju. Na temelju ovih opažanja, hipoteza je da desenzibilizacija i internalizacija receptora
zapravo štite stanicu od prekomjerne stimulacije. U ovom modelu, morfin, ne uspijevajući
pokrenuti endocitozu receptora, neproporcionalno stimulira adaptivne procese, koji na kraju
uzrokuju toleranciju. Iako se molekularni identitet ovih procesa još istražuje, oni mogu biti slični
onima koji su uključeni u povlačenje (vidi dolje).
Adaptivne promjene postaju u potpunosti vidljive nakon prestanka izlaganja lijeku. Ovo stanje se
naziva povlačenje i opaža se u različitim stupnjevima nakon kronične izloženosti većini droga.
Apstinencija od opioida kod ljudi je posebno jaka (opisano u nastavku). Studije na glodavcima
značajno su doprinijele našem razumijevanju neuralnih i molekularnih mehanizama koji su u
osnovi ovisnosti. Na primjer, znakovi ovisnosti, kao i analgezija i nagrada, ukinuti su kod nokaut
miševa kojima nedostaje μ-opioidni receptor, ali ne i kod miševa kojima nedostaju drugi opioidni
receptori (δ, κ). Iako aktivacija μ-opioidnog receptora u početku snažno inhibira adenilil ciklazu,
ta inhibicija postaje slabija nakon nekoliko dana ponovljenog izlaganja. Smanjenje inhibicije
adenilil ciklaze posljedica je protuprilagodbe enzimskog sustava tijekom izlaganja lijeku, što
rezultira prekomjernom proizvodnjom cAMP-a tijekom naknadnog povlačenja.Postoji nekoliko
mehanizama za ovaj kompenzacijski odgovor adenil ciklaze, uključujući pojačanu regulaciju
transkripcije enzima. Povećane koncentracije cAMP-a zauzvrat snažno aktiviraju transkripcijski
faktor cyclic AMP response element binding protein (CREB), što dovodi do regulacije nizvodnih
gena. Od nekoliko takvih gena identificiranih do danas, jedan od najzanimljivijih je gen za
endogeni κ-opioidni ligand dinorfin. Glavni ciljevi dinorfina su presinaptički κ-opioidni receptori
koji reguliraju otpuštanje dopamina u nucleus accumbens.Od nekoliko takvih gena identificiranih
do danas, jedan od najzanimljivijih je gen za endogeni κ-opioidni ligand dinorfin. Glavni ciljevi
dinorfina su presinaptički κ-opioidni receptori koji reguliraju otpuštanje dopamina u nucleus
accumbens.Od nekoliko takvih gena identificiranih do danas, jedan od najzanimljivijih je gen za

endogeni κ-opioidni ligand dinorfin. Glavni ciljevi dinorfina su presinaptički κ-opioidni receptori
koji reguliraju otpuštanje dopamina u nucleus accumbens.
OVISNOST: BOLEST MALADAPTIVE MALADAPTIVE
Ovisnost karakterizira visoka motivacija za nabavu i korištenje droge unatoč negativnim
posljedicama. S vremenom upotreba droga postaje kompulzivna ("željeti bez voljenja"). Ovisnost
je neposlušna, kronična bolest koja se tvrdoglavo vraća i koju je vrlo teško liječiti.
Središnji je problem u tome što čak i nakon uspješnog odvikavanja i produljenih razdoblja bez
droge, ovisni pojedinci imaju visok rizik od povratka. Recidiv se obično pokreće jednim od
sljedeća tri stanja: ponovnim izlaganjem drogi koja izaziva ovisnost, stresom ili kontekstom koji
podsjeća na prethodnu upotrebu droga. Čini se da kada je uparen s uporabom droga, neutralni
podražaj može doživjeti promjenu i motivirati ("okidač") ponašanje povezano s ovisnošću. Ovaj
fenomen može uključivati sinaptičku plastičnost u ciljnim jezgrama mezolimbičke projekcije (npr.
projekcije iz medijalnog prefrontalnog korteksa na neurone nucleus accumbens koji izražavaju
D 1 receptori). Nekoliko nedavnih studija sugerira da je za kompulziju odgovorno angažiranje
dorzalnog striatuma. Ova promjena može ovisiti o sinaptičkoj plastičnosti u nucleus accumbens
ventralnog striatuma, gdje mezolimbički dopaminski aferenti konvergiraju s glutamatergičkim
aferentima kako bi modulirali njihovu funkciju. Ako oslobađanje dopamina kodira pogrešku
predviđanja nagrade (vidi okvir: Dopaminska hipoteza ovisnosti), farmakološka stimulacija
mezolimbičkih dopaminskih sustava generirat će neobično jak signal učenja. Za razliku od
prirodnih nagrada, lijekovi koji stvaraju ovisnost nastavljaju povećavati dopamin čak i kada se
očekuje nagrada. Takvo nadjačavanje signala pogreške predviđanja može na kraju biti odgovorno
za uzurpaciju memorijskih procesa od strane droga koje stvaraju ovisnost.
Dopaminska hipoteza ovisnosti
U najranijoj verziji hipoteze opisane u ovom poglavlju, vjerovalo se da je mezolimbički dopamin
neurokemijski korelat zadovoljstva i nagrade. Međutim, tijekom prošlog desetljeća,
eksperimentalni dokazi doveli su do nekoliko revizija. Fazno otpuštanje dopamina zapravo može
kodirati pogrešku predviđanja nagrade, a ne same nagrade. Ova se razlika temelji na pionirskim
opažanjima kod majmuna da se dopaminski neuroni u ventralnom tegmentalnom području (VTA)
najučinkovitije aktiviraju nagradom (npr. nekoliko kapi voćnog soka) koja nije predviđena. Kada
životinja nauči predvidjeti pojavu nagrade (npr. uparujući je s podražajem kao što je zvuk),
dopaminski neuroni prestaju reagirati na samu nagradu (sok), ali povećavaju brzinu okidanja
kada uvjetovani podražaj (zvuk) javlja se. Konačno, ako je nagrada predviđena, ali nije
isporučena (zvuk, ali bez soka), dopaminski neuroni su inhibirani ispod svoje osnovne aktivnosti i
postaju tihi. Drugim riječima, mezolimbički sustav kontinuirano skenira situaciju nagrađivanja.
Povećava svoju aktivnost kada je nagrada veća od očekivane, a gasi se u suprotnom slučaju,čime
se kodira greška predviđanja nagrade.
U fiziološkim uvjetima mezolimbički signal dopamina mogao bi predstavljati signal učenja
odgovoran za jačanje konstruktivne prilagodbe ponašanja (npr. učenje pritiskanja poluge za
hranu). Lijekovi koji stvaraju ovisnost, izravnim povećanjem dopamina, generirali bi snažan, ali
neprikladan signal za učenje, otimajući tako sustav nagrađivanja i dovodeći do patološkog
potkrepljenja. Kao posljedica toga, ponašanje postaje kompulzivno; odnosno odluke više nisu
planirane i pod kontrolom, već automatske, što je obilježje ovisnosti.
Ova privlačna hipoteza osporena je na temelju zapažanja da su neke nagrade i učenje povezano
s drogom još uvijek moguće u nedostatku dopamina. Drugo intrigantno zapažanje je da miševi
genetski modificirani tako da im nedostaje primarna molekularna meta kokaina, transporter
dopamina DAT, još uvijek sami daju lijek. Tek kada se izbace i transporteri drugih biogenih
amina, kokain potpuno gubi svoja korisna svojstva. Međutim, u DAT -/- miševa, kod kojih su
bazalne sinaptičke razine dopamina visoke, kokain još uvijek dovodi do povećanog otpuštanja
dopamina, vjerojatno zato što drugi transporteri monoamina osjetljivi na kokain (NET, SERT)
mogu očistiti dio dopamina. Kada se daje kokain, ti prijenosnici su također inhibirani i dopamin
se ponovno povećava. Kao posljedica ove supstitucije među transporterima monoamina,
fluoksetin (selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina, vidi Poglavlje 30 ) kod
DAT -/- miševa stvara ovisnost. Ovaj koncept podupiru noviji dokazi koji pokazuju da brisanje
mjesta vezanja kokaina na DAT-u ostavlja bazalne razine dopamina nepromijenjenima, ali ukida
učinak nagrađivanja kokaina.
Dopaminska hipoteza ovisnosti također je dovedena u pitanje opažanjem da istaknuti podražaji

koji nisu nagrađujući (oni zapravo mogu čak biti averzivni i stoga negativni pojačivači) također
aktiviraju subpopulaciju dopaminskih neurona u VTA. Neuroni koji su aktivirani averzivnim
podražajima prvenstveno se projiciraju u prefrontalni korteks, dok su dopaminski neuroni
inhibirani averzivnim podražajima oni koji uglavnom ciljaju na nucleus accumbens. Ova nedavna
otkrića sugeriraju da paralelno sa sustavom nagrađivanja, sustav za učenje averzije potječe iz
VTA-a.
Bez obzira na mnoge uloge dopamina u fiziološkim uvjetima, sve droge ovisnosti značajno
povećavaju njegovu koncentraciju u ciljnim strukturama mezolimbičke projekcije. Ovo sugerira
da bi visoke razine dopamina zapravo mogle biti izvor adaptivnih promjena koje su u osnovi
ovisnosti i ovisnosti, koncepta koji je sada podržan novim tehnikama koje omogućuju kontrolu
aktivnosti dopaminskih neurona in vivo. U stvari, manipulacije koje pokreću stalnu aktivnost VTA
dopaminskih neurona uzrokuju iste stanične prilagodbe i promjene u ponašanju koje se tipično
opažaju kod izlaganja drogama ovisnosti.
Uključenost sustava učenja i pamćenja u ovisnost također sugeriraju kliničke studije. Na primjer,
ulogu konteksta u recidivu podupire izvješće da su vojnici koji su postali ovisni o heroinu tijekom
Vijetnamskog rata imali znatno bolje ishode kada su liječeni nakon povratka kući, u usporedbi s
ovisnicima koji su ostali u okruženju u kojem su uzimali drogu. . Drugim riječima, žudnja se
može ponoviti na prezentaciju kontekstualnih znakova (npr. ljudi, mjesta ili pribora za
drogiranje). Trenutno se istraživanje stoga usredotočuje na učinke lijekova na asocijativne oblike
sinaptičke plastičnosti, kao što je dugotrajno potenciranje (LTP), koje je u osnovi učenja i
pamćenja (vidi okvir: Sinaptička plastičnost i ovisnost).
Sinaptička plastičnost i ovisnost

Dugoročno potenciranje (LTP) oblik je sinaptičke plastičnosti ovisne o iskustvu koja je inducirana
aktivacijom glutamatnih receptora N-metil-D-aspartat (NMDA) tipa. Budući da su NMDA
receptori blokirani magnezijem na negativnim potencijalima, njihova aktivacija zahtijeva
popratno otpuštanje glutamata (presinaptička aktivnost) na primateljski neuron koji je
depolariziran (postsinaptička aktivnost). Povezana pre- i postsinaptička aktivnost trajno
poboljšava sinaptičku učinkovitost i pokreće stvaranje novih veza. Budući da je asocijativnost
kritična komponenta, LTP je postao vodeći mehanizam kandidata u osnovi učenja i pamćenja. LTP
se može izazvati u glutamatergičkim sinapsama mezolimbičkog sustava nagrađivanja i modulira
ga dopamin. Zlouporaba droga bi stoga mogla interferirati s LTP-om na mjestima konvergencije
projekcija dopamina i glutamata (npr. ventralno tegmentalno područje [VTA], nucleus accumbens
ili prefrontalni korteks). Zanimljivo,izloženost drogama koje izazivaju ovisnost pokreće specifičan
oblik sinaptičke plastičnosti na ekscitacijskim aferentima (sinaptička plastičnost izazvana lijekom)
i potencira GABAReceptorski posredovana inhibicija VTA GABA neurona. Kao posljedica toga,
ekscitabilnost dopaminskih neurona je povećana, sinaptički izvori kalcija promijenjeni, a pravila
za naknadni LTP izokrenuta. U nucleus accumbens, sinaptička plastičnost izazvana lijekom
pojavljuje se s određenim kašnjenjem i uglavnom uključuje neurone koji eksprimiraju
D 1 receptor, koji se projiciraju natrag u VTA kako bi kontrolirali aktivnost GABA neurona.
Manipulacije kod miševa koje sprječavaju ili poništavaju plastičnost izazvanu lijekovima in vivo
također imaju učinke na postojane promjene senzibilizacije ponašanja povezane s drogama ili
traženje droga izazvano znakovima, pružajući izravnije dokaze za uzročnu ulogu sinaptičke
plastičnosti u ponašanju koje se prilagođava drogama.
Poremećaji koji nisu ovisni o supstancama, kao što su patološko kockanje i kompulzivno
kupovanje, imaju mnoge zajedničke kliničke značajke ovisnosti. Nekoliko linija argumenata
sugerira da oni također dijele temeljne neurobiološke mehanizme. Ovaj zaključak je podržan
kliničkim opažanjem da, kao nuspojava lijekova za agonist dopamina, pacijenti s Parkinsonovom
bolešću mogu postati patološki kockari. Drugi pacijenti mogu razviti naviku za rekreacijske
aktivnosti, kao što su kupovina, kompulzivno jedenje ili hiperseksualnost. Iako opsežne studije
još nisu dostupne, procjenjuje se da 1 od 7 pacijenata s Parkinsonijom razvije ponašanje slično
ovisnosti kada prima agoniste dopamina.
Velike individualne razlike postoje iu ranjivosti na ovisnost o supstancama. Dok se jedna osoba
može "navući" nakon nekoliko doza, drugi mogu povremeno koristiti drogu tijekom cijelog života
bez ikakvih poteškoća s prestankom. Čak i kada je ovisnost izazvana kroničnom izloženošću,
samo mali postotak ovisnih korisnika napreduje u ovisnost. Nedavna istraživanja na štakorima
pokazuju da bi impulzivnost ili pretjerana anksioznost mogle biti ključne osobine koje
predstavljaju rizik za ovisnost. Prijelaz u ovisnost određen je kombinacijom okolišnih i genetskih
čimbenika. Nasljednost ovisnosti, utvrđena usporedbom jednojajčanih i dvojajčanih blizanaca,

relativno je skromna za kanabinoide, ali vrlo visoka za kokain. Zanimljivo je da je relativni rizik
od ovisnosti (sklonost ovisnosti) lijeka (Tablica 32-1 ) korelira s njegovom nasljednošću,
sugerirajući da je neurobiološka osnova ovisnosti zajednička svim drogama ono što se
nasljeđuje. Daljnja genomska analiza pokazuje da samo nekoliko alela (ili možda čak jedan
recesivni alel) treba funkcionirati u kombinaciji da proizvede fenotip. Međutim, identifikacija
uključenih gena ostaje nedostižna. Iako su identificirani neki geni kandidati specifični za tvari
(npr. alkohol dehidrogenaza), buduća istraživanja će se također usredotočiti na gene koji su
uključeni u neurobiološke mehanizme zajedničke za sve droge koje izazivaju ovisnost.
ZLOUPOTREBA DROGAMA KOJA NE IZAZIVAJU OVISNOST
Neke zlouporabe droga ne dovode do ovisnosti. To je slučaj sa tvarima koje mijenjaju percepciju
bez izazivanja osjećaja nagrade i euforije, kao što su halucinogeni i disocijativni anestetici
( Tablica 32-1 ). Za razliku od lijekova koji izazivaju ovisnost, koji primarno ciljaju na
mezolimbički dopaminski sustav, ti agensi primarno ciljaju na kortikalne i talamičke krugove.
Dietilamid lizergične kiseline (LSD), na primjer, aktivira serotonin 5-HT 2A receptor u
prefrontalnom korteksu, pojačavajući glutamatergički prijenos na piramidalne neurone. Ovi
ekscitatorni aferenti uglavnom dolaze iz talamusa i nose senzorne informacije različitih
modaliteta, što može predstavljati vezu s poboljšanom percepcijom. Fenciklidin (PCP) i ketamin
stvaraju osjećaj odvojenosti uma i tijela (zbog čega se nazivaju disocijativnim anesteticima), a
pri većim dozama i stupor i komu. Glavni mehanizam djelovanja je inhibicija glutamatnih
receptora NMDA tipa ovisna o upotrebi. Visoke doze dekstrometorfana, lijeka za suzbijanje kašlja
koji se izdaje bez recepta, također mogu izazvati disocijativno stanje. Ovaj učinak je posredovan
prilično neselektivnim djelovanjem na ponovnu pohranu serotonina i opioidne, acetilkolinske i
NMDA receptore.
Klasifikacija NMDA antagonista kao lijekova koji ne izazivaju ovisnost temeljila se na ranim
procjenama, koje su u slučaju PCP-a nedavno dovedene u pitanje. Zapravo, istraživanja na
životinjama pokazuju da PCP može povećati koncentraciju mezolimbičkog dopamina i ima neka
pojačavajuća svojstva kod glodavaca. Istodobni učinci na talamokortikalni i mezolimbički sustav
također postoje za druge droge koje stvaraju ovisnost. Simptomi slični psihozi mogu se primijetiti
kod kanabinoida, amfetamina i kokaina, što može odražavati njihove učinke na talamokortikalne
strukture. Na primjer, kanabinoidi, uz svoje dokumentirane učinke na mezolimbički dopaminski
sustav, također pojačavaju ekscitaciju u kortikalnim krugovima presinaptičkom inhibicijom
otpuštanja GABA.
Halucinogeni i antagonisti NMDA, čak i ako ne stvaraju ovisnost, ipak mogu imati dugoročne
učinke. Flashbackovi promijenjene percepcije mogu se pojaviti godinama nakon upotrebe LSD-a.
Štoviše, kronična uporaba PCP-a može dovesti do nepovratne psihoze slične shizofreniji.
OSNOVNE FARMAKOLOGIJE ZLOUPORABE DROGA
Budući da svi lijekovi koji izazivaju ovisnost povećavaju koncentracije dopamina u ciljnim
strukturama mezolimbičkih projekcija, klasificiramo ih na temelju njihovih molekularnih ciljeva i
temeljnih mehanizama ( Tablica 32-1 i Slika 32-2 ). Prva skupina sadrži opioide,
kanabinoide, γ -hidroksimaslačnu kiselinu (GHB) i halucinogene, koji svi ostvaruju
svoje djelovanje preko receptora povezanih s Gio proteinom. U drugu skupinu spadaju nikotin,
alkohol, benzodiazepini, disocijativni anestetici i neki inhalanti koji djeluju na
ionotropne receptore ili ionske kanale. Posljednju skupinu čine kokain,
amfetamini, i ecstasy, koji se svi vežu na monoaminske transportere. Droge koje ne izazivaju
ovisnost klasificiraju se prema istim kriterijima.
LIJEKOVI KOJI AKTIVIRAJU G IO -SPORENE RECEPTORE
OPIOIDI
Opioidi su možda bili prvi lijekovi koji su se zlorabili (prije stimulansa), a još uvijek su među
najčešće korištenim u nemedicinske svrhe.
Farmakologija i klinički aspekti
Kao što je opisano u Poglavlju 31 , opioidi se sastoje od velike obitelji endogenih i egzogenih
agonista na tri receptora povezana s G proteinom: μ-, κ- i δ-opioidni receptori. Iako se sva tri
receptora spajaju s inhibicijskim G proteinima (tj. svi inhibiraju adenilil ciklazu), imaju različite,
ponekad čak i suprotne učinke, uglavnom zbog ekspresije specifične za tip stanice u mozgu. U
VTA, na primjer, μ-opioidni receptori se selektivno eksprimiraju na GABA neuronima (koje
inhibiraju), dok se κ-opioidni receptori eksprimiraju na dopaminskim neuronima i inhibiraju ih.
Ovo može objasniti zašto μ-opioidni agonisti uzrokuju euforiju, dok κ agonisti izazivaju disforiju.
U skladu s posljednjim zapažanjima, korisni učinci morfija su odsutni kod nokautiranih miševa
kojima nedostaju μ receptori, ali traju kada je bilo koji od drugih opioidnih receptora abliran. U
VTA, μ opioidi uzrokuju inhibiciju GABAergičkih inhibicijskih interneurona, što na kraju dovodi do
dezinhibicije dopaminskih neurona.
Najčešće zlouporabljavani μ opioidi uključuju morfin, heroin (diacetilmorfin, koji se brzo
metabolizira u morfin), kodein i oksikodon. Meperidin zlostavljanje je uobičajeno među
zdravstvenim radnicima. Svi ovi lijekovi izazivaju jaku toleranciju i ovisnost. Sindrom ustezanja
može biti vrlo težak (osim kodeina) i uključuje intenzivnu disforiju, mučninu ili povraćanje,
bolove u mišićima, suzenje, rinoreju, midrijazu, piloerekciju, znojenje, proljev, zijevanje i
vrućicu. Osim sindroma ustezanja, koji obično ne traje dulje od nekoliko dana, osobe koje su
primale opioide kao analgetike rijetko razviju ovisnost. Nasuprot tome, kada se uzimaju u
rekreativne svrhe, opioidi stvaraju veliku ovisnost. Relativni rizik od ovisnosti je 4 od 5 na
ljestvici od 1 = ne stvara ovisnost, 5 = stvara jaku ovisnost.
Liječenje
Opioidni antagonist nalokson poništava učinke doze morfija ili heroina u roku od nekoliko
minuta. To može spasiti život u slučaju velikog predoziranja (vidi poglavlja 31 i 58 ). Primjena
naloksona također izaziva akutni sindrom ustezanja (precipitirane apstinencije) kod ovisne osobe
koja je nedavno uzela opioid.
U liječenju ovisnosti o opioidima, opioid dugog djelovanja (npr. metadon, buprenorfin) često
zamjenjuje opioid kraćeg djelovanja, koji je isplativiji (npr. heroin). Za supstitucijsku terapiju,
metadon se daje oralno jednom dnevno, što olakšava nadzirani unos. Korištenje djelomičnog
agonista (buprenorfina) i mnogo duljeg poluživota (metadon i buprenorfin) također mogu imati
neke korisne učinke (npr. slabija senzibilizacija lijeka, što obično zahtijeva povremena izlaganja),
ali važno je shvatiti da nagli prekid uzimanja metadona primjena uvijek ubrzava sindrom
ustezanja; odnosno subjekt na supstitucijskoj terapiji ostaje ovisan. Neke zemlje (npr. Švicarska,
Nizozemska) čak dopuštaju zamjenu heroina heroinom.Praćenje skupine ovisnika koji primaju
injekcije heroina u kontroliranom okruženju i imaju pristup savjetovalištu pokazuje da ovisnici
pod supstitucijom heroina imaju poboljšan zdravstveni status i bolje su integrirani u društvo.
KANABINOIDI
Endogeni kanabinoidi koji djeluju kao neurotransmiteri uključuju 2-arahidonil glicerol (2-AG) i
anandamid, a oba se vežu na CB 1 receptore. Ovi spojevi vrlo topivi u lipidima otpuštaju se na
postsinaptičkoj somatodendritičkoj membrani i difundiraju kroz izvanstanični prostor kako bi se
vezali na presinaptičke CB 1 receptore, gdje inhibiraju oslobađanje ili glutamata ili GABA. Zbog
takve povratne signalizacije, endokanabinoidi se nazivaju retrogradnim glasnicima. U
hipokampusu, otpuštanje endokanabinoida iz piramidalnih neurona selektivno utječe na
inhibicijski prijenos i može doprinijeti indukciji sinaptičke plastičnosti tijekom učenja i formiranja
pamćenja.
Egzogeni kanabinoidi, npr. u marihuani, uključuju nekoliko farmakološki aktivnih tvari

uključujući Δ 9 - tetra-hidrokanabinol (THC), moćna psihoaktivna tvar. Poput opioida, THC
uzrokuje dezinhibiciju dopaminskih neurona, uglavnom presinaptičkom inhibicijom GABA neurona
u VTA. Poluživot THC-a je oko 4 sata. Početak djelovanja THC-a nakon pušenja marihuane javlja
se u roku od nekoliko minuta i doseže maksimum nakon 1-2 sata. Najizraženiji učinci su euforija
i opuštanje. Korisnici također izvješćuju o osjećaju blagostanja, grandioznosti i promijenjenoj
percepciji prolaska vremena. Mogu se pojaviti perceptualne promjene ovisne o dozi (npr. vizualna
distorzija), pospanost, smanjena koordinacija i oštećenje pamćenja. Kanabinoidi također mogu
stvoriti disforično stanje i, u rijetkim slučajevima nakon uporabe vrlo visokih doza, npr.
u hašišu, rezultirati vizualnim halucinacijama, depersonalizacijom i otvorenim psihotičnim
epizodama. Dodatni učinci THC-a, npr. povećani apetit, slabljenje mučnine, smanjen intraokularni
tlak i ublažavanje kronične boli, doveli su do upotrebe kanabinoida u medicinskoj terapiji.
Opravdanost medicinske upotrebe marihuane sveobuhvatno je ispitao Institut za medicinu (IOM)
Nacionalne akademije znanosti u svom izvješću iz 1999., Marihuana & Medicine . Ovo je i dalje
kontroverzno pitanje, uglavnom zbog straha da bi kanabinoidi mogli poslužiti kao ulaz za
konzumaciju "teških" droga ili uzrokovati shizofreniju kod osoba s predispozicijom.
Kronična izloženost marihuani dovodi do ovisnosti, koja se očituje karakterističnim, ali blagim i
kratkotrajnim sindromom ustezanja koji uključuje nemir, razdražljivost, blagu uznemirenost,
nesanicu, mučninu i grčeve. Relativni rizik od ovisnosti je 2.
Sintetski Δ 9 -THC analogni dronabinol je kanabinoidni agonist koji je odobrila FDA i trenutno
se prodaje u SAD-u i nekim europskim zemljama. Nabilone, stariji komercijalni analog Δ 9 -
THC, nedavno je ponovno uveden u SAD za liječenje povraćanja izazvanog kemoterapijom.
Kanabinoidni sustav će se vjerojatno pojaviti kao važna meta lijekova u budućnosti zbog njegove
očite uključenosti u nekoliko terapeutski poželjnih učinaka.
GAMA-HIDROKSIMASLAČNA KISELINA
Gama-hidroksimaslačna kiselina (GHB ili natrijev oksibat za oblik soli) proizvodi se tijekom
metabolizma GABA, ali funkcija ovog endogenog agensa trenutno nije poznata. Farmakologija
GHB-a je složena jer postoje dva različita mjesta vezivanja. Protein koji sadrži vezno mjesto
visokog afiniteta (1 μM) za GHB je kloniran, ali njegova uključenost u stanične učinke GHB u
farmakološkim koncentracijama ostaje nejasna. Vezno mjesto niskog afiniteta (1 mM)
identificirano je kao GABA B receptor. Kod miševa koji nemaju GABA B receptore, čak ni vrlo
visoke doze GHB nemaju učinka; ovo sugerira da su GABA B receptori jedini posrednici
farmakološkog djelovanja GHB-a.
GHB je prvi put sintetiziran 1960. i uveden kao opći anestetik. Zbog svoje uske sigurnosne
granice i potencijala ovisnosti, nije dostupan u SAD-u za tu svrhu. Međutim, natrijev oksibat se
može propisati (prema pravilima ograničenog pristupa) za liječenje narkolepsije, jer GHB
smanjuje dnevnu pospanost i epizode katapleksije kroz mehanizam koji nije povezan sa
sustavom nagrađivanja. Prije nego što izazove sedaciju i komu, GHB uzrokuje euforiju, pojačanu
osjetilnu percepciju, osjećaj društvene bliskosti i amneziju. Ova svojstva učinila su je popularnom
"klupskom drogom" koja ima živopisna ulična imena kao što su "tekući ekstazi", "teška tjelesna
ozljeda" ili "droga za silovanje na spoju". Kao što potonji naziv sugerira, GHB se koristio u
silovanjima na spojevima jer je bez mirisa i može se lako otopiti u pićima.Brzo se apsorbira
nakon ingestije i postiže maksimalnu koncentraciju u plazmi 20-30 minuta nakon ingestije doze
od 10-20 mg/kg. Poluvrijeme eliminacije je oko 30 minuta.
Iako su GABA B receptori eksprimirani na svim neuronima VTA, GABA neuroni su mnogo
osjetljiviji na GHB od dopaminskih neurona ( Slika 32-3 ). To se odražava u EC 50 s, koji se
razlikuju za otprilike jedan red veličine, i ukazuje na razliku u učinkovitosti sprezanja
GABA B receptora i kalijevih kanala odgovornih za hiperpolarizaciju. Budući da je GHB slab
agonist, samo su GABA neuroni inhibirani u koncentracijama koje se obično postižu
rekreacijskom upotrebom. Ova značajka može biti temelj pojačanih učinaka GHB-a i osnova za
ovisnost o drogi. U većim dozama, međutim, GHB također hiperpolarizira dopaminske neurone,
na kraju potpuno inhibirajući otpuštanje dopamina. Takva inhibicija VTA može zauzvrat
onemogućiti njegovu aktivaciju drugim lijekovima koji izazivaju ovisnost i može objasniti zašto bi
GHB mogao biti koristan kao spoj "protiv žudnje".
SLIKA 32–3 Dezinhibicija dopaminskih (DA) neurona u ventralnom tegmentalnom području (VTA)

putem lijekova koji djeluju preko Gio- spregnutih receptora. Vrh: Opioidi ciljaju μ-opioidne
receptore (MOR) koji su u VTA smješteni isključivo na neuronima γ-aminomaslačne kiseline
(GABA). MOR se eksprimiraju na presinaptičkom terminalu ovih stanica i somatodendritičkom
odjeljku postsinaptičkih stanica. Svaki odjeljak ima različite efektore ( umetke ). G protein-bγ-
posredovana inhibicija naponskih kalcijevih kanala (VGCC) je glavni mehanizam u presinaptičkom
terminalu. Nasuprot tome, u dendritima MOR aktiviraju K kanale. Sredina: Δ 9-
tetrahidrokanabinol (THC) i drugi kanabinoidi uglavnom djeluju putem presinaptičke
inhibicije. Dolje: Gama-hidroksimaslačna kiselina (GHB) cilja na GABA B receptore koji se
nalaze na obje vrste stanica. Međutim, GABA neuroni osjetljiviji su na GHB od DA neurona, što
dovodi do dezinhibicije pri koncentracijama koje se obično postižu rekreacijskom uporabom.
CB 1 R, kanabinoidni receptori.
LSD, MESKALIN I PSILOCIBIN
LSD, meskalin i psilocibin obično se nazivaju halucinogeni zbog njihove sposobnosti da mijenjaju
svijest tako da osoba osjeća stvari koje nisu prisutne. Oni izazivaju, često na nepredvidiv način,
perceptivne simptome, uključujući izobličenje oblika i boje. Manifestacije slične psihozi
(depersonalizacija, halucinacije, iskrivljena percepcija vremena) navele su neke da te lijekove
klasificiraju kao psihotomimetike. Oni također proizvode somatske simptome (vrtoglavica,
mučnina, parestezije i zamagljen vid). Neki su korisnici izvijestili o intenzivnom ponovnom

doživljavanju perceptivnih učinaka (flashbackovi) i do nekoliko godina nakon posljednjeg
izlaganja drogi.
Halucinogeni se razlikuju od većine drugih droga opisanih u ovom poglavlju po tome što ne
izazivaju niti ovisnost niti ovisnost. Međutim, opetovano izlaganje još uvijek dovodi do brze
tolerancije (koja se također naziva tahifilaksija). Životinje ne daju same sebi halucinogene, što
sugerira da im nisu korisni. Dodatne studije pokazuju da ti lijekovi također ne stimuliraju
oslobađanje dopamina, što dodatno podupire ideju da samo lijekovi koji aktiviraju mezolimbički
dopaminski sustav stvaraju ovisnost. Umjesto toga, halucinogeni povećavaju otpuštanje
glutamata u korteksu, vjerojatno pojačavanjem ekscitatornog aferentnog unosa preko
presinaptičkih serotoninskih receptora (npr. 5HT 2A ) iz talamusa.
LSD je ergot alkaloid. Nakon sinteze, tekućinom se poprskaju upijajući papir ili kocke šećera i
ostave da se osuše. Kada se LSD proguta, psihoaktivni učinci obično se javljaju nakon 30 minuta
i traju 6-12 sati. Tijekom tog vremena subjekti imaju oslabljenu sposobnost racionalnog
prosuđivanja i razumijevanja uobičajenih opasnosti, što ih izlaže riziku od nezgoda i osobnih
ozljeda.
Kod odrasle osobe, tipična doza je 20-30 mcg. LSD se ne smatra neurotoksičnim, ali poput
većine ergot alkaloida, može dovesti do jakih kontrakcija maternice koje mogu izazvati pobačaj
(vidi Poglavlje 16 ).
Glavna molekularna meta LSD-a i drugih halucinogena je 5-HT 2A receptor. Ovaj se receptor
spaja s G proteinima tipa Gq i stvara inozitol trisfosfat (IP 3 ) , što dovodi do oslobađanja
intracelularnog kalcija. Iako su halucinogeni, a posebno LSD, predloženi za nekoliko terapijskih
indikacija, njihova učinkovitost nikada nije dokazana.
LIJEKOVI KOJI POSREDUJU SVOJE UČINKE PREKO IONOTROPNIH RECEPTORA
NIKOTIN
Što se tiče broja pogođenih, ovisnost o nikotinu nadmašuje sve druge oblike ovisnosti,
pogađajući više od 50% svih odraslih osoba u nekim zemljama. Izloženost nikotinu prvenstveno
se javlja kroz pušenje duhana, što uzrokuje povezane bolesti koje su odgovorne za mnoge smrti
koje se mogu spriječiti. Kronična uporaba duhana za žvakanje i duhana za šmrkanje također
stvara ovisnost.
Nikotin je selektivni agonist nikotinskog acetilkolinskog receptora (nAChR) koji se normalno

aktivira acetilkolinom (vidi poglavlja 6 i 7 ).). Na temelju nikotinskog poboljšanja kognitivnih
performansi i povezanosti Alzheimerove demencije s gubitkom neurona koji otpuštaju ACh iz
nucleus basalis Meynerta, vjeruje se da nAChR igraju važnu ulogu u mnogim kognitivnim
procesima. Nagrađujući učinak nikotina zahtijeva uključenost VTA, u kojoj se nAChR eksprimiraju
na dopaminskim neuronima. Kada nikotin pobuđuje projekcijske neurone, dopamin se oslobađa u
nucleus accumbens i prefrontalnom korteksu, čime se ispunjava potreba za dopaminom za droge
koje izazivaju ovisnost. Nedavni rad identificirao je kanale koji sadrže α4b2 u VTA kao nAChR koji
su potrebni za nagrađujuće učinke nikotina. Ova se izjava temelji na zapažanju da nokaut miševi
s nedostatkom b2 podjedinice gube interes za samodavanje nikotina, te da kod tih miševa,ovo se
ponašanje može obnoviti kroz in vivo transfekciju b2 podjedinice u neuronima VTA.
Elektrofiziološki dokazi sugeriraju da homomerni nAChR-ovi sastavljeni isključivo od α7
podjedinica također doprinose jačanju učinaka nikotina. Ovi se receptori uglavnom eksprimiraju
na sinaptičkim završecima ekscitatornih aferenata koji se projiciraju na dopaminske neurone. Oni
također pridonose oslobađanju dopamina izazvanom nikotinom i dugoročnim promjenama
izazvanim drogama povezanim s ovisnošću (npr. dugotrajno sinaptičko potenciranje ekscitacijskih
inputa).Ovi se receptori uglavnom eksprimiraju na sinaptičkim završecima ekscitatornih
aferenata koji se projiciraju na dopaminske neurone. Oni također pridonose otpuštanju dopamina
izazvanom nikotinom i dugoročnim promjenama izazvanim drogama povezanim s ovisnošću (npr.
dugotrajno sinaptičko potenciranje ekscitacijskih inputa).Ovi se receptori uglavnom eksprimiraju
na sinaptičkim završecima ekscitatornih aferenata koji se projiciraju na dopaminske neurone. Oni
također pridonose oslobađanju dopamina izazvanom nikotinom i dugoročnim promjenama
izazvanim drogama povezanim s ovisnošću (npr. dugotrajno sinaptičko potenciranje ekscitacijskih
inputa).
Odvikavanje od nikotina je blago u usporedbi s odvikavanjem od opioida i uključuje razdražljivost

i probleme sa spavanjem. Međutim, nikotin je među drogama koje stvaraju najveću ovisnost
(relativni rizik 4), a povratak nakon pokušaja prestanka vrlo je čest.
Liječenje
Liječenje ovisnosti o nikotinu uključuje sam nikotin u oblicima koji se sporo apsorbiraju i nekoliko
drugih lijekova. Nikotin koji se žvače, udiše ili unosi transdermalno može se zamijeniti za nikotin
u cigaretama, čime se usporava farmakokinetika i eliminiraju mnoge komplikacije povezane s
toksičnim tvarima koje se nalaze u duhanskom dimu. Nedavno su karakterizirana dva djelomična
agonista nAChR-a koji sadrže α4b2: biljni ekstrakt citizin i njegov sintetski
derivat vareniklin. Oba djeluju tako što zauzimaju nAChR na dopaminskim neuronima VTA,
sprječavajući tako nikotin da djeluje. Vareniklin može oslabiti sposobnost vožnje i povezan je sa
suicidalnim idejama. Antidepresiv bupropion je odobren za terapiju odvikavanja od nikotina.
Najučinkovitiji je u kombinaciji s bihevioralnim terapijama.
Mnoge su zemlje zabranile pušenje na javnim mjestima kako bi stvorile okruženje bez duhanskog
dima. Ovaj važan korak ne samo da smanjuje pasivno pušenje i opasnosti od pasivnog pušenja,
već i rizik da će bivši pušači biti izloženi dimu, što kao kontekstualni znak može izazvati povratak.
BENZODIAZEPINI
Benzodiazepini se obično propisuju kao anksiolitici i lijekovi za spavanje. Oni predstavljaju
određeni rizik za zlouporabu, koji se mora odvagnuti s njihovim korisnim učincima. Neke osobe
zlorabe benzodiazepine zbog njihovih euforizirajućih učinaka, no najčešće se zlouporaba događa
u kombinaciji s drugim lijekovima, npr. za ublažavanje tjeskobe tijekom odvikavanja od opioida.
Barbiturati, koji su prethodili benzodiazepinima kao najčešće zloupotrebljavani sedativi-
hipnotici (nakon etanola), sada se rijetko propisuju ambulantnim pacijentima i stoga
predstavljaju rjeđi problem s lijekovima na recept nego što su to činili u prošlosti. Ulična prodaja
barbiturata se, međutim, nastavlja. Liječenje odvikavanja od barbiturata i ovisnosti slično je kao
kod benzodiazepina.
Ovisnost o benzodiazepinima vrlo je česta, a dijagnoza ovisnosti se vjerojatno često propušta.
Prestanak uzimanja benzodiazepina događa se nekoliko dana nakon prestanka uzimanja lijeka i
varira ovisno o poluvremenu eliminacije. Simptomi uključuju razdražljivost, nesanicu, fonofobiju i
fotofobiju, depresiju, grčeve mišića, pa čak i napadaje. Tipično, ovi simptomi nestaju unutar 1-2
tjedna.
Benzodiazepini su pozitivni modulatori GABA A receptora, povećavajući i jednokanalnu vodljivost

i vjerojatnost otvorenog kanala. GABA A receptori su pentamerne strukture koje se sastoje od α,
b i γ podjedinica (vidi Poglavlje 22 .). GABA receptorima na dopaminskim neuronima VTA
nedostaje α1, izoforma podjedinice koja je prisutna u GABA neuronima u blizini (tj.
interneuronima). Zbog ove razlike, jedinstvene sinaptičke struje u interneuronima veće su od
onih u dopaminskim neuronima, a kada se ta razlika pojača benzodiazepinima, interneuroni
utihnu. GABA se više ne oslobađa, a benzodiazepini gube učinak na dopaminske neurone, što u
konačnici dovodi do dezinhibicije dopaminskih neurona. Nagrađujući učinci benzodiazepina su,
prema tome, posredovani GABA A receptorima koji sadrže α1 koji su izraženi na VTA neuronima.
Čini se da su receptori koji sadrže α5 podjedinice potrebni za toleranciju na sedativne učinke
benzodiazepina, a studije na ljudima povezuju receptore koji sadrže α2b3 s ovisnošću o alkoholu
(GABA A receptor je također meta alkohola, vidi sljedeći tekst). Sve zajedno, pojavljuje se slika
povezivanja GABA A receptora koji sadrže izoformu α1 podjedinice s njihovom sklonošću
ovisnosti. U širem smislu, spojevi koji štede α1, koji trenutno ostaju eksperimentalni i nisu
odobreni za ljudsku upotrebu, mogli bi se eventualno preferirati za liječenje anksioznih
poremećaja zbog smanjenog rizika od inducirane ovisnosti.
ALKOHOL
Alkohol (etanol, vidi Poglavlje 23 ) redovito koristi većina stanovništva u mnogim zapadnim
zemljama. Iako samo manjina postaje ovisna i ovisna, zlostavljanje je vrlo ozbiljan
javnozdravstveni problem zbog društvenih troškova i mnogih bolesti povezanih s alkoholizmom.
Farmakologija
Farmakologija alkohola je složena i niti jedan receptor ne posreduje u svim njegovim učincima.
Naprotiv, alkohol mijenja funkciju nekoliko receptora i staničnih funkcija, uključujući
GABA A receptore, Kir3/GIRK kanale, ponovnu pohranu adenozina (kroz ekvilibrativni nukleozidni
transporter, ENT1), glicinski receptor, NMDA receptor i 5- HT3 receptor. Svi su oni, s izuzetkom
ENT1, ionotropni receptori ili ionski kanali. Nije jasno koji je od ovih ciljeva odgovoran za
povećanje otpuštanja dopamina iz mezolimbičkog sustava nagrađivanja. Inhibicija ENT1
vjerojatno nije odgovorna za pozitivne učinke (ENT1 nokautirani miševi piju više od kontrolnih),
ali čini se da je uključena u ovisnost o alkoholu kroz nakupljanje adenozina, stimulaciju
adenozinskih A 2 receptora i posljedičnu pojačanu CREB signalizaciju.
Ovisnost postaje očita 6-12 sati nakon prestanka obilnog pijenja kao sindrom ustezanja koji
može uključivati tremor (uglavnom ruku), mučninu i povraćanje, pretjerano znojenje,
uznemirenost i tjeskobu. Kod nekih pojedinaca to je praćeno vizualnim, taktilnim i slušnim
halucinacijama 12-24 sata nakon prestanka. Generalizirani napadaji mogu se manifestirati nakon
24-48 sati. Konačno, 48-72 sata nakon prestanka, može postati očigledan delirij ustezanja od
alkohola (delirium tremens) u kojem osoba halucinira, dezorijentirana je i pokazuje znakove
autonomne nestabilnosti. Delirium tremens povezan je s 5-15% smrtnosti.
Liječenje
Liječenje odvikavanja od etanola je suportivno i oslanja se na benzodiazepine, pri čemu treba

voditi računa o upotrebi spojeva kao što su oksazepam i lorazepam, koji nisu toliko ovisni o
oksidativnom metabolizmu u jetri kao većina drugih benzodiazepina. U bolesnika u kojih praćenje
nije pouzdano, a funkcija jetre odgovarajuća, prednost se daje benzodiazepinu s duljim
djelovanjem kao što je klordiazepoksid.
Kao iu liječenju svih problema kronične zlouporabe droga, jako se oslanjamo na psihosocijalne
pristupe ovisnosti o alkoholu. Ovo je možda čak i važnije za alkoholičara zbog sveprisutne
prisutnosti alkohola u mnogim društvenim kontekstima.
Farmakološko liječenje ovisnosti o alkoholu je ograničeno, iako se koristi nekoliko spojeva s
različitim ciljevima. O terapiji se raspravlja u 23. poglavlju .
KETAMIN I FENCIKLIDIN (PCP)
Ketamin i PCP razvijeni su kao opći anestetici (vidi Poglavlje 25), ali samo se ketamin još uvijek
koristi za ovu primjenu. Obje droge, zajedno s ostalima, sada su klasificirane kao "klupske droge"
i prodaju se pod imenima kao što su "anđeoska prašina", "Svinja" i "Special K." Svoje učinke
duguju nekompetitivnom antagonizmu NMDA receptora koji ovisi o upotrebi. Učinci ovih tvari
postali su očiti kada su pacijenti koji su bili podvrgnuti operaciji prijavili neugodne živopisne
snove i halucinacije nakon anestezije. Ketamin i PCP su bijeli kristalni prah u svojim čistim
oblicima, ali na ulici se prodaju i kao tekućine, kapsule ili pilule, koje se mogu ušmrkati,
progutati, ubrizgati ili pušiti. Psihodelični učinci traju oko 1 sat i također uključuju povišeni krvni
tlak, oštećenu funkciju pamćenja i vizualne promjene. Pri visokim dozama zabilježena su
neugodna izvantjelesna iskustva i iskustva bliska smrti.Iako ketamin i fenciklidin ne uzrokuju
ovisnost i ovisnost (relativni rizik = 1), kronična izloženost, osobito PCP-u, može dovesti do
dugotrajne psihoze koja nalikuje shizofreniji, a koja može trajati i nakon izlaganja lijeku.
Iznenađujuće, intravenska primjena ketamina može eliminirati epizode depresije unutar nekoliko
sati (vidi Poglavlje 30 ), što je u velikoj suprotnosti sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane
serotonina i drugim antidepresivima, kojima su obično potrebni tjedni da počnu djelovati. Vjeruje
se da antidepresivni mehanizam uključuje antagonizam NMDA receptora, favorizirajući tako
mTOR put nizvodno od drugih glutamatnih receptora. Ograničenje ovog pristupa je prolazna
priroda učinka, koji nestaje u roku od nekoliko dana čak i uz ponavljanu primjenu.
INHALANTI
Zlouporaba inhalanata definira se kao rekreacijska izloženost kemijskim parama, kao što
su nitrati, ketoni te alifatski i aromatski ugljikovodici. Te su tvari prisutne u raznim
kućanskim i industrijskim proizvodima koji se udišu "šmrkanjem", "puhanjem" ili "pakiranjem".
Njuškanje se odnosi na udisanje iz otvorene posude, huffing na natapanje tkanine u hlapljivu
tvar prije udisanja, a pakiranje u vrećicu na udisanje i izdisanje papirnate ili plastične vrećice
ispunjene parama. Uobičajeno je da početnici počnu s njuškanjem, a kako se razvija ovisnost,
napreduju do puhanja i punjenja. Zlouporaba inhalatora osobito je raširena kod djece i mladih
odraslih osoba.
Točan mehanizam djelovanja većine hlapljivih tvari ostaje nepoznat. Promijenjena funkcija
ionotropnih receptora i ionskih kanala u središnjem živčanom sustavu dokazana je za nekoliko.
Dušikov oksid, na primjer, veže se za NMDA receptore, a aditivi za gorivo pojačavaju funkciju
GABA A receptora. Većina inhalanata proizvodi euforiju; povećana ekscitabilnost VTA je
dokumentirana za toluen i može biti u pozadini njegovog rizika od ovisnosti. Druge tvari, kao što
je amil nitrit ("poppers"), prvenstveno proizvode opuštanje glatkih mišića i pojačavaju erekciju,
ali ne stvaraju ovisnost. Uz kroničnu izloženost aromatskim ugljikovodicima (npr. benzenu,
toluenu), mogu se uočiti toksični učinci u mnogim organima, uključujući lezije bijele tvari u
središnjem živčanom sustavu. Liječenje predoziranja ostaje podržavajuće.
LIJEKOVI KOJI SE VEZUJU NA TRANSPORTERE BIOGENIH AMINA
Kokain
Prevalencija zlouporabe kokaina uvelike je porasla tijekom posljednjeg desetljeća i sada

predstavlja veliki javnozdravstveni problem diljem svijeta. Kokain izaziva jaku ovisnost (relativni
rizik = 5), a njegova je uporaba povezana s nizom komplikacija.
Kokain je alkaloid koji se nalazi u lišću Erythroxylon coca , grma autohtonog porijekla iz Anda.
Već više od 100 godina ekstrahira se i koristi u kliničkoj medicini, uglavnom kao lokalni anestetik
i za širenje zjenica u oftalmologiji. Sigmund Freud je slavno predložio njegovu upotrebu za
liječenje depresije i ovisnosti o alkoholu, no ovisnost je brzo okončala tu ideju.
Kokain hidroklorid je sol topiva u vodi koja se može ubrizgati ili apsorbirati bilo kojom sluznicom
(npr. nosno šmrkanje). Kada se zagrijava u alkalnoj otopini, pretvara se u slobodnu bazu, "crack
kokain", koji se zatim može pušiti. Udahnuti crack kokain brzo se apsorbira u plućima i brzo
prodire u mozak, stvarajući gotovo trenutni "nalet".
U perifernom živčanom sustavu kokain inhibira naponske natrijeve kanale, blokirajući tako
pokretanje i provođenje akcijskih potencijala (vidi Poglavlje 26 ). Čini se, međutim, da ovaj
učinak nije odgovoran niti za akutne učinke nagrađivanja niti za efekte ovisnosti. U središnjem
živčanom sustavu kokain blokira unos dopamina, noradrenalina i serotonina putem njihovih
odgovarajućih prijenosnika. Blokada transportera dopamina (DAT), povećanjem
koncentracije dopamina u nucleus accumbens, uključena je u korisne učinke kokaina ( Slika 32-
4). Zapravo, korisni učinci kokaina su ukinuti kod miševa s DAT-om neosjetljivim na kokain.
Aktivacija simpatičkog živčanog sustava uglavnom je posljedica blokade transportera
norepinefrina (NET) i dovodi do akutnog povećanja arterijskog tlaka, tahikardije i često
ventrikularnih aritmija. Korisnici obično gube apetit, hiperaktivni su i malo spavaju. Izloženost
kokainu povećava rizik od intrakranijalnog krvarenja, ishemijskog moždanog udara, infarkta
miokarda i napadaja. Predoziranje kokainom može dovesti do hipertermije, kome i smrti.
Sedamdesetih godina prošlog stoljeća, kada se crack-kokain pojavio u SAD-u, sugeriralo se da je
droga posebno štetna za fetus kod ovisnih trudnica. Izraz "crack-baby" korišten je za opisivanje
specifičnog sindroma novorođenčeta, a majke su se suočile s teškim pravnim
posljedicama.Praćenje djece, sada odraslih, ne potvrđuje hendikep specifičan za lijek u
kognitivnim performansama. Štoviše, u ovoj populaciji postotak korisnika droga usporediv je s
kontrolama koje odgovaraju socioekonomskom okruženju.
SLIKA 32–4 Mehanizam djelovanja kokaina i amfetamina na sinaptički završetak dopaminskih

(DA) neurona. Lijevo: Kokain inhibira prijenosnik dopamina (DAT), smanjujući klirens DA iz
sinaptičke pukotine i uzrokujući povećanje izvanstanične koncentracije DA. Desno: Budući da je
amfetamin (Amph) supstrat DAT-a, kompetitivno inhibira transport DA. Osim toga, kad jednom
uđe u stanicu, amfetamin ometa vezikularni transporter monoamina (VMAT) i sprječava punjenje
sinaptičkih vezikula. Kao posljedica toga, vezikule su iscrpljene i citoplazmatski DA se povećava.
To dovodi do promjene smjera DAT, snažnog povećanja nevezikularnog otpuštanja DA i daljnjeg
povećanja izvanstaničnih koncentracija DA.
Osjetljivi pojedinci mogu postati ovisni i ovisni nakon samo nekoliko izlaganja kokainu. Iako je
prijavljen sindrom ustezanja, on nije tako jak kao onaj uočen s opioidima. Može se razviti
tolerancija, ali kod nekih korisnika opaža se obrnuta tolerancija; odnosno postaju senzibilizirani
na male doze kokaina. Ova bihevioralna senzibilizacija dijelom ovisi o kontekstu. Žudnja je vrlo
jaka i naglašava vrlo visoku sklonost ovisnosti o kokainu. Do danas nije dostupan nikakav
specifični antagonist, a liječenje intoksikacije ostaje potporno. Razvoj farmakološkog liječenja
ovisnosti o kokainu glavni je prioritet.
AMFETAMINI
Amfetamini su skupina sintetskih simpatomimetičkih lijekova neizravnog djelovanja koji uzrokuju
oslobađanje endogenih biogenih amina, poput dopamina i noradrenalina (vidi poglavlja 6 i 9 ).
Amfetamin, metamfetamin i njihovi mnogi derivati ispoljavaju svoje učinke poništavanjem
djelovanja biogenih transportera amina na plazma membrani. Amfetamini su supstrati ovih
prijenosnika i unose se u stanicu ( Slika 32-4 ). Kad jednom uđu u stanicu, amfetamini ometaju
vezikularni transporter monoamina (VMAT; vidi sliku 6-4 ).), iscrpljujući sinaptičke vezikule
njihovog sadržaja neurotransmitera. Kao posljedica toga, razine dopamina (ili drugog prijenosnog
amina) u citoplazmi rastu i brzo postaju dovoljne da izazovu otpuštanje u sinapsu preokretom
DAT plazma membrane. Normalno vezikularno oslobađanje dopamina posljedično se smanjuje
(jer sinaptički vezikuli sadrže manje transmitera), dok se nevezikularno oslobađanje povećava.
Slični mehanizmi vrijede i za druge biogene amine (serotonin i norepinefrin).
Zajedno s GHB-om i ecstasyjem, amfetamini se često nazivaju “klupskim drogama” jer su sve
popularniji na klupskoj sceni. Često se proizvode u malim tajnim laboratorijima, što otežava
njihovu preciznu kemijsku identifikaciju. Razlikuju se od ecstasyja uglavnom u kontekstu
uporabe: intravenska primjena i “tvrda” ovisnost daleko su češća kod amfetamina, posebice
metamfetamina. Općenito, amfetamini dovode do povišenih razina kateholamina koji povećavaju
uzbuđenje i smanjuju san, dok učinci na dopaminski sustav posreduju euforiju, ali također mogu
uzrokovati abnormalne pokrete i ubrzati psihotične epizode. Učinci na prijenos serotonina mogu
igrati ulogu u halucinogenim i anoreksigenim funkcijama, kao iu hipertermiji koju često uzrokuju
amfetamini.
Za razliku od mnogih drugih droga, amfetamini su neurotoksični. Točan mehanizam nije poznat,
ali neurotoksičnost ovisi o NMDA receptoru i utječe uglavnom na neurone serotonina i dopamina.
Amfetamine obično u početku uzimaju u obliku tableta od strane zlostavljača, ali se također
mogu pušiti ili ubrizgati. Teški korisnici često brzo napreduju do intravenske primjene. U roku od
nekoliko sati nakon oralnog gutanja, amfetamini povećavaju budnost i uzrokuju euforiju,
uznemirenost i zbunjenost. Mogu se pojaviti bruksizam (škripanje zubima) i crvenilo kože. Učinci
na otkucaje srca mogu biti minimalni s nekim spojevima (npr. metamfetamin), ali s povećanjem
doze ti agensi često dovode do tahikardije i aritmija. Hipertenzivna kriza i vazokonstrikcija mogu
dovesti do moždanog udara. Širenje HIV-a i hepatitisa u gradskim središtima usko je povezano s
dijeljenjem igala od strane intravenoznih korisnika metamfetamina.
Kod kronične uporabe može se razviti tolerancija na amfetamin, što dovodi do povećanja doze.
Povlačenje se sastoji od disforije, pospanosti (u nekim slučajevima, nesanice) i opće
razdražljivosti.
ECSTASY (MDMA)
Ekstazi je naziv za klasu droga koja uključuje veliki izbor derivata amfetaminu srodnog spoja
metilen-dioksimetamfetamina (MDMA). MDMA se izvorno koristio u nekim oblicima psihoterapije,
ali nisu dokumentirani nikakvi medicinski korisni učinci. To možda nije iznenađujuće, jer se čini
da je glavni učinak ekstazija poticanje osjećaja intimnosti i empatije bez narušavanja
intelektualnih sposobnosti. Danas se MDMA i njegovi mnogi derivati često proizvode u malim
količinama u ad hoc laboratorijima i distribuiraju na zabavama ili "rejvovima", gdje se uzimaju
oralno. Ekstazi je stoga prototip dizajnerske droge i, kao takav, sve je popularniji.
Slično kao i amfetamini, MDMA uzrokuje oslobađanje biogenih amina poništavanjem djelovanja
njihovih odgovarajućih prijenosnika. Ima preferirani afinitet prema transporteru serotonina
(SERT) i stoga najjače povećava izvanstaničnu koncentraciju serotonina. Ovo oslobađanje je
toliko duboko da postoji izraženo unutarstanično smanjenje tijekom 24 sata nakon jedne doze.
Uz ponavljanu primjenu, smanjenje serotonina može postati trajno, što je pokrenulo raspravu o
njegovoj neurotoksičnosti. Iako izravni dokazi na životinjskim modelima za neurotoksičnost
ostaju slabi, nekoliko studija izvješćuje o dugotrajnom kognitivnom oštećenju kod velikih
korisnika MDMA.
Nasuprot tome, postoji širok konsenzus da MDMA ima nekoliko akutnih toksičnih učinaka,
posebice hipertermiju, koja zajedno s dehidracijom (npr. uzrokovanom cjelonoćnom plesnom
zabavom) može biti fatalna. Ostale komplikacije uključuju serotoninski sindrom (promjena
mentalnog statusa, autonomna hiperaktivnost i neuromuskularne abnormalnosti, vidi Poglavlje
16 ) i napadaje. Nakon upozorenja o opasnostima MDMA-a, neki su korisnici pokušali
kompenzirati hipertermiju ispijanjem prekomjernih količina vode, uzrokujući trovanje vodom koje
uključuje tešku hiponatrijemiju, napadaje, pa čak i smrt.
Povlačenje je obilježeno "pomakom" raspoloženja koje karakterizira depresija koja traje do
nekoliko tjedana. Također su zabilježeni slučajevi povećane agresije tijekom razdoblja
apstinencije kod kroničnih korisnika MDMA.
Uzeti zajedno, dokazi o nepovratnom oštećenju mozga, iako ne potpuno uvjerljivi, impliciraju da
se čak ni povremena rekreacijska uporaba MDMA ne može smatrati sigurnom.
KLINIČKA FARMAKOLOGIJA OVISNOSTI I OVISNOSTI
Do danas niti jedno farmakološko liječenje (čak ni u kombinaciji s bihevioralnim intervencijama)

učinkovito ne uklanja ovisnost. To ne znači da je ovisnost nepovratna. Farmakološke intervencije
zapravo mogu biti korisne u svim stadijima bolesti. Ovo je osobito istinito u slučaju masivnog
predoziranja, u kojem poništavanje djelovanja lijeka može biti mjera koja spašava život.
Međutim, u tom pogledu, antagonisti koje je odobrila FDA dostupni su samo za opioide i
benzodiazepine.
Farmakološke intervencije također mogu biti usmjerene na ublažavanje sindroma ustezanja,
osobito nakon izlaganja opioidima. Pod pretpostavkom da odvikavanje barem djelomično
odražava hiperaktivnost središnjih adrenergičkih sustava, agonist α 2 -adrenoreceptora klonidin
(također se koristi kao antihipertenziv koji djeluje na središnje djelovanje, vidi Poglavlje 11 )
korišten je s određenim uspjehom za ublažavanje odvikavanja. Danas većina kliničara radije
upravlja obustavom opioida vrlo polaganim smanjivanjem primjene opioida dugog djelovanja.
Još jedno široko prihvaćeno liječenje je zamjena legalno dostupnog agonista koji djeluje na isti
receptor kao zloupotrijebljena droga. Ovaj pristup je odobren za opioide i nikotin. Na primjer,
ovisnici o heroinu mogu primiti metadon kao zamjenu za heroin; ovisnici o pušenju mogu
kontinuirano primati nikotin putem sustava transdermalnih flastera kako bi zamijenili pušenje.
Općenito, brzodjelujuća tvar zamjenjuje se onom koja djeluje ili se apsorbira sporije.
Supstitucijski tretmani u velikoj su mjeri opravdani prednostima smanjenja povezanih
zdravstvenih rizika, smanjenja kriminala povezanog s drogama i bolje društvene integracije. Iako
ovisnost i dalje postoji, moguće je, uz potporu bihevioralnih intervencija, motivirati korisnike
droga da postupno smanjuju dozu i postanu apstinentski.
Najveći izazov je samo liječenje ovisnosti. Predloženo je nekoliko pristupa, ali svi ostaju
eksperimentalni. Jedan pristup je farmakološki smanjiti žudnju. Antagonist μ-opioidnih receptora
i djelomični agonist naltrekson odobrila je FDA za ovu indikaciju kod ovisnosti o opioidima i
alkoholu. Njegov učinak je skroman i može uključivati modulaciju endogenih opioidnih sustava.
Trenutno se provode klinička ispitivanja s brojnim lijekovima, uključujući agonist GABA B -
receptora visokog afiniteta baklofen, a početni rezultati pokazali su značajno smanjenje
žudnje. Ovaj učinak može biti posredovan inhibicijom dopaminskih neurona VTA, što je moguće
pri koncentracijama baklofena dobivenim oralnom primjenom zbog njegovog vrlo visokog
afiniteta za GABA B receptor.
Rimonabant je inverzni agonist CB 1 receptora koji se ponaša kao antagonist kanabinoida.

Razvijen je za prestanak pušenja i za lakše mršavljenje. Zbog čestih nuspojava - ponajprije teške
depresije koja nosi znatan rizik od samoubojstva - ovaj se lijek više ne koristi klinički. U početku
se koristio zajedno s dijetom i vježbanjem za pacijente s indeksom tjelesne mase iznad 30
kg/m 2 (27 kg/m 2 ako su prisutni pridruženi čimbenici rizika, poput dijabetesa tipa 2 ili
dislipidemije). Iako je nedavna velika studija potvrdila da je rimonabant učinkovit za prestanak
pušenja i sprječavanje debljanja kod pušača koji prestanu pušiti, ova indikacija nikada nije
odobrena. Dok stanični mehanizam rimonabanta tek treba razjasniti, podaci na glodavcima
uvjerljivo pokazuju da ovaj spoj može smanjiti samoprimjenu kod životinja koje nisu bile liječene
lijekovima.
SAŽETAK Lijekovi koji se koriste za liječenje ovisnosti
REFERENCE

Drugs of Abuse - Basic and Clinical Pharmacology, 13th Ed

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Drugs of Abuse - Basic and Clinical Pharmacology, 13th Ed

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

25. 12. 2022. 11:59 Drugs of Abuse - Basic and Clinical Pharmacology, 13th Ed.

Osnovna i klinička farmakologija, 13. izdanje.

Gospodin V, 47-godišnji muškarac, nedavno je unaprijeđen u direktora prijevozničke tvrtke.

OSNOVNE NEUROBIOLOGIJE ZLOUPORABE DROGA

OVISNOST NASPRAM OVISNOSTI

Nedavna neurobiološka istraživanja dovela su do konceptualnog i mehaničkog odvajanja

Da bismo razumjeli dugoročne promjene izazvane zlouporabom droga, moraju se identificirati

SLIKA 32–1 Glavne veze mezolimbičkog dopaminskog sustava u mozgu. Shematski dijagram

Životinjski modeli u istraživanju ovisnosti

bolesti. Međutim,moguće je modelirati temeljne komponente ovisnosti; na primjer, praćenjem

accumbens.Od nekoliko takvih gena identificiranih do danas, jedan od najzanimljivijih je gen za

Dopaminska hipoteza ovisnosti također je dovedena u pitanje opažanjem da istaknuti podražaji

Sinaptička plastičnost i ovisnost

čimbenika. Nasljednost ovisnosti, utvrđena usporedbom jednojajčanih i dvojajčanih blizanaca,

OSNOVNE FARMAKOLOGIJE ZLOUPORABE DROGA

Egzogeni kanabinoidi, npr. u marihuani, uključuju nekoliko farmakološki aktivnih tvari

SLIKA 32–3 Dezinhibicija dopaminskih (DA) neurona u ventralnom tegmentalnom području (VTA)

mučnina, parestezije i zamagljen vid). Neki su korisnici izvijestili o intenzivnom ponovnom

Nikotin je selektivni agonist nikotinskog acetilkolinskog receptora (nAChR) koji se normalno

Odvikavanje od nikotina je blago u usporedbi s odvikavanjem od opioida i uključuje razdražljivost

Benzodiazepini su pozitivni modulatori GABA A receptora, povećavajući i jednokanalnu vodljivost

Liječenje odvikavanja od etanola je suportivno i oslanja se na benzodiazepine, pri čemu treba

Prevalencija zlouporabe kokaina uvelike je porasla tijekom posljednjeg desetljeća i sada

SLIKA 32–4 Mehanizam djelovanja kokaina i amfetamina na sinaptički završetak dopaminskih

KLINIČKA FARMAKOLOGIJA OVISNOSTI I OVISNOSTI

Do danas niti jedno farmakološko liječenje (čak ni u kombinaciji s bihevioralnim intervencijama)

Rimonabant je inverzni agonist CB 1 receptora koji se ponaša kao antagonist kanabinoida.

You might also like