Psihotropni Lijekovi - Klinička Farmakologija, 11e

25. 12. 2022.
11:54 Psihotropni lijekovi - Klinička farmakologija, 11e
Klinička farmakologija, 11e

Psihotropni lijekovi
David Nutt, Simon Davies, Sue Wilson, Blanca Bolea-Alamanac
Sinopsis
Psihijatrijski poremećaji su neke od najčešćih bolesti. Napredak u liječenju lijekova revolucionirao

je praksu psihijatrije u posljednjih šest desetljeća. Ovo poglavlje razmatra sljedeće skupine
lijekova:
• Antidepresivi.
• Antipsihotici ('neuroleptici').
• Stabilizatori raspoloženja.
• Lijekovi za anksioznost i poremećaje spavanja.
• Lijekovi za demenciju.
• Lijekovi za poremećaj pažnje/hiperaktivnost.
Dijagnostički problemi
Starije klasifikacije psihijatrijskih poremećaja dijelile su bolesti na 'psihoze' i 'neuroze'. Pojam
'psihoza' još uvijek se naširoko koristi za opisivanje ozbiljne mentalne bolesti s halucinacijama,
deluzijama, ekstremnim abnormalnostima ponašanja uključujući izraženu prekomjernu aktivnost,
retardaciju i katatoniju, obično s nedostatkom uvida. Psihotični poremećaji uključuju shizofreniju,
tešku depresiju i maniju. Psihoza također može biti posljedica nedopuštenih tvari ili organskih
https://doctorlib.info/pharmacology/clinical-pharmacology/20.html 1/46
25. 12. 2022. 11:54 Psihotropni lijekovi - Klinička farmakologija, 11e
stanja. Kliničke značajke shizofrenije dijele se na 'pozitivne simptome', koji uključuju

halucinacije, deluzije i poremećaj mišljenja, i 'negativne simptome' kao što su apatija,
spljoštenost afekta i siromaštvo govora.
Poremećaji koji su se prethodno grupirali pod 'neuroze' uključuju anksiozne poremećaje (npr.
panični poremećaj, generalizirani anksiozni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, fobije i
posttraumatski stresni poremećaj), poremećaje prehrane (npr. anoreksiju nervozu i bulimiju
nervozu), depresiju (pod uvjetom da ne postoje 'psihotični' simptomi) i poremećaji spavanja.
U opseg suvremenih psihijatrijskih dijagnostičkih sustava također spadaju organski mentalni
poremećaji (npr. demencija kod Alzheimerove bolesti), poremećaji uzrokovani zlouporabom tvari
(npr. ovisnost o alkoholu i opijatima; vidi poglavlje 11 ), poremećaji osobnosti, poremećaji
djetinjstva i adolescencije (npr . poremećaj pažnje/hiperaktivnosti, Tourettov sindrom) i
mentalna retardacija (poteškoće u učenju).
Terapija lijekovima u odnosu na psihološko liječenje

Nijedan prikaz strategija liječenja psihijatrijskih bolesti lijekovima nije potpun bez razmatranja
psiholoških terapija. Psihoterapije su široke, od jednostavnog savjetovanja (suportivna
psihoterapija) preko psihoanalize do novijih tehnika poput kognitivne bihevioralne terapije.
Kao opće pravilo, psihotične bolesti (npr. shizofrenija, manija i depresivna psihoza) zahtijevaju
lijekove kao prvu liniju liječenja, a psihoterapija je pomoćna, na primjer u promicanju suradnje s
lijekovima, poboljšanju obiteljskih odnosa i pomaganju pojedincima da se nose s uznemirujućim
simptomima. Nasuprot tome, za depresiju i anksiozne poremećaje, kao što su panični
poremećaj i opsesivno-kompulzivni poremećaj, dostupni su oblici psihoterapije koji pružaju
alternativu prvoj liniji liječenja lijekovima. Izbor između lijekova i psihoterapije ovisi o
dostupnosti liječenja, prethodnoj povijesti odgovora, preferencijama pacijenta i sposobnosti
pacijenta da na odgovarajući način radi s odabranom terapijom. U mnogim slučajevima postoji
opseg, a ponekad i prednost u kombinaciji lijekova i psihoterapije.
Uzimajući depresiju kao primjer, postoji opsežna baza dokaza o učinkovitosti nekoliko
oblika psihoterapije . To uključuje kognitivnu terapiju (koja normalizira depresivno razmišljanje),
interpersonalnu terapiju (koja je usredotočena na odnose i uloge), kratku dinamičku
psihoterapiju (vremenski ograničenu verziju psihoanalize) i kognitivnu analitičku terapiju
(strukturiranu vremenski ograničenu terapiju koja kombinira najbolje točke kognitivne terapije i
tradicionalne analize).
Svi liječnici koji propisuju lijekove imaju 'terapeutski odnos' sa svojim pacijentima. Vjerojatnije je
da će depresivna osoba čiji liječnik ima empatiju, podršku i vjeruje u djelotvornost propisanog
lijeka uzeti lijek i usvojiti način razmišljanja pun nade nego ako se liječnik čini suzdržan i
ambivalentan u pogledu vrijednosti psihotropnih lijekova. Imajući na umu da su stope odgovora
na placebo od 30-40% uobičajene u dvostruko slijepim ispitivanjima antidepresiva, nikada ne
bismo smjeli podcijeniti važnost našeg odnosa s pacijentom u poboljšanju farmakološke
učinkovitosti lijekova koje koristimo.
Antidepresivi
Antidepresivi se mogu općenito podijeliti u četiri glavne klase ( Tablica 20.1 ), tricikličke (TCA,
nazvane po strukturi s tri prstena), selektivne inhibitore ponovne pohrane
serotonina (SSRI), inhibitore monoaminooksidaze (MAOI) i nove spojeve, od kojih su neki
povezani s TCA ili SSRI. Kliničarima koji žele imati radno znanje o antidepresivima savjetovalo bi
se da budu upoznati s upotrebom barem jednog lijeka iz svake od četiri glavne kategorije
navedene u tabeli. Temeljitija baza znanja zahtijevala bi svijest o različitim karakteristikama
podskupina novih spojeva (npr. inhibitori ponovne pohrane serotonina i
noradrenalina/noradrenalina (SNRI), mirtazapin, reboksetin i agomelatin) i razlikama između
pojedinačnih SSRI i TCA. Kako su antidepresivi u velikoj mjeri slični u svojoj terapijskoj
učinkovitosti, svijest o profilima neželjenih učinaka od posebne je važnosti.
Tablica 20.1 Klasifikacija antidepresiva
Selektivni inhibitori ponovne Inhibitori

Triciklički
pohrane serotonina monoaminooksidaze
dosulepin
amitriptilin
lofepramin fluoksetin
fenelzin
klomipramin paroksetin
izokarboksazid
imipramin trimipramin doksepin sertralin
tranilcipromin
nortriptilin protriptilin dezipramin citalopram escitalopram fluvoksamin _ _
moklobemid (RIMA)
Novi spojevi
Uglavnom noradrenergički Uglavnom serotonergički

Trazodon b
Reboksetin (NaRI)
Nefazodon b,c
Mješoviti
Venlafaksin (SNRI)
Mirtazapin (nassa) b
Duloksetin (SNRI)
Milnacipran (SNRI) d
Agomelatin
RIMA, reverzibilni inhibitor monoaminooksidaze; NaRI, inhibitor ponovne pohrane

noradrenalina/noradrenalina; SNRI, inhibitor ponovne pohrane serotonina i
noradrenalina/noradrenalina; NaSSA, noradrenalin/norepinefrin i specifični serotonergički
antidepresiv.
a Escitalopram je aktivni S -enantiomer citaloprama.
b Trazodon, nefazodon i mirtazapin klasificirani su kao antidepresivi koji blokiraju receptore na
temelju njihovog antagonizma postsinaptičkih serotoninskih receptora (trazodon, nefazodon,
mirtazapin) i presinaptičkih α 2 -receptora (trazodon, mirtazapin).
c Nefazodon ima dodatnu slabu SSRI aktivnost, ali je sada povučen zbog rizika od hepatitisa.
d Nije dostupno u Ujedinjenom Kraljevstvu.
Alternativna kategorizacija antidepresiva temelji se isključivo na mehanizmu djelovanja ( slika

20.1 ). Većina antidepresiva, uključujući SSRI, TCA i srodne spojeve, su inhibitori ponovne
pohrane . Određeni novi lijekovi, uključujući trazodon i mirtazapin, blokatori su receptora, dok
su MAOI inhibitori enzima .
Slika 20.1 Dijagram toka evolucije antidepresiva i klasifikacija prema mehanizmu djelovanja.

Prvi TCA (imipramin i amitriptilin) i MAOI pojavili su se između 1957. i 1961. (vidi sliku 20.1 ).
MAOI su razvijeni iz antituberkuloznih lijekova koji su neočekivano poboljšali raspoloženje.
Imipramin je bio derivat klorpromazina koji je pokazao antidepresivna, a ne antipsihotička
svojstva. Tijekom sljedećih 25 godina klasa TCA proširila se na više od 10 sredstava s
heterogenim farmakološkim profilima, a daljnje modifikacije originalne strukture s tri prstena
dovele su do sličnog (ali farmakološki različitog) antidepresiva trazodona.
U 1980-ima sa SSRI-ima stigla je potpuno nova klasa antidepresiva: prvi je bio zimelidin, ali je
nažalost povučen zbog povezanosti s Guillain-Barréovim sindromom. Zatim je došao fluvoksamin,
a zatim fluoksetin (Prozac®). U roku od 10 godina, klasa SSRI činila je polovicu recepata za
antidepresive u Ujedinjenom Kraljevstvu. Daljnji razvoj u evoluciji antidepresiva bili su novi
spojevi kao što su SNRI (npr. venlafaksin i duloksetin), reboksetin, mirtazapin i agomelatin te
reverzibilni MAOI, moklobemid.
Mehanizam djelovanja
Monoaminska hipoteza predlaže da kod depresije postoji manjak

neurotransmitera noradrenalina/noradrenalina i serotonina u mozgu koji se mogu obnoviti
antidepresivima. Lijekovi koji ublažavaju depresiju također povećavaju dostupnost i oslobađanje
monoamina ( Slika 20.2 ), povećavajući aktivnost na postsinaptičkim receptorima. Relevantno je
da su (stariji) antihipertenzivi, npr. rezerpin, koji su smanjivali dostupnost
noradrenalina/noradrenalina, uzrokovali depresiju.
Slika 20.2 Mehanizam djelovanja antidepresiva na sinapsu.

SSRI djeluju, kao što njihov naziv kaže, pretežno sprječavanjem ponovne pohrane serotonina
blokiranjem prijenosnika serotonina na površini stanice; s malim učinkom na ponovnu pohranu
noradrenalina/noradrenalina. Triciklički antidepresivi i reboksetin inhibiraju ponovnu pohranu
noradrenalina/noradrenalina, ali triciklički učinci na ponovnu pohranu serotonina uvelike variraju;
dezipramin i protriptilin nemaju učinka, dok je klomipramin oko pet puta jači u blokiranju
serotonina nego ponovna pohrana noradrenalina/noradrenalina. SNRI mogu inhibirati ponovno
preuzimanje oba transmitera. Međutim, za venlafaksin potrebna je doza od najmanje 150
mg/dan kako bi se izvršila blokada preuzimanja noradrenalina/noradrenalina. Mirtazapin također
postiže povećanje noradrenergičke i serotonergičke neurotransmisije, ali kroz antagonizam
presinaptičkih α 2 -autoreceptora (receptora koji posreduju negativnom povratnom spregom za
oslobađanje transmitera, tj. autoinhibitornog povratnog sustava). Ostali novi antidepresivi
uključuju trazodon , koji blokira nekoliko vrsta serotoninskih receptora (uključujući 5HT2A i
5HT2C receptore), kao i α-adrenoreceptore i histaminergičke receptore i djeluje kao djelomični
agonist na 5HT1A receptoru, i agomelatin koji djeluje i kao agonist melatoninske receptore i
blokator serotoninskog 5HT2C receptora, kombinirani učinci ovih djelovanja dovode do porasta
dostupnosti dopamina u frontalnom korteksu.
MAOI povećavaju dostupnost noradrenalina/noradrenalina i serotonina sprječavajući njihovo

uništavanje enzimom monoaminooksidaze tipa A u presinaptičkom terminalu (vidi Poglavlje 21,
Tablica 21.3 ). Stariji MAOI, fenelzin, tranilcipromin i izokarboksazid, ireverzibilno se vežu za
monamino oksidazu stvaranjem jakih (kovalentnih) veza. Enzim je tako trajno neučinkovit tako
da se aktivnost metaboliziranja amina može obnoviti samo proizvodnjom svježeg enzima, što
traje tjednima. Ovi MAOI se stoga nazivaju 'hit and run' lijekovi jer njihovi učinci uvelike traju
duže od njihove vidljive prisutnosti u krvi.
Ali kako promjene u razinama odašiljača monoamina dovode do konačnog poboljšanja

raspoloženja? Povećane koncentracije neurotransmitera proizvode trenutne promjene u aktivaciji
postsinaptičkih receptora, što dovodi do promjena u sustavima sekundarnih glasnika
(unutarstaničnih) i do postupnih promjena u ekspresiji staničnih proteina. Antidepresivi
povećavaju vezni protein cikličkog AMP-a (CREB), koji je zauzvrat uključen u regulaciju
transkripcije gena koji utječu na preživljavanje drugih proteina, uključujući moždani neurotrofni
faktor (BDNF), koji djeluje na rast neurona.
Iako je monoaminska hipoteza depresije konceptualno jasna, ona je u stvarnosti pretjerano
pojednostavljivanje komplicirane slike. Ostali sustavi koji su uključeni u etiologiju depresije (i koji
predstavljaju potencijalne mete za terapiju lijekovima) uključuju osovinu hipotalamus-hipofiza-
štitnjača i osovinu hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (HPA). Nalaz da 50% pacijenata s
depresijom ima povišene koncentracije kortizola u plazmi predstavlja dokaz da depresija može
biti povezana s pojačanim HPA pogonom.
Lijekovi sa sličnim načinom djelovanja kao antidepresivi nalaze drugu primjenu u medicini.
Bupropion (amfebutamon) inhibira ponovnu pohranu i dopamina i noradrenalina/noradrenalina.
Izvorno je razvijen i korišten kao antidepresiv, no sada se češće koristi za pomoć pri prestanku
pušenja (vidi str. 321 ). Također se propisuje kod poremećaja pažnje i hiperaktivnosti (vidi str.
345 ). Sibutramin, licenciran kao anoreksik, inhibitor je ponovne pohrane serotonina i
noradrenalina/noradrenalina (SNRI).
Farmakokinetika
Antidepresivi navedeni u tablici 20.1 općenito se dobro apsorbiraju nakon oralne primjene.
Ravnotežne koncentracije TCA u plazmi pokazuju veliku individualnu varijaciju, ali koreliraju s
terapijskim učinkom. Tamo gdje postoji izostanak odgovora, mjerenje koncentracije u plazmi
može biti korisno jer se izostanak može pripisati niskim razinama u plazmi zbog ultrabrzog
metabolizma (iako često nije dostupno). Antidepresive uglavnom metaboliziraju jetreni enzimi
citokroma P450. Od mnogih identificiranih izoenzima, najvažniji u metabolizmu antidepresiva su
CYP P450 2D6 ( Tablica 20.2A ) i CYP 3A4 ( Tablica 20.2B). Drugi važni enzimi P450 su CYP 1A2
(inhibiran SSRI fluvoksaminom, izazvan pušenjem; supstrati uključuju kofein i atipične
antipsihotike klozapin i olanzapin) i CYP 2 C skupina (inhibicija fluvoksaminom i fluoksetinom,
uključena u razgradnju escitaloprama i moklobemida ). Ponekad je nekoliko enzima CYP
sposobno posredovati u istom metaboličkom koraku. Na primjer, najmanje šest izoenzima,
uključujući CYP 2D6, 3A4 i 2 C9, mogu posredovati u desmetilaciji SSRI sertralina u njegov glavni
metabolit.
Tablica 20.2A Psihotropni (i odabrani drugi) lijekovi za koje se zna da su supstrati, inhibitori i
induktori CYP 2D6
inhibitori CYP 2D6
Antidepresivi
Paroksetin
Fluoksetin
CYP 2D6 supstrati

Antidepresivi Antipsihotici Razno
Deksfenfluramin
Donepezil
paroksetin
Opioidi
fluoksetin
Kodein
citalopram
Hidrokodon
sertralin
Klorpromazin Dihidrokodein
venlafaksin a
Haloperidol Tramadol
duloksetin
Zuklopentiksol Etil morfin
amitriptilin
Perfenazin MDMA (ecstasy)
klomipramin
Risperidon β-blokatori
desipramin
Propranolol
imipramin
Metoprolol
nortriptilin
Timolol
reboksetin
Bufaralol
Karvidelol
Supstrat je tvar na koju enzim djeluje i koju mijenja. Kada su dva supstrata istog enzima
propisana zajedno, oni će se natjecati i, ako su prisutni u dovoljnim količinama, metabolizam
jednog ili drugog, ili oba, lijeka također može biti inhibiran, što rezultira povećanom
koncentracijom u plazmi i moguće pojačanim terapeutskim ili štetnim djelovanjem.
učinci. Induktor enzima ubrzava metabolizam istodobno propisanih lijekova koji su supstrati
istog enzima, smanjujući njihov učinak. Inhibitor enzima usporava metabolizam supropisanih
lijekova, pojačavajući njihove učinke.
CYP 2D6 je uključen samo u razgradnju venlafaksina do njegovog aktivnog metabolita i stoga
su implikacije interakcija 2D6 na učinkovitost od ograničenog značaja.
Tablica 20.2B Psihotropni (i drugi odabrani) lijekovi za koje se zna da su supstrati, inhibitori i
induktori CYP 3A4
inhibitori CYP 3A4

Antidepresivi Ostali lijekovi
cimetidin
Fluoksetin
eritromicin
Nefazodon
ketokonazol (sok od grejpa)
CYP 3A4 supstrati

Antidepresivi Anksiolitici, hipnotici i antipsihotici Razno
Buprenorfin
Karbamazepin
alpraksolam Kortizol
aripiprazol Deksametazon
buspiron Metadon
Fluoksetin
diazepam Testosteron
Sertralin
midazolam Blokatori kalcijevih kanala
Amitriptilin
triazolam Diltiazem
Imipramin
zoplikon Nifedipin
Nortriptilin
haloperidol Amlodipin
Trazodon a
zuklopetiksol Ostali lijekovi
kvetiapin Amiodaron
sertindol Omeprazol
Oralni kontraceptivi
Simvastatin
Induktori CYP 3A4

Antidepresivi Razno
karbamazepin
Gospina trava fenobarbital
fenitoin
Supstrat je tvar na koju enzim djeluje i koju mijenja. Kada su dva supstrata istog enzima
propisana zajedno, oni će se natjecati i, ako su prisutni u dovoljnim količinama, metabolizam
jednog ili drugog, ili oba, lijeka također može biti inhibiran, što rezultira povećanom
koncentracijom u plazmi i moguće pojačanim terapeutskim ili štetnim djelovanjem.
učinci. Induktor enzima ubrzava metabolizam istodobno propisanih lijekova koji su supstrati
istog enzima, smanjujući njihov učinak. Inhibitor enzima usporava metabolizam supropisanih
lijekova, pojačavajući njihove učinke.
mCPP ( meta -klorfenilpiperazin), aktivni metabolit trazodona, supstrat je CYP 2D6;
promatrajte neželjene učinke kada se trazodon primjenjuje zajedno s 2D6 inhibitorima
fluoksetinom ili paroksetinom.
Nekoliko ovih lijekova proizvodi aktivne metabolite koji produljuju njihovo djelovanje (npr.
fluoksetin se metabolizira u norfluoksetin, t ½ 200 h). Metabolički proizvodi određenih TCA su
antidepresivi sami po sebi, npr. nortriptilin (iz amitriptilina), dezipramin (iz lofepramina i
imipramina) i imipramin (iz klomipramina). Poluživoti TCA općenito su u rasponu od 15 sati
(imipramin) do 100 sati (protriptilin), a oni za SSRI od 15 sati (fluvoksamin) do 72 sata
(fluoksetin).
Oko 7% stanovništva bijele rase ima vrlo ograničenu aktivnost enzima CYP 2D6. Takvi 'slabi
metabolizatori' mogu smatrati da standardne doze TCA nisu podnošljive i često ih vrijedi
propisivati u vrlo niskim dozama. Ako se lijek tada podnosi, analiza koncentracije u plazmi može
potvrditi sumnju da je pacijent slab metabolizator. Također postoji genetski polimorfizam koji
utječe na aktivnost CYP 2 C19 koji ima klinički važan učinak na metabolizam escitaloprama.
Terapijska učinkovitost
Pod uvjetom da se antidepresivi propisuju u odgovarajućoj dozi i uzimaju redovito, 60-70%
pacijenata s depresijom trebalo bi odgovoriti unutar 3-4 tjedna. Konvencionalne meta-analize
pokazale su malo dokaza da je neki određeni lijek ili klasa antidepresiva učinkovitiji od drugih, ali
postoje neke moguće iznimke od ove opće izjave:
• Venlafaksin, u visokim dozama (> 150 mg/dan) i escitalopram mogu imati veću učinkovitost
od drugih antidepresiva.
• Čini se da je amitriptilin nešto učinkovitiji od drugih TCA i također SSRI-a za tešku depresiju,

ali ta je prednost ugrožena njegovom slabom podnošljivošću i manjkom sigurnosti kod
predoziranja u odnosu na modernije lijekove.
• Stariji MAOI (npr. fenelzin ) mogu biti učinkovitiji od drugih klasa u 'atipičnoj' depresiji, obliku
depresivne bolesti gdje je reaktivnost raspoloženja očuvana, nedostatak energije može biti
ekstreman, a biološke značajke suprotne normalnom sindromu, tj. višak sna i apetita s
debljanjem.
Izbor
Antidepresiv treba odabrati tako da odgovara individualnim zahtjevima bolesnika, kao što je
potreba za sedativnim učinkom ili izbjegavanje antimuskarinskih učinaka (osobito u starijih
osoba). U nedostatku posebnih čimbenika, izbor počiva na težini dokaza o učinkovitosti,
podnošljivosti, sigurnosti u slučaju predoziranja i vjerojatnosti postizanja učinkovite doze. SSRI i
drugi noviji lijekovi (npr. mirtazapin i venlafaksin) istaknuti su kao najbolji za zadovoljavanje
ovih potreba.
Način korištenja
Antidepresivima je obično potrebno 3-4 tjedna da bi se postigao puni terapijski učinak. Kada se
primijeti minimalni odgovor, antidepresiv se može korisno produljiti na 6 tjedana da se vidi je li
postignuta daljnja korist. Nasuprot tome, pacijenti mogu iskusiti neželjene učinke, osobito
simptome 'nervoze' ili 'aktivacije' kao što su povećana tjeskoba i razdražljivost, ubrzo nakon
početka liječenja (treba ih upozoriti na tu mogućnost), ali takvi simptomi obično nestaju s
vremenom. Neki lijekovi imaju prednost u tome što se mogu započeti s dozom koja bi se
smatrala primjerenom za terapijski učinak (npr. većina SSRI-a), ali za razliku od njih mnogi
drugi, uključujući sve tricikličke antidepresive, trebaju započeti s niskom i općenito podnošljivom
početnom dozom na terapijsku dozu. Na primjer, imipramin treba započeti s dozom od 25-50
mg/dan,s postupnim povećanjem do priznate 'minimalne terapijske' doze, oko 125 mg/dan (140
mg/dan za lofepramin). Niske početne doze osobito su važne za starije bolesnike. Tek kada je
lijek dosegao minimalnu terapijsku dozu i uzimao se najmanje 4 tjedna, može se adekvatno
utvrditi odgovor ili izostanak odgovora. Međutim, neki pacijenti postižu odgovor ili remisiju pri
subterapijskim dozama, zbog kinetike lijeka i ograničene sposobnosti metabolizma,
samoograničavajuće prirode depresije ili placebo učinka (pojačanog iskustvom nuspojava koje
sugeriraju da lijek mora imati neku akciju).Tek kada je lijek dosegao minimalnu terapijsku dozu i
uzimao se najmanje 4 tjedna, može se adekvatno utvrditi odgovor ili izostanak odgovora.
Međutim, neki pacijenti postižu odgovor ili remisiju pri subterapijskim dozama, zbog kinetike
lijeka i ograničene sposobnosti metabolizma, samoograničavajuće prirode depresije ili placebo
učinka (pojačanog iskustvom nuspojava koje sugeriraju da lijek mora imati neku akciju).Tek kada
je lijek dosegao minimalnu terapijsku dozu i uzimao se najmanje 4 tjedna, može se adekvatno
utvrditi odgovor ili izostanak odgovora. Međutim, neki pacijenti postižu odgovor ili remisiju pri
subterapijskim dozama, zbog kinetike lijeka i ograničene sposobnosti metabolizma,
samoograničavajuće prirode depresije ili placebo učinka (pojačanog iskustvom nuspojava koje
sugeriraju da lijek mora imati neku akciju).ili placebo učinkom (pojačanim iskustvom nuspojava
koje sugeriraju da lijek mora imati neko djelovanje).ili placebo učinkom (pojačanim iskustvom
nuspojava koje sugeriraju da lijek mora imati neko djelovanje).
Za SSRI titracija doze često nije potrebna jer se minimalna terapijska doza obično može tolerirati
kao početna doza. Obično nisu potrebne podijeljene doze, a daje se jednom jutarnjom ili
večernjom dozom. Dokazi sugeriraju da je vjerojatnije da će pacijenti koji započnu liječenje
SSRI-ima postići učinkovitu dozu nego oni koji započnu liječenje TCA-ima. Od novih spojeva,
trazodon obično zahtijeva titraciju do minimalne terapijske doze od najmanje 200 mg/dan.
Odgovor na reboksetin, venlafaksin i mirtazapin može se pojaviti pri početnoj dozi, ali obično je
potrebna određena titracija doze. Venlafaksin je odobren za depresiju otpornu na liječenje
postupnom titracijom od 75 do 375 mg/dan. Postoji određena potreba za titracijom doze kada se
koriste MAOI. Za razliku od drugih klasa lijekova,smanjenje na nižu dozu održavanja preporučuje
se nakon što se postigne odgovor ako su neželjeni učinci problematični.
Promjena i prestanak uzimanja antidepresiva
Kada antidepresiv ne uspije zbog neučinkovitosti unatoč odgovarajućem ispitivanju ili zbog
neprihvatljivih nuspojava, općenito se savjetuje promjena lijeka druge klase. Za pacijenta koji
nije reagirao na SSRI logično je isprobati novi spoj kao što je venlafaksin, mirtazapin ili
reboksetin, ili ponekad triciklički antidepresiv. Bilo koja od ovih opcija može ponuditi veće
povećanje sinaptičkog noradrenalina/noradrenalina nego neučinkoviti SSRI.
Dokazi također upućuju na to da pacijenti koji ne liječe jedan SSRI mogu reagirati na drugi lijek
unutar skupine, pristup koji je posebno koristan kada su druge skupine antidepresiva ranije bile
neuspješne, kontraindicirane su ili imaju karakteristike koje pacijent ili liječnik smatraju
nepoželjnima. Svijest o biološkim razlikama između lijekova unutar klase također može biti
korisna kada pacijenti ne podnose druge klase lijekova. Na primjer, među SSRI-ima, paroksetin
ima najveći afinitet za transporter serotonina, a fluoksetin najmanji, dok među TCA-ima
klomipramin ima važnije serotonergičke učinke poboljšanja od ostalih.
Pri mijenjanju doza antidepresiva s jedne na drugu, konzervativni pristup bio bi postupno
smanjivanje prvog antidepresiva tijekom 2 ili više tjedana prije početka uzimanja novog lijeka.
Postupno smanjenje osobito je važno s paroksetinom i venlafaksinom za koje je poznato da
uzrokuju 'sindrome prekida' ako se naglo prestanu uzimati, a manje je važno s fluoksetinom zbog
njegovog dugog poluvijeka aktivnog metabolita koji nudi 'ugrađenu' zaštitu od problema
ustezanja. Proaktivniji pristup bi uključivao 'unakrsno smanjivanje' drugog antidepresiva – tj.
započinjanje s njim dok se prvi antidepresiv smanjuje i postupno titriranje doze. Međutim, važna
iznimka odnosi se na promjene na ili s MAOI, s kojima se mora postupati s velikim oprezom zbog
opasnosti od interakcija između antidepresiva (vidi dolje).Stoga se MAOI ne mogu sigurno uvesti
unutar 2 tjedna od prestanka uzimanja većine antidepresiva (3 tjedna za imipramin i
klomipramin; kombinacija potonjeg s tranilciprominom posebno je opasna), a tek 5 tjedana
nakon prestanka uzimanja fluoksetina, zbog njegovog dugog poluvijeka aktivnog metabolita .
Slično, druge antidepresive ne treba uvoditi dok ne prođu 2-3 tjedna od prekida uzimanja MAOI
(budući da su to ireverzibilni inhibitori; vididruge antidepresive ne treba uvoditi dok ne prođu 2-3
tjedna od prekida uzimanja MAOI (jer su to ireverzibilni inhibitori; vidjetidruge antidepresive ne
treba uvoditi dok ne prođu 2-3 tjedna od prekida uzimanja MAOI (jer su to ireverzibilni inhibitori;
vidjeti str. 313 ). Nije potrebno razdoblje ispiranja kada se koristi reverzibilni MAOI, moklobemid.
Kada pacijent postigne remisiju, antidepresiv treba nastaviti uzimati najmanje 9 mjeseci u dozi
koja je vratila raspoloženje u normalu. Prerano smanjenje doze ili povlačenje povezano je s
povećanim rizikom od recidiva. U slučajevima kada su se dogodile tri ili više depresivnih epizoda,
dokazi upućuju na to da dugotrajno uzimanje antidepresiva nudi zaštitu, budući da je daljnji
povratak gotovo neizbježan u sljedeće 3 godine.
Pri prestanku uzimanja antidepresiva dozu treba postupno smanjivati kako bi se izbjegli sindromi
prekida (simptomi uključuju tjeskobu, agitaciju, mučninu i promjene raspoloženja). Prekid
uzimanja SSRI i venlafaksina dodatno je povezan s vrtoglavicom, osjećajima nalik električnom
udaru i parestezijom. Lijekovi s kratkim t½ koji ne proizvode aktivne metabolite (npr. paroksetin,
venlafaksin) i TCA najvjerojatnije će uzrokovati takve probleme.
Povećanje
Razvoj mnogih novih antidepresiva posljednjih godina smanjio je potrebu za korištenjem

strategija povećanja. Unatoč tome, povećanje, tj. dodavanje drugog lijeka postojećem
antidepresivu, može se koristiti kada dva ili više standardnih antidepresiva uzastopno nisu uspjeli
ublažiti simptome depresije unatoč liječenju odgovarajućom dozom kroz odgovarajuće vrijeme.
Neka od proširenja o kojima se raspravljalo mogu se čak upotrijebiti ranije od ovoga ako postoji
indikacija ili opravdanje za lijek za povećanje specifično za pojedinog pacijenta.
Jedna od strategija koja je došla do izražaja je povećanje (ili kombiniranje) SSRI ili SNRI
antidepresiva s novim antidepresivom mirtazapinom. Početno opravdanje za ovu kombinaciju
proizlazi iz neortodoksnog mehanizma djelovanja mirtazapina – ideja je da bi presinaptičke
prilagodbe na koje djeluje mirtazapin mogle djelovati aditivno ili čak sinergistički s inhibicijom
ponovne pohrane monoamina SSRI i SNRI. Drugo je opravdanje praktičnije – poznato je da
mirtazapin poboljšava kvalitetu sna, a inhibitori ponovne pohrane serotonina to mogu u početku
poremetiti, stoga se mirtazapin može dodati kako za jačanje antidepresivnog učinka, tako i za
rješavanje neriješenog problema sa spavanjem. Postoji baza dokaza za istovremeno propisivanje
mirtazapina i venlafaksina i mirtazapina i fluoksetina u liječenju depresije, pri čemu se navodi da
obje kombinacije osiguravaju značajno veće stope remisije od samog fluoksetina. Jednostavnost
pokretanja ovih kombinacija,zajedno s dokazima o poboljšanoj učinkovitosti, znači da su ovo
trenutno najčešće korištene strategije povećanja za liječenje depresije kod pacijenata na
psihijatrijskim bolnicama u Ujedinjenom Kraljevstvu.
Druga važna strategija povećanja koristi stabilizator raspoloženja litij karbonat. Kontrolirana
ispitivanja sugeriraju da do 50% pacijenata koji nisu odgovorili na standardne antidepresive
može odgovoriti nakon povećanja litija, ali dokazi su jači za povećanje tricikličkih nego za
povećanje SSRI-a. Dodavanje litija zahtijeva pažljivu titraciju koncentracije u plazmi do
terapijskog raspona, s periodičnim provjerama nakon toga i praćenjem toksičnosti (vidi str.
331 ).
Nedavno je povećanje SSRI-a atipičnim antipsihoticima bilo učinkovito u kliničkim ispitivanjima.
Dokazi iz ispitivanja najjači su za olanzapin , a postoje i za kvetiapin , risperidon i aripiprazol .
Antipsihotici također imaju značajan potencijal za nuspojave koji se moraju uzeti u obzir prije
njihovog uvođenja (vidi str. 322 ).
Trijodtironin (T3) također pomaže antidepresivno djelovanje, a većina dokaza ukazuje na

dodatnu korist s TCA. Pri istodobnom propisivanju TCA s derivatima hormona štitnjače, imajte na
umu da je kombinacija lofepramina s levoizomerom tiroksina kontraindicirana. Aminokiselina L-
triptofan i blokator β-adrenoreceptora pindolol također se mogu koristiti za povećanje.
Triptofan povećava proizvodnju 5-hidroksitriptamina (5HT), a pindolol može djelovati blokiranjem
negativne povratne sprege 5HT na 5HT 1A -autoreceptore.
Druge indikacije za antidepresive
Antidepresivi mogu imati koristi kod većine oblika anksioznog poremećaja, uključujući panični
poremećaj, generalizirani anksiozni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, opsesivno-
kompulzivni poremećaj i socijalnu fobiju (vidi str. 331 ). SSRI su prepoznati kao prvi izbor
lijekova za svih pet ovih anksioznih poremećaja.
Fluoksetin je učinkovit u blažim slučajevima poremećaja hranjenja bulimije nervoze, u većim
dozama (60 mg/dan) nego što je potrebno za depresiju. Ovaj je učinak neovisan o onom na
depresiju (koja može postojati istodobno) i stoga može uključivati drugačiji način djelovanja. Čini
se da su antidepresivi neučinkoviti kod anoreksije nervoze. Antidepresivi također imaju ulogu u
kontroli boli. SNRI lijek duloksetin je licenciran za dijabetičku neuropatiju dok postoje značajni
dokazi iz ispitivanja za upotrebu originalnih tricikličkih antidepresiva imipramina i amitriptilina za
kontrolu kronične boli.
Štetni učinci
Kako većina antidepresiva ima sličnu terapijsku učinkovitost, odluka o tome koji lijek odabrati
često se temelji na profilima nuspojava i potencijalu za izazivanje toksičnosti.
Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina
SSRI imaju niz neželjenih učinaka uključujući mučninu, anoreksiju, vrtoglavicu,
gastrointestinalne smetnje, agitaciju, akatiziju (motorički nemir) i anorgazmiju (nedoživljavanje
orgazma). Nedostaje im izravan sedativni učinak, prednost u odnosu na starije lijekove kod
pacijenata koji moraju voziti motorna vozila ili moraju raditi ili učiti. SSRI mogu poremetiti
obrazac spavanja s češćim buđenjima, prolaznim smanjenjem količine brzih pokreta očiju (REM) i
povećanom latencijom REM-a, no na kraju se san poboljšava zbog poboljšanog raspoloženja.
SSRI-ima nedostaju nuspojave posturalne hipotenzije, antimuskarinske i antihistaminergičke
učinke koji se vide kod TCA-a. Za razliku od TCA i mirtazapina, SSRI mogu potaknuti gubitak
tjelesne težine svojim anoreksičnim učinkom, barem kratkoročno. SSRI su relativno sigurni u
slučaju predoziranja.
Serotoninski sindrom
je rijetka, ali opasna komplikacija primjene SSRI-a i uključuje nemir, tremor, drhtavicu i
mioklonus, što može dovesti do hiperpireksije, konvulzija i delirija. Rizik se povećava istodobnom
primjenom s lijekovima koji pospješuju prijenos serotonina, osobito s MAOI, lijekovima protiv
migrene triptanom i gospinom travom. Kombinacija fluoksetina ili paroksetina s tramadolom
također može uzrokovati serotoninski sindrom. Ovi SSRI inhibiraju metabolizam tramadola u
njegov aktivni metabolit (koji je odgovoran za ublažavanje boli), ostavljajući nakupljanje
nemetaboliziranog tramadola koji i sam ima dovoljno serotonergičke aktivnosti za interakciju sa
SSRI i povećava rizik od serotoninskog sindroma.
Novi spojevi
Venlafaksin
proizvodi neželjene učinke koji nalikuju onima SSRI-a s većom učestalošću mučnine. Trajna
hipertenzija (zbog blokade ponovne pohrane noradrenalina/noradrenalina) problem je kod malog
udjela bolesnika pri visokim dozama, a krvni tlak treba pratiti kada se uzima više od 200
mg/dan. Čini se da je venlafaksin u određenoj mjeri povezan sa srčanim aritmijama, no nejasno
je je li to u stupnju koji je klinički značajan.
duloksetin
može uzrokovati ranu mučninu koja ima tendenciju brzog povlačenja. Ostali neželjeni učinci su
somnolencija, omaglica i zatvor.
Mirtazapin
ima koristi jer se rijetko povezuje sa seksualnom disfunkcijom i poboljšava san neovisno o
raspoloženju, ali može uzrokovati neželjenu sedaciju i debljanje.
trazodon
je opcija za pacijente s depresijom kod kojih je potrebna teška sedacija. Također ima prednosti
nedostatka antimuskarinskih učinaka i relativno je siguran u slučaju predoziranja. Muškarce treba
upozoriti na mogućnost prijapizma (bolne erekcije penisa) koji se može pripisati blokadi
α1 - adrenoreceptora lijekom.
Agomelatin
daje se noću kada se čini da ponovno sinkronizira cirkadijalne ritmove i stoga potiče bolji san.
Kao i mirtazapin, rijetko je povezan sa seksualnom disfunkcijom, ali njegova primjena zahtijeva
rane testove jetrene funkcije.
Triciklički antidepresivi
Najčešći neželjeni učinci su oni antimuskarinskog djelovanja, tj. suha usta, konstipacija,
zamagljen vid i poteškoće s akomodacijom, povišen intraokularni tlak (može doći do glaukoma) i
opstrukcija vrata mokraćnog mjehura (može dovesti do retencije urina u starijih muškaraca).
Bolesnici također mogu doživjeti: posturalnu hipotenziju (kroz inhibiciju α-adrenoreceptora), koja
je često ograničavajući čimbenik u starijih osoba; ometanje spolne funkcije; povećanje tjelesne
težine (kroz blokadu histaminskih H 1 receptora); produljenje QTc intervala EKG-a, što
predisponira srčane aritmije, osobito kod predoziranja (kontraindicirana je primjena nakon
infarkta miokarda).
Neki TCA (posebno trimipramin i amitriptilin) imaju snažne sedativne učinke kombinacijom
antihistaminergičkih i α1 - adrenergičkih blokirajućih djelovanja, a to predstavlja posebne
probleme onima čiji životi uključuju vožnju vozila ili obavljanje vještih zadataka. U odabranih
pacijenata, sedacija može biti korisna, npr. osoba s teškom depresijom koja ima poremećen
obrazac spavanja ili izraženu uznemirenost.
Postoji velika heterogenost u profilima nuspojava između TCA. Imipramin i lofepramin uzrokuju
relativno malu sedaciju, a lofepramin je povezan s blažim antimuskarinskim učincima (ali je
kontraindiciran u bolesnika s teškom bolešću jetre). Kada se uspoređuju SSRI i TCA za
odustajanje (surogat krajnja točka za podnošljivost), većina meta-analiza pokazuje malu korist u
korist SSRI-a, iako su stariji triciklički imipramin i amitripilin previše zastupljeni u tim meta-
analizama.
Predozirati
Depresija je faktor rizika i za parasuicid i za izvršeno samoubojstvo, a TCA obično uzimaju oni
koji se namjerno samoozljeđuju. Dosulepin i amitriptilin posebno su toksični u predoziranju. Za
lofepramin je najmanje 15 puta manja vjerojatnost da će uzrokovati smrt od predoziranja;
klomipramin i imipramin zauzimaju srednje pozicije.

Kliničke značajke predoziranja odražavaju farmakologiju TCA. Antimuskarinski učinci rezultiraju
toplom, suhom kožom zbog vazodilatacije i inhibicije znojenja, zamagljenim vidom zbog paralize
akomodacije, dilatacijom papila i retencijom urina.
Svijest je obično otupljena, a može se razviti depresija disanja i hipotermija. Neurološki znakovi
uključujući hiperrefleksiju, mioklonus, divergentni strabizam i ekstenzorne plantarne reakcije
mogu pratiti manje stupnjeve poremećaja svijesti i pružiti prostor za dijagnostičku zabunu, npr.
kod strukturalnog oštećenja mozga. Konvulzije se javljaju u dijela bolesnika. Tijekom povratka
svijesti javljaju se halucinacije i delirij, često praćeni karakterističnim čupanjem posteljine.
Sinusna tahikardija (zbog vagalne blokade) česta je značajka, ali poremećaji srčanog provođenja
prate umjerenu do tešku intoksikaciju i mogu dovesti do opasnih tahiaritmija ili bradiaritmija.
Hipotenzija može biti posljedica kombinacije srčane aritmije, smanjene kontraktilnosti miokarda i
dilatacije venskih kapacitivnosti žila.
Potporno liječenje je dovoljno u većini slučajeva. Aktivni ugljen oralno indiciran je za sprječavanje
daljnje apsorpcije iz probavnog trakta i može se dati bolesniku pri svijesti kod kuće prije
prijenosa u bolnicu. Konvulzije su manje vjerojatne ako se izbjegavaju nepotrebni podražaji, ali
jaki ili česti napadaji često prethode srčanim aritmijama i zastoju, te je važno njihovo suzbijanje
diazepamom. Srčane aritmije ne zahtijevaju intervenciju ako su minutni volumen i perfuzija tkiva
odgovarajući. Korekcija hipoksije kisikom i acidoza intravenskom infuzijom natrijevog bikarbonata
razumne su prve mjere i obično su dovoljne.
Reboksetin
nije strukturno povezan s tricikličkim agensima, ali poput lofepramina i dezipramina djeluje
pretežno inhibicijom noradrenergičke ponovne pohrane. Pseudo-antimuskarinski učinci, osobito
urinarna rezistencija i suha usta, smetaju manjini pacijenata, može se pojaviti posturalna
hipotenzija, kao i impotencija u muškaraca. Relativno je siguran u predoziranju.
Inhibitori monoaminooksidaze
Štetni učinci uključuju posturalnu hipotenziju (osobito u starijih osoba) i vrtoglavicu. Manje česti
su glavobolja, razdražljivost, apatija, nesanica, umor, ataksija, gastrointestinalni poremećaji
uključujući suha usta i zatvor, seksualna disfunkcija (osobito anorgazmija), zamagljen vid,
otežano mokrenje, znojenje, periferni edem, drhtanje, nemir i hipertermija. Apetit se može
neprimjereno povećati, uzrokujući debljanje.
Interakcije
Korištenje antidepresiva nudi znatan prostor za neželjene interakcije s drugim lijekovima i mudro
je uvijek provjeriti specifične izvore za neželjene ishode kad god se novi lijek dodaje ili uklanja s
popisa recepata koji uključuje antidepresiv.
Farmakodinamičke interakcije
• Većina antidepresiva (uključujući SSRI i triciklike) može uzrokovati toksičnost središnjeg
živčanog sustava (CNS) ako se propisuje zajedno s dopaminergičkim lijekovima entakaponom i
selegilinom (za Parkinsonovu bolest). SSRI povećavaju rizik od serotoninskog sindroma u
kombinaciji s lijekovima koji pospješuju prijenos serotonina, npr. lijekovi protiv migrene triptani
koji su antagonisti 5HT1 - receptora i lijek protiv pretilosti sibutramin.
• Većina antidepresiva snižava prag konvulzije, komplicira kontrolu epilepsije lijekovima i
produljuje vrijeme napadaja u elektrokonvulzivnoj terapiji (ECT). Situaciju čini još složenijom
sposobnošću karbamazepina da inducira metabolizam antidepresiva i sposobnosti određenih
antidepresiva da inhibiraju metabolizam karbamazepina (vidi dolje).
• Poznato je da SSRI ometaju agregaciju trombocita i mogu povećati rizik od gastrointestinalnog

krvarenja, osobito kod onih s postojećim čimbenicima rizika.
• Trazodon i mnogi triciklički lijekovi uzrokuju sedaciju i stoga istodobno propisivanje s drugim
sedativima kao što su opioidni analgetici, antihistaminici H1 - receptora, anksiolitici, hipnotici i
alkohol mogu dovesti do pretjerane pospanosti i pospanosti tijekom dana.
• Većina triciklika ima nepoželjne kardiovaskularne učinke, posebice produljenje QTc intervala.
Brojni drugi lijekovi također produžuju QTc interval, npr. amiodaron, dizopiramid, prokainamid,
propafenon, kinidin, terfenadin i psihotropna sredstva kao što su pimozid i sertindol. Njihova
uporaba u kombinaciji s TCA koji produljuju QTc povećava rizik od ventrikularnih aritmija.
• Triciklični lijekovi pojačavaju učinke kateholamina i drugih simpatomimetika, ali ne i agonista
β 2 -receptora koji se koriste u astmi. Čak i male količine adrenalina/epinefrina ili
noradrenalina/noradrenalina u zubnim lokalnim anesteticima mogu izazvati ozbiljan porast
krvnog tlaka.
Farmakokinetičke interakcije
Metabolizam pomoću enzima citokroma P450 pruža dovoljno mogućnosti za interakciju

antidepresiva s drugim lijekovima inhibicijom, kompeticijom za ili indukcijom enzima. Tablice
20.2A i 20.2B pokazuju primjere mehanizama interakcija koje se mogu pojaviti kada se dodaju
relevantni lijekovi, promijeni im se doza ili se prekine s režimima koji uključuju antidepresive.
Inhibicija enzima
Kod depresivne psihoze, antidepresivi se obično propisuju s antipsihoticima, a postoji mogućnost
za pojačane učinke lijekova s paroksetinom + perfenazinom (CYP 2D6), fluoksetinom +
sertindolom (3A4) i fluvoksaminom + olanzapinom (1A2). Brza trankvilizacija zuklopentiksol
acetatom (vidi str. 325 ) agitiranog bolesnika koji također uzima fluoksetin ili paroksetin može
rezultirati toksičnim koncentracijama u plazmi s pretjeranom sedacijom i respiratornom
depresijom zbog inhibicije metabolizma zuklopentiksola pomoću CYP 2D6 i CYP 3A4. Inhibicija
enzima P450 fluoksetinom ili paroksetinom također može pojačati učinke alkohola, tramadola
(opasnost od serotoninskog sindroma), metadona, terfenadina (opasnost od srčane aritmije), -
kainskih anestetika i teofilina.
Lijekovi koji induciraju enzime
npr. karbamazepin i nekoliko drugih lijekova protiv epilepsije, ubrzavaju metabolizam
antidepresiva, smanjujući njihovu terapijsku učinkovitost i zahtijevajući prilagodbu doze.
Epilepsija je osobito česta komorbidna bolest kod pacijenata koji imaju i psihijatrijsku bolest i
poteškoće u učenju, te treba očekivati kombinaciju antikonvulziva i antidepresiva ili glavnog
psihotropnog lijeka. I depresija i hipertenzija toliko su uobičajena stanja da su neki komorbiditeti
neizbježni. Panični poremećaj (indikacija za antidepresiv) povezan je s
hipertenzijom. 1 Antidepresiv koji je inhibitor enzima može preuveličati antihipertenzivne učinke
metoprolola (metabolizira CYP 2D6), ili diltiazema ili amlodipina (3A4).
Inhibitori monoaminooksidaze
Hipertenzivne reakcije
Pacijenti koji uzimaju MAOI osjetljivi su na vrlo opasne hipertenzivne reakcije. Prvo, kako MAOI
povećavaju zalihe kateholamina u adrenergičkim i dopaminergičkim živčanim završecima,
pojačava se djelovanje simpatomimetika koji djeluju neizravno otpuštanjem pohranjenog
noradrenalina/noradrenalina. Drugo, pacijenti koji uzimaju MAOI lišeni su zaštite enzima MAO
prisutnog u velikim količinama u stijenci crijeva i jetri. Stoga se oralno primijenjeni
simpatomimetici koje bi inače inaktivirao MAO apsorbiraju netaknuti. (Imajte na umu da pojačani
učinci nisu tako veliki kao što bi se moglo očekivati od adrenalina/epinefrina,
noradrenalina/noradrenalina i izoprenalina, koje uglavnom uništava drugi enzim, katehol- O -
metiltransferaza, u krvi i jetri.)
Simptomi
uključuju jaku, iznenadnu pulsirajuću glavobolju sa sporim lupanjem srca, crvenilo, poremećaj
vida, mučninu, povraćanje i tešku hipertenziju. Ako se glavobolja pojavi bez hipertenzije, to
može biti posljedica oslobađanja histamina. Hipertenzija je posljedica vazokonstrikcije zbog
aktivacije α-adrenoreceptora i povećanog minutnog volumena srca kao posljedice aktivacije
srčanih β-adrenoreceptora. Mehanizam je stoga sličan onom kod epizodne hipertenzije u
bolesnika s feokromocitomom.
Racionalno i učinkovito liječenje
je blokator α-adrenoreceptora (fentolamin 5 mg iv), a naknadno se dodaje β-blokator u slučaju

izražene tahikardije.
Edukacija pacijenata
Bitno je upozoriti bolesnike koji uzimaju MAOI na moguće izvore hipertenzivne reakcije.
Mnogo jednostavnih lijekova
prodaju se izravno javnosti, npr. protiv začepljenosti nosa, kašlja i prehlade, sadrže
simpatomimetike (efedrin, fenilpropanolamin).
Hrana koja bi mogla izazvati hipertenzivne učinke kod pacijenata koji uzimaju MAOI uključuje:
• Sir, osobito ako je dobro sazrio.
• Crvena vina (osobito Chianti) i neka bijela vina; neka piva (bezalkoholne ili niskoalkoholne
vrste sadrže različite, ali općenito niske količine tiramina).
• Ekstrakti kvasca (Marmite, Oxo, Bovril).
• Malo ukiseljene haringe.

• Mahune boba (sadrže dopu, prekursor adrenalina/epinefrina).
• Prezrele banane, avokado, smokve.
• Igra.
• Ustajala hrana.
• Fermentirana skuta od graha uključujući sojin umak.
• Fermentirana kobasica, npr. salama, pasta od škampa.

• Aromatizirani teksturirani biljni protein (Vegemite).
Ovaj popis može biti nepotpun i svaka djelomično razgrađena hrana može izazvati reakciju. Čini
se da su mlijeko i jogurt sigurni.
Hrana
treba izbjegavati one koji sadrže simpatomimetike, najčešće tiramin, koji djeluje oslobađanjem
noradrenalina/noradrenalina iz živčanih mjehurića. Razgradnja proteina, kazeina, od strane
rezidentnih bakterija u dobro zrelom siru može proizvesti tiramin iz aminokiseline tirozina (otuda
opći izraz 'reakcija na sir' za opisivanje izazivanja hipertenzivne krize).
Posebnu opasnost predstavlja ustajala hrana , jer svaka hrana podvrgnuta autolizi ili mikrobnoj
razgradnji tijekom pripreme ili skladištenja može sadržavati presorske amine koji nastaju
dekarboksilacijom aminokiselina.
Noviji lijek moklobemid nudi dvostruku prednost selektivne inhibicije MAO-A; u teoriji, ovo bi
trebalo izbjeći 'cheese' reakciju štedeći intestinalni MAO, koji je uglavnom MAO-B, i biti
kompetitivni, reverzibilni inhibitor. Dok ireverzibilni inhibitori inaktiviraju enzim MAO i stoga mogu
nastaviti uzrokovati opasne interakcije u 2-3 tjedna nakon povlačenja, dok se više enzima ne
može sintetizirati, reverzibilna priroda inhibicije MAO znači da je nepotpuna osim tijekom vršnih
koncentracija u plazmi. Kako je inhibicija kompetitivna, tiramin tada može istisnuti inhibitor s
aktivnog mjesta enzima MAO. Posljedično, postoji manje prehrambenih ograničenja za bolesnike
koji koriste moklobemid, iako su zabilježene hipertenzivne reakcije.
MAOI interakcije s drugim lijekovima
Mehanizmi mnogih od sljedećih interakcija nejasni su, a neke su vjerojatno posljedica inhibicije
enzima koji metaboliziraju lijekove, osim enzima MAO, jer MAOI nisu potpuno selektivni u svom
djelovanju. Učinci traju do 2-3 tjedna nakon prekida uzimanja MAOI.
Antidepresivi. Kombinacija s tricikličkim antidepresivima može izazvati hipertenzivnu krizu
kompliciranu ekscitacijom CNS-a s hiperrefleksijom, rigidnošću i hiperpireksijom.
Kombinacije MAOI-SSRI mogu izazvati po život opasan 'serotoninski sindrom' (vidi gore).
Primjenjuju se stroga pravila u vezi s razdobljima ispiranja pri prelasku s MAOI na druge lijekove
(vidi gore, Promjena antidepresiva, str. 316 ). Vrlo povremeno se MAOI propisuju zajedno s
drugim antidepresivima, ali budući da su mnoge kombinacije vrlo opasne, takva bi praksa trebala
biti rezervirana samo za stručnjake i to kao posljednje sredstvo.
Narkotički analgetici. Uz istovremeno propisani petidin, može doći do depresije disanja,
nemira, čak i kome, te hipotenzije ili hipertenzije (vjerojatno zbog inhibicije njegove jetrene
demetilacije). Javlja se interakcija s drugim opioidima, ali je blaža.
Ostali lijekovi koji uzrokuju manje interakcije s MAOI uključuju antiepileptike (sniženi prag
konvulzije), dopaminergičke lijekove, npr. selegilin (MAO-B inhibitor) može uzrokovati diskineziju,
antihipertenzive i lijekove protiv dijabetesa (metformin i potencirane sulfonilureje).Treba
izbjegavatiistodobnu primjenu s bupropionom/amfebutamonom (prestanak pušenja),
sibutraminom (smanjenje tjelesne težine) i 5HT1 - agonistima (migrena). Zbog upotrebe brojnih
lijekova tijekom i oko operacije, MAOI je najbolje prekinuti 2 tjedna prije, ako je izvedivo.
Predozirati
s MAOI može izazvati hipomaniju, komu i hipotenziju ili hipertenziju. Koriste se opće mjere
prema potrebi uz minimalnu primjenu lijekova: klorpromazin za nemir i uzbuđenje; fentolamin za
hipertenziju; bez vazopresorskih lijekova za hipotenziju, zbog rizika od hipertenzije (koristite
držanje i ekspanziju volumena plazme).
Gospina trava
Biljni lijek gospina trava ( Hypericum perforatum) našao je prednost kod nekih pacijenata s
blagom do umjerenom depresijom. Aktivni sastojci u ekstraktu hipericuma tek trebaju biti
identificirani, a njihov način djelovanja je nejasan. Pretpostavlja se nekoliko poznatih
mehanizama djelovanja postojećih antidepresiva, uključujući inhibiciju ponovne pohrane
monoamina i enzima MAO, kao i stimulaciju GABA receptora. Velik dio izvornih istraživanja
učinkovitosti gospine trave obavljen je u Njemačkoj, gdje je njezina uporaba dobro poznata.
Nekoliko izravnih usporedbi s tricikličkim antidepresivima pokazalo je ekvivalentne stope
odgovora, ali tumačenje ovih studija je komplicirano činjenicom da mnogi nisu koristili
standardizirane ocjene za simptome depresije, pacijenti su bili skloni primanju TCA ispod
minimalne terapijske doze, a ponekad su primali St. Ivan'sladovine u dozama iznad maksimalno
preporučenih u komercijalno dostupnim pripravcima. Korištenje gospine trave dodatno je
komplicirano nedostatkom standardizacije sastojaka. Veliko multicentrično ispitivanje pronašlo je
samo ograničene dokaze o prednostima gospine trave u odnosu na placebo kod značajne velike
depresije.2
Unatoč ovim rezervama, sigurno postoji mali udio pacijenata koji, kada im se predoče sve
dostupne činjenice, izražavaju snažnu želju da uzimaju samo gospinu travu, možda zbog
sklonosti prema spojevima biljnog podrijetla u odnosu na konvencionalnu medicinu. Za pacijente
s blagom depresijom, prema postojećim dokazima, čini se razumnim pristati na ovu preferenciju
radije nego narušiti terapeutski savez i riskirati propisivanje konvencionalnog antidepresiva koji
se neće uzimati.
Štetni učinci
Oni koji žele uzimati gospinu travu trebaju biti svjesni da može izazvati suha usta, vrtoglavicu,
sedaciju, gastrointestinalne smetnje i smetenost. Ono što je također važno, inducira jetrene
enzime P450 (CYP 1A2 i CYP 3A4), što rezultira smanjenjem koncentracije u plazmi i terapeutske
učinkovitosti varfarina, oralnih kontraceptiva, nekih antikonvulziva, antipsihotika i inhibitora HIV
proteaze/reverzne transkriptaze. Istodobna primjena triptofana i gospine trave može izazvati
serotonergičke učinke uključujući mučninu i agitaciju.
Elektrokonvulzivna terapija
ECT uključuje prolaz malog električnog naboja kroz mozak elektrodama primijenjenim na
frontotemporalne aspekte vlasišta s ciljem izazivanja toničko-kloničkog napadaja. Ovdje se
spominje prvenstveno kako bi se ukazalo na njegovo mjesto u terapiji.
ECT zahtijeva da pacijent bude pod općom anestezijom, stoga snosi male rizike povezane s
općom anestezijom kod manjih kirurških operacija. Može uzrokovati probleme s pamćenjem, iako
su oni općenito prolazni. Zbog ovih razloga, kao i zbog relativne jednostavnosti upotrebe
antidepresiva, ECT je obično rezerviran za psihijatrijske bolesti kod kojih je farmakološko
liječenje bilo neuspješno ili gdje je važan potencijal za brzo poboljšanje karakteristično za
liječenje ECT-om. To se može dogoditi kada su pacijenti u akutnoj opasnosti zbog svog
mentalnog stanja, na primjer pacijenti s ozbiljnom depresijom koji su prestali jesti ili piti, ili oni s
kitnjastim psihotičnim simptomima.Suvremeni ECT je sigurna i učinkovita alternativa liječenju
antidepresivima i ostaje opcija prve linije u kliničkim okolnostima gdje je poželjan brzi odgovor,
kada to može spasiti život.
Antipsihotici
Klasifikacija
Prvobitno testiran kao antihistaminik, klorpromazin se slučajno pojavio kao učinkovit tretman za

psihotične bolesti 1950-ih. Lijekovi slični klorpromazinu izvorno su nazivani 'neurolepticima' ili
'velikim lijekovima za smirenje', ali sada se preferira upotreba 'antipsihotici'. Klasifikacija je
prema kemijskoj strukturi, npr. fenotiazini, butirofenoni. Unutar velike skupine fenotiazina,
spojevi su podijeljeni u tri vrste na temelju bočnog lanca, budući da to teži predviđanju profila
štetnih učinaka ( Tablica 20.3 ). Stalna potraga za većom učinkovitošću i boljom podnošljivošću
navela je istraživače i kliničare da ponovno istraže klozapin, lijek koji je prvotno bio licenciran
1960-ih, ali je kasnije povučen zbog toksičnih hematoloških učinaka. Čini se da klozapin nudi
veću učinkovitost u shizofreniji rezistentnoj na liječenje, da je učinkovit protiv 'negativnih' uz
'pozitivne' psihijatrijske simptome (vidi tablicu 20.4 ), te da je manje vjerojatno da će izazvati
ekstrapiramidalne motoričke simptome. Ponovno je dobio svoju licencu početkom 1990-ih uz
stroge zahtjeve titracije doze i hematološkog praćenja. Obnovljeni interes za klozapin i njegovu
neobičnu učinkovitost i podnošljivost potaknuo je istraživače da ispitaju druge 'atipične'
antipsihotike.
Tablica 20.3 Antipsihotici
Atipični antipsihotici a Klasični antipsihotici

klozapin Fenotiazini
Olanzapin Tip 1 Klorpromazin
kvetiapin Promazin
Risperidon Tip 2 Pericijazin
Ziprasidon Tip 3 Trifluoperazin
Amisulprid b Proklorperazin
Zotepin Flufenazin
Sertindol c Butirofenoni Haloperidol
Aripiprazol Benperidol
paliperidon Supstituirani benzamid Sulpirid b,c
Flupentiksol
Tioksantini
Zuklopentiksol
Pimozid
Ostalo
Loxapine
a Ne postoji priznati sustav klasifikacije za atipične antipsihotike. Probni pojmovi temeljeni na
profilima vezanja na receptore primijenjeni su na određene grupe lijekova, npr. 'atipični lijekovi
širokog spektra' za klozapin, olanzapin i kvetiapin, dok su risperidon i ziprasidon opisani kao
'antagonisti serotonina i dopamina s visokim afinitetom'.
b Amisulprid i sulpirid su strukturno srodni.

c Sertindol je dostupan samo prema imenovanom pacijentu ako je barem jedan prethodni
antipsihotik bio neuspješan zbog neučinkovitosti ili nuspojava.
Tablica 20.4 Simptomi shizofrenije
Pozitivni simptomi Negativni simptomi
Afektivno spljoštenje manifestira se
Halucinacije: najčešće slušne (tj. glasovi) u trećem licu, nepromijenjenim izrazom lica s
što pacijentima može biti prijeteće. Glasovi također nedostatkom komunikacije putem izraza,
mogu davati naredbe. Vizualne halucinacije su rijetke lošim kontaktom očima, nedostatkom
reakcije, psihomotornim usporavanjem
Deluzije: najčešće progoniteljske. 'Fenomeni pasivnosti' Alogija (doslovno 'nedostatak riječi'),

uključuju zablude odašiljanja misli, umetanja misli ili klinički se očituje kao nedostatak
povlačenja misli, izvršenih radnji, impulsa ili osjećaja spontanog govora (siromaštvo govora)
Anhedonija (nemogućnost izvlačenja
Bizarna ponašanja uključujući uznemirenost, seksualnu
zadovoljstva iz bilo koje aktivnosti)
dezinhibiciju, ponavljajuće ponašanje, nošenje
i asocijalnost (sužavanje repertoara
upečatljive, ali neprikladne odjeće
interesa i narušeni odnosi)
Apatija/avolucija koja uključuje
Poremećaj mišljenja očituje se neuspjehom u nedostatak energije, nedostatak
organizaciji govora tako da se udaljava od poante motivacije za rad, sudjelovanje u
(tangencijalnost), nikad ne dolazi do poante aktivnostima ili započinjanje bilo kakvog
(incidentalnost), nelogično prelazi s jedne teme na drugu ponašanja usmjerenog ka cilju i lošu
(olabavljene asocijacije, razmišljanje o skakaču), naglo osobnu higijenu
se prekida samo za nastavak nepovezane teme
(iskakanje iz tračnica) ili prelazak s jedne teme na drugu Problemi s pažnjom koji uključuju
na temelju dosjetke ili riječi koje zvuče slično nemogućnost usredotočivanja na bilo
(zveketanje) koji problem ili potpunog uključivanja u
komunikaciju
Stoga je najvažnija razlika u suvremenoj klasifikaciji antipsihotika između klasičnih (tipičnih)

lijekova, kao što su klorpromazin, haloperidol i zuklopentiksol, i tzv. atipičnih
lijekova. antipsihotici, koji uključuju klozapin, a sada i risperidon, olanzapin, kvetiapin,
amisulprid, aripiprazol i druge. Ovi posljednji su 'atipični' u svom načinu djelovanja, nedostatku
ekstrapiramidalnih motoričkih simptoma i profilima nuspojava. Kategorizacija atipičnih agenasa
prema njihovoj kemijskoj strukturi ima ograničenu kliničku vrijednost jer su vrlo heterogeni.
Slično, klasifikacija putem zajedničkog afiniteta za određeni receptorski sustav nije bila moguća;
kao što je objašnjeno u nastavku, atipični antipsihotici su vrlo heterogeni u svojim profilima
vezanja na receptore.
Indikacije
Antipsihotici se koriste za profilaksu i akutno liječenje psihotičnih bolesti
uključujući shizofreniju i psihoze povezane s depresijom i manijom . Oni također imaju važnu
ulogu kao alternativa ili dodatak benzodiazepinima u liječenju bolesnika s akutnim
poremećajima, i za smirenje i za sedaciju. Postoje neki dokazi da se atipični antipsihotici mogu
koristiti za anksiozne poremećaje otporne na liječenje nakon što drugi tretmani (npr. SSRI, SNRI,
pregabalin) nisu dali odgovarajući odgovor. Određeni antipsihotici imaju antidepresivni učinak koji
se razlikuje od njihove sposobnosti ublažavanja psihoze povezane s depresijom, te se kao takvi
mogu koristiti za pojačavanje učinka antidepresiva. Antipsihotici su se također pokazali korisnima
kod poremećaja tikova, Tourettova sindroma, i kod ponavljajućeg samoozljeđivačkog ponašanja.
Mehanizam djelovanja
Uobičajeno djelovanje konvencionalnih antipsihotika je smanjenje funkcije dopamina u mozgu
blokiranjem dopaminskih D 2 receptora ( Slika 20.3 ). Međutim, atipični lijekovi djeluju na
brojne receptore i moduliraju nekoliko međudjelovajućih prijenosnih sustava. Svi atipični lijekovi
(osim amisulprida) pokazuju veći afinitet za 5HT 2 receptore nego za D 2 receptore, za razliku
od klasičnih lijekova. Čini se da atipični lijekovi koji antagoniziraju dopaminske D2 receptore
imaju određeni selektivan učinak za one u mezolimbičkom sustavu ( stvaraju antipsihotički
učinak), a ne za nigrostrijatni sustav (povezano s neželjenim motoričkim učincima). Klozapin i
risperidon pokazuju značajan antagonizam α 2 -adrenoreceptora, svojstvo koje može objasniti
njihovu korist protiv negativnih simptoma. Blokada muskarinskih acetilkolinskih receptora kao
kod klorpromazina i klozapina smanjuje pojavu ekstrapiramidalnih učinaka. Aripiprazol je
jedinstven lijek jer je djelomični agonist dopamin D 2 -receptora koji djeluje obrnuto kao
antagonist u regijama gdje je dopamin pretjerano aktivan, kao što je limbički sustav. Povećava
funkciju dopamina gdje je ona niska (kao što je u frontalnom korteksu) i ima mali motorički
učinak.
Slika 20.3 Sagitalni presjek mozga koji ilustrira dopaminergičke putove. (1) Mezolimbički

put (smatra se pretjerano aktivnim u psihotičnim bolestima prema dopaminskoj hipotezi
shizofrenije). (2) Nigrostrijatni put (uključen u motoričku kontrolu, nedovoljno aktivan u
Parkinsonovoj bolesti i povezan s ekstrapiramidalnim motoričkim simptomima).
(3) Tuberoinfundibularni put (umjereno otpuštanje prolaktina iz hipotalamusa). VTA,
ventrotegmentalno područje.
Farmakokinetika
Antipsihotici se dobro apsorbiraju nakon oralne primjene i široko se distribuiraju. Metaboliziraju
se uglavnom pomoću izoenzima jetrenog citokroma P450, npr. CYP 2D6 (risperidon, perfenazin;
vidi tablicu 20.2A ), CYP 3A4 (sertindol; vidi tablicu 20.2B ), CYP 1A2 (olanzapin, klozapin).
Metabolizam nekih spojeva je složen, npr. zuklopentiksol i haloperidol metaboliziraju i CYP 2D6 i
CYP 3A4, što znači da istodobno propisivanje inhibitora oba enzima može uzrokovati povišene
koncentracije ovih antipsihotika u plazmi. Amisulprid je iznimka od općeg pravila budući da se
uglavnom nepromijenjen eliminira putem bubrega uz mali metabolizam u jetri.
Eliminacija t ½ vrijednosti se kreću od kvetiapina 7 sati, klozapina 12 sati, haloperidola 18 sati
do olazapina 33 sata. Depo pripravci otpuštaju lijek tijekom 2-4 tjedna nakon intramuskularne
injekcije (vidi dolje).
Efikasnost
Simptomi u shizofreniji definirani su kao pozitivni i negativni ( Tablica 20.4 ). Iako bi klasični
antipsihotik trebao pružiti odgovarajuće liječenje pozitivnih simptoma uključujući halucinacije i
deluzije, najmanje 60% pacijenata može imati neriješene negativne simptome kao što su apatija,
spljoštenost afekta i alogija. Dokazi sugeriraju da klozapin može imati značajnu prednost protiv
negativnih simptoma. Ovaj lijek ima daljnju prednost nad svim drugim antipsihoticima, bilo
klasičnim ili atipičnim, utoliko što je najučinkovitije sredstvo za "rezistentnu" shizofreniju, tj.
tamo gdje drugi antipsihotici propisani u odgovarajućim dozama ne daju poboljšanje ili se ne
toleriraju.
Shizofrenija često ima kronični relapsni i remitentni tijek. Manje od četvrtine pacijenata izbjegne
daljnje epizode, a najčešći razlog recidiva je prestanak uzimanja lijekova protiv savjeta liječnika.
Način korištenja
Svi atipični antipsihotici imaju dozvolu za uporabu u liječenju shizofrenije i sada se preporučuju
kao prva linija liječenja za novodijagnosticirane slučajeve. Neki također imaju licence za psihozu
u maniji i za kontrolu agitiranog ili poremećenog ponašanja u kontekstu psihotične bolesti.
Što se dulje psihoza ne liječi, to je ishod nepovoljniji, a liječenje lijekovima treba započeti čim
odgovarajuće razdoblje procjene omogući postavljanje privremene dijagnoze. Bolesnici koji su
'naivni neuroleptici', tj. nikada prije nisu uzimali bilo koji antipsihotik, trebaju započeti s najnižom
dostupnom dozom (vidjeti tablicu 20.5 )., u nastavku). Za većinu atipičnih lijekova uobičajeno je
razdoblje titracije doze prema protokolu od početne doze do navedene najniže terapijske doze,
npr. risperidon 4 mg/dan, kvetiapin 300 mg/dan. Povećanja doze su indicirana kada nema
odgovora dok se ne postigne željeni učinak na psihotične simptome ili smirivanje poremećenog
ponašanja, pri čemu hitnost situacije određuje razmak između povećanja do postizanja najveće
dozvoljene doze. Konzervativna titracija doze preporučljiva je za starije osobe i bolesnike s
poteškoćama u učenju (kojima mogu biti potrebni antipsihotici za psihozu ili teške poremećaje
ponašanja).
Tablica 20.5 Relativna učestalost odabranih nuspojava antipsihotika
Propisivanje konvencionalnih antipsihotika slijedi slična pravila kao i za atipične lijekove, počevši
s niskim dozama u pacijenata koji prethodno nisu bili na neurolepticima, npr. haloperidol 0,5
mg/dan u slučaju da je pacijent posebno osjetljiv na neželjene, posebno ekstrapiramidalne,
motoričke nuspojave. Postoji širok raspon učinkovitih doza za mnoge klasične lijekove (npr.
klorpromazin, nekoć najčešće propisivan antipsihotik, ali sada se rijetko koristi, ima raspon doza
od 25 do 1000 mg/dan). Budući da snaga (terapeutska učinkovitost u odnosu na dozu)
antipsihotika značajno varira između spojeva, korisno je razmišljati o učinkovitoj dozi
antipsihotika klasičnih lijekova u smislu 'ekvivalenata klorpromazina' (vidi tablicu 20.5 ).). Na
primjer, haloperidol ima relativno visoku antipsihotičku snagu, tako da je 2-3 mg ekvivalentno
klorpromazinu od 100 mg, dok je 200 mg sulpirida (niska potentnost) potrebno za ekvivalentan
antipsihotički učinak. Propisivanje veće količine zahtijeva sudjelovanje stručnjaka. Uz istodobno
propisane antipsihotike, njihova ukupna maksimalna doza antipsihotika ne smije premašiti 1000
mg ekvivalenta klorpromazina dnevno, osim pod nadzorom specijalista.
Primjena klozapina može se započeti samo pod nadzorom specijalista i obično nakon što barem
jedan drugi antipsihotik ne uspije zbog neučinkovitosti ili neprihvatljivih nuspojava. Uz to,
obavezno je praćenje broja leukocita (opasnost od agranulocitoze) i mjerenje krvnog tlaka (za
hipotenzivni učinak). Bolesnici su najosjetljiviji na agranulocitozu na početku terapije, pri čemu
se 75% slučajeva javlja u prvih 18 tjedana. Raspored titracije doze mora se strogo pridržavati,
počevši s klozapinom od 12,5 mg noću i radeći tijekom razdoblja od 4 tjedna do ciljane terapijske
doze od 450 mg/dan.
Alternativne strategije primjene u akutnoj primjeni antipsihotika
Pripravci antipsihotika za intramuskularnu injekciju imaju prednost kod pacijenata koji ne mogu
ili ne žele progutati tablete, česte situacije u psihozama ili teškim poremećajima ponašanja.
Intramuskularni pripravci atipičnih antipsihotika olanzapina i aripiprazola prikladni su za
akutne poremećaje ponašanja kod shizofrenije, ali se konvencionalni lijek haloperidol široko
koristi. Dostupne su formulacije risperidona i olanzapina koje se brzo otapaju u dodiru s
jezikom. Njih može brzo apsorbirati čak i poremećeni pacijent koji ne surađuje.
Dugodjelujuće depo injekcije

Haloperidol, zuklopentiksol, flufenazin, flupentiksol, risperidon i pipotiazin dostupni su kao
dugodjelujuće (2-4 tjedna) depo intramuskularne injekcije za održavanje liječenja pacijenata sa
shizofrenijom i drugim kroničnim psihotičnim poremećajima. Suradljivost je poboljšana i manji je
rizik od recidiva zbog prestanka uzimanja lijekova. S obzirom na produženi učinak, mudro je
primijeniti malu početnu testnu dozu i 5-10 dana kasnije provjeriti je li moguće neželjene učinke.
Brzo smirenje
Protokoli za brzo smirenje rješavaju problem teško poremećenih i nasilnih pacijenata koji nisu
reagirali na nefarmakološke pristupe. Rizici davanja psihotropnih lijekova (osobito srčane aritmije
s visokim dozama antipsihotika) uvelike nadmašuju rizike neliječenja.
Prvi korak je ponuditi oralne lijekove, obično haloperidol, olanzapin ili risperidon sa ili bez
benzodiazepina, lorazepama. Ako se to ne prihvati ili se ne postigne kontrola unatoč ponovljenim
dozama, koristi se intramuskularni put za primjenu benzodiazepina (npr. lorazepama ili
midazolama) ili antipsihotika (npr. haloperidola ili olanzapina), ili oboje (ali intramuskularni
olanzapin se ne smije davati s benzodiazepin jer može doći do pojačane sedacije). Nakon hitne
primjene intramuskularnog antipsihotika ili benzodiazepina, prati se puls, krvni tlak, temperatura
i disanje, a pulsna oksimetrija (za zasićenje kisikom) ako se izgubi svijest.
Zuklopentiksol acetat im se prethodno koristio za pacijente koji ne reagiraju na dvije doze

haloperidola im. To obično uzrokuje umirujući učinak unutar 2 sata, koji traje 2-3 dana. Kliničari
sada sve više oklijevaju koristiti ovaj jaki sedativni pripravak osim za pacijente koji su prethodno
dobro reagirali na njega, i nikada ga ne koriste za pacijente koji prethodno nisu bili na
neurolepticima. Bolesnike je potrebno pažljivo promatrati nakon primjene. Nekima će biti
potrebna druga doza unutar 1-2 dana.
Amobarbital i paraldehid imaju ulogu u hitnim slučajevima samo kada su iscrpljene mogućnosti
antipsihotika i benzodiazepina.
Štetni učinci ( tablica 20.5 )
Aktivne psihotične bolesti često dovode do toga da bolesnici imaju loš uvid u svoje stanje. Štetni
učinci lijekova mogu biti posljednja slamka u kompromitiranju ionako krhke suradljivosti, što
dovodi do recidiva. Kada su atipični antipsihotici prvi put postali istaknuti sredinom 1990-ih,
mnogo se govorilo o njihovoj nižoj sklonosti da izazovu nekoliko najproblematičnijih nuspojava
klasičnih antipsihotika, posebno ekstrapiramidalne motoričke učinke. Međutim, dok se ovi
problemi rjeđe susreću, atipični lijekovi imaju niz problematičnih metaboličkih nuspojava koje
nisu bile prijavljene u prethodnoj eri klasičnih antipsihotika. Dakle, da bismo razumjeli trenutno
stajalište u vezi s prednostima i nedostacima atipičnih antipsihotika, potrebno je prvo opisati
profil nuspojava klasičnih antipsihotika.
Klasični antipsihotici
Rijetki su pacijenti koji uzimaju klasične antipsihotike da u potpunosti izbjegnu njihove
nuspojave. Stoga je bitno razgovarati s pacijentima o mogućnosti neželjenih učinaka i redovito
pregledavati ovaj aspekt njihove skrbi.
Ekstrapiramidni simptomi
Svi klasični antipsihotici proizvode ove učinke jer djeluju blokiranjem dopaminskih receptora u
nigrostrijatalnom putu. Posljedično, oko 75% pacijenata ima ekstrapiramidne simptome ubrzo
nakon početka uzimanja lijeka ili povećanja njegove doze (akutni učinci), ili neko vrijeme nakon
što je određena razina doze utvrđena (tardivni učinci).
Akutni ekstrapiramidni simptomi. Distonije se očituju kao abnormalni pokreti jezika i mišića
lica s fiksiranim položajima i grčevima, uključujući tortikolis i bizarne pokrete očiju ('okulogirska
kriza'). Simptomi Parkinsonove bolesti rezultiraju klasičnim trijasom bradikinezije, rigidnosti i
tremora. Vjeruje se da su i distonije i simptomi parkinsonizma rezultat pomaka u korist
kolinergičke, a ne dopaminergičke neurotransmisije u nigrostrijatalnom putu (vidi str. 323).).
Antikolinergički (antimuskarinski) lijekovi, npr. prociklidin, orfenadrin ili benztropin, djeluju na
vraćanje ravnoteže u korist dopaminergičkog prijenosa, ali mogu izazvati antimuskarinske učinke
(suha usta, zadržavanje urina, zatvor, egzacerbacija glaukoma i smetenost) i ne nude olakšanje
za tardivnu diskineziju, koja se može čak i pogoršati. Treba ih koristiti samo za liječenje
utvrđenih simptoma, a ne za profilaksu. Benzodiazepini su alternativa.
Akatizija
je stanje motoričkog i psihološkog nemira, u kojem pacijenti pokazuju uporno lupkanje

stopalima, stalno pomicanje nogu i nesposobnost da se smjeste ili opuste. Uočena je jaka
povezanost između njegove prisutnosti u liječenih shizofreničara i naknadnog samoubojstva.
Blokator β-adrenoreceptora, npr. nadolol, najbolji je tretman, iako antikolinergički lijekovi mogu
biti učinkoviti kada akatizija postoji zajedno s distonijama i simptomima Parkinsonove bolesti.
Često je teško razlikovati simptome psihotične bolesti od štetnih učinaka lijekova: akatizija
izazvana lijekovima može se pogrešno zamijeniti s agitacijom izazvanom psihozom.
Tardivna diskinezija
pogađa oko 25% pacijenata koji uzimaju klasične antipsihotike, a rizik raste s duljinom
izloženosti. Izvorno se smatralo da je to posljedica pojačane regulacije ili preosjetljivosti
dopaminskih receptora, no novije stajalište je da oksidativno oštećenje dovodi do povećanja
prijenosa glutamata. Pacijenti pokazuju niz abnormalnih pokreta od manjeg isplaživanja jezika,
mljackanja usnama, rotacijskih pokreta jezikom i grimasa lica, koreoatetoidnih pokreta glave i
vrata, pa čak i do uvijanja i rotacije cijelog tijela. Remisija nakon prekida uzimanja uzročnika
manje je vjerojatna nego kod jednostavnih distonija i simptoma Parkinsonove bolesti. Svaki
antikolinergički lijek treba odmah prekinuti. Smanjenje doze klasičnog antipsihotika je opcija, ali
se psihotični simptomi tada mogu pogoršati ili biti 'razotkriveni'.Alternativno, atipični antipsihotik
može pružiti brzo poboljšanje uz zadržavanje kontrole nad psihotičnim simptomima. Atipični
lijekovi, osobito u visokim dozama, mogu uzrokovati ekstrapiramidalne učinke, tako da ova
strategija nije uvijek korisna. Klozapin, za koji se čini da ne uzrokuje tardivnu diskineziju, može
se koristiti u teškim slučajevima kada je potrebno kontinuirano liječenje antipsihoticima, a
simptomi nisu reagirali na druge strategije liječenja.može se koristiti u teškim slučajevima kada
je potrebno kontinuirano liječenje antipsihoticima, a simptomi nisu reagirali na druge strategije
liječenja.može se koristiti u teškim slučajevima kada je potrebno kontinuirano liječenje
antipsihoticima, a simptomi nisu reagirali na druge strategije liječenja.
Ako se nastavi s primjenom klasičnih antipsihotika, tardivna diskinezija se spontano povlači u oko
30% pacijenata unutar 1 godine, ali je stanje teško podnošljivo i pacijenti mogu biti voljni
isprobati druge lijekove čak i kada dokazi upućuju na to da su stope uspjeha za remisiju
ograničene. To uključuje vitamin E, benzodiazepine, β-blokatore, bromokriptin i tetrabenazin.
Kardiovaskularni učinci
Posturalna hipotenzija može biti posljedica blokade α 1 -adrenoreceptora; ovisi o dozi. Produljenje
QTc intervala u srčanom ciklusu može rijetko dovesti do ventrikularnih aritmija i iznenadne smrti.
Ovo zapažanje dovelo je do povlačenja s tržišta tioridazina i droperidola, ograničenja uporabe
pimozida i općih upozorenja u vezi s uporabom nekoliko drugih antipsihotika uključujući
haloperidol.
Povećanje prolaktina
Klasični antipsihotici povisuju koncentraciju prolaktina u plazmi blokirajući dopaminske receptore
u tuberoinfundibularnom putu, uzrokujući ginekomastiju i galaktoreju u oba spola, te
menstrualne smetnje u žena. Promjena atipičnog lijeka kao što je aripiprazol, kvetiapin ili
olanzapin (ali ne risperidon ili amisulprid) trebala bi minimizirati učinke. Ako je nastavak
uzimanja postojećeg klasičnog antipsihotika obavezan, mogu pomoći agonisti dopamina poput
bromokriptina i amantadina koji smanjuju lučenje prolaktina.
Sedacija
U akutnom liječenju psihotične bolesti ovo može biti vrlo poželjno svojstvo, ali može biti
nepoželjno jer pacijent želi nastaviti s radom, učenjem ili vezama.
Klasični antipsihotici također mogu biti povezani s:

• Povećanje tjelesne težine (problem s gotovo svim klasičnim antipsihoticima s izuzetkom
loxapina; najizraženiji s fluphenazinom i flupentixolom).
• Napadaji (klorpromazin će osobito vjerojatno sniziti prag za konvulzije).
• Smetnje u regulaciji temperature (hipotermija ili hipertermija, osobito kod starijih osoba).
• Problemi s kožom (fenotiazini, osobito klorpromazin, mogu izazvati fotoosjetljivost zbog čega
je potreban savjet o ograničavanju izlaganja sunčevoj svjetlosti); također se mogu pojaviti osipi i
urtikarija.
• Seksualna disfunkcija (problemi ejakulacije zbog blokade α-adrenoreceptora).

• Pigmentacija retine (klorpromazin može uzrokovati oštećenje vida ako je doza dugotrajna i
visoka).
• Zamućenja rožnice i leće .
• Krvne diskrazije (agranulocitoza i leukopenija).
• Osteoporoza (povezana s povišenim razinama prolaktina).
• Žutica (uključujući kolestatsku).
Atipični antipsihotici
Uzimajući u obzir profil nuspojava klasičnih antipsihotika, nuspojave atipičnih antipsihotika mogu
se promatrati kao one zajedničke s klasičnim lijekovima i one svojstvene jednom ili više atipičnih
lijekova.
Ekstrapiramidni učinci javljaju se rjeđe nego kod klasičnih lijekova (slaba je blokada
dopaminskih D2 receptora u nigrostrijatalnom putu ) , ali se javljaju kod visokih doza risperidona
i olanzapina. Tardivna diskinezija mnogo je rjeđa kod svih atipičnih lijekova nego kod klasičnih
lijekova. Antikolinergički (antimuskarinski) učinci najvjerojatniji su kod klozapina i olanzapina.
Seksualna disfunkcija i problemi s kožom rijetki su s atipičnim antipsihoticima. Nuspojave
povezane sa stimulacijom prolaktina također su rijetke, s izuzetkom risperidona i amisulprida
(kod kojih je galaktoreja jednako česta kao i kod klasičnih lijekova).
Jedna od najproblematičnijih nuspojava atipičnih antipsihotika, osobito olanzapina i klozapina, je
sklonost ovih lijekova debljanju. Čini se da učinak olanzapina ovisi o dozi, ali je često veći od 10
kg nakon jednogodišnjeg liječenja s dozom od 15 mg/dan. Atipične se također smatraju
uzročnicima metaboličkih poremećaja, posebno dijabetes melitusa i hiperlipidemije . Čini se da
su olanzapin, klozapin i kvetiapin najproblematičniji. Pretilost, oslabljena tolerancija glukoze i
hiperlipidemija, uz hipertenziju, značajke su metaboličkog sindroma. Hipertenzija može nastati
postupno uz antipsihotike, najčešće kao posljedica debljanja. U malom broju slučajeva
hipertenzija može biti posljedica blokade α 2 -adrenoreceptora. Međutim, hipertenzija je rjeđe
nuspojava antipsihotika nego druge manifestacije metaboličkog sindroma, a neki atipični
antipsihotici (osobito klozapin i sertindol) povezani su s posturalnom hipotenzijom.
Atipični antipsihotici povezani su s drugim važnim učincima na srce i krvožilje. Produljenje QTc
najvjerojatnije će se dogoditi sa sertindolom (koji je iz tog razloga ograničen), a kvetiapin i
zotepin povezani su s nižom razinom rizika (ispod one kod konvencionalnih antipsihotika
haloperidola i pimozida). Olanzapin i risperidon također su povezani s većim rizikom od
moždanog udara kod starijih bolesnika s demencijom.
Atipični također mogu izazvati sedaciju. Klozapin je najveći sedativ, a slijede ga zotepin,
kvetiapin i olanzapin.
Klozapin zaslužuje poseban spomen, s obzirom na njegovu vrijednost za pacijente sa

shizofrenijom otpornom na liječenje ili teškim ekstrapiramidalnim simptomima povezanim s
liječenjem. Najvažniji je rizik od agranulocitoze u do 2% bolesnika (u usporedbi s 0,2% za
klasične antipsihotike). Kada je klozapin prvi put odobren bez potrebe za redovitom kontrolom
krvne slike, ovaj je problem uzrokovao znatnu smrtnost. S uvođenjem strogog nadzora, u
Ujedinjenom Kraljevstvu nije bilo zabilježenih smrtnih slučajeva od agranulocitoze otkako je
klozapin ponovno uveden, a na međunarodnoj razini stopa smrtnosti od agranulocitoze sada je
znatno manja od 1 u 1000. Osim posturalne hipotenzije, klozapin može izazvati tahikardiju i
izazvati napadaje u 3–5% bolesnika pri dozama iznad 600 mg/dan. Naposljetku, zabilježena je
povezanost između uporabe klozapina i kardiomiopatije i miokarditisa, iako su oba vrlo rijetka
ishoda.
Neuroleptički maligni sindrom
Sindrom se može razviti u do 1% pacijenata koji koriste antipsihotike, kako klasične tako i
atipične (iako rijetko s potonjima); češće je kod visokih doza. Smatra se da su najosjetljiviji
stariji i oni s organskim bolestima mozga, hipertireozom ili dehidracijom. Kliničke značajke
uključuju vrućicu, smetenost ili fluktuirajuću svijest, ukočenost mišića koja može postati ozbiljna,
autonomnu nestabilnost koja se očituje labilnim krvnim tlakom, tahikardiju i urinarnu
inkontinenciju ili retenciju.
Povišena koncentracija kreatin kinaze u plazmi i broj bijelih krvnih stanica sugeriraju (ali ne i
odlučujuće) za neuroleptički maligni sindrom. Postoji određeno kliničko preklapanje sa
'serotoninskim sindromom' (vidi str. 318 ) i istodobna primjena SSRI antidepresiva (ili
eventualno TCA) s antipsihoticima može povećati rizik.
Kod sumnje na sindrom bitno je prekinuti uzimanje antipsihotika i pripremiti se za rehidraciju i
hlađenje tijela. Benzodiazepin je indiciran za sedaciju, umirujući učinak i može biti koristan kada
se aktivna psihoza ne liječi. U nekim slučajevima pomažu agonisti dopamina (bromokriptin,
dantrolen). Čak i kada se prepozna i liječi, stanje nosi stopu smrtnosti od 12-15%, zbog srčane
aritmije, rabdomiolize ili respiratornog zatajenja. Stanje obično traje 5-7 dana nakon prestanka
uzimanja antipsihotika, ali može potrajati dulje kada se koristi depo pripravak. Srećom, oni koji
prežive obično nemaju dugotrajne fizičke posljedice svojih muka, iako je potrebna njega ako, kao
što je uobičajeno, trebaju daljnje liječenje antipsihoticima.
Usporedba konvencionalnih i atipičnih antipsihotika
Atipični antipsihotici mogu imati prednosti u dva područja:
1. Čini se da je podnošljivost, a time i suradljivost, bolja, osobito s manjom vjerojatnošću
izazivanja ekstrapiramidalnih učinaka i hiperprolaktinemije (iako je potonje i dalje uobičajeno kod
risperidona i amisulprida).
2. Što se tiče učinkovitosti, prvobitno se mislilo da svi atipični lijekovi imaju prednost u odnosu
na konvencionalne lijekove barem za negativne simptome. Nedavno su se pojavili dokazi da za
ukupnu učinkovitost u liječenju shizofrenije olanzapin, risperidon i amisulprid, uz klozapin, imaju
prednost pred ostalim atipičnim lijekovima i konvencionalnim antipsihoticima. Imajte na umu da
se klozapin obično koristi samo ako su barem dva atipična antipsihotika isprobana bez
odgovarajućeg odgovora.
U nekim zemljama financije mogu biti najvažniji čimbenik u korist zadržavanja klasičnih lijekova
umjesto atipičnih kao prvog izbora kod shizofrenije. Osnova za svaku takvu odluku mora se
proširiti izvan okvirnih troškova lijekova i uzeti u obzir sposobnost atipičnih lijekova da umanje
ekstrapiramidalne simptome, poboljšaju suradljivost i tako spriječe ponovnu pojavu psihotične
bolesti i zaštite pacijente od dugotrajnog oštećenja razdoblja neliječene psihoze. Dodatno, veća
učinkovitost u odnosu na negativne simptome pruža shizofrenim pacijentima priliku da se
ponovno integriraju u zajednicu i daju pozitivan doprinos društvu, kada je alternativa dugotrajni
boravak u bolnici. Prepoznavanje lijekova kao terapijskih entiteta kao i jedinica troška važan je
element pri odlučivanju između klasičnih i atipičnih lijekova,i doista o donošenju odluka u kupnji
svih lijekova od strane institucija ili zemalja.
Stabilizatori raspoloženja
Kod bipolarnog afektivnog poremećaja pacijenti pate od epizoda manije, hipomanije i depresije,
obično s razdobljima normalnog raspoloženja između. Manične epizode uključuju izrazito
povišeno raspoloženje, često povezano s razdražljivošću, gubitkom društvenih inhibicija,
neodgovornim ponašanjem i grandioznošću praćenim biološkim simptomima (povećana energija,

nemir, smanjena potreba za snom i povećan seksualni nagon). Mogu biti prisutne psihotične
značajke, osobito poremećeno razmišljanje koje se očituje grandioznim deluzijama i 'bijegom
ideja' (ubrzanje obrasca mišljenja s brzim govorom). Hipomanija je manje dramatična i manje
opasna prezentacija, ali zadržava značajke ushićenja ili razdražljivosti i biološke simptome,
abnormalnosti u govoru ograničene su na povećanu pričljivost, a u društvenom ponašanju na
pretjeranu familijarnost i blagu nepromišljenost. Depresivne epizode mogu uključivati bilo koji
od gore opisanih simptoma depresije, a mogu uključivati i psihotična obilježja.
Litij
Za soli litija se anegdotski znalo da imaju korisne psihotropne učinke još sredinom 19. stoljeća,
ali znanstveni dokazi o njihovoj učinkovitosti nisu dobiveni sve do 1949. godine, kada je litijev
karbonat isproban kod maničnih pacijenata; pokazalo se učinkovitim u akutnom stanju, a kasnije
iu prevenciji ponovljenih napadaja. 3
Način djelovanja
nije u potpunosti shvaćeno. Njegov glavni učinak vjerojatno je inhibicija hidrolize inozitol fosfata,
čime se smanjuje recikliranje slobodnog inozitola za sintezu fosfatidilinozitida, koji ako su prisutni
u suvišku mogu ometati staničnu homeostazu promicanjem nekontrolirane stanične signalizacije.
Drugi pretpostavljeni mehanizmi uključuju ciklički AMP sustav 'drugog glasnika' i
monoaminergičke i kolinergičke neurotransmitere.
Farmakokinetika
Terapijske i toksične koncentracije u plazmi su bliske (nizak terapijski indeks). Litij je mali kation
i, kada se daje oralno, brzo se apsorbira u cijelom crijevu. Visoke vršne koncentracije u plazmi
izbjegavaju se uporabom formulacija s produljenim oslobađanjem koje daju vršne koncentracije
litija u plazmi za oko 5 sati. U početku se litij distribuira kroz izvanstaničnu vodu, ali
kontinuiranom primjenom ulazi u stanice i na kraju se distribuira kroz cjelokupnu tjelesnu vodu s
nešto većom koncentracijom u mozgu, kostima i štitnjači. Litij se lako dijalizira iz krvi, ali
gradijent koncentracije od stanice do krvi je relativno malen i unutarstanična koncentracija (koja
određuje toksičnost) polako pada. Budući da je metalni ion, ne metabolizira se niti je vezan za
proteine plazme.
Bubrezi eliminiraju litij. Poput natrija, filtrira ga glomerul i 80% se reapsorbira u proksimalnim
tubulima, ali se ne reapsorbira u distalnom tubulu. Unos natrija i vode glavne su odrednice
njegove eliminacije. Kod nedostatka natrija litij se zadržava u tijelu, pa istodobna primjena
diuretika može smanjiti klirens litija za čak 50% i precipitirati toksičnost. Natrijev klorid i voda
koriste se za liječenje trovanja litijem.
Kod kronične primjene t½ litija u plazmi je 15-30 sati. Obično se daje svaka 12-24 sata kako bi
se izbjegle nepotrebne fluktuacije (vrh i minimum) i održale koncentracije u plazmi malo ispod
toksične razine. Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postići će se nakon otprilike
5-6 dana (tj. 5 × t½ ) u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Starije osobe i bolesnici s
oštećenom funkcijom bubrega imat će dulje t½ tako da će se stanje dinamičke ravnoteže postići
kasnije te se povećanja doze moraju u skladu s tim prilagoditi.
Indikacije i uporaba
Litijev karbonat učinkovito je liječenje u više od 75% epizoda akutne manije ili hipomanije.
Budući da je za razvoj njegovog terapijskog djelovanja potrebno 2-3 tjedna, litij se općenito
koristi u kombinaciji s benzodiazepinima kao što je lorazepam ili diazepam (ili s antipsihotikom
gdje također postoje psihotična svojstva).
Za profilaksu, litij je indiciran kada su bile dvije epizode poremećaja raspoloženja u 2 godine,
iako je u težim slučajevima indicirana profilaktička primjena nakon jedne epizode. Kada se
dosljedno uzima odgovarajuća doza litija, oko 65% pacijenata postiže poboljšanu kontrolu
raspoloženja.
Bolesnici koji počnu uzimati litij samo da bi ga prekinuli unutar 2 godine imaju znatno lošiji ishod
od odgovarajućih pacijenata koji ne primaju nikakvu farmakološku profilaksu. Postojanje
'rebound efekta' (ponavljanja maničnih simptoma) tijekom prekida diktira da je dugotrajno
liječenje lijekom od velike važnosti.
Soli litija su neučinkovite za profilaksu bipolarnog afektivnog poremećaja u oko 35% pacijenata.
Potraga za alternativama usredotočena je na antikonvulzive, osobito karbamazepin i natrijev
valproat i lamotrigin, au novije vrijeme i atipične antipsihotike.
Litij se također koristi za pojačavanje djelovanja antidepresiva kod depresije otporne na liječenje
(vidi str. 318 ).
Farmaceutika
Doza isporučenih litijevih iona (Li + ) varira ovisno o farmaceutskom pripravku; stoga je važno da
se pacijenti pridržavaju iste farmaceutske marke. Na primjer, svaka tableta Camcolit od 250 mg
sadrži 6,8 mmol Li + , tableta Liskonum od 450 mg sadrži 12,2 mmol Li + , a tableta Priadel
od 200 mg sadrži 5,4 mmol Li + . Zaštićeni naziv mora biti naveden na receptu.
Neki bolesnici ne podnose pripravke sa sporim otpuštanjem jer otpuštanje litija distalno u crijevu
uzrokuje proljev; bolje bi im poslužio tekući pripravak, litijev citrat, koji se apsorbira
proksimalno. Bolesnici koji još nisu primali litij trebaju započeti najnižom dozom odabranog
pripravka. Svaka promjena u pripremi zahtijeva iste mjere opreza kao i početak terapije.
Praćenje
Doza se određuje praćenjem koncentracije u plazmi nakon što se postigne ravnotežno stanje.
Povećanja se vrše u tjednim intervalima dok koncentracija ne bude unutar raspona 0,4–1 mmol/L
(za starije pacijente preferira se održavanje na nižoj razini). Vrijeme uzimanja uzorka krvi je
važno, a po dogovoru se uzorak krvi uzima prije jutarnje doze, što je bliže moguće 12 sati nakon
večernje doze. Nakon što je koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže iu terapijskom
rasponu, treba je mjeriti svaka 3 mjeseca. Za praćenje toksičnosti treba mjeriti funkciju štitnjače
(osobito u žena) i funkciju bubrega (kreatinin u plazmi i elektrolite) prije početka i svakih 3-6
mjeseci tijekom terapije.
Edukacija pacijenata o ulozi litija u profilaksi bipolarnog afektivnog poremećaja osobito je važna
za postizanje suradnje s terapijom; koriste se kartice liječenja, informativni leci i, prema potrebi,
video materijal.
Štetni učinci
susreću se u tri opće kategorije:
• Oni koji se javljaju pri koncentracijama u plazmi unutar terapijskog raspona (0,4-1 mmol/L),
koji uključuju fini tremor (osobito koji uključuje prste; β-blokator može biti od koristi), zatvor,
poliuriju, polidipsiju, metalni okus u ustima, težinu povećanje, edem, gušavost, hipotireoza,
akne, osip, dijabetes insipidus i srčane aritmije. Javljaju se i blagi kognitivni poremećaji i
poremećaji pamćenja.
• Znakovi intoksikacije, povezani s koncentracijama u plazmi većim od 1,5 mmol/L, uglavnom su
gastrointestinalni (proljev, anoreksija, povraćanje) i neurološki (zamagljen vid, slabost mišića,
pospanost, usporenost i grubi tremor, što dovodi do vrtoglavice, ataksije i dizartrije ).
• Iskrena toksičnost, zbog ozbiljnog predoziranja ili brzog smanjenja bubrežnog klirensa, obično
povezana s koncentracijama u plazmi iznad 2 mmol/L, predstavlja hitan medicinski slučaj.
Hiperrefleksija, hiperekstenzija udova, konvulzije, hipertermija, toksične psihoze, sinkopa,
oligurija, koma pa čak i smrt mogu rezultirati ako se liječenje hitno ne započne.
Predozirati
Akutno predoziranje može se pojaviti bez znakova toksičnosti, ali s koncentracijama u plazmi
znatno višim od 2 mmol/L. To zahtijeva samo mjere za povećanje proizvodnje urina, npr.
osiguravanjem odgovarajućeg intravenskog i oralnog unosa tekućine uz izbjegavanje smanjenja
natrija (a diuretik je kontraindiciran; vidi gore). Liječenje je inače potporno, s posebnom pažnjom
na ravnotežu elektrolita, funkciju bubrega i kontrolu konvulzija. Ako je toksičnost kronična, može
biti potrebna hemodijaliza, osobito ako je bubrežna funkcija oštećena. Koncentracija u plazmi
može ponovno porasti nakon akutnog smanjenja, jer litij polako napušta stanice, a također i zbog
kontinuirane apsorpcije iz formulacija s produljenim oslobađanjem. Ispiranje cijelog crijeva može
biti opcija za značajno gutanje, ali treba potražiti savjet stručnjaka.
Interakcije
Lijekovi koji ometaju izlučivanje litija putem bubrežnih tubula uzrokuju porast koncentracije u
plazmi. Oni uključuju diuretike (tiazide više od petlje), inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg
enzima (ACE) i antagoniste angiotenzina II te nesteroidne protuupalne analgetike. Teofilin i
antacidi koji sadrže natrij smanjuju koncentraciju litija u plazmi. Ovi učinci mogu biti važni jer litij
ima nizak terapeutski omjer. Diltiazem, verapamil, karbamazepin i fenitoin mogu izazvati
neurotoksičnost bez utjecaja na razinu litija u plazmi.
karbamazepin
Karbamazepin je licenciran kao alternativa litiju za profilaksu bipolarnog afektivnog poremećaja,
iako su dokazi kliničkih ispitivanja zapravo snažniji u prilog njegovoj uporabi u liječenju akutne
manije. Dok je monoterapija litijem učinkovitija od karbamazepina za profilaksu klasičnog
bipolarnog afektivnog poremećaja, čini se da je karbamazepin učinkovitiji od litija za bipolarne
poremećaje koji se brzo mijenjaju, tj. s ponavljajućim brzim prijelazima iz manije u depresiju.
Djelotvoran je i u kombinaciji s litijem. (Vidi također Epilepsija, str. 349. )
Valproat
Dostupna su tri oblika valproata: valproična kiselina, natrijev valproat i semisodium valproat.
Posljednja dva se metaboliziraju u valproičnu kiselinu koja ima farmakološki učinak. To je
pripravak semisodium valproate (Depakote) koji je licenciran u Ujedinjenom Kraljevstvu za
akutno liječenje manije, potkrijepljen razumno jakom bazom dokaza. Valproat je postao lijek
prvog izbora za profilaksu bipolarnog afektivnog poremećaja u SAD-u, unatoč nedostatku čvrstih
dokaza kliničkih ispitivanja. Liječenje valproinskom kiselinom lako je započeti (osobito u
usporedbi s litijem) bez potrebe za praćenjem koncentracije u plazmi, iako se nakon prijava
povremene krvne diskrazije ili zatajenja jetre preporučuju početne i periodične provjere pune
krvne slike i funkcije jetre.Općenito se dobro podnosi, ali debljanje može predstavljati problem,
stoga indeks tjelesne mase treba bilježiti i procjenjivati u intervalima. Ostale potencijalne
nuspojave uključuju želučanu iritaciju, letargiju, zbunjenost, tremor i gubitak kose.
Čini se da liječenje karbamazepinom ili valproinskom kiselinom nije povezano s 'povratnim
učinkom' recidiva maničnih simptoma koji mogu pratiti rano ukidanje terapije litijem.
Ostali lijekovi
Pojavljuju se dokazi o učinkovitosti lamotrigina u profilaksi bipolarnog afektivnog poremećaja,
osobito kada prevladavaju depresivne epizode. Druga skupina lijekova koja dobiva sve veću
važnost u bipolarnom afektivnom poremećaju su atipični antipsihotici. Antipsihotici
(konvencionalni i atipični) dugo su se koristili za kontrolu akutnih maničnih simptoma, uključujući
i grandiozne zablude i poremećaj mišljenja povezan s maničnom psihozom i akutni poremećaj
ponašanja koji se može pojaviti kod izrazito agitiranog pacijenta. Međutim, sada se zna da su
atipični antipsihotici poput olanzapina, kvetiapina i aripiprazola korisne alternative
konvencionalnim stabilizatorima raspoloženja u dugoročnoj prevenciji maničnog recidiva. Čini se
da je kvetiapin posebno koristan u prevenciji relapsa depresije.
Ostali lijekovi koji su korišteni za povećanje postojećih sredstava uključuju antikonvulzive

okskarbazepin i gabapentin, benzodiazepin klonazepam i sredstva za blokiranje kalcijevih kanala
verapamil i nimodipin.
Lijekovi koji se koriste kod anksioznosti i poremećaja spavanja
Invaliditet i zdravstveni troškovi uzrokovani tjeskobom su visoki i usporedivi s troškovima drugih
uobičajenih zdravstvenih stanja kao što su dijabetes, artritis ili hipertenzija. Osobe s anksioznim
poremećajima imaju poremećeno tjelesno funkcioniranje i funkcioniranje uloga, više izgubljenih
radnih dana zbog bolesti, povećanu smetnju na poslu i veliku upotrebu zdravstvenih usluga. Naše
razumijevanje prirode anksioznosti uvelike se povećalo zahvaljujući napretku istraživanja u
psihologiji i neuroznanosti. Danas je moguće razlikovati različite vrste anksioznosti s izrazitim
biološkim i kognitivnim simptomima, a prihvaćeni su i jasni kriteriji za dijagnozu različitih
anksioznih poremećaja. U posljednjem desetljeću došlo je do razvoja iu lijekovima iu psihološkim
terapijama tako da se niz mogućnosti liječenja može prilagoditi pojedinačnim pacijentima i
njihovom stanju.
Anksioznost se ne očituje samo kao psihičko ili mentalno stanje: postoje i somatske ili fizičke
popratne pojave, npr. svijest o radu srca (palpitacije), tremor, proljev, koji su povezani s
pojačanom aktivnošću simpatičkog autonomnog sustava. Ovi simptomi nisu uzrokovani samo
tjeskobom, oni također doprinose osjećaju tjeskobe (pozitivna povratna sprega). Simptomi
anksioznosti postoje u kontinuumu i mnogi ljudi s blagom anksioznošću, možda nedavnom

pojavom i povezanom sa stresnim životnim događajima, ali bez većeg invaliditeta, imaju
tendenciju poboljšanja bez posebne intervencije. Kronična priroda i povezana invalidnost mnogih
anksioznih poremećaja znači da će većina pacijenata koji ispunjavaju dijagnostičke kriterije za
poremećaj vjerojatno imati koristi od nekog oblika liječenja.
Klasifikacija anksioznih poremećaja
Općenito se koriste dijagnostički kriteriji DSM-IV (Dijagnostički i statistički priručnik) ili ICD-10
(Međunarodna klasifikacija bolesti). Oba dijele anksioznost u niz podsindroma s jasnim
operativnim kriterijima koji pomažu u njihovom razlikovanju. U bilo kojem trenutku mnogi
pacijenti mogu imati simptome više od jednog sindroma, ali postavljanje primarne dijagnoze je
važno jer to može znatno utjecati na izbor liječenja ( Tablica 20.6 ).
Tablica 20.6 Liječenje anksioznih poremećaja utemeljeno na dokazima
Slijede ključne značajke svakog anksioznog poremećaja, s praktičnim opisom preferiranog izbora
lijeka, njegove doze i trajanja.
Panični poremećaj (PD)
Glavna značajka su ponavljajući, neočekivani napadi panike. To su diskretna razdoblja
intenzivnog straha popraćena karakterističnim fizičkim simptomima poput preskakanja ili lupanja
srca, znojenja, navala vrućine ili zimice, drhtanja/drhtanja, poteškoća s disanjem, boli u prsima,
mučnine, proljeva i drugih gastrointestinalnih simptoma, vrtoglavice ili ošamućenosti. Prvi
napadaj panike često se javlja bez upozorenja, ali se kasnije može povezati s određenim
situacijama, npr. u prepunoj trgovini, vožnjom. Anticipativna anksioznost i ponašanje
izbjegavanja razvijaju se kao odgovor na ovaj lanac događaja. Stanje se mora razlikovati od
odvikavanja od alkohola, kofeinizma, hipertireoze i (rijetko) feokromocitoma.
Pacijenti koji doživljavaju napade panike često ne znaju što im se događa, a budući da su
simptomi slični simptomima kardiovaskularnih, respiratornih ili neuroloških stanja, često se
obraćaju nepsihijatrijskim službama, npr. odjelima hitne pomoći, obiteljskim liječnicima,
medicinskim specijalistima, gdje se može se opsežno istražiti ili se može uvjeriti da nije ništa
loše. Pažljivo uzeta anamneza smanjuje vjerojatnost ove pojave.
Liječenje
Izbor leži između brzodjelujućeg benzodiazepina, kao što je lorazepam ili alprazolam, i onog s
odgođenom učinkovitošću, ali s manje problema odvikavanja, kao što je triciklički antidepresiv
(TCA), npr. klomipramin ili imipramin, ili SSRI, npr. paroksetin. Različiti vremenski tijek ove dvije
klase uzročnika u paničkom poremećaju prikazan je na slici 20.4 (vidi također tablicu 20.6 ).
Slika 20.4 Shematski prikaz vremenskog tijeka tretmana panike.
Benzodiazepini brzo smanjuju učestalost i ozbiljnost panike i nastavljaju biti učinkoviti

mjesecima; značajna tolerancija na terapijsko djelovanje je neuobičajena. Nakon prekida
uzimanja benzodiazepina, čak i kada je postupno, mogu se javiti pojačani simptomi tjeskobe i
napadaji panike, koji dosežu maksimum kada se prestane uzimati zadnja doza. Doista, neki
pacijenti smatraju da se ne mogu povući i ostaju dugotrajno na benzodiazepinu.
Antidepresivi (i SSRI i TCA) imaju sporiji početak djelovanja i mogu izazvati inicijalno povećanje
anksioznosti i učestalosti panike, tako da pacijent može prekinuti uzimanje lijeka, čak i nakon
jedne doze. Ova provocirajuća reakcija obično ne traje dulje od 2-3 tjedna nakon čega se
učestalost i ozbiljnost panike brzo popravljaju, ali pacijentima je potrebna pomoć da ostanu na
liječenju u prvim tjednima. Liječnik treba dati jasno objašnjenje mogućeg tijeka događaja, a
antidepresiv treba započeti s pola uobičajene početne doze kako bi se smanjila vjerojatnost
egzacerbacije. Doza antidepresiva potrebna za liječenje paničnog poremećaja općenito je
jednaka, ili viša od one za depresiju, a maksimalna korist može se pojaviti tek nakon 8-12
tjedana. Bolesnici bi stoga trebali primiti što veću dozu koju mogu tolerirati tijekom tog vremena.
Socijalni anksiozni poremećaj
Bitna značajka socijalne fobije je izražen i uporan strah od situacija kada pacijenti osjećaju da će
biti u središtu pozornosti i učiniti nešto ponižavajuće ili neugodno. Situacije koje izazivaju ovaj
strah mogu biti sasvim specifične, na primjer javni govor, ili biti mnogo općenitije prirode
uključujući strah od većine društvenih interakcija, na primjer započinjanje ili održavanje
razgovora, sudjelovanje u malim grupama, izlasci, razgovor s bilo kim tko ima autoritet .
Izloženost situaciji straha gotovo bez izuzetka izaziva tjeskobu sa sličnim simptomima onima koje
imaju pacijenti s napadajima panike, no neki se čine posebno izraženim i teškim, npr. crvenilo,
tremor, znojenje i osjećaj 'suhoće' pri govoru.
Liječenje
Lijekovi s utvrđenom učinkovitošću su SSRI (osobito sertralin , paroksetin i escitalopram ),
MAOI fenelzin i RIMA moklobemid u istim dozama kao i za depresiju. Oni postižu jednake
stupnjeve poboljšanja; fenelzin ima nešto brži početak djelovanja, ali proizvodi više nuspojava.
Neki benzodiazepini navodno imaju koristi, ali dokazi o njihovoj terapijskoj učinkovitosti su manje
uvjerljivi. Pregabalin pokazalo se učinkovitim u nedavnom ispitivanju socijalnog anksioznog
poremećaja iako su potrebne veće doze nego za generalizirani anksiozni poremećaj. Blokatori β-
adrenoreceptora i dalje se široko koriste unatoč tome što nemaju dokazanu učinkovitost u
liječenju socijalne fobije. Ali oni imaju mjesto u liječenju specifične anksioznosti izvedbe kod, npr.
glazbenika, kada je upravljanje tremorom ključno.
Trajanje liječenja je kao kod depresije ili dulje, jer ovo stanje može biti doživotno.
Posttraumatski stresni poremećaj (PTSP)
Simptomi karakteristično slijede nakon izloženosti ekstremnom traumatskom stresoru. To
uključuje uporno ponovno proživljavanje traumatskog događaja, uporno izbjegavanje podražaja
povezanih s traumom i umrtvljivanje općeg reagiranja te uporne simptome pojačanog uzbuđenja.
U uzimanju povijesti povezanost s događajem obično je očita. PTSP se razlikuje od akutnog
stresnog poremećaja (ispod) po postojanosti – simptomi potonjeg nestaju unutar otprilike 4
tjedna. Depresija vrlo često postoji zajedno s PTSP-om i treba je ispitati u anamnezi.
Liječenje
je slabo istražen; nije bilo pravilno kontroliranih ispitivanja i gotovo sva otvorena ispitivanja
provedena su na malom broju pacijenata dugo nakon uzročnog incidenta. Širok raspon lijekova
za koje se navodi da imaju koristi uključuje benzodiazepine, TCA i MAOI; paroksetin (SSRI)
sada je odobren za ovu indikaciju u Ujedinjenom Kraljevstvu. Poželjno liječenje odmah nakon
incidenta vjerojatno bi trebala biti kratka kura hipnotika (ili sedativnog antidepresiva,
npr. mirtazapina ) za promicanje sna i smanjenje mentalne probe traume koja može dovesti do
njezinog produžavanja. Čini se da je dugotrajna terapija antidepresivima indicirana u dozama u
istom rasponu kao i za druge anksiozne poremećaje.
Akutni stresni poremećaj/poremećaj prilagodbe

Akutni stresni poremećaj je tjeskoba kao odgovor na nedavni ekstremni stres. Iako je to u nekim
aspektima normalna i razumljiva reakcija na događaj, problemi povezani s njom nisu samo
ozbiljna tjeskoba koju tjeskoba uzrokuje, već i rizik da se može razviti u dugotrajnije stanje.
Liječenje
Benzodiazepin koji se koristi kratko vrijeme je preferirani pristup za liječenje silne tjeskobe koju
je potrebno brzo staviti pod kontrolu. Posebno ublažava popratnu tjeskobu i poremećaj sna. Lijek
sa sporim početkom djelovanja kao što je oksazepam (60-120 mg/dan) uzrokuje manju
ovisnost i odvikavanje, te mu je prednost u odnosu na one koji brzo ulaze u mozak, npr.
diazepam, lorazepam. Nekim je pacijentima teško prekinuti uzimanje benzodiazepina, pa bi
njegova primjena trebala biti rezervirana za one kod kojih ekstremni stres remeti normalne
strategije suočavanja.
Generalizirani anksiozni poremećaj (GAD)
Bitna značajka ovog stanja je kronična tjeskoba i zabrinutost. Neoboljelom se fokus brige često
čini trivijalnim, npr. obavljanje kućanskih poslova ili kašnjenje na dogovorene sastanke, ali
pacijentu je to nepremostivo. Anksioznost je često povezana s drugim simptomima, koji uključuju
nemir, poteškoće u koncentraciji, razdražljivost, napetost mišića i poremećaj sna. Tijek
poremećaja tipično je kroničan s egzacerbacijama u vrijeme stresa i često je povezan s
depresijom. Njegova kronična priroda s pogoršanjem u vrijeme stresa pomaže razlikovati GAD od
anksioznosti u obliku epizodnih napadaja panike s pridruženom anticipatornom anksioznošću
(panični poremećaj). Također treba isključiti hipertireozu i kofeinizam.
Liječenje
Povijesno gledano , benzodiazepini su se smatrali najučinkovitijim tretmanom za GAD jer brzo

smanjuju anksioznost i poboljšavaju san i somatske simptome. Posljedično, pacijenti ih rado
uzimaju, ali kronična priroda GAD-a postavlja pitanja trajanja liječenja, tolerancije, ovisnosti i
reakcija ustezanja. Još jedan sedativ, antihistaminik hidrozizin , također se koristi za GAD, ali
pretjerana sedacija može biti problem.
Buspiron je strukturno nepovezan s drugim anksioliticima i bio je prvi ne-benzodiazepin koji je
pokazao učinkovitost u GAD-u. Iako njegov način djelovanja nije dobro shvaćen, on je djelomični
agonist 5HT1A-receptora i s vremenom izaziva anksiolizu bez nepotrebne sedacije. Buspiron je
općenito manje učinkovit i sporije djeluje od benzodiazepina i ne poboljšava san; ne utječe na
simptome ustezanja od benzodiazepina, ali ima prednosti u tome što se ne čini da uzrokuje
ovisnost ili reakcije ustezanja i nema interakcije s alkoholom. Manje je učinkovit u bolesnika koji
su prethodno primali benzodiazepine i stoga je vjerojatno najbolje rezerviran za bolesnike koji
prethodno nisu primali benzodiazepine. Nedostatak je taj što je koristan anksiolitički učinak
odgođen za 2 ili više tjedana.
Paroksetin, escitalopram i sertralin (SSRI) te venlafaksin i duloksetin (SNRI) su učinkoviti (i
licencirani za GAD u Ujedinjenom Kraljevstvu), a pokazalo se da neki TCA također daju korist i
učinkovitiji su od buspirona ili benzodiazepina. Ovi lijekovi imaju sporiji početak djelovanja od
benzodiazepina, lošije se podnose, ali uzrokuju manje problema ovisnosti i odvikavanja.
Nedavno pregabalin (analog gabapentina), za koji je poznato da blokira određenu vrstu
kalcijevih kanala, dobio je dozvolu za GAD. Smatra se da smanjuje preaktivnu sinaptičku
aktivnost u mozgu, što vjerojatno uključuje prijenosnik glutamat. Djeluje sporije od
benzodiazepina, ali brže od SSRI-a. Unatoč svom nazivu nema nikakav učinak na
neurotransmiter GABA.
Zakašnjeli odgovor kod GAD-a nije tako problematičan kao kod akutne situacijske anksioznosti.
Razuman pristup je započeti s antidepresivom (SSRI ili venlafaksin ) tijekom najmanje 6-8
tjedana, povećavajući tijekom 2-3 tjedna kako bi se neželjena djelovanja svela na minimum;
bolesnike treba upozoriti da ne očekuju neposrednu korist. Oni koji ne reagiraju trebali bi primati
ili buspiron tijekom 6-8 tjedana u punoj terapijskoj dozi (moguće kao dodatak) ili pregabalin.
Ostaje nekoliko pacijenata, uključujući one s dugom poviješću uzimanja benzodiazepina, koji još
uvijek ne reagiraju. Benzodiazepin može biti jedini lijek koji pruža olakšanje takvim rezistentnim
slučajevima i može se koristiti kao jedini lijek.
Trajanje terapije ovisi o prirodi osnovne bolesti. Ako su simptomi povremeni, tj. potaknuti
situacijama koje izazivaju tjeskobu, tada može biti dovoljna povremena
primjena benzodiazepina (nekoliko tjedana). U pravilu GAD zahtijeva liječenje tijekom 6-8
mjeseci s postupnim ukidanjem lijeka nakon toga. Ovo može biti dovoljno, ali neki pacijenti
doživljavaju ozbiljnu, neprestanu tjeskobu i najbolje je pribjeći kroničnom održavanju
benzodiazepina (analogno dugotrajnoj uporabi lijekova kod epilepsije). Takva klinički nadzirana
primjena benzodiazepina opravdana je jer bez liječenja bolesnici često posežu za alkoholom.
Jednostavna fobija
Specifična fobija je strah od ograničenog objekta ili situacije, na primjer strah od pauka, od
letenja, od visine. Dijagnoza obično nije dvojbena. Tijek liječenja od strane obučenog terapeuta,
koji uključuje postupno izlaganje podražaju od kojeg se bojite, tretman je izbora i može biti vrlo
učinkovit. Po svojoj prirodi takva terapija stvara ozbiljnu tjeskobu i benzodiazepini (ili prethodno
liječenje SSRI-om, npr. paroksetin ) mogu biti potrebni kako bi se pacijentima omogućilo da se
uključe u terapiju.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj (OKP)
Opsesivno-kompulzivni poremećaj ima dvije glavne komponente:

• Ponavljanje radnji ili misli koje su nevoljne, za koje oboljeli prepoznaje da su generirane
vlastitim mozgom, ali su neželjene, iracionalne i nisu u skladu s njihovim moralom ili
vrijednostima, pa su vrlo uznemirujuće.
• Anksioznost izazvana pojavom takvih misli ili sprječavanjem kompulzivnih radnji.
OCD sam po sebi često počinje u adolescenciji i ima kroničan i sveprisutan tijek ako se ne liječi.
OKP koji počinje kasnije u životu često je povezan s afektivnim ili anksioznim poremećajima.
Simptomi često nestaju nakratko ako se osoba odvede u novo okruženje.
Tretmani
su kognitivno-bihevioralna terapija i SSRI ili klomipramin (tj. antidepresivi koji pojačavaju
serotonergičku funkciju), koji se koriste u višim dozama i tijekom puno duljeg razdoblja nego kod
depresivnih poremećaja. Atipični antipsihotici ili haloperidol u malim dozama
i benzodiazepini mogu se uspješno koristiti za povećanje SSRI-a ako nisu u potpunosti
učinkoviti, posebno u bolesnika s tikovima. Psihokirurgija se još uvijek povremeno koristi za
teške slučajeve i slučajeve otporne na liječenje, iako je tehnike duboke stimulacije mozga
zamjenjuju. Zanimljivo je da je ciljani moždani put onaj koji su nedavne studije neuroimaginga
OKP-a otkrile kao preaktivan, naime bazalni gangliji/orbitofrontalni put.
Opći komentari o liječenju anksioznih poremećaja ( Tablica 20.7 )
• Potrebno je razgovarati s pacijentima o dobrobitima i rizicima specifičnih tretmana prije

tretmana i uzeti u obzir njihove kliničke značajke, potrebe, sklonosti i dostupnost lokalnih usluga
pri odabiru tretmana.
• SSRI su obično učinkoviti kod anksioznih poremećaja i općenito su prikladni za prvu liniju
liječenja.
• Benzodiazepini su učinkoviti u mnogim anksioznim poremećajima, ali njihova bi primjena
trebala biti kratkotrajna osim u slučajevima otpornim na liječenje.
• SNRI, TCA, MAOI, pregabalin i antipsihotike treba razmotriti u odnosu na njihovu bazu dokaza
za specifična stanja i njihove pojedinačne rizike i dobrobiti.
• Kod svih antidepresiva, posebno SSRI i SNRI, treba posebno razgovarati i pratiti moguće
nuspojave u ranoj fazi liječenja, kao i prestanak uzimanja lijekova nakon tjedan dana liječenja;
ovo posljednje također se odnosi na benzodiazepine.
• Liječenje SSRI/SNRI često sporo proizvodi terapijski učinak, pa je preporučljivo pričekati 12

tjedana kako bi se procijenila učinkovitost.
• U prvoj epizodi, pacijentima će možda trebati lijek najmanje 6 mjeseci, uz povlačenje tijekom
daljnjih 4-8 tjedana ako su dobro. Oni s recidivima bolesti možda će trebati liječenje u trajanju
od 1-2 godine kako bi naučili i primijenili psihološke pristupe svojim problemima. U mnogim
slučajevima bolest je doživotna i kronično održavanje je opravdano ako značajno poboljšava
njihovu dobrobit i funkciju.
• Specifični psihološki tretmani također su učinkoviti u liječenju.
• Kada početni tretmani ne uspiju, razmislite o prelasku na drugi tretman temeljen na dokazima,
kombiniranju tretmana temeljenih na dokazima (samo ako nema kontraindikacija) i upućivanju
regionalnim ili nacionalnim specijalističkim službama za refraktorne pacijente.
Tablica 20.7 Svojstva lijekova protiv anksioznosti
Poremećaji spavanja
Normalan san
Ljudi provedu otprilike trećinu svog života u snu, ali zašto spavamo još nije u potpunosti
shvaćeno. Spavanje je stanje neaktivnosti praćeno gubitkom svijesti i izrazito smanjenom
reakcijom na podražaje iz okoline. Vrijeme padanja u san određuju tri faktora, koji se kod
normalnih spavača javljaju u vrijeme spavanja. To su: (1) cirkadijalni ritam, tj. prirodni sat tijela
u hipotalamusu pokreće dio odmora/spavanja ciklusa spavanje-budnost; (2) 'umor', tj. vrijeme
od posljednjeg spavanja, obično oko 16 sati, koje je djelomično posredovano nakupljanjem
kemikalija koje potiču san u mozgu; i (3) smanjeno mentalno i tjelesno uzbuđenje. Ako je jedan
od ovih procesa poremećen, tada je započinjanje spavanja teško, a ta su tri čimbenika kojima se
bavi standardno učenje dobrih navika spavanja (vidi dolje).
Vrste poremećaja spavanja

Prepoznaje se nekoliko tipova poremećaja spavanja, a važno je njihovo razlikovanje; u nastavku
je dan pojednostavljeni sažetak, ali referenca na DSM-IV, ICD-10 i ICSD 4 će razjasniti točne
dijagnostičke kriterije:
• Nesanica: nedovoljno sna ili san loše kvalitete; problemi uspavljivanja (početna nesanica) ili
zadržavanja u snu (nesanica održavanja) ili prerano buđenje.
• Hipersomnija : pretjerana pospanost tijekom dana.
• Parasomnija: neobična događanja tijekom noći:
noćne more
noćni strahovi
mjesečarenje
REM poremećaj ponašanja.
• Ostalo, npr.:
poremećaji rasporeda spavanja (poremećaj cirkadijalnog ritma)

sindrom nemirnih nogu
periodični pokreti nogu spavanja.
Nesanica
Nesanica je pritužba na loš san, s teškoćama u započinjanju spavanja ili održavanju sna tijekom
noći, te uzrokuje značajnu nevolju i oštećenje u društvenim, profesionalnim ili drugim važnim
područjima funkcioniranja. To je daleko najčešći poremećaj spavanja, sa 7-10% odraslih
ispunjava ove dijagnostičke kriterije u anketama. Može se javiti isključivo u sklopu tjelesnog
poremećaja poput boli, mentalnog poremećaja poput depresije ili poremećaja spavanja poput
sindroma nemirnih nogu ili može biti primarni poremećaj spavanja. Jedno je istraživanje pokazalo
slične nedostatke u kvaliteti života kod osoba koje pate od nesanice kao i kod pacijenata s
dugotrajnim poremećajima poput dijabetesa.
Nesanica može i ne mora biti praćena dnevnim umorom, ali obično nije praćena subjektivnom
pospanošću tijekom dana. Ako se sklonost spavanju danju mjeri objektivnim sredstvima (vrijeme
do EEG spavanja), ti su pacijenti zapravo manje pospani (treba im dulje da zaspu) od normalnih
ispitanika.
Sažetak čimbenika koji izazivaju nesanicu prikazan je u okviru 20.1 .
Okvir 20.1 Precipitirajući čimbenici za nesanicu

Psihološki
• Pretjerano uzbuđenje zbog: stresa
• Potreba da budete na oprezu noću zbog bolesnih rođaka ili male djece
• Biti ' dežuran '.
Psihijatrijski
• Bolesnici s depresivnim bolestima često teško zaspu noću i žale se na nemiran, poremećen i

neosvježavajući san te ranojutarnje buđenje. Kada se njihovo spavanje analizira
polisomnografijom, vrijeme do uspavljivanja doista je produljeno i postoji tendencija
pojavljivanja više REM faze spavanja u prvom dijelu noći, sa smanjenim dubokim mirnim
spavanjem u prvih sat vremena nakon početka spavanja, i povećana buđenja tijekom noći. Mogu
se probuditi rano ujutro i ne uspjeti ponovno zaspati.
• Anksiozni poremećaji mogu uzrokovati da se pacijenti žale na svoj san, bilo zato što postoji
smanjenje kontinuiteta spavanja ili zato što se normalna razdoblja noćnog buđenja nekako lošije
podnose. Noćni napadi panike mogu učiniti da se pacijenti boje zaspati.
• Bipolarni pacijenti u hipomaničnoj ili maničnoj fazi spavat će manje nego inače, a često
promjene u obrascu spavanja daju rano upozorenje da je epizoda neizbježna.
Farmakološki
• Lijekovi bez recepta kao što su kofein ili alkohol . Alkohol skraćuje vrijeme do početka sna, ali
ometa san kasnije tijekom noći. Redovita i prekomjerna konzumacija remeti kontinuitet sna;
nesanica je ključna značajka odvikavanja od alkohola. Pretjerani unos kofeina i teofilina u čaju,
kavi ili coli pićima također doprinosi nesanici, vjerojatno zato što kofein djeluje kao antagonist
adenozina, endogenog neurotransmitera koji potiče spavanje.
• Početak liječenja određenim antidepresivima , osobito inhibitorima ponovne pohrane

serotonina (npr. fluoksetin, fluvoksamin) ili inhibitorima ponovne pohrane monoamina;
poremećaj spavanja vjerojatno će se riješiti nakon 3-4 tjedna.
• Ostali lijekovi koji povećavaju središnju noradrenergičku i serotonergičku aktivnost
uključuju stimulanse , kao što su amfetamin, kokain i metilfenidat, i simpatomimetike , kao što
je β-adrenergički agonist salbutamol i povezane tvari.
• Odvikavanje od hipnotičkih lijekova; to obično kratko traje.
• Liječenje blokatorima β-adrenoreceptora može poremetiti san, možda zbog njihovog

serotonergičkog djelovanja; poželjan je lijek za blokiranje beta receptora koji teže prolazi krvno-
moždanu barijeru, npr. atenolol.
Fizički
• Bol, u kojem će slučaju odgovarajuća analgezija poboljšati san.
• Trudnoća.
• Kašalj ili hripanje: odgovarajuća kontrola astme stimulirajućim lijekovima kao što je gore
navedeno, može paradoksalno poboljšati san smanjenjem buđenja zbog nedostatka zraka.
• Respiratorni i kardiovaskularni poremećaji.
• Potreba za mokrenjem ; na to može utjecati vrijeme uzimanja diuretika.
• Neurološki poremećaji, npr. moždani udar, poremećaji kretanja.
• Periodični pokreti nogu u snu (česti trzaji ili trzaji tijekom uranjanja u dublji san); rijetko
smanjuju subjektivnu kvalitetu sna, ali je vjerojatnije da će ih uzrokovati kod subjektovog
partnera u spavanju.
• Sindrom nemirnih nogu (neodoljiva želja za pomicanjem nogu), koji se obično pogoršava
navečer i rano noću i može spriječiti spavanje.
Pravodobno liječenje kratkotrajnog poremećaja sna je dragocjeno jer može spriječiti

napredovanje u kronično stanje koje je mnogo teže ublažiti. Pristup je:
• Liječite bilo koji precipitirajući uzrok (vidi gore).
• Educirajte i uvjerite.
• Uspostavite dobre navike spavanja.

Održavajte redovita vremena odlaska na spavanje i vremena ustajanja.
Izbjegavajte dnevno drijemanje.
Dnevna (ali ne večernja) tjelovježba i izlaganje dnevnom svjetlu.
Navečer izbjegavajte stimulanse, alkohol i cigarete.
Uspostavite rutinu prije spavanja: 'opuštanje' – mliječni napitak može biti od pomoći.
Izbjegavajte razmišljati o problemima u krevetu – rano navečer odvojite vrijeme za
planiranje.
Krevet bi trebao biti udoban.
• Razmotrite hipnotičke lijekove.
U liječenju kronične nesanice najvažniji čimbenik je tjeskoba u vezi sa spavanjem , koja proizlazi
iz uvjetovanih ponašanja koja predisponiraju povećano uzbuđenje i napetost prije spavanja. Tako
se spavaća soba asocira na nespavanje, a navečer se automatski javljaju negativne misli o
procesu spavanja. Kognitivna bihevioralna terapija za nesanicu (CBTi), ako je dostupan,
učinkovit je tretman za nesanicu koji se daje pojedinačno ili u formatu male grupe i utvrđeno je
da je jednako učinkovit kao i lijekovi na recept za kratkoročno liječenje kronične nesanice.
Štoviše, postoje naznake da korisni učinci KBT-a mogu trajati i nakon završetka aktivnog
liječenja. Kognitivno-bihevioralni terapeuti pomažu pacijentu da promijeni ponašanje i misli o
spavanju, posebno se koncentrirajući na naučena ponašanja nespojiva sa spavanjem i
automatske negativne misli prije spavanja.
Lijekovi za nesanicu
Funkcija spavanja i buđenja uključuje složenu ravnotežu između fizioloških sustava koji uzbuđuju
i izazivaju san. Trenutna istraživanja sugeriraju da uzbuđenje i budnost potiču paralelni sustavi
neurotransmitera čija su stanična tijela smještena u moždanom deblu ili središtima srednjeg
mozga, s projekcijama na talamus i prednji mozak. Ovi aktivirajući neurotransmiteri su
noradrenalin/norepinefrin, serotonin, acetilkolin, dopamin i histamin. Osim toga, novootkriveni

sustav oreksina sa staničnim tijelima u hipotalamusu potiče budnost reguliranjem 'putova'
uzbuđenja (i inhibiranjem sedativnih). Za sve te neurotransmitere uzbuđenja, spavanje se može
pospješiti blokiranjem njihovih postsinaptičkih djelovanja, što dovodi do smanjenog uzbuđenja.
Na primjer, mnogi lijekovi za pospješivanje sna koji se izdaju bez recepta sadrže antihistaminike
koji blokiraju histamin H1 -receptor i tako smanjuju uzbuđenje. Relativno niska učinkovitost ovih
spojeva može se objasniti činjenicom da ciljano djeluju samo na jedan od paralelnih sustava
uzbuđenja. Isto vrijedi za bilo koji lijek koji blokira jedan od drugih sustava uzbuđenja; oni
proizvode određeni stupanj sedacije, ali općenito nisu učinkoviti hipnotici.
Poticanje spavanja regulirano je nizom drugih neurotransmitera; primarna među njima je γ-
aminomaslačna kiselina (GABA), glavni inhibitorni neurotransmiter u mozgu. Većinu moždanih
stanica inhibira GABA pa povećanje njezine funkcije smanjuje uzbuđenje i proizvodi san, a na
kraju i anesteziju. Postoji mnogo podskupova GABA neurona raspoređenih po cijelom mozgu, ali
određeni klaster u hipotalamusu (ventrolateralna preoptička jezgra) može se smatrati
'prekidačem' za spavanje. 5 Ti neuroni isključuju sustave za uzbuđenje mozga na razini staničnih
tijela i stoga potiču san. GABA receptori u korteksu također mogu pospješiti sedaciju i spavanje
inhibiranjem ciljnih neurona sustava uzbuđenja. Većina lijekova koji se koriste kod nesanice
djeluju tako što povećavaju učinke GABA na GABA A receptor.
GABA A- benzodiazepinski receptorski kompleks
γ-Aminomaslačna kiselina (GABA) najvažniji je inhibicijski transmiter u središnjem živčanom

sustavu, koji čini do 40% svih sinapsi. GABAergički neuroni široko su raspoređeni u CNS-u i
GABA kontrolira stanje neuronske ekscitabilnosti u svim područjima mozga. Ravnoteža
između ekscitacijskih inputa (uglavnom glutamatergičkih) i inhibitorne GABAergičke aktivnosti
određuje neuronsku aktivnost. Ako se ravnoteža pomjeri u korist GABA, dolazi do sedacije,
amnezije, mišićne relaksacije i ataksije, a nervoza i anksioznost se smanjuju. Najblaže smanjenje
GABAergičke aktivnosti (ili povećanje glutamata) izaziva uzbuđenje, tjeskobu, nemir, nesanicu i
pretjeranu reaktivnost.
Kada se GABA veže s GABA A receptorom, otvara se propusnost središnje pore receptorskog
kompleksa, dopuštajući više kloridnih iona u neuron i smanjujući ekscitabilnost. Klasični
benzodiazepini (BZD) u kliničkoj uporabi vežu se na drugi receptor u kompleksu
(benzodiazepinski receptor) i pojačavaju učinkovitost GABA, proizvodeći veći inhibitorni učinak
( Slika 20.5 ). Ovi lijekovi su agonisti na receptoru, a antagonist, flumazenil, sprječava da se
agonisti vežu na mjesto receptora; klinički se koristi za poništavanje djelovanja benzodiazepina.
Slika 20.5 Shematski prikaz veznih mjesta na kompleksu GABA A- benzodiazepinski receptor.

Imajte na umu da lijekovi koji se vežu na mjesto receptora benzodiazepina (BZD) ne otvaraju
izravno kloridni kanal, već povećavaju sposobnost GABA da to učini. Nasuprot tome, sredstva kao
što su barbiturati potenciraju GABA i pri višim koncentracijama imaju izravan učinak na kloridni
kanal. Ovo objašnjava zašto su barbiturati i alkoholi toksičniji u predoziranju od benzodiazepina.
Benzodiazepini
Ovdje je prikladan opći prikaz benzodiazepina, iako se njihove indikacije protežu izvan upotrebe
kao hipnotika . Svi benzodiazepini, i noviji slični benzodiazepinima lijekovi kao što su zopiklon i
zolpidem sigurni su i učinkoviti za nesanicu ako se odabere tvar s pravim vremenom početka
djelovanja i eliminacije. Ne smiju se koristiti za bolesnike s poremećajima disanja povezanim sa
spavanjem kao što je opstruktivna apneja za vrijeme spavanja (vidi dolje) koju pogoršavaju
benzodiazepini. Objektivna mjerenja sna pokazuju da skraćuju vrijeme do spavanja i buđenja
tijekom noći. Također poboljšavaju subjektivni san. Druge promjene u arhitekturi spavanja
donekle ovise o trajanju djelovanja, pri čemu spojevi vrlo kratkog djelovanja imaju najmanji
učinak. Najčešće je vrlo lagan (stadij 1) san smanjen, a stadij 2 je povećan. Veće doze
dugotrajnijih benzodiazepina djelomično suzbijaju sporo spavanje.
Farmakokinetika
Benzodiazepini su učinkoviti nakon oralne primjene, ali ulaze u cirkulaciju vrlo različitim brzinama
koje se odražavaju na brzinu početka djelovanja, npr. alprazolam je brz, a oksazepam spor
( Tablica 20.8 ). Razgradnjom jetre nastaju metaboliti, neki s dugim t½ koji uvelike produljuju
djelovanje lijeka, npr . klordiazepoksid, klorazepat i diazepam, svi tvore demetildiazepam
( t½ 80 h).
Tablica 20.8 Svojstva lijekova za nesanicu
Koristi
Oralni benzodiazepini koriste se za: nesanicu, anksioznost, stanja odvikavanja od alkohola,
mišićni spazam zbog raznih uzroka, uključujući tetanus i cerebralnu spastičnost. Pripravci u
obliku injekcija koriste se za brzu trankvilizaciju kod psihoza (vidi prethodni odjeljak), anesteziju i
sedaciju za manje operacije i invazivna ispitivanja (vidi Indeks). Odabir lijeka kao hipnotika i
anksiolitika određen je farmakokinetičkim svojstvima (vidi prije i tablicu 20.7 ).
Doze
Oralne doze prikazane su u tablici 20.8 .
Tolerancija
čini se da anksiolitičke učinke ne predstavljaju problem. Kod poremećaja spavanja situacija nije
tako jasna; studije subjektivne kvalitete sna pokazuju trajnu učinkovitost, a potreba za
povećanjem doze kod poremećaja spavanja je rijetka, ali objektivni učinci spavanja nisu
proučavani sustavno tjednima i mjesecima.
Ovisnost
Istraživanja na životinjama i ljudima pokazala su da se GABA A receptori u mozgu mijenjaju u
funkciji tijekom kroničnog liječenja benzodiazepinima i stoga će trebati vremena da se vrate u
status prije liječenja nakon prestanka. Značajke povlačenja i ovisnosti variraju. Obično postoji
neka vrsta psihološke ovisnosti koja se temelji na činjenici da liječenje djeluje na smanjenje
tjeskobe ili poremećaja spavanja pacijenata, te stoga oni ne žele prestati. Ako prestanu, može
doći do recidiva , gdje se izvorni simptomi vraćaju. Može doći i do povratka simptoma, osobito
nakon prestanka uzimanja hipnotika, s pogoršanjem poremećaja sna tijekom jedne ili dvije noći,
duljom latencijom početka spavanja i pojačanim buđenjem tijekom spavanja – to je uobičajeno.
Kod anksioznih poremećaja može postojati nekoliko dana povećane tjeskobe i nervoze koji zatim
nestaju, vjerojatno u 10-20% pacijenata. Rijeđe postoji duži sindrom ustezanja koji je
karakteriziran pojavom simptoma koji se ranije nisu pojavljivali, npr. agitacija, glavobolja,
vrtoglavica, disforija, razdražljivost, umor, depersonalizacija, preosjetljivost na buku i vizualne
podražaje. Tjelesni simptomi uključuju mučninu, povraćanje, grčeve mišića, znojenje, slabost,
bol u mišićima ili trzanje i ataksiju. Nakon dugotrajnih visokih doza, nagli prekid može izazvati
zbunjenost, delirij, psihozu i konvulzije. Sindrom se ublažava ponovnim uzimanjem lijekova, ali
se povlači za nekoliko tjedana; u vrlo malog broja pacijenata traje, a ti su ljudi bili predmet
mnogih istraživanja, uglavnom usmjerenih na njihovu osobnost i kognitivne čimbenike.
Povlačenje
benzodiazepina treba biti postupan nakon samo 3 tjedna upotrebe, ali za dugotrajne korisnike
trebao bi biti vrlo spor, npr. oko ⅛ doze svaka 2 tjedna, s ciljem da se dovrši za 6-12 tjedana.
Ukidanje treba usporiti ako se pojave izraženi simptomi i može biti korisno zamijeniti lijekom s
dugim t½ (diazepamom ) kako bi se smanjile brze fluktuacije koncentracija u plazmi.
Odustajanje od posljednje doze može biti posebno uznemirujuće. U teškim slučajevima
odvikavanju može pomoći istodobna primjena antidepresiva.
Štetni učinci
Osim navedenog, benzodiazepini utječu na pamćenje i ravnotežu. Opasnosti pri vožnji automobila
ili rukovanju strojevima mogu nastati zbog sedacije, amnezije i oslabljene psihomotorne funkcije.
Amnezija za događaje koji slijede nakon primjene javlja se kod visokih doza danih iv, npr. za
endoskopiju, stomatološke operacije (s lokalnom anestezijom), kardioverziju, iu tim situacijama
to se može smatrati blagoslovom. Povremeno se javljaju paradoksalni učinci ponašanja i
poremećaji percepcije, npr. halucinacije. Mogu se javiti glavobolja, vrtoglavica, poremećaji
probavnog trakta, osip na koži i smanjeni libido.
Benzodiazepini u trudnoći
Benzodiazepine treba izbjegavati u ranoj trudnoći što je više moguće jer njihova sigurnost nije sa
sigurnošću utvrđena. Sigurnost u trudnoći nije samo stvar izbjegavanja propisivanja lijeka
tijekom utvrđene trudnoće, jer pojedinci mogu zatrudnjeti na dugotrajnoj terapiji. Benzodiazepini
prolaze kroz placentu i mogu izazvati fetalnu srčanu aritmiju, mišićnu hipotoniju, slabo sisanje,
hipotermiju i depresiju disanja u novorođenčeta.
Interakcije
Benzodiazepini nude prostor za štetne interakcije s brojnim agensima, ali temeljni mehanizmi
mogu se sažeti. Glavna zabrinjavajuća farmakodinamička interakcija je pogoršanje sedacije s
drugim središnjim depresorima uključujući antidepresive, antihistaminike H1 - receptora,
antipsihotike, opioide, alkohol i opće anestetike. Svi će vjerojatno pogoršati poteškoće s disanjem
tamo gdje je to već ugroženo, npr. kod opstruktivne apneje u snu.

Neočekivana hipotenzija može se pojaviti s bilo kojim istodobno propisanim antihipertenzivnim
lijekom i vazodilatatorima, npr. nitratima.
Farmakokinetičke interakcije javljaju se s lijekovima koji usporavaju metabolizam inhibicijom
enzima , npr. ritonavir, indinavir, itrakonazol, olanzapin, cimetidin, fluvoksamin, eritromicin,
povećavajući učinak benzodiazepina. Nasuprot tome, kod induktora enzima , npr. rifampicina ,
dolazi do ubrzanja metabolizma, smanjenja koncentracije u plazmi i smanjenog učinka .
Predozirati
Benzodiazepini su nevjerojatno sigurni u akutnom predoziranju, a čak i 10 puta veća doza od

terapijske dovodi samo do dubokog sna iz kojeg se subjekt lako probudi. Rečeno je da nema
pouzdano zabilježenog slučaja smrti od benzodiazepina kojeg je uzela osoba dobrog fizičkog
(osobito dišnog) zdravlja, što je izuzetna počast njihovoj sigurnosti (visok terapijski indeks); čak i
ako izjava nije apsolutno istinita, smrt mora biti izuzetno rijetka. Ali smrti su se dogodile u
kombinaciji s alkoholom (što je kombinacija sasvim uobičajena kod onih koji žele okončati vlastiti
život) i opijatima, npr. buprenorfinom i metadonom. Flumazenil selektivno poništava učinke
benzodiazepina i koristan je u dijagnostici i liječenju (vidi dolje).
Antagonist benzodiazepina
Flumazenil je visoko selektivan kompetitivni antagonist benzodiazepinskih receptora pa se ne
protivi sedaciji uzrokovanoj nebenzodiazepinima, npr. barbituratima, alkoholom.
Klinička upotreba uključuje poništavanje sedacije benzodiazepina nakon endoskopije,
stomatologije i intenzivne njege. Pacijenti pod jakim sedativima postaju budni unutar 5 minuta.
T½ od 1 h mnogo je kraći od vremena većine benzodiazepina (vidjeti tablicu 20.7), tako da
može biti potrebna ponovljena intravenska primjena za održavanje učinka. Stoga razdoblje
oporavka treba nadzirati kako se sedacija ne bi ponovila; ako se koristi u dnevnoj kirurgiji, važno
je reći pacijentima da ne smiju voziti automobil kući. Doza je 200 mikrograma intravenskom
injekcijom koja se daje tijekom 15 s, nakon čega slijedi 100 mikrograma tijekom 60 s ako je
potrebno, do najviše 300-600 mikrograma. Flumazenil je koristan za dijagnosticiranje
samotrovanja, ali i za liječenje, kada se 100-400 mikrograma daje kontinuiranom iv infuzijom i
prilagođeno stupnju budnosti.
Štetni učinci mogu uključivati kratku tjeskobu, napadaje kod epileptičara liječenih
benzodiazepinom i pojavu sindroma ustezanja kod ovisnih subjekata.
Nebenzodiazepinski hipnotici koji djeluju na GABA A -benzodiazepinski receptor

Iako strukturno nisu povezani s benzodiazepinima, ti lijekovi djeluju na isti receptor, pa njihove
učinke može blokirati flumazenil, antagonist receptora. Svi oni koji su opisani u nastavku
učinkoviti su kod nesanice, imaju nisku sklonost toleranciji, povratnu nesanicu, simptome
ustezanja i potencijal zlouporabe. Podaci iz dugotrajnih studija pokazuju da su ti agensi sigurni i
učinkoviti tijekom najmanje 12 mjeseci. Javljaju se učinci ustezanja slični benzodiazepinskim
hipnoticima, ali u manjoj mjeri.
Zopiklon, ciklopirolon, ima relativno brz početak djelovanja (oko 1 h) i traje 6-8 h, što ga čini
prikladnim i za početno liječenje i za održavanje nesanice. Može uzrokovati manje problema pri
ustezanju nego benzodiazepini. Trajanje djelovanja je produljeno u starijih osoba, te kod
insuficijencije jetre. Otprilike 40% pacijenata osjeća metalni naknadni okus (genetski uvjetovan).
Dokazano je da su ljudi koji uzimaju zopiklon izloženi povećanom riziku od prometnih nesreća.
Treba biti oprezan s istodobnom primjenom lijekova koji utječu na njegov metabolički put
(vidjeti tablicu 20.2A ).
Zolpidem je imidazopiridin i ima brži početak (30-60 min) i kraće djelovanje. U bolesnika starijih
od 80 godina klirens je sporiji, a djelovanje dugotrajnije.
Zaleplon, pirazolopirimidin, ima brz početak i kratko trajanje djelovanja. Kod dobrovoljaca se
pokazalo da nema učinka na psihomotorne (uključujući i vozačke) vještine ako se uzima
najmanje 5 sati prije testiranja. Može se uzimati tijekom noći kada se pacijent probudi i ne može
ponovno zaspati, pod uvjetom da je prošlo najmanje 5 sati prije vožnje.
Drugi lijekovi koji djeluju na GABA A -benzodiazepinski receptor
Kloralhidrat, klometiazol i barbiturati također poboljšavaju funkciju GABA, ali u visokim dozama
imaju dodatnu sposobnost izravnog otvaranja membranskog kloridnog kanala; to može dovesti
do potencijalno smrtonosne respiratorne depresije i objašnjava njihov nizak terapijski omjer. Ovi
lijekovi također imaju sklonost zlouporabi/zloupotrebi i stoga su u velikoj mjeri drugi izbor
liječenja.
Kloralhidrat ima brz (30-60 min) početak djelovanja i trajanje djelovanja 6-8 h. Kloralhidrat,
predlijek, brzo se metabolizira alkohol dehidrogenazom u aktivni hipnotik trikloroetanol ( t ½ 8
h). Kloralhidrat je opasan kod ozbiljnog oštećenja jetre ili bubrega i pogoršava peptički ulkus. Za
očekivati je interakcije s etanolom jer se oba metaboliziraju pomoću alkohol dehidrogenaze. Čini
se da alkohol (etanol) također potiče stvaranje trikloroetanola koji postiže veće koncentracije ako
se uzme alkohol, povećavajući sedaciju. Triklofos i kloralbetain srodni su spojevi.
Klometiazol je strukturno sličan vitaminu B1 ( tiamin) te je hipnotik, sedativ i antikonvulziv.
Kada se uzima oralno, podložan je opsežnom metabolizmu prvog prolaza kroz jetru (koji je
neispravan kod starih alkoholičara i alkoholičara s oštećenom jetrom koji pokazuju veće vršne
koncentracije u plazmi); t½ je 4 h. Također se može dati i.v. Relativno je bez mamurluka, ali
može izazvati iritaciju nosa i kihanje. Javlja se ovisnost i korištenje treba uvijek biti kratko.
Barbiturati se rijetko koriste jer imaju nizak terapeutski indeks, tj. relativno malo predoziranje
može ugroziti život; oni također uzrokuju ovisnost i bili su popularne droge zlouporabe.
Ostali lijekovi koji se koriste kod nesanice
Antihistaminici. Većina zaštićenih (bez recepta) lijekova za spavanje sadrži antihistaminike
H 1 receptora sa sedativnim djelovanjem (vidi Poglavlje 9 ). Prometazin (Phenergan) ima spor
(1-2 h) početak i dugotrajno djelovanje ( t ½ 12 h). Smanjuje latenciju početka spavanja i
buđenja tijekom noći nakon jedne doze, ali nije bilo studija koje pokazuju trajno djelovanje.
Ponekad se koristi kao hipnotik kod djece. Ne postoje kontrolirane studije koje pokazuju
poboljšanje sna nakon drugih antihistaminika. Alimemazin (trimeprazin) se koristi za kratkotrajnu
sedaciju u djece. Većina antihistaminskih sedativa ima relativno dugo djelovanje i može izazvati
dnevnu sedaciju.
Antidepresivi. U bolesnika s depresijom poboljšanje raspoloženja gotovo je uvijek popraćeno
poboljšanjem subjektivnog sna, pa stoga izbor antidepresiva obično ne bi trebao uključivati
dodatno razmatranje učinaka spavanja. Ipak, vjerojatnije je da će neki pacijenti nastaviti s
lijekovima ako dođe do kratkoročnog poboljšanja, u kojem
slučaju mirtazapin ili trazodon mogu pružiti učinkovit antidepresiv zajedno s učinkom na
poticanje sna. Antidepresivi, osobito oni s učinkom blokiranja 5HT2 , mogu povremeno biti
učinkoviti kod dugotrajne nesanice (ali vidi tablicu 20.7 ). Antipsihotici korišteni su za poticanje
spavanja kod rezistentne nesanice koja se javlja kao dio drugog psihijatrijskog poremećaja,
vjerojatno zbog kombinacije 5HT 2 -antagonizma, antagonizma α 1 -adrenoceptora i
antihistaminskih učinaka na histamin H 1 -receptore, uz njihove primarne antagonističke učinke
na dopamin. Njihovo dugotrajno djelovanje dovodi do dnevne sedacije, a ekstrapiramidalni
poremećaji pokreta mogu biti posljedica njihove blokade dopaminskih receptora (vidi gore,
Antipsihotici). Stoga ih treba koristiti s velikim oprezom u kontekstu nesanice. Usprkos tome,
moderni antipsihotici, npr. kvetiapin , koriste se za teško izlječivu nesanicu, obično u dozama
znatno nižim od one potrebne za liječenje psihoze, npr. 25-50 mg/dan.
Melatonin , hormon koji proizvodi pinealna žlijezda tijekom mraka, istraživan je za nesanicu.
Formulacija s produljenim otpuštanjem je licencirana za nesanicu koju karakterizira loša kvaliteta
sna kod osoba starijih od 55 godina, čiji bi ritam melatonina mogao biti smanjen. Melatonin se
također može koristiti u terapijske svrhe za ponovno postavljanje cirkadijalnog ritma kako bi se
spriječio jet-lag na dugim letovima, te za slijepe ili slabovidne osobe koje ne mogu koristiti
dnevnu svjetlost za sinkronizaciju svog prirodnog ritma.
Melatonin se uglavnom metabolizira pomoću enzima CYP 1A i može stupiti u interakciju s drugim
aktivnim tvarima koje utječu na te enzime. Zbog toga se ne smije uzimati s fluvoksaminom, 5- ili
8-metoksipsoralenom ili cimetidinom, a potreban je oprez kod bolesnica koje uzimaju estrogene
(npr. kontracepcijska ili hormonska nadomjesna terapija).
Biljni pripravci. Randomizirana ispitivanja pokazala su određeni učinak valerijane kod blage do
umjerene nesanice.
Sažetak farmakoterapije za nesanicu

• Liječenje lijekovima obično je učinkovito u kratkom razdoblju (2-4 tjedna).

• Nekim pacijentima će možda biti potrebni dugotrajni lijekovi.
• Poželjno je povremeno uzimanje lijekova koji se uzimaju samo u noćima kada se pojave
simptomi i često je moguće s modernim spojevima kratkog djelovanja.
• Prestanak uzimanja hipnotika obično nije problem ako pacijent zna što može očekivati. Doći će
do kratkog razdoblja (obično 1-2 noći) povratne nesanice nakon prestanka uzimanja hipnotika,
što se može ublažiti postupnim ukidanjem.
Hipersomnija
Poremećaji disanja povezani sa spavanjem
koji uzrokuju pretjeranu dnevnu pospanost rijetko se liječe lijekovima. Pospanost uzrokovana
noćnim poremećajem sindroma apneje za vrijeme spavanja ponekad nije u potpunosti uklonjena
standardnim liječenjem stalnim pozitivnim tlakom u dišnim putovima tijekom noći, a lijekovi koji
potiču buđenje, npr. modafinil, mogu imati ulogu u ovih bolesnika.
Narkolepsija
je kronični neurološki poremećaj, karakteriziran prekomjernom dnevnom pospanošću (EDS) i
napadima spavanja, obično popraćenim katapleksijom (napadi slabosti mišića na emocionalno
uzbuđenje). Ovi simptomi često su povezani s upadom u stanje budnosti drugih elemenata sna s
brzim pokretima očiju (REM), poput paralize sna i hipnagogijskih halucinacija, tj. u prolaznom
stanju koje prethodi snu.
Stimulansi su učinkoviti u liječenju EDS-a uzrokovanog narkolepsijom. Modafinil se obično
preferira jer nije kontrolirani lijek, u suprotnom se dodaju ili zamjenjuju metilfenidat ili
deksamfetamin. Kod narkolepsije pacijenti obično trebaju stimulans za hipersomniju i
antidepresiv za katapleksiju. Kombinacija SSRI antidepresiva s modafinilom pokazala se
sigurnom, ali deksamfetamin i metilfenidat ne smiju se davati s MAOI. Katapleksija se
najučinkovitije liječi lijekovima koji blokiraju unos 5HT kao što su klomipramin ili fluoksetin ili
drugim antidepresivima, npr. reboksetinom ili MAOI selegilinom.
Modafinil je sredstvo za poticanje budnosti čiji specifični mehanizam djelovanja nije dobro
poznat; ne čini se da je izrazito stimulans poput amfetamina. Djelovanje počinje sporo i traje 8-
12 sati. Mogućnost zlouporabe je mala. Modafinil se koristi kod narkolepsije i drugih hipersomnija
(npr. one s apnejom za vrijeme spavanja), a također potiče budnost kod normalnih ljudi koji
moraju ostati budni dulje vrijeme, npr. vojnog osoblja. Njegova uporaba povezana je s nizom
gastrointestinalnih, CNS i drugih neželjenih učinaka; kontraindikacije za njegovu uporabu
uključuju umjerenu do tešku hipertenziju, povijest hipertrofije lijeve klijetke ili plućno srce.
Modafinil ubrzava metabolizam oralnih kontraceptiva, smanjujući njihovu učinkovitost.
Amfetamini oslobađaju dopamin i noradrenalin/norepinefrin u mozgu. To uzrokuje uzbuđenje u
ponašanju, s povećanom budnošću, boljim raspoloženjem, povećanjem tjelesne aktivnosti i
suzbijanjem apetita. Deksamfetamin , desnorotacijski izomer amfetamina, je oko dva puta
aktivniji kod ljudi od lijevo-izomera i glavni je propisani amfetamin. Brzo se apsorbira oralno i
djeluje 3-24 h; većina ljudi s narkolepsijom smatra doziranje dva puta dnevno optimalnim za
održavanje budnosti tijekom dana. Oko 40% pacijenata s narkolepsijom smatra potrebnim
povećati dozu, što ukazuje na određenu toleranciju. Iako ne dolazi do fizičke ovisnosti, mentalna
i fizička depresija se mogu razviti nakon prekida.
Neželjeni učinci uključuju nervozu, nemir, nesanicu i smanjenje apetita, gubitak težine i
povećanje krvnog tlaka i otkucaja srca. Amfetamini se često zlorabe zbog njihovog stimulirajućeg
učinka, ali to je rijetko kod narkolepsije. Kontraindikacije za njegovu uporabu uključuju umjerenu
do tešku hipertenziju, hipertireozu i povijest zlouporabe droga ili alkohola.
Metilfenidat također potiče oslobađanje dopamina, ali njegovo glavno djelovanje je inhibiranje

preuzimanja središnjih neurotransmitera. Njegovi učinci i štetni učinci nalikuju onima
amfetamina. Metilfenidat ima nisku sistemsku dostupnost i spor početak djelovanja, što ga čini
manje podložnim zlouporabi. Njegovo kratko trajanje učinka (3-4 h) zahtijeva da bolesnici s
narkolepsijom planiraju vrijeme uzimanja tableta kako bi odgovaralo dnevnim aktivnostima.
Također se koristi kod poremećaja pažnje/hiperaktivnosti (vidi dolje). Neželjeni efekti uključuju
anksioznost, anoreksiju i poteškoće sa spavanjem; oni se obično povuku. Metilfenidat smanjuje
očekivano povećanje tjelesne težine i povezuje se s blagim usporavanjem rasta. Praćenje terapije
treba obuhvatiti visinu i težinu, te krvni tlak i krvnu sliku (javljaju se trombocitopenija i
leukopenija). Ne smije se koristiti u bolesnika s hipertireozom, teškom anginom ili srčanim
aritmijama.
Parasomnije
noćne more
proizlaze iz REM faze sna, a pacijent ih prijavljuje kao strukturirane, često stereotipne snove koji
su vrlo uznemirujući. Obično se pacijent potpuno probudi i prisjeti se sna. Psihološke metode
liječenja mogu biti prikladne, npr. program uvježbavanja sna i izmišljanja drugačijeg ugodnog
završetka. Noćne more posebno uznemirujuće vrste obilježje su posttraumatskog stresnog
poremećaja. Prikazi slučajeva ukazuju na dobrobit različitih farmakoloških sredstava, ali niti
jedan određeni lijek ne pokazuje se kao bolji.
Noćni strahovi i mjesečarenje
proizlaze iz sporovalnog sna i često su koegzistentni. Obično postoji povijest koja datira iz
djetinjstva, a često i obiteljska povijest. Pogoršanja se obično podudaraju s razdobljima stresa, a
alkohol povećava njihovu vjerojatnost. U noćnom strahu, pacijenti obično sjede ili skoče iz
dubokog sna (uglavnom u prvih nekoliko sati sna) uz glasan plač, izgledaju prestravljeno i kreću
se nasilno, ponekad ozljeđujući sebe ili druge. Čine se da su pospani i nekomunikativni, često se
vraćaju u san, a da nisu svjesni događaja. Smatra se da su ti strahovi izvor tjeskobe iz dubokih
centara u mozgu koji je inače inhibiran kortikalnim mehanizmima. Ako je poremećaj dovoljno
čest ili onesposobljava, noćni strahovi reagiraju na SSRI paroksetin (također učinkovit kod
mjesečara) ili benzodiazepin klonazepam.
REM poremećaj ponašanja
prvi put opisan 1986., sastoji se od nedostatka paralize tijekom REM faze spavanja što rezultira
kratkim djelovanjem iz snova, često snažnim uz ozljedu sebe ili drugih. Rijetko se može pojaviti
akutno kao posljedica odvikavanja od droga ili alkohola, ili kod pacijenata koji uzimaju visoke
doze antidepresiva kao što su klomipramin, venlafaksin ili mirtazapin. Češće je kronična i ili
idiopatska ili povezana s neurološkim poremećajem. Puno je češća među starijim pacijentima i
oko 90% su muškarci. To može biti vrlo rani prodrom za pojavu Parkinsonove bolesti, demencije
s Lewyjevim tjelešcima ili višestruke atrofije sustava mnogo godina nakon njenog početka.
Uspješno ublažavanje simptoma opisano je s klonazepamom ili klonidinom.
Drugi poremećaji spavanja

Sindrom nemirnih nogu (RLS) je poremećaj karakteriziran neugodnim osjećajima u nogama
obično prije spavanja i gotovo neodoljivom željom za pomicanjem nogu. Osjećaj se opisuje kao
'puzanje', 'bol', 'trnci' i djelomično ili potpuno nestaje s vraćanjem pokreta noge nakon prestanka
pokreta. Većina, ako ne i svi, pacijenti s ovom tegobom također imaju periodične pokrete udova
tijekom sna (PLMS), koji se može pojaviti neovisno o RLS-u. Ovi periodični pokreti udova sastoje
se od visoko stereotipnih pokreta, obično nogu, koji se ponavljaju (obično svakih 20-40 s)
tijekom noći. Oni mogu probuditi pacijenta, u kojem slučaju se može žaliti na dnevnu pospanost
ili povremeno nesanicu, ali često samo probude partnera koji spava, koji se obično rita. RLS
može reagirati na formulacije levodope ili agonista dopamina.
Poremećaji rasporeda spavanja. Poremećaji cirkadijalnog ritma često se miješaju s nesanicom i
oba mogu biti prisutna kod istog bolesnika. Kod ovakvih poremećaja rasporeda spavanja dolazi
do spavanja u 'pogrešno' vrijeme, odnosno u vrijeme koje se ne uklapa u poslovne, društvene ili
obiteljske obveze. Tipičan obrazac može biti poteškoća u započinjanju spavanja nekoliko noći
zbog stresa, nakon čega subjekt nakon što zaspi nastavi spavati do jutra kako bi 'nadoknadio'
izgubljeni san. Nakon toga znak 'vrijeme od posljednjeg spavanja' za inicijaciju spavanja se
odgađa, a razdoblje spavanja postupno postaje sve odgođeno sve dok subjekt ne spava danju
umjesto noću. Prikladan je bihevioralni program sa strateškim izlaganjem svjetlu, s
farmakološkim liječenjem kao dodatkom, npr. melatoninom, koji pomaže u ponovnom
postavljanju rasporeda spavanja i buđenja.
Lijekovi za Alzheimerovu bolest 6 (demencija)
Demencija se opisuje kao sindrom 'zbog bolesti mozga, obično kronične ili progresivne prirode, u
kojoj postoji poremećaj višestrukih viših kortikalnih funkcija, uključujući pamćenje, razmišljanje,
orijentaciju, razumijevanje, računanje, sposobnost učenja, jezik i prosuđivanje, bez pomućenja
svijesti'. 7 Pogoršanje emocionalne kontrole, socijalnog ponašanja ili motivacije može pratiti ili
prethoditi kognitivnom oštećenju. Alzheimerova i vaskularna (multiinfarktna) bolest su dva
najčešća oblika demencije, koji čine oko 80% prezentacija. Alzheimerova bolest povezana je s
taloženjem β-amiloida u moždanom tkivu i abnormalnom fosforilacijom intracelularnih tau (τ)
proteina što uzrokuje abnormalnosti u sastavljanju mikrotubula i kolaps citoskeleta. Osobito su
pogođene piramidne stanice kore i subkorteksa.
U zapadnim zemljama, prevalencija demencije je manja od 1% u dobi od 60-64 godine, ali se
udvostručuje sa svakom petogodišnjom kohortom na brojku od oko 16% u dobi od 80-84 godine.
Emocionalni utjecaj demencije na rođake i njegovatelje te troškovi za društvo u ustanovama za
socijalnu podršku i skrb su veliki. Stoga je poticaj za učinkovit oblik liječenja uvjerljiv.
Dokazi pokazuju da je kolinergički prijenos smanjen kod Alzheimerove bolesti. Svaki od prva tri
lijeka dostupna za upotrebu kod Alzheimerove bolesti pojačava aktivnost acetilkolina inhibicijom
enzima acetilkolinesteraze koji metabolizira i inaktivira sinaptički otpušten acetilkolin.
Posljedično acetilkolin ostaje dulje upotrebljiv. Pojedinačni lijekovi kategorizirani su prema vrsti
inhibicije enzima koju uzrokuju. Donepezil je klasificiran kao 'reverzibilan' agens, budući da
vezanje na enzime acetilkolinesteraze traje samo nekoliko minuta, dok se rivastigmin smatra
'pseudo-ireverzibilnim' jer inhibicija traje nekoliko sati. Galantamin je povezan i s reverzibilnom
inhibicijom i s pojačanim djelovanjem acetilkolina na nikotinske receptore. 8 Klinička ispitivanja
pokazuju da ova sredstva proizvode početno povećanje kognitivnih sposobnosti pacijenata. Mogu
postojati i povezane globalne koristi, uključujući poboljšanja u nekomnitivnim aspektima kao što
su simptomi depresije. Ali lijekovi ne mijenjaju temeljni proces, a neumoljivo napredovanje
bolesti paralelno je sa smanjenjem proizvodnje acetilkolina s padom kognicije.
Četvrti lijek odobren za upotrebu kod Alzheimerove bolesti je memantin. Pretjerano aktivno

glutamatno signaliziranje povezano je sa staničnim smrću, a poznato je da je ovaj lijek modulator
glutamina kroz antagonizam NMDA receptora. U početku se mislilo da ima potpuno nov način
djelovanja povezan s njegovim učincima na prigušivanje viška neurotransmisije glutamata,
kasniji rad sugerira da memantin ima dodatnu aktivnost kao stimulans acetilkolina.
Korisni učinci lijekova stoga su:
• početno stabilizirati stanje i ponekad poboljšati kognitivnu funkciju
• odgoditi ukupni tempo pada (a time i sve veće razine potrebne podrške)
• odgoditi pojavu teške demencije.
Ozbiljnost kognitivnih nedostataka kod pacijenata koji boluju od demencije ili se sumnja da imaju
demenciju može se kvantificirati jednostavnim rasporedom od 30 točaka, mini ispitivanjem
mentalnog stanja (MMSE) po Folsteinu. Rezultat od 21-26 označava blagu, 10-20 umjerenu i
manje od 10 tešku Alzheimerovu bolest. MMSE se također može koristiti za praćenje napretka.
Godine 2001. stajalište britanskog Nacionalnog instituta za zdravlje i kliničku izvrsnost (NICE)
bilo je da, pod određenim uvjetima, lijekovi dostupni u to vrijeme trebaju biti dostupni kao
pomoćna terapija za one s rezultatom MMSE iznad 12 bodova. Naknadne smjernice prvo su
sugerirale da je omjer troškova i koristi za tri lijeka inhibitora antikolinesteraze bio povoljan samo
u onih s umjerenom demencijom (MMSE rezultat između 10 i 20 bodova), da bi to ograničenje
naknadno bilo uklonjeno. Smjernice za propisivanje inhibitora antikolinesteraze također savjetuju
sljedeće:
• Alzheimerova bolest mora se dijagnosticirati i procijeniti u specijalističkoj klinici; klinika bi
također trebala procijeniti kognitivno, globalno i bihevioralno funkcioniranje, aktivnosti
svakodnevnog života i vjerojatnost suradnje s liječenjem.
• Liječenje trebaju započeti stručnjaci, ali ga mogu nastaviti obiteljski liječnici prema protokolu
zajedničke skrbi.
• Prije i tijekom liječenja lijekovima treba tražiti mišljenje njegovatelja o stanju.
• Bolesnika treba procjenjivati svakih 6 mjeseci, a liječenje lijekom treba nastaviti samo ako
rezultat MMSE ostane na ili iznad 10 bodova i ako je liječenje imalo značajan učinak na globalne,
bihevioralne i funkcionalne parametre.
Korištenje memantina u liječenju demencije sada je potkrijepljeno kvalitetnim dokazima i
naširoko se propisuje u Velikoj Britaniji i mnogim drugim zemljama. Omogućio je smanjenje
dodatnog propisivanja antipsihotika koji su se prethodno koristili za bihevioralne simptome kao
što su agitacija i agresija. Mala baza dokaza također sugerira da bi kombinacija memantina s
inhibitorom acetilkolinesteraze mogla biti učinkovitija od samog inhibitora acetilkolinesteraze.
Doze
su:
• Donepezil 5–10 mg noću povećavajući na 10 mg noću nakon 1 mjeseca.
• Galantamin 4 mg dva puta dnevno povećavajući do 8-12 mg dva puta dnevno u intervalima od
4 tjedna.
• Rivastigmin 1,5 mg dva puta dnevno povećavajući do 3-6 mg dva puta dnevno u intervalima od
2 tjedna.
• Memantin 5 mg dnevno s povećanjem tjedno za 5 mg do najviše 20 mg dnevno.
Štetni učinci
od tri inhibitora antikolinestera neizbježno uključuju kolinergičke simptome, s mučninom,
proljevom i trbušnim grčevima koji se često pojavljuju. Također može postojati bradikardija,
sinoatrijski ili atrioventrikularni blok. Dodatno se javljaju urinarna inkontinencija, sinkopa,
konvulzije i psihijatrijski poremećaji. Čini se da brzo povećanje doze čini simptome izraženijima.
Hepatotoksičnost je rijetka povezanost s donepezilom.
Memantin ima drugačiji profil nuspojava pri čemu se kao najčešće nuspojave ističu zatvor,
hipertenzija, glavobolja, vrtoglavica i pospanost. Prijavljeno je da je memantin povezan s
napadajima, što bi moglo biti razmatranje kod pacijenata koji su ranije imali napadaje.
Pogoršanje funkcije kod demencije Alzheimerove bolesti često je popraćeno akutnim
poremećajem ponašanja. Memantin i inhibitori acetilkolinesteraze mogu biti od pomoći u kontroli
ovog stanja, ali u teškim slučajevima ili kada su prisutni psihotični simptomi može biti potrebno
liječenje antipsihoticima. Imajte na umu da ako osoba s demencijom ima bolest Lewyjevih
tjelešaca, a ne Alzheimerovu bolest, antipsihotici mogu pogoršati manifestaciju.
Lijekovi za poremećaj pažnje/hiperaktivnost
Poremećaj pažnje s hiperaktivnošću (ADHD) pogađa 5% djece i između 2% i 3% odraslih u
Ujedinjenom Kraljevstvu (NICE 2008). ADHD karakteriziraju nepažnja, impulzivnost i motorička
pretjerana aktivnost. U dijagnostičke svrhe, simptomi bi trebali biti prisutni prije dobi od 7 godina
i uzrokovati sveprisutno oštećenje u različitim situacijama, uglavnom (ali ne isključivo) u školi i
kod kuće kod djece, te na poslu i međuljudskim odnosima kod odraslih. Liječenje ADHD-a treba
započeti samo stručnjak i biti dio sveobuhvatnog programa liječenja psiholoških, obrazovnih i
socijalnih mjera.
Stimulansi su prvi izbor za liječenje ADHD-a i kod djece i kod odraslih ( Tablica
20.9 ). Metilfenidat i deksamfetamin povećati sinaptički dopamin i noradrenalin/norepinefrin;
deksamfetamin također blokira ponovnu pohranu oba neurotransmitera. Metilfenidat je prva linija
liječenja u Ujedinjenom Kraljevstvu za ADHD; dostupan je u konvencionalnim formulacijama i
formulacijama s produljenim otpuštanjem koje se mogu kombinirati za postizanje maksimalnog
terapeutskog učinka. Liječenje djece često je ograničeno na školske termine, dajući djetetu
'odmor od droge' kada je izvan škole. Odmor od lijeka je potreban kako bi se utvrdila
učinkovitost liječenja, prilagodila ili promijenila doza i izbjegli učinci tolerancije. Liječenje odraslih
je složenije jer su zahtjevi za pažnjom često kontinuirani, pa godišnji odmor od droge možda
neće biti moguć. Doze su malo veće, a kombinacije različitih psihotropnih lijekova su
češće.Deksamfetamin je alternativa koja ima sličnu učinkovitost kao metilfenidat kod ADHD-a i
poželjan je lijek u djece s epilepsijom. Ima veći potencijal za zlouporabu od metilfenidata.
Tablica 20.9 Sažetak glavnih farmakoloških tretmana ADHD-a u djece i odraslih
Neželjeni učinci stimulansa uključuju određeno usporavanje rasta, gubitak apetita i sna,
razdražljivost, povišen krvni tlak i povremeno druge kardiovaskularne probleme. I kod odraslih i
kod djece potrebno je pratiti tjelesnu težinu, krvni tlak i puls. Visinu djece također treba pratiti
kako bi se procijenio rast. Stimulansi u formulacijama s trenutnim otpuštanjem mogu se zlorabiti,
a neki su preusmjereni na intravenske injekcije; formulacije predlijekova i usporenog otpuštanja
nedavno su uvedene za borbu protiv ovog problema. I metilfenidat i deksamfetamin su
kontrolirani lijekovi u Ujedinjenom Kraljevstvu (klasa B raspored 2 Zakona o zlouporabi droga),
pa se primjenjuju ograničenja propisivanja.
Atomoksetin, inhibitor ponovne pohrane noradrenalina/noradrenalina (poput reboksetina), sada
je odobren za ADHD. Smatra se da djeluje tako što povećava dostupnost
noradrenalina/noradrenalina i dopamina u frontalnom korteksu (gdje se dopamin preuzima u
završetke noradrenergičkih živaca). Ne postoji poznata odgovornost za zlouporabu i nije
kontrolirani lijek. Blokator α-adrenoreceptora klonidin, triciklički antidepresivi (TCA), bupropion i
stimulans modafinil mogu imati ulogu u ADHD-u gdje su metilfenidat, deksamfetamin i
atomoksetin kontraindicirani ili nisu imali koristi.
Lijekovi za psihijatrijske bolesti u dječjoj dobi

Djeca pate od psihijatrijskih bolesti. Mnogi lijekovi koji se koriste u liječenju dječjih psihijatrijskih
bolesti nisu ispravno ispitani kod mladih ljudi. Sada postoje regulatorni pritisci za lijekove
(općenito) da imaju testove sigurnosti kod djece nakon njihovog licenciranja kod odraslih. Smatra
se da neki lijekovi nemaju odgovarajući omjer rizika i koristi u djece, npr. kod depresije većina
SSRI lijekova se ne preporučuje (iznimka je fluoksetin za koji postoje dokazi o učinkovitosti i
sigurnosti kod djece). Slična upozorenja vrijede za korištenje TCA u djetinjstvu. Nasuprot tome,
postoje dobri podaci o učinkovitosti za nekoliko SSRI-a u opsesivno-kompulzivnom poremećaju i
socijalnom anksioznom poremećaju, te o dobrobiti risperidona za agresiju u djece s autizmom.
Sažetak
Tablica 20.10 sažima indikacije glavnih skupina psihotropnih lijekova. Ne zaboravite da su
psihijatrijske bolesti često povezane s komorbidnim stanjima, koja sama po sebi mogu zahtijevati
liječenje; na primjer, shizofrenija može biti povezana s depresijom, pa mogu biti potrebni i
antipsihotici i antidepresivi.
Tablica 20.10 Sažetak indikacija za psihotropne lijekove
Vodič za daljnje čitanje

Psihotropni Lijekovi - Klinička Farmakologija, 11e

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

You might also like

Psihotropni Lijekovi - Klinička Farmakologija, 11e

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Psihotropni Lijekovi - Klinička Farmakologija, 11e

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

25. 12. 2022.

11:54 Psihotropni lijekovi - Klinička farmakologija, 11e

Klinička farmakologija, 11e

Psihijatrijski poremećaji su neke od najčešćih bolesti. Napredak u liječenju lijekova revolucionirao

stanja. Kliničke značajke shizofrenije dijele se na 'pozitivne simptome', koji uključuju

Terapija lijekovima u odnosu na psihološko liječenje

Selektivni inhibitori ponovne Inhibitori

Uglavnom noradrenergički Uglavnom serotonergički

RIMA, reverzibilni inhibitor monoaminooksidaze; NaRI, inhibitor ponovne pohrane

Alternativna kategorizacija antidepresiva temelji se isključivo na mehanizmu djelovanja ( slika

Slika 20.1 Dijagram toka evolucije antidepresiva i klasifikacija prema mehanizmu djelovanja.

Monoaminska hipoteza predlaže da kod depresije postoji manjak

Slika 20.2 Mehanizam djelovanja antidepresiva na sinapsu.

MAOI povećavaju dostupnost noradrenalina/noradrenalina i serotonina sprječavajući njihovo

Ali kako promjene u razinama odašiljača monoamina dovode do konačnog poboljšanja

inhibitori CYP 2D6

CYP 2D6 supstrati

inhibitori CYP 3A4

CYP 3A4 supstrati

Induktori CYP 3A4

Gospina trava fenobarbital

• Čini se da je amitriptilin nešto učinkovitiji od drugih TCA i također SSRI-a za tešku depresiju,

Razvoj mnogih novih antidepresiva posljednjih godina smanjio je potrebu za korištenjem

Trijodtironin (T3) također pomaže antidepresivno djelovanje, a većina dokaza ukazuje na

klomipramin i imipramin zauzimaju srednje pozicije.

• Poznato je da SSRI ometaju agregaciju trombocita i mogu povećati rizik od gastrointestinalnog

Metabolizam pomoću enzima citokroma P450 pruža dovoljno mogućnosti za interakciju

je blokator α-adrenoreceptora (fentolamin 5 mg iv), a naknadno se dodaje β-blokator u slučaju

• Malo ukiseljene haringe.

• Fermentirana kobasica, npr. salama, pasta od škampa.

Prvobitno testiran kao antihistaminik, klorpromazin se slučajno pojavio kao učinkovit tretman za

Atipični antipsihotici a Klasični antipsihotici

Risperidon Tip 2 Pericijazin

Ziprasidon Tip 3 Trifluoperazin

Sertindol c Butirofenoni Haloperidol

paliperidon Supstituirani benzamid Sulpirid b,c

b Amisulprid i sulpirid su strukturno srodni.

Pozitivni simptomi Negativni simptomi

Deluzije: najčešće progoniteljske. 'Fenomeni pasivnosti' Alogija (doslovno 'nedostatak riječi'),

Stoga je najvažnija razlika u suvremenoj klasifikaciji antipsihotika između klasičnih (tipičnih)

Slika 20.3 Sagitalni presjek mozga koji ilustrira dopaminergičke putove. (1) Mezolimbički

Dugodjelujuće depo injekcije

Zuklopentiksol acetat im se prethodno koristio za pacijente koji ne reagiraju na dvije doze

je stanje motoričkog i psihološkog nemira, u kojem pacijenti pokazuju uporno lupkanje

Klasični antipsihotici također mogu biti povezani s:

• Seksualna disfunkcija (problemi ejakulacije zbog blokade α-adrenoreceptora).

Klozapin zaslužuje poseban spomen, s obzirom na njegovu vrijednost za pacijente sa

neodgovornim ponašanjem i grandioznošću praćenim biološkim simptomima (povećana energija,

Ostali lijekovi koji su korišteni za povećanje postojećih sredstava uključuju antikonvulzive

anksioznosti postoje u kontinuumu i mnogi ljudi s blagom anksioznošću, možda nedavnom

Tablica 20.6 Liječenje anksioznih poremećaja utemeljeno na dokazima

Slika 20.4 Shematski prikaz vremenskog tijeka tretmana panike.

Benzodiazepini brzo smanjuju učestalost i ozbiljnost panike i nastavljaju biti učinkoviti

Akutni stresni poremećaj/poremećaj prilagodbe

Povijesno gledano , benzodiazepini su se smatrali najučinkovitijim tretmanom za GAD jer brzo

Opsesivno-kompulzivni poremećaj ima dvije glavne komponente:

• Potrebno je razgovarati s pacijentima o dobrobitima i rizicima specifičnih tretmana prije

• Liječenje SSRI/SNRI često sporo proizvodi terapijski učinak, pa je preporučljivo pričekati 12

Vrste poremećaja spavanja