Professional Documents
Culture Documents
Kinetics
Kinetics
Kinetics
1
Ламбев, Ив. Принципи на Mедицинската фармакология . Мед. и физк. София, 2010, 37–47.
Фигурите не са приложени (актуализация: 2017).
дифузия), а в някои случаи и чрез различни форми на специализиран
транспорт.
При филтрацията (водна дифузия) под влияние на
хидростатичното налягане през порите на биомембраните или през
междуклетъчните пространства преминава разтворителят с
разтворените в него лекарствени молекули, като определящо
значение има тяхната големина. Филтрират се само молекули, респ.
йони с размер по-малък от този на порите (напр. K+, Na+, Cl–, Ca2+).
Филтрацията има значение предимно на нивото на бъбречните
гломерули, а при някои патологични състояния – и на нивото на
капилярния ендотел.
Простата дифузия е обусловена от топлинното (Брауновото)
движение на молекулите и се наблюдава при наличие на
концентрационен градиент от двете страни на мембраната.
Осъществява се в посока на концентрационния градиент.
През биомембраните преминават само нейонизираните
липидоразтворими молекули. Простата дифузия е функция от
степента на йонизация на лекарствата, която се определя от pH на
средата и от йонизационната константа (pK). При лекарства,
представляващи слаби киселини (салицилати, барбитурати, витамин C,
сулфонамиди, пеницилини, цефалоспорини, хинолони, леводопа,
метотрексат, варфарин, пробенецид), тази зависимост се представя от
уравнението на Henderson–Hasselbalch:
[AH]
pKa = pH + log10 ,
[A–]
[BH+]
pKb = pH + log10 ,
[B]
2
салицилатите, да се потисне тяхната реабсорбция и се засили
екскрецията им с урината. Във възпалителното огнище, особено във
възпалителния вал, реакцията на средата е кисела. В такива случаи
местните анестетици, които са слаби бази, са йонизирани в по-висока
степен, което пречи на преминаването им през биомембраните и
отслабва техния анестезиращ ефект. Лекарства, които съдържат
четвъртичен (кватернерен) азотен атом в молекулата си
(тубокурарин, суксаметоний), са изцяло йонизирани и при орално
приемане не се резорбират.
Малка част от лекарствата преминават през биомембраните чрез
СПЕЦИАЛИЗИРАН ТРАНСПОРТ (активен транспорт, улеснена дифузия,
пиноцитоза). ▼Активният транспорт се осъществява срещу
концентрационния градиент и е енергия-консумиращ процес, при който
пренасящите структури (carriers) имат определена насищаемост и
специфичност. Енергията за транспортирането се доставя от обменните
процеси в клетката. Транспортната система е свързана със специфични
ензими, участващи в този процес, наречени пермеази. Пренасящите
структури са подвижни съставки на мембраните, отличаващи се с висок
афинитет към транспортираните молекули. Те ги пренасят през
мембраната на срещуположната повърхност и чрез конфигурационни
промени, водещи до намаляване на афинитета, ги освобождават.
Примери за активен транспорт са натриевата, калиевата, аминната и
други помпи. ▼Улеснената дифузия на глюкозата е форма на
специализиран транспорт, при коята се използва енергия от клетъчната
мембрана, но тя не се извършва срещу концентрационния градиент.
▼Пиноцитозата е форма на специализиран транспорт, при която чрез
инвагинация на мембраната в клетката се поглъща разтвореното във
вода лекарство с голяма молекула, напр. пресинаптичен uptake
(усвояване) на холина. При транспортиране на невротрансмитери
(катехоламини, ACh и др.) се използват термините екзо- и ендоцитоза.
Мембранни транспортни протеини. Много лекарства преминават в
клетките посредством активен транспорт, който се медиира от
трансмембранни транспортни протеини. Този вид транспорт има
значение за оралната бионаличност (транспорт в ентероцитите или
активна екскреция в чревния лумен), чернодробния метаболизъм
(транспорт в хепатоцитите и екскреция в жлъчката) и бъбречния
клирънс (транспорт в проксималните тубулни клетки и екскреция в
тубулния лумен) на лекарствата. Важна роля в транспорта на лекарства
имат две суперфамилии трансмембранни транспортни протеини:
SLC (solute linked carrier) и ABC (ATP binding casette).
В SLC суперфамилията са клонирани 43 семейства. Транспортерите
на тази суперфамилия пренасят различни ендогенни съединения и
ксенобиотици. Те могат да улесняват транспортери или активни
симпортери и антипортери.
ABC суперфамлията включва eфлуксни АТФ свързващи
транспортни протеини. Към тази фамилия принадлежат multidrug
resistance protein 1 (MDRP1) или P-glycoprotein, представен в мозък,
черва, бъбреци, тестиси и други тъкани и multidrug resistance-associated
protein (MDRAP1), отговорен за процеса на екскреция на някои лекарства
и техните метаболити в урината и жлъчката. Човешкият P-glycoprotein е
3
трансмембранен протеин с м.м. 170 kDa, кодиран от гена на
множествената лекарствена резистентност (MDR), върху дългото рамо
на хромозома 7. Мембранният P-glycoprotein осъществява транспорта на
някои лекарства от чревната мукоза в чревния лумен като по този начин
се лимитира оралната им бионаличност (напр. дигоксин, HIV-1 протеазни
инхибитори и циклоспорин). Лекарствата, които инхибират
интестиналния P-glycoprotein могат да повишат плазмената
концентрация и токсичността на други лекарства, прилагани в
терапевтични дози. Инхибитори на P-glycoprotein 170 са verapamil,
itraconazole, ciclosporin, ivermectin и фуранокумарините в пресния сок от
грейпфрут.
Освен това P-glycoprotein се експресира върху неопластични клетки,
което намалява натрупването на антинеопластични лекарства като
доксорубицин, винкристин, винбластин, блеомицин и етопозид в
туморните клетки. Свръхекспресирането на гена за P-glycoprotein 170 в
туморните клетки е основен механизъм за развитие на MDR на някои
тумори към химиотерапията.
Фамилията от протеини, включваща органичния анйонен
транспортиращ полипептид (OATP) и органичния катйонен
транспортер (OCT), осъществява транспортиране на лекарства от
порталното кръвообращение в хепатоцитите. Транспортните протеини от
тази фамилия са важни за метаболизма на лекарствата, инхибиращи
ензима HMG-CoA редуктаза (статини). Например метаболизирането на
правастатин зависи от транспортера ОАТP1B1, който осъществява
транспорта на лекарството в хепатоцитите. Този транспортен механизъм
има основно значение за клирънса на правастатин, както и за
ограничаването на токсичните му ефекти (напр. рабдомиолиза).
Фамилията на органичния анйонен транспортер (OAT) е отговорна за
реналната секреция на бета-лактамните антибиотици, нестероидните
противовъзпалителни лекарства (НСПВЛ) и противовирусните
нуклеозидни аналози.
Конвекцията е процес на пренасяне на лекарствените молекули
чрез телесните течности (кръв, лимфа, ликвор). Конвекцията на
кръвта под влияние на сърдечните контракции играе важна роля за
кинетичните процеси.
1. РЕЗОРБЦИЯ НА ЛЕКАРСТВАТА
ЕНТЕРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ
При буколингвално приложение лекарствата попадат във
външните яремни вени, чрез което се избягва първоначалният им
чернодробен пасаж. Ефектът се проявява бързо – още в първите
минути. Сублингвално (под езика) се прилага Nitroglycerin®. Някои
лекарства се отпускат под форма на дъвчащи таблетки (chewing
tablets), напр. Aspirin Protect®, Immunocomplex® и др. Те се сдъвкват за
няколко минути, след което се поглъщат с чаша вода. По този начин се
4
наблюдава бърз начален ефект, дължащ се на сублингвална резорбция,
последван от продължителен ефект, свързан с резорбция в СЧТ. Тази
апликация често се оказва полезна при овладяване на по-леки
хипертонични кризи (в случай, че няма друга възможност), дори със
сдъвкването и задържането под езика за няколко минути на обикновена
таблетка клонидин или нифедипин. Пероралното (респ. орално)
приложение на лекарствата е удобно за пациента. На деца до 7–8-
годишна възраст поради проблеми с гълтането, се предписват само
лекарства под форма на разтвори, суспензии или емулсии. Таблетните
форми на дразнещите стомаха лекарства (НСПВЛ, ГКС, бифосфонати)
се предписват с около 200–250 ml вода непосредствено след хранене в
право или седнало положение. ▼Стомашна резорбция се наблюдава
при орално приложение на лекарствата. Липидоразтворимите лекарства
се резорбират чрез пасивен транспорт, а аминокиселините и глюкозата –
чрез спецализиран транспорт. Силните електролити са в по-голямата
си част дисоциирани и практически не се резорбират (напр.
аминогликозиди, тубокурарин, суксаметоний). От лекарствата слаби
киселини ацетилсалициловата киселина с pKa 3,5 в стомаха е в близо
100 пъти по-голямо количество недисоциирана и преминава в посока
към кръвта. Лекарствата слаби бази имат слаба стомашна резорбция,
тъй като тяхната pKb по стойност е много по-висока от pH на стомаха
(около 1). Например хининът има pK 8,4 и броят на йонизираните му
молекули в стомаха е много по-голям в сравнение с нейонизираните (а
само нейонизираните молекули се резорбират). Кофеинът обаче поради
това, че има pKb 0,8, се отличава с висока стомашна резорбция.
Резорбцията на празен стомах е по-добра, но поради улцерогенни и
други НЛР на някои лекарства (ГКС, НСПВЛ) това условие е трудно
изпълнимо. ▼Резорбцията в тънкото черво се улеснява от добрата
васкуларизация и голямата обща повърхност на вилите. pH на тяхната
повърхност е 5,3–5,5, а в чревния лумен е 6–7. В дуоденума чрез
активен транспорт се резорбират повечето захари, аминокиселини,
витамин B1, вода, натриеви и калциеви йони, феройони. Наличието на
протеолитични ензими (трипсин в дуоденума и пепсин в стомаха) прави
невъзможна резорбцията на полипептиди (инсулин, АКТХ, окситоцин)
поради хидролитичното им разграждане. В йеюнума резорбцията на
липидоразтворимите лекарства се улеснява от жлъчните соли. В илеума
протича пасивна дифузия на комплекса витамин B12 – вътрешен фактор,
а също на някои йони (K+, Cl–) и мастноразтворими витамини.
▼Резорбцията на нивото на дебелото черво е сравнително най-
слаба. Тук е възможна резорбция на вода и натриеви йони по пътя на
активния транспорт и на хлорни и калиеви йони чрез пасивен транспорт.
При препарата Omnic Tocas® (Tamsulosin – орално контролирана
абсорбционна система) уроселективният α1A-блокер тамсулозин е
включен в матрикс, представляващ гел, който съдържа своя собствена
водна среда, осигуряваща му равномерна 24-часова резорбция дори на
нивото на колона. ▼Приложението на някои лекарства под формата на
клизма (per clismam) или под формата на свещички (per rectum) се
използва с резорбтивна цел при неспирни повръщания и или за локално
въздействие при хемороиди, рагади, проктит, анални фисури, пролапс
на ректалната лигавица. При резорбция на лекарството, приложено по
5
тези начини, се заобикаля неговото първоначално преминаване през
черния дроб, тъй като то попада в долния хемороидален сплит и оттам –
в долната празна вена.
ПАРЕНТЕРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ.
Инжекционното приложение може да бъде болезнено. То
обикновено изисква квалифициран персонал и стриктно спазване на
правилата за асептика. ▼Обикновено след подкожно инжектиране се
получава платовиден максимум на концентрацията на лекарството.
Обемът, който се въвежда, е 1 до 2 ml. Поради слабото оросяване на
подкожната мастна тъкан съществува опасност от развитие на некроза.
Добавянето на вазоконстриктори (адреналин, ефедрин, NA) към
местните анестетици забавя резорбцията им и удължава техните
ефекти. Използването на колоидни разтвори на инсулин с протамин
и/или цинк води до получаване на депо-ефект. При захарен диабет и
мултиплена склероза пациентите трябват да бъдат обучени как
правилно да си инжектират подкожно съответния препарат. При шокови
състояния подкожното инжектиране е неефективно поради силно
намалено кръвоснабдяване. ▼Интрадермално се въвежда
туберкулинът (тест на Манту) за диагноза и диференциална диагноза
на туберкулоза. ▼При мускулно инжектиране (обикновено в горния
външен квадрант на глутеусите, далеч от магистрални съдове и нерви)
лекарствената резорбция е по-бърза в сравнение с подкожното
инжектиране. Максималната плазмена концентрация (МПК) се достига
бързо – след 15–30 min, което се дължи на големия обем кръвен ток в
скелетните мускули. Мускулно се прилагат водни и маслени разтвори,
емулсии и суспензии. При неправилна инжекционна техника са
възможни увреждания на седалищните и други нерви, развитие на
абсцеси (след инжектиране на метамизол, магнезиев сулфат),
образуване на хематоми, запушване на кръвоносни съдове от
кристалчета бензатин-бензилпеницилин. При пациенти с тежки
сърдечни пороци, а също и с белези на сърдечно-белодробна
декомпенсация мускулното инжектиране е слабо ефективно. ▼При
венозното инжектиране лекарството попада в общото кръвообращение
и неговата бионаличност е 100%. То се използва при необходимост от
бърз ефект, избягване на възможни НЛР при други начини на
приложение и за парентерално хранене. При бавно венозно струйно
инжектиране се постига най-бързо и най-сигурно висока плазмена
концентрация на лекарството. Ефектът се проявява само след минути.
▼Контролируем ефект се постига при i.v. инфузия с инфузионни
помпи, осигуряващи дълготрайна и постоянна оптимална плазмена
концентрация на лекарството. При многочасова венозна инфузия е
необходимо въвеждането на катетър или смяна на вената.
Опасностите при интравенозно въвеждане на лекарствата се изразяват
в потискане на дихателния център (напр. при инжекционните общи
анестетици), развитие на некроза при паравазално инжектиране
(особено на хипертонични разтвори), непоносимост към лекарството, in
vitro несъвместимост, резки отклонения в pH, дразнене на венозната
интима с последващо развитие на склерозиране и тромбозиране (напр.
флебитогенен ефект при тетрациклини), развитие на вътресъдова
6
хемолиза при инжектиране на хипотонични разтвори, мастна емболия.
▼Интраартериалното инжектиране се използва рядко (при периферни
съдови спазми, лечение на някои тумори). ▼Други видове инжектиране
са интратекално (като допълнителна противомикробна терапия или за
предизвикване на местна анестезия), интракардиално (като ultima ratio
при асистолия), интраартикуларно (напр. ГКС като допълнителна
терапия при артрити), интраплеврално, интраокуларно.
Лекарствената резорбция при приложение per inhalationem е бърза
във връзка с голямата площ (80–100 m2) на белодробните алвеоли и
добрата васкуларизация на белия дроб. Чрез вдишване се прилагат
газовите и летливите общи анестетици и някои антиастматични
аерозоли. Перкутанната резорбция на лекарствата се осъществява
пряко през епидермиса (трансепидермално) или непряко през космените
фоликули, мастните и потните жлези (трансфоликуларно). По този начин
под формата на унгвенти, пасти, гелове, кремове, линименти и други се
резорбират липофилните вещества (хормони, мастно разтворими
витамини). Перкутанно се резорбират бързо и редица токсични вещества
– инсектициди, хербициди, фенолни деривати, органични разтворители.
При увредена кожа (напр. след изгаряне) перкутанната резорбция се
увеличава. Важна роля играе вехикулумът. Включването на
диметилсулфоксид при унгвентите, кремовете и пастите улеснява
резорбцията на активните съставки. През последните години се
въвеждат лекарствени форми с контролирано освобождаване. От
групата на) пластирите към тях се отнасят трансдермалните
терапевтични системи (TTS) например Deponit® TTS, Nitroderm® TTS,
Climara®, Estraderm®. С тях се постига равномерна перкутанна резорбция
и продължителен депо-ефект. При урогенитално приложение (в
уретрата, пикочния мехур, вагината) и при интактна лигавица
лекарствената резорбция е слаба, но при увредена е възможна
системна резорбция.
2. РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВАТА
7
лекарството се въвежда венозно и изцяло се екскретира с урината
непроменено, единствената скорост, определяща намаляването
концентрацията му в организма, е тази, чрез която то се екскретира с
урината. Тя е пропорционална на количеството лекарството в плазмата:
C = C0.ε–Kel,
8
определяне на неговата бионаличност (F) в проценти се използва
формулата:
AUC p.o.
F = x 100%,
AUC i.v.
където AUC (area under the curve) p.o. е площта под кривата
“концентрация – времe” при орално приемане, а AUC i.v. – при венозно
приложение. Ако едно лекарство се прилага в различни дози p.o. и i.v., за
определяне на неговата бионаличност (F) в проценти се използва
формулата:
където означенията са
същите, а D е
приложената доза
лекарство орално (p.o.)
или венозно (i.v.).
Площите под кривите
(AUC) “концентрация
– времe” се намират
чрез планиметриране
по метода на
трапеците.
Отношението между
площите при двата
начина на приложение
на лекарството може
да се определи също като се претеглят съответните части от хартията,
върху която са нанесени “концентрация – време” кривите.
Абсолютната бионаличност е частта, достигнала общото
кръвообращение след bolus i.v. (за 10–15 s) инжектиране. Чрез нейното
определяне се прави оценка на ефекта на първо преминаване или
пресистемно елиминиране (first-pass effect, first-pass метаболизъм).
Относителна бионаличност е частта от изследваното лекарство,
достигнала общото кръвообращение след прилагане по друг път на
въвеждане спрямо венозния или при сравняване с друго лекарство.
Различава се орaлна (перорална), субкутанна, интрамускулна и друга
относителна бионаличност. За фармацевтични цели бионаличността
(фармацевтичната наличност) представлява количеството лекарство в
лекарствената форма, което е освободено и е налично за резорбция.
Биоеквивалентност. Биоеквивалентните препарати след
прилагане в еквимоларни дози по един и същи начин имат еднакви
ефекти, ефикасност и безопасност. В терапевтичната практика един
препарат се приема за биоеквивалентен на друг (напр. референтен)
препарат, ако отношението между площите под “концентрация – време”
9
кривите, по които се изчислява бионаличността, е в границите от 80 до
120% в сравнение с референтния препарат:
AUCсравняван препарат
F =
AUCреферентен препарат
1,44 x F x D x t1/2
Css = ,
Vd x τ
10
време на полуелиминиране (t1/2, респ. биологичен полуживот).
Плазменият полуживот може да се определи графично, а също – и по
следните формули:
0,693 Vd
t1/2 = или t1/2 = 0,693
k Cl
11
елиминирането им. ▼Кръвно-мозъчна (хемато-енцефална – ХЕБ)
бариера. Мозъкът е най-добре кръвоснабденият орган (10 пъти повече в
сравнение със скелетните мускули в състояние на покой). Лекарствата
могат да достигнат тъканите на ЦНС по два различни пътя – чрез
капилярната циркулация (т.е. през кръвно-мозъчната бариера) и чрез
ликвора (т.е. през кръвно-ликворната и ликворно-мозъчната бариера).
Лекарствата проникват в cortex cerebri много по-лесно, отколкото в
бялото вещество. За разлика от капилярите на другите органи, където
бариерната роля изпълняват техният ендотелен слой и базалната им
мембрана (т.нар. ендотелно-базална бариера), в мозъчната тъкан
бариерата включва ендотел, базална мембрана и глиални клетки
(астроцити). ▼Плацентарната бариера ембрионално произхожда от
фетални и майчини тъкани и включва трофобластния епител (покриващ
въсите), хорионалната съединителна тъкан и капилярния ендотел.
Нейната обща повърхност е 14 m2, а дължината на капилярната мрежа –
40 km. В сравнение с ХЕБ, в която са включени малко на брой и малки по
размери пòри, процентното съдържание на порите в мембраните на
плацентарната бариера е голямо. Затова диаплацентарно преминават
много липофилни и хидрофилни лекарствени молекули. За молекули с
маса над 1000 Da плацентата е по-слабо пропусклива. По-висока е
концентрацията във феталната кръв на аминокиселини, гама-глобулини,
албумини, фосфор, фруктоза, Fe3+, Ca2+, K+, водноразтворими витамини.
В майчината кръв е по-висока концентрацията на α- и β-глобулините,
гликопротеините, фосфолипидите, мастните киселини, глюкозата,
витамините A, E и др.
12
експресиран и извън хепатоцитите, вкл. в СЧТ, което е причина за
ниската орална бионаличност на много лекарства.
Фенилбутазонът (НСПВЛ) претърпява и двата вида окисление: при
окисление в страничната му верига се получава нестабилен метаболит –
оксибутилфенилбутазон с изразена урикозурична активност, а при
хидроксилиране на бензоловия пръстен – стабилният метаболит
оксифенбутазон (произведен като противовъзпалителния препарат
Tanderil®). Под влияние на МАО настъпва окислително дезаминиране на
катехоламините. Пурините (6-меркаптопурин, азатиоприн, кофеин) се
окисляват от ксантиноксидазата.
Редукция. При участие на NAD нитросъединенията
(хлорамфеникол, нитразепам) се редуцират до амини, а кетоните и
алдехидите – до алкохоли. Редукцията на нитратите в нитрити може да
причини интоксикация. Например основният бисмутов нитрат понякога
предизвиква различна по тежест енцефалопатия при възрастни, а при
деца е противопоказан. Декарбоксилирането на леводопа до допамин
(DA) е също пример за редукция.
Хидролизата на лекарствата често води до инактивирането им.
Извършва се от естерази и амидази. Естеразната активност на тъканите
и кръвната плазма е по-висока от амидазната. Етеразите хидролизират
бензокаина, прокаина и тетракаина бързо до ПАБК, с което се обяснява
тяхното антисулфонамидно действие и сравнително краткотрайният им
местен анестетичен ефект. При амидите в сравнение с естерите
връзката е по-стабилна и затова артикаинът, бупивакинът, лидокаинът,
мепивакаинът и прилокаинът, представляващи амиди, имат по-
продължителен и по-силен местен анестетичен ефект. Наличието на
генетичен дефект – атипична псевдохолинестераза у някои лица
удължава хидролизата на суксаметония и е причина за продължаващата
≥ 3 h апнея. Някои лекарства (напр. циклофосфамид) след
хидролизиране се превръщат в активни метаболити.
13
прокаинамид и др. Ацетилирането е под генетичен контрол. При т. нар.
бавни инактиватори на изониазида се открива ниска активност на N-
ацетилтрансферазата. Натрупаният неметаболизиран изониазид се
свързва с алдехидната група на витамин B6 в нерезорбируема база и
може да предизвика хиповитаминоза B6, проявяваща се с полиневрит.
Някои лекарства повлияват собственото си и това на други лекарства
метаболизиране. Фенитоинът, фенобарбиталът, карбамазепинът,
рифампицинът и гестагените са ензимни индуктори, а
хлорамфениколът, еритромицинът, кетоконазолът, флуконазолът и
метронидазолът – ензимни инхибитори.
4. ЕКСКРЕЦИЯ НА ЛЕКАРСТВАТА
Curin x Vurin
Clren = (ml/min),
C
14
цефтриаксон, рентгеноконтрастни средства). Лекарствата преминават
от чернодробните клетки в лумена на жлъчните каналчета чрез проста
дифузия и активен транспорт. Транспортираните с жлъчката лекарства
най-често съдържат полярни анйонни групи. Лесно се транспортират
глюкуронидите. На жлъчна екскреция подлежат и протеиносвързаните
лекарства. Вещества с м.м. под 300 Da се екскретират главно с урината,
а над 400 – с жлъчката. Екскретираните чрез жлъчката глюкуроконюгати
могат да се разградят от β-глюкуронидазата на чревните бактерии и
свободните лекарствени молекули (напр. дигитоксин, морфин,
хлордиазепоксид, хлрамфеникол, фенолфталеин) претърпяват
ентерохепатален кръговрат. Лечебният ефект на тези лекарства се
удължава. По аналогия на бъбречния клирънс се изчислява и т. нар.
чернодробен клирънс (first pass клирънс).
Стомашно-чревна екскреция. Морфинът и други бази се
екскретират през стомашната лигавица във връзка с голямата разлика
между pH на стомаха (около 1) и кръвната плазма (7,36) и високата pK на
тези лекарства (за морфина е 7,9). Обемът на разпределение на едно
лекарство всъщност включва и чревното съдържимо. Екскрецията на
лекарствата от кръвта в лумена на стомаха и червата става
изключително чрез пасивна дифузия. В сравнение с другите лекарства
тежките метали се излъчват чрез фекалиите в много по-голяма степен.
Белодробната екскреция има клинично значение за ексхалацията
на инхалационните анестетици, етеричните масла с
бронхоспазмолитично и бронхоантисептично действие, алкохола,
камфората. Амониевият и калиевият йодид се излъчват през
бронхиалните жлези и действат експекториращо чрез втечняване на
бронхиалната секреция и промяна в pH.
Екскреция с кърмата. Сулфонамидите, повечето антибиотици,
барбитуратите и алкохолът имат постоянно съотношение между
концентрацията в млякото и в майчината плазма. Барбитуратите, някои
диуретици и бензилпеницилинът като лекарства слаби киселини имат по-
ниска концентрация в млякото, отколкото в плазмата, докато лекарства
слаби бази (H1-блокери, еритромицин, линкомицин, резерпин, морфин,
хероин, кофеин) стигат много по-висока концентрация в млякото,
отколкото в кръвната плазма на майката. Кръвно-млечната бариера е
липидна мембрана с пори и е по-пропусклива за липофилните
нейонизирани молекули, но има слаба пропускливост за хидрофилни
молекули. При нарушена бъбречна или чернодробна функция на
майката е възможно млечната екскреция да послужи като алтернатива
за елиминиране на цитостатици, ГКС, радиоактивни изотопи и др. За да
се избегне този риск, се спира кърменето. Незрялата бъбречна и
чернодробна функция на кърмачето забавя елиминирането на някои
лекарства от неговия организъм и може да доведе до НЛР, независимо
че с млякото се екскретират малки количества от лекарството. При
дефицит на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназа екскретираните с млякото
сулфонамиди могат да предизвикат хемолитична анемия у кърмачето.
Безопасността на лекарствата, прилагани по време на лактация, може
да бъде определена чрез използване на рисковите категории за
лактация (Lactation Risk Categories) по T. Hale (2004; 2008):
15
L1 (safest – напълно безопaсно): лекарство, за което не е
наблюдаван повишен риск от НЛР за кърмачето, установено при
приемане от голям брой кърмещи жени. Контролирани проучвания при
кърмачки, приемащи лекарството не са показали риск за кърмачето и
възможността от потенциални вредни ефекти е незначителна. Примери:
Paracetamol, Ibuprofen, Epinephrine.
L2 (safer – безопасно): лекарство, за което не е наблюдаван повишен
риск от НЛР за кърмачето, установено при малък брой кърмещи жени
и/или демонстрирания риск при медикация у кърмачки е незначителен.
Примери: Diclofenac, Fentanyl, втора генерация антихистамини,
Omeprazole, Ranitidin, цефалоспорини.
L3 (moderately safe – умерено безопасно): лекарство, за което има
вероятен риск от НЛР, въпреки липса на контролирани проучвания при
кърмачки или контролираните проучвания показват незначителни
нежелани ефекти за кърмачето. Лекарството може да се прилага само
когато предполаганата полза за кърмачката оправдава потенциалния
риск за кърмачето. Примери: Acarbose, Acetylsalicylic acid, Indometacin,
Codeine, Morphine, Midazolam, Triazolam, първа генерация
антихистамини, Acebutоlol.
L4 (hazardous – рисково): лекарство, за което има установен риск от
НЛР за кърмачето. Въпреки риска за кърмачето употребата на
лекарството при кърмещи жени може да се допусне само в случаите на
животозастрашаващи или тежки заболявания, при които по-безопасните
лакарства са неефективни. Примери: Colchicine, Diazepam (при хронична
употреба), Lithium, eрго-препарати.
L5 (contraindicated – противопoказано): лекарство, за което при
контролирани проучвания у кърмещи жени е доказан сигнификантен риск
от НЛР за кърмачето или при лечение у кърмачки съществува висок риск
от сериозни увреждания на кърмачето. Лекарството е противопоказано
за употреба при кърмещи жени. Примери: ACE-инхибитори.
Слюнчена екскреция. При някои препарати съществува добра
корелация между концентрацията на лекарствата в слюнката и кръвната
плазма (напр. фенитоин, парацетамол, диазепам, рифампицин, етанол).
Това се обяснява с добрата им липоразтворимост и с техните pK
стойности. Терапевтично значение има слюнчената екскреция на
олеандомицин, спирамицин и йозамицин при лечение на пародонтоза,
улцерозни и афтозни стоматити, гингивити и периодонтити. Със
слюнчената екскреция на залцитабин, фенитоин и верапамил са
свързани някои техни НЛР – хеморагичен гингивит, хиперплазия на
венците.
Излъчването на лекарствата с потта има ограничено
патогенетично значение във връзка с т. нар. елиминационни
дерматози. След терапия с бромови соли може да се развие
медикаментозно (бромово) акне или bromoderma tuberosum. Същото се
отнася и за йодните соли.
16
17