ТАБЕЛЕЕЕЕЕЕ У ОРИГИНАЛУ

Терапеутски потенцијал производа везаних за канабис се испитује дуги низ година, а

интересовање за ову тему последњих деценија повећано је у складу са перцепцијом
канабиса и променама у законодавству. Сазнањем да је (-)-транс--9-тетрахидроканабинол
(ТХЦ) компонента са истакнутим психоактивним својствима, пажња је преусмерена на
потенцијалну терапеутску вредност канабидиола (ЦБД). Последњих деценија, појавило се
интересовање за терапеутску вредност производа који садрже ЦБД, као
антиинфламаторних, антиеметичких, антипсихотичних и антиепилептичких третмана за
широк спектар стања. Подаци су углавном засновани на ин витро експериментима са
супрафизиолошким концентрацијама. Додатно, друга једињења која могу бити присутна у
ЦБД препаратима који нису припремљени под одговарајућим условима, могу имати
независне физиолошке ефекте, што доводи до неизбежне забуне у погледу ефикасности и
безбедности препарата. Тек у последње две године докази класе И су постали доступни за
чисти облик ЦБД-а, заснован на плацебом контролисаним РЦТ-има.

Законодавство

Закони који се односе на употребу сировог биљног канабиса, екстраката канабиса и лекова
на бази канабиноида разликују се од земље до земље (Абухасира ет ал., 2018; Спеццхио ет
ал., 2020). Рекреативна употреба канабиса је легализована у Канади и Уругвају, као и у 11
држава и округу Колумбија у САД-у. Ограниченија рекреативна употреба усвојена је у
Грузији, Јужној Африци, Шпанији и Холандији. Употреба биљног канабиса у медицинске
сврхе сада је дозвољена у бројним земљама, укључујући Аргентину, Аустралију, Канаду,
Чиле, Колумбију, Хрватску, Еквадор, Кипар, Немачку, Грчку, Израел, Италију, Јамајку,
Литванију, Луксембург, Северну Македонију , Норвешка, Холандија, Нови Зеланд, Перу,
Пољска, Швајцарска и Тајланд, као и у низу држава у САД-у. Канабис и екстракти
канабиса нису одобрени од стране ФДА или Европске агенције за лекове (ЕМА), иако су
производи на бази канабиноида одобрени од стране ФДА, као и од 23 европске земље и
Канаде. У неким случајевима, овлашћење је специфично за одређене индикације, док у
другим избор индикације може да диктира лекар (Абухасира ет ал., 2018). У Европској
унији ЦБД, за разлику од ТХЦ-а, није контролисана супстанца и према закону ЕУ, ЦБД
производи не смеју да садрже више од 0,2% ТХЦ-а. Неколико компанија у ЕУ производи
и дистрибуира производе на бази ЦБД-а добијене од цвасти сорти индустријске конопље.
Никакве аналитичке контроле нису обавезне и није потребна правна заштита или
гаранције у погледу састава и квалитета. Обавезно тестирање и основни регулаторни
оквир за одређивање подручја индикације, дневне дозе, начина примене, максималне
препоручене дневне дозе, паковања, рока трајања и стабилности такође нису потребни.
Велики део сталне конфузије произилази из тога да ли такве производе треба регулисати
као храну, додатак или лек. Међутим, лекари који размишљају о преписивању производа
везаних за канабис треба да буду у потпуности свесни релевантног законодавства у вези са
здравственим услугама за њихову специфичну географску локацију. Пошто ситуација
може бити сложена, обезбеђивање и коришћење смерница признатих националних
професионалних удружења и/или владиних тела може бити од велике помоћи. На пример,
у Великој Британији, такве смернице су дали Британско удружење за педијатријску
неурологију (БПНА, 2018) и Национални институт за изврсност у здравству и нези
(НИЦЕ, 2019). У оба случаја, да би се преписао производ повезан са канабисом за
медицинску употребу за епилепсију, лекар мора бити у регистру специјалиста (Референца:
Одељак 34Д Медицинског закона из 1983.) и рецепт треба да изда консултант педијатар
неуролог.

Познате физиолошки активне компоненте канабиса укључују канабиноиде, терпеноиде и

флавоноиде. Биљни или фито канабиноиди су јединствени за биљку канабиса. Преко
стотину различитих канабиноидних једињења изоловано је из биљке канабиса. Од ових
једињења, само 16 постоји у значајним концентрацијама; ово укључује ТХЦ, ЦБД,
канабихромен (ЦБЦ) и канабигерол (ЦБГ) (као кисели и варински облици). Већина
студија на животињама и ин витро фокусирана је на ТХЦ и ЦБД, и док је ефекат ТХЦ-а
мање јасан и изгледа да показује и проконвулзивна и антиконвулзивна својства под
различитим условима, ЦБД показује јасна антиконвулзивна својства, што га чини фокусом
за потенцијални лек за епилепсију. Тренутно је комерцијално доступно обиље производа
везаних за ЦБД, у широком распону по чистоћи, садржају ефикасних једињења и цени.
Важно је да садржај производа повезаних са ЦБД-ом зависи од врсте биљке канабиса, као
и од различитих делова биљке и услова узгоја. Конопља и марихуана се могу сматрати
различитим врстама исте биљке канабиса; док конопља има мало свих канабиноида
укључујући ТХЦ (≤0,3%), марихуана има већи садржај ТХЦ-а (>0,3%).  Уља обогаћена
ЦБД-ом (из цветова и листова конопље) садрже високе нивое ЦБД-а и нешто ТХЦ-
а. Максимални однос ЦБД-а према ТХЦ-у који се може постићи без накнадног
пречишћавања је 20:1, међутим, треба напоменути да је ТХЦ знатно јачи (50-100 пута) од
ЦБД-а. Штавише, за уља обогаћена ЦБД-ом која се рекламирају као „високи ЦБД/низак
садржај ТХЦ-а“, да би се добио ЦБД у сличним дозама онима који се користе у
рандомизованим контролисаним испитивањима, значајна количина ТХЦ-а може бити већа
од очекиване. За дете од 18 кг које узима 300 мг ЦБД дневно, ово је једнако 15 мг
ТХЦ/дан, на основу односа ЦБД:ТХЦ од 20:1 у препаратима, што је слично максималној
дневној дози маринола или дронабинола, синтетичког -9-ТХЦ (прописује се за мучнину и
повраћање изазване хемотерапијом као и губитак тежине код пацијената са раком или
АИДС/ХИВ). Галенски производи су доступни у облику чаја са канабисом и као екстракти
канабиса у облику уља, креме и капсуле. Чини се да су суплементи најчешћи облик, који
се често називају "ЦБД дијететски суплементи" или "ЦБД-обогаћена уља", добијени
екстракцијом различитих врста Цаннабис сатива Л. са високим садржајем ЦБД-а. Од уља
обогаћених ЦБД-ом, постоји шест главних варијанти доступних на тржишту у Европи:
Бедроцан, Бедробинол, Бедиол, Бедица, Бедролите и Бедропуур (табела 1). Важно је
нагласити да ови производи показују значајне варијације у погледу садржаја, који не
зависи само од почетног извора биљке (нпр. употреба ђубрива и пестицида) већ и од
начина на који се припремају (Царциери ет ал. ., 2018; Пегораро ет ал., 2019; Беттиол ет
ал., 2019). Постоји више различитих метода за припрему таквих уља, а најчешћа је
„суперкритична екстракција ЦО2“. Ово доводи до настанка екстракта богатог
липофилним компонентама канабиса, међутим, различита биолошки активна једињења
могу се изоловати током наредних процедура, укључујући омега-3 масне киселине,
витамине, терпене, флавоноиде и друге фитоканабиноиде као што су ЦБЦ, ЦБГ,
канабидиварин ( ЦБДВ) и канабинол (ЦБН) као деградант (према томе колико су
материјали свежи) (Цалви ет ал., 2018). Терпени представљају највећу групу (са више од
100 различитих молекула) фитокемикалија канабиса; они могу лако проћи ћелијске
мембране и крвно-мождану баријеру. Штавише, претпоставља се синергистички ефекат
између канабиноида и терпена, али није доказан (Руссо, 2011; Аизпуруа-Олаизола ет ал.,
2016; Сантиаго ет ал., 2019). Такође је значајно поменути да адекватна доза ЦБД-а
заснована на комерцијално доступним уљима обогаћеним ЦБД-ом (до 10-20 мг/кг/дан),
слична дозама које се користе у рандомизираним контролисаним студијама и доводи до
значајних финансијских трошкова - више од 500 евра месечно. 

Означавање производа

Када је реч о уљима обогаћеним ЦБД-ом, постоји велика забринутост у вези са

концентрацијом ТХЦ-а, ЦБД-а и терпена, као и одговарајућим методама
припреме и условима складиштења. Оне могу значајно да варирају (Царциери
ет ал., 2018; Павловић ет ал., 2018), што доводи до недовољне контроле
квалитета. Лабораторијске анализе су показале да се садржај канабиноида
често не одражава на маркетиншкој етикети (Вандреи ет ал., 2015). На основу
извештаја Центра за медицински канабис (2019) у Великој Британији, постоји
хитна потреба за променама легислативе ради прецизног означавања садржаја
ЦБД-а, пошто се многи производи прометују са количинама ЦБД-а које су
знатно испод оних које се користе у клиничким испитивањима. . 

Ефикасност у терапији епилепсије

Досадашње студије су подстакле интересовање јавности и инспирисали

породице да траже ЦБД производе за лечење фармакорезистентне епилепсије
(Филлоук, 2015). Најпознатији извештај је извештај Шарлот, у којем је описан
случај петогодишње девојчице у САД којој је 2013. године дијагностикован
Драветов синдром са СЦН1А мутацијом гена, са до 50 генерализованих тоничко-
клоничких напада дневно. Након три месеца лечења екстрактом канабиса са
високим садржајем ЦБД-а (касније на тржишту као „Цхарлотте'с Веб”),
забележено је да су њени напади смањени за више од 90% (Маа и Фиги,
2014). Документоване су и друге студије које сугеришу да ЦБД може побољшати
контролу напада, као и будност, расположење и сан (Портер и Јацобсон, 2013;
Хуссаин ет ал., 2015; Сцхонхофен ет ал., 2018). Бројне студије су истраживале
ефекат оралних екстраката канабиса на тешко излечиву епилепсију, на основу
извештаја родитеља. Ово укључује студију Пресс ет ал. (2015) од 75 пацијената
(23% са Драветовим синдромом и 89% са Леннок-Гастаутовим синдромом) у
САД-у и Тзадок ет ал. (2016) од 74 пацијента у Израелу у просеку од шест
месеци. Смањење напада за 50% пријављено је код 33%, а смањење од 50-75%
код 34% у две студије, респективно. У ретроспективној студији Порцари ет
ал. (2018) од 108 деце са епилепсијом у САД-у, додавање ЦБД уља током
просечних шест месеци резултирало је смањењем напада за >50% код 29%
пацијената, док је код 10% забелезено да су били без напада након додавања
ЦБД уља у терапијски протокол. Мета-анализа (н=670), Памплона и сар. (2018)
пружају доказе у прилог терапијске вредности третмана са високим садржајем
ЦБД-а (екстракт канабиса богат ЦБД-ом или пречишћени ЦБД). Резултати су
указали на повољан ефекат и за пацијенте са екстрактима богатим ЦБД-ом (6,1
мг/кг/дан ЦБД) и пречишћеним ЦБД-ом (27,1 мг/кг/дан), који је у ствари био
израженији код пацијената који су узимали екстракте богате ЦБД-ом. Ово може
пружити доказе у прилог укључивању других компоненти у екстракте богате
ЦБД-ом који нуде корисне ефекте. Све у свему, студије о уљима обогаћеним
ЦБД-ом указују на смањење од 50% напада код отприлике 30-40%
пацијената. Међутим, треба нагласити да се ради о неконтролисаним студијама
са хетерогеним ЦБД препаратима, чији је садржај ЦБД значајно варирао
(процењено на <0,02-50 мг/кг/дан). У студији Пресс ет ал. (2015), Ефекат
екстраката канабиса је истражен у групи педијатријских пацијената са
епилепсијом у једном центру за терцијарну епилепсију у Колораду, где је закон
о производима везаним за канабис релаксиранији. Занимљиво је да је укупна
стопа одговора (47%) за пацијенте који су се преселили у Колорадо ради лечења
била већа од оне (22%) код оних који су већ живели у Колораду, што указује на
могућу позитивну пристрасност у извештавању и потребу за адекватно
контролисаним студијама. 

Нежељени догађаји

У претходно описаној студије су пријављени нежељени ефекти код 40-50%

пацијената, укључујући повећану учесталост напада, гастроинтестиналне
сметње, промену апетита, промене тежине, мучнину, дисфункцију јетре,
панкреатитис, поспаност и умор. Озбиљнији ефекти укључивали су развојну
регресију, абнормалне покрете и епилептични статус. Дугорочни ефекти у вези
са производима добијеним од канабиса генерално су прикупљени на основу
индиректних доказа, међутим, не могу се донети чврсти закључци, углавном
због методолошких ограничења (дозирање ТХЦ-а и других производа добијених
од канабиса, трајање изложености, усклађена зависност на друге лекове,
генетски фактори, психијатријски коморбидитет итд.). Дугорочни подаци из
студија о пренаталној и адолесцентној изложености производима од канабиса
указују, међутим, на могући негативан и трајан ефекат на когнитивне и,
посебно, функције понашања (Лагае, 2020). Штавише, пријављена је
екстернализација проблема у понашању и смањење коефицијента
интелигенције као резултат хроничне употребе канабиса. Јасно је да су
потребне дугорочне студије које користе велике кохорте дечје епилепсије о
хроничној употреби ЦБД-а и производа везаних за канабис.
Пречишћени ЦБД (Епидиолек/Епидиолек®)

Пречишћени препарат ЦБД-а је доступан од ГВ Пхармацеутицалс плц, под

именом Епидиолек/Епидиолек® (>98% ЦБД). Интересовање се до сада углавном
фокусирало на Епидиолек као додатни лек за случајеве епилепсије. Показало се
да пречишћени ЦБД показује позитивне ефекте против широког спектра напада
и епилепсије на основу животињских модела (Росенбург ет ал., 2017а). Док
прецизан механизам деловања ЦБД-а у контроли епилептичних напада код
људи остаје непознат, недавни докази указују на улогу у модулацији
интрацелуларног Ца2+ (укључујући ефекте на мобилизацију неурона Ца2+ преко
ГПР55 и ТРПВ1) и модулацији сигнализације посредоване аденозином (Граи и
Вхаллеи, 2020). 2017. и 2018. објављене су прве рандомизиране контролисане
студије за фармацеутски припремљен Епидиолек за Драветов синдром и
Ленокс-Гастоов синдром (Девински ет ал., 2017; Тхиеле ет ал., 2018), а у јуну
2018. године, ФДА је одобрила ЦБД као додатни антиепилептички лек за
пацијенте са Ленок-Гастоовим синдромом или Драветовим синдромом
старијим од две године. Епидиолек је такође касније одобрила ЕМА у
септембру 2019. за пацијенте старије од две године са Драветовим синдромом
и Ленокс-Гастоовим синдромом, у комбинацији са клобазамом. Међутим,
доступност Епидиолек-у изван Европе и САД остаје променљива (нпр само
пацијенти укључени у РЦТ могу бити квалификовани), због недостатка
одобрења и законске реформе од стране централних агенција. Иако је таква
реформа јасно добродошла, она не може доћи довољно брзо за оне који би
могли имати користи.
Фармакологија и интеракције са лековима

Фармакокинетички профил ЦБД-а показује ниску биорасположивост, значајно

везивање за протеине (99% способности везивања за протеине) и интеракције
са различитим метаболичким путевима у јетри, укључујући ЦИП који су
подложни фармакогенетској варијабилности и интеракцијама лекова. Међутим,
како ЦБД ступа у интеракцију са многим ензимима, брзо се чисти и стога је
мање подложан модулацији од стране лекова који утичу на ензиме који
метаболишу. Чини се да на фармакокинетички профил ЦБД-а релативно не
утичу инхибитори и индуктори или генетска позадина. Биорасположивост
оралних формулација уља је ограничена (<6%) због екстензивног метаболизма
првог пролаза у јетри (Биалер ет ал., 2017, 2018). ЦБД може показати бројне
интеракције са АЕД (Јоханнессен Ландмарк и Патсалос, 2010; Јоханесен и
Јоханнессен Ландмарк, 2010; Јоханнессен Ландмарк ет ал., 2012,
2016; Патсалос, 2013а, 2013б) укључујући и моћне индукторе ензима (као што су
карбамазепин и фенитоин) и инхибиторе (као што су стирипентол, фелбамат и
валпроат) (табела 2), међутим, клинички значај ових интеракција можда није
значајан. Најочигледнија и клинички значајна интеракција између ЦБД-а и
других истовремено коришћених лекова, заснована на клиничким
испитивањима, је она са клобазамом. ЦБД, путем инхибиције ензима
(ЦИП2Ц19), може довести до повећања (до пет пута) његовог мање снажног
метаболита, Н-десметилклобазама (Геффреи ет ал., 2015; Девински ет ал.,
2018а), што доводи до токсичности ( углавном се манифестује као седација
[Гастон ет ал., 2017]), која се може јавити чак и на ниским нивоима (1 мг/кг/дан)
(необјављена запажања; Јоханнессен Ландмарк). Поред тога, истовремено
клобазам може довести до повећања 7-хидрокси-канабидиола (активног
метаболита ЦБД-а) (Моррисон ет ал., 2019), што може довести до боље
контроле напада појачавањем ефекта ЦБД-а, међутим, студије са и без
клобазама су потребни да се ово потврди. Други АЕ са сличним повећаним
ефектом, истовремено са ЦБД-ом, могу укључивати топирамат, руфинамид,
зонисамид и есликарбазепин (Гастон ет ал., 2017; Францо и Перуцца,
2019). Стога још увек постоји низ неодговорених питања у вези са
фармакологијом ЦБД-а (Јоханнессен Ландмарк и Брандл, 2020; Бродие и Бен-
Менацхем, 2018). Тешко је предвидети клинички утицај таквих интеракција на
појединачног пацијента. Пацијенте треба систематски испитивати о
ефикасности, подношљивости и придржавању, а концентрације у серуму треба
мерити ако је могуће и дозе прилагодити у складу са тим како би се
оптимизовао третман сваког пацијента. 

Ефикасност третмана код епилепсије

Прва испитивања за пречишћени ЦБД (Епидиолек) покренута су као проширени

програм приступа 2014. за пацијенте са значајном медицински рефракторном
епилепсијом (Девински ет ал. ал., 2016). Пацијенти (н=214) са тешко излечивим
нападима (најмање четири недељно) су праћени током периода од 12 недеља
(у односу на почетну вредност од четири недеље) са почетним дозама ЦБД-а од
2,5-5 мг/кг/дан, повећавајући се недељно на 25 или 50 мг/кг/дан. Све у свему,
пријављено је средње смањење моторних напада од 36,5% (49,8% за пацијенте
са Дравет синдромом), а пет пацијената је било без моторних напада (од
пацијената са моторним и атоничним нападима, 39% и 56% је показало >50%
смањење напада, респективно). Овај програм је настављен и привремени
подаци о >600 пацијената у периоду од 96 недеља су објављени 2018. од стране
Сзафларски и сарадници, откривајући смањење медијане месечних
конвулзивних напада за 51% (52% са ≥50% смањењем напада) и укупно
конвулзије за 48% у 12 недеља, са сличним резултатима током периода од 96
недеља. Са овим веома охрабрујућим резултатима, убрзо након почетног
покретања овог програма, успостављена су контролисана испитивања за
Епидиолек за Драветов синдром (Девински ет ал., 2017) и Леннок-Гастаут
синдром (Тхиеле ет ал., 2018; Девински ет ал., 2018б ). За више детаља у вези са
овим испитивањима, погледајте Наббоут и Тхиеле (2020). 

Дравет синдром

За Дравет синдром, два испитивања су укључивала почетно двоструко слепе

плацебо- контролисане студије (н=120) (ГВПЦАРЕ1Б; Девински ет ал., 2017) и
каснији отворени програм проширења (ГВПЦАРЕ5; Девински ет ал.,
2019. ). Додатно испитивање је такође недавно завршено (ГВПЦАРЕ2; Миллер ет
ал., 2019). За прве, пацијентима је давана 20 мг/кг/дан ЦБД-а током периода
лечења од 14 недеља, а подаци су упоређени у односу на почетни период од
четири недеље. За отворени програм проширења, подскуп ових пацијената
заједно са учесницима из недавно завршеног ГВПЦАРЕ2 испитивања је укључен
(н=189) и праћен је током 48 недеља. За контролисано испитивање, током
периода лечења, средњи проценат смањења конвулзивних напада и укупних
напада био је 39% и 29% у ЦБД групи у односу на 13% и 9% у скупини која је
примала плацебо, респективно. Разлика у средњем проценту смањења
неконвулзивних напада није била значајна. Током отвореног продуженог
програма, средњи проценат смањења укупних заплена наставио се на између
39% и 51% током периода од 48 недеља (слика 2). Као део горе поменутог
проширеног програма приступа, пријављен је дугорочни ефекат додатка ЦБД-а
до 25-50 мг/кг/дан током периода од 144 недеље за пацијенте са Дравет
синдромом и Ленок-Гастоовим синдромом (Лаук ет ал. , 2019). Месечни велики
моторни напади смањени су за 50%, а укупни напади за 44%, уз доследно
смањење оба типа напада током периода лечења, чиме се подржава ЦБД као
опција дуготрајног лечења. На основу ЦГИ скале пацијената или неговатеља,
пријављена су укупна побољшања за оба испитивања: 62% пацијената (у
поређењу са 34% у плацебо групи) у студији Девински ет ал. (2017), а 85% на 48
недеља у отвореној студији Девински ет ал. (2019).

Нежељени ефекти

За разлику од занатских производа везаних за ЦБД, нежељени ефекти повезани

са пречишћеним ЦБД-ом су јасније демонстрирани на основу отворених
испитивања и рандомизираних двоструко слепих плацебо контролисаних
студија (Анционес и Гил-Нагел, 2020.) . На основу колективних података из
контролисаних студија, НД су често пријављена (86% у ЦБД групама и 76% у
плацебо групама), међутим, велика већина нежељених ефеката је била блага и
умерена. Оне су укључивале сомноленцију, смањен апетит, пирексију и
дијареју, праћене другим мање честим нежељеним ефектима као што су
повраћање, умор и инфекције горњих дисајних путева (табела 3). Већина
нежељених ефеката појавила се у прве две недеље лечења. Озбиљне нежељене
реакције биле су далеко ређе (утицале су на 19% ЦБД група и 9% плацебо
група). То укључује, посебно, поспаност, пирексију, конвулзије, осип, летаргија и
повишене трансаминазе (>три пута више од горње границе нормале). Ово
последње се десило код 16% пацијената у ЦБД групама и 1% у плацебо
групама. Штавише, у >79-100% случајева са повишеним трансаминазама,
пацијенти су истовремено узимали валпроат. Није пријављено погоршање
нападаја, самоубилачке мисли или смртни случајеви повезани са
лечењем. Треба, међутим, нагласити, с обзиром на новину Епидиолека, да су
дуготрајне нежељене реакције тренутно непознате. 

Препоруке за употребу

ЦБД се примењује орално као уљни раствор. У отвореним студијама коришћене

су дозе углавном до 25 мг/кг/дан, ау контролисаним студијама коришћене су
веће дозе до 50 мг/кг/дан.  Препоручује се стратегија „почни споро“ и „повећај
од случаја до случаја“. Чини се да је почетна доза од 5 мг/кг/дан, подељена у
две дозе, адекватна. Ову дозу треба повећати на 10 мг/кг/дан након две недеље
лечења. Након тога, одговор појединца треба пажљиво посматрати. Потребно
време посматрања стриктно зависи од почетне учесталости напада пре примене
ЦБД-а. Ако се лек добро подноси, али није довољно ефикасан, дозу треба
полако повећавати у корацима од 5 мг/кг/дан, све док се толерише, до
максимално 20-25 мг/кг/дан (табела 4 ). Као што је горе поменуто, посебну
пажњу треба обратити ако се дају и ЦБД и клобазам, јер додавање ЦБД-а може
довести до повећања (до пет пута) његовог мање снажног метаболита,
Ндесметилклобазама. Ниво атоксичног бензодиазепина може се
манифестовати као умор, сомноленција, атаксија, смањење когнитивних
функција или промене понашања. Клинички, тешко их је разликовати од
могућих нежељених ефеката самог ЦБД-а и стога се препоручује праћење нивоа
клобазама/Ндесметилклобазама. Основно терапијско праћење лека треба
обавити пре примене ЦБД-а и накнадно након сваког повећања. Ако се примети
значајно повећање нивоа бензодиазепина, дозу клобазама треба смањити (а
затим проверити), према процени заснованој на линеарној кинетици. Међутим,
као и ЦБД, стирипентол инхибира исти подтип П450 2Ц19 (ЦИП2Ц19), па се
повећање нивоа бензодиазепина можда неће догодити ако пацијент већ узима
стирипентол (Девински ет ал., 2018б). Веома је препоручљиво пратити серумске
концентрације свих лекова када започнете ЦБД као основу за одговарајуће
прилагођавање дозе. Ово укључује психотропне лекове (стабилизатори
расположења, антидепресиви и антипсихотици) како би се откриле могуће
фармакокинетичке интеракције или разлози лоших клиничких ефеката или
уочених нежељених ефеката.

Треба мерити биохемијске маркере токсичности, посебно у погледу ензима

јетре у комбинацији са валпроатом (Гастон ет ал., 2017; Девински ет ал.,
2018а).  Благо повећање нивоа ензима може се приметити током неколико
недеља пре предузимања било какве акције, међутим, како нивои постану
превисоки, ЦБД или валпроат треба повући или смањити, у зависности од
користи сваког од њих. 

Закључак

С обзиром на асортиман и лак приступ уљима обогаћеним ЦБД-ом на тржишту,

уз погрешну перцепцију да „природни“ производи могу бити безбеднији са
мање АЕ од конвенционалних АЕД, јасно је зашто су такви производи
популарни. Међутим, аналитичке контроле за производе обогаћене ЦБД-ом
нису обавезне, остављајући потрошаче без правне заштите или гаранција о
саставу и квалитету производа који набављају. Тренутно, производи обогаћени
ЦБД-ом не подлежу никаквом обавезном тестирању или основном
регулаторном оквиру за одређивање подручја индикације, дневне дозе, начина
примене, максималне препоручене дневне дозе, паковања, рока трајања или
стабилности. Садржај ових производа је стога веома варијабилан и иако су
присутне друге компоненте осим ЦБД-а које могу чак бити корисне, тренутно не
постоји начин да се то утврди или контролише. Насупрот томе, пречишћени
ЦБД, у облику Епидиолек/Епидиолек, је стандардизовани фармацеутски
препарат који подлеже минималној варијабилности. На основу контролисаних
испитивања, чини се да је Епидиолек ефикасна опција лечења за пацијенте са
Драветовим синдромом, и има релативно добар безбедносни профил, иако
треба нагласити да, барем из контролисаних испитивања, ЦБД не надмашује
друге лекове. Међутим, он додаје арсенал доступних додатних лекова против
ових тешких облика епилепсије, у неким случајевима нуди значајне
предности. С обзиром на низ различитих типова напада који су повезани са
Драветовим синдромом, изгледа да ЦБД има повољан ефекат на велики
спектар конвулзивних (у складу са претклиничким подацима), а не
неконвулзивних напада (Девински ет ал. ., 2017), односно клонични,
миоклонични, миоклонично-астатски и генерализовани тоникклонични
напади. Треба напоменути, међутим, да ефекат ЦБД-а на специфичне врсте
напада није детаљно описан у контролисаним испитивањима и стога ће бити
потребне даље студије да би се ово позабавило.