Antipsychotiques Atypiques-1497065157

Les antipsychotiques atypiques 1
Les antipsychotiques atypiques
I. Généralités / Définition
L’expérience clinique a montré que 20 à 30 % des schizophrénies étaient réfractaires aux
antipsychotiques classiques « typique ou antagonistes dopaminergiques » comme l’hallopéridol et
la chlorpromazine, et que ces agents provoquaient fréquemment des effets indésirables
importants « extra-pyramidaux comme parkinsonisme, dystonie et akatisie ».
L’apparition récente de nouveaux neuroleptiques a permis de modifier considérablement la prise
en charge médicamenteuse des états psychotiques et notamment des schizophrénies.
Ces molécules anti-psychotiques ont des propriétés pharmacologiques et des profils cliniques
différents, toutefois, elles possèdent en commun certaines caractéristiques cliniques comme la
faible incidence des effets secondaires neurologiques, ce qui les oppose aux neuroleptiques
classiques. Elles présentent en outre un spectre d’efficacité plus étendu que ces derniers.
Chez 2 /3 des sujets réfractaires, les effets favorables du premier antipsychotique atypique
Clozapine « Leponex », efficace à la fois sur les symptômes positifs et négatifs de la
schizophrénie tout en provoquant un minimum d’effets secondaires extra-pyramidaux, ont ouvert
une nouvelle voie de recherche pharmacologique.
Les effets pharmacologiques importants de la Clozapine semblent être non seulement des
récepteurs dopaminergiques mais aussi des récepteurs sérotoninérgiques de type 2A « 5HT2A ».
ainsi les médicaments de cette classe d’abord appelés anti-psychotiques atypiques sont
dénommés antagonistes serotoninérgiques et dopaminergiques.
Il sont dits atypiques car ils ne remplissent pas les critères de classification de Delay et
Deniker notamment l’absence des effets extra-pyramidaux et dont l’action est essentiellement
anti-psychotique.
 Critères de classification de Delay et Deniker :

 Action sédative sur l’agitation, l’état maniaque et l’agressivité.
 Réduction des troubles psychotiques aigus et chroniques « délires et hallucinations ».

 Création d’un état d’indifférence psychomotrice.
 Effets extra-pyramidaux et neurovégétatifs.
 Action sous corticale prédominante par blocage des récepteurs dopaminergiques.
Au fait il n’existe aucun consensus international permettant de distinguer anti-psychotique
typique et atypique.
 Par atypique, on sous-entend l’un ou l’autre des caractéristiques suivantes :

 Plus faible risque d’effets secondaires neurologiques : faible incidence des dystonies aigus, de
symptômes parkinsoniens, de dyskinésies tardives, d’akathisie.
 Faible incidence des effets endocriniens : moindre risque d’hypersécrétion de prolactine, des
gynécomasties et de galactorrhées.
 Bonne tolérance hématologique.
 Absence d’antagonisme dopaminergique comme mécanisme d’action principal.
 Activité significative sur les récepteurs non dopaminergiques.
 Revendication d’une meilleure efficacité sur les symptômes négatifs de la schizophrénie
« apragmatisme, clinophilie, aboulie ».
 Intérêt clinique dans les formes dites résistantes de la schizophrénie : efficacité sur les
symptômes (+), (-) et neurocognitifs réfractaires / intérêt lors d’une intolérance aux NLP ou
antipsychotiques classiques.
Chef de file cette catégorie : Olanzapine / Risperidone.
Par conséquent il est plus juste de les dénommer « antagonistes sérotoninérgiques et
dopaminergiques ».
II. Historique
 Jusqu’au milieu du Xxsiècle, l’agitation des maladies mentales était prise en charge par la
contention physique, les sédatifs classiques ou les hypnotiques « bromure, chloral,
barbituriques », certaines méthodes de choc « coma insulinique, électrochoc ».
 Historiquement, la réserpine est le premier antipsychotique efficace, tiré d’un arbrisseau dit
« Ranwolfia », que l’on trouve dans certaines régions de l’Inde et qui est utilisé en médecine
traditionnelle depuis des siècles.
 1931 : Sen et Base sont les premiers à avoir décrit l’efficacité de Ranwolfia sur l’HTA et la
manie, c’est en 1953 que son principe actif est identifié et isolé.
 En 1950, Charpentier synthétisera le premier un dérivé de la phénothiazine, le 4.560 RP ou
Chlorpromazine considéré comme antihistaminique et utilisé en cocktail anesthésique avec le
Dolosal et le Phenergan, il sera utilisé en clinique pour la première fois par Laborit et
Huguemard en 1952, après avoir observé des propriétés psychiques inhabituelles.
 En 1952, Delay et Deniker ont posé les principes de la cure NLP et ont précisé les indications
de la chlorpromazine utilisée seul dans les principaux types de psychoses aiguës ou phase
processuelle aiguë.
 En 1953, Paul-Janssen « chercheur Belge », est à l’origine de l’haloperidol.
 Les premiers essais thérapeutiques aux Etats Unies et au Canada dans les psychose « 1953 ».
 En 1954, l’efficacité de ces NLP dans les psychoses chroniques fut confirmée et leurs effets
secondaires décrits.
 Le terme de NLP a été proposé en 1955 , littéralement veut dire « qui tient et saisit le nerf »
 Ces molécules proposé par Deniker en 1957 lors d’un congrès international de psychiatrie, en
définissant les 05 critères pour les distinguer des Tranquillisants.
 1956, H.Ey a signalé les dyskinésie tardives, puis décrits par Sigwald en 1959, et le premier
cas de syndrome malin a été décrit par Delay et Deniker avec l’haloperidol dès 1961.
 Au début des années 70, la question fondamentale du lien entre effet thérapeutique et effet
neurologique a pris un nouveau tour avec l’apparition des Benzamides « Dogmatil, premier NLPa »
commercialisé e France en 1969, et surtout celle des Diazépines « en particulier Clozapine ».
 Hans – Hiptus « Berlin », tente de sélectionner parmis les Diazépines celles qui pouvaient
être des antidépresseurs.
 Le problème théorique posé par la Clozapine était de taille, suscitant des dimensions
passionnelles entre Deniker et Hans - Hiptus :
L’effet extra-pyramidal demeurait-il un critère intangible de la définition des NLP.
Une action anti-psychotique, pouvait-elle s’exercer sans cette capacité à produire un
Parkinsonisme.
 1975 : interruption de la Clozapine en France, en raison des crises comitiales, d’hypotension
orthostatique et d’agranulocytose puis réhabilitée en 1988 par les travaux de Kane sur la
schizophrénie résistante.
 les Américains, les Allemands, les Autrichiens et les Scandinaves poursuivent l’étude de la
Clozapine.
 1980 : regain d’intérêt pour les NLP, lié à trois raisons :
meilleure connaissance des domaines pharmacologiques et biochimique.
Le développement des moyens d’investigation.
Publication du DSM IV en France.
III. Intérêt
 Renouveau dans le traitement des psychoses.
 Rapport efficacité / tolérance optimal.
 Meilleure compliance thérapeutique.
 Amélioration de la qualité des soins et confort du patient.
 Amélioration du pronostic en prévenant les signes négatifs de la schizophrénie attribués aussi
aux NLP classiques.

IV. Classification
Famille DCI DC
Benzamides Amisulpride Solian

Sulpiride Dogmatil
Sultopide Barnetil
Dibenzodiazépines Clozapine Leponex

Olanzapine Zyprexa
Quétiapine
Benzisoxazole Risperidone Risperdal
phenylindole sertindole
Piperazine-benzisothiazolylée Ziprazidone Zeldox
Dibenzo-oxapine Loxapine Loxapac
Les premiers NLP atypiques commercialisés ont été les Benzamides substitués « sulpiride,
Amisulpiride ». Suivis par Loxapine, Risperidone, Olanzapine.
D’autres molécules sont en développement « Quétiapine, Sertindole ».
V. Mode d’action
A. Rappel sur les voies dopaminergiques

Les corps cellulaires des neurones dopaminergiques sont essentiellement situés dans le tronc
cérébral, au niveau du mésencéphale, et accessoirement dans l’hypothalamus ; leurs projections
sont longues et diffuses.
1. Voie mésolimbique :
 Elle relie l’aire tegmentale ventrale « région A10 » au noyau accumbens, aux noyaux du septum
latéral, au cortex piriforme et à l’amygdale.
 Régulation de la vie émotionnelle et dans le contrôle de la motivation / Association des actions
et de leurs conséquences / Intervient dans les activités hédoniques.

 En cas de fonctionnement excessif : association inadéquate entre les intentions du sujet et
des événements extérieurs « psychose » certains objets externes ou certaines représentations
internes, prendraient alors une importance anormale pour le sujet « pensées et concepts
inappropriés ».
 L’action des NLP s’oppose à l’hyper-dopaminergie sous-corticale supposée « blocage des D2 ».
2. Voie mésocorticale :
 Elle est constituée de fibres provenant de A10 et projetant vers le cortex frontal, cingulaire
et les régions septohippocampiques.
 Favorise les performances du lobe préfrontal : planification des actions et déclenchement des
actions volontaires / certaines activités mnésiques et processus émotionnels.
 Une hypoactivité à ce niveau pourrait sous-tendre les symptômes négatifs, ainsi que les
déficits attentionnels et exécutifs.
 L’effet des NLP : antagoniste des Rcp 5-HT2 atténue l’antagonisme des Rcp D2 striataux et
préviendrait l’apparition d’effets indésirables neurologiques, voire atténuer le déficit primaire en
dopamine au niveau pré-frontal.
3. Voie nigrostriée :
 Des fibres nerveuses provenant de la région A9 de la pars-compacta de la substance noire
projettent vers le noyau caudé et le putamen.
 Contrôle du mouvement.
 Une perte neuronale : syndrome de Parkinson, un blocage des Rcp D2 « occupation de 80 % »
entraîne un syndrome parkinsonien, des dyskinésie aiguës ou une akathisie, à long terme des
dyskinésies tardives.
 Les NLP a se liant aux Rcp 5-HT2, permet la libération de la dopamine et une diminution des
symptômes extra-pyramidaux.
 Par ailleurs, l’Amisulpride n’a pas d’effet antagoniste pour les Rcp 5-HT2 et n’entraîne pas
toujours de symptômes extra-pyramidaux, il a des effets antagonistes « D2 et D3 ».
4. Voie tubéro-infundibulaire :
 Fibres provenant du noyau arqué de l’hypothalamus projettent vers l’éminence médiane et la
pars intermedia de l’hypophyse.
 Les NLP diminuent l’effet inhibiteur sur la sécrétion de la prolactine normalement exercée
par la dopamine au niveau de l’hypophyse « hyperprolactinémie ».
 Les NLPa grâce à leurs effets antagonisme sur 5-HT2, vont s’opposer en partie aux effets
antagoniste D2 sur les cellules galactophores.
B. Rappel de l’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie

Il existe peu de données biochimiques en faveur de l’hypothèse dopaminergique de la
schizophrénie. L’élévation de la densité des récepteurs de type D2 « étudié en post-mortem »
dans le striatum et le noyau accubens de patients schizophrènes non traités depuis au moins un
ans.
Une augmentation de la libération phasique de dopamine dans les régions limbiques sous-
corticales « symptômes positifs ».
Au contraire, dans les régions corticales préfrontales, la libération tonique de dopamine serait
diminuée, aboutissant ainsi à une diminution du tonus dopaminergique se traduisant par une perte
de motivation et des perturbations des fonctions exécutives « symptômes négatifs »
Une hypo-dopaminérgie pré-frontale serait à l’origine d’une hyper-dopaminérgie mésolimbique.
C. Spécificités des neuroleptiques atypiques

 Même s’ils sont classés dans les antagonistes sérotoninérgiques et dopaminergiques, chaque
molécule de cette classe a son propre profil d’affinité pour les récepteurs des
neurotransmetteurs et la contribution aux effets cliniques de chaque interaction avec son
récepteur particulier est inconnue.
 Les effets anti-psychotiques des antagonistes sérotoninérgiques et dopaminergiques
apparaissent en général au cours des deux premières semaines mais dans les formes graves, on
peut être amené à patienter quelques semaines pour noter une réponse positive.
 Les anti-psychotiques atypiques conservent de la définition de Delay et Deniker l’efficacité
sur les symptômes psychotiques et la réduction des états maniaques. En revanche, ils ont perdu la
capacité à induire une indifférence psychique et un syndrome parkinsonien. De plus leur action
cible n’est plus sous-corticale prédominante mais cortico sous-corticale.

 La sérotonine exerce schématiquement un contrôle inhibiteur de la transmission
dopaminergique. Le blocage de ce contrôle « grâce au blocage des récepteurs serotoninérgiques
5HT2 », permet donc théoriquement une relance de la transmission dopaminergique, ce qui limite
l’incidence des effets secondaires neurologiques liés au blocage des récepteurs D2. Cela permet
en outre d’améliorer le déficit dopaminergique pré-frontale.
 Les neuroleptiques atypiques se caractérisent par une dissociation rapide du récepteur. Ils
n’entraînent en effet pas de blocage prolongé et important de ces récepteurs.
Le taux d’occupation des récepteurs 5-HT2 plus élevé que celui des récepteurs D2 commun à un
certain nombre de NLP de nouvelle génération et à des molécules plus anciennes, comme la
loxapine ou la thioridazine.
 La Clozapine : occupe faiblement les récepteurs D2 et D3, en revanche elle exerce une
action puissante sur les récepteurs D1 et D4. cette action sur les récepteurs sérotoninérgiques
« 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3,5-HT6 et 5-HT7 », ainsi qu’à des effets sur des récepteurs à
l’acétylcholine « muscariniques », à l’histamine, à l’adrénaline « 1 et 2 » et à la noradrénaline,
pourrait expliquer l’efficacité de ce produit.
L’influence de la Clozapine serait plus importante sur la voie mésolimbique que sur la voie
nigrostriée.
 Olanzapine : l’affinité pour le récepteur D4, serait selon certains auteurs, deux à quatre fois
plus importante que celle pour le récepteur D2. Son affinité pour le récepteur D1 est également
importante. Affinité importante pour les récepteurs muscariniques, histaminiques , adrénergique
1, 5-HT2c, faible affinité pour les Rcp 2 et  adrénergiques.
 La risperidone : forte affinité pour les Rcp sérotoninérgiques de type 5HT2. affinité pour le
récepteur D4, associée à d’autres actions, dont celles sur le récepteur D2. Antagonise également
les récepteurs 1 et 2 adrénergiques et histaminiques H1, mais n’a pas en revanche, d’interaction
significative avec les récepteurs muscariniques.
 Le sertindole : sélectivité importante pour les récepteurs D2 de la voie mésolimbique. Il a
également une affinité notable pour les récepteurs 5-HT2A et 2c et  adrénergiques.
 La ziprazidone : bonne affinité pour les récepteurs 5-HT1a, 1d, 2c. Son affinité pour les
récepteurs 1 adrénergique et H1 histaminique étant faible. Elle inhiberait également la
recapture de sérotonine et noradrénaline.
 La quétiapine : affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D1 et D2,

sérotoninérgiques 5-HT2A et 1A, les récepteurs histaminergiques et surtout 1 et 2
adrénergique. Elle a un effet préférentiel sur la voie mésolimbique. L’occupation des récepteurs
D2 set plus faible et plus brève qu’avec les autres NLP.
VI. Les différentes molécules
A. La Clozapine « Lopenox » :
1. Présentation : cp 25 et 100 mg.
2. Structure chimique :
Proche de l’antagoniste des Rc dopaminérgiques « loxapine », et des antagonistes
serotoninérgiques et dopaminergiques « olanzapine et quétiapine ».
3. Action pharmacologique :
 Pharmacocinétique :
- Rapidement absorbée par le tractus digestif.
- Pic plasmatique atteint en 01 à 04 heures, moyenne 02 heures.
- Complètement métabolisée.
- Une demie vie : 10 – 16 heures, moyenne 12 heures.
- L’équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en 3 à 4 jours, si 2 prises quotidiennes.
- Ses deux métabolites sont peu actifs et leur ½ vie plus courte que la molécule mère.
- Elimination urinaire et fécale.
 Pharmaco-dynamique :
l’affinité pour le récepteur D4, serait selon certains auteurs, deux à quatre fois
plus importante que celle pour le récepteur D2. Son affinité pour le récepteur D1 est également
importante. L’influence de la Clozapine serait plus importante sur la voie mésolimbique que sur la
voie nigrostriée. Affinité importante pour les récepteurs muscariniques, histaminiques ,
adrénergique 1, 5-HT2c.
4. Effets sur les systèmes et organes spécifiques :

- Effet anti-psychotique.
- Augmente le risque des crises convulsives.

- Effets secondaires hématopoïétiques et cardio-vasculaires.
5. Indications thérapeutiques :
 Traitement des schizophrénies résistantes c’est à dire après au moins deux tentatives de
traitement par deux NLP différents. Par rapport à l’halopéridol, la clozapine s’est révélée
nettement plus efficace dans les formes graves et chez les patients réfractaires, permet
d’éviter les dyskinésies tardives. Les patients étaient moins fréquemment hospitalisés et après 2
ans, le taux d’activité professionnelle augmente de 3 à 4%.
 Dyskinésies tardives graves ou le sujets présentant une sensibilité particulière aux effets
secondaires extra-pyramidaux des antipsychotiques classiques.
 Des observations isolées et des études non contrôlées portant sur un petit nombre de
patients ont rapporté l’utilisation de la clozapine chez :
- Troubles schizo-affectifs
- Troubles bipolaires type I grave.
- Trouble de la personnalité type limite
- Dépression psychotique sévère.
- Maladie de Parkinson « as où la L dopa avait provoqué des symptômes psychotiques ».
 Des études ont aussi montré l’effet de la clozapine dans :
- Le tremblement de la maladie de Parkinson.
- Dans l’alcoolisme.
- Tremblements essentiels bénins.
- Rigidité et psychose de la maladie de Huntington.
- Troubles envahissants du développement.
- Autisme.
- TOC réfractaire « cependant on a constaté l’émergence des symptômes obsessionnels
compulsifs chez 19 patients traités par clozapine ».
6. Effets indésirables :
- Absence d’effets secondaires extra-pyramidaux.
- Pas de dyskinésies aiguës, rarement un syndrome parkinsonien, des rabbits syndromes et une
akinésie.
- Ne modifie pas la sécrétion de prolactine et ne provoque pas de galactorrhées.

 Agranulocytose :
Diminution importante de polynucléaires avec risque infectieux, les autres cellules sanguines ne
sont pas concernées.
Survient chez 1 à 2% des patients dont 1/3 des patients décédés.
Une surveillance hématologique stricte est préconisée qui doit faire arrêter le traitement
définitivement.
Peut être brutale ou progressive.
Le plus souvent au cours des 6 premiers mois de traitement mais parfois beaucoup plus tard.
L’âge avancé et le sexe féminin sont des facteurs de risque additionnels « un facteur génétique
pourrait également être en cause ».
 Des perturbations hématologiques bénignes :
Leucocytose « 0.6% », éosinophilie « 1% », leucopénie « 3% », VS accélérée.
 Convulsions :
Environ 5 % des patients prenant plus de 600mg /j
Environ 3 à 4 % des patients prenant 300 à 600 mg/j.
Environ 1 à 2 % des patients prenant moins de 300mg /j.
- Si convulsion, arrêt temporaire du traitement. Commencer un traitement par le phénobarbital
« Gardenal », puis reprendre le traitement à une dose inférieures de 50% à la dose antérieure
puis à nouveau augmenter progressivement. Ne pas associer la carbamazépine et clozapine
« majoration du risque d’agranulocytose ». la concentration des autres anti-épileptique doit être
contrôlée.
 Effets cardio-vasculaires :
- Tachycardie : due à une inhibition vagale et peut être traitée par des  bloquants d’action
périphérique ».
- Hypotension : peut être prévenue en débutant le traitement à faible dose « 25 mg /j » que l’on
augmente progressivement.
- Modification de l’ECG « sans répercussion clinique » : modification du segment ST / inversion de
l’onde T et aplatissement.
- Chez 4% des cas une HTA paradoxale.
 Autres effets :
- Sédation, asthénie : fréquent en début du traitement, on donne la plus grande partie le soir.
- Sialorrhée : améliorée par des timbres de clonidine « 0.1mg/semaine » et par de faibles doses
d’amitriptyline au coucher.
- Une fièvre : au début du traitement pouvant craindre une infection liée à l’agranulocytose.
- Le syndrome malin : est suspecté devant une hyperthermie, ce risque est augmenté avec
l’association au lithium.
- Enurésie, pollakiurie, miction impérieuse, dysurie, rétention urinaire, impuissance.
- Prise de poids, troubles digestifs « souvent constipation ».
- symptômes cholinergiques : sueurs profuses, bouffées de chaleur, diarrhée…
7. Précaution d’emploi :
- Eviter la clozapine pendant la grossesse et l’allaitement.
- Ne pas prescrire si le taux de GB est inférieur à 3500. « trouble de l’hématopoïèse ».
- Avec prudence en cas de pathologie cardiaque.
- Le risque de convulsion est majoré par les antécédents convulsifs ou traumatisme crânien.
8. Interactions médicamenteuses :
- Myélosuppresseurs si association avec : tegretol, sulfamides, captopril.
- Convulsions, sédation, effets cardiaques : si association avec alcool, ADT.
- Hypotension orthostatique, syncope, rarement dépression respiratoire: si association avec BZD.
- Syndrome malin, convulsion et confusion, troubles moteurs : si association avec lithium.
9. Posologie et administration :
 Evaluation préthérapeutique :
- Expliquer les risques et les avantages à la famille et au patient.
- Rechercher des ATCDS des troubles : hématopoïétiques, épilepsie, maladie cardio-vasculaire,
affection hépatique et rénale.
- Bilan : ECG, FNS, bilan hépatique.
- Passage d’un anti-psychotique à la clozapine : la transition d’un antagoniste dopaminergique à la
clozapine peut être brutale, mais il vaut mieux diminuer progressivement les doses d’un NLP
classique tout en augmentant celui de la clozapine, même l’arrêt doit être progressif.
La transition entre clozapine et olanzapine est sans risque.
 Mode d’emploi et posologie :

- Dose initiale de 15mg, 1 à 2 fois /j.
- 150 à 450 mg/j en 2 à 3 prises. Parfois il est prudent de débuter à 12.5 mg 2 fois /j.
- La posologie peut être augmentée progressivement par palier de 25mg/j, 2 à 3 fois /j jusqu’à
300mg/j en 2 à 3 prises, on peut aller jusqu’à 900mg/j.
- Si le patient arrête le traitement pendant plus de 36 h : il faut le reprendre à la dose initiale de
12.5mg à 25 mg, 2 fois/j et augmenter progressivement.
- Pour l’arrêter, il faut diminuer progressivement pour éviter un rebond de symptômes
cholinergiques.
- Concentration plasmatique : la réponse maximale apparaît à concentration max de 300mg/ml.
Les taux moyens sont entre 100 et 400 mg/ml.
 Examens paracliniques et surveillance :

Hémogramme hebdomadaire pendant les 18 premières semaines « 4 mois et ½ ». si le nombre de
GB set inférieur à 2000 / mm3 et si PN inférieur à 1000 / mm3 : arrêt du traitement, demander
une consultation en hématologie et faire un prélèvement de moelle puis une FNS/mois, ne plus
réadministrer le traitement.
B. Risperidone « Risperdal » :
1. Présentation :
Comprimés 1, 2, et 4 mg / suspension orale.
2. Effets pharmacologiques :
 Pharmaco-cinétique :
- 70% à 80% : absorption intestinale.
- Subit l’effet d’un premier passage hépatique lié à l’action de l’iso-enzime C4P2D6 : composé
ayant une activité bio-comparable. Les deux composés sont fortement liés aux protéines
plasmatiques.
- Une ½ vie étant de 20 à 24 h et peut être administré 1 à 2 fois /j.
- Pic plasmatique est atteint 1 à 2 h.
- forte affinité pour les Rcp sérotoninérgiques de type 5HT2. affinité pour le récepteur D4,
associée à d’autres actions, dont celles sur le récepteur D2. Antagonise également les récepteurs
1 et 2 adrénergiques et histaminiques H1, mais n’a pas en revanche, d’interaction significative
avec les récepteurs muscariniques.
3. Effets sur les systèmes et organes spécifiques :

Système nerveux central principalement. Principaux autres effets cardio-vasculaires.
 Traitement des troubles psychotiques : diminue les signes positifs de la schizophrénie, il a
moins d’effets sur les signes négatifs.
 Elle est efficace sur les épisodes psychotiques précoces et tardifs dans la schizophrénie et
les troubles schizo-affectifs.
 Peut prévenir les rechutes même à faible doses.
 Patients souffrants de dyskinésies tardives graves.
 Troubles bipolaires type I sévères.
 Troubles obsessionnels compulsifs.
 Personnalité limite.
 Dépression avec composante psychotique.
 Troubles psychiatriques dus : aux traumatismes crâniens, encéphalopathie du sida.
 Maladie de Gille de la Tourette.
 Chorée de Huntington.
 Maladie de Parkinson.
 Syndrome de Lesch-Nyhan.
 Syndromes extra-pyramidaux qui semblent doses dépendante, il n’existe pas si dose
inférieure à 6mg//j.
 Vertiges, hyperkinésie, somnolence, nausées : qui seront des motifs d’arrêt du traitement.
 Syndrome malin : beaucoup plus rare qu’avec les NLP classiques.
 Dyskinésies tardives.
 Effets sur le système nerveux central :
- Somnolence « 40% des cas », d’où prudence en cas de conduite et d’utilisation de machines
dangereuses. La prise peut être administrée la nuit.

- Convulsions : inférieures à 1% des cas.
- hyperprolactinémie : durant toute la phase du traitement ce qui pose un problème en cas du
cancer du sein.
 Effets cardio-vasculaires :
- Hypotension orthostatique dans 1% des cas, tachycardies, syncopes…
Il faut minimiser par une dose de départ de 1mg / j chez l’adulte jeune, et 0.5 mg/ j chez le
sujet âgé et augmenter progressivement jusqu’à la dose thérapeutique « 4 à 6 mg / j » en
quelques semaines.
- ECG : prolongation QT : 2% des cas « troubles de rythme ou de conduction ».
 Autres :
Prise de poids / constipation / troubles de l’érection et de l’orgasme / hyperpigmentation / TOC
« trois cas ».
 Eviter en cas de grossesse et d’allaitement.
 Utilisation prudente en cas d’antécédents cardio-vasculaires, insuffisance vasculaire
cérébrale et une prédisposition à une hypotension « maladie ou traitement ».
 Eviter l’alcool.
 Utiliser avec prudence chez l’épileptique.
 Prescrire avec prudence dans la maladie de Parkinson.
 Aucune modification des examens complémentaires n’a été signalée avec la risperidone.
7. Interaction médicamenteuse :
 Association avec des traitements dépresseurs du SNC, alcool ou tricycliques : risque de
convulsion et
de sédation ainsi que les effets cardiaques.
 Les antihypertenseurs : potentialise l’hypotension orthostatique.
 Les BZD : risque d’hypotension et syncopes.
 Mise en route du traitement : la posologie initiale est de 1 mg / j en une prise puis augmenter
progressive de 1 mg tous les 2 à 3 jours, jusqu’à 4 à 8 mg/j en deux prises.
 Chez les sujets âgés et enfants : : faibles doses de 0.5 à 1 mg / j sont efficaces.
 Si traitement arrêté pendant 36 heures, répéter le même schéma initial.
 Insuffisance rénale et hépatique : posologie initiale de 0.5 mg 2 fois /j, jusqu’à une posologie
de 1 à 2 mg, 2 fois /j.
 Pas de corrélation entre la concentration plasmatique et l’effet clinique.
 Une association à une BZD ou d’un antagoniste dopaminergique est plus nécessaire.
 Les effets thérapeutiques sont habituellement constatés dans 4 semaines.
C. Olanzapine « Zyprexa » :
1. Présentation :
Comprimé de 10 mg.
2. Actions pharmacologiques :
 Pharmacocinétique :
- 85% sont absorbés par voie digestive.
- 40% est inactive sous l’effet du premier passage hépatique.
- Pic de taux plasmatique est atteint en 6h « 5 à 8 h ».
-½ vie environ 31h, elle est allongée chez le sujet âgé et les femmes « environ 50 h ».
- forte liaison aux protéines.
- Elimination fécale « 30% » et urinaire « 52% ».
L’affinité pour le récepteur D4, serait selon certains auteurs, deux à quatre fois plus importante
que celle pour le récepteur D2. Son affinité pour le récepteur D1 est également importante.
L’influence de la Clozapine serait plus importante sur la voie mésolimbique que sur la voie
nigrostriée. Affinité importante pour les récepteurs muscariniques, histaminiques , adrénergique
1, 5-HT2c, faible affinité pour les Rcp 2 et  adrénergiques.
3. Effets sur les systèmes et organes :

La plupart des effets s’exerce sur le SNC ; les autres cardio-vasculaires et hépatiques.
 Traitement des troubles psychotiques : diminue les signes positifs et- négatifs de la
schizophrénie.
 Elle est efficace sur les épisodes psychotiques précoces et tardifs dans la schizophrénie et
les troubles schizo-affectifs.
 Peut prévenir les rechutes même à faible doses.
 Patients souffrants de dyskinésies tardives graves.
 Troubles bipolaires type I sévères.
 Troubles obsessionnels compulsifs.
 Personnalité limite.
 Dépression avec composante psychotique / dépression du schizophrène.
 Troubles psychiatriques dus : aux traumatismes crâniens, encéphalopathie du sida et à une
substance.
 Maladie de Gille de la Tourette.
 Chorée de Huntington.
 Maladie de Parkinson.
 Syndrome de Lesch-Nyhan.
 Alcoolisme.
 Troubles envahissants du développement.
 Aucune dyskinésie tardive.
 Aucune agranulocytose.
 Vertiges.
 Réactions dystoniques aiguës.
 Akathasie.
 Syndrome malin.
 Comportement désagréable non agressif.
 Sur le système nerveux central :
- Somnolence : l’effet le plus fréquent « 30% des cas » à des doses de 10 à 15 mg / j d’où
administration le soir ; prudence en cas de conduite automobile et d’utilisation de machines.
- Convulsions : dans moins de 1 % des cas.
- Hyperprolactinémie « effet antagoniste des Rec D2 », pendant toute la durée du traitement,
posant un problème en cas d’antécédents du cancer du sein.
 Sur le système cardio-vasculaire :

- Signes d’hypotension orthostatique : vertiges, tachycardie, syncope.
Ce risque est minimisé en limitant la dose de départ « 5mg / j » et augmenter les doses
progressivement pour atteindre des doses de 20 à 30 mg / j.
Utiliser le traitement avec prudence en cas : d’IDM et d’angor instable.
 Effets hépatiques :
- Augmentation des transaminases « SGPT-SGOT », transitoire et asymptomatique « 3 fois plus
la normale », se normalisant spontanément. Prudence si atteinte hépatique.
 Autres :
Prise de poids « à l’utilisation de posologie initiale supérieure ou égale à 15 mg / Constipation /
sécheresse buccale/ augmentation de l’appétit / leucopénie et thrombopénie « peu fréquent » /
photosensibilisation et rash…
 En cas d’hypertrophie prostatique, la prudence est recommandée.
 Iléus paralytique.
 Insuffisance hépatique.
 Obstruction urinaire
 Eviter chez la femme enceinte et qui allaite.
 Sujets de plus de 60 ans.
 On recommande des doses périodiques des transaminases.
 Association avec des traitements dépresseurs du SNC, alcool ou tricycliques : risque de
convulsion et de sédation ainsi que les effets cardiaques.
 Les antihypertenseurs : potentialise l’hypotension orthostatique.
 Les BZD : risque d’hypotension et syncopes.
 Si carbamazépine : augmentation de la clairance de l’olanzapine à 50 %.
 Posologie usuelle : la dose initiale recommandée est de 5 mg / j en une seule prise avant,
pendant ou après les repas.
 La posologie journalière peut par la suite être adaptée en fonction de l’état clinique du patient
entre 5 et 20 mg / j.
 Posologies particulières :
- Sujet âgé : une dose initiale plus faible « 5 mg / j » doit être prise en considération.
- Insuffisance rénale et hépatique : dose faible de 5mg doit être prise en considération.
D. Amisulpride « Solian » / Sulpiride « Dogmatil »

1. Présentation :
 Solian : Comprimés sécables à 200 mg.
 Dogmatil : Comprimé sécable 200 mg / gélules 50mg / solution buvable / solution injectable
100mg/2ml /
2. Actions pharmacologiques :
 Pharmaco-cinétique :
- Deux pics d’absorption : un premier, atteint rapidement une heure après la prise, et le second
atteint 3 ou 4 h après l’administration « Solian ». 4 à 5 h pour le « Dogmatil ».
- Il est faiblement métabolisé : deux métabolites inactifs ont été identifiés et représente 4% de
la quantité totale éliminée.
- Eliminé sous forme inchangée dans les urines.
- La demie vie : 12 h après une administration orale « Solian ». 7 h pour le « Dogmatil »
- Le taux de fixation aux protéines est faible.
- Solian : Affinité sélective prédominante sur des récepteurs D2 et D3 du système limbique.
Pas d’affinité pour les Rec sérotoninérgiques, adrénergiques, histaminiques et cholinergiques.
A fortes doses, l’Amisulpride bloque préférentiellement les neurones dopaminergiques du
système mésolimbique comparés à ceux du système striatal. « symptômes positifs »
A faibles doses, bloque les récepteurs pré-synaptiques dopaminergiques D2 et D3 « symptômes
négatifs ».
- Dogmatil : Affinité moyenne pour D3 et D4 du système limbique.
A faible doses «  600mg » elle est désinhibitrice ; à fortes doses «  600mg » elle est anti-
productive.
3. Indications :
 Episodes psychotiques aigus.
 Schizophrénie : agit sur les symptômes positifs « fortes doses » et sur les symptômes
négatifs « faible dose ».
 Etats névrotiques avec inhibition et composante psychosomatique des maladies organiques
« pour le Dogmatil ».
 Augmentation de la prolactinémie : réversible à l’arrêt du traitement.
 Les symptômes extra-pyramidaux peuvent apparaître, dose dépendants, partiellement
réversibles sans arrêt du traitement en associant un antiparkinsonien.
 Hypotension, bradycardie, allongement de l’espace QT, torsade de pointe.
 Occasionnellement : somnolence, troubles gastro-intestinaux… ».
 Très rarement : dystonie aiguë, dyskinésies tardives.
 Des crises convulsives.
 Un syndrome malin.
 Des réactions allergiques.
 Utilisation prudente en cas d’antécédents cardio-vasculaires, insuffisance vasculaire
 Utiliser avec prudence chez l’épileptique.
 Prescrire avec prudence dans la maladie de Parkinson.
 Eviter chez la femme enceinte et qui allaite.
 L’attention est attirée chez les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines.
 Prudence chez les sujets âgés.
 Faire attention au phéochromocytome.
 Diminuer les doses en cas d’insuffisance rénale.
 En cas d’insuffisance hépatique : la réduction des doses n’est pas nécessaire.
 Alcool : majore la sédation.
 Les antidépresseurs, les traitement dépresseurs du SNC.
 Ne pas associer des agonistes dopaminérgiques « amantadine, bromocriptine, cabergoline… » :
aggravation des troubles psychotiques.

 « Solian »
 Si la dose quotidienne  400 mg, l’administration se fait en une seule prise, au delà de 400 mg
, l’administration se fera en 2 prises.
 Episodes négatifs prédominants : 50 à 300 mg / j.
 Episodes mixtes : 400 à 800 mg / j.
 La posologie maximale ne devrait pas dépasser les 1200 mg.
 « Dogmatil »
 Posologie désinhibitrice : 200 à 600 mg / j.
 Posologie anti-productive : 800 à 1600mg / j.
VII. Conclusion
L’avènement des neuroleptiques atypiques dès les années 70 constitue une alternative
intéressante dans la prise en charge du patient psychotique, en assurant une stabilité
thérapeutique qui elle même garante d’une amélioration du pronostic du patient psychotique, une
réinsertion plus importante et en lui offrant un certain confort de vie par la réduction des
effets secondaires.
Les antipsychotiques atypiques permettent non seulement de traiter les patients mais également
d’avancer dans la compréhension de cette maladie « schizophrénie ».
Cependant leur utilisation dans beaucoup de pays en l’occurrence le notre reste timide à cause du
coût excessivement élevé.

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Les antipsychotiques atypiques 1

Les antipsychotiques atypiques

L’expérience clinique a montré que 20 à 30 % des schizophrénies étaient réfractaires aux

antipsychotiques classiques « typique ou antagonistes dopaminergiques » comme l’hallopéridol et

la chlorpromazine, et que ces agents provoquaient fréquemment des effets indésirables

importants « extra-pyramidaux comme parkinsonisme, dystonie et akatisie ».

L’apparition récente de nouveaux neuroleptiques a permis de modifier considérablement la prise

en charge médicamenteuse des états psychotiques et notamment des schizophrénies.

différents, toutefois, elles possèdent en commun certaines caractéristiques cliniques comme la

Clozapine « Leponex », efficace à la fois sur les symptômes positifs et négatifs de la

schizophrénie tout en provoquant un minimum d’effets secondaires extra-pyramidaux, ont ouvert

une nouvelle voie de recherche pharmacologique.

récepteurs dopaminergiques mais aussi des récepteurs sérotoninérgiques de type 2A « 5HT2A ».

dénommés antagonistes serotoninérgiques et dopaminergiques.

 Critères de classification de Delay et Deniker :

 Réduction des troubles psychotiques aigus et chroniques « délires et hallucinations ».

 Effets extra-pyramidaux et neurovégétatifs.

 Action sous corticale prédominante par blocage des récepteurs dopaminergiques.

Au fait il n’existe aucun consensus international permettant de distinguer anti-psychotique

 Par atypique, on sous-entend l’un ou l’autre des caractéristiques suivantes :

symptômes parkinsoniens, de dyskinésies tardives, d’akathisie.

 Bonne tolérance hématologique.

 Absence d’antagonisme dopaminergique comme mécanisme d’action principal.

 Activité significative sur les récepteurs non dopaminergiques.

 Revendication d’une meilleure efficacité sur les symptômes négatifs de la schizophrénie

« apragmatisme, clinophilie, aboulie ».

Chef de file cette catégorie : Olanzapine / Risperidone.

Par conséquent il est plus juste de les dénommer « antagonistes sérotoninérgiques et

contention physique, les sédatifs classiques ou les hypnotiques « bromure, chloral,

barbituriques », certaines méthodes de choc « coma insulinique, électrochoc ».

traditionnelle depuis des siècles.

 En 1950, Charpentier synthétisera le premier un dérivé de la phénothiazine, le 4.560 RP ou

Chlorpromazine considéré comme antihistaminique et utilisé en cocktail anesthésique avec le

Huguemard en 1952, après avoir observé des propriétés psychiques inhabituelles.

 En 1953, Paul-Janssen « chercheur Belge », est à l’origine de l’haloperidol.

définissant les 05 critères pour les distinguer des Tranquillisants.

être des antidépresseurs.

passionnelles entre Deniker et Hans - Hiptus :

L’effet extra-pyramidal demeurait-il un critère intangible de la définition des NLP.

Une action anti-psychotique, pouvait-elle s’exercer sans cette capacité à produire un

 1975 : interruption de la Clozapine en France, en raison des crises comitiales, d’hypotension

 1980 : regain d’intérêt pour les NLP, lié à trois raisons :

meilleure connaissance des domaines pharmacologiques et biochimique.

Le développement des moyens d’investigation.

Publication du DSM IV en France.

 Renouveau dans le traitement des psychoses.

 Rapport efficacité / tolérance optimal.

 Meilleure compliance thérapeutique.

 Amélioration de la qualité des soins et confort du patient.

 Amélioration du pronostic en prévenant les signes négatifs de la schizophrénie attribués aussi

aux NLP classiques.

Benzamides Amisulpride Solian

Dibenzodiazépines Clozapine Leponex

Benzisoxazole Risperidone Risperdal

Piperazine-benzisothiazolylée Ziprazidone Zeldox

Dibenzo-oxapine Loxapine Loxapac

Amisulpiride ». Suivis par Loxapine, Risperidone, Olanzapine.

D’autres molécules sont en développement « Quétiapine, Sertindole ».

A. Rappel sur les voies dopaminergiques

cérébral, au niveau du mésencéphale, et accessoirement dans l’hypothalamus ; leurs projections

sont longues et diffuses.

latéral, au cortex piriforme et à l’amygdale.

 Régulation de la vie émotionnelle et dans le contrôle de la motivation / Association des actions