Sự hình thành và phát triển của da thời kỳ phôi thai

I. Đại cương:
Sự phát triển của da thời kỳ phôi thai gồm 3 giai đoạn riêng biệt: (1) chuyên biệt,
(2) tạo hình và (3) biệt hóa. Các giai đoạn này lần lượt tương ứng với thời kỳ phôi (0-
60 ngày), thời kỳ phát triển thai sớm (2-5 tháng) và thời kỳ phát triển thai muộn (5-9
tháng). Trong giai đoạn sớm nhất, giai đoạn chuyên biệt, ngoại phôi bì cạnh tấm thần
kinh phát triển thành lớp thượng bì, các tế bào trung mô và mào thần kinh hình thành
lớp bì. Đây là thời điểm hình thành kiểu các lớp da trong tương lai và cấu trúc da
chuyên biệt do sự kết hợp giữa các protein và tín hiệu giữa các tế bào. Trong giai
đoạn thứ hai, giai đoạn tạo hình, các mô được thành lập bắt đầu hình thành cấu trúc
chuyên biệt bao gồm phân tầng lớp thượng bì, hình thành phần phụ lớp thượng bì và
sự phân chia giữa lớp bì và hạ bì, và hình thành mạch máu da. Giai đoạn cuối, giai
đoạn biệt hóa, các mô chuyên biệt tiếp tục phát triển và trưởng thành.
II. Sự hình thành và phát triển của lớp thượng bì:
1. Thời kỳ phôi:
Trong tuần thứ 3 sau thụ tinh, phôi người hình thành phôi vị với 3 lớp phôi mầm
nguyên phát: ngoại phôi bì, trung phôi bì và nội phôi bì. Ngay sau khi hình thành
phôi vị, ngoại phôi bì phân chia thành ngoại bì thần kinh và thượng bì sơ khai
(presumtive epidermis). Sự chuyên biệt của lớp thượng bì sơ khai qua trung gian các
protein tạo xương (bone morphogenetic proteins: BMP). Ngay sau giai đoạn này, các
BMP cùng với Engrailed-1 (En-1) đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyên biệt
da lòng bàn tay, lòng bàn chân và da giữa nang lông. Khoảng thai 6 tuần tuổi, lớp
ngoại phôi bì bao phủ toàn bộ cơ thể, gồm các tế bào đáy và các tế bào ngoại bì nông
(periderm).
Các tế bào đáy trong giai đoạn này khác với các tế bào đáy trong các giai đoạn phát
triển sau. Các tế bào đáy giai đoạn phôi có hình cột và chưa có hình thành bán cầu nối
(hemidesmosome). Trước khi hình thành các bán cầu nối và cầu nối liên bào
(desmosome), sự gắn kết giữa các tế bào đáy dường như do các phân tử kết dính như
E-cadherin và P-cadherin. Các keratin K5 và K14, các protein đặc trưng của biểu mô
lát tầng, cũng hiện diện trong giai đoạn sớm của quá trình hình thành lớp thượng bì.
Trong giai đoạn này, các tế bào ngoại bì nông hình thành một lớp biểu mô lát
đường (pavement epithelia). Các tế bào này là các tế bào thượng bì phôi có kích
thước lớn hơn và phẳng hơn các tế bào đáy. Bề mặt đỉnh của các tế bào này tiếp xúc
với dịch ối và được đính bởi các vi nhung mao. Các tế bào này gắn kết nhau qua các
cầu nối kín (tight junction) hơn là các cầu nối liên bào (desmosome). Cuối tam cá
nguyệt thứ 2, các tế bào này bong ra và tạo thành lớp sáp thai nhi (vernix caseosa).
Các tế bào ngoại bì nông cũng chứa K5 và K14, cũng như các keratin biểu mô đơn
giản khác như K8, K18 và K19.
Aplasia cutis là bệnh do khiếm khuyết khu trú hoặc giai đoạn chuyên biệt hoặc giai
đoạn phát triển của da, do hiện tượng khảm (somatic moisaism) hoặc đột biến sau
hợp tử. Tuy nhiên, sự khiếm khuyết về phân tử của bệnh này vẫn chưa rõ.
2. Thời kỳ thai sớm:
Vào cuối tuần thứ 8 của thai, thượng bì bắt đầu phân tầng và hình thành một lớp
trung gian giữa hai lớp tế bào trước. Các tế bào trong lớp này tương tự các tế bào của
lớp gai ở lớp thượng bì trưởng thành. Giống các tế bào gai, chúng chứa keratin
K1/K10 và protein cầu nối liên bào desgmolein-3. Các tế bào tiếp tục tăng sinh và
phát triển thành cấu trúc nhiều tầng, cuối cùng thay thế hoàn toàn lớp ngoại bì nông.
Sự hiện diện của gen p63 đóng vai trò quan trọng trong sự tăng sinh và duy trì các tế
bào lớp đáy. Sự phân tầng thượng bì không xảy ra ở chuột thiếu gen p63. Ở người,
đột biến mất một phần chức năng gen p63 được nhận biết trong hội chứng Hay-Wells
gồm tật dính mi, loạn sản ngoại bì và hở hàm ếch. Lớp tế bào đáy ban đầu cũng trải
qua sự thay đổi hình thái, trở thành hình chữ nhật hơn và hiện diện các gen keratin
mới như K6, K8, K19 và K6/K16. Lớp tế bào đáy cũng bắt đầu hình thành các
protein kết nối chúng với lá đáy (basal lamina) đang phát triển, bao gồm các protein
bán cầu nối (hemidesmosome) như BPAG1, BPAG2, collagen V và collagen VII.
Các đường phôi thai trong quá trình hình thành ngoại phôi bì được thấy trong một số
rối loạn dạng khảm theo đường cong Blaschko.
3. Thời kỳ thai muộn:
Trong thời kỳ này, các keratinocyte thượng bì tiếp tục quá trình chuyên biệt và biệt
hóa. Lớp sừng và lớp hạt được hình thành và lớp ngoại bì nông sơ khai bị bong ra.
Quá trình keratin hóa của lớp thượng bì là quá trình biệt hóa tận của keratinocyte, bắt
đầu lúc thai 15 tuần tuổi. Lớp hạt trở nên nổi bật và các protein cấu trúc trong các tế
bào đáy được hình thành. Các protein bán cầu nối như plectin và integrin α6β4 bắt
đầu hiện diện ngay đúng vị trí của chúng. Đột biến những gen này gây một số bệnh
bóng nước di truyền. Các tế bào ở lớp nông hơn tiếp tục quá trình biệt hóa và
filaggrin cũng xuất hiện ở thời điểm này.
Sự hình thành bao sừng (cornified envelope) là giai đoạn biệt hóa sau cùng của các
keratinocyte với nhiều biến đổi khác nhau tạo nên hàng rào không thấm. Các men
transglutaminase, LEKTI, phytanoyl coenzyme A reductase, fatty aldehyde
dehydrogenase và steroid sulfatase rất quan trọng trong việc hình thành vỏ bao sừng
và hàng rào lipid trưởng thành. Những khiếm khuyết về các men này có thể gây bất
thường trong việc hình thành hàng rào bào vệ-lớp thượng bì.
4. Các tế bào chuyên biệt trong lớp thượng bì:
Có 3 loại tế bào chính khác không thuộc thượng bì: (1) tế bào tạo sắc tố
(melanocyte), (2) tế bào Langerhans và (3) tế bào Merkel hiện diện trong lớp thượng
bì vào cuối thời kỳ phôi. Tế bào tạo sắc tố có nguồn gốc từ mào thần kinh, một nhóm
thuộc các tế bào ngoại bì thần kinh (neuroectoderm). Hiện tượng khảm sắc tố theo
đường cong Blaschko phản ánh con đường di chuyển của các melanoblast (nguyên
sắc tố bào), hoặc dạng khảm do khiếm khuyết sự chuyển sắc tố từ melanocyte sang
keratinocyte. Mỗi dòng (clone) melanoblast xuất phát tại một điểm riêng biệt tại
đường giữa của mặt lưng mào thần kinh, di chuyển sang phần xa của mặt bụng và đến
cư ngụ tại thượng bì.
Các melanocyte được thấy đầu tiên trong lớp thượng bì lúc thai 50 ngày tuổi. Sự di
chuyển, xâm nhập, tăng sinh và sống sót của các melanocyte phụ thuộc vào thụ thể bề
mặt – tyrosine kinase, c-kit và yếu tố tế bào mầm. Melanin được phát hiện lúc thai 3
– 4 tháng tuổi và melanosome (túi chứa melanin) bắt đầu chuyển sắc tố sang
keratinocyte vào khoảng tháng thứ 5.
 Các tế bào Langerhans được phát hiện lúc thai 40 ngày tuổi. Chúng bắt đầu biểu
hiện CD1 trên bề mặt và tạo ra các hạt Birbeck đặc trưng bởi sự chuyển tiếp giữa
phôi và thai. Vào 3 tháng cuối, đa số tế bào Langerhans trưởng thành đều được tạo ra.
Tế bào Merkel cũng hiện diện trong lớp thượng bì. Chúng được phát hiện đầu tiên ở
lớp thượng bì của lòng bàn tay và lòng bàn chân vào lúc thai 11 -12 tuần tuổi. Nguồn
gốc phôi thai của loại tế bào này vẫn còn bàn cãi do bằng chứng thực nghiệm cho
thấy do sự biệt hóa tại chỗ của tế bào Merkel từ ngoại phôi bì cũng như do sự di
chuyển từ mào thần kinh.
III. Sự hình thành và phát triển của lớp bì và mỡ dưới da:
Nguồn gốc của lớp bì và mỡ dưới da đa dạng hơn so với lớp thượng bì. Mô của
phôi hình thành lớp bì phụ thuộc vào vị trí cơ thể. Mô bì ở mặt và phần trước da đầu
xuất phát từ mào thần kinh. Mô bì của chi và mặt bụng thành cơ thể có nguồn gốc từ
đĩa bên của trung phôi bì. Mặt lưng thành cơ thể xuất phát từ phân đoạn da-cơ của
trung phôi bì. Lmx1B (LIM homeobox transcription factor 1b) và Wnt7a đóng vai trò
quan trọng trong quá trình biệt hóa mặt lưng của chi, trong khi đó En1 và BMP đóng
vai trò quan trọng trong quá trình biệt hóa mặt bụng của chi.
Trái ngược với mô bì trưởng thành, mô bì của phôi chủ yếu là tế bào và không
hình dạng với ít tổ chức sợi. Mô bì trưởng thành chứa một mạng lưới chằng chịt các
sợi collagen và elastin trong một chất nền proteoglycans (PG), trong khi đó mô bì
phôi chứa nhiều tế bào mầm đa năng trong một môi trường giữ nước và giàu
hyaluronic acid. Các tế bào trung phôi bì được xem là tiền thân của các tế bào tạo
sụn, tế bào mô mỡ, nguyên bào sợi mô bì, tế bào màng trong của xương.
Trung phôi bì nông bắt đầu tách biệt với mô bên dưới trong giai đoạn chuyển tiếp
phôi và thai (thai khoảng 60 ngày tuổi). Khoảng tuần 12 – 15, bì lưới bắt đầu với
nhiều sợi đặc trưng, trái ngược với bì nhú với các sợi mịn hơn. Các sợi collagen lớn
tiếp tục tích lũy ở bì lưới, cũng như các sợi elastin bắt đầu hình thành ở giữa thai kỳ
và tiếp tục cho đến lúc sinh. Vào cuối 3 tháng giữa, mô bì đã thay đổi từ mô không
sẹo thành mô có thể tạo sẹo. Khi lớp bì trưởng thành, nó trở nên dày hơn và được tổ
chức tốt hơn, giống lớp bì ở người lớn mặc dù có nhiều tế bào hơn.
 Nhiều hội chứng lâm sàng được phát hiện do ảnh hưởng lên giai đoạn biệt hóa cuối
cùng của lớp bì. Các bệnh này gồm ly thượng bì bóng nước thể loạn dưỡng, hội
chứng Marfan, cutis laxa, hội chứng Ehler-Danlos và giãn mạch xuất huyết di truyền.
IV. Những thành phần đặc biệt của lớp bì:
1. Mạch máu:
Mạch máu của da bắt đầu hình thành sớm trong thai kỳ nhưng chúng chỉ phát triển
giống người lớn cho đến sau sinh một vài tháng. Quá trình sinh mạch đòi hỏi sự biệt
hóa tại chỗ của các tế bào nội mô ngay tại giao diện giữa nội bì và trung bì. Ban đầu,
các đám rối ngang được hình thành trong lớp bì dưới nhú và lớp bì lưới sâu, được nối
với nhau bởi các mạch máu dọc. Mạng mạch này được thấy lúc thai 40 – 50 ngày
tuổi.
Lúc thai 9 tuần tuổi, các mạch máu vùng nối bì và hạ bì được thấy. Khoảng 3
tháng, mạng lưới mạch máu ngang và dọc được hình thành rõ ràng.
Trong hội chứng Klippel-Trénaunay, bất thường mạch máu da một bên cơ thể phát
triển cùng giãn tĩnh mạch, phù và phì đại mô mềm và xương. Trong hội chứng
Sturge-Weber, nhiều bất thường mao mạch da được thấy ở môi, lưỡi, mũi và niêm
mạc má.
2. Mạch bạch huyết:
Mạch bạch huyết có nguồi gốc từ các tế bào nội mô, chồi ra từ tĩnh mạch đã được
chứng minh. Kiểu phát triển của mạch bạch huyết phôi song song với kiểu phát triển
của mạch máu. Nhiều nghiên cứu gần đây nhận thấy các gen mới đặc hiệu cho các
tiền thân sớm nhất của mạch bạch huyết. LYVE-1 và Prox-1 là những gen được xem
rất quan trọng đối với giai đoạn chuyên biệt của mạch bạch huyết, trong khi đó
VEGF-R3 và SLC lại quan trọng trong giai đoạn biệt hóa của mạch bạch huyết.
3. Thần kinh:
Sự phát triển của thần kinh ở da song song với sự phát triển của mạch máu. Dây
thần kinh ở da bao gồm các sợi cảm giác thân thể và giao cảm tự động, chủ yếu là
những sợi nhỏ và không myelin. Khi các sợi thần kính này phát triển, chúng bắt đầu
myelin hóa và giảm số lượng sợi trục. Quá trình này tiếp tục kéo dài đến tuổi dậy thì.
V. Lớp mỡ dưới da (hạ bì):
Lúc thai khoảng 50 – 60 ngày tuổi, lớp hạ bì tách biệt với lớp bì bên trên bởi mạng
mạch máu có thành mỏng. Đến cuối 3 tháng đầu thai kỳ, chất nền lớp hạ bì khác hoàn
toàn với chất nền nhiều sợi của lớp bì. Khoảng 3 tháng giữa thai kỳ, các tiền thân tế
bào mỡ bắt đầu biệt hóa và tích trữ mỡ. Khoảng 3 tháng cuối thai kỳ, các thùy mỡ và
vách sợi bắt đầu xuất hiện. Vài yếu tố quan trọng trong quá trình biệt hóa của tế bào
mỡ được tìm thấy như leptin (một hormon quan trọng trong điều hòa mỡ) và thụ thể
được kích hoạt bởi yếu tố tăng trưởng peroxisome của các yếu tố sao mã.
VI. Vùng nối bì – thượng bì:
Vùng nối bì – thượng bì là nơi có nhiều tương tác cảm ứng gây ra sự khác biệt của
các đặc tính của lớp bì và lớp thượng bì. Vùng này bao gồm màng đáy, chất ngoại
bào tế bào đáy, phần cơ bản của tế bào đáy và cấu trúc sợi của bì nhú. Các hai lớp bì
và thượng bì đều đóng góp cho vùng này.
Thai 8 tuần tuổi, một màng đáy đơn giản tách biệt lớp bì và lớp thượng bì. Màng
này chứa các protein chính giống tất cả các màng đáy khác, như laminin 1, collagen
IV, heparin sulfate và PG. Những thành phần đặc hiệu của vùng màng đáy của da như
các protein của bán cầu nối và các vi sợi neo (anchor filament) được phát hiện đầu
tiên trong giai đoạn chuyển tiếp phôi và thai. Vào cuối 3 tháng đầu thai kỳ, tất cả các
protein màng đáy đều nằm đúng vị trí. Tiểu đơn vị integrin α6 và β4 xuất hiện sớm
hơn các thành phần khác của màng đáy. Tuy nhiên, chúng không thực sự ở bề mặt
đáy cho đến khi 9,5 tuần tuổi. Đây chính là thời gian mà các protein bán cầu nối xuất
hiện và bán cầu nối được hình thành. Đồng thời các vi sợi neo (laminin-332) và các
sợi neo (collagen VII) bằt đầu tập hợp.
Nhiều bệnh bóng nước di truyền do tổn thương các protein của vùng nối bì –
thượng bì. Độ nặng của bệnh, mặt phẳng phân cách mô (vị trí bóng nước) và sự tổn
thương mô khác không phải da phụ thuộc vào các protein liên quan và sự đột biến
của chúng.
VII. Sự hình thành và phát triển của phần phụ của da:
Các phần phụ của da bao gồm: tóc (lông), móng, tuyến mồ hôi và tuyến bã. Chúng
gồm 2 phần riêng biệt: (1) phần thượng bì – sản xuất các sản phẩm khác nhau, (2)
phần bì – điều hóa quá trình biệt hóa của chúng. Trong suốt thời kỳ phát triển phôi,
sự tương tác giữa bì và thượng bì đóng vai trò quan trọng cho sự hình thành và biệt
hóa của các cấu trúc này.
1. Tóc:
Các tín hiệu ở lớp bì chịu trách nhiệm đầu tiên cho việc hướng dẫn các tế bào đáy
ở lớp thượng bì bắt đầu tập trung ở các khoảng cách đều đặn trên da đầu. Nhóm ban
đầu này được gọi là đĩa nang lông (follicular placode). Từ da đầu, các placode được
hình thành lan dần xuống bụng và chân, cuối cùng là bao phủ khắp cơ thể. Các
placode sau đó truyền tín hiệu ngược về lớp bì để hình thành một vùng kết tụ bì
(dermal condensate) lúc thai 12 – 14 tuần tuổi. Quá trình này do sự cân bằng giữa các
chất kích thích và chất ức chế hình thành placode. Các phân tử tín hiệu họ Wnt kích
thích hình thành placode, trong khi đó các phân tử họ BMP ức chế hình thành nang
lông. Sự tác động qua lại của các tín hiệu giữa các thành phần bì và thượng bì của
phần phụ cuối cùng tạo nên sự phát triển và trưởng thành của chúng.
Bên cạnh túi phình ở đáy nang lông, có hai túi phình khác được hình thành dọc
theo chiều dài của nang lông đang phát triển. Túi phình trên cùng là tuyến bã sơ khai,
trong khi đó túi phình giữa là nơi cơ dựng lông gắn vào. Túi phình giữa còn là nơi
chứa nhiều tế bào mầm nang lông đa năng, có khả năng biệt hóa thành bất kỳ tế bào
khác của nang lông, cũng như có khả năng tái tạo lớp thượng bì trong các vết thương
hoặc bỏng.
Lúc thai 19 – 21 tuần tuổi, ống lông (tóc) được hình thành hoàn toàn và tóc có thể
thấy trên bề mặt lớp thượng bì của thai nhi. Chúng tiếp tục dài ra cho đến 24 – 28
tuần tuổi, đây là thời điểm hoàn tất chu kỳ phát triển đầu tiên của tóc.
2. Tuyến bã:
Tuyến bã trưởng thành trong suốt quá trình biệt hóa của nang lông. Quá trình này
bắt đầu lúc thai 13 – 16 tuần tuổi, thời điểm mà tuyến bã sơ khai được thấy đầu tiên.
Các tế bào bên ngoài của tuyến bã bắt đầu biệt hóa và tích trữ. Sau khi chúng biệt hóa
hoàn toàn, các tế bào này tan rã và phóng thích các sản phẩm vào phần trên của ống
lông. Sự sản xuất chất bã gia tăng trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ, thời
điểm mà steroid của mẹ kích thích tuyến bã. Hoạt động của hormon một lần nữa ảnh
hưởng lên việc tăng sản xuất chất bã ở tuổi thanh thiếu niên, làm tăng tỉ lệ bệnh trứng
cá ở tuổi dậy thì.
3. Móng:
Cấu trúc móng sơ khai bắt đầu xuất hiện ở mặt lưng của đầu ngón lúc thai 8 – 10
tuần tuổi, hơi sớm hơn so với nang lông. Dấu hiệu đầu tiên là hình thành bề mặt
phẳng của giường móng tương lai. Một phần của ngoại phôi bì hình thành nếp móng
gần, ngay sát vùng móng ban đầu. Các tế bào mầm của móng (biệt hóa thành dĩa
móng) hiện diện ở mặt bụng của nếp móng gần. Vào tuần 11, mặt lưng của giường
móng bắt đầu keratin hóa. Khoảng tháng thứ 4 của thai kỳ, dĩa móng phát triển từ nếp
móng gần và che phủ toàn bộ giường móng vào tháng thứ 5.
4. Tuyến mồ hôi:
Tuyến mồ hôi nước bắt đầu phát triển ở bề mặt lòng bàn tay, lòng bàn chân với các
đệm trung phôi bì vào khoảng giữa thai 55 – 65 ngày tuổi. Thai khoảng 12 – 14 tuần,
lớp tế bào nằm ở bề mặt ngoài của ngoại phôi bì được hình thành bên trên các đệm
này. Tuyến mồ hôi nước xuất phát từ lớp tế bào này. Thai khoảng 16 tuần, phần tiết
của tuyến được phát hiện. Phần ống tuyến ở lớp bì bắt đầu hình thành khoảng tuần
16, phần ống tuyến ở lớp thượng bì và lỗ mở ra da hình thành lúc thai 22 tuần.
Ngược lại, tuyến mồ hôi nhờn gắn với nang lông bắt đầu hình thành chồi vào tháng
thứ 5 của thai kỳ. Tuyến mồ hôi nhờn hình thành chồi từ phần trên của nang lông.
Lúc thai khoảng 7 tháng, các tế bào của tuyến mồ hôi nhờn trở nên rõ ràng.

Tài liệu tham khảo:

1. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine 2012.
2. Langhan’s Medical Embrology 2014.
3. Rook’s Textbook of Dermatology 2016.