Genetika - UKIM - 2022

Mirjana Ko~ova
i sorabotnici
MEDICINSKA GENETIKA
Skopje, 2013
CIP - Каталогизација во публикација
Национална и универзитетска библиотека "Св. Климент Охридски", Скопје
575.1:61(075.8)
МЕДИЦИНСКА генетика / Мирјана Кочова и соработници. - Скопје :

Медицински факултет, 2013. - 308 стр. : илустр. ; 30 см
Библиографија: стр. [302-308]
ISBN 978-608-4596-42-4
а) Медицинска генетика - Високошколски учебници

COBISS.MK-ID 93423882
Voved
Mirjana Ko~ova
Dezoksiribonukleinska kiselina, transkripcija, translacija

Mirjana Ko~ova, Violeta Anastasovska
Genite i biolo{kata informacija

Mirjana Ko~ova
Genska aktivacija preku hormonsko signalizirawe

M. Ko~ova, Violeta Anastasovska
Kleto~en ciklus
Mirjana Ko~ova, Gordana Ilieva
Hromozomi i nivna gradba

Mirjana Ko~ova
Izmeni vo genetskiot material

Mirjana Ko~ova
Molekularno-biolo{ki tehniki
Mirjana Ko~ova, Svetlana Ko~eva
Razvojna genetika
Elena [ukarova-Angelovska, Mirjana Ko~ova
Vrodeni i nasledni bolesti

Elena [ukarova-Angelovska, Mirjana Ko~ova
Pri~ini za kongenitalnite anomalii

Mirjana Ko~ova
Tipovi na nasleduvawe
Mirjana Ko~ova
Genetika na kancerot
Mirjana Ko~ova
Prenatalna dijagnoza
Mirjana Ko~ova, Elena [ukarova-Angelovska
Genetsko sovetuvawe
Mirjana Ko~ova, Elena [ukarova-Angelovska
Skrining metodi vo populaciite

Mirjana Ko~ova
Genska terapija
Mirjana Ko~ova
Eti~ki aspekti na genetikata

Mirjana Ko~ova
SODR@INA
str
1 Voved
1.1 Istorijat
1.2 Podelba na genetikata
1.3 Oblasti na humanata genetika
2 Dezoksiribonukleinska kiselina, transkripcija, translacija

2.1 Struktura na DNK
2.2 Prostorna struktura na DNK
2.3 Vidovi na DNK vo humaniot genom
2. 4 RNK
2.5 Replikacija
2.6 Osnovno pravilo vo genetikata
2.7 Transkripcija
2.8 Translacija
2.9 Genetski kod
2.10 Struktura na proteinite
3 Genite i biolo{kata informacija

3.1 Poim za gen
3.2 Organizacija na genite
3.3 Genska ekspresija
3.3.1 Kontrola na genskata ekspresija
3.3.2 Kontrola na transkripcijata
4 Genska aktivacija preku hormonsko signalizirawe

4.1 Membranski receptori
4.2 Intracelularni signalni pati{ta
4.3 Nuklearni receptori
5 Kleto~en ciklus
5.1 Kleto~na delba
5.1.1 Mitoza
5.1.2 Mejoza
5.1.3 Osnovni razliki me|u mitozata i mejozata
5.2 Gametogeneza
5.2.1 Oogeneza
5.2.2 Spermatogeneza
5.3 Programirana kleto~na smrt - apoptoza
6 Hromozomi
6.1 Gradba na hromozom
6.2 Smestuvawe na genite vo jadroto na kletkite kaj eukariotite
6.3 Pakuvawe na DNA vo hromozomite
6.4 Seks hromozomi
6.4.1 Inaktivacija na X hromozomot
6.5 Citogenetika
6.5.1 Metodi za citogenetska analiza
6.5.1.1 Kariotipizirawe
6.5.1.2 Analiza na hromozomite
281
6.5.1.3 Fluorescentna in situ hibridizacija
6.6 Hromozomski aberacii
6.6.1 Ste~eni hromozomski aberacii
6.6.2 Vrodeni hromozomski aberacii
6.7 Tipovi na hromozomski aberacii
6.8 Incidencija na hromozomski aberacii
6.9 Klini~ka manifestacija na avtosomnite hromozomski aberacii
6.9.1 Naj~esti numeri~ki avtosomni hromozomski aberacii
6.9.1.1 Trisomija 21
6.9.2 Naj~esti strukturni avtosomni hromozomski aberacii
6.10 Klini~ka manifestacija na gonosomnite hromozomski aberacii
6.10.1 Naj~esti anomalii na H hromozomot
6.10.1.1 Monosomija X
6.10.1.2 Tripl H sindrom
6.10.1.3 Klinefelterov sindrom
6.10.2 Naj~esti anomalii na Y hromozomot
6.10.2.1 Jakobsov sindrom
6.10.3 Hermafroditizam
6.11 Indikacii za izrabotka na kariotip
7 Izmeni vo genetskiot materijal

7.1 Mutacii
7.2 Mutageneza
7.3 Tipovi mutacii
7.3.1 Mutacii spored kletkite vo koi nastanuvaat
7.3.2 Tipovi mutacii spored izmena vo nukleotidnata sekvenca
7.4 Efekti na mutaciite
7.5 Mehanizam na rekombinacija
8 Molekularno-biolo{ki tehniki
8.1 Metodi na rekombinantna DNA tehnologija
8.2 Klonirawe na geni
8.3 "Odewe" po hromozomite
8.4 Skokawe po hromozomite (chromosome jumping)
8.5 Analiza na DNA
8.6 Tragawe po mutacii
8.7 DNA Fingerprinting
8.8 Mutageneza
8.9 Primena na molekularnite metodi
9. Razvojna genetika
9.1 Fazi vo razvojot
9.2 Genska ekspresija vo tekot na razvojot
9.3 Razvojni geni
9.3.1 Transkripcioni faktori
9.3.2 Signalni molekuli
9.3.3 Receptorni molekuli
10 Vrodeni i nasledni bolesti

10.1 Zastapenost na kongenitalnite anomalii
10.2 Klasifikacija na kongenitalnite anomalii
282
10.3 Dismorfologija
10.4 Elementi na procenka vo dismorfologijata
10.5 Klini~ki priod kon dizmorfi~no dete
11 Teratogeni faktori
11.1 Vidovi teratogeni faktori
11.1.1 Fizi~ki gaktori
11.1.2 Hemiski faktori
11.1.3 Biolo{ki faktori
12 Tipovi na nasleduvawe
12.1 Avtozomno dominantno nasleduvawe
12.2 Avtozomno recesivno nasleduvawe
12.3 Zaboluvawa vrzani sa seks hromozomite
12.3.1 X -vrzano recesivno nasleduvawe
12.3.2 X-vrzano dominantno nasleduvawe
12.3.3 Y-vrzano nasleduvawe
12.4 Nemendelovo nasleduvawe
12.4.1 Mitohondrijalno nasleduvawe
12.4.2 Trinukleotidni povtoruvawa
12.4.3 Imprinting
12.4.4 Uniparentalna disomija
12.4.5 H-inaktivacija
12.4.6 Multifaktorno nasleduvawe
13 Genetika na kancerot
13.1 Onkogeni
13.2 Telomerazite kako pri~ina za kancer
13.3 Hromozomski aberacii i nivna uloga vo onkogenezata
13.4 Amplifikacija na onkogenite
13.5 Tumor represorni geni
14 Prenatalna dijagnoza
14.1 Indikacii za prenatalna dijagnoza
14.2 Celi na prenatalnata dijagnoza
14.3 Prenatalna dijagnoza kaj zdravata populacija
14.4 Metodi za prenatalna dijagnoza
14.4.1 Neinvazivni metodi
14.4.2 Invazivni metodi
14.5 Preimplantaciska dijagnoza
14.6 Prenatalna dijagnoza kako uslov za prenatalna terapija
15 Genetsko sovetuvawe
15.1 Dijagnoza
15.2 Komunikacija
15.3 Ishod na genetskoto sovetuvawe
15.4 Posebni problemi pri genetskoto sovetuvawe
15.5 Ve{ta~ewe na tatkovstvo
16 Skrining metodi vo populaciite

16.1 Tip na bolesta
16.2 Skrining testovi
16.3 Skrining programi
283
17 Genska terapija
17.1 Metodi za genska terapija
17.2 In vitro genska terapija
17.3 In vivo genska terapija
17.4 Prakti~ni aspekti
17.5 Lekovi dobieni so pomo{ na genetski inìnering
18 Eti~ki aspekti na genetikata

18.1 Principi na pristapuvawe
18.2 Eti~ki normi vo genetskite istraùvawa i deponirawe na DNA
18.3 Eti~ki dilemi vo vrska so genetskoto testirawe
PRILOG
Poimi i kratenki
284
1. VOVED
Starata definicija za genetikata deka “Genetikata e nauka za

nasleduvaweto”, denes se smeta za nekompletna. Ovaa definicija poteknuva od
prvite soznanija vo vrska so nasleduvaweto. Bolestite i nivnoto povtoruvawe
vo semejstvata go pobudile prviot interes tokmu za nasleduvaweto. Denes
definicijata za genetikata mora da gi opfati site funkcii na genite bez ogled
dali se tie nasledeni ili modificirani vo interakcija so okolinata.
Genetikata ima golemo zna~ewe vo ìvotot na ~ovekot kako vo biolo{ka taka i
vo medicinska, vo prehranbenata, farmacevtskata i vo ekolo{ka smisla. Denes
so pravo moè da se re~e deka genetikata e vo osnovata na site procesi {to go
so~inuvaat ìvotot. Fiolozofski gledano, od najstarite vremiwa, osnovnoto
pra{awe bilo odrùvaweto na ìvotot i negovoto postojano vozobnovuvawe.
Genetikata moè da dade odgovor na pogolemiot del od pra{awata povrzani so
ovie procesi.
1.1 Istorijat
Prvite soznanija za nasleduvaweto poteknuvaat u{te od stariot vek koga

po~nale i prvite diskusii za prenesuvaweto na svojstvata od roditelite na
decata. Taka, vo stara Indija se interesirale koj del vo nasleduvaweto go ima
tatkoto, a koj majkata. Gr~kite i rimskite filozofi, isto taka, gi
interesirale ovie pra{awa. Empedokle misli deka poloviot materijal na
maòt i na ènata poteknuva od celoto telo i vo nego se ve}e predodredeni site
organi, od koi podocna se formira celoto telo. Ova se prvite za~etoci na
takanare~enata teorija na preformacija. I Hipokrat smeta deka ejakulatot e
sostojka na site delovi od teloto. U{te Aristotel spomenuva seksualno i
aseksualno razmnoùvawe. Galen go pi{uva prvoto delo posveteno na ovaa
materija ("De semine") i za formiraweto na plodot ("De foetus formatione"). Za
razlika od prethodnite filozofi, toj prv smeta deka ulogata na ènskite i na
ma{kite seksualni sokovi imaat ednakvo dejstvo vo formiraweto na plodot.
Vo sredniot vek nastapuva molk vo vrska so nasleduvaweto. Se veruvalo
deka so za~nuvaweto, prenatalniot razvoj i so poroduvaweto upravuvaat
yvezdite. Duri vo {esnaesettiot vek Луи Мекардо (Luis Mercado) pi{uva edno
pozna~ajno delo (De morbis hereditariis). Kon krajot na sedumnaesettiot vek se
doa|a do pove}e soznanija za oploduvaweto i za formiraweto na plodot kaj
~ovekot vrz osnova na razvitokot na biologijata. Se otkrivaat spermatozoidite
i jajce-kletkata (L.Spalancani i K.Bar) (L. Spallanzani i K.Baer)i ve}e se
pretpostavuva deka formiraweto na plodot zavisi od jadrata na ovie kletki.
Iako nasleduvaweto na bolestite vo semejstvata moè da se zabeleì
u{te od najstarite vremiwa, genetikata kako nauka po~nuva da se izdvojuva od
biologijata kon krajot od devetnaesettiot vek. Mnogumina go smetaat
avstriskiot monah Gregor Fridrih Mendel za eden od nejzinite
osnovopolo`nici. Ovoj isklu~itelno qubopiten ~ovek {koluvan na
Univerzitetot vo Viena vr{el brojni eksperimenti na vkrstuvawe gra{ok vo
svojata gradina i imaj}i neobi~na analiti~ka mo}, gi formuliral prvite
zakoni za nasleduvaweto koi{to vaàt i denes. Toj vkrstuval gra{ok so beli
cvetovi so gra{ok so crveni cvetovi i vo prvata generacija F1 (prva filijalna
generacija) dobil samo rozovi cvetovi. Ovaa pojava e podocna zabeleàna i na
mnogu drugi svojstva od poniskite rodovi rastenija i ìvotni i se narekuva prv
geneti~ki zakon: Zakon za uniformnosta na prvata generacija. Ponatamu,
Mendel gi vkrstuval rastenijata so rozovi cvetovi me|u sebe i vo vtorata
generacija (F2) dobil cvetovi i so crvena i so bela boja vo odredena
proporcija. So toa zaklu~il deka ne doa|a do me{awe na svojstvata, tuku do
nivno nezavisno nasleduvawe. Toa e vtoriot zakon : Zakon za segregacija
(razdvojuvawe). Tretiot zakon, takanare~en Zakon za nezavisno nasleduvawe na
svojstvata se odnesuva na zabeleànata pojava faktorite nasledeni od majkata
ili od tatkoto za istoto svojstvo da se nasleduvaat nezavisno eden od drug. U{te
poinspirativno e razmisluvaweto na Mendel vo vremeto koga ne se znaelo
ni{to za genetikata. Toj pretpostavil deka se raboti za nekoi faktori na
nasleduvaweto. Denes faktorite {to gi spomenal Mendel se narekuvaat geni.
Svoite opservacii Mendel gi objavil vo 1866 godina, no golem del od
negovite bele{ki izgorele vo poàr i site negovi idei i razmisluvawa
ostanuvaat nepoznati (Браун ТА, 1989)(Brown TA, 1989). Osven {to go objavil,
Mendel go ispratil svojot trud i do mnogu nau~ni dru{tva i eminentni biolozi,
no na negovite rezultati ne im bilo dadeno mestoto {to go zasluùvaat. Sѐ do
negovata smrt, nikoj drug, osven Mendel, ne go sogledal zna~eweto na negovata
rabota. Dotoga{ i dolgi godini po nego, site soznanija na poleto na genetikata
bile rezultat od prosti opservacii na ìviot svet. Zna~eweto na Mendel ne e
samo vo otkrivaweto na prvite zakoni na nasleduvaweto tuku i vo soznanieto
deka genetikata moè eksperimentalno da se istraùva so gri`livo planirani
eksperimenti, ~ii rezultati moàt da dovedat do odredeni zakonitosti vo
nasleduvaweto. Mendel bil 35 godini pred svoeto vreme, bidej}i duri vo
po~etokot na dvaesettiot vek, vo 1900 godina, trojca botani~ari, Хуго де Врис,
Карл Коренс и Ерик вон Чермак (Hugo DeVries, Carl Correns i Erich von Tschermak)
poedine~no ja otkrile rabotata na Mendel tragaj}i po podatoci od
literaturata pred da gi objavat svoite eksperimenti sli~ni na onie na Mendel.
Nivnite ponatamo{ni eksperimenti, kako i rabotata na mnogu drugi
biolozi dovedoa do vospostavuvawe na terminot gen vo 1909 godina od В.Јохансен
(W. Johannsen) i ovoj termin se primenuva i denes.
Vo razgleduvaweto na istoriskite aspekti na genetikata, sekako treba da
se spomene i imeto na Томас Хант Морган (Thomas Hunt Morgan) i negovite
eksperimenti bazirani vrz Mendelovite soznanija. Golem del od negovite
eksperimenti se realizirani so koristewe na vinskata mu{i~ka Drosophila
Melanogaster. Eksperimentite na Morgan bile izveduvani na idealen organizam
bidej}i vinskata mu{i~ka ima ograni~en broj svojstva {to moàt da se
nabquduvaat niz brojnite generacii. No sekoe svojstvo ima mnogu varijanti;
taka, samo bojata na o~ite se javuva vo 14 razli~ni nijansi. Koristej}i gi ovie
svojstva, Morgan so svoite sorabotnici uspeva da go odredi to~noto mesto za 50
razli~ni svojstva na ~etirite hromozomi kaj mu{i~kata, so {to se obezbedile
metodi za mapirawe odredeni svojstva vrz hromozomite. Za ovie eksperimenti
Morgan ja dobiva Nobelovata nagrada vo 1933 godina.
Vo me|uvreme se otkrivaat hromozomite kako strukturi vrz koi se
locirani genite i doa|a do precizni soznanija za delbata na kletkata i za
raspredeluvaweto na svojstvata preku delbata na hromozomite. Taka, genetikata
vleguva vo fazata na bazi~na nauka.
Vo sredinata na dvaesettiot vek se slu~uvaat mnogu otkritija na site
poliwa na genetikata, doa|a do nejzino razdeluvawe na brojni granki koi
istraùvaat razli~ni fenomeni ili razli~ni biolo{ki sistemi.
Iako u{te vo 1874-1881 godina imalo nekoi soznanija deka vo jadroto na
kletkite postojat strukturi {to se delat, nivnoto zna~ewe toga{ ne bilo
dokraj poznato. Валдејер (Waldeyer) ovie telca gi imenuva hromozomi vo 1988
godina. Вирков (Virchow) prv uspeal da gi vidi na mikroskop. Brojot na
hromozomite e razli~en kaj razli~ni speciesi i se dviì od 2 do nekolku
iljadi. Francuskite nau~nici Тјо и Леван (Tjio i Levan) go definiraat to~niot
broj hromozomi kaj ~ovekot vo 1956 god.So nivnoto otkritie i definiraweto na
prviot sindrom (Sy Down-trisomia 21), {to se dolì na naru{uvaweto na brojot
na hromozomite, citogenetikata vleguva vo fazata na aktivni istraùvawa.
Paralelno so toa se razviva i mapiraweto na genite, odnosno to~noto
odreduvawe na mestoto na odreden gen na odreden hromozom. Vo ovaa smisla
golem pridones dade Proektot "Genom" so koj do 2000 godina be{e postavena cel
da se mapiraat site geni kaj ~ovekot i da se otkrie nivnata sekvenca. Ovoj
proekt e uspe{no zavr{en i }e dade golem pridones za dijagnosticirawe golem
broj bolesti, osobeno {to pokraj mapiraweto na genite, denes postojat
mo`nosti nivnata suptilna funkcija podetalno da se ispita so metodite na
molekularnata genetika.
Kone~no, so napreduvaweto na soznanijata za kleto~nite mehanizmi na
molekularno nivo se dojde do soznanija za strukturata na genite na molekularno
nivo. Osobeno brz razvoj beleàt soznanijata za molekularnite mehanizmi {to
vodat do promeni vo aktivnosta na genite (aktivacija, supresija, prekumerna
ekspresija i inaktivacija). Ovie soznanija dadoa zna~aen pridones vo
razbiraweto na procesite na diferencijacija na kletkite. Iako pove}eto
kletki vo eden pove}ekleto~en organizam imaat ist genom, razli~ni tkiva
imaat sosema razli~ni histolo{ki belezi i razli~na funkcija, kako i razli~na
aktivnost vo razli~ni fazi od ìvotot. Najnovite soznanija za funkcijata,
aktivacijata i inaktivacijata na genite pridonesoa da se razjasnat pove}eto od
ovie razliki me|u tkivata.
Site ovie soznanija za fiziolo{kite funkcii na nivo na kletkata
ovozmoìja brz razvoj na medicinskata genetika, so etiolo{ko i patogenetsko
objasnuvawe na golem broj nasledni bolesti, no i nenasledni razvojni
naru{uvawa. Isto taka, dijagnozata na brojni genetski zaboluvawa denes e mnogu
poprecizna i poto~na blagodarenie na novite genetski dijagnosti~ki metodi.
Na krajot, soznanijata za funkcijata na genite ovozmoìja da se razvie
eden revolucionerno poinakov vid terapija na bolestite-genskata terapija. So
vnesuvawe normalni geni vo posebni vektori i nivno vnesuvawe vo nekoi kletki
od zaboleniot organizam, moè da se postigne normalna funkcija na odreden
enzim {to nedostasuva poradi genetski defekt.
Modernata medicina se stremi kon spre~uvawe (prevencija) na bolestite
sekade kade {to e toa mo`no. Prenatalnata dijagnoza na gensko i hromozomsko
nivo e sekako eden od najnaprednite na~ini za prevencija. Vakva prevencija e
mo`na za pove}e bolesti denes, a }e bide sigurno mo`na za u{te pogolem broj vo
idnina.
Soznanijata za interakcijata na genite so faktori od nadvore{nata
sredina se od ponov datum. Istite geni moàt da projavat razli~na funkcija pod
vlijanie na nadvore{nata sredina. êstite bolesti i naru{uvawa vo
populacijata, kako hipertenzijata, dijabetesot tip 2, debeleeweto,
{izofrenijata, atopiskite bolesti se dolàt na vakvi interakcii.
Analizata na hromatinot, negovoto vlijanie vrz aktivacijata i
inaktivacijata na nekoi geni, negovoto vlijanie vrz genskata ekspresija se novi
pati{ta na istraùvawe. Vo igra se i drugi epigenetski mehanizmi. So razvojot
na novite metodi na ispituvawe brojni geni istovremeno, ili tragawe po genski
polimorfizmi specifi~ni za odredena patolo{ka pojava, kako i so analiza na
proteinskata struktura na odredeno tkivo kako rezultat na genskata ekspresija,
racionalniot priod kon ovie naru{uvawa stanuva s$ podostapen. Kompleksnite
istraùvawa dovedoa do razvoj na nau~ni disciplini kako: 1.Genomiks-
prisustvo na site varijanti i interakcija me|u genite; 2. Proteomiks-
proteinska ekspresija na genskiot komplement i 3. Metabolomiks-efektot na
ovie proteini vrz metaboli~kite pati{ta i patolo{kite projavi kaj ~ovekot.
Kone~no, skriningot za odredeni bolesti vo {irokata populacija
ovozmoùva rano prepoznavawe na rizikot za pojava na odredeni bolesti. Na
ovoj na~in, genetskiot pristap ima najaktivna uloga vo najvisokoto nivo na
medicinskiot tretman, a toa e prevencijata.
1.2 Podelba na genetikata
Jasno e deka genetikata denes e mnogu razgraneta i deka nekoi nejzini

oblasti duri i nemaat dopirni to~ki. Poradi toa }e bide daden kus osvrt na
podelbata na genetikata.
Spored objektot na koj e fokusirana, genetikata se deli na:

 Genetika na bakteriite i na virusite.
 Fitogenetika-genetika na rastenijata.
 Animalna genetika-genetika na ìvotnite.
 Humana genetika-genetika na ~ovekot.
Vo sekoja od ovie golemi granki vleguvaat odredeni oblasti. Vo ovaa

kniga posebno }e se osvrneme na humanata genetika. Taa se sostoi od golem broj
oblasti.
1.3 Oblasti na humanata genetika
Citogenetika
Citogenetikata e genetika na hromozomsko nivo. Vo ovaa oblast se
izu~uvaat hromozomite, nivnata struktura, hromozomskite varijacii,
hromozomskite mutacii, bolestite {to se dolàt na promenite vo hromozomite,
prenatalnata citogenetska dijagnoza.
Molekularna genetika
Molekularnata genetika e genetika na molekularno nivo. Taa gi
istraùva molekularnite mehanizmi na aktiviraweto ili neaktivnosta na
odredeni geni kaj ~ovekot. Gi istraùva promenite na genite pri odredeni
mutacii. Ja ispituva funkcijata na odredeni geni i izmenata na funkcijata pri
menuvawe na genot, {to zna~i ima dopirni to~ki so biologijata na proteinite.
Razvojna genetika
Vo razvojnata genetika spa|aat genetikata na stareeweto, na
diferencijacijata, na odnesuvaweto vo razli~ni uslovi i sli~no. Ovaa oblast
se zanimava so ispituvaweto na sozrevaweto na odredeni funkcii kaj ~ovekot,
kako {to se sozrevaweto na imunolo{kiot sistem preku aktivirawe odredeni
geni, promenite na vidovite hemoglobin kaj ~ovekot postnatalno, faktorite za
rast pred i postnatalno, sozrevaweto na hipotalamo-hipofiznata oska i
sli~no.
Dismorfologija
Dismorfologijata e edna od ponovite disciplini na humanata genetika.
Taa gi prou~uva morfolo{kite izmeni na nadvore{niot izgled na individuata
i nivnata asocijacija so genskite mutacii. Vo posledno vreme e vo podem,
bidej}i prou~uvaweto na ovie promeni dovede do eksplozija na soznanija za
funkcijata na razli~nite geni povrzani so promenite na morfologijata. Vo taa
smisla, poznati se brojni sindromi kako izvor za novi prou~uvawa i soznanija.
Populaciona genetika
Populacionata genetika ja izu~uva frekvencijata na odredeni geni vo
populaciite i nivnoto dvièwe vo vremeto. Poznato e deka odredeni geni se
po~esti vo odredeni populacii. No pojavata na bolestite ne e sekoga{ striktno
vrzana so incidencijata na genskite varijanti, {to zna~i deka i okolinata ima
zna~ajno vlijanie. Populacionata genetika se zanimava so presmetuvawe na
frekvencijata na genite vo odredena populacija, kako i so odreduvawe na
genskite rizici za pojava na odredena bolest vo taa populacija.
Imunogenetika
Imunogenetikata e genetika na imunolo{kite mehanizmi i
transplantacijata. Poznati se brojnite varijanti na imunolo{kiot sistem,
kako i komplikuvanite mehanizmi na odbranata na organizmot od infekcii ili
tu|i proteini koi se genski determinirani. Ovaa genetika denes beleì
isklu~itelno brz podem i soznanijata za avtoimunite bolesti ili alergiite
sigurno }e dovedat do novi soznanija za lekuvaweto na odredeni bolesti.
Onkogenetika
Onkogenetikata gi ispituva genetskite mehanizmi na onkogenezata. Taa e
posebna granka na genetikata. Se zanimava so istraùvawe na genite koi moàt
da predizvikaat nasledni formi na karcinom, kako {to e retinoblastomot,
karcinomot na dojkata i ènskite gonadi. No, isto taka, ovaa granka se zanimava
i so steknatite promeni na genetskiot materijal koi se vo osnovata na
malignata transformacija. Nekoi od soznanijata na ova pole ve}e dovedoa do
nova klasifikacija i do novi priodi vo lekuvaweto na nekoi maligni bolesti.
Farmakogenetika
Farmakogenetikata go ispituva vlijanieto na odredeni lekovi vrz
razli~ni organizmi. Ovaa oblast se zanimava so interakcijata me|u odredeni
farmakolo{ki supstanci i ~ove~kiot organizam, osobeno so rezistencijata kon
lekovi, kako i so idiosinkrazijata koi moàt da bidat genetski usloveni.
Evgenika
Kontroverzna disciplina koja se zanimava so za~uvuvawe zdravo
potomstvo. Ovaa granka e mnogu ozloglasena so obidite na nacistite za
favorizirawe na arievskata rasa. Denes se smeta deka vsu{nost prenatalnata
dijagnoza so cel abortirawe na malformiraniot plod spa|a vo negativnata
evgenika (spre~uvawe za ra|awe potomstvo so negativni geni). Taa moè da bide
i pozitivna evgenika (favorizirawe na pozitivnite geni), za koja sѐ u{te ima
golemi dilemi poradi mo`nosta za procenka na toa {to e pozitivno a {to
negativno.
Genetski inènering
Ovaa posebna granka na genetikata e proizvod na poslednive decenii. Pod
genetski inènering se podrazbiraat najrazli~ni manipulacii so DNK ili
RNK so cel ispituvawe na genite ili za laboratorisko sozdavawe na genskite
produkti. Taka, na primer, so genetski inènering se ispituva odreden gen so
toa {to toj, zaedno so negoviot promotor, }e se vgradi vo DNK na nekoja
bakterija i }e se meri negoviot produkt, ili, ako e poznat produktot, se
producira neograni~eno koli~estvo razli~ni lekovi i drugi korisni
supstanci. Posleden zbor na genetskiot inènering e "vmetnuvawe" poznati
geni vo genomot na cica~i, naj~esto gluvci, i nivnoto ispituvawe vo odnos na
funkcijata, aktivacijata i inaktivacijata. Ovie ìvotni so vgraden tu| gen se
narekuvaat transgeni~ni ìvotni i so nivnoto ispituvawe e postignat golem
napredok vo razbiraweto na funkcijata na genite.
Genetika na kloniraweto
Sozdavaweto novi organizmi od somatska kletka na eden organizam so
vnesuvawe oplodeno jadro vo citoplazmata na somatskata kletka se narekuva
klonirawe. Mnogu napredoci na humanata genetika vo poslednive godini se
povrzani so kloniraweto. Kloniranite organizmi se genetski identi~ni so
daritelot na somatskata kletka, no ostanuvaat golem broj pra{awa pred da se
donese kone~nata odluka za eti~kite principi na kloniraweto i toa:
- Dali novoformiraniot organizam ima identi~en ìvoten vek ili
zavisi od starosta na daritelot na somatskata kletka. Dali kloniraweto }e
vlijae na procesite na stareewe na kloniraniot organizam. Najverojatno,
ìvotniot vek na kloniranite organizmi e skusen.
- Dali tkivata i organite na kloniraniot organizam }e imaat ednakva
vitalnost kako kaj daritelot na somatskata kletka.
- Dali kloniraniot organizam }e strada od istite bolesti kako daritelot
na somatskata kletka.
- Dali }e bide apsolutno identi~en vo site mehanizmi.
- Dali sozdavaweto ìv organizam ~ii organi }e bidat koristeni za
lekuvawe bolesti e eti~ki opravdano.
Vo ponovo vreme se koristi i nova terminologija vo genetikata kako {to se:

Proteomika: ozna~uva iztraùvawe na site proteini koi vo eden moment se
sintetiziraat vo odredeno tkivo vrz osnova na genskata informacija;
Metbolomika: ozna~uva splet na metaboli~ki nastani vo tkivoto vo odreden
moment bazirano na genskite aktivnosti.
Verojatno so razvojot na se ponovi i pomoderni genetski tehniki podelbata na
genetikata }e se uslo`nuva, a uptrebenata terminologija ponatamu }e se
razviva.
2. DEZOKSIRIBONUKLEINSKA KISELINA,
TRANSKRIPCIJA, TRANSLACIJA
Pra{aweto za strukturata na materijata koja igra najva`na uloga vo

nasleduvaweto, odnosno strukturata na genite, e razre{eno pred pedesetina
godini. No od samiot po~etok na genetskite istraùvawa bilo jasno deka
naslednata supstancija treba da zadovoluva nekolku osnovni svojstva i toa:
1. Da postoi vo neograni~en broj razli~ni formi, od koi sekoja

kontrolira odredeno svojstvo. Taka bi se objasnil ogromniot broj razli~ni
osobini na ìvite su{testva.
2. Da nosi stabilna, biolo{ki korisna informacija.
3. Da ima sposobnost za samoreprodukcija, odnosno da se sozdava samata
sebesi i verno da se prenesuva od kletka na kletka i od generacija na generacija.
4. Da ima sposobnost da ja nosi i da ja kontrolira genetskata
informacija, odnosno da gi drì pod kontrola site procesi {to se vo osnovata
na oddelni svojstva na organizmot. Vo taa smisla, naslednata supstancija mora
da poseduva svojstvo za "prepi{uvawe" na svojata informacija preku sinteza na
drug vid biolo{ki molekuli.
5. Da ima sposobnost za promena na svojata struktura i funkcija, so {to
se ovozmoùva:
- varijabilnosta na ìviot svet vo prirodata,
- negova evolucija preku retki izmeni i
- adaptacija na izmenetite nadvore{ni uslovi.
Dolgo vreme, vsu{nost, se do ~etiriesettite godini na minatiot vek, se
smetalo deka strukturata na genite e vo osnova proteinska. Osnovnata gre{ka
bila {to se mislelo deka nukleinskite kiselini imaat uniformna struktura,
pa ne moàt da go zadovolat osnovniot princip na genetskata informacija,
raznoobraznosta. Zatoa se smetalo deka nukleinskite kiselini {to bile
dokaàni kako sostavni molekuli na hromozomite se samo strukturen element.
Proteinite, pak, spored svojata biolo{ka struktura so brojni kombinacii na
aminokiselini ja zadovoluvale ovaa funkcija. No sepak ne postoele cvrsti
eksperimentalni dokazi deka proteinite se vo osnovata na nasleduvaweto.
Eksperimentite izvr{eni kon polovinata na minatiot vek pokaàa deka
i DNK e dolg polimer so brojni varijanti. Indirektni dokazi deka DNK e
genetskiot materijal se slednive:
1. Molekulite na DNK se nao|aat vo jadroto na site kletki: rastitelni,
ìvotinski i bakteriski.
2. Somatskite kletki na koj bilo species sekoga{ sodràt ednakvo
koli~estvo DNK, bez ogled na funkcijata {to ja vr{at.
3. Koli~estvoto DNK vo polovite kletki (gameti) e za polovina pomalo
od koli~estvoto DNK vo somatskite kletki.
4. Mutagenoto dejstvo na ultravioletovoto zra~ewe e najsilno vo onoj
del od spektarot (254 nanometri), koj{to nukleinskite kiselini najdobro go
apsorbiraat.
Vistinski dokaz deka DNK e naslednata materija dadoa eksperimentite
na Averi O., MekLeod C. i Mek Karti (Avery O., McLeod C. i McCarty M.) vo 1940
godina. Tie pokaàa deka so vnesuvawe na "transformira~kiot princip", koj #
ovozmoùva na bakterijata Diplococcus Pneumoniae da sintetizira kapsula, i so
toa da stane virulentna, se sostoi od DNK. Razoruvaweto na DNK so pomo{ na
enzimite deoksiribonukleazi doveduva do izostanuvawe na ova svojstvo. Ova
be{e prviot eksperiment {to pokaà deka principot {to dava novo svojstvo ne
se proteinite, tuku DNK.
Definitivniot dokaz deka DNK e genetskiot materijal go izvedoa Херши
А. и Чејс М. (Hershey A. i Chase M.) vo pedesettite godini na minatiot vek.
Ispituvan e bakteriofagot T2, koj ja inficira bakterijata Esherichia coli na toj
32
na~in {to DNK na fagot e obeleàna so radioaktiven izotop na fosfor, P, a
35
proteinite na virusnata obvivka so radioaktiven izotop na sulfur, S. Po
inficiraweto, bakteriite se lizirani i e napraveno ispituvawe na
32
ekstrahiranata supstancija od fagite, koja pokaàla samo P radioaktivnost.
Bilo zaklu~eno deka pri infekcija vo bakterijata vleguva samo DNK na fagot,
a ne i negovata proteinska obvivka. So ovoj naod e dokaàno deka genetskiot
princip na fagite e sostaven od DNK, odnosno deka informacijata {to ja nosi
DNK na fagot e dovolna da obezbedi sinteza na proteinskata obvivka, a so toa i
reprodukcija na kompletniot virus. Iako ovoj eksperiment samo dokaùva deka
genite na fagite se sostojat od DNK, sepak, biolozite go prifatija ova za site
ìvi organizmi. Podocna e konstatirano deka metabolizmot na DNK e
zna~itelno pobaven od metabolizmot na drugite kleto~ni komponenti, odnosno
deka DNK e metaboliti~ki stabilna, {to e u{te eden preduslov {to treba da go
zadovoli nasledniot materijal. Isto taka bilo pokaàno deka koli~estvoto
DNK vo jadrata na site kletki na eden ist biolo{ki vid e postojano i deka ne se
menuva nitu vo uslovi na drasti~no gladuvawe, so {to DNK zadovoluva u{te
eden preduslov za materija koja gi sodrì i gi prenesuva naslednite
informacii. Kone~no, Votson i Krik (Watson i Crick) vo 1953 god. go objavile
modelot na sekundarnata struktura na DNK, koja ovozmoì zadovoluvawe na
site principi {to treba da gi zadovoli nasledniot materijal. Krajniot dokaz
deka DNK e vo osnovata na genite dojde neodamna so voveduvaweto na tehnikite
na genetskiot inènering kaj povisoki speciesi- gabi, kvasci, insekti,
rastenija i ìvotni.
2.1. Struktura na DNK
Odgovorot na pra{aweto "{to e ìvotot" verojatno leì vo strukturata

na DNK i nea bi trebalo da ja poznava sekoj lekar i biolog.
Molekulot na DNK e polimer {to se sostoi od mnogu monomeri povrzani
zaedno. Monomerot na DNK e pretstaven so nukleotid.
Struktura na nukleotidot
Nukleotidot se sostoi od {e}er, azotna baza i fosforna kiselina:

Fosfat --- [e}er---Baza.
[e}er. [e}erot vo DNK e pentoza, takanare~ena 2'-deoksiriboza koja
moè da se javi vo cikli~na (Hejvortova struktura) i vo linearna (Fi{erova
struktura). Jaglerodnite atomi vo deoksiribozata se obeleùvaat so znakot '
(prim) za da ne se pome{aat so jaglerodnite atomi vo azotnite bazi (Slika 2.1).
A. Fosfatni grupi B. Pentozi
Slika 2.1. Struktura na deoksiribozata i fosfatnite radikali.
Azotni bazi. Vo DNK se javuvaat 4 azotni bazi od koi 2 se purinski (so dvoen
prsten vo strukturata) i toa: adenin i gvanin, a dve se pirimidinski so
ednoprstenesta struktura: citozin i timin. Bazata povrzana so {e}erot se
narekuva nukleozid (Slika 2.2).
PURINI
Adenin (A) Gvanin (G)
PIRIMIDINI
Uracil(U)
Timin(T) Citozin (S)
A. Purinski i pirimidinski bazi

B. Nukleozidi
Slika 2.2. Struktura na purinskite i pirimidinskite bazi i na nukleozidot.
Fosforna kiselina. Za jaglerodot 5' se povrzuva fosfornata kiselina i

toa edna, dve ili tri molekuli (monofosfat, difosfat i trifosfat). Spored
toa, trite nukleotidi {to vleguvaat vo sostavot na DNK se: 2'-deoksiadenozin
5'-trifosfat (dATP), 2'-deoksigvanozin 5'-trifosfat (dGTP), 2'-deoksicitidin
5'-trifosfat (dCTP) i 2'-deoksitimidin 5'-trifosfat (dTTP) (Slika 2.3).
Slika 2.3. Povrzuvawe na deoksiribozata, azotnata baza i fosfatot.
Polinukleotidi. Individualnite nukleotidi se povrzuvaat i gradat

polimer (polinukleotid). Povrzuvaweto na polinukleotidite se odviva preku
fosfodiesterni mostovi. (Slika 2.4).
A. B.
Slika 2.4. A. Polinukleotiden sinxir. B. Povrzuvawe na dvata sinxira preku

vodorodni mostovi.
Dvata kraja na polinukleotidot ne se ednakvi. Na edniot kraj se prisutni

site tri fosforni molekuli vrzani za 5' C atomot od deoksiribozata, toa e 5'
krajot. Na drugiot kraj molekulot zavr{uva so hidroksilnata grupa na 3' atomot
od deokiribozata i se narekuva 3' kraj. Upotrebuvaj}i gi pravcite 5'- 3' ili 3'-
5', mo`no e da se odredi vo koj pravec na molekulot se odviva odreden proces,
{to ima mnogu golemo zna~ewe vo molekularnata biologija.
Dolìnata na polinukleotidite moè da bide najrazli~na. Taka, na
primer, polinukleotidot moè da se sostoi od nekolku stotici nukleotidi, no
moè da bide i mnogu podolg. Naj~esto, dolìnata na polinukleotidot odgovara
na dolìnata na proteinot {to toj go kodira. Imaj}i predvid deka ima mnogu
mali i mnogu golemi proteinski molekuli, jasno e deka razlikata me|u
polinukleotidite e ogromna. Dolìnata na DNK {to go so~inuva eden
hromozom se sostoi od nekolku milioni nukleotidi. Prakti~no, nema
ograni~uvawe na brojot na kombinacii na nukleotidite vo sekvencata na DNK.
Na koe bilo mesto, nukleotidot moè da bide A, G, C ili T. Taka, na primer,
polinukleotid od 10 nukleotidi moè da ima duri 1.048.576 razli~ni sekvenci.
Ottamu, za podolgite polinukleotidi mo`ni se neograni~en broj kombinaci.
2.2 Prostorna struktura na DNK
Prostornata struktura na molekulata na DNK ja razre{ija Votson X. i

Krik F. (Watson J. i Crick F). Nivnite rezultati se bazirani na mnogubrojni
prethodni soznanija. Neposredno pred nivnoto otkritie, koristej}i rendgenska
difrakcija na molekulot na DNK, Frenklin R.(Franklin R.) doa|a mnogu blisku do
strukturata na dvoen heliks na molekulot na DNK. No nejzinata netrpelivost
kon Vilkins M. (Wilkins M.) kako nejzin {ef onevozmoìle simbioza na ovie dva
genijalni uma za kone~no razre{uvawe na zagatkata. Toa go koristat Вотсон и
Крик, i vo 1962 za ova svoe otkritie ja delat Nobelovata nagrada so Вилкинс. Se
smeta deka ova e edna od pogolemite nepravdi vo medicinskata nauka voop{to.
Spored niv, samo strukturata na dvoen heliks moè da gi re{i site

svojstva {to gi ima DNK, a {to se neophodni za da bide nositel na genetskata
informacija:
1. Molekulot se sostoi od dve ni{ki spiralno zavitkani ednata okolu

drugata.
2. Azotnite bazi se vnatre vo dvojniot heliks, a {e}erot i fosfatite go
gradat "skeletot" na molekulot.
3. Dvete ni{ki gi dràt zaedno vodorodni mostovi me|u azotnite bazi.
Azotnite bazi sekoga{ se sparuvaat po istiot redosled, adenin so timinin, a
gvanin so citozin - princip na komplementarnost.
4. Dimenzii - edno svrtuvawe na heliksot sodrì 10 bazni parovi i ima
dolìna od 34 Å, {to zna~i deka rastojanieto od ednata do drugata baza e 3.4 Å.
Napre~niot presek na heliksot e 20Å.
5. Dvete ni{ki se antiparalelni, ednata e vo pravec 3'-5', a drugata vo
pravec 5'- 3'. Samo taka se ovozmoùva stabilna struktura.
6. Dvojniot heliks ima dve razli~ni vdlabnatini na spiralata, {to e
va`no za procesite na replikacija i ekspresija na genetskata informacija.
7. Heliksot e svrten nadesno, {to zna~i deka navojot na kosturot e na
desna strana.
Od site spomenati karakteristiki na strukturata, najva`no e

komplementarnoto sparuvawe na bazite. Sekvencata na ednata ni{ka ja odreduva
sekvencata na drugata ni{ka. Taka, A sekoga{ se sparuva so C, a G so C. Poradi
toa, A+G=T+C, A=T i G=C, a A+T/G+C=1. Na ovoj na~in strukturata na DNK
ostanuva nepromeneta niz procesot na replikacijata, odnosno se za~uvuva
genetskata informacija. Denes postojat dokazi za site ovie postulati (Slika 2.
5).
Slika 2. 5. Prostorna struktura na DNK.
2.3 Vidovi DNK vo humaniot genom
Edinstveni DNK sekvenci
Vo kategorijata na DNK sostavena od nizi na nukleotidi {to ne se

povtoruvaat (edinstveni nizi na nukleotidi), pripa|aat najgolem broj od
strukturnite geni. Se smeta deka vo humaniot genom ima 50.000-100.000
strukturni geni, odnosno geni koi kodiraat specifi~ni proteini, ribozomska i
transportna RNK. No celoto ova koli~estvo DNK e samo 5% od vkupnata DNK
vo jadroto na edna kletka. Toa zna~i deka nad 95% od DNK vo genomot ne kodira
proteini. Od preostanatata DNK, duri 75% kodira geni vo edna kopija (single
copy genes), no nivnata funkcija ne e dokraj poznata. Po zavr{uvaweto na
Proektot GENOM (Human Genome Project), nivnite funkcii sekojdnevno se
otkrivaat. Pove}eto od ovie geni u~estvuvaat vo regulacijata na genskata
ekspresija.
Satelitska DNK
Vo humaniot genom, 10-15% od DNK se sostoi od kusi tandem

povtoruva~ki sekvenci koi kodiraat ribozomska i transportna RNK. Ovie
kratki nizi od nukleotidi (naj~esto so dolìna od 170 do 250 nukleotidi, a vo
nekoi kletki i samo od 1 do 2 nukleotidi) se povtoruvaat iljadnici ili
milioni pati posledovatelno. Golem del od ovie sekvenci se sobrani okolu
centromerata na nekoi od hromozomite, odnosno se nao|aat vo regionite na
konstitutivniot heterohromatin. U~estvuvaat vo sparuvaweto na hromozomite
vo tekot na delbata, a se pretpostavuva deka imaat uloga vo odrùvaweto na
odredeni strukturi i organizacijata na jadroto i hromozomite. Ovaa DNK se
narekuva satelitska poradi svojstvoto da se pojavuva kako “satelit” na
glavniot “vrv” (peak) na DNK dobien pri centrifugirawe spored
denzitometriskiot gradient. Bidej}i primarnata struktura na satelitskata
DNK e monotona, te{ko e da se zamisli deka taa moè da pretstavuva {ifra za
nekoj protein.
Repetitivni DNK sekvenci
Repetitivnata DNK se sostoi od odredena sekvenca koja se povtoruva vo

mnogubrojni kopii. Odredeni sekvenci se povtoruvaat mnogukratno i se
razmesteni me|u kodira~kite sekvenci {to se prisutni vo edna kopija.
Repetitivnata DNK se sre}ava kako:
Visokorepetitivna- sekvenci {to se povtoruvaat nekolku stotici do
nekolku milioni pati vo genomot. Tipi~en primer e Alu familijata kade {to
300 bp se povtoruvaat i do 300 000 pati vo genomot na ~ovekot. Nejzinoto
zna~ewe sѐ u{te ne e razjasneto.
Srednorepetitivna- sekvenci {to se povtoruvaat od 10 do nekolku
stotici pati.
Povtoruva~kite sekvenci se sostojat od nekolku bazni parovi, pa s$ do
nekolku kilobazi. Porano se smeta{e deka repetitivnata DNK e slu~ajno
raspredelena niz genomot. Denes se smeta deka taa ima specifi~no zna~ewe. Sѐ
u{te ne se znae dali ovie repetitivni sekvenci imaat uloga vo pakuvaweto na
DNK vo hromozomite. Vo humaniot genom, 50% od DNK e repetitivna.
Postojat dva vida repetitivna DNK. Ednata grupa se sostoi od pomali
sekvenci (do 300 bazni parovi), koi se povtoruvaat do 3.000 000 pati. Taa DNK se
narekuva Alu povtoruva~ka DNK bidej}i restriktivnata endonukleaza Alu gi
prepoznava tokmu ovie sekvenci i predizvikuva nivno se~ewe pri digestija.
Ovie povtoruva~ki sekvenci imaat sposobnost da se dviàt od eden kon drug
hormozom niz genomot i se ubikvitarni kaj rastenijata i ìvotnite
(transpozoni). Vtorata klasa na repetitivna DNK se sostoi od podolgi
sekvenci od po okolu 6.000 bazni parovi vo okolu 100 000 povtoruvawa. Se smeta
deka vakvata DNK so~inuva okolu 5% od vkupnata genomska DNK i se narekuva
L1 familija. Vo dvete spomenati klasi DNK moàt da se javuvaat mutacii koi
moàt da bidat pri~ina za nasledni bolesti kaj ~ovekot.
Sepak, za najgolemiot procent od DNK vo genomot, so to~nost ne se znae
funkcijata. Nekoi avtori ovaa DNK ja narekuvaat sebi~na DNK, bidej}i
postojano se za~uvuva vo procesot na replikacija.
Mitohondrijalna DNK
Po nekolku stotici mitohondrii vo sekoja kletka poseduvaat svoja DNK.

Ovaa mitohondrijalna DNK e cirkularna (Slika 2.6.) i kodira za dva tipa
ribozomska RNK, za nekoi transportni RNK i za proteinskite podedinici na
nekoi enzimi, kako {to se citohrom oksidazata i citohromot B. Ovie enzimi se
vme{ani vo procesite na oksidativnata fosforilacija. B. Сајкс (B. Sykes) od
Institutot za molekularna medicina vo Oksford, sporeduvaj}i go brojot na
mutaciite vo kontrolniot region na mitohondrijalnata DNK so istiot od
vremenski periodi od paleontologijata, zaklu~il deka edna mutacija se slu~uva
na okolu 10.000 godini. Primenuvaj}i specijalna network analiza na podatoci od
stotici individui, toj na{ol sedum genetski familii (klasteri) me|u lu|eto od
Evropa, Bliskiot Istok i Azija. Tie poteknuvaat od pred 10.000 - 45.000 godini.
Ova e vremenski period vo koj site najdeni mutacii poteknuvaat od edna po~etna
sekvenca. Toa zna~i, edna èna e predok na sekoj od klasterite i deka
sovremenata èna poteknuva od edna od ovie sedum praèni. Tie vo
literaturata se narekuvaat Sedumte }erki na Eva (Slika 2.7).
Slika 2.6. Cirkularna struktura na Slika 2.7. Sedumte }erki na Eva

mitohondrijalna DNK
Karakteristiki na mitohondrijalnata DNK:

 Cirkularna e.
 Se nasleduva samo od majkata.
 Celata mitohondrijalna DNA kaj edna individua e po poteklo od majkata.
 Ne se menuva niz procesot na reprodukcija.
 Promeni nastanuvaat samo od mutacii pri kleto~na delba.
 Mutaciite {to }e se pojavat vo kontrolnite regioni ne se korigiraat.
 Samo mutaciite {to se javuvaat vo ènskite germinativni kletki (onie
{to }e stanat jajce-kletka) se prenesuvaat na potomstvoto.
Denes se poznati bolesti {to se predizvikani od mutacii vo
mitohondrijalnata DNK i se narekuvaat mitohondrijalni bolesti.
DNK e mnogu stabilna. Otporna e na visoki i na niski temperaturi i na

su{ewe. Poradi toa, mo`na e analiza na DNK od tkivo {to dolgo prestojuvalo
vo nesoodvetni uslovi. Ova svojstvo na DNK se koristi vo forenzi~nata
medicina, no i vo ispituvawata na stari narodi, kako i za ispituvawa na
prenesuvawe na mutaciite niz populaciite. Mo`na e analiza na ostatoci od
le{evi, koski od mumii i sl.
2.4 RNK
Genetskata informacija se nao|a vo jadroto, a nejzinite efektori se

proteinite vo citoplazmata. Zna~i, nekoj molekul bi trebalo da ja prenese kako
glasnik informacijata od jadroto vo citoplazmata. Istraùvawata pokaàa
deka vakov glasnik (mesenxer) e vsu{nost ribonukleinskata kiselina.
Strukturata na RNK e poznata od pedesettite godini na minatiot vek i za
razjasnuvaweto na nejzinata struktura Крик ima, isto taka, golem pridones.
Molekulot na RNK ima sli~nosti i razliki so molekulot na DNK. RNK e
izgradena od {e}er, azotna baza i fosfatni grupi. Za razlika od DNK,
pentozata koja u~estvuva vo gradbata na RNK e riboza, dodeka azotnite bazi se
purini-adenin i gvanin, a pirimidini-citozin i uracil. RNA se nao|a vo
citoplazmata i vo jadroto, a osobeno e koncentrirana vo jadrenceto.
Slika 2.8. Struktura na RNK
Kaj ~ovekot ima tri vida RNK i toa:

 Informaciona (mesenxer RNK) (mRNK)
 Ribozomska RNK (rRNK)
 Transfer ili transportna RNK (tRNK)
Iako site ovie vidovi RNK u~estvuvaat vo proteinskata sinteza, tie se
razlikuvaat po nekolku mnogu bitni karakteristiki:
Ribozomskata i transportnata RNK se krajnite produkti na ekspresija na
nivnite geni, {to zna~i nivnite geni kodiraat samo za ovie molekuli. Za
razlika od toa, mesenxer RNK pominuva u{te eden stadium na genska ekspresija,
takanare~ena translacija.
Vtorata razlika e vo stabilnosta. Dodeka rRNK i tRNK se mnogu
stabilni i imaat podolg ìvot, mRNK molekulite imaat mnogu kus "ìvot".
Brzo se razloùvaat i brzo se vozobnovuvaat, za genite da moàt brzo da se
preveduvaat spored potrebata. Kaj bakteriite poluìvotot na mRNK e nekolku
minuti, a kaj eukariotite e ne{to podolg. Ova e od golemo zna~ewe, bidej}i
RNK vsu{nost # stoi na usluga na DNK za prenesuvawe na relevantnata
informacija vo dadeniot moment ({to zna~i spored potreba) kon citoplazmata,
odnosno kon ribozomite. Nejzinoto akumulirawe bi gi spre~uvalo normalnite
brzi procesi vo kletkata, a regulacijata na aktivnosta na odredeni geni bi bila
nevozmo`na. Kusiot ìvot na mRNK e mnogu racionalen. Zna~i, ova svojstvo na
RNK ovozmoùva efikasna kontrola na nivoto na transkripcijata. Ima nekoi
isklu~oci, kako {to e globinskata mRNK vo retikulocitite koja e skoro
celosno stabilna, no ova se objasnuva so potrebite od postojana maksimalna
globinska sinteza.
a) Informaciona (mesenxer RNK) e onaa RNK {to ja nosi informacijata
za peptidnata sekvenca (proteinskiot molekul) do ribozomite. Spored
strukturata e sli~na kako DNK, samo {to e ednoveri`na. Se sostoi od
nukleotidi sostaveni od {e}er, azotna baza i fosfati. [e}erot e riboza,
azotnite bazi se isti kako kaj DNK, osven {to timinot e zamenet so uracil.
Ovaa RNK, bidej}i e vistinskiot glasnik, moè da se javi vo tolku formi i
golemini kolku {to ima aktivni geni {to se prepi{uvaat. Bidej}i zreeweto na
mRNA e del od procesot na transkripcijata, nejzinoto procesirawe e opi{ano
vo soodvetnoto poglavje.
b) Transportna RNK e kratok RNA sinxir koj sodrì me|u 74 i 95
nukleotidi. Sluì za transport na specifi~na aminokiselina kon raste~kiot
polipeptiden sinxir prikrepen za ribozomot. Za postoeweto na transportna
RNK zboruva Крик vo 1950 godina, a strukturata celosno ja de{ifriral Holi R.
(Holley R.) во 1959 год. Vo organizmot se sozdavaat pove}e razli~ni molekuli
tRNK i sekoja e odgovorna za edna aminokiselina. No bidej}i genetskiot kod e
degeneriran, pove}e molekuli tRNK so razli~na struktura moàt da sluàt za
transport na edna ista aminokiselina. tRNK se sintetizira vo pove}e kopii.
Site molekuli na zrela tRNK imaat ista struktura spored sintezata, a toa e
formata na "detelina". Sekundarnata i tercijarnata struktura na tRNK se
pretstaveni na Slika 2.9.
A. B.
Slika 2.9 Sekundarna (A) i tercijarna (B) struktura na tRNK.
Strukturata na tRNA e vo forma na detelina:

1. Akceptorska raka - e edinstveniot krak {to ne sodrì jamka. Sostaven
e od grupa od naj~esto sedum komplementarni parovi na bazi i niza od 4
nukleotidi na samiot 3' kraj na ni{kata. Na ovoj kraj na sekoja tRNK se nao|a
tripletot CCA vo pravec 5'-3' za koj se vrzuva aminokiselinata vo tekot na
proteinskata sinteza. Tripletot CCA e dodaden po transkripcijata pod dejstvo
na enzimot nukleotidil transferaza.
2. Dihidrouracil jamka ili D-krak - sodrì segment od 3 do 4 bazni
parovi i jamka od 8 do 12 nukleotidi, me|u koi se nao|a nevoobi~aen pirimidin
dihidrouracil, spored koj ovaa jamka i go dobila imeto.
3. Antikodonska jamka - sodrì "ra~ka" od 5 parovi na nukleotidi i jamka
od 7 nukleotidi vo ~ija sredina se nao|a antikodonot - triplet od nukleotidi
komplementaren na kodonot od mRNK. Ovaa jamka igra centralna uloga vo
dekodiraweto na informacijata nosena od mRNK.
4. TψC jamka ili T-krak - sodrì spiraliziran del od 5 bazni parovi i
jamka od 7 nukleotidi, me|u koi se nao|a tripletot TψC koj sodrì
psevdouracil, nevoobi~aena pirimidinska baza, spored koj i go dobil imeto
ovoj krak.
5. Varijabilen del - ovaa jamka se sostoi od 3 do 5 nukleotidi kaj klasata I
tRNK koi so~inuvaat okolu 75% od celata tRNK ili od 13 do 21 nukleotidi kaj
klasata II tRNK. Od ovaa jamka koja se nao|a me|u antikodonskata i TψC jamkata,
kako i od dolìnata na D-jamkata zavisi dolìnata na tRNK, koja varira od 74
do 95 nukleotidi.
Genite za sinteza na transfer RNK se nao|aat naj~esto vo grupi i ne
retko pove}e molekuli tRNK se prepi{uvaat vo kontinuitet. Po
transkripcijata, od primarniot transkript tie se otcepuvaat so pomo{ na
enzimot ribonukleaza.
Glavnata modifikacija {to se slu~uva kaj tRNK e posttranskripciono
dodavawe na CCA sekvencata na 3’ krajot so pomo{ na enzimot tRNK
nukleotidil transferazata. Dodavaweto na ovoj del e neophodno za
aminokiselinata vo procesot na translacija da moè da se vrze za tRNK.
Pokraj ovaa promena, posttranslaciono se slu~uvaat i drugi promeni vo
molekulot na tRNK. Toa se promeni {to vodat do metilacija, vnatre{ni
rearan`mani na bazite, saturacija na zasitenite mostovi, deaminacija,
supstitucija na sulfur i sli~no. Poznati se nad 50 vakvi promeni {to se
slu~uvaat na tRNK.
v) Ribozomna RNK (rRNK) Taa e komponenta na ribozomite koi se
multimolekularni strukturi na koi se vr{i proteinska sinteza. Ribozomite se
sostojat od rRNK molekuli i proteini i se mnogubrojni vo sekoja kletka. Edna
aktivna bakterija moè da sodrì nad 20 000 ribozomi, {to e okolu 80% od
celosnata RNK i 10% od vkupnite proteini.
Ribozomite se golemi strukturi na kletkata: 32h22nm i nad 4 milioni
daltoni. Kaj eukariotite ovie strukturi se sostaveni od dve subedinici od 60S i
od 40S subedinici (Svedbergovi sedimentaciski edinici), Slika 2.10.
Slika 2.10. Struktura na ribozom

Pogolemata subedinica ima 3 molekuli rRNK i 49 polipeptidi, a
pomalata ima samo eden molekul rRNK i 33 polipeptidi. Molekulite RNK se
sparuvaat na najrazli~en na~in me|u sebe i formiraat tercijarna struktura, no
ima i ednoveri`ni delovi. Na mnogu mesta rRNK gradi jamki vo koi se
smestuvaat proteinskite molekuli.
Kaj eukariotite ima 4 razli~ni vidovi rRNK molekuli (5S, 5.8S, 18S i
28S). Edna od niv (5S rRNK) e transkribirana od poseben gen, dodeka drugite tri
rRNK se proizvedeni od zaedni~ka pre-rRNK, koja e dolg molekul. Me|u niv ima
razdeluva~ki delovi koi se izdvojuvaat podocna i se sozdavaat zrelite rRNK
molekuli. Potrebite od transkripcija na rRNK se mnogu golemi kaj
eukariotite kaj koi se potrebni 50-5 000 identi~ni kopii na rRNK. Poradi toa,
ponekoga{ e potrebno vakvata obilna sinteza da se odviva preku genska
amplifikacija, {to zna~i, najprvin rRNK se prepi{uva vo DNK, a od nea
povtorno preku transkripcija se sozdavaat golem broj kopii rRNK.
Funkcija na DNK
Funkcijata na DNK e pove}ekratna, no moè da se definira vo dve

osnovni funkcii:
1. Da ja za~uva i da ja prenese nepromeneta genetskata informacija na
narednite generacii.
2. Da sluì kako matrica od koja preku procesot na transkripcija se
prepi{uva informacijata za da moè da se prevede vo proteini vo
citoplazmata na kletkite.
Prvata funkcija e obezbedena preku svojstvoto na DNK da se replicira,
odnosno da se samoobnovuva.
2.5 Replikacija
Sekoga{ koga se deli kletkata, taa mora da obezbedi kopija na site geni,
bidej}i dvete }erki-kletki treba da imaat ednakvi geni kako majkata-kletka.
Zatoa, mora da se slu~i opse`na replikacija na DNK. Replikacijata se odviva
vo S-fazata od kleto~niot ciklus.
Pri replikacijata mora da se obezbedi golema to~nost. Se smeta deka i
samo 0,01% gre{ki, {to zna~i edna gre{ka na 10 000 nukleotidi }e predizvika
akumulacija na dovolno izmeni {to moàt da dovedat do besmilena sekvenca na
DNK po pove}e ciklusi na delbi kaj eden mikroorganizam, kako {to se
bakteriite.
Replikacijata se odviva vo tkiva {to rastat ili se vozobnovuvaat. Toa
zna~i deka taa se odviva vo site organi kaj ~ovekot vo tekot na embriogenezata i
vo tekot na rasteweto na deteto. Replikacijata vo nekoi tkiva nikoga{ ne
prestanuva, kako {to e vo koskenata srcevina koja postojano se vozobnovuva, vo
koàta koja postojano se regenerira ili trae so decenii, kako vo gonadite kade
{to do docna vozrast se sozdavaat germinativnite kletki. Replikacijata se
slu~uva i pri regeneracija na o{teteni tkiva. No pritoa ima golema razlika
me|u organite i tkivata. Taka, na primer, crnodrobnoto tkivo ima pogolem
potencijal za regeneracija, otkolku na primer mozo~noto tkivo koe skoro i da
nema mo`nost za regeneracija.
Replikacijata se odviva vo jadroto na kletkite. Dokaàno e deka
replikacijata se odviva semikonzervativno, {to zna~i sekoja ni{ka od DNK
sluì kako matrica na koja se vr{i replikacija, odnosno “pe~atewe” na nova
ni{ka po sistemot na komplementarnost. Principot na komplementarnost
podrazbira deka koga se sozdava novata ni{ka na DNK, se sparuva purin so
pirimidin i toa adenin so timin, a citozin so gvanin. Principot na
komplementarnost se odrùva i pri procesot na prepi{uvawe od DNK vo RNK,
no toga{ na mestoto od timin se vrzuva uracil.
Replikacijata po~nuva vo takanare~niot izvor na replikacijata kade {to
dvete ni{ki na DNK po~nuvaat da se razdvojuvaat vo dvata pravci. Bazite imaat
postojana tendencija da se razdvojat, no vedna{ nastanuva povtorno spojuvawe.
Za da dojde do kone~no razdvojuvawe na ni{kite i replikacija, neophoden e
enzimot helikaza. Ovoj enzim ovozmoùva povrzuvawe na ednoveri`ni proteini
na mestoto na razdvojuvaweto na ni{kite na DNK i nemo`nost za povtorno
sparuvawe na ni{kite. Na toj na~in ni{kite se dràt razdvoeni i moè da
dojde do replikacija. Mestoto kade {to po~nuva odvojuvaweto na baznite parovi
e mnogu va`no za replikacijata i se narekuva replikativna viqu{ka.
Replikativnata viqu{ka i enzimite {to u~estvuvaat vo procesot na
replikacijata se prikaàni na Slika 2.11.
A.
Se otvora dvojniot
heliks
DNA polimeraza III
RNA prajmer
Prajmerot e trgnat
Topoizomeraza Prazninata
popolneta so DNA
Okazaki
fragmenti
B.
Slika 2.11. A. Replikativna viqu{ka, B. Enzimi {to u~estvuvaat vo procesot
na replikacijata.
Celokupniot proces na replikacija bi bil nevozmoèn bez enzimot DNK

polimeraza. Toj dejstvuva samo vo pravecot 5'-3' i doveduva do rastewe na
novosintetiziranata ni{ka na DNK prisoedinuvaj}i samo bazi
komplementarni na kodira~kata sekvenca. Kaj bakteriite ima pove}e
polimerazi, od koi se aktivni samo nekoi.
Pri replikacijata se javuva u{te eden problem. Sintezata na DNK moè
da odi samo vo pravec 5'-3'. Toa zna~i deka replikacijata ne moè da se odviva
podednakvo na dvete razdvoeni ni{ki. Ednata ni{ka nare~ena vode~ka
ovozmoùva kontinuirana replikacija na DNK. No drugata ni{ka ne moè da se
replicira kontinuirano, tuku vo segmenti koi se sintetiziraat eden po drug vo
dolìna od 100 do 1000 nukleotidi. Ovie segmenti se narekuvaat Okazakievi
fragmenti (Slika 2.12).
Slika 2.12. Prikaz na replikacijata na dvete ni{ki od DNK.
Prakti~no, sintezata na DNK po~nuva pod aktivnosta na enzimot RNK

polimeraza koja privlekuva nekolku desetici, do 60 nukleotidi (prajmozomi) i
potoa po~nuva dejstvoto na DNK polimerazata. No koga }e se sintetiziraat
nekolku Okazakievi fragmenti, potrebno e da se otkinat dvata prajmera. Ova se
slu~uva pod dejstvo na DNK polimerazata 1. Potoa, so sozdavawe
fosfodiesteren most, pod dejstvo na DNK ligaza, se spojuvaat dvete ni{ki.
Osnovnoto pra{awe kako se odviva replikacijata e mnogu interesno
bidej}i, za da se replicira DNK od edna bakterija, potrebno e mnogu brzo
odvitkuvawe na dvete ni{ki na DNK za {to se potrebni 6500 rotacii vo minuta,
{to ne moè ni da se zamisli. O~igledno, dvojnata ni{ka se prekinuva na edno
odredeno mesto i replikacijata se odviva na tie odredeni geni. Istiot proces
se odviva istovremeno na pove}e mesta po dolìnata na DNK, Slika 2.13.
A. B.
Slika 2.13. A. Replikacijata kaj eukarioti po~nuva na nekolku mesta odedna{ B.

Prikaz na replikacijata kaj eukarioti pod elektronski mikroskop
Mnogu e va`no replikacijata da bide precizna bidej}i akumuliraweto

gre{ki vo sparuvaweto na bazite moè mnogu brgu da dovede do besmislena
informacija. Isto taka, DNK mora da bide otporna na razli~nite efekti od
nadvore{nata sredina {to moàt da predizvikaat gre{ki vo replikacijata. Kaj
nekoi mikroorganizmi izmenite vo ni{kite na DNK se poèlni za da go
izbegnat imunolo{kiot mehanizam na doma}inot. Korekcija na gre{kite moè
da se vr{i vedna{ po gre{kata ili neposredno po zavr{uvaweto na sintezata.
Postoi cel arsenal enzimi za prepoznavawe, otcepuvawe i korigirawe na
gre{kite vo replikacijata.
Eden od najva`nite korektivni mehanizmi e svojstvoto za sigurnosno

~itawe (proofreading) {to go poseduva enzimot DNK polimeraza. Taa ima svojstvo
da go „prepoznae” gre{noto sparuvawe na azotnata baza i da go korigira. Pokraj
toa, i drugi mehanizmi stojat na raspolagawe za spre~uvawe na umnoùvawe na
gre{kite. Postojat proteini i enzimi {to se aktiviraat ako dojde do gre{ka
ili o{tetuvawe na DNK i go zako~uvaat kleto~niot ciklus vedna{ po gre{kata
ili vodat kon apoptoza na taa kletka. Na ovoj na~in e onevozmoèno
umnoùvawe na gre{kite ili nivno ponatamo{no odrùvawe (Slika 2.14).
Slika 2.14. Korekcija na gre{kite pri replikacijata preku apoptoza, zapirawe

na kleto~niot ciklus ili prevencija na replikacijata.
Poznata gre{ka pri replikacijata e sozdavawe pirimidinski dimeri pod

dejstvo na ultravioletovata svetlina. Dva sosedni pirimidina (timini ili
citozini) vo ednata ni{ka na DNK, pod dejstvo na UV svetlina, moè da
formiraat kovalentna vrska me|u sebe gradej}i T-T dimeri ili C-C dimeri, {to
ima za posledica izmestuvawe na bazite od nivnata normalna polo`ba i
lokalna distorzija na ni{kata. Iako timinskite dimeri se naj~esta gre{ka
predizvikana od UV svetlinata, ne se golem problem, bidej}i naj~esto korektno
se sparuvaat so adenin pri DNK replikacijata. No pri postoewe C-C dimeri,
DNK polimerazata ~esto nekorektno go sparuva adeninot so niv, namesto so
gvaninot, predizvikuvaj}i mutacija (Slika. 2.15).
Slika 2.15. Timinski dimeri i korekcija na gre{kata.
2.6 Osnovno pravilo vo genetikata
Informacijata od DNK se prenesuva kon citoplazmata preku molekuli

na RNK koi obezbeduvaat ovaa informacija da se prevede vo proteini (Slika
2.16).
Slika 2.16. Centralna dogma: DNK-RNK-protein.
Ekspresijata na genetskata informacija skladirana vo DNK podrazbira

transkripcija vo RNK, a potoa translacija vo funkcionalni proteinski
molekuli, vo koi aminokiselinskiot redosled e determiniran od
nukleotidniot redosled na DNK.
2.7 Transkripcija
Procesot na transkripcija podrazbira prepi{uvawe na informacijata

od DNK na informacionata RNK. Procesot podrazbira sozdavawe molekul od
komplementarni nukleotidi pri {to adeninot se prepi{uva vo uracil, a
citozinot vo gvanin. Kodira~kata sekvenca na genot e vsu{nost matricata na
koja se sintetizira mRNK vrz osnova na komplementarnost, {to zna~i deka
informacijata se prenesuva verno. Taka, ako e kodira~kata sekvenca
AACGTGCTAC, mRNK }e ja ima sekvencata UUGCACGAUG koja e identi~na so
nekodira~kata sekvenca na DNK vo 5'-3' pravecot i ovaa mRNK se narekuva
transkript. Enzimot pod ~ie dejstvo se slu~uva transkripcijata e DNK
zavisnata RNK polimeraza, odnosno RNK polimeraza II. Procesot na
transkripcija po~nuva so vrzuvawe na enzimot polimeraza II za promotorniot
region (nukleotidna sekvenca vedna{ pred genot {to se prepi{uva). Ovoj enzim
go razdvojuva dvoveri`niot sinxir na DNK i gi izloùva bazite vrz koi se
vr{i prepi{uvawe na informacijata. Iako teoretski sekoja ni{ka na DNK
moè da sluì kako matrica, obi~no za sekoj del od hromozomot e odgovorna
ednata ni{ka. Koja }e bide odbranata ni{ka, }e zavisi od promotorot bidej}i
toj ja orientira RNK polimerazata na specifi~en na~in. RNK polimerazata se
dviì po molekulot na DNK vo pravec 3’-5’, bidej}i sintezata na
informacionata RNK moè da se odviva samo vo pravec 5’-3’ (Slika 2.17).
Poradi principot na komplementarnost, sintetiziraniot molekul na RNK ima
identi~na struktura so ni{kata na DNK {to ne sluì kako matrica, osven {to
na mestoto na timinot ima uracil. RNK se sintetizira samo vo pravecot 5'-3',
{to zna~i deka ~itaweto na genot odi vo pravec 3'-5'. Kaj eukariotite postojat
tri tipa RNK polimerazi, od koi sekoja u~estvuva vo transkripcijata na
razli~ni grupi geni. Tie se kompleksni enzimi so golema molekulska teìna od
nad 500. 000 daltoni.
Kaj ednokleto~nite organizmi transkripcijata na odreden segment od
DNK (gen) vo mRNK moè da se odviva mnogu brzo i vedna{ da dojde do nejzino
"preveduvawe" ili translacija vo protein. Toa ne e mo`no kaj eukariotite,
odnosno ovde mora da dojde prvo do mnogu kompleksni procesi na "sozrevawe" na
transkriptot, pred toj da bide preveden vo aktiven protein. Isto taka,
potrebno e odredeno vreme za prenesuvawe na molekulite od jadroto kon
citoplazmata.
Slika 2.17. Sinteza na mRNK

Nastani pri transkripcijata
A. Formirawe na primarniot transkript
1. Inicijacija na transkripcijata e od klu~no zna~ewe bidej}i > 90% od

humanata DNK vsu{nost ne sodrì aktivni geni. Poradi toa, RNK
polimerazata mora da se prikrepi to~no malku pred (sprotivodno od) genot {to
treba da se prepi{uva. Ovie mesta kade {to se prikrepuva RNK polimerazata se
narekuvaat promotori. Toa se kusi nukleotidni sekvenci {to gi prepoznava
RNK polimerazata i od kade {to po~nuva transkripcijata. Sekvencata na ovie
promotorni regioni e uniformna i na primer za RNK polimerazata II e za -75
kutijata, 5'-GGNNCAATCT-3' i za -25- kutijata, 5'-TATAAAT-3'. Mali promeni
na ovie promotorni mesta moàt celosno da ja inhibiraat transkripcijata.
Najprvin doa|a do prekinuvawe i odvrtuvawe na hidrogenskite mostovi vo
regionot na TATA kutijata (-25) i potoa do dvièwe na polimerazata po
ni{kata matrica na DNK (Slika 2.18).
Slika 2.18 Nastani vo promotorniot region za inicijacija na transkripcijata.
2. Elongacija se odviva so dvièwe na RNK polimerazata po dolìnata

na molekulot na DNK, kontinuirano odvojuvawe na ni{kite i sinteza na
transkriptot (Slika 2.19.).
Slika 2.19 Elongacija na transkriptot
Obi~no, transkriptot e podolg od kodira~kata sekvenca i nosi del od

lidernata sekvenca od 20 do 600 nukleotidi i takanare~enata zavr{na ili
trailer-sekvenca.
3. Terminirawe na transkripcijata se odviva so pomo{ na palindromski
molekuli, toa e sekvenca na RNK transkriptot ili na DNK koi moàt
me|usebno da se sparuvaat i da sozdavaat struktura koja na nekoj na~in ja
terminira transkripcijata. Koga }e se slu~i toa, RNK polimerazata disocira
od DNK i e povtorno podgotvena da se asocira so sigma subedinicata i da po~ne
nov ciklus na transkripcija (Slika 2.20). Transkriptot moè da bide mRNK
koja nema funkcija, osven povrzuvawe na genetskata informacija so
citoplazmata, ili tRNK i rRNK koi imaat efektorna funkcija vo sintezata na
proteinite.
Slika 2.20. Terminirawe na transkripcijata
B. Zreewe na mRNK - posttranskripciona modifikacija
1. Capping. Po transkripcijata, mRNK kaj eukariotite pretrpuva pove}e

promeni. Najprvin na 5' krajot se dodava gvanin, koj se metilira na sedmiot
azoten atom (7-metil gvanin). Fosfodiesterniot most e dosta neobi~en bidej}i
se sozdava me|u 5' atomot od gvaninot i 5' atomot od ribozata. Ovaa struktura se
narekuva 5' kapa. Vo nekoi slu~ai moè da dojde do dopolnitelna metilacija.
Kapata na 5' krajot e mnogu va`na za vrzuvawe na ribozomite za mRNK vo
procesot na translacija i nejzinoto otstranuvawe po pravilo onevozmoùva
translacija in vitro, a moè da dovede i do zabrzana degradacija na mRNK vo
citoplazmata.
2. Poliadenilacija. Vtora modifikacija na RNK e dodavawe dolga niza
(maksimum do 200) adenilni grupi na 3' krajot od molekulot - poliadenilacija
so pomo{ na enzimot poliadenil polimeraza. Ovoj enzim prepoznava to~no
opredelena sekvenca i toa 5’-AAUAAA-3’, koja pretstavuva signal za
poliadenilacija. Pri~inata za poliadenilacijata ne e poznata, osobeno {to
eden del od mRNK molekulite (na primer onie {to kodiraat za histonite) ne go
pominuvaat ovoj proces. Sepak, se smeta deka dolìnata na poliadenilnata
opa{ka ja odreduva dolìnata na preìvuvaweto na odreden mRNK molekul.
Vaka sozdadeniot prepis na informacijata se narekuva primaren transkript
(Slika 2.21).
Slika 2.21. Primaren transkript
3. Splajsing. Sekvencata na mRNK e verna kopija prepi{ana od DNK i

pretstavuva komplementaren molekul. DNK sekvencite niz procesite na
transkripcija i translacija se preveduvaat vo proteini. No sekvencata na
genite na DNK molekulot ne e kontinuirana. Taka, delovi od sekvencata se
kodira~ki (egzoni), zna~i se preveduvaat vo aminokiselinska sekvenca, a del od
sekvencata se nekodira~ki (introni), nemaat zna~ewe za formirawe na krajniot
produkt-proteinot (Slika 2.22).
Slika 2.22. Kodira~ki i nekodira~ki sekvenci na genite.
Vo procesot na transkripcijata {to se odviva vo jadroto se prepi{uvaat

i intronite i egzonite i se sozdava dolg molekul pre-mRNK. Vo jadroto doa|a do
otcepuvawe na intronskite delovi i do povtorno sostavuvawe na egzonite. Na
ovoj na~in se formira ~ista kodira~ka mRNK {to se narekuva zrela mRNK.
Procesot na otcepuvawe na intronskite delovi se narekuva splajsing. Denes se
znae deka dvata kraja na intronskite delovi imaat to~no definirani azotni
bazi i toa GU na 5’ krajot (donorsko mesto) i AG na 3’ krajot (akceptorsko
mesto), a otcepuvaweto na intronite se odviva so pomo{ na mali RNK molekuli
od 100 do 220 bazi, takanare~eni mali nuklearni RNK (snRNK). Tie dejstvuvaat
zaedno so proteinskite molekuli gradej}i ribonukleoproteini - splajseozomi,
no ovie strukturi najverojatno ne se tolku stabilni kako ribozomite.
Slika 2.23. Splajsing
Denes se znae deka i nekoi formi na transportnata RNK, duri i na

ribozomnata RNK sodràt introni i deka podleàt na splajsing (Slika 2.24).
A.
B.
Slika 2.24 Splajsing pri formiraweto na t RNK (A) i rRNK (B).
Najmalo pomestuvawe na mestoto na splajsingot moè da dovede do sosema

poinakva i besmislena informacija. Poznati se brojni defekti vo splajsingot
koi vodat do genetski usloveni bolesti. Eden takov primer e nepravilen
splajsing na intronot 2 vo genot za enzimot 21-hidroksilaza, koj doveduva do
te{ka forma na kongenitalna adrenalna hiperplazija. Od druga strana, istiot
gen, po pat na alternativen splajsing moè da kodira razli~ni proteini
koi{to }e soràt razli~ni egzoni.
Zrelata mRNK se prenesuva vo citoplazmata i sluì kako osnova za
sinteza na proteinite.
2.8 Translacija
Translacija zna~i preveduvawe na informacijata sodràna vo mRNK

molekulite vo polipeptidi. Translacijata e mnogu kompleksen proces, no
osnovno e da se za~uva vernosta na prenesuvaweto na genetskiot kod od jadroto
kon citoplazmata. Za odrùvawe na ovaa konstantnost se zadolèni molekulite
na transportnata RNK (tRNK) koja sluì kako „adapter” koj ja „~ita”
nukleotidnata sekvenca od mRNK transkriptot i ja konvertira vo sekvenca na
aminokiselini.
Vo tekot na translacijata ribozomite se prika~uvaat za mRNK
molekulite i migriraat po nejzinata dolìna, sintetiziraj}i polipeptidi
kako {to se dviàt.
Translacijata e proces vo koj mRNK obezbeduva matrica za sinteza na
polipeptiden sinxir. mRNK stapuva vo interakcija so tRNK, taka {to triplet
bazi na mRNK - kodonot se spojuva so triplet bazi - antikodonot od tRNK.
Ribozomnata RNK ja igra ulogata na povrzuva~ me|u mRNK i tRNK. Najprin,
ribozomot inicijalno se vrzuva za po~etniot del na mRNK koj se narekuva
inicira~ki del i e pretstaven od kodonot AUG, specifi~en za metioninot
(Slika 2.25).
Potoa ribozomot ja vrzuva soodvetnata tRNK za da ovozmoì sozdavawe
vrska me|u kodonot i antikodonot. Pritoa tRNK nosi soodvetna aminokiselina
diktirana od antikodonot. Na toj na~in redosledot od aminokiselini vo
sintetiziraniot polipeptid e soodveten so genetskiot kod diktiran od mRNK.
Slika 2.25. Ribozom so kompleksot tRNK-aminokiselina.
Ribozomot se dviì po dolìnata na mRNK kodon po kodon vo 5’-3’

pravecot. Pokraj toa, ribozomot obezbeduva enzim koj u~estvuva vo sozdavaweto
na kovalentnite peptidni vrski me|u aminokiselinite doneseni od tRNK,
obezbeduvaj}i go formiraweto na polipeptidnata veriga. Po zavr{uvaweto na
translacijata, ribozomot se odvojuva od polipeptidot. Procesot na translacija
so trite posledovatelni fazi {to se slu~uvaat pri sintezata na
polipeptidnata veriga e prikaàn na Slika 2.26.
Slika 2.26. Sinteza na polipeptidna veriga (A), stadiumi na translacija

(B).
Pri translacijata, ribozomite se dviàt po molekulot na mRNK i ja

~itaat informacijata. Istovremeno, pove}e ribozomi se dviàt po istiot
molekul na mRNK formiraj}i pove}e polipeptidni verigi odedna{, gradej}i
struktura poznata kako poliribozom (Slika 2.27).
Slika 2.27. Poliribozom

Golem broj polipeptidni verigi pretrpuvaat posttranslacioni promeni
za da moè da se sintetiziraat soodvetni sloèni proteini ili za da ja dobijat
soodvetnata sekundarna i tercijarna struktura.
2.9 Genetski kod
Centralno pravilo: Sekvencata na nukleotidi se preveduva vo sekvenca

od aminokiselini. Pravilata spored koi se odreduva koja sekvenca od
nukleotidi }e se prevede vo koja sekvenca od aminokiselini se narekuvaat
genetski kod.
DNK go sodrì genetskiot kod koj preku transkripcija se prepi{uva na
RNK, a so nejzinoto sozrevawe se sozdava zrel transkript od koj so translacija
se sozdava genski produkt-protein. Toa e osnovnoto pravilo od koe nema
otstapuvawe vo genetikata. Mestoto vo kletkata kade {to se odvivaat ovie
procesi e prikaàno na Slika 2.28.
Vo osnova, strukturata na polipeptidite i na polinukleotidite e
podednakva, dvete molekuli se polimeri sostaveni od povrzani monomeri pri
{to vo polipeptidot monomer se aminokiselinite, a vo polinukleotidot
nukleotidite.
DNK
Transkripcija
RNK
RNK splajsing
Zrela RNK
Translacija
Zrela RNK
Polipeptid
Slika 2.28. Osnovni procesi so koi genetskiot kod ja kontrolira

sintezata na proteinite.
Centralna dogma na genetikata: Sekvenca ili redosled na nukleotidi
se preveduva vo sekvenca ili redosled od aminokiselini. Ili, DNA se
“prepi{uva” vo RNA, a ovaa vo proteini.
Genetski kod = [emata po koja sekvenca od nukleotidi }e se prevede vo

sekvenca od aminokiselini.
TRIPLET OD BAZI AMINOKISELINA

POLINUKLEOTID POLIPEPTID
Kodon
Pra{aweto kolku nukleotidi se bitni za odreduvawe edna

aminokiselina be{e klu~no. Ako e potreben eden nukleotid za edna
aminokiselina, toga{, spored brojot na postojnite nukleotidi }e be{e mo`no
da se kodira samo za 4 aminokiselini, ako 2 nukleotida moàt da kodiraat edna
aminokiselina, spored brojot na nukleotidi }e moè{e da se sintetiziraat 16
aminokiselini. Bidej}i brojot na aminokiselini {to u~estvuvaat vo gradbata
na proteinite e pogolem, izvedena pretpostavka be{e deka se potrebni barem
tri nukleotidi za edna aminokiselina. Taka gledano, bi imalo dovolno kodoni
za 64 aminokiselini, {to e premnogu. Za da se dokaè vistinskiot odgovor na
pra{aweto, be{e iskoristeno soznanieto od biohemijata deka proteinite
moàt da toleriraat izmeni na edna aminokiselina na nekoe pomalku va`no
mesto, no na drugo mesto takva izmena vodi kon gubewe na funkcijata.Taka, na
primer, ako tri nukleotidi kodiraat za edna aminokiselina, insercija na eden
nukleotid }e dovede do gubewe na funkcijata bidej}i }e se naru{i celata
ponatamo{na sekvenca. Dve insercii }e go imaat istiot efekt, a tri izmeni }e
dovedat do neutralizirawe na izmenata i do normalen protein. Takov
eksperiment izvedoa Крик, Бренер i nekoi drugi nau~nici. Proflavinot
(akridinska boja) ima svojstvo da predizvikuva dodavawe ili delecija na edna
baza vo dvoveri`nata DNK. Eksperimentiraj}i na fag, ovie nau~nici pokaàa
deka fagot go gubi svojstvoto da infektira bakterija koga e defekten
sintetiziraniot protein, a povtorno go zdobiva so korekcija na kodot.
In vitro sinteza na RNK so pomo{ na enzimot polinukleotidna
fosforilaza e izvr{ena vo 1955 g. od strana na Очоа S (Ochoa S) koj za ovie
eksperimenti dobil Nobelova nagrada.. Podocna be{e dizajniran kleto~en
sistem vo koj ovaa RNK moè{e da bide primeneta bez prisustvo na
doma}inovata RNK i bea sintetizirani polimeri so poznata struktura od po
nekolku tripleti. Kone~no, otkrivaweto na triplet vrzuva~kiot esej ovozmoì
da se odredi to~no koja aminokiselina }e se vrze so koja RNK. So toa, vo 1966
godina genetskiot kod be{e kone~no de{ifriran za mnogu kuso vreme po
po~etnite eksperimenti.
Karakteristiki na kodot
1. Kodot e degeneriran. Toa zna~i deka ne sekoja aminokiselina ima svoj

kod, tuku deka razli~ni tripleti moè da kodiraat ista aminokiselina, a i isti
tripleti da kodiraat razli~ni aminokiselini (Slika 2.29). Site
aminokiselini, osven metioninot i triptofanot imaat po pove}e od eden
kodon, taka {to site tripleti od nukleotidi imaat zna~ewe. Pove}eto
sinonimni kodoni se grupirani vo familii i se sli~ni, {to ima zna~ewe vo
de{ifriraweto vo tekot na proteinskata sinteza.
2. Kodot sodrì kodoni za interpunkcija. Trite kodoni UUA, UGA i

UAG ne kodiraat za aminokiselini, no predizvikuvaat kraj na translacijata.
Zatoa se narekuvaat terminaciski kodoni i eden od niv sekoga{ se nao|a na
mestoto od genot kade {to zapira sintezata. AUG e inicijaciski kodon bidej}i
se javuva na startot od translacijata, i sintezata na sekoj protein po~nuva od
ovoj kodon. (Vidi poglavje Transkripcija i translacija).
Slika 2.29 Genetski kod
3. Kodot ne e univerzalen. Koga genetskiot kod se otkri vo 1966, se

smeta{e deka toj e univerzalen, bidej}i se pokaà deka kodot za odredeni
aminokiselini e podednakov kako za ~ovekot taka i za bakteriite. No vo
osumdesettite godini e pokaàno deka nekoi mitohondrijalni geni koristat
razli~en kod, a za nekoi od kodonite na interpunkcija e pokaàno deka imaat i
drugo zna~ewe, kodiraat nekoi specifi~ni aminokiselini. Kako se razlikuva
funkcijata za interpunkcija od funkcijata za kodirawe, sѐ u{te ne e poznato.
Neobi~ni kodoni
_______________________________________________________________________
Kodon Zna~ewe Genetski sistem

_____________________________
univerzalno neuniverzalno
________________________________________________________________________
UGA stop trp Mammal mitochondria
stop Se-cys mouse
UAA stop gln Tetrahymena, Paramecium
UAG stop gln Paramecium
AGA arg ser Fruit fly mitochondria
AGA, AGG arg stop Mammalian mitochondria
AUU ile met Mammalian mitochondria
CUN thr leu Yeast mitochondria
CGG arg trp Maize mitochondria
2.10 Struktura na proteinite
Aminokiselinite se povrzani so peptidni vrski me|u karboksilnata

grupa na ednata aminokiselina i aminogrupata od slednata aminokiselina.
Dvata kraja na polipeptidot se sekoga{ razli~ni, edniot e amino-kraj, a
drugiot karboksil-kraj.
Strukturata na proteinite se klasificira kako:
a) Primarna struktura. Taa e pretstavena od redosledot na
aminokiselinite (Slika 2.30).
Slika 2.30 Primarna struktura na proteinite
b) Sekundarna struktura. Nizata na aminokiselini vo eden protein

moè da se izviva na razli~ni na~ini poradi sekundarnite vrski {to moàt da
se sozdavaat me|u radikalite na oddelni aminokiselini gradej}i heliksi ili
ramnini (Slika 2.31).
Slika 2.31. Sekundarna struktura na proteinite

v) Tercijarna struktura. Sekundarno izvitkanite ni{ki moàt
ponatamu vo prostorot da sozdavaat razli~ni strukturi preku hidrogenski
mostovi me|u oddelni aminokiselini i preku disulfhidrilni vrski me|u
cisteinskite molekuli (Slika 2.32).
A. B.
Slika 2.32. Tercijarna struktura na proteini (A) i formirawe hidrogenski i

disulfidni vrski (B).
g) Kvaternerna struktura. Toa e na~inot na koj{to dva ili pove}e

polipeptidi se povrzuvaat me|u sebe gradej}i kompleksni proteini. Vo
kvaternernata struktura moàt da bidat vklu~eni pove}e podednakvi peptidni
sinxiri ili pove}e razli~ni peptidi koi gradat mnogu kompleksni strukturi.
Najkompleksni strukturi se proteinskite obvivki na virusite (Slika 2.33).
Slika 2.33. Kvaternerna struktura
Primarnata struktura e klu~ot na proteinskata struktura i funkcija.

Ako proteinot se denaturira i ja zazeme svojata primarna struktura, toj
spontano }e se renaturira vo podednakva sekundarna i tercijarna struktura
kako po~etnata. Zna~i, zavisno od aminokiselinskata sekvenca }e se sozdavaat
sekundarnata i tercijarnata, kako i kvaternernata struktura.
Funkcijata na proteinot zavisi od negovata sekundarna, tercijarna i
kvaternerna struktura, koja pak zavisi od primarnata struktura, odnosno od
aminokiselinskata sekvenca. Najdobar primer za toa se DNK vrzuva~kite
proteini. Ovie proteini imaat mnogu va`na funkcija za otko~uvawe na
transkripcijata na odredeni geni i sli~no. Tie imaat struktura od dva heliksa
{to se tokmu 34 Å oddale~eni me|u sebe, {to zna~i deka kompletno se
vklopuvaat vo dve sosedni vdlabnuvawa na DNK heliksot. Samo taka e mo`na
nivnata funkcija. Ako dojde do poinakvo zavitkuvawe na ovie molekuli,
nivnata funkcija e onevozmoèna.
Zna~i: Sekvencata na genite prepi{ana vo RNK i prevedena vo proteini
ja ostvaruva funkcijata na proteinite. Odnosno, funkcijata na proteinite
zavisi vo krajna instanca od genetskiot kod.
Kolinearnosta na aminokiselinite i genetskata informacija gi
pretpostavil u{te Крик, no prvite eksperimenti so koi e dokaàna gi napravil
Јанофски С (Yanofski C.). Imeno, so izmena na baza vo genot, toj pokaàl promena
vo proteinskiot produkt.
3. GENITE I BIOLO[KATA INFORMACIJA
3.1 Poim za gen
Genot e segment od DNK so opredelena nukleotidna sekvenca koj kodira

sinteza na eden protein. Genite se razli~ni spored goleminata i strukturata.
Moè da bidat golemi od samo 75 nukleotidi, pa s do 40 KB (kilobazi). Se
sostoi od kodira~ki sekvenci (egzoni) i nekodira~ki sekvenci (introni)
(Slika 3.1). Brojot na egzonite drasti~no varira, od nekolku do desetici. Na
primer, eden od najgolemite geni e genot ~ija mutacija predizvikuva
nevrofibromatoza NF1 koj ima 60 egzoni. Genot za kongenitalna adrenalna
hiperplazija, pak, ima samo 9 egzoni. Va`no e da se napomene deka
informacijata e nosena samo od ednata ni{ka na dvoveri`nata DNK koja se
narekuva kodira~ka. Za nekoi geni e kodira~ka ednata ni{ka, a za drugi drugata
ni{ka na DNK .
Varijaciite na sekvencata {to ja nosi eden gen se skoro neograni~eni.
Taka, eden relativno kus gen od 100 BP (bazni parovi) moè da ima 4100
varijanti. Sepak, postojat nekoi biolo{ki ograni~uvawa koi{to ja namaluvaat
ovaa brojka. No koga se zboruva za polimorfizmot, }e se vidi deka za oddelni
geni se mo`ni desetici kodira~ki varijanti.
Slika 3.1 Tipi~en strukturen gen.
Genite se rasporedeni na kontinuirana ni{ka na DNK {to so~inuva eden

hromozom, zna~i nema prekini vo DNK.
Organizacija na genomot kaj eukariotite
ôve~kite kletki imaat me|u 30-50 000 razli~ni geni.

Prose~nata golemina na eden gen e okolu 5000 BP. Toa zna~i deka
totalniot kodira~ki del od DNK iznesuva maksimum okolu 250 000 000 ili
2.5h108 bp. No celosnata DNK vo 23 hromozomi e okolu 2h109 bp, {to e 10 pati
pove}e od kodira~kite sekvenci. Ako se zemat predvid i promotorite,
enhanserite, izvorite na replikacija i drugite va`ni elementi, sepak okolu
80% od genomot ostanuva neiskoristen.
3.2 Organizacija na genite
Genite moàt da se pojavat vo grupi blizu eden do drug, takanare~eni

klasteri. Naj~esto ovie geni imaat sli~na funkcija ili posledovatelni
funkcii vo odreden proces. Vakvata grupa geni se narekuva operon i toj e
tipi~en za bakteriite. Kaj eukariotite naj~esto se raboti za multigenski
familii. Ovie familii isto taka se sostojat od klasteri na geni so me|useben
soodnos, no vo ovoj slu~aj genite imaat mnogu sli~na ili skoro identi~na
nukleotidna sekvenca (90% homologija). Najdobar primer se globinskite geni,
taka, alfa-multigenskata familija se nao|a na hromozomot 16, a beta na
hromozomot 11. Se smeta deka multigenskite familii nastanuvaat so duplirawe
oddelni geni i so podocne`ni izmeni vo dupliraniot gen. Golem broj
rearan`mani moàt da ja izmenat strukturata na klasterite.
Poedine~ni ~lenovi na multigenskata familija, kaj koi so tekot na
vremeto informacijata {to ja nosat stanala ne~itliva poradi brojni izmeni, se
ozna~eni kako psevdogeni.
Diskontinuirani geni - so rekombinacija na egzoni od razli~ni geni
nastanuvaat novi kombinacii so nov funkcionalen protein kako produkt (gene
shuffling).
3.3 Genska ekspresija
Genskata ekspresija se sostoi od dve fazi: prvata faza e prepi{uvawe na

nukleotidnata sekvenca vo mRNK (transkripcija), a vtorata faza e preveduvawe
na ovaa informacija vo proteini (translacija).
Spored centralnata dogma vo genetikata, DNK sekoga{ se prepi{uva vo
RNK, a ovaa vo proteini. Edinstven isklu~ok e reverznata transkripcija so
koja RNK se prepi{uva vo DNK. Zna~i, spored osnovnoto pravilo, edna{
predadena informacija na proteinite ne moè da se vrati povtorno nazad,
ednonaso~na e.
Proteinskata sinteza e klu~ot na ekspresijata na biolo{kata
informacija i toa vo najrazli~en vid:
Strukturni proteini - kolagen, koska, 'rskavica. Toa se proteini koi{to
se sintetiziraat vo golemo koli~estvo bidej}i ja gradat strukturata na
organizmot.
Kontraktilni proteini - aktin, miozin vo muskulite. Ovie proteini
u~estvuvaat vo mnogu va`ni funkcii, kako {to se dvièweto, srcevata akcija,
peristaltikata i sl.
Enzimi - heksokinaza, RNK polimeraza, glikozidazi, hidrolazi. Site
metaboli~ki procesi vo organizmot se povrzani so konverzija na molekuli od
edna vo druga, a aktivnata komponenta i regulator na ovie procesi se enzimite.
Transportni proteini - albumini, TBG. Golem broj supstanci {to se
sintetiziraat vo eden organ, neophodno e, za da ja ostvarat svojata funkcija, da
se transportiraat do drugi organi ili tkiva. Nivniot transport niz
cirkulacijata obi~no se odviva preku vrzuvawe za transportnite proteini.
Regulatorni proteini - insulin, ACTH, FSH, LH, GnRH. Toa se proteini
{to go vr{at reguliraweto na nivoto na odredeni vitalno va`ni produkti kako
{to se glikozata vo krvta, nivoto na hormonite i sl.
Protektivni proteini - imunoglobulini, trombin. Golem broj proteini
u~estvuvaat vo odbranata na organizmot od nadvore{ni vlijanija, infekcii,
toksi~ni supstanci i sl.
Skladi{ni proteini - ovalbumin, feritin. Ovie proteini u~estvuvaat
vo racionalnoto koristewe na sintetiziranite proteini preku nivno
skladirawe.
Stepeni na ekspresija na genite
a) Site geni ne se projavuvaat. Postojat geni {to se manifestiraat samo

vo odredeni uslovi. Ako ne se ispolneti ovie uslovi, nivnoto prisustvo
nikoga{ nema spontano da se manifestira. Takov e slu~ajot so hemoliti~nata
anemija koja se manifestira samo vo slu~aj na ingestija na toksi~ni
medikamenti (poradi deficit na G6PD), ili akutnata intermitentna porfirija
koja ne bi se projavila bez vnesuvawe odredeni medikamenti.
b) Iako site kletki na edna individua go imaat istiot genotip, kaj site
kletki site geni ne se ednakvo aktivni. Taka, kletkite na heparot produciraat
albumin, pa kaj niv ovie geni se najaktivno transkribirani, {to ne e slu~aj so
eritroblastite kade {to genite za produkcija na alfa i beta-verigite na
hemoglobinot se najaktivni.
c) Vo tekot na razvitokot i sozrevaweto na kletkite, razli~ni geni se
aktiviraat na odreden stadium na razvitokot. Taka, imunokompetentnite kletki
najprvin produciraat IgM, potoa, po ra|aweto IgG, potoa IgA i najposle IgD i
IgE. Sli~en e i slu~ajot so eritroblastite koi vo fetalniot period imaat
geni aktivni za gama-verigite na Hb koi se neophodni za fetalniot hemoglobin
alfa2/gama2, a po ra|aweto beta-verigite za adultniot hemoglobin alfa2/beta2.
d) Eden gen ima pove}e efekti i toa se narekuva plejotropizam. Taka,
mutacijata na genot koj vlijae vrz formiraweto na vrznoto tkivo kaj
Marfanoviot sindrom doveduva do brojni efekti, kako srcevi anomalii,
zglobni anomalii i anomalii na le}ata na okoto. Sli~en e i slu~ajot kaj
fenilketonurijata kade {to mutacijata na genot za fenil alanin oksidaza
doveduva do brojni fenotipski efekti, kako svetla boja na kosata, sina boja na
o~ite, mentalen deficit i sli~no.
e) Genite ~esto se aktiviraat eden po drug, vo kaskada. Takov e slu~ajot so
kaskadnata sinteza na faktorite za koagulacija.
Kone~no, na ovoj kompleksen na~in na dejstvuvawe na genite se

nadovrzuvaat i mutaciite. Mutaciite se retki, za sekoj lokus 104 do 105 ,no
imaj}i go predvid ogromniot broj geni kaj ~ovekot (nad 50 000), tie ne se
isklu~itelni, naprotiv.
Mutaciite moàt da se javat na dominanten ili recesiven gen. Poradi
toa, monogenetskite bolesti se delat na pove}e tipovi.
3.3.1 Kontrola na genskata ekspresija
Regulacijata na genskata ekspresija pretstavuva edna od osnovnite

funkcii na prokariotskite i eukariotskite organizmi.
Celokupnata informacija sodràna vo genomot pretstavuva beskrajna
niza od genetski informacii. Eden del od ovaa informacija e neophoden
neprekinato, kako {to e sintezata na ribozomite, RNK polimerazata ili
informacijata za proteini {to se neophodni za bazi~nite procesi za
preìvuvawe na kletkata. Ovie geni postojano aktivno se transkribiraat i
kodiraat sinteza na proteini. Poradi nivnata va`nost se narekuvaat geni
~uvarku}i ("housekeeping genes"). Drugi geni imaat mnogu pospecifi~na
funkcija, {to na kletkata ѝ treba samo vo odreden period od nejziniot ìvot.
Ova e mnogu va`no poradi racionalno tro{ewe na kleto~nata energija. Ako se
site geni postojano aktivni, se tro{i mnogu energija i se komplikuva sostojbata
vo citoplazmata. Zatoa, sekoja kletka mora da ima mehanizmi za vklu~uvawe i
isklu~uvawe odredeni geni od funkcija.
Postojat zna~ajni razliki vo genskata ekspresija me|u prokariotite i
eukariotite. Prokariotite se celosno zavisni od sposobnosta da se adaptiraat
na nadvore{nite uslovi. Za da moàt da preìveat, ovie niì organizmi mora
da se prestrojat vedna{ na sopstvena sinteza na odreden nutritiven faktor ako
toj is~ezne od mediumot, i obratno, da ja isklu~at svojata sinteza ako
nutrientot se pojavi vo okolinata za da za{tedat energija. Kontrolata na
genskata ekspresija kaj prokariotite e mnogu poednostavena od faktot {to kaj
niv pove}e geni imaat zaedni~ki regulatorni elementi, {to ne e slu~aj kaj
eukariotite. Najdobar primer za toa se bakteriite. Bakteriite imaat enzimi (i
geni koi ja kodiraat sintezata na tie enzimi) {to moàt da razgradat
najrazli~ni {e}eri. No za bakterijata ne e racionalno site ovie enzimi da gi
sintetizira celo vreme. Obi~no go sintetizira samo enzimot za {e}erot {to vo
momentot se nao|a vo okolinata. Drugite geni gi isklu~uva.
Koli~estvoto na eden protein e rezultat od negovata produkcija i
negovata degradacija. Ramnoteàta me|u ovie dva procesa vodi kon edna
stabilna sostojba na nivoto na proteinot vo citoplazmata. No ovie dva procesa
moàt da bidat kontrolirani na nekolku nivoa i toa:
1. Transkripcija. So namaluvaweto na brojot na transkriptite vo
edinica vreme (zna~i, brzinata na transkripcijata), se namaluva i koli~estvoto
na proteinot vo citoplazmata. Ovaa regulacija se odviva preku specifi~ni
elementi, takanare~eni induktori ili represori na aktivnosta na RNK
polimerazata .
2. mRNK turnover. Ako mRNK se razgradi pred da ja izvr{i svojata uloga
vo prenesuvaweto na porakata, isto taka }e dojde do ograni~ena sinteza na
proteinot.
3. mRNK procesirawe. Poliadenilacijata, splajsingot i drugi
preduslovi za translacija moàt da bidat zabaveni, a so toa se zabavuva i
sintezata na proteinot.
4. Translacija. Moè da bide namalen brojot na ribozomi, a so toa }e se
zabavi i translacijata.
Jasno e deka regulacijata na genskata funkcija e mnogu kompleksna.
Kontrola na genskata ekspresija kaj bakteriite preku indukcija
Eksperimentot na Џејкоб и Моно (Jacob i Monod) e klasi~en vo genetikata,

a se odnesuva na genskata regulacija kaj bakteriite. Ovoj eksperiment se
odnesuva na iskoristuvaweto na laktozata od strana na bakterijata Escherichia
coli. Za da ja iskoristi laktozata, bakterijata mora najprvin da ja vnese od
nadvore{nata sredina i potoa da ja razgradi na glikoza i galaktoza. Vo ovoj
proces u~estvuvaat tri enzima, laktoza permeaza, koja ja vnesuva laktozata vo
bakterijata, beta- galaktozidaza, koja ja deli laktozata na glikoza i galaktoza
i beta-galaktozid transacetilaza, koja ja hidrolizira laktozata. Koga nema
laktoza vo okolinata, sekoj od ovie enzimi go ima vo malo koli~estvo, no koga
bakterijata }e se najde vo okolina bogata so laktoza, brojot na molekulite od
sekoj enzim rapidno se zgolemuva dostignuvaj}i broj i do 5000 molekuli od sekoj.
Zgolemenata sinteza na site tri enzima se odviva sinhronizirano, {to dava
mo`nost da se prou~uva na~inot na nivnata regulacija.
Trite spomenati geni (za trite enzimi) se smesteni mnogu blizu eden do
drug vo takanare~en cluster (familija) i formiraat takanare~en operon. Toa
zna~i deka se prepi{uvaat odedna{ i imaat zaedni~ki promotor i terminator.
Vr{ej}i ponatamo{ni ispituvawa, Џејкоб и Моно (Jacob i Monod) otkrile eden
gen pred samiot operon - lac I. Toj e zaseben gen, bidej}i ima svoj promotor i
terminator. Se pokaà deka ovoj gen e vsu{nost regulatorot na operonot za
koristewe na laktozata. Ako e ovoj gen inaktiviran so mutacija, doa|a do trajna
aktivnost na operonot, bez razlika dali ima laktoza vo okolinata, {to zna~i
bakterijata ja gubi mo}ta za kontrola. Terminologijata na ovie dvajca
istraùva~i sѐ u{te se primenuva bidej}i genite lac Z, lac Y i lac A se narekuvaat
strukturni geni, a genot {to ja regulira nivnata funkcija se narekuva
regulatoren gen (Slika 3.2).
Slika 3.2. Organizacija na genite za koristewe na laktozata vo operon kaj

Escherichia coli.
Pokaàno e deka produktot na ovoj regulatoren gen lac I e represor na

laktozata. Imeno, ovoj protein ima sposobnost da se prikrepi me|u promotorot
za lac operonot i prviot gen lac Z (ova mesto se vika operator). Na ovoj na~in
promotorot na operonot sega e nedostapen za RNK polimerazata i ne moè da
dojde do transkripcija na operonot. Zna~i, koga nema laktoza vo okolinata, ne
doa|a do transkripcija na lac operonot bidej}i promotorot e blokiran od
represorot. U{te pointeresna e negovata vtora funkcija. Imeno, ako ima
dovolno laktoza, taa moè da se vrze za represorot koj ima vrzuva~ko mesto za
laktozata i ovaa vrska predizvikuva prostorna izmena na molekulot na
represorot, so {to toj se otka~uva od operatorot. Sega promotorot e dostapen
za RNK polimerazata i vedna{ nastapuva zasilena transkripcija na operonot
(Slika 3.3).
Slika 3.3. Kontrola na genska ekspresija kaj Escherichia coli.
Koga }e se namali koli~estvoto laktoza vo okolinata, del od

represornite molekuli }e bidat slobodni i povtorno po~nuvaat da se
prikrepuvaat za operatorot, a so toa transkripcijata opa|a. Na toj na~in e
regulirana transkripcijata na operonot kaj Escherichia coli.
Kontrola na genskata ekspresija kaj bakteriite preku represija
Osven induktivniot na~in na genska kontrola, postoi i represoren na~in

na regulacija. Taka, na primer, za sintezata na triptofanot, sistemot e
poinakov. Vo ovoj mehanizam e vklu~en terminatoren signal koj ja zavr{uva
(prekinuva) transkripcijata ili translacijata. Toj leì me|u promotorot i
po~etokot na prviot strukturen gen i se narekuva „smiruva~” (atenuator- vodi
do zabavuvawe, namaluvawe na translacijata).
Koga ima triptofan vo hranili{teto, nema potreba od negova sinteza vo
bakteriskata kletka i enzimskata aktivnost za sintezata na triptofanot vo
bakteriskata kletka se namaluva za desetina minuti od dodavawe triptofan vo
hranili{teto. Koga nema triptofan vo hranili{teto, toj po~nuva da se
sintetizira. Negovata sinteza se odviva vo pet stadiumi i e kodirana od pet
razli~ni geni koi zaedno so regulatornite sekvenci se povrzani vo operon. Vo
regulatorni sekvenci spa|aat promotorot, operatorot, lidernata sekvenca i
atenuatornata sekvenca (Slika 3.4).
Slika 3.4. Organizacija na operonot za triptofan.
Koga e triptofanot prisuten vo hranili{teto, lidernata RNK

prestanuva da se sintetizira vo regionot na atenuatornata sekvenca pred da go
dostigne prviot strukturen gen.
Atenuacijata na triptofanskiot operator e kontrolirana od sekvenca od
okolu 100-140 BP po startnata to~ka na transkripcijata (triptofan mRNK
lider). Vo prisustvo na triptofan, ovaa sekvenca e prekinata i ne doa|a do
translacija. Vo otsustvo na triptofan, translacijata prodolùva. Pri~ina za
atenuacijata e vsu{nost prostornata konformacija na RNK transkriptot na
operonot (Slika 3.5).
Slika 3.5. Kontrola na ekspresijata na operonot za triptofan kaj

bakteriska kletka.
Ovie mehanizmi, iako simplificirani, ne se ni oddaleku tolku
ednostavni. Taka, ako bakterijata nema dovolno laktoza no ima glikoza, toga{
ne ѝ e potrebna laktoza, tuku moè da ja koristi glikozata kako izvor na
energija. Sistemot {to go menuva nejziniot metabolizam kon iskoristuvawe na
glikozata e dosta komplikuvan.
Mehanizmite na kontrola kaj eukariotskite kletki se mnogu
pokompleksni i me|usebno zavisni. Sovremenite istraùvawa pokaàa deka
kletkite me|u sebe biolo{ki komuniciraat vo regulacijata na sintezata na
proteinite i reguliraweto na nivnata funkcija preku enzimite {to se
vklu~eni vo ovie procesi. Na toa se nadodava i funkcijata na kleto~nite
receptori koi se po~nuva~i na procesite {to vodat kon genska ekspresija.
Kompleksnosta na ovie procesi i nivnata nedovolna prou~enost se
pri~ina za nemo`nost za lekuvawe genski defekti i koga e poznata izmenata na
genot koj ja predizvikuva bolesta.
3.3.2 Kontrola na transkripcijata
Za genomot da moè normalno da funkcionira, neophodna e kontrola na

transkripcijata. Kontrolata na transkripcijata se odviva na nivo na
promotorot i na nivo na takanare~eni enhanseri koi ne se nao|aat vo sostavot
na genskata sekvenca, tuku nadvor od nea.
Kaj prokariotite, najva`ni delovi od sekvencata pred promotorniot
region se -35 i -10 nukleotidi pred promotorot vo 5' pravecot. Mutaciite vo
ovoj region vodat kon zna~ajni naru{uvawa vo transkripcijata.
Isto taka, mnogu e va`no da se napomene deka kaj prokariotskata
transkripcija, eden ili pove}e geni se transkribiraat zaedno i taka
neprocesirani vedna{ podlegnuvaat na procesot na translacija, pri {to se
preveduvaat vo proteini. Kaj eukariotite, transkriptot e neophodno da pretrpi
izmeni, odnosno, izdvojuvawe na takanare~enite spejseri koi se eliminiraat
pri sintezata na rRNK ili tRNK.
Inicijacijata na transkripcijata e sli~na kaj prokariotite i kaj
eukariotite. Kaj E. coli postojat dve sekvenci vo -35 i -10 regionot {to se klu~ni
za inicijacija na transkripcijata, dodeka na 3' krajot postoi sekvenca {to igra
uloga vo terminacijata na transkripcijata. Kaj eukariotite postojat tri
polimerazi {to u~estvuvaat vo inicijacijata na transkripcijata, i toa RNK
polimeraza I,II i III. Tie u~estvuvaat vo sintezata na tri razli~ni klasi na geni
koi imaat razli~ni kontrolni signali za transkripcijata. Ovie regulatorni
sekvenci se sostojat od relativno kusi DNK sekvenci i pretstavuvaat vrzuva~ko
mesto za specifi~en protein, takanare~en faktor na transkripcija.
Rastojanieto na kontrolniot region od po~etnata to~ka na transkripcija
varira. RNK polimerazata I e odgovorna za ribozomnite geni, polimerazata II za
polipeptidite i nekoi RNK, a polimerazata III za tRNK. RNK polimerazata II e
ekstremno osetliva na amanitin, otrovot od Amanita phaloides.
Kontrola na genskata ekspresija kaj eukatriotite
Kolku e pokompleksen organizmot, tolku se pokomplicirani

mehanizmite na genskata kontrola. Sepak, denes se znae osnovniot mehanizam na
genskata kontrola i kaj eukariotite. Postojat dve osnovni razliki me|u
eukariotite i prokariotite.
1. Kaj eukariotite eden gen kodira za eden polipeptid (monocistronska
transkripciona edinica).
2. Inicijalniot transkript se procesira vo zrela mRNK preku nekolku
procesi, splajsing i izmena na dvata kraja na mRNK.
Strukturniot gen se sostoi od transkripciona edinica i regulatorni
elementi. Regulatornite elementi se locirani i na 5' i na 3' krajot.
Dopolnitelni regulatorni elementi moàt da bidat smesteni i vo intronite.
Nekoi regulatorni elementi se smesteni mnogu daleku od samiot gen.
Sozrevaweto na mRNK se sostoi od dodavawe 7 metil gvanozin kapa na 5'
krajot i poliadenilna opa{ka (poliadenilacija, se dodavaat 100-250 adenin
nukleotidi) na 3' krajot. Site mRNK, osven onie {to nosat informacija za
histonskite proteini, nosat poliadenilna opa{ka. Po~etniot signal e AUG, a
treilernata sekvenca e UAA. Dvata procesa, kapingot i poliadenilacijata, se
enzimatski reakcii.
Druga razlika me|u prokariotite i eukariotite e {to kaj eukariotite
transkripcijata se odviva vo nukleusot, dodeka translacijata vo citoplazmata.
Sekoj gen kaj ovie povisoki organizmi ima svoi regulatorni elementi:
1. Promotor za koj se vrzuva RNK polimerazata i sekvenci vo blizinata
na promotorot so specifi~ni aktivnosti, kako represori, aktivatori,
enhanseri i drugi.
2. Sprotivodna aktivatorna sekvenca (UAS) koja go vklu~uva genot.
3. Sprotivodna represorna sekvenca (URS) koja ima negativno dejstvo na
transkripcijata (go isklu~uva genot).
Samata RNK polimeraza ne e dovolna za da ovozmoì normalna
transkripcija, obi~no e potreben i ekstrakt od jadroto. Kleto~noto jadro
sodrì dovolno koli~estvo aktivira~ki faktori koi se narekuvaat faktori
na transkripcija.
Osnovna razlika od bakteriite e dale~inata na ovie regulatorni
sekvenci od samiot gen, pa tie moàt da bidat smesteni i nekolku stotici bazni
parovi pred samiot gen. Ne e jasno kako ovie regulatori, tolku daleku od
strukturniot gen dejstvuvaat tokmu na toj gen, no tie sekako go pravat toa,
bidej}i mutacija vo nekoj od niv vodi kon trajno vklu~uvawe ili isklu~uvawe na
genot.
Transkripciski enhanseri
Tie postojat samo kaj eukariotite. Se raboti za sekvenci {to se nao|aat

daleku od strukturniot gen, po nekolku kilobazi sprotivodno ili nizvodno, a
sepak imaat funkcija na olesnuvawe i zgolemuvawe na nivoto na
transkripcijata na genot (Slika 3.6). Enhanserite se aktiviraat preku
povrzuvawe za hormon-receptor kompleksot. Toa doveduva do aktivirawe na
promotorot i po~nuva transkripcija (aktiven gen). Steroidite, kako na primer
glikokortikoidite, mineralokortikoidite, seksualnite hormoni,
retinoi~nata kiselina, koja po strukturata e sli~na na steroidite, imaat
zna~ajna uloga vo ovaa smisla. Iako nivnata funkcija ne e sosema to~no poznata,
sepak se znae deka imaat odredena funkcija vo kleto~nata diferencijacija koga
odredeni geni treba da dobijat prednost za kletkata da dobie specijalizirana
funkcija.
Slika 3.6. Transkripciski faktori
DNK-vrzuva~ki proteini
Nekoi proteini so svojata stereoskopska struktura moàt sosema da se

vklopat vo golemiot heliks na DNK i da se povrzat so bazite na DNK (recognition
site, CCAAT box, CCAAT binding proteins).
Transkripciski faktori so zinc-finger motiv
Oddelni DNK-vrzuva~ki proteini se narekuvaat zinc-finger proteini

poradi bogatstvoto so cink i poradi strukturata kako prsti. Nivnite
strani~ni sinxiri moàt da reagiraat so DNK (Slika 3.7). Nekoi steroidni
receptori, estrogenski receptori i drugi sodràt cink-fingers.
Slika 3.7. Transkripciski faktor so zinc-finger motiv

Transkripciski faktori so leucin zipper
Periodi~noto povtoruvawe na ~etiri leucinski rezidui po dolìnata na

dvete strani na heliksot (proteinot) se narekuva leucin zipper (Slika 3.8).
Slika 3.8. Transkripciski faktori so leucin zipper
Inhibitori na transkripcijata i translacijata
Mnogubrojni prirodni i ve{ta~ki faktori moàt da gi inhibiraat

transkripcijata i translacijata. Tie moàt da se koristat vo lekuvaweto na
malignite bolesti.
Taka, aktinomicinot D se inkorporira me|u dva sosedni GC para vo
dvojniot DNK heliks i vodi kon stopirawe na replikacijata koga e vo visoki
dozi, a do inhibicija na transkripcijata vo pomali dozi.
Drugi supstancii ja namaluvaat translacijata na proteinite, kako {to se
antibioticite ili amanitinot, koj vrzuvaj}i se za RNK polimerazata II
spre~uva sinteza na proteini.
Kontrola na genskata ekspresija vo tekot na razvitokot
Mnogu e interesno da se zamisli kako bi odela genskata funkcija vo

tekot na razvitokot na eden organizam od fertilizirano jajce. Se raboti ne
samo za regulacija na odredeni geni tuku i za regulacija na ogromen broj geni vo
razli~ni delovi od organizmot. Izvesni podatoci na ova pole se dobieni pri
ispituvawa na vinskata mu{i~ka Drosophila melanogaster. Dokaàno e deka kaj
ovaa mu{i~ka ima pove}e geni koi imaat zaedni~ka sekvenca. Taa za
drozofilata e od 180 bazni parovi i kodira za 60 aminokiselini, a e zaedni~ka
za desetina geni. Iznenaduva~ki, isto takvi karakteristiki se najdeni i za
genite kaj vi{ite eukarioti, duri i za ~ovekot. Vozbudlivo e da se pomisli deka
drozofilata koja dade tolku odgovori vo genetikata bi moèla da bide model za
ispituvawe i na genskata ekspresija.
Denes od posebno zna~ewe e otkrivaweto na dejstvoto na hormonite
vrz regulacijata na genskata ekspresija.
Op{to poznatite mehanizmi za transkripcija vaàt i za ~ovekot. Taka,
na primer, poznato e deka pove}eto geni imaat promotori koi se neophodni za
pravilnata inicijacija na genskata transkripcija. Taka, 25 bp pred po~etokot na
genot se nao|a region bogat so TA bazi i se narekuva TATA box. Od 60 do 80 geni
sprotivno od genot se nao|a edna druga "kutija" CCAAT kutija i GC bogat
region. Nekoi geni, kako {to se housekeeping genite, nemaat TATA kutija.
CCAAT kutijata ima mnogu zna~ajna funkcija vo upravuvaweto so efikasna
transkripcija. Alternativni promotori se opi{ani vo razli~ni tkiva, pri
{to istiot gen moè da dava razli~ni mRNK transkripti (na primer, vo edno
tkivo se transkribira celiot gen, a vo drugi samo eden negov del). Vo ovie
procesi se vklu~eni brojni regulatorni elementi.
Taka, na primer, enhanserite se mali sekvenci od po nekolku bazi vo cis
pozicija ({to zna~i na istiot hromozom kako genot na koj{to vlijaat, no moàt
da bidat vo 5' pravecot, vo 3' pravecot ili vo sekvencata na samiot gen, vo nekoj
od intronite). Ovie sekvenci imaat osobeno va`na funkcija vo
tkivno-specifi~nata ekspresija na oddelni geni, kako {to se
hormon-responsivnite elementi (HREs). Ovie elementi (HREs) se mali
sekvenci od DNK koi se aktiviraat specijalno od kompleksot steroid -
receptor. Konsenzus sekvenca za nekoi od ovie HREs se sostoi od palindromi,
toa zna~i odredena niza na bazi, potoa nekolku varijabilni (nekonzervirani)
bazi i potoa postojan del (primer: GGTACA ili TGTTCT). Ovoj palindrom moè
da predizvika indukcija na odredeni geni preku odgovor kon progesteron,
androgeni ili mineralokortikoidi. Vo slu~aj na estrogen odgovara~ki
sekvenci, konsenzus sekvencata e od 13 BP. Vakvi konsenzus sekvenci se
odredeni za tiroid-odgovara~ki elementi, vitamin D3 odgovara~ki elementi i
sli~no. Tie se isto taka palindromski sekvenci, no spejsingot vo niv e
razli~en.
Razli~ni ekstracelularni faktori, kako hormonite i faktorite za rast,
moàt da ja modificiraat proteinskata sinteza na razli~ni nivoa kako:
-strukturata na hromatinot,
-nivoto na transkripcija (cis i transregulacija, alternativen
promotor),
-posttranskripcisko nivo (alternativen splajsing, stabilnost na mRNK),
-posttranslacisko nivo - glikozilacija, fosforilacija.
Najdobro e prou~ena modifikacijata na transkripcijata predizvikana od
steroidite. Sli~no dejstvo moàt da imaat i faktorite za rast.
Steroidite reagiraat so svojot receptor i aktiviraniot
hormon-receptor kompleks reagira so HRE lociran vo ili blizu do
promotorite za reguliraniot gen. Ovaa interakcija moè da olesni ili da
suprimira ekspresija na odreden gen.
Denes se znaat desetina geni vrz koi vaka dejstvuvaat steroidite. Taka,
mamarniot tumor virus se aktivira od glikokortikoidi ili progestin,
uteroglobinskiot gen kaj zajak, genite za hormonot za rast i drugi.
Za drugi geni steroidite dejstvuvaat kako represori, kako
proopiomelano - kortinskiot gen.
Receptorot za steroidot se vrzuva za DNK vrzuva~kiot region i so toa
doa|a vo bliska polo`ba so promotor na odreden gen, pa moè da predizvika
aktivacija na transkripcijata.
Sli~ni mehanizmi moàt da se slu~at pri vrzuvawe odreden hormon za
membranskiot receptor pri {to doa|a do aktivirawe na cela serija
takanare~eni vtorostepeni glasnici (second messengers). Takov e cAMP, koj
ponatamu ja stimulira proteinskata kinaza A, a taa fosforilira brojni
proteini. Neodamna e dokaàno deka cAMP moè, isto taka, da aktivira
transkripcija na brojni celularni geni. Taka se objasnuva dolgodejstvuva~kiot
efekt na cAMP vrz rastot na kletkata. Indukcijata na transkripcijata od
strana na cAMP se odviva preku cAMP-odgovara~ki element (CRE). So
fosforilacija na proteini predizvikana od nego moè da dojde do aktivna
genska transkripcija. Eden od niv e protoonkogenot-jun, {to zna~i deka i
protoonkogenite moàt da bidat vklu~eni vo ovoj mehanizam.
Posttranskripcisko nivo
Hormonite moàt da dejstvuvaat na posttranskripciskoto nivo na

genskata ekspresija preku dejstvo vrz poluìvotot na sozdadenata mRNK.
Nekodira~kata sekvenca od mRNK ima uloga za nejzinata stabilnost, i pod
dejstvoto na nekoi od hormonite moè da dojde do izmena, odnosno do
otkinuvawe del od ovaa sekvenca i do stabilna mRNK koja }e se preveduva
podolgo vreme. Na toj na~in hormonot moè da dejstvuva na krajniot produkt.
4. GENSKA AKTIVACIJA PREKU
HORMONSKO SIGNALIZIRAWE
Kletkite vo edno tkivo imaat zaedni~ki funkcii i za da moàt da gi

realiziraat, neophodni se me|ukleto~ni komunikacii. No samata funkcija na
sekoja kletka zavisi vo golema mera od toa kako gi prima kletkata
nadvore{nite signali, kako ovie signali od okolinata se prenesuvaat niz
kleto~nata membrana do jadroto na kletkata, kako se prerabotuvaat vo
aktivirawe ili inaktivirawe na nekoj gen, preku {to direktno vlijaat na
sintezata na odredeni materii, a so toa i na funkcijata na kletkata.
Vo prerabotkata na ovie signali golema uloga igraat kleto~nite
receptori. Ovie receptori, bilo na kleto~nata povr{ina ili vo citoplazmata,
gi primaat aktivira~kite signali od razli~ni molekuli, takanare~eni ligandi,
koi pak vodat kon soodvetna izmena na funkcijata na kletkata.
Spored na~inot na predavawe na signalot, se razlikuvaat receptori na
koi ligandite vlijaat direktno i indirektno.
Hormonite imaat golema uloga vo komunikaciite me|u kletkite, no i
me|u razli~ni organi. Tie se mo}en biolo{ki mehanizam preku koj se vlijae vrz
globalnite procesi na rasteweto, seksualnoto sozrevawe ili metaboli~kite
procesi. Hormonite se mnogu dobro prou~eni. Se znae kade se produciraat, se
poznava nivniot na~in na dejstvuvawe, {to podrazbira vrzuvawe za specifi~ni
receptori, aktivirawe na intrakleto~ni signalni pati{ta koi vodat do
specifi~en kleto~en odgovor. Kone~no, se znae i kako se odviva kontrolata vrz
nekoi od hormonite. Ima zna~ajni soznanija za nuklearnite receptori. Site
ovie soznanija dovedoa do objasnenija za mnogubrojni endokrinolo{ki
naru{uvawa i bolesti, no isto taka pomognaa za predviduvawe na mehanizmot i
na drugi bolesti {to ne spa|aat vo domenot na endokrinologijata.
Se znae deka golem broj od hormonite ne vleguvaat vo kletkite za da
predizvikaat akcija (kleto~nata membrana e nepermeabilna za niv), tuku
dejstvuvaat preku interakcija so povr{inskite receptori, odnosno dejstvuvaat
kako ligandi koi aktiviraat cela niza procesi. Na toj na~in ovozmoùvaat
bilo otvorawe na jonskite kanali i izmena na protokot na joni vo i od kletkata
so {to ja realiziraat svojata funkcija ili pak dejstvuvaat preku vtori glasnici
vo kletkata ili preku G-proteinite. Nekoi od hormonite dejstvuvaat mnogu brgu
i efikasno (Tabela 4.1).
Tabela 4.1. Hormoni {to dejstvuvaat kako ligandi so brzo dejstvo vrz kletkite.
Aminokiselinski derivati: Adrenalin
Noradrenalin
Histamin
Derivati na arahidonska kis. Prostaglandini
Peptidni hormoni: Glukagon, Insulin, Gastrin, Sekretin

Holecistokinin, ACTH, FSH, LH, TSH,
Paratiroidni hormoni, Vazopresin, TRH
LH-RH
Drugi povr{inski receptori se aktiviraat indirektno. Imeno, koga
hormonot }e se vrze kako ligand za receptorot, toj predizvikuva serija
intracelularni aktivira~ki procesi. Najprvin se aktivira G-proteinot vrzan
za gvanozinski rezidui. Toj aktivira enzimski kompleks povrzan so cAMP
(cikli~en adenozin monofosfat) preku enzimot adenilatna ciklaza.
Za da se razbere mehanizmot na hormonskoto signalizirawe, neophodno e
hormonite da se podelat spored nivnata struktura i nivnata akcija.
Postojat tri grupi razli~ni hormoni i toa:
1. Derivati od aminokiselini (kateholamini, dopamin).

2. Peptidi i proteini (TRH, LH-RH, insulin, STH).
3. Derivati od steroidi (estrogen, kortizol).
4. Derivati na masni kiselini (prostaglandini).
Prvite dve grupi hormoni dejstvuvaat preku membranskite receptori, dodeka

steroidnite hormoni direktno vleguvaat vo kletkite i dejstvuvaat vrz
intrakleto~nite citoplazmatski receptori.
Zna~i, receptorite moàt da bidat membranski, intrakleto~ni i
nuklearni (Slika 4.1). Nekoi od ovie mehanizmi }e bidat podetalno obraboteni
podocna. No bez ogled na toa kakvi se receptorite, nekoi pravila se odnesuvaat
za site od niv, i toa:
1. Postoi visok afinitet na soodvetniot receptor za odreden hormon.
Ovoj afinitet glavno odgovara na cirkulira~kite nivoa na hormonot.
2. Hormonskite receptori se nao|aat vo razli~en broj vo razli~ni tkiva,
zavisno od nivnata funkcija i na ovoj na~in e ovozmoèno razli~noto dejstvo vo
razli~ni tkiva. Nekoi receptori se nao|aat ekskluzivno vo odredeno tkivo (LH
receptorite se rasporedeni samo vo gonadnoto tkivo), drugi se {iroko
rasprostraneti, kako insulinskite receptori, bidej}i funkcijata na insulinot
e neophodna vo site tkiva.
3. Nekoi receptori se strogo specifi~ni za odreden hormon, kako na
primer TSH, a drugi imaat zna~itelna vkrstena reakcija i so drugi hormoni.
Taka, insulinskiot receptor ima i odredena vrzuva~ka aktivnost kon IGF1 i
IGF2 hormonite.
Slika 4.1 A. Hormonskiot ligand se vrzuva za receptorot, go aktivira,
predizvikuva otko~uvawe na signalen mehanizam preku aktivira~ki molekuli
koi vleguvaat vo jadroto i direktno ja aktiviraat transkripcijata. B. Hormonot
vleguva vo citoplazmata i se vrzuva za citoplazmatski molekuli-receptori koi
se vrzuvaat vo jadroto za hormon responsivni elementi i predizvikuvaat
transkripcija na geni.
Negativna povratna sprega
Eden od osnovnite na~ini so koj se regulira hormonskata akcija e

negativnata povratna sprega. Taa se sostoi vo negativnoto dejstvo na ve}e
izla~eniot hormon vrz svojot stimulator. Ovaa funkcija se odviva na
rastojanie, odnosno me|u razli~ni organi. Taka, na primer, izla~uvaweto na
TRH od hipotalamusot dejstvuva vrz predniot rezen na hipofizata i
predizvikuva izla~uvawe na TSH. Izla~eniot TSH ima negativno povratno
dejstvo vrz izla~uvaweto na TRH. Isto taka, TSH predizvikuva izla~uvawe na
tiroidnite hormoni T3 i T4 od tiroidnata `lezda, a tie dejstvuvaat so
negativna povratna sprega vrz izla~uvaweto na TSH (Slika 4.2).
Slika 4.2 Negativna povratna sprega vo funkcijata na hormonite. Izla~enite
hormoni od tiroidnata `lezda (T4/T3) go sniùvaat nivoto na TSH {to se
izla~uva od hipofizata.
Pokraj vakvite endokrini mehanizmi me|u razli~ni organi, postojat i

lokalni mehanizmi na regulacija, i toa: avtokrini i parakrini (Slika 4.3).
Ovie mehanizmi se aktivni vo tekot na razvojot na organizmite i vo niv se
vme{ani faktorite za rast. Parakrinite faktori vsu{nost pomagaat na
lokalno nivo za da se izbegne potrebata od {iroka hormonska akcija. No
ponekoga{ parakrinite faktori dejstvuvaat i kako hormoni (na primer IGF1).
Soznanijata za ovie mehanizmi denes ovozmoùvaat dijagnozata na endokrinite
naru{uvawa da se pomesti od odreduvaweto na nivoto na hormonite kon
odreduvawe na nekoj od faktorite i reakcijata na tkivoto na niv.
Slika 4.3 Endokrina funkcija, koga edna `lezda izla~uva hormon {to dejstvuva
vrz drug; Parakrina funkcija , koga kletkite vo edno tkivo izla~uvaat
supstanci {to vlijaat vrz drugi kletki vo istoto tkivo; Avtokrina funkcija,
koga kletkata izla~uva supstanca {to vlijae vrz nejzinata funkcija;
Intrakrina funkcija, koga kletkata izla~uva supstanci {to dejstvuvaat vrz
intrakleto~ni receptorni molekuli.
4.1 Membranski receptori
Membranskite receptori moàt da bidat od tri vida, i toa:

Membranski receptori so eden domen, membranski receptori so sedum
domeni i membranski receptori so ~etiri domeni.
Ednodomenski membranski receptori
a) Familija na tirozin-kinazni receptori
Ovaa familija receptori e mnogu golema i sodrì golem broj podgrupi.

Sepak, zaedni~ko za site ~lenovi na ovaa familija e toa deka pod dejstvo na
razli~ni ligandi vrz receptorot doa|a do negova dimerizacija (edinstven
isklu~ok od vakvoto funkcionirawe e receptorot za insulin). Dimerizacijata
vodi kon avtofosforilacija koja se prenesuva od eden do drug domen na
receptorot. So toa doa|a do poka~uvawe na tirozin-kinaznata aktivnost, a so
toa i do forsforilacija na tirozinskite molekuli vo citoplazmatskiot domen
na receptorot. So ovaa fosforilacija se menuva energetskoto nivo (procesot
se slu~uva samo pri premin na ATP vo ADP, a aktiviraniot proteinski
molekul ima mo`nost da vr{i fosforilacija na drugi molekuli (kaskadna
fosforilacija). Brojni citoplazmatski molekuli gi prepoznavaat ovie
fosforilirani tirozini i sluàt kako adapteri koi go povrzuvaat
aktiviraniot receptor so citoplazmatskite signalni molekuli. Takvi
molekuli se SH2 i SH3 adapternite molekuli koi se karakteriziraat so
sposobnost da se vrzat za fosforiliranite tirozinski molekuli i da gi povrzat
so drugi signalni molekuli. Nekoi od receptorite moàt da sozdavaat i
heterodimeri so drugi ~lenovi od familijata, koi po avtofosforilacijata
predizvikuvaat aktivirawe na sosema drugi adapterski i signalni molekuli
(Slika 4.4).
Slika 4.4 Tirozin-kinazen receptor i interaktivni protein. Tirozin-kinazata

vo interakcija so intrakleto~ni adapterni molekuli kako Grb2, koi sluàt
kako prepoznava~ki mesta za drugi kleto~ni protein (Shc, Src, Sos, phospholipase).
Insulinskiot receptor se razlikuva od preostanatite ~lenovi na

familijata po toa {to samiot postoi kako homo ili heterodimer. Negovata
aktivacija nastanuva pod dejstvo na ligandi i transfosforilacijata odi sli~no
kako kaj drugite ~lenovi na familijata, so taa razlika {to fosforiliranite
tirozini imaat drugi adapterski molekuli nare~eni insulin-related (IRS-1 i IRS-2).
Zna~i, vrzuvaweto na insulinot za receptorot vodi kon avtofosforilacija,
aktivacija na adapterskite molekuli i aktivirawe na sistemot na mitogen
aktivirani proteinski kinazi (MAPK) koi vodat kon mitogenoto dejstvo na
insulinot, ili aktivirawe na fosfatidil inozitol 3 kinazniot pat koj vodi
kon transport na glikozata vo kletkite. Mutaciite vo insulinskiot receptor
vodat kon namaluvawe na negovata funkcija i kon ekstremna insulinska
rezistencija. Na edniot kraj od ovaa rezistencija e leprehaunizmot, koj moè da
bide predizvikan od dvojni mutacii vo genot za insulinskiot receptor.
Sekundarnata insulinska rezistencija, koja e mnogu ~esta i koja se javuva kaj
dijabetesot ili kaj debelite individui, verojatno se dolì na postreceptorski
signalen defekt.
b) Familija na receptori-citokini
Vo ovaa familija na citokinski receptori spa|aat receptorot za

hormonot za rast, eritropoetinot, prolaktinot, leptinot. Karakteristika na
ovaa familija e {to ovie receptori nemaat citoplazmatska kinazna aktivnost
i {to nekoi od niv moàt da se pojavat vo solubilna forma. Taka,
ekstramembranskiot del na receptorot za hormonot za rast se isfrla vo
cirkulacijata i sluì kako GH vrzuva~ki protein. Do skoro ne be{e poznat
mehanizmot na dejstvuvawe na ovie receptori, no denes se znae vrzuvaweto na
hormonot za rast za negoviot receptor vodi do negova dimerizacija, koja od svoja
strana ja privlekuva i ja aktivira familijata na citoplazmatskite tirozinski
kinazi nare~eni Janus kinazi (JAK1, JAK2, JAK3). Ovie kinazi ponatamu gi
fosforiliraat STAT (signal transducers and activators of transcription) proteinite.
Nivnata fosforilacija doveduva do dimerizacija i translokacija vo jadroto
kade {to tie igraat uloga na aktivatori na transkripcijata. Verojatno sekoj
receptor predizvikuva specifi~en signalen mehanizam. Naru{uvawata na
citokinskite receptori (mutacii na receptorskite geni) glavno vodat kon
naru{uvawe na rastot. Taka, Laronoviot sindrom se karakterizira so
neosetlivost na visokite cirkulira~ki nivoa na hormonot za rast poradi
mutacii i delecii vo receptorot. Drugi mutacii moàt da go izmenat
afinitetot na receptorot kon GH ili da ja izmenat negovata ekspresija na
membranata (idiopatski nizok rast).
v) Serin-treonin kinazni receptori
Vo ovaa grupa receptori spa|aat receptorot za transforming growth factor

aktivin i receptorot za mullerian inhibiting substance. Tie se sostaveni od dve
subedinici so vnatre{na serin-treonin kinazna aktivnost. Povrzuvaweto na
dvete edinici e inicirano od vrzuvawe so odreden ligand i potoa sleduva
samoaktivirawe. Vnatrekleto~nite signalni proteini za ovaa familija
receptori se takanare~enite SMAD proteini.
g) Familija na gvanil-ciklazni receptori
Aktiviraweto na ovie receptori vodi kon konverzija na GTP vo GMP,

{to ponatamu gi aktivira protein kinazite, fosfodiesterazite i jonskite
kanali.
Receptori so sedum intramembranski domeni
Ova pretstavuva golema familija od nekolku stotici receptori. Za site

e karakteristi~no {to imaat sedum intramembranski hidrofobni domeni vo
vid na  heliksi (Slika 4.5). Aminokiselinskiot del e ekstracelularen,
karboksilniot e intracelularen. Genite za ovie receptori pretstavuvaat
golema familija so dolga istorija na evolucijata. Za niv se vrzuvaat razli~ni
molekuli i toa:
a) mali molekuli kako epinefrin i norepinefrin,
b) joni kako Ca ++,
v) mali peptidi (vazopresin i TRH),
g)golemi proteinski molekuli, kako paratiroidniot hormon i
glikoproteinskite hormoni, koi sluàt kako ligandi.
Ovie receptori u~estvuvaat vo prenesuvaweto na signalite za vid, miris
i vkus, a kaj kvascite za razlikuvawe na feromonite pri razmnoùvaweto.
Ovie receptori se tipi~en primer za prenos na signal od
ekstracelularniot prostor niz membranata do citoplazmata kade {to se
slu~uva odgovorot na stimulacijata. Imeno, soodvetniot aktivira~ki molekul
(na primer adrenalinot) se vrzuva za soodvetniot receptor i so toa
predizvikuva aktivacija na vtoriot glasnik, naj~esto G-protein (proteini
vrzani za gvanozinska rezidua). G-proteinite se kompleksni molekuli koi se
sostojat od dva dela, subedinica i subedinica. Ova ovozmoùva
najrazli~ni kombinacii i prisustvo vo citoplazmata na najrazli~ni
G-proteinski molekuli.
Slika 4.5 Sedum membranski receptor. Vnatre{nata strana se vrzuva za G

proteini koi formiraat vtori glasnici i potoa drugi aktivirani
citoplazmatski molekuli koi ponatamu go prenesuvaat signalot kon jadroto.
Vo otsustvo na ligand, edinicata e povrzana so GDP i asocirana so

subedinicata. [tom }e dojde do vrzuvawe na ligand za receptorot, doa|a do
konformaciska promena vo receptorot {to predizvikuva vrzuvawe na G
proteinot za nego. So toa doa|a do zamena na GDP za GTP na subedinicata, a
subedinicata disocira (Slika 3.9). Na vakov na~in G-proteinot e aktiviran
i doa|a do negova interakcija so adenil ciklazata, koja{to toj ja aktivira.
subedinicata sodrì edna intrizi~na GTP-azna aktivnost {to ovozmoùva
povtorna asocijacija so subedinicite (Slika 4.6). Dejstvoto po ovoj pat e
mnogu kuso. Negovoto prodolùvawe moè da dovede do zna~ajni naru{uvawa,
kako {to se slu~uva so kolera-toksinot koj go naru{uva zavr{uvaweto na
ciklusot i gubeweto na soli i voda prodolùva.
Slika 4.6 Ciklus na aktivirawe i deaktivirawe na GDP.
Primer za bolest asocirana so funkcijata na subedinicite na ovie

receptori e Мек Кјум Ебрајтовиот (МcCune Albright) sindrom. Ovie bolni imaat
mutacii vo subedinicata, {to ja kompromitira GTP-aznata aktivnost.
Bolesta se karakterizira so osteodistrofija, ko`ni promeni (caffe au lait),
policisti~en ovarium i endokrini naru{uvawa, kako predvremen pubertet i
sli~no. Mutaciite vo ovie G-proteini moàt da bidat i somatski so {to se
pojavuvaat samo vo odredeno tkivo, taka, se javuvaat kaj nekoi tumori na
hipofizata (adenomi) ili nivnata mutacija vodi kon aktivirawe samo vo
testisite (predvremen pubertet poradi aktivirawe na ovie proteini).
Mutaciite vo receptorite koi funkcioniraat preku G-proteinite moàt, isto
taka, da dovedat do izmena na nivnata aktivnost (na primer mutacii vo TSH
receptorskiot gen pri avtonomnite jazli vo tiroideata ili mutaciite na LH
receptorskiot gen. Site ovie primeri ukaùvaa na preterana aktivacija na G-
proteinite. Opi{ani se i inaktivira~ki mutacii. Taka, mutaciite vo
vasopresin receptorskiot gen vodi kon ADH rezistenten diabetes insipidus, a TSH
receptorskite mutacii vodat kon rezistencija kon TSH.
Receptori so dva transmembranski proteinski kanala
Receptorot za gama-aminobuternata kiselina (GABA) koristi dva

transmembranski proteinski subedinici,  i . Dvata, amino i karboksi
kraevite se ekstracelularni. Dvata sinxira se kodirani od razli~ni geni.
Beta-sinxirot sodrì fosforilira~ko mesto za cAMP - zavisnata proteinska
kinaza.
4.2 Intracelularni signalni pati{ta (second messengers)
Intracelularnite signalni pati{ta se vtoriot ~ekor po prenesuvaweto

na informacijata od kleto~nata okolina kon citoplazmata. Hormonskite
receptori ja "predavaat" porakata na drugi intrakleto~ni receptori, koi
glavno pretstavuvaat enzimski kompleksi, no ima i isklu~oci. Taka, vo
signaliziraweto moàt da u~estvuvaat lipidite, azotniot oksid i
transkripciski faktori, kako STAT proteinite. Receptorite moàt da
aktiviraat razli~ni pati{ta vo kletkata i so toa se ovozmoùva specifi~en
kleto~en odgovor. Nekoi od signalite se prenesuvaat do jadroto na kletkite
(Slika 4.7).
Vo vtori glasnici spa|aat c-AMP formiran od adenilat ciklazata,
diacilglicerolot (DAG), inositol trifosfonat (IP3), Ca ++ i sli~no. Site tie
u~estvuvaat vo promenata na energetskoto nivo na kletkite i vo aktiviraweto
na proteinskite kinazi.
Posebno se prou~eni signalnite pati{ta na faktorite za rast bidej}i na
niv kletkite odgovaraat so kompleksni akcii, vklu~uvaj}i ja i
proliferacijata. Vo odgovorot na faktorite za rast ogromno u~estvo imaat
citoplazmatskite i nuklearnite kinazi, ~ij broj e ogromen, i se smeta deka tie
pretstavuvaat duri 5-10 od site transkribira~ki geni.
Fosforilacijata na receptorite za faktorite na rast doveduva do
sozdavawe vrzuva~ki mesta za brojni adapterski proteini. Nivnoto povrzuvawe
vodi kon aktivirawe novi molekuli i kinazi so nadolno prenesuvawe na
signalot kon jadroto na kletkata. Kinazite se grupiraat vo pove}e grupi: MAPK
(mitogen aktiviranite kinazi), EPK (ekstracelularno-regulirani kinazi),
SAPK (stres-aktivira~ki proteinski kinazi) i sli~no. Site tie predizvikuvaat
kaskada na biohemiski promeni koi moàt i me|usebno da se prepletuvaat ili
da se predavaat eden na drug .
Transkribira~kite faktori, pak, kako c-jun, c-fos i drugi se onie koi ako
se fosforiliraat od spomenatite kinazi predizvikuvaat promeni vo jadroto na
kletkite vo smisla na zgolemena transkripcija, zgolemeno vrzuvawe so DNK i
sli~no, po {to doa|a do zasilena aktivnost na odredeni geni kako kleto~en
odgovor na signalot dobien od faktorot za rast. Negativnata povratna vrska e
mnogu va`na za reguliraweto na intrakleto~nite signali. Se znae deka
inaktivacijata se odviva preku reverzibilna proteinska fosforilacija koja e
katalizirana od fosfatazite. Se smeta deka ima duri 1000 geni za fosfatazi.
Razli~ni faktori za rast vlijaat razli~no na kleto~nite fosfatazi
predizvikuvaj}i razli~en efekt, nekoi gi stimuliraat, a nekoi gi inhibiraat
signalite.
Kalciumsko signalizirawe
Menuvaweto na nivoto na kleto~niot joniziran kalcium e ~esto eden od

signalnite pati{ta. Ima dva glavni pata {to go podrazbiraat kalciumskoto
signalizirawe. Edniot e kaj kletkite {to ne pokaùvaat ekscitabilnost. Tamu
normalniot prenos na signali, na primer preku G-vrzanite receptori i preku
posledovatelnite signalni mehanizmi doveduvaat do osloboduvawe kalciumovi
joni od endoplazmatskiot retikulum. Kaj ekscitabilnite kletki, pak, postojat
kalciumski kanali koi zavisat od voltaàta i moàt da predizvikaat zna~aen
protok na kalciumovi joni. Kalciumot se vrzuva za kalmodulinot, koj e
indikator za koncentracijata na kalciumovite joni vo kletkata. Kalmodulinot
se vrzuva za brojni intrakleto~ni enzimi, kako fosfatazi i adenil ciklaza.
p21ras-MAPK sistemot isto taka moè da bide aktiviran od koncentracijata na
kalciumovi joni vo kletkata.
c-AMP zavisno signalizirawe

Peptidnite hormoni glavno funkcioniraat po ovoj mehanizam. Po
nivnoto vrzuvawe za receptorot i signalite niz G-proteinskiot kompleks
doveduva do izmena na nivoto na c-AMP. No nivoto na c-AMP moè da se izmeni,
isto taka, pri normalniot kleto~en ciklus. Kako i da e, efektite na c-AMP se
odvivaat preku kinazata A, koja dejstvuva na razli~ni transkripciski faktori,
vrz jonskite kanali, vrz citoskeletot i na nekoi enzimi. Preku kataliti~ka
aktivnost doa|a do konformaciska promena na eden od transkripciskite
faktori koj sodejstvuva so drugite transkripciski faktori od tipot na c-jun i
c-fos vo jadroto, predizvikuvaj}i zgolemena transkripciska aktivnost na nekoi
geni.
Slika 4.7 Razli~ni receptorski signali vlijaat vrz citoplazmatskoto

vnatrekleto~no prenesuvawe na signalot kon jadroto. Pove}e receptori go
koristat istiot vnatrekleto~en signalen pat.
Regulatorni signali za kleto~niot ciklus
Kleto~niot ciklus e vitalen fenomen za odrùvawe na tkivata i nivnata

funkcija. I kleto~niot ciklus e pod regulacija na najrazli~ni enzimi i
pati{ta na vnatrekleto~no signalizirawe (Slika 4.8). Fosforilacijata igra
klu~na uloga vo kleto~niot ciklus. Do denes se definirani brojni
ciklin-zavisni kinazi. Tie fosforiliraat razli~ni proteini, kako {to se na
primer tumor supresornite proteini. Od toa zavisi normalniot
proliferativen kleto~en ciklus. Ve}e se definirani bolesti so naru{uvawe
na ovie signalni pati{ta, kako {to e hiperparatiroidizmot.
Slika 4. 8 Ciklinski molekuli kako kontrolori na mitotskiot ciklus. a) Vo
tekot na G1 pred S-stadiumot ; b) Vo tekot na G2 pred M-stadiumot ; v) Vo tekot
na M-stadiumot pred krajot na mitozata.
4.3 Nuklearni receptori
Nuklearnite receptori se mnogubrojni, se smeta deka gi ima pove}e

stotici. Spored strukturata, toa se sli~ni proteini koi vlijaat na nivoto na
genskata transkripcija. Tie se medijatori vo funkcijata na brojni mali
kleto~no-permeabilni hormoni, kako na primer seksualnite steroidi:
estrogeni, testosteron i progesteron, kortizol, aldosteron i retinoidite koi
proizleguvaat od A-vitaminot. Nekoi od nuklearnite receptori se aktiviraat
bez da se vrzat so ligand (odnosno aktivira~ki faktor) i tie se narekuvaat
receptori-sira~iwa (orphan receptors). Nuklearnite receptori vleguvaat vo
interakcija so specifi~ni sekvenci na DNK nare~eni hormon-responsivni
elementi (HRE). Ovie DNK sekvenci se locirani vo promotorniot region na
target genite. Nuklearnite receptori moàt da dejstvuvaat sami ili da bidat
vo interakcija so drugi transkripciski faktori so {to go izmenuvaat nivoto
na genskata transkripcija.
Nuklearnite receptori moàt globalno da se podelat vo dve golemi

grupi. Ednata se takanare~enite sterodini receptori koi glavno se nao|aat vo
citoplazmata na kletkata vrzani za nekoj od heat shock-proteinite. Koga vo
kletkata }e se zgolemi nivoto na ligandite (odnosno na steroidnite hormoni),
tie se vrzuvaat za receptorot, toj se osloboduva od heat shock-proteinot i vr{i
translokacija na hormonot vo jadroto kade {to preku svojot DNK vrzuva~ki del
(karboksilen del) se vrzuva za HRE i predizvikuva izmena vo nivoto na
transkripcija na soodvetni geni.
Vtorata grupa nuklearni receptori gi vklu~uva receptorot za
tiroidniot hormon, receptorite za retinoi~nata kiselina, estrogenskite
receptori i sli~no. Karakteristi~no za ovaa grupa receptori e mo}ta za
dimerizacija. Taka, tie moàt da se vrzat za sekvenci od DNK kako monomeri,
homodimeri ili heterodimeri. Sekoj od niv se vrzuva za specifi~ni DNK
sekvenci. Varijacii vo nekoi od nukleotidnite bazi za koi se vrzuvaat ovie
receptori se pri~ina {to razli~ni nuklearni receptori moàt da se vrzuvaat
za ednakov DNK vrzuva~ki motiv, a da predizvikaat razli~en kleto~en odgovor.
Pove}eto od ovie receptori vrzuvaat nesteroidni molekuli i se lokalizirani
vo jadroto.
Orphan-receptorite, pak, i bez vrzuvawe ligand u~estvuvaat vo
regulacijata na odredeni geni, a ovoj mehanizam sѐ u{te ne e dobro poznat. Se
postavuva pra{awe dali tie navistina dejstvuvaat bez potreba od ligandi, ili
pak se vrzuvaat za ligandi koi se sѐ u{te nedefinirani.
Na~inot na koj{to nuklearnite receptori ja reguliraat genskata
transkripcija ne e dokraj poznat. Za nekoi od niv se znae deka vleguvaat vo
interakcija so bazalniot transkripciski faktor vo preinicijaciskiot
kompleks vo regionot na TATA regionot. Za nekoi se znae deka vleguvaat vo
interakcija so koaktivatorskite i korepresorskite proteini. Ne site
interreakcii se stimulatorni, nekoi predizvikuvaat inhibicija na
transkripcijata.
Nuklearnite receptori imaat mnogu va`na uloga vo fiziologijata na
razvojot na organizmot, kleto~nata diferencijacija, metabolizmot i
reprodukcijata. Taka, na primer, orphan-receptorot steroidogen faktor 1 (SF1)
selektivno se projavuva vo adrenalnoto i vo gonadnoto tkivo. Mutaciite vo ovoj
gen vodat kon naru{uvawe vo razvojot na nadbubre`nata `lezda i kon
naru{uvawe vo seksualnata diferencijacija.
Glikokortikoidniot receptor u~estvuva vo regulacijata na mnogubrojni
mehanizmi, kako krvniot pritisok, imunolo{kiot odgovor, glikemijata,
insulinskata akcija, psiholo{kiot status, telesnata temperatura i sli~no.
Seks-steroidnite receptori vlijaat na seksualnata diferencijacija i
produkcijata na oociti i spermatociti. Osobeno e va`no {to za ovie receptori
se poznati antagonisti koi se ve}e vo klini~ka upotreba. Taka, na primer,
preparatot RU- 486 se vrzuva za progesteronskiot receptor (za ligand
vrzuva~kiot domen) i gi blokira transkripciskite aktivnosti. Tamoksifenot,
pak, se vrzuva za ligand vrzuva~kiot domen na estrogenite receptori i go
spre~uva negovoto pretvorawe vo aktivna transkripciska forma.
Nesteroidnite nuklearni receptori, isto taka, kontroliraat razvojni i
metaboli~ki pati{ta. Nuklearnite receptori se najsuptilniot mehanizam na
regulacija na ekspresija na odredeni aktivnosti vo razli~ni tkiva, kako vo
tekot na intrauteriniot ìvot taka i vo adulnite organi.
Promenite vo nuklearnite receptori vodat kon pove}e bolesti. Taka, na
primer, delecii ili mutacii vo genite za ovie receptori vodat kon hormonska
rezistencija (estrogeni, androgeni, glikokortikoidi, vitamin D, tiroidni
hormonski receptori). Opi{ani se pove}e od 50 razli~ni mutacii vo
receptorskiot gen za androgeni koi rezultiraat vo razli~ni stepeni na
feminizacija (Tabela 4.2).
Tabela 4.2 Feminizacija predizvikana od mutacii vo receptorskiot gen za

androgeni.
Receptor Naru{uvawe
Androgen receptor Neosetlivost kon androgeni
Androgen receptor Karcinom na prostata
Estrogen receptor Estrogenska rezistencija
Estrogen receptor Karcinom na grada
Glikokortikoiden receptor Glikokortikoidna rezistencija
Tiroiden receptor Rezistencija kon tiroidni hormoni
Vitamin D receptor Vitamin-D rezistenten rahitis
Receptor za retinoi~na kiselina Promielocitna leukemija
Va`no e da se napomene deka mutaciite vo receptorskite geni moàt da

bidat osnova za mnogu bolesti. Oddelni mutacii moàt da go prevedat
receptorot od inaktivna vo aktivna forma i bez prisustvo na ligandot, odnosno
soodvetniot hormon. Na ovoj na~in doa|a do konstitutivno aktivirawe na
receptorot i do avtonomna funkcija na kletkite vo koi se projavuva
receptorot. Sli~na pojava moè da predizvikaat mutaciite vo genot za
G-proteinite koi go stabiliziraat vo aktivnata konfomracija (Tabela 4.3).
Klini~kata projava nalikuva na vi{okot hormoni {to vodi kon
postojana aktivnost na nivniot receptor. No poradi negativniot feed back
mehanizam, ispituvaweto na hormonite odgovorni za ovie bolesti e mnogu
nisko. Za sre}a, projavata na biolo{kite manifestacii e ograni~ena na
tkivoto vo koe{to e projaven receptorot.
Tabela 4.3 Somnenie za endokrinolo{ka bolest {to se dolì na

mutacii na G-proteinite ili nivnite receptori.
Zgolemena funkcija Gubewe na funkcija

Klini~ki znaci i simptomi Hiperfunkcija Hipofunkcija
Cirkulira~ki nivoa na Niski ili Visoki ili normalni
hormonite nedetektibilni
Biolo{ka aktivnost na Normalna Normalna
hormonite (ne e nagolemena) (ne e namalena)
Egzogeni hormoni Neupotreblivo Nema odgovor
Testirawe
Avtoimuna bolest Otsutna Otsutna
Nasleduvawe Dominantno Recesivno
5. KLETOÊN CIKLUS
Sekoja kletka ima opredelen kleto~en ciklus koj podrazbira nekolku

fazi. Niz niv pominuva sekoja kletka, so toa {to dolìnata na poedine~nite
fazi e razli~na kaj razli~ni tkiva. Fazite na kleto~niot ciklus se slednive:
G1, S, G2 i M.(Slika 5.1). Vo sekoja od niv se slu~uvaat posebni biohemiski
procesi. Generalno, od po~etokot na edna kleto~na delba do po~etokot na
slednata se narekuva mitotski ciklus. Toj se deli na faza na miruvawe ili
interfaza i faza na delba, odnosno mitoza. Najva`nite nastani vo tekot na
kleto~nata delba se replikacijata na DNA i podelbata na jadroto.
Kleto~en ciklus
12-24ч
Interfaza
Slika 5.1. Kleto~en ciklus so svoite fazi i nastani vo sekoja faza.
G1(gap). Ovaa faza e najvarijabilnata spored vremeto na traewe. Moè da

trae 1-9 ~asa, a prose~no 3.9 ~asa , no ovie vrednosti se dobieni preku in vitro
eksperimenti. Kaj ~ovekot trae 12-24 ~asa.
Ovaa faza e period pred po~etokot na replikacijata na DNK koga
nastanuva zastoj na kontinuitetot na kleto~niot ciklus (postmitotska faza).
Se smeta deka tokmu vo ovaa faza nastanuva izmena na procesite vo kletkata. Na
primer, ako edna kletka dotoga{ bila neaktivna, sega treba da bide aktivna vo
smisla na sinteza na odredeni proteini (proces na diferencijacija). Isto taka,
se smeta deka golem broj virusi i onkogeni faktori vlijaat tokmu vo ranata
faza na G1-fazata, takanare~ena R-faza. Vo ovaa faza se vidlivi site organeli
na kletkata. G1-fazata ne moè da zavr{i ako e inhibirana sintezata na RNK,
odnosno ako nastapil prekin vo sintezata na proteinite.
Proteinite se potrebni samo za inicijacija, no ne i za samata
replikacija na DNK.
Site enzimi {to u~estvuvaat vo produkcijata na prekursori na
nukleotidi ja zgolemuvaat aktivnosta na samiot kraj od G1-fazata i vo
po~etokot na S-fazata.
S-faza. (sinteza na DNK) - Vo S-fazata se odviva replikacijata na DNK
vo jadroto. Interesno e deka najgolem broj kletki vo edno tkivo sinhrono
vleguvaat vo S-faza. Ovaa faza trae prose~no 5 ~asa, a kaj ~ovekot 6-8 ~asa.
Doa|a do sinteza na DNK i histonskite proteini. Site homologni delovi od
hromozomite se repliciraat sinhrono, osven X-hromozomot. Sintezata, odnosno
replikacijata na DNK be{e obrabotena porano.
G2-faza. Kletkata gi sintetizira site elementi neophodni za mitozata
(D-fazata) Kaj pove}eto kletki vo ovoj period nastanuva despiralizacija na
hromozomite. Nekoi kletki nemaat G2-faza i vedna{ vleguvaat vo mitoza, a kaj
nekoi ovoj proces e isklu~itelno sloèn. Kaj ~ovekot vo prosek trae 4 ~asa.
D-faza. Delbata na kletkite na organizmot se narekuva mitoza pri {to od
edna kletka se dobivaat dve identi~ni kletki.
5.1 Kleto~na delba
Osnovna funkcija na kletkite e da se delat. Postojat dva vida delba.

Somatskite kletki se delat so mitoza, pri {to od edna diploidna majka-kletka
se dobivaat dve diploidni }erki-kletki. Gonosomnite kletki se delat so pomo{
na mejoza, pri {to od edna diploidna kletka se dobivaat }erki-kletki koi imaat
haploiden broj hromozomi.
5.1.1 Mitoza
Iako e mitozata kontinuiran proces, sepak moè da se podeli vo nekolku

fazi. Dolìnata na mitozata e najrazli~na kaj razli~ni organizmi i kaj
razli~ni vidovi tkiva. Najdolgo trae profazata koja zafa}a 60% od traeweto
na celata mitoza, a telofazata 30%. Metafazata i anafazata se mnogu kusi i
dvete traat pod 5% od vkupnoto traewe na mitozata. Vo tekot na D-fazata
sintezata na RNK po~nuva naglo da opa|a i celosno zapira pred kletkata da
vleze vo metafaza. Vo tekot na docnata metafaza, sintezata povtorno po~nuva.
Sintezata na site vidovi proteini opa|a, osven onie {to se integralni delovi
na hromozomite. Vo tkivo {to raste, okolu 5% od kletkite se vo mitoza.
Razli~nite stadiumi na kleto~niot ciklus izgleda deka se genetski
determinirani.
Profaza: Se razlikuva rana i docna profaza.

Vo ovaa faza hromozomite se skusuvaat poradi: a) gubewe voda od
visokohidreatiziraniot gel vo koj se nao|aat vo interfazata i b) poradi
spiralizacija na izdolènite ni{ki na DNK. Nukleolusot is~eznuva. Se gubi
razlikata me|u euhromatinot i heterohromatinot. Spiralizacijata na
hromozomite se prodolùva i stanuvaat vidlivi udvoenite hromozomski
strukturi-hromatidi (Slika 4.2).
Pokraj promenite vo jadroto, nastanuvaat promeni i vo citoplazmata.
Stanuvaat vidlivi polarnite telca (centrioli). Tie se razdale~uvaat edno od
drugo, a me|u niv se sozdava takanare~enoto delbeno vreteno.
Slika 5.2. Profaza

Vo docnata profaza, jadrenata membrana se gubi, a sodrìnata na jadroto
se rasprostranuva niz citoplazmata
Metafaza: Hromozomite se postaveni ekvatorijalno, a centrozomite

polarno (Slika 5.3).
Centromerata (kinetohora) na sekoj hromozom e vidliva i igra centralna
uloga vo dvièweto (kinetikata) na hromozomite. Za centromerite se fa}aat
mikrotubulite, a hromozomite po~nuvaat da se dviàt kon polovite. Od sekoj
hromozom, samo po edna hromatida od hromozomot odi vo novite kletki.
Slika 5.3. Metafaza
Site agensi {to onevozmoùvaat sozdavawe delbeno vreteno ja zapiraat

delbata vo metafaza.
Anafaza: Vretenoto se izdolùva i gi dviì hromatidite kon polovite

na kletkite(Slika 5.4).
Slika 5.4. Anafaza

Telofaza: Hromatidite, seks-hromozomite na novite kletki se nao|aat na
polovite na novite kletki. Vo ekvatorijalniot del doa|a do kondenzacija na
plazmata i do razdvojuvawe na dvete kletki. Se sozdava nova jadrena membrana, a
Slika 5.5. Telofaza
hromozomite povtorno se izdolùvaat i stanuvaat neprepoznatlivi vo

jadroto(Slika 5.5).
Slika 5.6. Fazi na mitozata
5.1.2 Mejoza
Delbata na germinativnite kletki (mejoza ili reduktivna delba) se

odigruva na sli~en na~in, kako i mitozata na somatskite kletki. Me|utoa,
postojat i razliki me|u niv vo toa {to so mejozata se sozdavaat kletki so
haploiden broj hromozomi. Vo vtorata delba, takanare~ena mejotska mitoza
parovite na hromatidite se razdvojuvaat po dolìna i odat na sprotivnite
polovi, so {to se zadrùva haplodiniot broj hromozomi.
Slika 5.6 Fazi na mejozata
Procesot na prvata mejotska delba, osobeno profazata se sostoi od

nekolku stepeni koi sukcesivno se menuvaat. Vo kletkite na reproduktivnite
organi vo profazata I se sozdavaat vidlivi strukturi, hromozomi. Vo ovie
kletki tie se na periferijata od jadroto, tenki se i izdolèni i formiraat
eden vid "buket" od membranata na jadroto kon negoviot centar. Ovoj prv
stadium na profazata se narekuva leptonema (leptoten).
Homolognite hromozomi (od majkata i od tatkoto) se pribliùvaat me|u
sebe. Taka se formiraat hromozomski parovi-bivalenti. Prilepuvaweto na
homolognite hromozomi se narekuva sinapsis, a delot na profazata vo koja se
slu~uva toa -zigoten.
Pahinema ili pahiten: Prilepenite hromozomi se delat nadol`no na
svoite hromatidi vrzani zaedno so centromerata i se sozdavaat takanare~enite
tetradi. Vo ovaa faza doa|a do razmena na homolognite delovi od hromozomot-
krosingover, {to rezultira so rekombinacii. Na odredeni mesta se javuvaat
mostovi takanare~eni hijazmi, preku koi doa|a do razmena na hromozomskiot
materijal me|u nesestrinskite hromatidi od parentalnite hromozomi.
So vreme, tetradite stanuvaat pojasno vidlivi bidej}i hromatidite

me|usebno se razdvojuvaat, se razdale~uvaat edna od druga i ostanuvaat vrzani
samo preku mostovite hijazmi. Hijazmite s$ pove}e se terminaliziraat so
razdvojuvaweto na hromatidite.
Diplonema: Istovremeno tetradite se spiraliziraat i se zadebeluvaat, a

so toa se skusuvaat.
Dijakineza: Finalna spiralizacija i definitivno skusuvaњe na
hromozomite.
Istovremeno is~eznuva jadrenceto, kako i jadrenata plo~a, a hromozomite

se rasporeduvaat na ekvatorijalnata plo~a. Sekoja tetrada ima po dve
centromeri koi se pridvièni kon sprotivnite polovi na kletkata. Ova e
metafaza I.
Anafaza I Homolognite hromozomi se razdvojuvaat po кинењето na

terminalnite hijazmi i trgnuvaat kon sprotivnite polovi na kletkata. Kon
polovite odat takanare~eni dijadi i vo ............
Telofaza I formiraat novi kletki. Na toj na~in brojot na hromozomite

vo novonastanatite kletki e pomal za polovina, no sekoj hromozom sodrì
dvojno koli~estvo genetski materijal, t.e. po dve hromatidi.
Po edna mnogu kusa interfaza, vedna{ nastapuva u{te edna mitotska

delba, takanare~enata mejotska mitoza. Jadrenata membrana is~eznuva, a
dijadite vedna{ se raspredeluvaat na ekvatorijalnata plo~a so {to profazata II
e isklu~itelno kusa. Vo metafaza II se delat centromerite i sekoja hromatida
odi vo posebna kletka (anafaza II), formiraj}i monadi (hromozomi).
Slika 5.7. Dobivawe na ~etiri kletki-}erki vo tek na dvete posledovatelni

delbi vo mejozata.
Na ovoj na~in, od sekoja kletka koja pominala niz mejoza, na krajot se

sozdavaat ~etiri kletki so polovi~en broj hromozomi.
Dodeka brojot na hromozomite se reducira na polovina vo prvata mejotska
delba, redukcijata na koli~estvoto DNK nastanuva podednakvo vo dvete delbi na
mejozata, vo anafazata I od tetradite nastanuvaat dijadi, a vo anafazata II od
sekoja dijada nastanuvaat po dve monadi.
Gametite sodràt haploiden broj hromozomi i so spojuvawe na dva gameta
od sekoj pol doa|a do sozdavawe zigot, koj e diploiden. Spored toa, osnovnata
funkcija na mejozata e odrùvawe konstanten broj hromozomi od edna vo druga
kleto~na delba kaj eden species.
5.1.3 Osnovni razliki me|u mitozata i mejozata
1. Mitozata e obi~na delba so koja od edna majka-kletka se dobivaat dve

}erki-kletki so identi~en broj hromozomi (46). Mejozata e redukciona delba so
koja od 46 hromozomi brojot se namaluva na 23.
2. So mitoza se delat somatskite kletki, so mejozata se delat
germinativnite kletki od koi se dobivaat gameti.
3. Mitozata e edna delba, mejozata se sostoi od dve posledovatelni delbi.
4. So mitoza se dobivaat dve }erki-kletki so diploiden broj hromozomi,
so mejoza se dobivaat 4 kletki so haploiden broj hromozomi.
5. Postojat golemi razliki vo sintezata na DNK i RNK kaj mitozata i kaj
mejozata. S-fazata pred prvata mejotska delba e do tri pati podolga od obi~nata
mitotska S-faza. Se misli deka pri~inata ne e vo pobavnata sinteza, tuku vo
pomaliot broj replikacioni mesta (replikoni). Replikacijata prodolùva i vo
tekot na profazata. Tuka taa se sintetizira vo dolgi sekvenci koi moàt da se
hibridiziraat so koja bilo DNK. Ako se spre~i ovaa sinteza, doa|a do
spre~uvawe na nastanuvawe na krosingover.
Slika 5.8 Razliki me|u mejozata i mitozata

Sintezata na DNK prodolùva i vo pahiten, no za razlika od zigotenot,
taa sega se sintetizira vo kusi sekvencii. Ako se inhibira ovaa sinteza, doa|a
do zgolemen broj prekini. So zavr{uvaweto na pahitenot, fragmentite se
vgraduvaat vo kontinuirani ni{ki.
[to se odnesuva do sintezata na RNK, za razlika od mitozata, kade {to
sintezata na RNK opa|a ili celosno is~eznuva, vo profazata vo pahitenot i
diplotenot na mejotskata delba doa|a do zna~ajno zgolemuvawe na sintezata na
RNK. Vo tekot na spermatogenezata, sintezata na RNK, osobeno rRNK, e
zna~itelno pomala od onaa kaj oogenezata.
6. Vo mitozata ne se slu~uva кросинговер, vo mejozata toa e eden od

osnovnite procesi.
}erki hromatidi
Crossing-over me|u Hromatidi

Sinapsa Rekombinantni
nesestrinskite po razmenata
}erki hromozomi
hromatidi
Slika 5.9 Кросинговер kako eden od na~inite na razmena na genetski materijal

me|u hromozomite.
Кросинговерот po~nuva vo tekot na pahitenot na stepen na hromozomskite

tetradi, a kako posledica na krosingoverot vo tekot na diplotenot se
formiraat hijazmi, mostovi me|u nesestrinskite hromatidi. Koi bilo od
nesestrinskite hromatidi na homolognite hromozomi moàt da si razmenat
delovi i pritoa ne doa|a do gubewe na hromozomskiot materijal.
Na кросинговерot vlijaat:
Kaj ma`jacite na cica~ite, кросинговерот e mnogu redok.
So stareeweto se namaluva ~estotata na кросинговерите.
Promena na rasporedot na genite na eden od homolognite hromozomi vodi
kon izostanuvawe na кросинговерот.
Vo blizinata na centromerata i kon telomerata se namaluva
frekvencijata na кросинговерот.
Promenata na strukturata na odreden hromozom bilo preku mutacija ili
preku translokacija moè da predizvika zgolemuvawe ili namaluvawe na
frekvencijata na кросинговерите.
Promenite vo temperaturata moè da dovedat do zgolemuvawe na
frekvencijata na кросинговерите.
Jonizira~kite zra~ewa, isto taka, moàt da ja zgolemat za~estenosta na
кросинговерите.
Za odredeni parovi na vrzani geni, frekvenciite na rekombinacii se
relativno stabilni.
Kolku se pooddale~eni dva gena me|u sebe, tolku }e bide pogolema
frekvencijata na krosingoverite me|u niv. Taka, krosingoverot sluì za
presmetuvawe na rastojanieto me|u dva gena, odnosno za sozdavawe genski mapi,
mapirawe na genite.
Kako osnovna edinica za krosingoverite se smeta ako me|u dva gena
procentot na rekombinacii e 1%, i se ozna~uva kako 1 Morgan.
Koristej}i eksperimenti vo koi vkrstuvale najrazli~ni osobini na
Drosophila Melanogaster, nau~nicite uspeale da go odredat mestoto na okolu 700
geni na 4-te hromozomi od drozofilata.
Ponekoga{ procentot na krosingoveri e pomal od onoj {to se o~ekuva
spored nivnata lokalizacija. Vo vakov slu~aj se zboruva za linkage disequilibrium.
Taka, genite na HLA sistemot i toa DQA, DQB i DR lokusot se nao|aat vo vakvi
vrski.
5.2 Gametogeneza
Pod gametogeneza se podrazbira sozrevaweto na polovite kletki, gameti.

Kaj ènite toa e jajce-kletkata (oocit), kaj maìte spermatozoidite. Postojat
golemi razliki vo sozrevaweto na jajce-kletkata i na spermatozoidite, iako
osnovniot uslov, preku mejoza da se obezbedi haploiden broj hromozomi, e
zadovolen kaj dvata.
Slika 5.10 @ivoten ciklus na ~ovekot. ôvekot go po~nuva ìvotot od

spojuvawe na dve haploidni kletki vo diploiden zigot, organizmot do polovata
zrelost e diploiden, a od pubertetot po~nuva formiraweto na haploidnite
gameti.
5.2.1 Oogeneza
Oogenezata po~nuva mnogu rano, vo prvite nedeli po sozdavaweto na

zigotot. Od primordijalnite germinativni kletki preku 20-30 mitozi, se
formiraat oogonii. Ve}e kon tretiot mesec na intrauteriniot ìvot po~nuva
nivnoto sozrevawe vo primarni oociti preku mejotski delbi.
Slika 5.11 Proces na oploduvawe na gametite (n) i formirawe na zigot (2n)
Do ra|aweto na ènskoto dete, site primarni oociti se vo faza na

dihtioten vo koja ostanuvaat s$ do prvata ovulacija kaj devoj~eto. Zna~i, eden
oocit moè da bide vo ovaa faza od 10 do 50 godini, zavisno koga }e go prodolì
sozrevaweto do zrela jajce-kletka, odnosno koga hormonski }e po~ne pubertetot.
Na ovoj prolongiran period i izloènosta na nadvore{nite vlijanija se dolì
ulogata na majkata, odnosno nejzinata jajce-kletka vo nastanuvaweto na
hromozomskite aberacii. Vo sekoj ovulatoren menstrualen ciklus, eden
primaren oocit ja prodolùva mejozata i se formira eden sekundaren oocit, koj
ja zadrùva celata citoplazma, a polovina od hromozomite se isfrlaat kako
rezultat na mejozata vo vid na polarno telce (Slika 5.11). Vtorata mejotska
delba doveduva do sozdavawe u{te edno polarno telce i zrel oocit. Se smeta
deka dolgoto vreme vo koe primarnite oociti ostanuvaat vo jaj~nicite
podloèni na site nadvore{ni fizi~ki, hemiski i biolo{ki vlijanija, kako i
na vnatrea{nite biolo{ki vlijanija, doveduvaat do zgolemen rizik za pojava na
nepravilni delbi kaj oocitite. So ova se objasnuva zgolemeniot rizik za
hromozomski abnormalnosti kaj postarite èni.
5.2.2 Spermatogeneza
Za razlika od oogenezata, spermatogenezata e kontinuiran proces koj

prose~no trae 60-65 dena. Vo vreme na pubertetot kaj ma{kite deca
spermatogoniite ve}e imaat pominato okolu 30 mitotski delbi, po~nuvaat da
zreat vo primarni spermatociti. So prvata mejotska delba se dobivaat dva
haploidni sekundarni spermatociti (Slika 5.12).
Slika 5.12 Fazi na zreewe na spermatocitite.
So vtorata mejotska delba se sozdavaat u{te dva spermatida koi potoa,

bez delba, sozrevaat vo spermatozoidi. Taka, od eden primaren spermatocit se
formiraat 4 spermatozoidi. Vo sekoj ejakulat ima 100-200 milioni
spermatozoidi. Vedna{ so pubertetot, spermatogenezata prodolùva
kontinuirano so 20-25 delbi godi{no, pa spermatozoidite kaj ma` od 50 godini
moè da pominale nekolku stotici mitotski delbi. Verojatno na toa se dolì
rizikot za hromozomski aberacii kaj decata za~nati od postari maì. Razlikite
me|u oogenezata i spermatogenezata se sumarno prikaàni na Tabela 5.1. i na
Slika 5.13.
Tabela 5.1 Razliki vo gametogenezata kaj ma` i kaj èna

___________________________________________________________
Razlika Oogeneza Spermatogeneza
___________________________________________________________
Po~etok Ran embrionalen ìvot Pubertet
Traewe 10-50 godini 60-65 dena
Broj na mitozi
vo firmiraweto
na gametite 20-30 30-500
Broj na gameti 1 vo menstrualen 100-200 milioni
ciklus vo ejakulat
Slika 5.13 Razliki me|u oogenezata i spermatogenezata.
5.3 Programirana kleto~na smrt - Apoptosis
Programiranata kleto~na smrt e normalen mehanizam preku koj se

odvivaat embriolo{kiot razvoj i funkcijata na organite. Vo Poglavjeto za
razvojna genetika be{e pokaàno deka odredeni kletki se diferenciraat za
soodvetna funkcija, no drugi vo ovoj proces mora da is~eznat. Is~eznuvaweto na
nepotrebnite kletki se odviva po odreden redosled i po soodveten mehanizam,
koj ne vodi do naru{uvawe na funkcijata na okolnite neophodni kletki. Ovoj
proces na programirana kleto~na smrt se narekuva apoptoza.
Kleto~nata smrt e mnogu pokomplikuvan proces otkolku {to se
pretpostavuva{e do skoro. Kletkite moàt da bidat podlo`ni na najrazli~ni
{tetni noksi, no tie, isto taka, moàt da napravat "samoubistvo" kako
normalna komponenta na svojot razvoj. Ovoj proces se narekuva apoptoza.
Apoptozata e za~uvana niz evolucijata kako neophoden i korisen proces. Taa se
javuva vo site multikleto~ni organizmi (vklu~uvaj}i gi i rastenijata).
Stadiumite i involviranite geni se za~uvani, po~nuvaj}i od crvite i muvite, pa
s$ do ~ovekot.
Samiot termin apoptoza poteknuva od gr~ki zbor {to zna~i otpa|awe, a
se odnesuva na pa|aweto na òltoto lisje vo tekot na esenta, i ima za cel da
pokaè deka kletkite sami u~estvuvaat vo svojata destrukcija. Ovaa destrukcija
e strogo programirana i se sostoi od pove}e ~ekori: promeni na kleto~nata
membrana, promeni vo citoplazmata i promeni vo jadroto, odnosno vo
molekulite na DNK.
Membranata gi gubi vrskite so sosednite kletki, citoplazmata se
kondenzira, a DNK trpi brojni prekini so {to se deli na fragmenti i taka ja
gubi svojata funkcija. Vo krajniot stadium kletkite se formiraat kako
apoptoti~ni telca koi biduvaat eliminirani od fagocitite, bez da se
predizvika vospalitelna reakcija vo okolnite kletki.
Ovoj proces e ”miren” i mnogu se razlikuva od nekrozata koja e obi~no
inducirana od povreda na kletkite od infekcija ili hemiski agensi. Pri
nekrozata doa|a do ruptura na kleto~nata membrana, pa poradi izlevawe na
sodrìnata na kletkata, osobeno proteoliti~nite enzimi, vo okolinata moè
da dojde do vospalitelna reakcija.
Normalniot apoptoti~en proces se odviva vo sekoj ìv organizam i
negovoto naru{uvawe denes se povrzuva so mnogubrojni bolesti, kako
Alchajmerovata bolest, Hot~kinovata bolest, graft versus host pojavata, kancerot
i avtoimunite bolesti.
Osnovniot mehanizam na apoptoza e prikaàn na Slika 5.14.
Slika 5.14 Proces na apoptoza
Prvata promena {to se zabeleùva na membranata e gubeweto na nejzinata

simetrija, vklu~uvaj}i preraspredelba na fosfotidilserinskite ostatoci kon
nadvore{nosta na membranata. Ovoj proces moè da se prikaè so pomo{ na
specijalno fluorescentno boewe na annexin V, koj se vrzuva za ovie ostatoci, i
moè da se vidi apoptoti~niot proces.
Se smeta deka eden od najranite nastani vo kletkata vme{ani vo procesot
na apoptoza e indukcija na enzimite citosolni proteazi nare~eni kaspazi. Tie
gi razloùvaat mnogubrojnite intrakleto~i proteini i se odgovorni za
tipi~niot izgled na apoptoti~nata kletka. Podocna, vo procesot se aktiviraat
endonukleazite koi ja se~at DNK na mali fragmenti, pa na agarozen gel so
pomo{ na elektroforeza taa se prikaùva kako "skala za ka~uvawe" (Slika5.15)
Slika 5.15 A. Kaskaden sistem na dejstvuvawe na kaspazite; B.

Fragmentirana DNA na agarozen gel
Laboratoriski apoptozata moè da se inducira vo kletkite na pove}e

na~ini: so aktivirawe nekoi povr{inski receptori kako Fas, TNF1 ili TCR, so
otstranuvawe na faktorite za rast i sli~no, so {to se prikaùvaat nekoi od
mehanizmite {to vodat kon apoptoza.
Se smeta deka apoptozata e eden od mehanizmite za prekin na delbata na
kletkite {to se skloni kon maligna alteracija. Primer se mutaciite na p53
genot. Dokolku dojde do uspe{na reparacija na mutacijata, kletkata prodolùva
normalno da se deli, ako ne dojde do reparacija, moè da dojde do naru{uvawe na
kleto~niot ciklus i do apoptoza, so {to bi se eliminrale kletkite so
mutacijata. Kone~no, moè da dojde do duplirawe na mutacijata i do razvoj na
tumorsko tkivo.
Apoptozata se razlikuva od nekrozata po toa {to za nea e neophodna nova

genska ekspresija. Taa, pak, nastanuva kako rezultat na definirani fiziolo{ki
stimulusi koi nastapuvaat vo odredeno vreme na razvojot na kletkata. Toa zna~i
deka apoptozata e vnimatelno reguliran "izbor za diferencijacija" na
kletkata. Procesot po~nuva kako rezultat na nadvore{en signal koj ja aktivira
vnatre{nata programa na kleto~na smrt (Slika 5.16). Ovoj signal e obi~no
fiziolo{ki, koj sam po sebe ne e letalen, no kletkata mora prethodno da e
diferencirana do visok stadium pri {to }e moè da odgovori na vakviot
signal. Brojni primeri se navedeni vo Poglavjeto za razvojna genetika.
Slika 5.16 Kletkite postojano balansiraat me|u odrùvawe na ìvotot i

kleto~nata smrt.
Apoptozata e mnogu va`na za morfogenezata za otstranuvawe na

nepotrebnite pregradi i tkivo, kako i za diferencijacijata koga treba da se
otstranat nefunkcionalnite kletki, kako i za eliminirawe na vi{okot kletki
pri organogenezata ili za remodelirawe na tkivata koga e potrebno namaluvawe
na odredeno tkivo. Taka, na primer, po zavr{uvaweto na doeweto,
hipertrofi~noto tkivo se otstranuva preku apoptoza i gradata se vra}a vo
normalna granica. Primeri za apoptoza se i slednive: negativnata selekcija na
T-kletkite, izumirawe na iradiranite limfociti, regresija na tumorite i sl.
Signalnite mehanizmi, po~nuvaj}i od kleto~nite receptori, preku
posledovatelnite glasnici (second messengers) i drugite signalni molekuli
zavisat od procesot na apoptoza.
Kako i drugite „odluki” pri diferencijacija, taka i apoptozata bara de
novo genska ekspresija. Prvite dokazi za ova poteknuvaat od eksperimentalni
studii kade {to e pokaàno deka kletki vo koi e po~nata apoptoza imaat
dopolnitelna RNA i proteini neophodni za apoptoza. Ako se inaktivira
nivnata sinteza, se odloùva smrtta na kletkata.
Programiranata kleto~na smrt moè da se slu~i i bez tipi~nite promeni
za apoptoza, pa nekoi avtori gi razdvojuvaat ovie dva procesa.
No vo sekoj slu~aj, za da nastapi programirana kleto~na smrt, potrebna e
de novo genska ekspresija. Ova zboruva deka proteinite koi se neophodni za
procesot ne se konstitutiven del od kletkata. Moèbi "genite na kleto~na
smrt" se geni koi specifi~no postojat samo vo odredeni tkiva determinirani za
apoptoza. Me|utoa, i me|u ovie geni ima geni so razli~no zna~ewe. Taka, nekoi
se neophodni za apoptozata i ako ne funkcioniraat, kletkata ne moè da umre
na ovoj na~in. Tipi~en primer e genot ced kaj nematodite. Negovoto otsustvo ja
blokira apoptozata. Drugi od ovie geni ne se neophodni za apoptozata, no se
preterano aktivirani vo tekot na ovoj proces.
Za da po~ne procesot na programirana kleto~na smrt, potrebno e
signalot {to doa|a odnadvor za po~nuvawe na procesot da se prenese preku
signalni mehanizmi do genite {to go po~nuvaat procesot. Molekulite {to go
prenesuvaat ovoj signal se razli~ni. Najdobar primer za ovoj proces e
negativnata selekcija na T-kletkite vo timusot na glu{ec. Ovie limfociti
moàt da bidat opasni bidej}i gi prepoznavaat site antigeni na doma}inot.
Sekoe vakvo prepoznavawe moè da po~ne opasna reakcija na otfrlawe. Ovoj
rizik e sveden na minimum preku negativnata selekcija {to se odviva preku
apoptoza. Imeno, receptorot na T-kletkite (TCR) se povrzuva so antigen
prezentiran vo asocijacija so MHC molekul na povr{inata na antigen-
prezentira~kite kletki. Ova moè da se izvede i in vitro so aktivirawe na
CD3 molekulite povrzani za TCR, ako kletkite se podloàt na visoki dozi
glikokortikoidi ili koga kletkite se izloèni na jonizira~ko zra~ewe. Site
ovie stimulusi predizvikuvaat apoptoza, koristej}i razli~ni na~ini na
signalizirawe. TCR so CD3 molekulite predizvikuva izmena vo sistemot na
glasnicite od vtor red (second messengers), kako kalciumot, dodeka
glikokortikoidite za citoplazmatskite steroidni receptori translocirani vo
jadroto predizvikuvaat direktno o{tetuvawe na DNA. Ne moè vo isto vreme da
funkcioniraat dva ili pove}e razli~ni mehanizmi na prenos na signalot za
apoptoza. Od druga strana, istiot mehanizam koj vo edna faza na sozrevaweto
predizvikuva apoptoza, vo druga faza predizvikuva mitoza ili drugi efekti
zavisno od kostimulatornite mehanizmi.
Sekoj signalen mehanizam povrzan so apoptozata aktivira razli~ni geni.
Ne site se determinirani do denes. Sepak, se znae deka pri apoptoza
predizvikana preku TCR-kompleksot vo timocitite se aktiviraat genite nur77 i
erg-1. Ovie geni ne se aktiviraat ako e apoptozata predizvikana od
glikokortikoiden tretman.
Genite {to u~estvuvaat vo apoptozata ne se "geni ubijci". Tie ne
predizvikuvaat smrt sami po sebe vo edna vitalna kletka i ne se normalno
aktivni vo edna kletka koja e podlo`na na apoptoza. Tie vo normalni uslovi
moàt da imaat drugi funkcii, kako {to e slu~ajot so myc-genot. Negovata
normalna ekspresija ne e letalna za kletkata. No prekumernata ekspresija vodi
kon apoptoza vo T-kletkite i fibroblastite. Zna~i, za eden gen da u~estvuva
aktivno vo apoptozata treba da e prekumerno aktiviran ili da e vo ko-
ekspresija so drugi geni.
Dva vida enzimi u~estvuvaat vo procesot na apoptoza: kaspazi
inicijatori i kaspazi egzekutori.
Izmenetata apoptoza ima uloga vo razli~ni bolesti. Taka, na primer,
prekumernata apoptoza vodi kon atrofija na tkivoto, kako {to se procesite na
stareewe na CNS preku nevrodegeneracija ili isten~uvawe na koàta.
Insuficientnata apoptoza vodi kon hiperplazija na tkivata, kako {to e
pojavata na kancer. Poznato e deka kancerskite kletki imaat insuficientna
apoptoza, pa preìvuvaat podolgo od normalnite kletki. Op{to, kaj kancerot
dominiraat antiapoptoti~nite geni, a e namalena funkcijata na
proapoptoti~nite.
Poznavaweto na procesot na apoptozata otvora mnogu interesni pra{awa
koi s$ u{te ~ekaat odgovor:
 Dali e apoptozata klu~niot proces na stareeweto.
 Dali koristej}i gi mehanizmite na apoptozata moè da se oslobodime od
tumorskite kletki, pritoa bez da predizvikame o{tetuvawe na okolnite
tkiva.
 Dali procesot na apoptozata moè da se blokira farmakolo{ki i da se
prodolì preìvuvaweto na odredeni neophodni kletki.
6. HROMOZOMI
6.1 Gradba na hromozomot
Hromozomite se strukturi vo jadroto na kletkite koi se vidlivi samo vo

tekot na kleto~nata delba. Imeto im poteknuva od gr~kite zborovi chroma
(boja) i soma (telo), {to vo prevod bi zna~elo oboeni telca. Haploidniot
~ove~ki genom sodrì 3x109 bazni parovi vo 22 avtosomi i eden od seks-
hromozomite. Sekoj metafazen hromozom se sostoi od dve hromatidi (sestri
hromatidi), od koi ednata e rezultat na DNK replikacijata vo S-fazata na
kleto~niot ciklus. So po~nuvaweto na kondenzacijata na hromozomite
transkripcijata prestanuva, pa vo mitotskite hromozomi ne se odviva
transkripcijata.
Hromozomot pretstavuva golemo koli~estvo dezoksiribonukleinska

kiselina (DNK), koja vo metafazata se pretstavuva kako edna strukturna
edinica. Spored polo`bata na centromerata, hromozomite se grupiraat vo tri
grupi: 1. Metacentri~ni, so centromera vo sredinata na hromozomot; 2.
Submetacentri~ni, so centromera poblisku do edniot kraj na hromozomot i 3.
Akrcocentri~ni, so centromera na krajot od hromozomot (Slika 5.1).
p p
p o o
q
q
q
metacentri~en submetacentri~en akrocentri~en
Slika 6.1. Vidovi hromozomi, p-kus krak, q-dolg krak.
Hromozomot se sostoi od dve hromatidi povrzani so centromera. So

specijalni boewa (bending), moè da se razlikuva euhromatinot od
heterohromatinot (Slika 6.2).
Slika 6.2 Detalen prikaz na eden submetacentri~en hromozom.
Hromozomite se mnogu va`ni od nekolku pri~ini:

1. Tie se nositeli na genite koi se sekoga{ rasporedeni na istoto mesto
vo odnos na centromerata.
2. Obezbeduvaat to~no prenesuvawe na genetskata informacija preku
procesot na mitoza.
3. Vo redukcionata delba brojot na hromozomite se reducira na polovina
(od 46 na 23), a toa ovozmoùva prenesuvawe na genetskiot materijal od
roditelite na potomstvoto bez izmena na koli~estvoto na genetskiot materijal.
4. Procesot na кросинговер se odviva na hromozomite i na toj na~in se
obezbeduva rekombinacijata, koja e klu~na za varijabilnosta na ìviot svet.
Soznanijata za funkcijata na hromozomite se steknati vrz osnova na

nekoi posebni vidovi hromozomi. Taka, na primer, politenite hromozomi kaj
Drozophila melanogaster pod svetlosen mikroskop pokaùvaat tipi~ni naduenici
koi se dolàt na mnogubrojna replikacija na DNK bez kleto~na delba.
Analizite so markirana RNK pokaùvaat deka ovie naduenici se mesta kade
{to se odviva intenzivna genska transkripcija. Drug vid hromozomi se
~etkastite hromozomi kaj amfibiite. Toa se golemi hromozomi kaj koi se gleda
transkripcijata. Verojatno sli~ni procesi se odvivaat vo ~ove~kite hromozomi,
no tie te{ko se prikaùvaat.
Interesot za hromozomite se zasili po 1956 godina, koga îo i Levan go
odreduvaat to~niot broj na hromozomite kaj ~ovekot (dotoga{ se smeta{e deka e
48) i otkako izmenite na ovoj broj se povrzaa so patolo{ki sostojbi kaj ~ovekot.
Hromozomite kaj ~ovekot se 46 na broj, od koi 22 se avtosomni ~ifta i 1

~ift se seks-hromozomi. Site hromozomi se podeleni vo nekolku grupi spored
goleminata i mestoto kade {to se nao|a centromerata: grupa A: metacentri~ni
hromozomi br. 1, 2 i 3; grupa B: submetacentri~ni hromozomi br. 4 i 5; grupa C:
submetacentri~ni hromozomi br. 6-12; grupa D: akrocentri~ni hromozomi br. 13,
14 i 15; grupa E: metacentri~en hromozom br. 16 i submetacentri~ni hromozomi
br. 17 i 18; grupa F: metacentri~ni hromozomi br. 19 i 20 i grupa G:
akrocentri~ni hromozomi br. 21 i 22. X-hromozomot e submetacentri~en, a Y-
hromozomot po svojot izgled e najsli~en so akrocentri~nite hormozomi od
grupata G. Centromerata odreduva dali eden hromozom }e bide metacentri~en,
submetacentri~en ili telocentri~en. Samata centromera ima klu~na uloga vo
dvièweto na hromozomite niz procesot na kleto~nata delba. Seks-
hromozomite go odreduvaat polot kaj ~ovekot. Taka, komplementot XX ozna~uva
ènski pol, XY ma{ki (mo`ni se isklu~oci pri naru{uvawata na seksualnata
diferencijacija) (Slika 6.3 ).
Slika 6.3 Normalen ènski kariotip, G-bendirawe, svetlite lenti se sostojat

od euhromatin, temnite od heterohromatin.
Slika 6.4 Normalen ma{ki kariotip. Se voo~uva razlikata vo goleminata i

strukturata na dvata seks-hromozoma (H i Y), koi se odnesuvaat kako homologni
vo tekot na kleto~nite delbi.
Komponentata od hromozomite {to se boi najintenzivno, so boi
specifi~ni za hromozomite, se narekuva hromatin. Denes se smeta deka
hromatinot e kompleksna asocijacija me|u DNK i proteinite vo hromozomot,
pri {to proteinite se odgovorni za specifi~noto pakuvawe na DNK vo jadroto.
Euhromatinot se sostoi od kodira~ki ednokopiski geni, dodeka
heterohromatinot najverojatno se sostoi od repetitivna DNK, za {to postojat i
nekoi dokazi.
Vo metafaza hromozomite se sostojat od DNK, koja ima ve}e zavr{ena
replikacija, pa se sostojat od dvete DNK }erki-molekuli svrzani so
centromera.
Centromerata sodrì osobeno golemi molekuli od histonite i ne e jasno
dali toa se dolì na razli~niot raspored na histonite ili na nivnata razli~na
molekularna struktura. Kaj kvascite e pokaàno deka strukturata na
centromerata e mnogu va`na za nejzinata funkcija na rasporeduvawe na
hromatidite vo }erkite-kletki pri kleto~nata delba, no ova ne e potvrdeno za
vi{ite eukarioti.
Replikacijata na hromozomskata DNK se odviva neposredno pred
mitozata. Se pojavuva odreden problem vo nejzinoto razjasnuvawe bidej}i e
poznato deka za da po~ne replikacijata, mora da ima RNK prajmer na
replikacijata na 5' krajot od DNK. Ako se slu~uva ova, ovoj prajmer ne se
preveduva vo sekvenca, pa hromozomot so sekoja replikacija }e bide s$ pokus.
Toa ne se slu~uva. Se smeta deka pri~ina za toa e specifi~nata struktura na
krajot od hromozomot koja se narekuva telomera i koja se sostoi od repetitivni
sekvenci. Nivnata funkcija ne e s$ u{te dokraj poznata, no fakt e deka tie se
razlikuvaat od preostanatata DNK na hromozomot i igraat uloga vo za~uvuvawe
na identi~nata struktura na krajot od hromozomot vo sekoja sledna delba, a so
toa i do za~uvuvawe na goleminata na hromozomite.
6.2 Smestuvawe na genite vo jadroto na kletkite kaj eukariotite
Vo 1903 godina Saton (Sutton) otkril deka genite kaj vi{ite organizmi se
nao|aat na hromozomite. Toj imal pravo, iako denes se znae deka nekoi geni se
ekstrahromozomalni i se nao|aat vo mitohondriite kaj eukariotite, a vo
hloroplastite kaj algite i rastenijata.
1. Eukariotskiot genom e podelen vo individualni molekuli DNK, sekoja

vo razli~en hromozom. Ovoj DNK molekul e kombiniran so proteini i histoni i
formira strukturi {to ne se vidlivi kaj bakteriite.
2. DNK molekulite kaj eukariotite se linearni.
3. Kaj pove}eto kletki ima po dve kopii od sekoj hromozom, zna~i po dve
kopii od genite {to gi nosat. Ova se narekuva diploiden komplement.
Haploiden komplement zna~i prisustvo samo na edna kopija od sekoj hromozom i
se sre}ava samo vo reproduktivnite kletki.
4. Ne postoi direktna korelacija me|u goleminata na genomot i brojot na
hromozomite. Taka, kvasecot Saccharomyces cerevisiae ima relativno mal genom so
okolu 20 000 bp, no tie se podeleni vo 34 hromozomi za diplodnite kletki.
ôve~kiot genom ima sto pati pove}e DNK, no taa e podelena vo 46 hromozomi
kaj diploidnite kletki, Tabela 6.1.
Tabela 6.1 Broj na hromozomi i DNK kaj razli~ni organizmi.
_________________________________________________________________
Organizam Broj na hromozomi DNK(Kb)
_________________________________________________________________
Prokarioti
Mycoplasma gallisept. 1 300 kb
Escherichia coli 1 4 000
Eukarioti
Kvasec 17 1 180
Vinska mu{i~ka 4 41 250
ôvek 23 121 750
P~enka 10 1 500 000
Salamander 12 7 500 000
_________________________________________________________________
5. Kompleksnosta na eden organizam ne e sekoga{ vo korelacija so

koli~estvoto DNK vo negoviot genom. Iako ~ovekot ima mnogu DNK sporedeno
so pove}eto ìvi organizmi, sepak toj ne e i najgolemiot. Taka, nekoi amfibii i
rastenija cvetnici imaat i do 100 pati pove}e DNK od ~ovekot.
6.3 Pakuvawe na DNK vo hromozomite
Koga ~ove~kiot genom bi bil eden edinstven molekul DNK, negovata

dolìna bi bila eden metar. Bidej}i ovaa dolìna e podelena na 23 hromozomi,
prose~nata dolìna na DNK po hromozom e ne{to pomala od 5 sm. Sepak,
hromozomite se merat vo mikrometri -115 . Zna~i, mora da ima visoko-
organiziran sistem za pakuvawe na ovaa dolga DNK vo mali strukturi, kako {to
se hromozomite. Skusuvaweto se vr{i preku mali edinici nare~eni nukleosomi
koi se sostojat od DNK i histoni (Slika 6.5).
Proteini, DNK i hromatin
Hromozomite se sostojat od proteini i DNK. Proteinskata komponenta

se sostoi od me{avina od DNK i RNK polimerazi i regulatorni proteini.
Ostatokot blisko asociran so DNK, se narekuvaat histonski proteini. Tie se
bazni proteini bidej}i sodràt visoko nivo bazni aminokiselini. Se
karakteriziraat so visoka prezerviranost me|u razli~ni speciesi. Poznati se 5
vidovi histonski proteini. Ako se sporeduva, na primer, eden od niv me|u
gra{okot i kravata, dvata se sostojat od po 102 aminokiselini, no me|u sebe tie
se razlikuvaat samo vo dve. Ova pokaùva deka histonite se me|u prvite
proteini {to se razvile i ne se menuvale vo tekot na milioni godini.
Eksperimentot so podloùvawe na hromozomskata DNK na endonukleazi
koi gi se~at fosfodiesterskite mostovi pokaùva deka par~iwata DNK }e
bidat od po 200 bp. Toa zna~i deka sekoi 200 bp DNK se za{titeni od dejstvoto na
endonukleazata, najverojatno preku specifi~nata postavenost vo hromozomot.
Opservaciite so elektronski mikroskop pokaàa izgled na zrnca na jaè,
{to se objasni so proteini zaka~eni za ni{kata DNK. Ovie sferi~ni partikli
se nare~eni nukleosomi i se sostojat od histoni. Histonite, vsu{nost, gradat
oktamer, a DNK molekulata e dvojno zavitkana okolu sekoj nukleosom. To~no 146
bp se zavitkani okolu nukleozomot i se za{titeni od dejstvoto na
endonukleazite. Samo linker DNK {to se sostoi od 50 do 70 bp me|u dva
nukleosoma e podlo`na na digestija. Taka se sozdavaat par~iwa od po 200 bp. Na
ovoj na~in dolìnata na DNK se smaluva za 6 pati, {to zna~i sega bi bila po 1
sm po hromozom. Ova e s$ u{te mnogu dolga DNK. Zna~i, mora da ima i drugi
na~ini na svitkuvawe.
Slika 6.5 Svitkuvawe na DNK i nejzino “pakuvawe” vo hromozomot.
Histonite se ednostavni proteini so golema sodrìna na pozitivno

nabieni aminokiselini (lizin i arginin), {to im ovozmoùva cvrsto
povrzuvawe so negativno nabieniot dvoen heliks na DNK. Postojat pet tipovi
histonski molekuli i toa: H1, H2A, H2B, H3 i H4. Site, osven H1, se pojavuvaat vo
podednakvi koli~estva. Histonite se visokokonzervirani proteini i ne se
razlikuvaat zna~ajno me|u razli~ni organizmi. Prostorno, vrskata me|u DNK i
histonite e osobeno bliska vo maliot svijok, osobeno vo AT bogatite regioni
kade {to dvojniot heliks se vitka najlesno.
Nukleosom. To~no odreden broj nukleotidni parovi (146) dva i pol pati
se zavitkuvaat okolu oktamer sostaven od po 2 histona (H2A, H2B, H3 i H4), koj
ima dimenzija od 6h11 nm. Genite za histonskite proteini se locirani eden do
drug vo tandem i ne sodràt introni. Nivnite nukleotidni sekvenci se
najkonzervirani vo tekot na evolucijata od site drugi geni (Slika 6.6).
Nukleosomite asociraat i gradat hromatinsko vlakno. Tie se pakuvani vo

{irina od 30 nm. Ova vlakno ponatamu se izviva i ja smaluva dolìnata za u{te
7 pati, so {to se dobiva struktura od 149 m dolìna. Vo vakva sostojba se
najverojatno pogolem del od interfaznite hromozomi, a tie postignuvaat u{te
povisoko nivo na pakuvawe i organizacija vo metafazata koga se sozdavaat
vidlivi hromozomi.
Slika 6.6. Nukleosom
Vo jadroto DNK e cvrsto povrzana i za histonskite, no i za nehistonskite

proteini. Celokupniot kompleks na DNK i DNK vrzuva~kite proteini vo
jadroto se narekuva hromatin. Hromatinot na elektronski mikroskop pokaùva
neednakva struktura, namesta postoi mnogu golem denzitet na nukleosomite, a
namesta toj e rastresit so pomalku nukleosomi. Na ovie mesta kade {to moàt
da se razlikuvaat i poedine~ni nukleozomi, DNK se vrzuva za H1 histonite.
Gustite segmenti na hromatinot se narekuvaat heterohromatin i vo ovie
segmenti genite se neaktivni. Isto taka, DNK koja e zavitkana okolu histonite
e neaktivna. Razredenite nukleosomi, pak, se narekuvaat euhromatin i vo nego se
smesteni pove}eto aktivni geni.
6.4 Seks-hromozomi
X i Y-hromozomite se smetaat za glavni determinanti na polot. E. Bi~er

Vilson (E. Beecher Wilson) i N. Stivens (N. Stevens) go otkrile vo 1905 godina
hromozomskiot XY seks-determinira~ki sistem, odnosno idejata deka maìte
imaat XY seks-hromozomi, a ènite XX seks-hromozomi. Seksualnata
diferencijacija go definira fenotipot na vnatre{nite i na nadvore{nite
genitalii, {to logi~no se javuva vedna{ po seksualnata determinacija.
Hromozomite X i Y se nare~eni seks-hromozomi bidej}i vo golema mera go
determiniraat polot na individuite. Ova e pred s$ to~no za Y-hromozomot,
koj e mal hromozom, sodrì okolu 2% od jadrenata DNK (58 Mb DNK) i 70-200
geni od koi klu~nite geni se povrzani so ma{kata seksualna diferencijacija
i determinacija. Za razlika od toa, X-hromozomot e golem hromozom koj
sodrì okolu 5% od jadrenata DNK (155 Mb DNK), a sodrì 900-1400 geni
koi vlijaat na brojni funkcii vo organizmot, i ottamu moè da bide pri~ina
za mnogubrojni naru{uvawa (Slika 6.7).
Se smeta deka H i Y-hromozomot poteknuvaat od me|u sebe sli~ni

hromozomi. Vo tekot na evolucijata, na Y-hromozomot se slu~uvale promeni od
tipot na duplikacii, pojava na psevdogeni pri {to se gubela mo`nosta za
кросинговер. Nemo`nosta za rekombinacii e mnogu {tetna za hromozomite, pa Y-
hromozomot se skusuval i se namaluval. Edna{ nastanatite promeni
predizvikuvale novi i toj postojano se namaluval, no i osiroma{uval vo geni,
zadrùvaj}i gi glavno genite vrzani so determinacijata na polot i seksualnata
funkcija.
Y-hromozomot go odreduva polot kaj ~ovekot. Dokolku e otsuten,

individuata se razviva pasivno kako ènska, pri {to bipotencijalnoto gonadno
tkivo se razviva vo ovarium. Vo prisustvo na Y-hromozomot, sekoga{ se razviva
ma{ki pol. Ova se dolì na prisustvoto na SRY-genot koj e lokaliziran na
kusiot krak od Y-hromozomot, vedna{ pod psevdoavtosomalniot region.
Produktot na ovoj gen e transkripciski faktor koj ja po~nuva kaskadnata
aktivacija na brojni geni neophodni za razvoj na testisot i ma{kata seksualna
diferencijacija. Bidej}i SRY-genot e mnogu blisku do psevdoavtosomalniot
region (PAR), vo tekot na mejozata preku кросинговерот toj moè da premine na X-
hromozomot zaedno so geni od PAR. Vo vakov slu~aj, H-hromozomot }e go nosi
SRY i }erkata na koja }e se prenese ovoj hromozom }e bide HH ma{ko, bidej}i }e
go nosi genot za ma{ka seksualna diferencijacija (SRY=sex determining region on
Y) (Slika 6.7). Y-hromozomot, pak, bez SRY-gen }e predizvika pojava na ènski
pol kaj XY individua.
Patolo{ka
rekombinacija
Slika 6.7 Lokalizacija na SRY-genot na Y-hromozomot i mo`nostite za

rekombinacija. Sporedbeno se prikaàni X i Y-hromozomot. Genite na Y-
hromozomot se glavno odgovorni za seksualnata diferencijacija i
spermatogenezata.
Iako ontogenetski homologni, H i Y-hromozomot poradi razlikata vo

goleminata te{ko se sparuvaat vo tekot na mejozata, a кросинговер e moèn
glavno me|u psevdoavtosomnite regioni koi se nao|aat na krajot na dolgiot i na
kusiot krak (Slika 6.8, Slika 6.9).
Slika 6.8 Prikaz na X i Y-hromozomot so elektronski mikroskop.

Krosingover se slu~uva samo na psevdoavtosomnite regioni, toa e fiziolo{ka
pojava, no i na mal broj drugi mesta sozdavaj}i naru{uvawa vo seksualnata
diferencijacija.
Slika 6.9 X-hromozomot i Y-hromozomot, prikaàna e lokalizacijata na
homolognite geni.
6.4.1 Inaktivacija na X-hromozomot
Odamna e istraùvano kako ènskite individui so dva X-hromozoma so

tolku golem broj va`ni geni i ma{kite individui so samo eden X-hromozom se
biolo{ki kompatibilni. Tie produciraat sli~ni nivoa na enzimi kodirani od
X-hromozomot. Na ova pra{awe dade odgovor Mari Lajon (Mary Lyon) vo
{eesettite godini na 20 vek preku hipotezata deka edniot X-hromozom kaj
ènite e inaktiviran, {to vodi do kompenzacija na koli~estvoto na proteinite
i gi izedna~uva proteinskite nivoa kaj maìte i kaj ènite. Spored ovaa
hipoteza nare~ena lajonizacija, inaktivacijata na edniot X-hromozom se odviva
vo tekot na raniot embrionalen razvoj na ènskite individui, taka {to vo del
od kletkite e inaktiviran X-hromozomot so poteklo od tatkoto, a vo drug del X-
hromozomot so poteklo od majkata, po slu~ajnost , pa maj~inite i tatkovite
X-hromozomi }e bidat inaktivirani podednakvo vo po okolu 50% od kletkite na
embrionot. Edna{ inaktiviran, X-hromozomot }e ostane takov vo site kletki
proizlezeni od taa kletka. Kako rezultat na ovoj proces, site ènski individui
po pravilo se mozaici, imaat dve razli~ni populacii na kletki, edni so
inaktiviran maj~in X-hromozom i drugi so inaktiviran tatkov X-hromozom.
Ma{kite, pak, koi imaat samo po eden X-hromozom ne se mozaici, tuku
hemizigoti za X-hromozomot, bidej}i kaj niv toj e sekoga{ aktiven.
Inaktivacijata na H-hromozomot e mo`na poradi negovata struktura. Site
avtosomi se sostojat od euhromatin, koj gi sodrì kodira~kite geni, i od
heterohromatin, koj sodrì repetitivni regulira~ki DNK sekvenci. Za razlika
od toa, H-hromozomot se sostoi od fakultativen heterohromatin, odnosno moè
od euhromatin da premine vo heterohromatin koj docna }e se replicira i
~ii{to geni }e bidat neaktivni (Slika 6.10).
X inaktivacija
Slu~ajna Mitoza
inaktivacija
Zigot
Embrion
Barovo telce
Slika 6.10 Prikaàna e inaktivacijata na maj~iniot ili tatkoviot X-

hromozom po slu~ajnost. Embrionot stanuva mozaik za aktivnite X-hromozomi.
Ima pove}e dokazi za lajonizacijata. Taka, ima dokazi vo odnos na

svojstvata kaj ìvotnite. Ma~kite (calicot vid) so portokalovi i crni damki se
samo ènski kako rezultat na mozaicizmot, dodeka ma~orite imaat samo crni
damki bidej}i imaat samo eden uniformen X-hromozom. Ima dokazi i vo odnos na
biohemiskata produkcija na odredeni proteini. Taka, varijantite (izoformite
A i B) na G6PD (glikoza 6 fosfat dehidrogenaza) vo koàta kaj ènite se
razli~ni poradi mozaicizmot, {to ne e slu~aj kaj ma{kite.
Kone~no, Bar (Barr) i Bertram (Bertram) vo ~etiriesettite godini na 20
vek otkrile gust hromatin vo jadrata na kletkite kaj ènite (Barovo telce), koj
ne se javuva kaj ma{kite individui. Tie postavile hipoteza deka se raboti za
silna kondenzacija na edniot X-hromozom. Vsu{nost, Barovoto telce e
inaktiviraniot, docna replicira~ki X-hromozom (Slika 6.11).
Slika 6.11 Nema Barovi telca kaj ma` (levo), a se prisutni kaj èna (desno)
(sopstven materijal).
Inaktivacijata na X-hromozomot po~nuva mnogu rano, dve nedeli po
fertilizacijata koga embrionot se sostoi samo od nekolku stotici kletki.
Procesot po~nuva od edno mesto na dolgiot krak na X-hromozomot nare~eno
centar na inaktivacijata i se {iri po dolìnata na hromozomot. Za
inaktivacijata e odgovoren genot X1ST, koj se prepi{uva samo na inaktivniot
X-hromozom i negoviot transkript (mRNK) e najden samo kaj èni. Ovoj
transkript ne se prepi{uva vo protein, a sluì samo za pokrivawe na
inaktivniot X-hromozom {to sluì kako signal za inaktivacija preku
metilacija, kondenzacija i docna replikacija. Inaktivacijata na X-hromozomot
izgleda deka se odrùva poradi opse`niot broj na CG povtoruvawa na 5’
regionot od inaktiviraniot X-hromozom.
Iako inaktivacijata na X-hromozomot se odviva po slu~ajnost vo
embrionskite kletki, vo kletkite koi }e go so~inuvaat ekstraembrionskoto
tkivo (placenta) e inaktiviran samo X-hromozomot od tatkoto. Vo site
somatski kletki X-hromozomskata inaktivacija e kone~na i konstantna. Taa e
mitotski stabilen proces, zna~i site kletki koi poteknuvaat od kletka so
inaktiviran tatkov X }e imaat inaktiviran tatkov H-hromozom i obratno, ako e
inaktiviran maj~iniot H-hromozom, toj }e bide neaktiven vo site kletki
poteknati so mitoza od vakva kletka. Vo germinativnite kletki na ènata se
slu~uva proces na reaktivacija vo tekot na gametogenezata za sekoja jajce-
kletka da dobie edna aktivna kopija od hromozomot. Isto taka, ako postoi
ekstra H-hromozom kaj ma{ka individua, toj e inaktiviran s$ do po~nuvawe na
gametogenezata koja se slu~uva vo pubertetot. Toga{ inaktivniot H-hromozom se
reaktivira, a prisustvoto na 2 H-hromozoma vodi kon o{tetuvawe na
testikularnoto tkivo i namaleno izla~uvawe na testosteron.
Va`na klini~ka primena na Barovoto telce e vsu{nost soznanieto deka
brojot na Barovi telca e za edno pomal od brojot na X-hromozomite. Taka,
ènite imaat edno, a maìte nemaat niedno Barovo telce vo interfaznite
kletki, {to e dobra brza orientacija za brojot na seks-hromozomite kaj edna
individua. Ako nema Barovi telca kaj èna, najverojatno se raboti za Tarnerov
sindrom (monozomija X), a ako se najdat Barovi telca kaj ma`, najverojatno se
raboti za Klinefelterov sindrom (XXY). @eni so tri X-hromozomi }e imaat 2
Barovi telca i sl.
Spored najnovite studii, okolu 20% od genite na X-hromozomot, sepak, ja
izbegnuvaat inaktivacijata, a pogolemiot broj od niv imaat homologen region
na Y-hromozomot. Toa se bitnite geni koi se neophodni vo dvojna doza, a glavno
se nao|aat vo psevdoavtosomniot region (PAR region) na X-hromozomot. Primer
za izbegnuvawe na inaktivacijata e RSP4 genot koj e lokaliziran vo PAR
regionot, a kodira proteini koi{to se vo sostavot na ribozomite. Koga bi se
inaktivirala sintezata na ribozomite, bi se namalila za polovina, {to bi bilo
smrtonosno za kletkite. I nekoi drugi bitni geni, takanare~eni geni ~uvarku}i
(houskeeping genes) ne se inaktiviraat. Bidej}i inaktivacijata na H- hromozomot
ne e celosna, individuite so vi{ok ili nedostig na H-hromozom }e imaat i
fenotipski karakteristiki.
Seks-vrzano nasleduvawe
Bolestite predizvikani od geni {to se nao|aat na X-hromozomot se
narekuvaat X-vrzani i moàt da bidat recesivni (naj~esto) i dominantni
(retko).
Ovie bolesti }e bidat podetalno prikaàni vo poglavjeto za seks-
vrzanoto nasleduvawe.
6.5 Citogenetika
Citogenetikata e nauka za hromozomite, za nivnata normalna struktura,

anomaliite {to moàt da se slu~at i za bolestite koi se rezultat na ovie
anomalii.
6.5.1 Metodi za citogenetska analiza
6.5.1.1 Izrabotka na kariotip
Za da se analiziraat hromozomite, potrebno e da se izraboti kariotip.

Kariotip pretstavuva slika na site hromozomi kaj edna individua naredeni
spored konvencija.
Za izrabotka na kariotip naj~esto se koristat limfocitite od
perifernata krv. Heparinizirana krv moè direktno da se zasee vo hranitelna
podloga ili da se izdvojat limfocitite i tie da se zaseat. Vo hranitelnata
podloga se dodava fithemaglutinin koj }e gi stimulira limfocitite za delba.
Inkubacijata na telesna temperatura (vo termostat na 37o C) so protok na 5%
CO2 se odviva vo tekot na 70 ~asa za da se postignat dve posledovatelni delbi, a
potoa vtorata delba se zapira vo stadiumot na metafaza koga hromozomite se
maksimalno kondenzirani i najlesno vidlivi, dodavaj}i vo mediumot colchicine.
Po 2 ~asa (vkupno 72 ~asa), se preminuva kon takanare~ena ètva koja
podrazbira razbivawe na kletkite so dodavawe hipotoni~en rastvor,"sobirawe
na kletkite vo delba" i nivno nanesuvawe na predmetni stakla za da se
analiziraat hromozomite. Hromozomite moàt da se bojat ednostavno so Giemsa,
i toga{ se dobiva homogeno obojuvawe, pri {to e mo`no glavnoto broewe i
aproksimativno sparuvawe na hromozomskite parovi. Za detalna analiza se
neophodni specijalni boewa, takanare~eni "banding" tehniki. Najupotrebuvana
e tehnikata na G lenti pri {to so specijalen tretman i digestija na
hromozomite so tripsin se dobivaat temni i svetli lenti na hromozomite koi se
specifi~ni za sekoj hromozom. Q lentite davaat sli~ni lenti so G, no se
analiziraat na fluorescenten mikroskop. R bending davaat reverzno boewe vo
odnos na G lentite i se koristat naj~esto za otkrivawe promeni vo svetlite
telomerni delovi na nekoi hromozomi (na primer hromozomot 11, 12 ili 15).
Boeweto na centromerata se narekuva C bending, koj se upotrebuva za boewe na
visokorepetitivnata DNK.
Normalnoto bendirawe moè da obezbedi me|u 400 i 800 lenti na
hromozomite, vo zavisnost od toa vo koja faza od delbata se nao|aat, {to e
dovolno za rutinskata hromozomska analiza.
Site hromozomi imaat svoja nomenklatura spored Me|unarodnata
konvencija od 1984 godina i so nejzinoto koristewe moè to~no da se ozna~i na
koe mesto na hromozomot se nao|a odredena promena. Ovaa nomenklatura go
pretstavuva me|unarodniot citogenetski jazik (Slika 6.12).
Denes postojat i metodi so koi kletkite vo delba se sinhroniziraat vo
edna malku porana faza na delbata, prometafaza, koga hromozomite se podolgi,
i moàt da se vidat i mnogu mali promeni na hromozomite (Slika 6.13).
Slika 6.12 Idiogram na humanite hromozomi koj pokaùva Gimza bending (G).
Slika 6.13 Idiogram na hromozomot 6 spored nisko, sredno i visoko rezolutiven

bending.
Normalniot kariotip kako i hromozomskite promeni se ozna~uvaat so simboli

so koi precizno se opi{uvaat hromozomskiot broj i otstapuvawata (Tabela 6.2).
Tabela 6.2 Simboli za prikaùvawe na hromozomskite promeni
_______________________________________________________________
Simbol Zna~ewe Primer
_______________________________________________________________
p kus krak
q dolg krak
cen centromera
del delecija 46, XY, del (15)(q23)
dup duplikacija 46, XY dup (13) (q14)
inv inverzija 46, XY inv (9) (p12q12)
i izohromozom 46, X, i(Xq)
r ring 46, X r(X)
t translokacija 46, XY, t (4;15), (p12;q12)
ter kraen, terminalen
+ ili - vi{ok ili nedostig 47, XY+21, 46, XX, 5p-
_______________________________________________________________
Primeri so objasnuvawe:
47, XXX - prisustvo na tri X-hromozomi
47,XY+21- slobodna trisomija 21 (Daunov sindrom)
45,X) - Monosomija X (Tarnerov sindrom)
46, del4(q13-qter) - delecija na dolniot del od q krakot na hromozomot 14, se
do krajot
46, t(4p;13q)(p11q13-qter)- translokacija na del od kusiot krak od
hromozomot 4 na dolgiot kraj na hromozomot 13
6.5.1.2 Analiza na hromozomite
Po boeweto se pravi hromozomska analiza. Neophodno e kompletno da se

izanaliziraat barem 20 mitozi ne samo spored brojot tuku i spored strukturata
na hromozomite. Ako vo ovie kletki se otkrie makar edna koja ima promenet
broj hromozomi ili izmena na strukturata na nekoj od niv, analizata se
pro{iruva na 50, pa i na 100 mitozi. Poradi toa, hromozomskata analiza bara
mnogu pove}e vreme. Teoretski, ne bi trebalo da se izdade rezultat ako ne se
slikaat nekolku mitozi i ne se naredat hromozomite vo kariotip. Ova bara
dopolnitelno vreme i sredstva.
Sovremenata tehnologija obezbeduva mnogu olesnuvawa vo produkcijata na
kariotipot. Imeno, slikata od metafaznite hromozomi od mikroskopot se
prenesuva preku kompjuterski softver na ekran i analizata moè da se odviva
mnogu posofisticirano i pobrzo, so mnogu podetalna analiza i bez da se zamorat
o~ite. Kompjuterot dava slika na naredeni hromozomi spored goleminata.
Sepak, kompjuterot ne moè da izvr{i kone~na i fina delineacija na site
hromozomi poradi varijabilnata golemina na hromozomite kaj razli~ni
individui, kako i poradi otkrivawe pomali hromozomski promeni. Geneti~arot
e toj koj ja odreduva citogenetskata dijagnoza. Na krajot naredeniot kariotip se
kopira na visokorezolutivni printeri koi davaat odli~na slika. Aparaturata
{to ovozmoùva vakvo analizirawe se narekuva sistem za avtomatsko
kariotipiziawe (Slika 6.14).
Slika 6.14. Avtomatsko kariotipirawe(sopstven materijal)
So gorespomenatite metodi moàt da se diferenciraat i normalnite

varijanti na hromozomite {to se pojavuvaat vo ~ove~kata populacija. Nekoi od
hromozomite kaj ~ovekot pokaùvaat zna~aen polimorfizam. Tuka spa|aat
hromozomite 1, 9, 11, 16, Y koi moàt zna~ajno da variraat spored dolìnata na
kracite od edna do druga individua.
Bidej}i citogenetskata analiza e mo{ne ma~na i dolgotrajna, se pravea
brojni obidi taa da se zameni so nekoi poednostavni tehniki. Taka,
floucitometrijata be{e mnogu moderna izvesno vreme. Se raboti za boewe na
DNK so fluorescentna boja, koja potoa pominuva niz laserski zrak koj gi
predizvikuva hromozomite da fluoresciraat. Koli~estvoto na
fluorescencijata }e zavisi od goleminata na hromozomite i so pomo{ na
kompjuter moè da se odredat relativnite frekvencii na odredeni hromozomi
spored goleminata. Sepak, ovaa metoda ne e mnogu precizna bidej}i hromozomite
{to se sli~ni po golemina moàt da dadat sli~ni signali (na primer
hromozomite vo grupata C od broj 9 do 12, kako i hromozomite 1 i 2). Hromozomot
H moè da se pome{a so spomenatite hromozomi, a Y-hromozomot spored
goleminata spa|a zaedno so hromozomite 21 i 22 i ne moè da se razlikuva so
ovoj metod. Ovaa metoda se koristi samo vo odredeni studii, a ne rutinski.
Aproksimativnosta na ovaa tehnika, kako i ekstremno visokata cena, ne i dadoa
posoodvetno mesto vo klini~kata praktika.
6.5.1.3 Fluorescentna in situ hibridizacija (FISH)
Ovaa metoda se pove}e se koristi i pretstavuva most me|u citogenetikata

i molekularnata dijagnostika. Se raboti za upotreba na sekvenci od DNK
(probi) koi se komplementarni so odredena sekvenca na hromozomot. Ovie probi
se oboeni so fluorescentna boja. Ako se denaturiraat hromozomite (na primer
so pomo{ na visoka temperatura), DNK se razdvojuva i stanuva ednoveri`na. So
vnesuvawe na odbeleènata proba, taa se vrzuva za komplementarniot del i pod
fluoprescenten mikroskop pokaùva jasen signal. Probite moàt da bidat
centromerni, telomerni, da go opfa}aat pogolemiot del od celiot hromozom,
ili da se specifi~ni za odreden region (Slika 6.15 ).
Slika 6.15 So boja se prikaàni mestata na hromozomite kade {to moàt da se

koristat fluorescentni probi.
Na ovoj na~in, koristej}i poznati probi za odredeni hromozomi, moè

to~no da se otkrijat nekoi nejasni promeni na hromozomite. Golema prednost na
ovaa tehnika e {to moè da se koristi vo interfaza, zna~i ne mora da se ~eka
inkubacijata za da se dobijat mitozi, tuku moè vedna{ da se pristapi kon
barawe trisomija ili monosomija (Slika 6.16).
Slika 6.16 Hromozom 21 prikaàn so FISH: normalna kletka i kletka so
trisomija 21 kaj ista individua-mozaicizam (sopstven materijal).
6.6 Hromozomski aberacii
Za hromozomskite aberacii interesot po~na koga îo (Tjio) i Levan

(Levan) go definirale normalniot broj hromozomi kaj ~ovekot vo 1956 godina.
So usovr{ena citogenetska tehnika tie dokaàa deka brojot na hromozomite kaj
~ovekot e 46, od koi 22 para se avtosomi i eden par se seks-hromozomi. Vrz baza
na toa, tri godini podocna, vo 1959 godina be{e definirana i prvata
citogenetska aberacija povrzana so definiran sindrom, trizomijata 21 ili
Daunoviot sindrom. Ottoga{ do denes se otkrieni stotici hromozomski
aberacii koi vodat kon pojava na klini~ki definirani sindromi.
Hromozomskite aberacii moàt da bidat vrodeni i ste~eni (Tabela 6.3).
Tabela 6. 3 Vidovi hromozomski aberacii

_______________________________________________________________
vrodeni ste~eni
Numeri~ki
Aneuploidija
monosomija
trisomija
tetrasomija
Poliploidija
triploidija
tetraploidija
Strukturni
Translokacii
recipro~ni
Robertsonovi
Delecii
Inverzii
paracentri~ni
pericentri~ni
Drugi (ring-hromozomi,izohromozomi i dr.)
6.6.1 Ste~eni hromozomski aberacii
Se slu~uvaat vo somatskite kletki i moàt da bidat pri~ineti od

najrazli~ni nadvore{ni faktori, kako {to se iradijacija, hemiski supstanci,
biolo{ki faktori, kako metaboli~ni naru{uvawa, maligni procesi i sli~no.
Karakteristi~no za ovoj vid aberacii e deka nastanuvaat samo vo eden tip
kletki i toa naj~esto vo kletki {to brgu se delat. Ottamu najosetlivi za ovie
aberacii se germinativnoto ili hemopoetskoto tkivo vo koi kletkite
intenzivno se delat. No steknatite hromozomski aberacii moàt da se javat i vo
pomalku aktivni tkiva, dokolku tkivoto ima afinitet kon nekoj {teten agens.
Taka, na primer, iradijacijata vlijae mnogu {tetno na tiroidnata `lezda, pa
izloùvaweto na nea, pri nuklearnata havarija vo êrnobil (1986 g.) predizvika
silno zgolemuvawe na incidencijata na tiroidniot karcinom vo regionot, duri
i vo detska vozrast. Ozra~uvaweto na nau~niot tim vo nuklearniot reaktor vo
Vin~a (Hrvatska) kon sredinata na minatiot vek predizvika te{ko o{tetuvawe
so hepatalen karcinom kaj eden ~len, leukemija kaj drug i sl. Obi~no, ste~enite
hromozomski aberacii ne se nasledni bidej}i gi zafa}aat somatskite tkiva. No
dokolku se javat vo germinativnoto tkivo, }e gi nasledat slednite generacii.
6.6.2 Vrodeni hromozomski aberacii
Tie se naj~esto rezultat na naru{ena reduktivna delba na germinativnite

kletki, no isto taka moàt da se dolàt na naru{uvawa na mitozata vo edna od
kletkite na raniot zigot. Vakvata promena rezultira so pojava na mozaicizam.
Spored momentot na nastanuvaweto, hromozomskite aberacii se delat na
mitotski i na mejotski.
Mitotski promeni. Hromozomite se odrùvaat vo ednakov broj vo site
kletki preku ramnomernata kleto~na delba nare~ena mitoza. So mitoza se delat
site somatski kletki, taka {to po duplikacija na hromozomite pri {to se
replicira dezoksiribonukleinskata kiselina, sekoja }erka-kletka dobiva
ednakov genetski materijal kako i majkata-kletka. Dokolku dojde do nepravilna
delba i nerazdvojuvawe na hromozomite vo nekoj od hromozomskite parovi vo
raniot embrionalen razvoj, se dobivaat dve kleto~ni linii, edna so vi{ok i
edna so nedostig na hromozom. Vakvata pojava se narekuva mozaicizam.
Mozaicizmot moè da se javi vo koe bilo tkivo vo tekot na rastot na organite,
no ako se javi vo germinativnoto tkivo na gonadite, moè da se sozdadat
abnormalni gameti koi }e bidat oplodeni i }e imaat naru{uvawe na brojot na
hromozomite kaj potomstvoto.
Promeni vo mejozata. Od osobena va`nost za hromozomskite aberacii e
reduktivnata kleto~na delba {to se odviva vo germinativnite kletki, odnosno
vo spermatogoniite i oogoniite. Hromozomskata promena nastanata vo ovie
kletki vodi kon nejzino prenesuvawe niz site ili niz del od kletkite na
novosozdadeniot organizam. Imeno, vo germinativnite kletki mora vo tekot na
delbata da dojde do redukcija na genetskiot materijal za da moè so spojuvawe na
dve germinativni kletki od sprotivniot pol (oocitot i spermatozoidot) da
dojde do formirawe normalen diploiden zigot. Vo tekot na mejozata se slu~uva
eden od najzna~ajnite elementi koi u~estvuvaat vo varijabilnosta na ~ove~kiot
rod, a toa e кросинговерот. Se raboti za razmena na genetski materijal me|u
nesestrinskite hromatidi na dva homologni hromozoma, pri {to od sekoj
hromozomski ~ift se sozdavaat ~etiri hromatidi so varijabilna kombinacija
me|u tatkovite i maj~inite aleli. Ovoj fenomen se slu~uva vo podfazata
dijakineza od pahitenot na mejozata.
Naru{uvawata vo redukcionata delba moàt da dovedat do neednakva
raspredelba na hromozomite. Ovaa pojava se ozna~uva kako nondisjunkcija ili
nerazdvojuvawe i pritoa dva homologni hromozoma, namesto da se razdelat, }e
odat vo ednata }erka-kletka, a drugata }erka-kletka voop{to }e go nema toj
hromozom. Nerazdvojuvaweto moè da se slu~i vo prvata mejotska delba pri {to
}e se sozdadat samo disomi~ni gameti i tie, dokolku se oplodat, }e rezultiraat
so trisomija. Nulisomi~niot gamet, i dokolku se oplodi, }e rezultira so zigot
koj ne preìvuva i }e zavr{i so ran abortus. Nerazdvojuvaweto moè da se slu~i
i vo vtorata mejotska delba koga po pukaweto na centromerata dvete hromatidi,
namesto da se razdvojat, }e otidat vo istata }erka-kletka. (Slika 6.17). Mnogu
po~esto nondisjunkcijata se slu~uva vo prvata mejotska delba.
Slika 6.17 Nondisjunkcija vo prva i vtora mejotska delba
6.7 Tipovi hromozomski aberacii
A) Numeri~ki hromozomski aberacii
Normalniot broj na hromozomite vo kletkite se narekuva euploiden, a

bidej}i se raboti za prisustvo na dva hromozoma od sekoj par, euploidniot broj
hromozomi za ~ovekot e diploiden. Izmenetiot broj hromozomi se narekuva
aneuploidija. Zgolemeniot broj hromozomi se narekuva hiperdiploidija, a
smaleniot hipodiploidija. Hiperdiploidijata i hipodiploidijata se naj~estite
pri~ini za vrodenite hromozomski aberacii kaj ~ovekot. Obi~no se raboti za
nerazdvojuvawe (nondisjunkcija) na dva homologni hromozoma, naj~esto od
akrocentri~en tip. Poradi ovaa pojava se formiraat dva gameta od koi edniot
ima dva homologni hromozoma, a drugiot nema nieden. Onoj bez nieden hromozom
od homologniot par obi~no e inkompatibilen so ìvot, pa i ako se oplodi,
doa|a do rana intrauterina smrt na embrionot. Gametot, pak, so dva homologni
hromozoma od ~iftot koga }e se oplodi so haploidniot zdrav gamet od drugiot
roditel, sozdava zigot koj ima tri hromozomi za soodvetniot hromozomski ~ift.
Taka naj~esto nastanuvaat trisomiite. Postojat i promeni od tipot na
haploidija, triploidija i tetraploidija koi se odnesuvaat na site hromozomi vo
kariotipot, no tie se mnogu retki i obi~no se inkompatibilni so ìvot. Za
razlika od niv, ste~enite hromozomski aberacii moàt da bidat od tipot na
tetraploidija i poliploidija vo odredeni tkiva.
B) Strukturni hromozomski aberacii
Naj~estite strukturni hromozomski aberacii se od tipot na:

1. Delecija. Se raboti za gubewe del od hromozomot. Moè da e deletiran
del od kusiot ili od dolgiot krak, centromerata e obi~no za~uvana. Mali
delecii se kompatibilni so ìvot, dodeka golemite delecii naj~esto vodat do
golemi naru{uvawa na fenotipot manifestirani so te{ki malformacii na
organite, sistemite i razvojot na individuata.
a a
c
b
q
c
delecija
Slika 6.18 Prikaàna e obi~na delecija i intersticijalna delecija.
2. Inverzija. Doa|a do prekr{uvawe na hromozomot na dve mesta i do

prevrtuvawe na delot me|u mestata na kr{ewe za 180o. Inverziite moàt da
bidat pericentri~ni ili paracentri~ni (Slika 6.19 ).
Paracentri~nata inverzija se odviva na ednata strana od centromerata i
ne ja zasega.
Pericentri~nata inverzija ja vklu~uva i centromerata i predizvikuva
pote{ki posledici bidej}i pozna~ajno vlijae na naru{uvaweto na procesot na
delba poradi izmestuvawe na centromerata.
a a
b b
c ee
d
a a d
c
b c e
c b
f f
d d
paracentri~na pericentri~na
Slika 6.19 Inverzija bez i so zafa}awe na centromerata.
Pericentri~nata inverzija sekoga{ predizvikuva pote{ki posledici

bidej}i vo tekot na kleto~nata delba homolognite hromozomi nalegnuvaat eden
vrz drug. Baraj}i gi homolognite delovi na hromozomot, pri inverzijata }e se
sozdadat jamki i kvadriradijalni figuri koi ponatamu }e ja naru{at
strukturata poradi neednakov кросинговер (Slika 6.20).
Slika 6.20: Produkti na mejotski кросинговер kako posledica na inverzija.
Translokacija. Doa|a do prekr{uvawe na hromozomot, otkinuvawe na eden

del i prefrlawe na drug hromozom. Translokaciite moàt da bidat recipro~ni
pri {to dva hromozoma si razmenuvaat delovi. Recipro~nite translokacii
obi~no se balansirani, bez da dojde do gubewe zna~ajno koli~estvo genetski
materijal (Slika 6.21). Tie ne se projavuvaat so majorni malformacii i
individuite so vakvi promeni se zdravi, a prvpat se otkrivaat koga }e dobijat
malformirano dete. Prakti~no, do kr{ewe i translokacija moè da dojde na koj
bilo hromozom vo kariotipot, iako se poznati nekoi fragilni mesta na koi
po~esto se slu~uva vakvata pojava. Specifi~ni recipro~ni translokacii se
karakteristi~ni za malignite zaboluvawa, vo toj slu~aj se steknati, i se
javuvaat na to~no opredeleni mesta na odredeni hromozomi. Pri ovie
translokacii se slu~uvaat specifi~ni pojavi na prekumerna aktivacija na
odredeni protoonkogeni od strana na translociranite promotori (opi{ani vo
poglavjeto Onkogenetika).
a a
a a
b g b g g g
b b
c h c h h h
c c
d i d i i d i
d
e k e k k e
e k
f f
f f
nebalansirana balansirana
Slika 6.21. Tipovi translokacija
Poseben vid translokacii koi se ~esti kaj ~ove~kata populacija se

takanare~enite Robertsonovi translokacii. Ovaa translokacija vsu{nost
pretstavuva slepuvawe na dva akrocentri~ni hromozoma vo regijata na nivnata
centromera. Pritoa ne doa|a do gubewe zna~aen hromozomski materijal poradi
{to individuata, nositel na Robertsonova translokacija, e fenotipski zdrava,
no vo kariotipot ima namalen broj hromozomi (45) (Slika 6.22).
21
14
14 21
Od hromozomite 14 i 21 so Robertsonova translokacija e sozdaden

translokacionen hromozom koj go sodrì celiot genetski materijal.
Vo ovoj slu~aj nositelot na translokacijata namesto 46 ima 45 hromozomi
Slika 6.22 Na~in na formirawe na Robertsonova translokacija

Pokraj spomenatite hromozomski aberacii, postojat u{te dve sostojbi
{to bi moèle da se smestat vo ovaa grupa, mozaicizmot i himerizmot.
Mozaicizam e pojava koga od edno fertilizirano jajce, vo tekot na prvite
posledovatelni delbi, vo edna od kletkite }e se slu~i nepravilna delba, na
primer vo odnos na hromozomot 21 so {to }e se sozdade kleto~na linija so 45 i
so 47 hromozomi. Onaa so 45 naj~esto izumira, no kako rezultat, pokraj
normalnata so 46 hromozomi, ostanuva vo pomal procent linijata so 47
hromozomi. Se smeta deka 2-3% od trizomiite 21 se vo mozai~na forma.
Himerizmot, pak, podrazbira fuzionirawe na dve fertilizirani jajca
pri {to moè da nastane, na primer, hermafroditizam od tipot 46, XX/46, XY.
6.8 Incidencija na hromozomskite aberacii
Hromozomskite aberacii pretstavuvaat ~esta pri~ina za smrt na plodot

u{te intrauterno, a se eden od zna~ajnite faktori i za mortalitet kaj
novoroden~iwata i detskiot mortalitet, i morbiditet podocna vo ìvotot. Se
smeta deka najmalku 7% od konceptusite kaj ~ovekot nosat nekoja hromozomska
aberacija, no 50-60% od niv zavr{uvaat kako spontan abortus. Eden pomal broj
se gubi podocna vo tekot na srednata i docnata bremenost. Taka, okolu 90% od
citogenetski abnormalnite plodovi ne ja preìvuva bremenosta. Se smeta deka
edno od 200 novorodeni nosi nekoja detektibilna hromozomska aberacija.
Polovinata od novorodenite so hromozomski aberacii imaat anomalii na
avtosomite, a polovinata na seks-hromozomite.
6.9 Klini~ka manifestacija na avtosomnite hromozomski aberacii
Klini~ki, hromozomskite aberacii se manifestiraat najrazli~no. êsto

se raboti za jasni prepoznatlivi sindromi pri koi postoi asocijacija na
minorni i majorni malformacii koi naj~esto odat vo ista kombinacija.
Tipi~no e {to ovie hromozomopatii se fenotipski me|usebno mnogu sli~ni, pa
ovie deca pove}e li~at me|usebno otkolku so svoite srodnici. Neretko se
raboti za majorni malformacii pridruèni so serija minorni malformacii.
Izolirana mentalna retardacija pridruèna so minorni malformacii moè da
bide rezultat na hromozomopatija i sli~no. Osobeno e tipi~no {to mentalnata
retardacija e redoven pridru`nik na hromozomskite naru{uvawa na avtosomite
i taa e ~esto od poizrazen stepen.
Karakteristikite na avtosomnite hromozomski aberacii moàt da se

grupiraat vo nekolku zaedni~ki svojstva:
1. Pove}eto od avtosomnite hromozomski aberacii se povrzani so zna~ajna

mentalna retardacija. Se smeta deka pri~ina za ovaa pojava e golemiot broj
geni {to u~estvuvaat vo razvojot na centralniot nerven sistem-okolu 3 000,
pa e golema verojatnosta pri koja bilo hromozomska aberacija da bide
zasegnat eden del od genite {to u~estvuvaat vo obezbeduvaweto normalen
mentalen razvoj.
2. Pove}eto hromozomski predizvikani sindromi imaat vo svojata projava
facijalna dismorfija koja se karakterizira so pove}e minorni ili majorni
anomalii koi davaat tipi~en izgled. Edna{ videna vakva kombinacija na
simptomi e lesno prepoznatliva podocna za sekoj nov slu~aj.
3. Zastoj vo rastot i namalena telesna teìna se ~esti kaj hromozomskite
aberacii.
4. Hromozomskite aberacii se ~esto pridruèni so tipi~ni visceralni
anomalii. Taka, trisomijata 21 e pridruèna vo golem procent so atrio-
ventrikularen kanal, te{ka srceva anomalija koja kaj dete so normalen
kariotip e isklu~itelno retka. Ili duodenalnata atrezija e, isto taka,
specifi~na anomalija asocirana so trisomijata 21.
6.9.1 Naj~esti numeri~ki avtosomni hromozomski aberacii
Naj~esta avtosomna hromozomska aberacija e Daunoviot sindrom ili

trisomijata 21. Zatoa taa }e bide detalno opi{ana. Drugite hromozomski
aberacii se poretki, no se dobro prepoznatlivi (Tabela 5.4).
Tabela 6.4 . Avtosomni hromozomski aberacii

_____________________________________________________________________
Numeri~ki
Trisomija 21 (Sy Down) 1/700-1000
Trisomija 18 (Sy Edwards) 1/6 000
Trisomija 13 (Sy Patau) 1/10 000
Trisomija 8
Triploidija
_____________________________________________________________________
Hromozomskite aberacii {to moàt da se opserviraat pod mikroskop

obi~no zasegaat zna~aen broj geni i predizvikuvaat prepoznatlivi sindromi.
6.9.1.1 Trisomija 21 (Daunoviot sindrom)

Trisomijata 21 (Daunoviot sindrom) e naj~estata avtosomna hromozomska
aberacija kaj ~ovekot. Se raboti za nondisjunkcija na hromozomot 21 kaj edna od
roditelskite mejotski delbi so {to se dobiva disomi~en gamet koj, ako se
oplodi, rezultira so trisomi~en zigot. Ovaa pojava se narekuva slobodna
trisomija. Sindromot moè da nastane i kako rezultat na Robertsonovata
translokacija me|u hromozomot 21 i eden od drugite akrocentri~ni hromozomi.
Naj~esta e translokacijata 14;21. Incidencijata na sindromot se dviì po 1:700
i 1:1000 ìvorodeni deca spored razli~ni studii. Razlikite najverojatno
proizleguvaat od razli~nata vozrasna struktura na majkite koi rodile dete so
ovaa hromozomopatija. Vo abortiraniot materijal zastapenosta e u{te
povisoka. Od site novorodeni so trisomija 21, okolu 95% }e nosat slobodna
trisomija, a okolu 5% }e se dolàt na trisomija poradi Robertsonovata
translokacija. Pritoa, slobodnata trisomija se javuva mnogu po~esto kaj
povozrasnite majki poradi dolgata izloènost na razli~ni {tetni faktori od
okolinata na oogoniite zastanati vo pahiten vo embrionalniot ìvot, pa s$ do
ovulatorniot ciklus koj }e rezultira so bremenost. Rizikot za ra|awe dete so
trisomija 21 eksponencijalno raste so vozrasta na majkata pri zabremenuvaweto
(Slika 6.23). Na Tabela 6.5. numeri~ki e prikaàn rizikot za ra|awe dete so
trisomija 21 kaj majki od razli~na vozrast. Vsu{nost, 90% od decata so
trisomija 21 nastanuvaat poradi nondisjunkcija pri sozdavawe na oocitot kaj
majkata, a samo 10% poradi nondisjunkcija pri spermatogenezata kaj tatkoto.
Slika 6.23 Soodnos me|u vozrasta na majkata i rizikot za trisomija 21.

Tabela 6.5 Vozrast na majkata i rizik za trisomija 21.
Vozrast na Rizik
majkata (godini)
20 1/1925
25 1/1205
30 1/885
35 1/365
38 1/175
40 1/110
41 1/85
43 1/53
45 1/32
49 1/12
Citogenetski postojat dva vida trisomija: slobodna i translokaciona.
Slobodna trisomija
Vo kariotipot se nao|aat tri hromozomi 21, odnosno kariotipot e 47,

XX+21 za ènsko dete ili 47,XY+21 za ma{ko. Pri~inata za ovaa trisomija e
nondisjunkcija vo tekot na delbata na germinativnite kletki, naj~esto kaj
majkata. Nerazdvojuvaweto na hromozomite 21 moè da se slu~i vo mejotskata
redukciona delba pri {to trisomijata }e ja nosat site kletki na plodot ili
vedna{ po formiraweto na zigotot vo edna od postzigotnite delbi moè da
dojde do mitotska nondisjunkcija vo koja dvata hromozoma 21 }e otidat vo edna
}erka-kletka od koja ponatamu, vo tekot na posledovatelnite delbi }e se
produciraat trisomi~ni kletki. Kolku e podocen stadiumot na zigotot koga }e
se slu~i vakva nondisjunkcija, tolku }e bide pomal procentot na kletkite {to
}e bidat trisomi~ni.
Pri~ini za nondisjunkcija: Naj~esto obvinuvana pri~ina za
nondisjunkcija e vozrasta na majkata. Postoi jasna evidencija deka povozrasnite
majki imaat po~esto deca so trisomija 21. Od druga strana, postoi edna hipoteza
deka so vozrasta se reducira imunolo{kata kompetentnost i zatoa plodot so
trisomija kaj povozrasnite majki ne se abortira, tuku se zadrùva do ra|aweto.
Moèbi eksperimentalno najuverlivo e soznanieto deka kolku se odloùva
fertiliziraweto na ovumot po ovulacijata, se zgolemuva rizikot za pojava na
trisomija 21. So stareeweto, frekvencijata na seksualnite odnosi se namaluva i
se zgolemuva {ansata da dojde do zadocnuvawe na fertilizacijata. Na krajot, ako
se zeme podatokot deka kaj drozofilata nondisjunkcijata e genetski
determinirana, a i kaj lu|eto se poznati familiite kaj koi vo pove}e navrati se
slu~ila nondisjunkcija, proizleguva deka nondisjunkcijata e heterogena pojava.
Samo kaj mal procent od slu~aite (1-3%), pri~ina za sindromot moè da
bide mozaicizam kaj eden od roditelite. Iako se smeta deka rizikot za
povtorna pojava na nondisjunkcija kaj roditeli koi ve}e imaat bolno dete ne e
mnogu visok, toj e sepak zna~ajno povisok od onoj vo op{tata populacija. Spored
nekoi studii, rizikot na roditelite koi ve}e imale dete so slobodna trisomija
e 1:90 za sekoe sledno dete.
Translokaciona trisomija
Se raboti za Robertsonova translokacija nasledena od edniot od

roditelite {to e slu~aj vo okolu 50% od slu~aite na translokacionata
trisomija, ili translokacija de novo kaj drugata polovina. Hromozomot 21 moè
da bide translociran na hromozomot 13, 14, 15, 22 (t 13;21, t 14;21, t 15;21, t 21;22)
no isto taka dvata hromozoma 21 od parot moàt da bidat translocirani eden na
drug (t 21;21). Zastapenosta na site akrocentri~ni hromozomi vo translokacii
so hromozomot 21 ne e podednakva. Taka, naj~esta e translokacijata t(14;21),
retka e t(15;21), a isklu~itelno retka t(13;21). Samo 5% od decata so Daunov
sindrom nastanuvaat poradi t(21;21) ili t(21;22). Na Slikata 6.24 e pokaàno
kakvi se rizicite na roditel so balansirana translokacija da ja prenese na
potomstvoto. Treba da se napomene deka translokacionata trisomija e po~esta
kaj deca od mladi roditeli, dodeka slobodnata trisomija dominira kaj deca
rodeni od povozrasna majka.
o o
oo
14 t(14;21) 21
o o o o
oo
oo
14 21 14 t(14;21) 21 t(14;21)
gamet 1 gamet 2 gamet 3 gamet 4
normalen inkompatibilen trisomija normalen nositel
Slika 6.24 Prikaz na raspredelbata na hromozomite br. 14 i 21 od roditel

nositel na Robertsonova translokacija t(14;21). Od sekoj ~ift hromozomi
potomokot nasleduva po eden.
Iako spored goreprikaànata slika proizleguva deka 25% od decata }e

bidat so trisomija, a 25% zdravi nositeli na hromozomskata aberacija, vo
praktikata rizikot za deteto da nosi trisomija ako e majkata nositel na
Robertsonova translokacija e 10-15%, a ako e tatkoto nositel 5%. Se smeta deka
reduciraniot rizik se dolì na namalenata vitalnost na plodot so
hromozomski disbalans. Ovie procenti od genetski aspekt pretstavuvaat s$
u{te golem rizik i vo ovie slu~ai e neophodna prenatalna citogenetska
dijagnoza.
Klini~ka slika
Karakteristikite na trisomijata 21 se naj~esto tipi~ni i prepoznatlivi

vedna{ po ra|aweto. Se raboti za dete koe u{te intrauterino ima atenuirani
dvièwa, no ovoj znak moè da go prepoznae samo èna koja prethodno ra|ala i
ima iskustvo. Po ra|aweto dominira generalizirana hipotonija na
novorodenoto. Rodilnata teìna vo prosek e pod normalata, a ne e redok i
prematuritetot. Sindromot se sostoi od kombinacija na minorni i majorni
abnormalnosti koi davaat tipi~en fenotipski izgled na glavata i na liceto
(brahicefalija, babuwosani o~ni kapaci, koso postaveni o~i, epikantus,
zaramnet koren na nosot, voluminozen jazik koj prominira od ustata, lo{o
oformeni u{ni {kolki, kus vrat). Ekstremitetite se kusi, izgledot na {akite
e tipi~en (kusi, nabr~kani i kusi prsti, transverzalna brazda na dlankite
prisutna vo okolu 80% od slu~aite) (Slika 6.25). Me|u palecot i drugite prsti
na stapalata ima pogolem procep. Novoroden~eto so trisomija 21 obi~no te{ko
cica zaradi hipotonijata, mirno e i torpidno, so prodolèna neonatalna
òltica. Slabo napreduva vo teìna. Namalenite imunoglobulini se ~est
pridru`nik na ovoj sindrom i se pri~ina za po~estite i te{ki infekcii kaj
ovie novorodeni.
Decata so trisomija 21 se mnogu posli~ni me|u sebe otkolku so svoite
bra}a i sestri.
Slika 6.25. Klini~ka slika na dete so trisomija 21. Gore: voluminozen

jazik i zaramnet koren na nosot, dolu transverzalna brazda, kosi o~i i
voluminozen jazik (Sopstven materijal).
Mentalen razvoj. Mentalniot razvoj e zabaven, site postigawa na motoren
plan docnat (drèwe na glavata- obi~no na 6-8 meseci, sedewe- me|u 12-16
meseci, odewe po 2 godini), kako i na razvoen plan (kontrolirawe na sfinkteri
na 5-6 godini, govorot- docni, mnogu e skuden, so redovna potreba od logopedski
proceduri poradi gre{ki vo izgovorot). Memorijata e te{ko zasegnata, osobeno
dolgoro~nata. Decata moàt da nau~at tekst, bukvi, pesni~ki, no brgu gi
zaboravaat. Trisomijata 21 se smeta za mnogu sli~na slika na Alchajmerovata
demencija, duri i se traga po geni za ovaa ~esta sostojba na hromozomot 21. Za
razlika od memorijata, emotivniot aspekt e dobro razvien i bogat, so dobra
komunikacija, pitomost i sorabotlivost. [koluvaweto moè da se odviva samo
vo specijalizirani u~ili{ta. Osposobuvaweto za poednostavna rutinska rabota
(pakuvawe, redewe, vrzuvawe) moè da im obezbedi delumna samostojnost vo
ìvotot, no sekoga{ e potreben nadzor.
Visceralni anomalii. Anomalii na vnatre{nite organi se ~esto
pridruèn element na trisomijata 21. Naj~esti se srcevite anomalii od koi
najdominantni se defektite na ventrikularniot septum i teòk defekt na
endokardnite perni~iwa (atrio-ventrikularen kanal) so komunikacija me|u
srcevite komori i pretkomori. Srcevata anomalija se sre}ava kaj okolu 50% od
ìvorodenite so trisomija 21. Taa bara hirur{ka korekcija vo ranoto detstvo
za prodolùvawe na preìvuvaweto. Od drugite anomalii se sre}avaat
anomalii na crevata (duodenalna atrezija), na o~ite (glaukom), na sluhot
(nagluvost), na mozokot (hidrocefalus).
Rast. Rastot kaj decata so trisomija 21 e zabaven i tie retko ja
postignuvaat visinata predvidena spored parentalnata visina.
Pubertetski razvoj. Pubertetot kaj ènskite deca e so normalen tek i
zavr{uva so normalen menstrualen ciklus. Devoj~iwata so trisomija 21 moàt
da zabremenat pri {to nivniot rizik za prenesuvawe na trisomijata na
potomstvoto e 1:1 bidej}i sozdavaat monosomi~ni 23, H i disomi~ni 24, H +21
gameti. Ma{kite deca imaat pubertetski znaci, iako se atenuirani, no
najgolemiot broj imaat insuficientna spermatogeneza i se sterilni.
Kaj ovie deca e zgolemen rizikot za nekoi bolesti. Taka, dijabetesot,
tiroiditisot i akutnata leukemija se pove}ekratno po~esti otkolku kaj
zdravata populacija.
Ima indicii deka trisomijata 21 e bolest na predvremeno stareewe. Taka,
se smeta deka dete so trisomija 21 na 13 godini ima vozrast na tkivata i na
krvnite sadovi na 30-godi{en ~ovek, a na 30 godini kako za 60-godi{en. Golem
broj od ovie individui zavr{uvaat so Alchajmerova demencija. @ivotniot vek,
iako mnogu podolg od porano, sepak e pokus od onoj kaj zdravata populacija
bidej}i kaj trisomijata 21 postoi zgolemen rizik za pojava na avtoimuni
bolesti, leukemija i kardiovaskularni bolesti.
Translokacionite trisomii gi imaat istite karakteristiki kako
slobodnata trisomija.
Samo kaj mozaicizmot kade {to pokraj trisomi~nata e prisutna i
normalna kleto~na linija, moè da ima podobar mentalen razvoj.
Preìvuvaweto zavisi od pridru`nite malformacii, kako i od
rehabilitaciskite proceduri. Obi~no, pri~ina za smrtta se vaskularni
insulti.
Dijagnosti~ki pristap. Kone~na dijagnoza se postavuva so izrabotka na
kariotip. Za dokaùvawe na pridru`nite anomalii i bolesti se koristat
brojni laboratoriski, rendgenolo{ki i imixing-proceduri.
Terapija. Terapijata e simptomatska. Redovnoto lekuvawe na te{kite
infekcii e neophodno i ~esto ima potreba od mnogu pointenzivna terapija
otkolku kaj zdravo dete. Hirur{ka korekcija na te{kite srcevi anomalii e
neophodna, no so zna~aen rizik od operativniot zafat koj e pogolem otkolku kaj
dete so istata kardiopatija, a bez trisomija. Logopedskite proceduri se
neophodni, kako i rehabilitaciski proceduri za podobruvawe na muskulnata
hipotonija. Rehabilitacijata na ovie deca za da moàt da bidat sposobni za
samostojno preìvuvawe e centralna nasoka na terapijata vo site centri za
vakvi deca vo svetot. Maksimalno rehabilitiranata individua so trisomija 21
moè da raboti ednostavna rabota i samostojno da ìvee so odredena
suprevizija.
Imaj}i ja predvid ~estotata na bolesta, golemiot emotiven, psiholo{ki i
materijalen tovar {to go nalaga vakviot ~len na edno semejstvo, kako i
skromnite efekti na skapata terapija, denes se vloùvaat ogromni napori za
prenatalna dijagnoza. Prenatalnata dijagnoza kaj majka koja prethodno rodila
dete so trisomija, kako i kaj èni koi ra|aat po 35-godi{na vozrast, zna~itelno
go smaluva brojot na rodenite deca so ovaa bolest. Sepak, pogolemiot broj deca
ostanuvaat neotkrieni prenatalno. Vo posledno vreme se smeta deka so analiza
na odredeni ultrazvu~ni parametri pridruèni so kombinacija na odreduvawe
na  feto-protein, estriol i  HCG (beta-horionski gonadotropin) vo krvta na
majkata vo 14. nedela od bremenosta moè da se istrijaìra grupata koja bi bila
pod zgolemen rizik za ra|awe dete so trisomija 21. Ovaa grupa bi trebalo da se
podloì na prenatalna dijagnoza so amniocenteza. Na vakov na~in moàt da se
otkrijat 75-80% od bremenostite so plod so trisomija 21.
6.9.1.2 Trisomija 18. (Edvardsov sindrom)
Toa e retka numeri~ka hromozomska aberacija koja{to ima

karakteristi~en fenotip ( Tabela 6.6 ), srcevi anomalii i kuso preìvuvawe od
6 do 12 meseci (Slika 6.26).
Tabela 6.6 Karakteristiki na Edvardsov
sindrom
____________________________________
Intruterina retardacija na rastot
Mikrocefalija
Polihidramnion
Smalena aktivnost na plodot
Kusi orbitalni fisuri
Mala mandibula i usta
Kamptodaktilija
Hipoplazija na nokti
Kus sternum
Kriptorhizam
Srcevi anomalii, bubre`ni anomalii
Slika 6.26 Edvardsov sindrom, 47, XX+18 (sopstven mterijal)
6.9.1.3 Trisomija 13 (Sindromot na Пато) (Patau)
Se raboti za trisomija na celiot hromozom 13 ili na negov del (Slika

6.27). Ovie novorodeni se so mnogubrojni fenotipski karakteristiki i
malformacii od koi rascepot na usnite i nepceto se mnogu ~esti (Tabela 6.7).
Preìvuvaweto e kuso, najmnogu eden mesec.
Tabela 6.7 Karkateristiki na
sindromot na Patau
-----------------------------------------------------
Holoprozencefalija
Encefalocela
Mikrocefalija
Mikroftalmija, koloboma
Palato{iza, heilo{iza
Hemangioma
Polidaktilija
Kardiopatija
Kriptorhizam
Hipertonija,
hipotonija
Slika 6.27 Sindromot na Пато, 47, XX+13
6.9.2 Naj~esti strukturni avtosomni hromozomski aberacii
Strukturnite hromozomski aberacii na avtosomite moàt da go zasegnat

koj bilo od hromozomite. Samo nekolku od niv se prepoznatlivi (Tabela 6.8 ,
Slika 6.28). Vo pove}eto slu~ai kombinaciite na delecii, translokacii i
inverzii davaat najrazli~ni klini~ki simptomi i te{ko e da se
dijagnosticiraat samo vrz baza na klini~ki pregled. Ova osobeno se dolì na
faktot {to roditelite moàt da bidat celosno zdravi iako se nositeli na
nekoja balansirana translokacija. Balansiranite hromozomski promeni moàt
da se projavat kako serija abortusi kaj zdravite roditeli. Nositel na
balansirana translokacija moè da ima zdravo dete, no i deca so mnogu razli~en
patolo{ki fenoptip poaradi razli~nite kombinacii na hromozomski promeni
vo gametite.
Tabela 6.8 Po~esti strukturni hromozomski aberacii.

___________________________________________________
4p- sindrom (Sy Wolf-Hicrchhorn)
5p- sindrom (Cri du chat syndrome ) 1/50 000
13q- sindrom
18p- sindrom
____________________________________________________
Slika 6.28 Sindromot ma~kino mjaukawe (Cri du chat) so delecija 5p,
46,XY, del(5)(p14).
Strukturnite hormozomski aberacii moàt da se projavat i kako

mikrodelecii koi ne moàt da se otkrijat so rutinsko kariotipizirawe.
Novite hromozomski tehniki imaat povisoka rezolucija, {to zna~i deka
moàt da se prepoznaat i delecii na mnogu mal del od hromozomot. Najnovite
tehniki od tipot na fluorescentna in situ hibridizacija ovozmoìja
prepoznavawe delecii {to ne moàt da se otkrijat so obi~na kariotipizacija
(delecii pomali od 5 Mb). Nekoi od mikrodeleciite predizvikuvaat pojava na
dobro definirani sindromi. Taka, na primer, mikrodelecija na lentata 15q11-
q13 e pri~ina za 70% od slu~aite na sindromot Прадер-Вили, mikrodelecija na
del od dolgiot krak na hromozomot 7 e vo osnova na Vilijamsoviot sindrom, a
mikrodelecijata 22q11.2 e vo osnova na velo-kardio-facijalniot sindrom (ili
Sy de George).
Balansirani translokacii
Se raboti za razmena na hromozomski materijal me|u dva avtosomni

hromozoma ili me|u avtosomen i seks-hromozom. Site hromozomi vo kariotipot
moàt da bidat involvirani vo koja bilo kombinacija. Pritoa nema gubewe na
DNK, pa nositelot na vakvata translokacija e klini~ki zdrav. No potomstvoto
ima zna~aen rizik za te{ko naru{uvawe na fenotipot (Slika 6.29).
Slika 6.29 Nositelot na balansiranata translokacija nosi po eden normalen
hromozom 4 i 20 i po eden rekombiniran, kako {to e prikaàno na desnata strana.
Gametite od ovaa individua moàt da bidat slednive: 1. Normalen, so normalnite
hromozomi 4 i 20, balansiran nosej}i gi hromozomite so recipro~na translokacija,
patolo{ki so normalen hromozom 4 i rekombiniran hromozom 20, so {to }e ima vi{ok
od hromozomot 4 i nedostig na del od hromozomot 20 i patolo{ki so normalen hromozom
20, a rekombiniran hromozom 4, so {to }e ima vi{ok od hromozomot 20, a nedostig na
del od hromozomot 4.
Zna~i, eden nositel na balansirana translokacija }e ima samo 1:4 {ansa

za genotipski i fenotipski zdravo potomstvo, 1:4 potomstvo so balansirana
translokacija, fenotipski zdravo, no genotipski izmeneto i 1: 2 nebalansirani
gameti so patolo{ki genotip i fenotip, iako razli~ni me|u sebe. Na Slika 5.30
e prikaàn slu~aj so balansirana translokacija od na{ata praktika.
Slika 6.30 Balansirana translokacija 46,XX,t(2;17)(q21.3;q25.2) kaj majka koja

bara prenatalna dijagnoza poradi pove}ekratni abortusi (sopstven materijal).
Kaj balansiranite translokacii se slu~uva u{te eden problem, a toa e

deka hromozomite so strukturni promeni vo tekot na gametogenezata ne moàt
ednostavno da nalegnat na homologniot par, tuku se sozdavaat krstesti figuri
(Slika 6.31).
Slika 6.31 Sozdavawe kvadriradijalna figura vo tekot na profazata od mejoza 1,

po {to se mo`ni razli~na razdelba i razli~en hromozomski komplement vo
}erkite-kletki.
6.10 Klini~ka manifestacija na gonosomnite hromozomski

aberacii
Gonosomnite hromozomski aberacii gi zasegaat seks-hromozomite. Tie,

kako i avtosomnite hromozomski aberacii moàt da bidat numeri~ki i
strukturni. Numeri~kite nastanuvaat preku nondisjunkcija pri {to ednata
kletka gi nasleduva dvata seks-hromozoma, a drugata ostanuva bez niv. Za razlika
od avtosomnite nondisjunkcii kade {to nulisomi~niot gamet i koga }e se
oplodi, monosomi~niot zigot preìvuva samo nekolku nedeli i se abortira,
zna~i inkompatibilen e so ìvot, monosomi~niot zigot za H-hromozomot, HO e
ènska individua kompatibilna so ìvot. Toa e edinstvenata monosomija koja
moè da preìvee i toa za{to edniot H e sekako inaktiviran kaj ènskite
individui.
Pri gametogenezata kaj ènata, nondisjunkcijata na H-hromozomite vodi
kon sozdavawe HH ili O jajce-kletka. Oploduvaweto so H-spermatozoid na HH
jajce-kletkata }e rezultira so troen H, takanare~en tripl H, a oploduvaweto na
O jajce-kletka so H-spermatozoid vodi kon HO zigot so fenotip na Tarnerov
sindrom. Oploduvaweto na HH jajce-kletkata so Y-spermatozoid vodi kon HHY
zigot (Klinefelterov sindrom), a oploduvaweto na O jajce-kletkata so Y-
spermatozoid vodi kon UO zigot, koj e inkompatibilen so ìvot i }e se
abortira.
Pri gametogenezata kaj maòt, ako dojde do nondisjunkcija na seks-
hromozomite, }e se sozdadat HY i O-spermatozoidi. Ako normalna H jajce-
kletka se oplodi od XY-spermatozoid, }e se sozdade HHU zigot (Klinefelterov
sindrom), a spermatozoidite bez Y-hromozom moàt vo retki slu~ai da oplodat
H jajce-kletka {to }e rezultira so HO zigot (Tarnerov sindrom) (Slika 6.32 i
Slika 6.33).
H U Triple X sindrom
HH HHH HHU
Klinefelter
sindrom
O HO OU
gameti inkompatibilni so
ìvot
Slika 6.32 A Nondisjunkcija kaj ènskite gameti i rezultati pri oploduvawe so

normalen spermatozoid.
H H
Klinefelter
HU HHU HHU sindrom
gameti inkompatibilni so
O HO HO ìvot
Slika 6.32 B Nondisjunkcija kaj ma{kite gameti i moèn ishod pri oploduvawe
na normalna jajce-kletka.
Na Tabela 6.9 se prikaàni naj~estite numeri~ki i strukturni gonosomni

hromozomski aberacii.
Tabela 6.9 Gonosomni hromozomski aberacii.
Sindrom Kariotip Incidencija
@enski fenotip
Sy Turner Numeri~ki 1/2 500 ènski individui
45,X0
45,X0/46,XX
Strukturni
45,XXq-
45,Xr(X)
45,Xi(X)
Poly X èni 1/1 000 ènski

47,XXX
48,XXXX
Ma{ki fenotip
Sy Klienefelter 1/1 000 ma{ki
47,XXY
48,XXXY
drugi
Y-polysomia XYY 1/1 000 ma{ki
Yp- retki
Hermafroditizam 46 XX retki
46 XY retki
46 XX/46,XY retki
46 XY èni retki
46 XX maì retki
6.10.1 Naj~esti anomalii na H hromozomot
6.10.1.1 Tarnerov sindrom (Monosomija X)
Klini~kite karakteristiki na Tarneroviot sindrom gi opi{al Henri

Tarner (Turner) vo 1938 godina, koga opi{al 7 mladi devojki na vozrast od 15 do
23 godini koi bile so nizok rast i nemale pubertetski znaci. Vo 1954 godina
Polani otkriva deka ènite so ovoj sindrom nemaat Barovi telca vo kletkite
na bukalnata ligavica, a vo 1959 godina e potvrdeno otsustvo na edniot H-
hromozom kaj ènite so karakteristikite na Tarneroviot sindrom.
Incidencijata na sindromot e 1 na 2500 èni, no golem broj od fetusite za~nati
kako HO se abortiraat. Sindromot se dolì naj~esto na monosomija H, koja
moè da bide prisutna vo site kletki ili da se raboti za mozaicizam 46,HH/45,
HO (Slika 6.33). I strukturnite anomalii od tipot gubewe del od H-
hromozomot, kako izohromozomot Hq ili izohromozomot Hp, moàt da
rezultiraat so karakteristiki na Tarneroviot sindrom. Eden mal procent od
devojkite so Tarnerov sindrom se nositeli na HU kleto~na linija.
Slika 6.33 Kariotip od devojka so 45,H kariotip
Fenotipskite karakteristiki moàt da bidat razli~ni, no najkonstanten

e trijasot: gonadna disgeneza, nizok rast i specifi~en izgled. Sepak,
Tarneroviot sindrom samo vo 1/3 od slu~aite moè da se prepoznae vo ranoto
detstvo, a po~esto se prepoznava podocna. Gonadnata disgeneza se projavuva so
rano propa|awe na oogoniite so koi se ra|a deteto, pa ve}e okolu devettata
godina nema pove}e oociti vo jaj~nicite i tie se pretvoreni vo fibrozni lenti
(streak gonads). Poradi toa, ovie devojki ne moàt da produciraat estrogeni, pa
pubertetot i feminizacijata izostanuvaat. Rastot moè da e na dolnata granica
do pubertetot, a potoa zabavuva bidej}i izostanuva hormonskiot pubertet. Iako
hormonot za rast e vo normalni granici, postoi rezistencija na zonite na rast
vo koskenoto tkivo kon hormonot za rast. Adultnata visina bez lekuvawe se
dviì do 140 sm, no ~esto i pomalku. Fenotipskite karakteristiki se sostojat
vo nisko postaveni u{i, nizok koren na kosata, pojava na koèn nabor na vratot
(pterigium), (Slika 6.34), krupni o~i {to se antimongoloidno postaveni, so
spu{teni nadvore{ni agli, mala dolna vilica (micrognathia) i nepravilno
zabalo. Seto toa mu dava specifi~en izgled na liceto. Po koàta ima brojni
nevusi. Postoi zgolemen agol me|u nadlakticata i podlakticata (cubitus valgus),
hipoplasti~ni nokti, kusa ~etvrta metakarpalna koska. Gradniot ko{ e {irok
kako metalen {tit, a bradavicite se hipoplasti~ni i razdale~eni. Nema
feminizacija, pa kolkovite se tesni. Pubertetot obi~no ne nastapuva (Slika
6.35). Samo 15% moàt da imaat pubertetski znaci, da menstruiraat, a opi{ani
se samo nekolku stotici èni so Tarnerov sindrom koi uspeale spontano da
zabremenat i da rodat dete.
Slika 6.34 Bebe so Tarnerov sindrom so izrazen koèn
nabor na vratot i karakteristi~no lice (sopstven materijal)
Slika 6.35 Devoj~iwa so Tarnerov sindrom, so karakteristi~no lice, pterigium

i izgled na gradniot ko{, i devojka po hormonsko lekuvawe (hormon za rast i
cikli~na terapija so estrogeni/progesteroni) (Sopstven material).
Od visceralnite anomalii po~esti se anomalii na aortniot lak,

koarktacija na aortata, potkovi~estiot bubreg i sl. @enite so Tarnerov
sindrom imaat sklonost kon avtoimuni bolesti na tiroidnata `lezda, dijabetes,
hipertenzija, i tie se javuvaat mnogu po~esto otkolku kaj nivnite vrsnici.
Nedostigot od estrogeni poradi gonadnata disgeneza, dokolku ne se lekuva, vodi
kon te{ka osteoporoza, frakturi i invaliditet podocna vo ìvotot.
Mentalniot razvoj na devoj~iwata so Tarnerov sindrom naj~esto e
normalen.
Lekuvaweto se sostoi vo davawe hormon za rast so {to se postignuva
visina vo granicite na normalata, indukcija na pubertetot so estrogeni i
cikli~na estrogensko/progesteronska terapija i nejzino odrùvawe za da se
izbegne osteoporozata, i proceduri za zgriùvawe na drugite pridru`ni
simptomi i bolesti.
Najnovite istraùvawa pokaùvaat deka e mo`na in vitro inseminacija
kaj ovie devoj~iwa so pozajmena jajce-kletka. Ima obidi za za~uvuvawe na
sopstvenite oogonii od ovie devoj~iwa vo detskata vozrast pred devettata
godina za da se primenat podocna za oploduvawe, no se javuvaat mnogu eti~ki
problemi za ovaa terapija da moè rutinski da se primenuva.
6.10.1.2 Tripl H-sindrom
Tripl H-sindromot e dosta ~est. @enite so ovoj sindrom imaat normalen

razvoj i moàt da zabremenat, no sozdavaat jajce-kletki HH i H i poradi toa
moàt da rodat deca so tripl H ili Klinefelterov sindrom. Mentalniot razvoj
e glavno normalen. Ako se zgolemi brojot na H-hromozomite vo kariotipot, toa
se odrazuva na mentalniot status. Taka, èni so 4 hromozomi se retardirani, a
imaat i posebni fenotipski karakteristiki.
6.10.1.3 Klinefelterov sindrom
Klinefelteroviot sindrom e ~est kaj maìte (1:1000 maì). Se dolì na

kariotip 47,HHU. Moè da se raboti i za mozaicizam 47,HHU/48,HHHU.
Fenotipski se raboti za visoki maì koi vo pubertetot imaat hipogonadizam
(mali testisi, kriptorhizam, hipospadija) i razvoj na mle~ni `lezdi
(ginekomastija), (Slika 6.36). Vo ranoto detstvo retko se prepoznavaat.
Naj~esto dijagnozata se postavuva koga se ispituva bra~en sterilitet. Kolku
ima pove}e H-hromozomi, tolku e pozna~aen hipogonadizmot i moè da se javi
mentalna retardacija.
Slika 6.36 Izgled na mom~e so Klinefelterov sindrom i kariotip 47, HHU

(Sopstven materijal).
6.10.2 Naj~esti anomalii na Y hromozomot
6.10.2.1 Jakobsov sindrom (47.HUU)
Interesna pojava na ”super” ma{ko. Klini~ki e te{ko prepoznatlivo, no

moè da ima hiperaktivnost, agresivnost i blaga mentalna retardacija koja ne e
sekoga{ prisutna. Moè da bide i slu~aen naod. Moàt da sozdavaat HU, H, U i
UU gameti so soodvetni posledici.
6.10.3 Hermafroditizam
Retka pojava pri koja individuata nosi i ma{ka i ènska gonada (testis i
ovarium). Nadvore{niot izgled na genitaliite moè da bide razli~en, kako i
kariotipot. Naj~estiot kariotip e 46, HH, no mo`ni se i 46, HU i himerizam 46,
HH/46, HU.
6.11 Indikacii za izrabotka na kariotip
Analizata na hromozomite kaj ~ovekot e dolgotrajna, ma~na i skapa

procedura. Se raboti za kultura na tkivo (limfociti od periferna krv)
sledeno so specifi~ni boewa i dolgotrajna analiza. Poradi toa, neophodno e da
se postavat kriteriumi koga }e se izveduva ovaa procedura kaj edno novorodeno
ili kaj edno dete ili ~lenovi na familijata. Osnovnite indikacii za izrabotka
na kariotip se dadeni na Tabela 6.10.
Tabela 6.10 Indikacii za hromozomska analiza

_______________________________________________________________
Individua so prepoznatlivi znaci za odreden sindrom
Nepoznata kombinacija na dve ili pove}e visceralni anomalii
Ambivalentni genitalii
Mentalna retardacija kaj deca so malformacii
Roditeli i deca na individui so:
Translokacii
Delecii
Duplikacii
Sterilitet
Partneri so pove}e od eden spontan abortus
Mrtvorodeni deca so:
Malformacii
Nepoznati pri~ini za smrt
@enski individui so:
Proporcionalen nizok rast i amenoreja
Ma{ki individui so:
Mali testisi i ginekomastija
Somnenie za fragilen X-hromozom
________________________________________________________________
7. IZMENI VO GENETSKIOT MATERIJAL
Izmeni na genetskiot materijal moàt da nastanat na nekolku nivoa:

1. Hromozomski aberacii:
-Numeri~ki,
-Strukturni.
2. Promeni na nukleotidnata sekvenca na genot- genski mutacii.
3. Izmeni vo epigenetskite strukturi koi vlijaat vrz genetskiot materijal.
Replikacijata na DNK e mnogu precizen, to~en i siguren proces.

Principot na komplementarnost obezbeduva to~no „kopirawe” na
polinukleotidnata sekvenca. Gre{ki se javuvaat mnogu retko, 1:100.000.000
nukleotidi. Sigurnosta na procesot ja obezbeduva DNK polimerazata koja ima
zada~a na to~no „~itawe na polinukleotidnata sekvenca” (proofreeding activity).
Pokraj toa, kletkite imaat i dopolnitelni sigurnosni mehanizmi koi ja
zapiraat kleto~nata delba dokolku nastanala golema izmena. No i pokraj
sigurnosnite mehanizmi {to {titat od nastanuvawe izmeni vo DNK i vo
korekcijata na transkripciskite gre{ki, sepak se mo`ni izmeni. Tie naj~esto
nastanuvaat preku mutacii i rekombinacii.
Mutacija e promena vo nukleotidnata sekvenca na DNK od koja rezultira
izmenet transkript. Mutaciite nastanuvaat vo tekot na replikacijata na DNK.
Obi~no se raboti za edna ili za nekolku promeni.
Rekombinacija podrazbira razmena na del od polinukleotidite me|u
razli~ni DNK molekuli i se raboti za golemi izmeni na hromozomsko nivo. Pri
rekombinacijata, na mestoto na izmenata moè da dojde i do mutacija i ovaa
pojava se narekuva transpozicija.
7.1 Mutacii
Izmenata na polinukleotidnata sekvenca se narekuva mutacija.

Taa moè da se slu~i vo intergenski del od DNK i toga{ ne dava nikakvi
promeni vo fenotipot. Isto taka, mutacija {to se slu~uva vo intronite od
genite {to se otcepuvaat so splajsing vo tekot na sozrevaweto na RNK ne se
manifestira vo fenotipot. Vakvite mutacii se narekuvaat - ne~ujni (silent)
mutacii.
Ako se slu~i mutacija vo genski region, verojatno }e se slu~i promena na
fenotipot.
Sekoe svojstvo na normalniot organizam se narekuva divo (wild), dodeka
svojstvoto {to go dava mutacijata se narekuva mutantno svojstvo, a
organizmot {to ja nosi mutacijata se ozna~uva kako mutant.
Procesot na nastanuvawe mutacii se narekuva mutageneza, a razli~nite
agensi {to predizvikuvaat pojava na mutacii se narekuvaat mutageni.
7.2 Mutageneza
Mutaciite moàt da nastanat spontano pod vlijanie na faktori od

okolinata koi se nepoznati, ili da bidat inducirani, odnosno predizvikani od
{tetni agensi.
Spontani mutacii
Kaj bakteriite spontani mutacii nastanuvaat na sekoi 108 kleto~ni

delbi, kaj virusite se u{te po~esti. Se smeta deka za~estenosta na spontani
mutacii kaj ~ovekot e pogolema i iznesuva 1h107-1h1011 bazni parovi vo tekot na
replikacijata. Spontanite mutacii nastanuvaat kako rezultat na slu~ajni
gre{ki zaradi izbegnuvawe na korektivnite mehanizmi {to gi imaat
replikacionite enzimi (Polimeraza 1).
Sekoja ~ove~ka individua nosi nekolku spontani mutacii vo
germinativnite kletki, no pove}eto od niv biduvaat eliminirani ili ne se
involvirani vo tekot na oploduvaweto. Sepak, nekoi se patolo{ki i
predizvikuvaat bolesti i malformacii. Nivoto na spontani mutacii kaj lu|eto
e te{ko da se odredi. Postojat odredeni presmetki po formuli, no tie ne moàt
da gi zemat predvid izmenite vo tekot na vremeto ili vlijanieto na okolinata.
Na primer, xuxestiot rast (ahondroplazija) se javuva so incidencija 1:50
000 ra|awa od zdravi roditeli. Mutacijata e dominantna.
Mutation rate=1/100.000 aleli ili 1/105
Toa zna~i deka 1 od 100 000 gameti ili 10 na 1 000 000 gameti }e ja nosat
mutacijata. Ako takviot gamet u~estvuva vo oploduvaweto, bolesta, bidej}i e
dominantna }e se projavi, iako roditelite se zdravi.
Inducirani mutacii
Predizvikani se od poznati mutageni faktori. Tie moàt da bidat

fizi~ki ili hemiski agensi.
Od fizi~kite faktori naj~esti se zra~ewata. Jonizira~kite zra~ewa
vklu~uvaat elektromagnetski branovi so kusa branova dolìna (H-zracite i
gama-zracite) imaat najgolema penetrantnost.
Poznato e deka jonizira~kite zra~ewa zna~ajno go zgolemuvaat brojot na
mutacii. Dozata na ozra~uvawe se meri vo rad (radijaciona apsorbirana doza).
Eden rad e ekvivalenten na 100 erga energija apsorbirana od eden gram tkivo.
Izvori na radijacija moàt da bidat prirodni, kako kosmi~kite zra~ewa ili
zra~ewa od odredeni radioaktivni karpi i ve{ta~ki, kako dijagnosti~ka i
terapiska primena na H-zracite, profesionalno eksponirawe i nuklearni
havarii i eksplozii (Tabela 7.1). Ozra~uvawe na celoto telo so 300-500 rada e
letalno za ~ovekot, no koga se tretiraat tumori, mal volumen na tkivo moè da
bide bezopasno ozra~en i so 20 pati pojaka doza. Taka, nuklearnata havarija vo
êrnobil (25 april 1986) predivika zna~itelno ozra~uvawe i signifikantno
zgolemuvawe od 10 pati na incidencijata na tiroiden karcinom kaj decata, kako
i za~estenost na leukemija. Profesionalnata ekspozicija na radiolozite, ako
ne se vodi smetka za dozata na ozra~uvawe moè da dovede do pove}e abortusi,
mrtvorodenost i kongenitalni malformacii kaj nivnoto potomstvo.
Medicinskite proceduri, kako rendgenskite zra~ewa i metodi vo nuklearnata
medicina zazemaat zna~aen procent vo mutagenezata, osobeno primeneti kaj
individui vo reproduktivniot period. Se smeta deka maksimalnata godi{na
doza ozra~uvawe ne smee da pomine 5000 rada. Treba da se napomene deka
efektite od ozra~uvaweto ne se prisutni kaj ozra~enata idividua, osven kaj
nuklearnite havarii, tuku kaj potomstvoto (abortusi, anomalii,
mrtvorodenost).
Ultravioletovata svetlina. Osobeno dava promeni zra~eweto so dolìna
od 260 nm, koja se apsorbira od purinite i pirimidinite i doveduva do hemiska
izmena vo nivnata struktura. Kako rezultat na toa se formiraat dimeri me|u
timinite koi stojat mnogu blisku zaedno i vo tekot na replikacijata moàt da
predizvikaat promeni. Ovie promeni biduvaat neretko prepoznaeni od DNK
polimerazata 1 i se korigiraat vo tekot na replikacijata (sl . 2.15)
Tabela 7.1. Izvori na radijacija

Izvor Procent
Priroda (UV i drugi kosmi~ki zra~ewa) 81%
Medicinski H-zraci 11%
Nuklearna medicina 4%
Drugo 4%
Hemiski agensi
Hemiskite agensi se poznati mutageni. Tie moàt da bidat prisutni vo
okolinata, na rabotnoto mesto, da se vnesat preku ~ad i sl. Poznati mutageni se
komponenti od ~adot od cigarite, izduvnite gasovi na avtomobilite, nekoi
industriski hemikalii, kako anilinskite boi i lakovi, boite za kosa,
pesticidite, aditivite vo hranata, nusproduktite vo hemiskite fabriki,
dioksinite, ftalati i sl.
Na~inot na koj{to hemikaliite predizvikuvaat mutageneza e prikaàn na
Tabela 7.2.
Tabela 7.2. Dejstvo na hemiski i fizi~ki agensi-mutageni.

Tip Na~in na dejstvo Primer
Analog na bazi Zamenuva nukleotid 5-Bromouracil
2-Aminopurin
Hemikalii Zamena na nukleotid Azotna kiselina
Interkalira~ki agensi Se vmetnuvaat vo Akridinski boi-
dvojniot heliks etidiumbromid
Na~inot na koj{to mutagenite predizvikuvaat izmena vo strukturata na

molekulata na DNK za nekoi od niv e poznat. Na primer, 5-bromouracilot e
sli~en so timinot spored hemiskata struktura i moè da se inkorporira vo
molekulot na DNK na negovoto mesto, a e komplementaren ne samo so adenin
tuku i so gvanin predizvikuvaj}i zna~ajna izmena vo genetskiot kod.
Etidiumbromidot, pak, ima golemina kolku purinsko-pirimidinski ~ift, no
vmetnuvaj}i se vo dvojniot heliks gi razdvojuva nukleotidnite bazi me|u sebe i
predizvikuva insercii na bazi pri replikacijata. Toj se koristi za
eksperimentalna mutageneza kaj eksperimentalni ìvotni. Nekoi od ~estite
hemiski mutageni se prikaàni na Tabela 7.3.
Tabela 7.3 Nekoi od ~estite hemiski mutageni.
Mutagen Izvor
Alatoksin B Fungi koi rastat na kikiritki
2-amino 5-nitrofenol Komponenta na boja za kosa
2,4 i 2,5-diaminoaniszol Komponenta na boja za kosa
Furilfuramid Aditiv vo hrana
Nitrozamini Pesticidi, herbicidi, ~ad od cigari
Natriumnitrit âdeno meso
7.3 Tipovi mutacii
7.3.1 Mutacii spored kletkite vo koi nastanuvaat
Somatski mutacii se mutacii {to nastanuvaat vo somatskite kletki.

Tie moàt da se slu~at pri kleto~nata delba vo koj bilo organ ili tkivo.
Dokolku se raboti za edine~na mutacija vo kletka koja bavno se deli, taa obi~no
}e se eliminira preku za{titnite mehanizmi na organizmot, no dokolku se
raboti za edna ili pove}e mutacii vo tkiva {to brgu se umnoùvaat, tkivoto
stanuva mozai~no za mutacijata pri {to nekoi klekti ja imaat mutacijata, a
nekoi ja nemaat. Vakvite mutacii ne se nasleduvaat, no se vo osnova na razvojot
na maligniot proces.
Germinativni mutacii nastanuvaat vo kletkite od koi poteknuvaat
gametite. Gametot koj{to ja nosi mutacijata, nezavisno dali se raboti za
spermatozoid ili za jajce-kletka, dokolku u~estvuva vo oploduvaweto i
sozdavaweto na nov organizam, }e ja prenese mutacijata vo zigotot i ottamu site
kletki na noviot organizam }e ja nosat mutacijata i }e ja predavaat na slednoto
pokolenie. Toa zna~i deka germinativnite mutacii se nasledni. Vo slu~aj koga
postoi mozaicizam vo germinativnite kletki, pri {to nekoi se normalni a
drugi nositeli na mutacija, mo`no e sozdavawe i na normalno i na abnormalno
potomstvo, zavisno od toa dali germinativnata kletka ja nosi mutacijata.
7.3.2 Tipovi mutacii spored izmenite vo nukleotidnata sekvenca
Mutacii vo kodira~kata sekvenca na nivo na DNK
A. To~kesti (point) mutacii

Se raboti za zamena (supstitucija) samo na eden nukleotid so drug. Ovie
mutacii moàt da bidat od tipot na 1. Tranzicii ako purin e zamenet so purin
(A so G ili G so A) ili pirimidin so pirimidin (T so C ili C so T) i 2.
Transverzii ako se zameni purin so pirimidin ili pirimidin so purin (A ili
G so T ili C). Poradi razlikata vo hemiskata struktura na purinite i
pirimidinite, pri {to purinite imaat po dva cikli~ni prstena a pirimidinite
eden, transverziite vodat kon pote{ki promeni. Toa se dolì na izmena na
distancata me|u ni{kite na DNK pri transverziite {to moè da dovede do
aktivacija ili inhibicija na transkripcijata na genite koi se vo blizinata na
ovoj proces.
Missense mutacija. Se raboti za to~kesta mutacija od tipot na tranzicija ili

transverzija {to vodi kon izmena na aminokiselinskata sekvenca. Pove}eto
mutacii na prvoto i na vtoroto mesto vo kodonot se od ovoj tip, a retko na
tretoto mesto. Missense mutacijata }e dade izmena samo na edna aminokiselina
(Slika 7.2). Dali }e dojde do mutanten fenotip, zavisi od zna~eweto na taa
aminokiselina za proteinot.
Slika 7.1 Supstitucija na edna baza na prvoto i na vtoroto mesto od kodonot -

missense mutacija.
Nekoi aminokiselini imaat su{tinsko zna~ewe za strukturata ili za

funkcijata na proteinot. No pove}eto proteini, sepak, moàt da toleriraat
izmena vo edna aminokiselina bez da se dobie odraz vo fenotipot. Zatoa nekoi
missense mutaciite moàt da nemaat fenotipski odraz, drugi moàt da
predizvikaat mali promeni vo fenotipot ili da predizvikaat pojava na te{ki
mutantni svojstva. Taka, na primer, ako vo beta-sinxirot na hemoglobinot
nastane zamena na glutaminskata kiselinata so valin, se formira HbS
(hemoglobin S) {to predizvikuva te{ka bolest, srpesta anemija. Ako na istoto
mesto lizinot se zameni so glutaminska kiselina, se sozdava HbC (hemoglobin
C), koj dava sredno teòk fenotip, a ako valinot se zameni so glutaminska
kiselina, se formira HbMacassar, pri {to nema klini~ki simptomi (Slika 7.3).
Slika 7.2. Missense mutacii vo molekulot na hemoglobinot.
Poradi degeneriranosta na genetskiot kod, missense mutaciite moè i da

bidat fenotipski nemi (silent), odnosno da ne predizvikuvaat izmeni na
fenotipot. Ova osobeno se slu~uva ako dojde do izmena na tretata baza vo
kodonot.
Od druga strana, point mutaciite moè da predizvikaat pojava na „stop”
kodon koj }e predizvika prekin na translacijata i skusuvawe na genskiot
produkt (osakatuvawe na proteinot). Mutacija so vakov efekt se narekuva
besmislena ili nonsense mutacija (Slika 7.4).
CTC – TCA – TCC – CCA – TCA – AGA – CCG – AAG – TAC

Leu Ser Ser Pro Ser Arg Pro Lys Tyr
CTC – TCA – TCC – CCA – TCA – TGA
Leu Ser Ser Pro Ser Stop
Slika 7.3. Primer na besmislena mutacija so prekin vo proteinskata sekvenca.
Povratni mutacii. Ponekoga{ point mutaciite moàt da se "vratat" vo

normala so vtora mutacija {to }e go korigira povtorno tripletot na bazi bilo
so povtorna zamena na istiot nikleotid ili so zamena na drug nukleotid, koj
poradi degeneriranosta na genetskiot kod }e kodira za istata aminokiselina
{to bila izmeneta so prvata mutacija. Ova e pove}e tipi~no za bakteriskite
organizmi, no nema dovolno podatoci kolku ~esto se slu~uva kaj ~ovekot.
B. Mutacii predizvikani od insercija ili delecija na baza
-Insercija na baza ili bazi. Se raboti za vmetnuvawe edna baza ili

pogolemi segmenti na DNK.
-Delecija na baza ili bazi. Se raboti za gubewe edna baza ili pogolemi
segmenti na DNK.
Inserciite i deleciite na edna baza se prikaàni na Slika 7.5.
Slika 7.4. Mutacii predizvikani so insercija ili delecija na baza (I/9).
Inserciite i deleciite na edna baza nikoga{ ne se nemi, tuku

predizvikuvaat eden od najte{kite tipovi mutacija, so celosna izmena na
ramkata na ~itawe na genot, takanare~ena frameshift mutacija. Gubeweto ili
vmetnuvaweto na baza predizvikuva pomestuvawe na tripletite koi kodiraat
aminokiselini i naj~esto se dobiva sosema izmeneta struktura na polipeptidot,
{to rezultira so nefunkcionalen protein (Slika 7.6).
Leu Ser Pro His Gln Asp Arg Ser Thr

CTC – TCT – CCC – CAT – CAA – GAC – CGA – AGT – ACT
CTC – TCA – TCC – CCA – TCA – AGA – CCG – AAG – TAC
Leu Ser Ser Pro Ser Arg Pro Lys Tyr
Insercija
Slika 7.5. Frameshift mutacija poradi insercija na adenin {to

dovelo do kompletna izmena na posledovatelnite kodoni, a so toa
i do celosna izmena na polipeptidot koj nema funkcija.
V. Dinami~ni mutacii /nestabilni mutacii
-Trinukleotidni povtoruvawa. Niz genomot ima mnogu mesta na DNK kade {to
se povtoruvaat odredeni trinukleotidni sekvenci. Vakvi povtoruvawa se
javuvaat i vo sekvencata na odredeni geni. Brojot na povtoruvawata varira od
nekolku desetici do pove}e iljadi. Pri replikacijata, vo sekoja nova generacija
doa|a do ekspanzija na brojot na povtoruvawata {to doveduva do naru{uvawe na
fenotipot i teìnata na naru{uvaweto e proporcionalna so brojot na
trinukleotidnite povtoruvawa. Poradi toa, koga }e po~ne da se zgolemuva
brojot na trinukleotidnite povtoruvawa, sostojbata se narekuva premutacija, a
potoa, vo slednata generacija, doa|a do vistinska mutacija koja vo sekoja sledna
generacija stanuva sî pote{ka i pote{ka. Pote{kiot fenotip vo slednata
generacija moè da se predvidi, i ovaa pojava se narekuva anticipacija (vidi go
poglavjeto Nemendelovo nasleduvawe). Primer za ovaa pojava e daden na Slika
7.7.
Miotoni~na distrofija
Rodoslovno drvo Vozrast Manifestacii Broj na

GAC povtoruvawa
Naprednata Lesna muskulna 50-80

slabost,katarakta
Sredna Muskulna slabost 80-700

vozrast
Dete Te{ka muskulna

slabost, respiratoren >700
distres, rana smrt
Slika 7.6. Primer za vlo{uvawe na simptomite od generacija na generacija kaj

miotoni~nata distrofija kako rezultat na trinukleotidnata ekspanzija.
Pove}e bolesti se pri~ineti od trinukleotidnata ekspanzija. Taka, na

primer, kaj Fridrajhovata ataksija ima 200-900 GAA povtoruvawa, kaj
fragilniot H-hromozom 200-2000 CGG ili CCG povtoruvawa, kaj
Hantingtonovata bolest 40-121 CAG povtoruvawa i sl.
Sumaren prikaz na mutaciite e daden na Tabela 7.4 i na Slika 7.8.
Tabela 7.4. Sumaren prikaz na mutaciite spored na~inot na nastanuvawe i

efektot vrz fenotipot.
Mutacija Pri~ina DNK Sekvenca Tip Fenotip
Point Tranzicija Izmenet kod Missense Normalen
Transverzija Zaprena Nonsense Patolo{ki
translacija Silent
Intergenska
DNK ili intron
Insercija Izmena na Izmenet kod, Frameshift Patolo{ki
Delecija ~itawe na gen izmenet protein
Pogre{en Izmena na Izmeneta RNA Splicing Patolo{ki
splajsing zrelata RNK sekvenca,
sekvenca izmenet protein
Trinukleotidni Ekspanzija na Izmenet kod Trinukleotidni Anticipacija*
Povtoruvawa tripleti povtoruvawa
*Anticipacija e koga vo sekoja sledna generacija fenotipot e sî pove}e izmenet.
Slika 7.7. Sumaren prikaz na izmenata na DNK sekvencata pri mutaciite.
G. Mutacii vo regulatornite elementi
Ovie mutacii se slu~uvaat vo promotorniot region, vo enhanserite,

represorite ili vo operonot. Poradi toa doa|a do prekin vo sintezata na
genskiot produkt na razli~ni nivoa i toa: 1. Mutacii vo promotorniot region;
2. Namalena ili prekinata transkripcija, a so toa i namalena translacija
(poradi mutacija vo genite za regulatornite enzimi); 3. Naru{en splajsing pri
{to doa|a do sozdavawe na izmeneta zrela RNK poradi nepravilnoto
otkinuvawe na intronite. Site ovie promeni vodat kon naru{en fenotip.
7.4 Efekti od mutaciite
Koga se zboruva za mutacii, obi~no se misli na onie {to predizvikuvaat

bolesti. Golem procent od bolestite kaj lu|eto se dolàt tokmu na mutaciite na
eden ili na pove}e geni, a sekoj den se otkrivaat novi genski bolesti, odnosno se
otkriva genskata etiologija na nekoi ~esti bolesti koja{to do skoro ne be{e
poznata. Verojatno, genskata etiologija igra uloga skoro vo sekoja bolest, vo
pomala ili vo pogolema mera.
Letalni mutacii. Se raboti za mutacii koi zasegaat geni od su{tinsko
zna~ewe za organizmot bez koi e nevozmo`no preìvuvaweto na edinkata.
Primer, mutaciite vo genite odgovorni za formiraweto na ribozomite moàt
da bidat letalni. Generalna procenka e deka sekoja individua nosi barem 6
letalni mutacii, no vo heterozigotna sostojba i ovaa sostojba se narekuva
genetsko optovaruvawe na populacijata.
Mutaciite ne mora sekoga{ da predizvikaat bolest. Tie moàt da vlijaat
samo na nekoi fizi~ki karakteristiki na ~ovekot, bez da predizvikuvaat
patolo{ki promeni. Primer za toa e mutacijata na receptorot za
melanostimulativniot hormon koj se javuva naj~esto kaj irskite i britanskite
familii. Toa vodi kon pojava na crvenokosi indivdui koi imaat i bela koà so
damki. Dokolku e mutiran samo edniot alel (heterozigoti), pojavata e poblaga,
no dokolku se mutirani dvata alela za MSH-receptorot (homozigoti), kosata e
plameno crvena, a damkite najizrazeni. Ovaa mutacija, iako e fenotipski
vidliva, ne ja naru{uva funkcijata na organizmot.
Mutaciite niz razvojot na ~ovekot imale i pozitivni efekti. Tie se
izvor na site novi varijacii kaj lu|eto i drugite ìvi organizmi, pa
ovozmoìle adaptacija kon nadvore{nata sredina (se odrùvale mutaciite koi
ovozmoùvale rezistencija kon bolesti bidej}i ovozmoùvale preìvuvawe vo
odredena ìvotna sredina). Na primer, mutacija koja bi dovela do rezistencija
kon virusot na SIDA, sigurno bi bila korisna za ~ove{tvoto.
7.5 Mehanizam na rekombinacija
Rekombinacijata obi~no bara dva posebni dvojnoveri`ni heliksa od DNK

koi imaat visoka homologija vo odreden region so skoro identi~na sekvenca.
Ovie dve molekuli DNK se namestuvaat paralelno edna do druga i izmenuvaat
del od polinukleotidot.
1. So endonukleazna aktivnost doa|a do kinewe na identi~niot nukleotid

na istoto mesto od dvete verigi.
2. Ni{kite se razmenuvaat i se formira heterodupleks.
3. DNK ligazata go premostuva kineweto.
4. Ni{kite se zamenuvaat so obi~no pridviùvawe pri {to krosover
to~kata migrira niz dvete molekuli.
5. Bidej}i izmenetite verigi se komplementarni, tie moàt da se
sparuvaat so koja i da bilo veriga preku komplementarnost.
6. Zalepeniot heterodupleks se narekuva Холидеј struktura spored
avtorot.
7. Ovaa struktura so elektronski mikroskop se prikaùva vo H-forma.
8. Sega moàt da nastanat dva razli~ni na~ina na kr{ewe (h-h ili u-u). Vo
prviot slu~aj se sozdavaat rekombinirani ni{ki koi se kompatibilni so
normalnata funkcija na kletkite, no vo vtoriot slu~aj doa|a do mnogu zna~aen
rearan`man.
Procesot na rekombinacija ima isklu~itelno golemo zna~ewe za
izmenata na maternalniot i na paternalniot genetski materijal vo
potomstvoto. Ovoj proces se slu~uva vo tekot na mejozata, odnosno vo fazata na
formiraweto na gametite i ima golemo zna~ewe za varijabilnosta vo ~ove~kata
populacija. Poradi toa ne postojat dve genetski identi~ni individui me|u
srodnicite, osven kaj ednojaj~enite bliznaci.
Ponekoga{ rekombinacija moè da se slu~i me|u celosno razli~ni
hromozomi i toga{ doa|a do golemi izmeni vo fenotipot, kako i do te{ki
letalni rekombinacii kako {to }e bide prikaàno vo Poglavjeto za
citogenetikata.
8. MOLEKULARNO-BIOLO[KI TEHNIKI
Molekularnata biologija e nauka koja se zanimava so izu~uvawe na

strukturata i funkcijata na genetskite informacii na molekularno nivo. Taa
gi izu~uva interakciite megju DNA, RNA i proteinskata biosinteza i na~inite
na koi tie se regulirani. Metodite na rekombinantnata DNA tehnologija
ovozmoùvaat izu~uvawe na molekularnata osnova na procesot na replikacija,
transkripcija i translacija na genetskiot materijal.
Pod rekombinantna DNK tehnologija se podrazbiraat niza tehniki i
metodi so koi DNK moè da se analizira, no i da se klonira i da se
ispituvaat nejzinite funkcii.
Molekularnata biologija koja pretstavuva osnova za razvoj na
medicinskata genetika, gi izu~uva naslednite varijacii koi predizvikuvaat
patolo{ki sostojbi i bolesti kaj ~ovekot. Golemo zna~ewe za otkrivaweto na
genite i genetskite mehanizmi, odgovorni za nastanuvaweto na genetskite
bolesti imaat soznanijata dobieni od istraùvawata vo Proektot za mapirawe
i dekodirawe na humaniot genom (www.sciencemag.org). Vo tekot na tie
istraùvawa se otkrieni golem broj geni vklu~eni vo normalnata i
patolo{kata funkcija, i se pri~ina za nastanuvawe na poveke od 5000 nasledni
bolesti.
Ovie soznanija denes se zna~ajni od poveke aspekti.
Etiolo{ki soznanija. Tie gi objasnuvaat mehanizmite na nastanuvawe na
naslednite bolesti, ovozmoùvaat dijagnoza na naslednite bolesti na
molekularno nivo, prenatalna dijagnoza i prevencija, a so toa i kontrola na
odredena nasledna bolest. Mnogu bolesti ~ija dijagnoza se bazira{e na nivnata
klini~ka prezentacija i analizata na familijarnite pedigrea, denes se
dijagnosticiraat na gensko nivo. Ovde se vbrojuvaat pove}e monogenski bolesti
koi se ~esta pri~ina za morbiditet i mortalitet vo klini~kata praktika.
Primer se cisti~nata fibroza, hemoglobinopatiite, Di{en/Bekerovata
muskulna distrofija, spinalnata muskulna atrofija, kongenitalnata adrenalna
hiperplazija, preciznata diferencijacija na polot kaj novorodenoto,
hemofilijata i mnogu drugi.
Soznanija za patogenezata. Patogenezata na nekoi bolesti e razjasneta vrz
osnova na genskite istraùvawa i analizata na nivnite produkti. Ova se
odnesuva na dijabetesot, Di{en/Bekerovata muskulna distrofija, insulinskata
rezistencija, nekoi koskeni defekti, istraùvaweto na hormonskite receptori
i sli~no.
Produkcija na lekovi. Tehnikite na rekombinantnata DNK tehnologija
ovozmozija sinteza na mnogu zna~ajni supstanci - lekovi (hormonot za rast,
insulinot, IGF-1 faktorot, koagulaciskiot faktor VIII i IX), koi ve}e nao|aat
prakti~na primena vo terapijata na niskiot rast, dijabetesot, kako i kaj
deficitot na IGF i hemofilija A i B.
Ova poglavje ima za cel da gi prikaè osnovnite tehniki na
molekularnata genetika {to se primenuvaat za analiza i otkrivawe na
genetskite defekti kaj naslednite bolesti i da go zapoznae ~itatelot so
osnovnite metodi na genetskata analiza {to se koristat vo klini~kata
praktika za dijagnoza ili se osnova na genetskite istrazuvawa. Denes
molekularnata genetika i molekularnite tehniki imaat zna~ajno mesto vo
klini~kata praktika. Lekarite koi ja prakticiraat mora da gi razberat
molekularnite metodi za da gi planiraat svoite istraùvawa ili da gi
primenat novite soznanija od medicinskata genetika vo klini~kata praktika.
8.1 Metodi na rekombinantna DNA tehnologija

Zna~aen napredok vo istraùvawata vo oblasta na molekularnata
biologija pretstavuva{e otkrivaweto na restriktivnite nukleazi, enzimi
prisutni vo odredeni bakteriski sloevi. Metodot za se~ewe (fragmentirawe)
na DNA molekulata so restrikcioni enzimi go otkrile, nezavisno eden od drug,
Volter Gilbert (Walter Gilbert) i Frederik Sanger (Frederick Sanger), koi vo 1980
god. za ovaa otkritie ja dobija Nobelovata nagrada. Restrikcionite nukleazi se
enzimi {to ja se~at DNA molekulata na delovi (fragmenti) na specificni
mesta, t.n. restrikcioni mesta. Poznati se okolu 200 takvi enzimi. Vo nekoi
slu~ai enzimot prepoznava sekvenca od 4 bazi, a vo poveketo sekvenca od 6 bazi
(Tabela 8.1).
Tabela 8.1 Restrikcioni enzimi i sekvencite sto gi prepoznavaat.
Ime Poteklo Sekvenca

BamHI Bacillus amyloliquefaciens H G GATCC
CTTAG C
EcoRI Esherichia coli RY 13 G AATTC

CTTAA G
HaeIII Haemophilus aeqyptius GG CC

CC GG
HindIII Haemophilus influenzae Rd A AGCTT

TTCGA A
HpaII Haemophilus parainfluenzae C CGG

GGC C
Fragmentite na DNA dobieni so primena na restrikcioni enzimi se

koristat vo postapkata za klonirawe, kako edna od prvite koristeni tehniki vo
molekularnata biologija.
8.2 Klonirawe geni
Terminite "rekombinantna DNK tehnologija", "DNK klonirawe",

"molekularno klonirawe" i "klonirawe geni" se odnesuvaat na istiot proces
koj pretstavuva prenos na DNK fragment od interes od eden organizam na samo-
replicira~ki genetski element, kako {to e bakteriskiot plazmid.
Molekularnoto klonirawe obezbeduva neograni~eno koli~estvo na koj
bilo DNA segment koj proizleguva od koj bilo genom.
Standardnata postapki za klonirawe na sekoj DNK fragment vklu~uva
sedum ~ekori: 1) Izbor na organizam-domakin i klonira~ki vektor, 2)
Podgotovka na DNK na vektorot, 3) Podgotovka na DNK za klonirawe, 4)
Sozdavawe rekombinantna DNK, 5) Voveduvawe na rekombinantnata DNK vo
organizmot-domakin, 6) Izbor na organizmi koi sodràt rekombinantna DNK,
7) Skrining na klonovi so sakaniot DNK insert i biolo{ki svojstva. Na
Slikata 8.1 {ematski e pretstaven procesot na klonirawe na genot za insulin.
Slika 8.1. Transfer i klonirawe na insulinski gen.
Kloniraniot genetski materijal moè da se koristi za razli~ni celi.

Na nivo na poedinecni geni, molekularnite klonovi se koristat za
konstruiranje probi (sondi) koi se koristat za ispituvawe na genite i nivnata
ekspresija. Kloniranite geni, isto taka, moè da obezbedat alatki za da se
ispitaat biolo{kite funkcii i zna~enjeto na individualnite geni.
Kloniranjeto moè da se primeni vo razvoj na organizmi koi
proizveduvaat proteinski produkt od kloniraniot gen, nare~en rekombinanten
protein. Vo momentot ima na raspolaganje mnogu korisni proteini kako
rekombinantni proizvodi. Toa se medicinski korisni proteini so ~ija primena
moè da se popravi otsutnata ili oslabena ekspresija na odreden gen (na pr.
rekombinanten faktor VIII – koaguliracki faktor deficiten kaj hemofilija A
ili rekombinanten insulin koj se koristi za lekuvanje nekoi formi na
dijabetes).
Kloniranite geni moze da bidat vmetnati vo organizmi za generirawe
transgeni~ni organizmi ili t.n. genetski modificirani organizmi koi glavno
se koristat za biolo{kite istraùvawa.
Klonirawe na DNK od mRNK (cDNK biblioteki)
Mnogu e poednostavno vo kloniraweto da se trgne od tkivo vo koe

aktivnosta na genot e izrazena so golemo koli~estvo mRNA, pa so pomo{ na
reverzna transkriptaza da se inicira sinteza na komplementarna DNK(c DNK).
Taa potoa moè da se vmetne vo vektor i soodveten doma}in (bakterija).
Razmnoùvaweto na bakterijata vo koja se razmnoùva vektorot so soodveten
insert }e se izrazi kako specifi~ni kolonii. So pravilen podbor na ovie
kolonii moè da se konstruira soodvetna c DNK biblioteka koja se narekuva
spored tkivoto od koe e dobiena po~etnata mRNK. Ovaa tehnika vo golema mera
se upotrebuva onamu kade {to ne se znae to~no koj gen e aktiven vo odredeno
tkivo. Denes so tehnikite na amplifikacija (PCR) moè da se konstruira
biblioteka i od poedine~ni kletki.
Klonirawe na genomska DNK (genomski biblioteki)
Genomskata biblioteka pretstavuva zbir na rekombinantni klonovi {to

ja sodràt celata DNK prisutna kaj eden organizam. Za nejzinoto konstruirawe
e neophodno DNK da se podloì na restriktivni endonukleazi, no taka za da se
dobijat fragmenti {to moàt da se inkorporiraat vo vektor. Vektorite imaat
razli~en kapacitet za nosewe inserti so ograni~ena golemina. Taka, M13 moè
da nosi samo fagmenti pomali od 3 Kb, plazmidite pomalku od 5Kb. Ve{ta~kite
hromozomi na kvasecot, pak, moàt da inkorporiraat fragmenti na DNK
pogolemi od 1000 Kb. Vektorite se me{aat so fragmentite na DNK i so pomo{
na soodvetni ligazi doa|a do nivno povrzuvawe. Potoa se inkorporiraat vo
vektor (naj~esto Escherichia coli). Onamu kade {to do{lo do inkorporirawe na
DNK fragmentot vo vektorot i do umnoùvawe na vektorot, }e dojde do liza na
bakterijata {to na podloga so agar }e se vidi kako zona na liza. Od ovie
kolonii moè ponatamu so soodvetni tehniki da se izolira i da se ispituva
DNK. Isto taka, ovie genomski biblioteki se mnogu stabilni i moàt da se
razmenuvaat me|u istraùva~ite.
Sledniot ~ekor na ispituvawe e analizata na ovie biblioteki za da se
otkrijat klonovite {to se od interes. Ova se bazira na prethodno poznavawe na
aminokiselinskata sekvenca na proteinot pri {to se dizajnira soodvetna
nukleotidna sekvenca. Ako e proteinot dobro poznat, se koristat specijalno
dizajnirani vektori so svojstvo da go aktiviraat genot vo bakterijata-doma}in,
a potoa se koristat soodvetni antitela protiv proteinot za po imunolo{ki pat
da se otkrijat soodvetnite klonovi.
8.3 "Odewe" po hromozomite
Hromozomsko "walking" ili "odewe" po hromozomite e postapkata {to se

primenuva koga treba da se otkrie i da se sekvencionira gen ~ija pribli`na
pozicija na hromozomot e poznata.
Za ovaa postapka e potreben mal genomski klon (genomski klon e obi~no
mal segment na DNK), koj se koristi kako sonda (proba). Poslednata sekvenca od
vtoriot klon se koristi da se izolira tretiot klon i taka natamu. Znaci za
sekoj ~ekor da se dobie genomski klon, koj e podolg od prviot.
So ovaa proba kako vodi~, se izoliraat 'novi' klonovi koi ja sodràt ovaa
sekvenca i sosednite sekvenci, kodirajki gi slednite sekvenci od genomot.
Ottuka, bukvalno se odi po dolìnata na hromozomot so sekoj ~ekor
pogolem od prethodniot.
Ovaa metoda se koristi ako e poznat DNK marker za koj se znae deka e
povrzan so odredena bolest, {to zna~i se nao|a vo blizina na samiot gen koj ne e
poznat. Za da se pribliìme do mestoto na genot za i toj da moè da se klonira
za ponatamo{no ispituvawe, potrebno e od markerot da se "pridviìme kon
genot". Za taa cel se klonira markerot i se podloùva na restrikcioni enzimi
koi ja se~at DNK na sekoi dvaesetina kilobazi, pri {to se dobivaat pove}e
fragmenti. Prviot i posledniot fragment dobieni na vakov na~in se koristat
za probi na genomska biblioteka. Se odbiraat klonovite koi hibridiziraat so
leviot fragment (prviot), a ne so desniot, odnosno se skrinira genomskata
biblioteka so ovoj fragment. Potoa na DNK ekstrahirana od izdvoenite
klonovi se pravi istata procedura, se podloùvaat na restriktivni enzimi,
povtorno se odbira leviot fragment i procedurata se povtoruva. Na toj na~in se
"pridviùvame" vo pravec na genot. Sekoga{ so in situ hibridizacijata moème
da odredime kade se nao|ame na hromozomot.
So pove}ekratno povtoruvawe na ovaa procedura moè da se dojde do
krajna rekonstrukcija na celokupnata sekvenca od interes. No ovaa procedura e
mnogu bavna i apsorbira mnogu vreme. Zatoa se koristi za razotkrivawe
relativno mali sekvenci.
8.4 Skokawe po hromozomite (chromosome jumping)
Ovoj metod ovozmoùva "preskoknuvawe" stotici kilobazi DNK i pobrzo

stignuvawe do genot od interes. Tehnikata koristi restrikcioni enzimi koi
se~at na pogolema oddale~enost, na primer edna{ na 1000 kb. Dobienite
fragmenti se formiraat vo cirkularen molekul, so {to mnogu dale~ni segmenti
na DNA sega stanuvaat bliski eden so drug. Nepotrebnite segmenti se
otstranuvaat so pomo{ na restriktivni endonukleazi. Sega pribliènite
hromozomi se kloniraat vo fagi i se sozdava biblioteka na "skoka~i". So
koristewe probi za odredeni fragmenti moè da se izolira neophodniot
segment na DNK, bez da se pribliùvame kon nego so metodot na "odewe po
hromozomite".
8.5 Analiza na DNK
Se smeta deka po otkrivaweto na hromozomskite aberacii vo polovinata

na ovoj vek, vtoriot golem napredok na poleto na genetikata se slu~i vo
sedumdesettite godini so otkrivaweto na restriktivnite endonukleazi i
nivnata primena vo identifikacijata na DNK fragmenti.
Po ovie otkritija sleduvaat golem broj drugi, kako {to e voveduvaweto vo
istraùvawata na plazmidot pSC101 na Stenli Koen (Stanley Cohen), koj
ovozmoì voved vo vistinskoto genetsko inènerstvo.
Ekstrakcija na DNK
Osnovata na koj bilo metod vo genetskoto inènerstvo e ekstrakcija na

DNK. DNK e stabilen molekul, i izoliran od jadroto na kletkite moè da se
~uva dolgo vo soodvetni uslovi (na +4oC ili so godini na -20oC). Metodot na
ekstrakcija na DNK e ednostavna postapka i moè da se izvede vo sekoja malku
podobro ekipirana medicinska laboratorija. Taa moè da se koristi vo
genetskite analizi za dijagnoza ili za nau~ni istraùvawa. Za izolacijata na
DNK se koristat razli~ni metodi, zavisno od namenata i tipot na natamo{nite
ispituvawa.êsto primenuvan metod za ekstrakcija na DNK e metodot na
fenol/hloroformska ekstrakcija i etanol precipitacija (Pon~ 1982), so koj se
dobiva visokopro~isten DNK molekul. Vo rutinskite laboratorii se koristi
metod na solena ekstrakcija, koj e mnogu poednostaven, no ponekoga{ e
neophodno dopolnitelno pre~istuvawe na DNK.
Sekoe tkivo moè da bide izvor za ekstrakcija na DNK (avtorot ima
raboteno na ekstrakcija na DNK od plunka, koren od vlakno, kapka krv, od
biopti~en materijal dobien so iglena biopsija, od koskeno tkivo od muzejski
eksponati na Maite i sli~no). Naj~estiot izvor za izolacija na DNK se
limfocitite od perifernata krv. Za sudsko-medicinski ekspertizi, DNK moè
da se ekstrahira od stara kapka krv, koren od vlakno, sperma ili drug biolo{ki
materijal koj e predmet na sudsko-medicinsko ve{ta~ewe. Va`no e da se
napomene deka DNK e skapocen materijal {to moè da se skladira i dolgotrajno
da se ~uva. Poradi toa, taa ja pretvora medicinata vo disciplina {to se griì
za site generacii. Taka, za bolesti za koi genot ne e poznat denes, a se znae ili
se o~ekuva da se nasledi, za~uvanata DNK, do momentot koga }e se otkrie genot i
genskata mutacija, moè da obezbedi soznanija za prethodnite generacii, da se
utvrdat klini~kite razliki me|u nositelite na mutacijata, da se oceni to~niot
na~in na prenesuvaweto na bolesta {to }e pomogne za kompletirawe na
soznanijata za odredena bolest i }e se koristi za site individui nositeli na taa
mutacija. Ova osobeno se odnesuva za retkite genski bolesti za koi na ovoj na~in
vremeto od otkrivaweto do primenata na soodvetnata terapija se skratuva za
generacii. Poradi toa, ekstrahiraweto na DNK vo mnogu institucii se koristi
za sozdavawe registri i banki na DNK sto ke posluàt za idni istraùvawa. Na
ovoj na~in, prakti~no, se namaluvaat razlikite me|u razvienite i nerazvienite
zemji, a sekoja medicinska institucija moè da pomogne vo definiraweto na
odredeni medicinski problemi (osobeno {to genskite bolesti se javuvaat so
razli~na frekvencija vo razli~ni populacii). Se razbira deka treba da ima
soodvetna zakonska regulativa za koristewe na DNK bidejki taa e sopstvenost
na individuite na koi im pripa|a i nejzinoto skladirawe i koristewe se
povrzani so mnogubrojni eti~ki pra{awa.
Tehnika na izolacija na DNK
Fenol-hloroform ekstrakcija
Genomska DNK se izolira od leukociti na periferna krv po metodot na
Ponc i sorabotnicite (1982). Pet do deset mililitri krv se ispirani so 40 ml 1
h retikulociten rastvor (140 mM NaCl, 4 mM KCl, 6.8 mM MgCl2). Po
centrifugirawe 2500 rpm, 10 min. na 4S, kleto~nite elementi se istaloèni, a
supernatantot se otstranuva so aspirirawe. Postapkata se povtoruva 2‡3 pati
dodeka da se dobie bistar supernatat. Potoa, eritrocitite selektivno se
liziraat so dodavawe sveò podgotven rastvor za lizirawe (131 mM NH4Cl, 0.9
mM (NH4)2CO3, pH 6.5). So dodavawe rastvor za lizirawe i centrifugirawe na
2500 rpm, 10 min. na 4S, se dobiva bel pelet od leukociti, a supernatantot se
otstranuva so aspirirawe. Postapkata na lizirawe se povtoruva (2‡3 pati) do
dobivawe sosema bel pelet od leukociti. Peletot od leukociti se rastvora vo
5‡10 ml. STE pufer (0.1m NaCl, 0.05 M Tris-HCl, pH 7.4, 1 M EDTA), 10% SDS i 0.1
ml proteinaza K (10 mg/ml vo 10 mM Tris-HCl, pH 7.5, 1 mM EDTA) i se inkubira
na 37S preku no}. Deproteinizacija se vr{i so fenol/hloroform/izoamilal-
kohol ekstrakcija na sledniov na~in: vo viskoznata me{avina se dodava eden
volumen fenol (zasiten so 20 mM Tris pH 8.0, 0.1% hidroksihinolin). Po
vnimatelno me{awe 10 min. na sobna temperatura, me{avinata se centrifugira
na 2500 rpm na 4S. Po centrifugiraweto, te~nata faza vnimatelno se prefrla
vo ~ista falkon epruveta. Postapkata se povtoruva 1‡2 pati. Se dodava eden
volumen na hloroform/izoamilalkohol (vo odnos 19:1). Me{avinata vnimatelno
se me{a 10 min. na sobna temperatura, a potoa centrifugirana na 2500 rpm 10
min. na 4S. Po centrifugiraweto, te~nata faza se prefrla vo ~ista falkon
epruveta. DNK se precipitira so 5 volumeni na laden apsoluten alkohol.
Precipitiranata DNK se prefrla vo ependorf epruveta od 1.5 ml so
sterilna Pasterova pipeta, potoa se ispira so 70% etanol i se su{i na sobna
temperatura ili pod vakuum. Po su{eweto, DNK se rastvora vo 300‡700 l TE
pufer (10 mM Tris - HCl, pH 7.5, 1 mM EDTA).
Koncentracijata na DNK se odreduva spektrofotometriski, vrz baza na
ekstincioniot koeficient na 260 nm (1 O.D = 50 g/ml DNK).
Intaktnosta na DNK se proveruva na 0.8% agarozen gel. Primerocite na
DNK se ~uvani na 4S.
Restrikciona digestija na DNK molekulot
Restrikcionata digestija e postapka na se~ewe na DNK molekulot na

pomali delovi so primena na posebni enzimi - restriktivni endonukleazi. Ovie
posebni enzimi prepoznavaat specifi~ni sekvenci po dolìnata na DNK
molekulot (pr. GATATC). Restrikcionata digestija po~nuva so me{awe na DNK
molekulot so restrikcioniot enzim vo posebni uslovi na specifi~na
temperatura, NaCl i/ili MgCl2 koncentracija i pH. Temperaturata e specifi~na
za sekoj enzim. Restrikcionata digestija se odviva vo specifi~en pufer za sekoj
enzim. Po zavr{uvaweto na restrikcionata digestija, dobienite fragmenti se
razdvojuvaat so agarozen gel elektroforeza. Razdvojuvaweto na fragmentite se
slu~uva vrz osnova na nivnata razli~na golemina. Dobienite DNK fragmenti
moè da bidat izolirani od agarozniot gel i upotrebeni za drugi analizi.
Koristej}i gi restriktivnite endonukleazi, i metodot na restrikciona
digestija moè da bide primenet vo otkrivawe promeni vo DNK molekulot koi
nastanuvaat kako rezultat na mutacii koi{to go menuvaat restrikcionoto
mesto za odreden enzim. Nekoi genski mutacii kreiraat novo restrikciono
mesto za odreden enzim ili genetskata mutacija go menuva restrikcionoto mesto
koe{to go sodrzi DNK molekulot. Ovoj metod se narekuva polimorfizam na
dolìnata na restriktivnite fragmenti (RFLP-Restriction Fragment Length
Polymorphism). RFLP ja ozna~uva razlikata vo dolìnata na DNK sekvencite od
homologni hromozomi otkriena so restrikciona digestija na selektivni
regioni od hromozomot. RFLP se smeta za nasleden i se nasleduvaat spored
Mendelovite zakoni na nasleduvawe. Ovoj metod se koristi vo istraùvawata za
locirawe geni povrzani so nasledni naru{uvawa.
So primenata na restriktivnite endonukleazi se otkriva prisutna
promena vo sekvencata na DNK. Nekoga{ goleminata na dobienite fragmenti e
tipi~na za odredeno gensko naru{uvawe i moè da ima dijagnosti~ko zna~ewe,
no ~esto ne se dobivaat detalni podatoci za vidot na nastanatata promena, pa
potrebni se ponatamo{ni analizi so drugi tehniki (Slika 8.2).
1 2 3 4 5 6
SMN1
SMN2
SMN2
PCR/RFLP na egzon 8 od SMN1 genot

Linija 1 nedigestirana PCR produkt,
linija 2 i 3 PCR produkti od pacienti so delecija na egzon 8 od SMN1
Slika 8.2 Prikaz na gel so digestija na DNK
PCR tehnologija
Polimeraznata veri`na reakcija-Polimerase Chain Reaction (PCR), prvpat ja

primenuvaat Mulis i sorabotnicite po 51. Simpozium za kvantitativna
biologija vo 1986 godina (PCR, Mullis 1994) i ottoga{ ima pretrpeno golemi
izmeni, skoro do celosna kompjuterizacija na procesot. Bez ogled na ovoj
napredok, principot na metodot ostanuva nepromenet.
Polimeraznata veri`na reakcija e kompleksna enzimska reakcija koja
ovozmoùva in vitro amplifikacija na gen, negov del ili na koja bilo DNK
sekvenca vo golem broj kopii.
Polimeraznata veri`na reakcija se odviva vo povtoruva~ki ciklusi na
toplotna denaturacija na genomska DNK, komplementarno vrzuvawe (anilirawe)
na specifi~ni prajmeri (oligonukleotidi sostaveni od 20 do 30 nukleotidi
komplementarni na po~etniot i na zavr{niot kraj na celnata DNK sekvenca) i
polimerizacija vo prisustvo na termostabilna DNK polimeraza.
Povtoruvaweto na enzimskiot ciklus (denaturacija, anilirawe,
polimerizacija) ovozmoùva celnata DNK sekvenca izolirana od edna ili od
pove}e kletki da se amplificira vo milioni kopii. PCR reakcijata go koristi
svojstvoto na DNK replikacija. DNK polimerazata ja koristi ednoveri`nata
DNK kako kalap za sinteza na nova komplementarna veriga. Startnata to~ka za
DNK sinteza, odnosno DNK segmentot {to treba da se amplificira ja
odreduvaat oligonukleotidnite prajmeri koi na specifi~na temperatura se
aniliraat za komplementarna DNK sekvenca. Prisustvoto na termostabilna
DNK polimeraza ovozmoùva sinteza na specifi~niot DNK segment.
Po~eten materijal za PCR e DNK koja ja sodrì celnata sekvenca.
Pomalku od eden mikrogram DNK od vkupnata genomska DNK e dovolen za PCR
amplifikacija. Vo reakcionata me{avina, osven DNK, neophodno potrebni se:
reakcionen pufer so to~no odreden sostav (10 h reakcionen pufer: 100 mM Tris
HCl, pH 8.3; 500 mM KCl, 15 mM MgCl2), ~etirite dezoksinukleotid trifosfati
(dATP, dGTP, dCTP, dTTP), sekoj vo koncentracija od 200 mM, par prajmeri (50
pmol sekoj) i DNK polimeraza. Soodnosot i koncentracijata na komponentite
{to u~estvuvaat vo PCR reakcijata (prajmeri, Mg2+ dNTP i enzim) imaat efekt
vrz koli~estvoto i specifi~nosta na amplificiraniot produkt.
Uslovite vo koi se odviva reakcijata na amplifikacijata (temperatu-
rata, vremetraeweto na sekoj ciklus) se skoro individualni za sekoja PCR
reakcija i se usloveni od nukleotidnata sekvenca na DNK segmentot {to se
amplificira. Od optimalnosta na uslovite na amplifikacijata zavisat
koli~estvoto i specifi~nosta na amplificiraniot produkt.
Eden ciklus od PCR se sostoi od tri fazi: denaturacija, anilirawe i
polimerizacija koi se odvivaat na razli~na temperatura.
Sekoj ciklus po~nuva so denaturacija na genomskata DNK na temperatura
od 94C. DNK fragment so golemina od 1 kb na temperatura od 94C se denaturira
za 1 min. Vremetraeweto na ovaa faza zavisi od dolìnata na DNK segmentot
{to se amplificira. Podolga denaturacija (3‡5 min.) vo prviot (inicijalen)
ciklus na reakcija se prepora~uva poradi sigurnost za kompletna denaturacija
na startnata genomska DNK. Vo slednite ciklusi, dovolno vreme za denaturacija
e 30‡60 sekundi.
Vo vtorata faza od sekoj ciklus na PCR se slu~uva anilirawe
(pripojuvawe) na dvata oligonukleotidni prajmera za soodvetnite komple-
mentarni DNK sekvenci. Prajmerite se oligonukleotidi sostaveni od 20 do 30
nukleotidi. Tie se sprotivno orientirani i se komplementarni na po~etniot i
na zavr{niot kraj na DNK sekvencata {to se amplificira. Temperaturata na
anilirawe e specifi~na vo razli~ni PCR reakcii. Temperaturata na anilirawe
i vremetraeweto na ovaa faza zavisat od DNK sekvencata {to se amplificira.
Temperaturata na koja polovina od prajmerot se anilira, za komplementarnata
DNK sekvenca grubo se presmetuva so slednava formula: TA = 4 (G + C) + 2 (A +
T), kade {to G, C, A i T se brojot na bazite vo oligonukleotidot. Temperaturata
na anilirawe se dviì 50‡65S vo razli~ni reakcii.
Tretata faza od sekoj ciklus vo PCR e polimerizacija vo prisustvo na
termostabilna DNK polimeraza. Ovaa faza se odviva na temperatura od 72S i
rezultira so sinteza na nov dvoverièn DNK fragment. DNK polimerazata (Taq
polymerase) e enzim dobien od termofilnata bakterija Thermus aquaticus. Enzimot
e stabilen na visoka temperatura, {to ovozmoùva odrùvawe na negovata
aktivnost vo tekot na povtoruva~kite ciklusi na PCR. Optimalnata
temperatura za aktivnost na Taq polimerazata e 72S. Taq DNK polimerazata e
visokoprocesivna. Ekstendira 2‡4 kb DNK za 1 minuta ili 35‡70 bp vo sekunda.
Za edna reakcija na amplifikacija se koristat 1.5‡2.5 edinici na Taq polime-
razata. Vremetraeweto na fazata na polimerizacija zavisi od dolìnata i
nukleotidnata sekvenca na DNK segmentot {to se amplificira. Taq DNK
polimerazata vo PCR e primeneta vo 1988 godina ( Sejki (Saiki) 1988). Vo periodot
pred toa e koristen Klenoviot fragment od Esherihia coli DNK polimeraza. Toj e
termolabilen enzim i se inaktivira vo tekot na ciklusot na denaturacija. Toa
uslovuva negovo dodavawe vo sekoj nov ciklus na PCR. Primenata na
termostabilna DNK polimeraza (Taq polymerase) zna~e{e i avtomatizirawe na
procesot na amplifikacija, odnosno izveduvawe na reakcijata vo avtomatska
PCR ma{ina (Automated thermalcycler).
Naizmeni~noto povtoruvawe na enzimskiot ciklus (denaturacija,
anilirawe, polimerizacija) 25‡35 pati ovozmoùva sakaniot gen, odnosno negov
del da se amplificira vo golem broj kopii. Vo tekot na povtoruva~kite
ciklusi, amplificiraniot fragment eksponencijalno se zgolemuva. Posle n
ciklusi, reakcijata sodrì teoretski maksimum od 2n dvojnoveri`ni DNK
molekuli koi se kopija na DNK segmentot ograni~en so dvata upotrebeni
prajmera.
Na Slikata 8.3 {ematski e prikaàn procesot na amplificirawe na
DNK vo tekot na PCR reakcijata.
5'3'
Celna
sekvenca
Faza 1 i 2 Zagrevawe na 95°C, ladewe do 70°C,
dodavawe na prajmer vo vi{ok
3'5'
Prajmer
Prajmer
I Ciklus
Faza 3
Taq DNA polimeraza,
dATP, dTTP, dGTP, dCTP
2 dvojnoveri`ni
DNK molekuli
Zagrevawe na 95°C,
Faza 1' i 2' ladewe do 70°C
II Ciklus
Faza 3'
4 dvojnoveri`ni
DNK molekuli
Faza 1'' i 2''

III Ciklus
Faza 3''
Slika 8.3 Prikaz na PCR reakcija
Elektroforeza na agarozen gel
So elektroforeza na PCR amplificiranite produkti na 2% agarozen gel

se proveruvaat specifi~nosta i to~nosta na reakcijata na amplifikacijata.
Agarozniot gel e podgotven vo 1hTEA pufer (40 mM Tris, 12mM Na-acetate, 18 mM
NaCl, 2 mM EDTA pH 8.3).
Na agarozniot gel se aplicirani 5 l (1/10 od vkupniot volumen) od PCR
amplificiranite produkti sme{ani so 1‡2 l Orange G (55% Glycerol / 45%
1hTE). Elektroforezata se izveduva vo 1hTEA pufer na 70 V/100‡120 mA. Gelot
e oboen so dodavawe 0.5 g/ml etidium bromid. Amplificiranite produkti se
vizuelizirani so ultravioletova svetlina. Na Slikata 8.4 e prikaàna analiza
na amplificirani produkti od genot za distrofin na agarozen gel.
Slika 8.4 Analiza na PCR amplificirani produkti na agarozen gel (sopstven

materijal).
Hibridizacija
Svojstvoto na dvojnata ni{ka na DNK molekulot da se razdvojuva na

ednoverièn DNK molekul pod dejstvo na visoka temperatura ili na nekoi
hemiski agensi e osnova na hibridizacionite tehniki koi denes mnogu {iroko
se koristat vo dijagnostikata na oddelni bolesti.
Dot-blot hibridizacija
Dot-blot hibridizacijata pretstavuva tehnika na molekularnata biologija

koja se primenuva za otkrivawe promeni vo ispituvani DNK fragmenti.
Tehnikata koristi amplificirana DNK koja kako ednoveri`na DNK se
nanesuva vo vid na to~ka (dot) na nitrocelulozna membrana. Hibridizacijata se
izveduva vo specifi~ni uslovi so genska proba (obeleàna radioaktivno i so
antitelo), koja e komplementarna na ispituvanata DNK sekvenca. Pozitiven
signal (blot) se dobiva sekade kade {to e prisutna komplementarnata sekvenca.
Ovaa metoda se koristi naj~esto za epidemiolo{ko molekularni studii, kako
{to e otkrivaweto odredeni aleli vo odredeni populacii (Slika 8.5).
Slika 8.5 Prikaz na HLA-DR dot-blot tipizacija. Levo: Makedonska zdrava
populacija, desno: Pima Indijanci. Brojkite go pokaùvaat brojot na alelot za
koj e izvr{ena hibridizacijata. Prikaàna e heterogenosta na makedonskata
populacija i homogenosta na Pima Indijancite, {to proizleguva od
zatvorenosta na ovaa populacija i neme{awe so drugi populacii (Sopstven
materijal).
Southern blot hibridizacija

Southern blot metodot e hibridizaciona tehnika koja rutinski se koristi
vo molekularnata biologija za otkrivawe specifi~ni DNK sekvenci vo
ispituvaniot DNK molekul. Ovoj metod se koristi za otkrivawe golemi genski
rearanìrawa, genski delecii ili duplikacii. Tehnikata na Southern blot
koristi digestirana so specificni restriktivni nukleazi genomska DNK,
nivno elektroforetsko odvojuvawe na digestiranite fragmenti na agarozen gel,
denaturacija i transfer na najlonska ili nitrocelulozna membrana, i
hibridizacija so specifi~na genska proba. Genskata proba e obeleàna
radioaktivno ili so antitelo vo neradioaktivnata Southern blot tehnika.
Hibridizacijata se odviva na specifi~na (za sekoja genska proba) temperatura.
Detekcijata na signalot se vr{i na rendgen film. Na ovoj na~in se otkriva dali
odreden fragment e prisuten ili ne vo ispituvan DNK molekul. Ako
hibridizacijata se vr{i so poznata sekvenca koja e vo sklopot na normalniot
gen, sekoja individua so normalna genska struktura }e go pokaè signalot. Ako
postoi mutacija, nema da dojde do hibridizacija i signalot }e izostane. Moàt
da se koristat i specifi~ni probi za poznati mutacii.
Istata hibridizacija moè da se vr{i i na amplificirana DNK
sekvenca. Amplificiranata DNK se analizira so agarozen gel,
elektroforezata se transferira na najlonska membrana, isto kako {to e
opi{ano pogore, a potoa se vr{i hibridizacija so poznata obeleèna proba ili
oligonukleotid specifi~en za odredena genska sekvenca (Slika 8.6).
Slika 8.6 Southern blot hibridizacija na PCR produkti za SRY gen. Linija 1,2,3,4
DNK od pacientki so Tarnerov sindrom. Desno e prikaàno razreduvawe na
ma{ka DNK vo ènska, za da se prikaè intenzitetot na signalot. Pacientkite
so Tarnerov sindrom sodràt odredeno koli~estvo na SRY gen (Ko~ova M,
Lancet, 1993).
DNK sekvencionirawe
DNK sekvencioniranjeto opfaka metodi i tehniki koi imaat za cel da go
odredat redosledot na nukleotidnite bazi adenin, gvanin, citozin i timin vo
molekulot na DNA. Odreduvaweto na rasporedot na nukleotidite vo eden gen
(genska sekvenca) e krajnata cel na genskoto ispituvawe bidej}i na ovoj na~in
to~no }e se odredi prisustvo na promena na poedine~en nukleotid ili pove}e
nukleotidi (genska mutacija). Za sekvencioniraweto postoi manuelna tehnika
pri {to na gel se ~ita rasporedot na site nukleotidi (A,G,C,T) obeleèni
radioaktivno ili so fluorescentna boja, no vo sovremenite laboratorii se
upotrebuvaat avtomatski sekvencioneri so koi, spored odreden tretman na DNK
{to se ispituva, pri {to sekoj nukleotid se obeleùva so posebna
fluorescentna boja, avtomatski se ~ita genskata sekvenca. Avtomatskoto
sekvencionirawe mnogu pomogna da se dobie celosnata sekvenca na humaniot
genom (Slika 8.5).
Slika 8.7 Avtomatsko sekvencioniranje na amplificiran DNK fragment.
T C C G C A G C T T C C G G C A G A C C A T G G normalna sekvenca
T C C G C A G C T T C C T G C A G A C C A T G G mutantna sekvenca
8.6 Tragawe po mutacii
Single-stranded conformational polymorphism

Tehnikata na ednoverièn konformaciski polimorfizam ima zna~ajna
primena vo otkrivawe nukleotidni promeni vo molekulata na DNK. Metodot na
SSCP se bazira na detektirawe na razli~nata elektroforetska podvi`nost na
DNK fragmenti so razlicna DNK sekvenca, kako rezultat na nivnata razlicna
konformacija vo tekot na elektroforezata na poliakrilamiden gel.
Tehnikata koristi amplificirana DNK koj kako ednoverièn molekul se
aplicira na poliakrilamiden gel. Elektroforetskata podvi`nost na DNK
fragmentite so razli~na nukletidna promena e razli~na, so {to se odvojuvaat
normalnite od mutantnite (ili promenetite) ispituvani DNK primeroci.
Specifi~nata elektroforetska podvi`nost na DNK molekulot so specifi~na
mutacija ovozmoùva otkrivawe mutacii koi se pri~ina za nastanuvawe
monogenski bolesti.
1 2 3 4 5 6 7 8
SMN1
SMN2
SMN2
SMN1
Slika 8.8 Prikaz na SSCP analiza

SSCP-analiza na egzon 7 od SMN genot.
Linija 1 i 3–8, normalen izgled na egzon 7 od SMN genot,
linija 2, delecija na egzon 7 od SMN1 (Sopstven material, Ko~eva S.)
Denaturing Gradient Gel Electrophoresis (DGGE)
Denaturira~ka gradient gel elektroforeza e elektroforetska tehnika so

koja se otkrivaat promeni vo ispituvanata DNK sekvenca vrz osnova na toa {to
razli~ni nukleotidni sekvenci imaat svojstvo da denaturiraat na razli~en
procent denatura~ka supstanca. Tehnikata koristi amplificirana dvojno
veri`na DNK i elektroforeza vo poliakrilamiden gel so gradient na
denaturans. Kako rezultat na razli~nata denaturacija niz denaturira~kiot
gradient vo poliakrilamidniot gel, fragmentite so razli~na DNK sekvenca
imaat razli~en elektroforetski obrazec so {to se razlikuva normalniot od
mutantniot DNK molekul.
DGGE na PCR produkti od genot za cisticna fibroza (Sopstven materijal)

Slika 8.9 Prikaz na DGGE
Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA)
MLPA metodata vo poslednite godini e edna od ~esto primenuvanite

metodi vo genetskata analiza. Se primenuva za detekcija na delecii/duplikacii
kaj golem broj monogenski bolesti. Prednosta na metodata e analiza na golem
del od kodira~kata sekvenca na genot vo edna ili dve reakcii.
MLPA metodata ovozmozuva istovremena amplifikacija na poveke celni
DNA sekvenci (primer 45 od genot za distrofin). Nakuso, sekoja MLPA proba se
sostoi od oligonukleotidi koi hibridiziraat so celnata sekvenca. Probite
sodràt kratki specifi~ni celni sekvenci (22–43 nukleotidi) i direkten ili
reverzen PCR-prajmer, univerzalen za site probi. Za razlikuvawe na
amplificiranite produkti, probite sodràt nehibridizira~ka sekvenca so
promenliva dolìna (19–364 nukleotidi). Po hibridizacijata, preku no}, so
celnata DNA, hibridizira~kite probi se povrzuvaat vo ligacionata reakcija.
Ligacionite produkti gi imaat dvete PCR-prajmer vrzuva~ki mesta (direkten i
reverzen) i moè da bidat amplificirani so PCR-reakcija. Relativnoto
koli~estvo na sekoj PCR-produkt e proporcionalno na brojot na kopiite na
celnata sekvenca. Razli~nata golemina na PCR-produktite ovozmoùva da bidat
razdvoeni so pomo{ na avtomatska kapilarna elektroforeza kade {to nivnata
golemina, preku povr{inata na dobienite pikovi, moè da bide
kvantificirana. PCR-produktite se analizirani so kapilarna elektroforeza
na ABI 310 Genetic Analyser. Otsustvoto na pik na ocekuvanoto mesto, kojsto
odgovara na specifi~en egzon e indikacija za delecija na soodvetniot egzon
(Slika 8.8).
Slika 8.10 Multiplex Ligation-dependant Probe Amplification (MLPA) kaj normalen

primerok na DNK.
Northern blot
Northern blot e tehnika primeneta vo molekularnata biologija za

ispituvawe na genskata ekspresija preku analiza na RNK (ili mRNK) vo
ispituvaniot primerok. Ovaa tehnika se koristi za otkrivawe na promenite na
RNK molekulite. Izoliranata RNK se transferira na najlonska membrana, a
potoa se podloùva na hibridizacija so obeleèni probi. Na ovoj na~in se
otkriva dali odreden gen {to go istraùvame generira soodvetna mesenxer
RNK. Isto taka se otkriva dali procesiraweto na RNK e soodvetno (zrelata
RNK ima pomala dolìna od pre-RNK). Zna~i, so Northern blot se ispituva eden
~ekor ponatamu vo funkcijata na odreden gen.
Western blot
Tehnikata na Western blot e siroko primeneta tehnika za otkrivawe

specifi~ni proteini (produkti na odredeni geni) vo daden primerok od tkivo.
Tehnikata koristi gel elektroforeza na oddelni denaturirani proteini,
nivnoto prenesuvanje na nitrocelulozna membrana kade {to se detektiraat so
antitela specifi~ni za ispituvanite proteini.
So Western blot moàt da se otkrijat proteini {to se vrzuvaat za DNK ili
za RNK (DNK, RNK binding proteins). Ova se izveduva na toj na~in {to naneseniot
protein na membrana se podloùva na hibridizacija so obeleèna RNK ili
DNK. Vakvite ispituvawa mnogu pridonesoa za otkrivawe na nekoi od
najva`nite soznanija za funkcijata na genite i nivnoto preveduvawe vo
proteini.
8.7 DNK-otpe~atok (Fingerprinting)
Denes ovaa metoda e neophodna vo forenzi~nata medicina za odreduvawe

tatkovstvo. Pokraj mnogubrojnite sli~nosti na genomot me|u razli~ni
individui, postojat unikatni sekvenci spored koi sekoja individua e razli~na.
Deteto nasleduva po eden set od vakvite sekvenci od sekoj od dvata roditela.
Drugo dete od istite roditeli }e nasledi drug set i }e bide razli~no od prvoto.
Taka, nekoi markeri kaj dvete deca }e bidat ednakvi, no nekoi }e se razlikuvaat.
No nema {ansi dve individui koi ne se vo rodninska vrska da imaat identi~ni
zaedni~ki markeri.
Niz humaniot genom se rasprostraneti povtoruva~ki sekvenci od 32 bazni
para. Ovie bazni parovi se povtoruvaat po razli~en broj pati, dostignuvaj}i
nekoga{ i iljadnici nukleotidi. Pove}eto lu|e gi imaat ovie povtoruvawa na
istoto mesto vo genomot, no brojot na povtoruvawata e razli~en od ~ovek do
~ovek. Ovaa pojava se koristi na sledniov na~in. Se primenuvaat restrikcioni
enzimi koi ne moàt da ja prese~at DNK vo samata sekvenca od 32 bazni para.
Poradi toa }e se dobijat fragmenti na DNK koi se so golema dolìna, no
sekoga{ }e se razlikuvaat od edno do drugo lice. Goleminata na ovie fragmenti
e, vsu{nost, nasledniot otpe~atok (fingerprint) na sekoja individua.
Analizirij}i gi ovie otpe~atoci, moè da se odredi familijarnata vrska me|u
individuite. Ovaa metoda se koristi za rasvetluvawe zlostorstva i za
odreduvawe tatkovstvo. Kako materijal za analiza moè da se koristat krv,
sperma ili koà.
8.8 Mutageneza
Za da se ispita na~inot na koj{to vlijae izmenata na genskata sekvenca

vrz funkcijata na odreden gen, mo`no e da se vovedat zna~ajni izmeni vo genot i
potoa efektot da se ispituva so edna od gorespomenatite tehniki. Mutantite se
koristat vo humanata genetika od nejzinite po~etoci. No mutiraweto na
genomot, duri i na najednostavnite organizmi moè da dovede do nivna smrt, {to
}e go onevozmoì ponatamo{noto ispituvawe. Poradi toa, mnogu e podobra
primenata na in vitro mutagenezata. So ovoj metod se pravi odredena izmena na
izoliranata DNK, a potoa taa se inkorporira vo bakterija ili vo drug
organizam i se ispituva dejstvoto na mutacijata. Nekoi izmeni na DNK moàt da
se izvedat mnogu ednostavno. Taka, inserciite i deleciite moàt da se izvedat
na kraevite na fragmentite dobieni so pomo{ na restrikcioni enzimi. So
specijalna digestija moàt da se otse~at 4 bazi i da se otstranat od mediumot, pa
pri povtornoto ligirawe na preostanatite fragmenti }e se dobie delecija na
ovie 4 bazi. Pogolemi delecii moàt da se dobijat so podloùvawe na
dvoveri`nata DNK na egzonukleazna digestija.
Izmeni vo samite DNK fragmenti moàt da se predizvikaat so hemiska in
vitro mutageneza koja moè da bide naso~ena kon poseben region na DNK. So
denaturacija na DNK i kusa digestija so egzonukleazi moè da se dobie procep
(gap) vo ednata veriga. Ako se dodade natriumbisulfat, }e dojde do zamena na
citozinot so timin na sekoe mesto kade {to e toj prisuten. Ako sega se sozdadat
uslovi za povtorno spojuvawe na dvete verigi, }e dojde do izmena na sekvencata
poradi promenite vovedeni so natrium bisulfatot ili pak pri
"ispolnuvaweto" na procepot sozdaden na ednata veriga.
Insercija na odreden broj bazi moè da dovede do inaktivacija na nekoi geni.
Vakvi eksperimenti se vr{eni na kvascite.
Mutageneza preku hemiski sintetizirana DNK. Prvi koi gi postavile
uslovite za hemiska sinteza na DNK se Korana (Khorana) i sorabotnicite
ovozmoùvj}i in vitro sozdavawe na fosfodiesternite mostovi. Potoa mnogu
istraùva~i u~estvuvale vo razvivaweto na procesot so koj denes e mo`na
sinteza na skoro sekoja nukleotidna sekvenca. So ovoj metod e mo`na sinteza i
na izmeneti, mutirani sekvenci za nivno ponatamo{no ispituvawe.
8.9 Primena na molekularnite metodi
Dijagnoza na nasledni bolesti i tragawe po mutacii
So razvojot na tehnikite na rekombinantna DNK tehnologija, sozdadeni

se preduslovi za izu~uvawe na molekularnite osnovi na vrodenite bolesti i za
utvrduvawe na genskite defekti koi{to se pri~ina za nivnoto nastanuvawe.
Prakti~nata primena na metodite na molekularnata genetika vo klini~kata
praktika zna~i postavuvawe dijagnoza na naslednite bolesti na nivo na DNK.
Koja metoda od spomenatite }e bide primeneta za genetska analiza na

odredena nasledna bolest zavisi od na~inot na nasleduvawe na bolesta,
karakteristikite i sekvencata na genot ~ii mutacii se pri~ina za
nastanuvaweto na bolesta i poznavaweto na strukturata i funkcijata na
genetskite informacii.
Ako analizirame gen ~ija{to DNK sekvenca e poznata, vo analizata na
genot i na genskite mutacii gi primenuvame naj~esto metodot na PCR
amplifikacija i metodite za analiza na amplificiranite produkti, kako sto se
RFLP, SSCP, DGGE i sekvencionirawe. Golemite genski rearanìrawa, kako sto
se deleciite i duplikaciite se otkrivaat so metodot na Southern blot, MLPA itn.
Za skrinirawe poznati mutacii se primenuva metodot na Dot blot hibridizacija
ili RFLP.
Izborot na metodot za analizi e razli~en za razli~ni nasledni bolesti.
Zavisi od poznavaweto na genetskite karakteristiki na bolesta {to ja
analizirame, od soznanijata za ~estotata na odredeni mutacii vo ispituvanata
populacija i od raspolo`livite mo`nosti za analiza. Krajnata cel na
genetskata analiza vo klini~kata praktika e dijagnoza na gensko nivo.
Analizata na gensko nivo zna~i mo`nost za precizna genetska dijagnoza,
od edna strana, i mo`nost za prenatalna dijagnoza kako edinstvena mo`nost za
kontrola na pove}eto nasledni bolesti, od druga.
Prenatalnata dijagnoza e mo`na za site monogenski bolesti za koi se
poznati genite ili genskite defekti. Za prenatalna dijagnoza se primenuvaat
istite tehniki na molekularnata genetika {to se primenuvaat vo dijagnozata na
monogenska nasledna bolest. Mo`nosta so sovremenite metodi za genetska
analiza da se kontrolira potekloto na materijalot {to se ispituva, ja
isklu~uva pak mo`nosta za gre{ka (kako rezultat na kontaminacija) pri
izveduvawe na prenatalnata dijagnoza i obezbeduva precizna i brza prenatalna
dijagnoza vo familiite optovareni so bolest.
Nau~ni istraùvawa
Vo istraùva~ki celi se raboti poinaku. Ispituvaweto na genite i

nivnata funkcija glavno se vr{i vo in vitro ekspresioni sistemi na bakterii,
kvasci ili na vinska mu{i~ka. Bakteriite odigraa i se u{te igraat klu~na
uloga vo steknuvaweto novi soznanija preku kloniraweto na odredeni geni. No
denes se dostapni i posofisticirani sistemi koi in vitro slu~kite gi povrzuvaat
so vistinskite bolesti kaj cica~ite, pa i kaj ~ovekot. Naj~esto se koristat
eksperimentalni ìvotni. Mnogu soznanija koi{to denes aktivno se
primenuvaat vo ispituvaweto ili lekuvaweto na bolestite kaj ~ovekot imaat
za~etok vo ispituvawata na eksperimentalnite ìvotni. Vo taa smisla
laboratoriskite opiti na glu{ec i staorec go zazemaat prvoto mesto poradi
sli~nosta na nivniot genom so ~ove~kiot (80%). Laboratoriskite ispituvawa
zavisat od toa dali se istraùva samiot gen, negovata struktura, aktivacija,
inhibicija, mutacii, ili pak se vr{at istraùvawa na ponatamo{nite nivoa na
genska funkcija (sinteza na RNK, translacija i sli~no). Za ispituvawe na
genite se potrebni ne samo molekularni tehniki tuku i in vitro ekspresioni
sistemi. Imeno, za ispituvawe na aktivatorite, promotorite i na enhanserite
na genite se koristat in vitro kultivacioni sistemi pri {to genot so svojot
promotor ili so drugi sintetizirani ili "pozajmeni" promotori se voveduva vo
odreden ekspresionen sistem. Toa moè da bide i naj~esto e bakteriska kultura.
Pritoa moè da se vidi pod koi uslovi se aktivira genot, a pod koi ne. Dokolku
se otkrie nova mutacija koja e va`na za klini~kata praktika, potrebno e da se
vidi kakov e nejziniot efekt. Za taa cel najprvin se baraat tkiva vo koi e
aktiven genot. Taka, ako se raboti za insulinskiot receptoren gen, toj se
projavuva aktivno vo muskulite, masnoto tkivo, pankreasot. Negovata aktivnost
se dokaùva preku ekstrahirawe RNK od soodvetnoto tkivo. Ako se dokaàt
dovolni koli~estva RNK, zna~i deka genot aktivno se transkribira. No toa ne e
krajot na eksperimentot. Slednata faza e dali toj transkribiran gen
ovozmoùva sinteza na soodveten protein i kakva e negovata funkcija. Za toa se
primenuvaat Northern i Western blot analizite.
Vo ipituvawata moè da se trgne i od RNK ekstrahirana od edno tkivo.
Ekstrakcijata na RNK e dinami~en i brz proces {to se odviva spored odredeni
laboratoriski recepti, no za razlika od DNK, bara mnogu pogolemo vnimanie i
e so mnogu pokus vek na traewe. Ekstrahiranata RNK od edno tkivo obi~no e
me{avina od ribozomna i mesenxer RNK. Bidej}i za istraùvawe mnogu e
pova`na mRNK, koja e vsu{nost rezultat na transkripcija na odreden gen,
potrebno e ovie dve da se izdvojat. Mesenxer RNK se izdvojuva blagodarenie na
poliadenilnata opa{ka so propu{tawe niz celulozna kolona za koja se vrzani
poli T-sekvenci. Vrz osnova na komplementarnost, mRNK }e bide vrzana za
kolonata i potoa moè da se pro~isti i da se koristi za ponatamo{no
istraùvawe. Od ekstrahiranata mRNK so primena na reverzni transkriptazi
se dobiva soodvetna c-DNK. Ovaa DNK moè so posebna procedura da se
pretvori vo dvoveri`na DNK i da se klonira vo vektori. So nejzina
amplifikacija i sekvencionirawe moè da se "odgatne" sekvencata na genot.
Najvisokoto nivo na istraùvawa zasega e dokaùvawe na akcijata na
odreden gen vo ìvi organizmi {to se posli~ni na ~ovekot. Za taa cel se
koristat transgeni~nite ìvotni.
Transgeni~ni ìvotni
Transgeni~nite ìvotni, osobeno transgeni~nite gluvci, otvorija novo

poglavje vo istraùvaweto na funkcijata na najrazli~ni geni. Principot na
ovaa tehnologija se zasnova na soznanieto deka genskata struktura i funkcija
kaj glu{ecot za mnogu geni e sli~na so onaa kaj ~ovekot, no toa se odnesuva i za
genskite mutacii {to predizvikuvaat nekoi bolesti. Poradi toa, so
manipuliraweto so germinativnite kletki kaj gluvcite moàt da se steknat
soznanija za mnogu bolesti.
Pod transgeni~no ìvotno se podrazbiraat ìvotni dobieni so
injektirawe klonirani sekvenci DNK vo pronukleusot na fertilzirana jajce-
kletka od glu{ec. Injektirnata DNK se integrira vo nekoi od kletkite (obi~no
uspe{nosta na procedurata se izrazuva vo procenti na kletki {to ja
integrirale vnesenata DNK). Ovaa integrirana DNK moè da se projavuva kaj
glu{ecot i da se prenesuva vo negovite germinativni kletki na slednite
generacii. So toa se dobivaat brojni generacii {to vo sebe ja sodràt
integriranata DNK. Integriranata DNK se nasleduva spored Mendelovite
pravila, pa moàt da se dobijat heterozigotni i homozigotni ìvotni za
prou~uvawe.
Transgeni~nite ìvotni se koristeni za otkrivawe i dokaùvawe na
regulatornite elementi za genite. Taka, nekoi sekvenci od DNK za koi se smeta
deka imaat regulatorno dejstvo vrz nekoi geni (na primer genot za insulin)
preku genetski inènering se povrzuvani so geni {to lesno se otkrivaat preku
nekoe svojstvo (na primer bojata na krznoto na glu{ecot) i na toj na~in e
dokaùvano dali taa sekvenca navistina ima funkcija vrz odredeniot gen. Isto
taka, so pomo{ na transgeni~nite gluvci se ispitani brojni svojstva na
onkogenite (so nivno integrirawe vo DNK na glu{ecot se dobieni tumori kaj
transgeni~niot glu{ec).
Postoi i edna druga strategija so transgeni~nite ìvotni, a toa e da se
povrze ispituvanata sekvenca so toksin koj selektivno }e ja ubie kletkata {to
go projavuva genot. Taka, na primer, povrzuvaweto na regulatorni sekvenci za
insulinskiot gen so toksinot na difterija }e predizvikaat smrt na site kletki
{to }e projavat insulin, a }e preìveat samo onie ìvotni {to nemaat B-
kletki na pankreasot, bidej}i ne izla~uvaat insulin. Ovaa tehnologija denes se
koristi kaj pogolemi ìvotni za proizvodstvo na odredeni farmacevtski
proizvodi {to se sobiraat od krvta ili od mlekoto.
Treba da se napomene deka insercijata na kloniranata DNK vo genomot na
glu{ecot se odviva po slu~aen pat, zna~i ne moè odnapred da se odredi mestoto
vo genomot kade {to }e se integrira taa, integracijata moè da se slu~i tokmu
sred nekoja genska sekvenca so {to }e bide naru{ena funkcijata na genot koj e
naru{en. Bidej}i gluvcite so vakvi promeni moàt da se selektiraat i
ponatamu da se kloniraat, ovaa strategija dava odli~ni mo`nosti za prou~uvawe
na mutagenezata. Imeno, na ovoj na~in, iako slu~ajno, sepak }e se dobijat
ogromen broj varijanti na razli~ni geni koi otsekoga{ sme sakale da gi
prou~uvame, a ne sme imale mo`nost. Na ovoj na~in se napraveni nekoi mnogu
zna~ajni otkritija.
Kone~no, koristeweto na rekombinantnata tehnologija vo stem-
embrionskite kletki ovozmoùva celosno isklu~uvawe na funkcijata na
odredeni geni (knockout mice). Vnesuvaweto na ovie kletki vo blastocistata na
recipient ovozmoùva odgleduvawe na homozigotni i heterozigotni linii so
koi vo detali moè da se prou~uva funkcijata na odreden gen. Na ovoj na~in se
prou~eni i e razjasneta funkcijata na genite za retinoblastomot, p53 onkogen
deficitot (Li Fromeni (Li Fraumeni), sindromot na familijaren kancer),
cisti~nata fibroza, Go{eovata bolest i drugi.
Nekoi geni kaj glu{ecot se mnogu sli~ni so onie kaj ~ovekot, sli~na e i
nivnata funkcija, pa kreiraweto na transgeni~ni ìvotni i knockout liniite
moè da se koristat za testirawe novi terapiski protokoli. Vo drugi slu~ai,
kade {to postojat zna~ajni razliki, ne e mo`na vakva primena.
Kone~no, kreiraweto na transgeni~ni i knockout ìvotni otvora
beskone~ni mo`nosti za istraùvawe na vlijanieto na faktorite od okolinata
vrz odredena genska osnova, so {to, verojatno, vo dogledno vreme }e bide
rasvetlena patogenezata na nekoi od naj~estite bolesti kaj ~ovekot
(arteriosklerozata, Alchajmerovata bolest, {izofrenijata, epilepsijata i
sli~no).
9. RAZVOJNA GENETIKA
Razvojot na embrionot e razvoen proces {to po~nuva so oploduvaweto na
jajce-kletkata. No sî u{te ne e definiran krajot na razvojniot period na
~ovekot, toj ne zavr{uva so ra|aweto. Se smeta deka krajot na razvojot na
odredeni tkiva i organi e pribli`no 2 dekadi po ra|aweto, so toa {to nekoi
organi porano ili podocna od ovoj period dostignuvaat zrelost.
Razvojnata biologija kako disciplina vo golema mera ja zameni
embriologijata. Taa gi iskoristi novite tehnolo{ki napredoci vo
istraùvawata na genite i se fokusira{e na istraùvawe na involviranosta na
genite vo razvojnite procesi na tkivata i na organite. Normalnata
embriogeneza e krajno kompleksen, odnapred precizno programiran proces
~ija{to molekularna i biohemiska osnova tuku{to po~nuva da se razotkriva.
Mo`nosta da se sledat obeleèni kletki niz razvojniot mehanizam, mo`nosta
da se eksplantiraat tkiva od embrion i da se odgleduvaat vo kultura a podocna
da se ispituvaat, kako i mo`nosta edno embrionalno tkivo da se implantira na
drugo mesto vo organizam vo razvoj ovozmoìja da se definiraat mehanizmite na
razvojot na mnogu tkiva i organi. Ispituvaweto na genskite mutacii koi
predizvikuvaat izmeni vo razvojot, kako i dobrorazrabotenite tehniki na
izmena na genskata funkcija (transgenic animals, gene silencing) ovozmoìja podobro
razbirawe na genetskata uslovenost na razvojot.
So pomo{ na ovie eksperimenti se pokaà deka golem broj geni {to
u~estvuvaat vo ranata embriogeneza se visokokonzervirani - od crvite,
drozofilata, pa sî do ~ovekot, {to ovozmoùva da se otkrie nivnata uloga vo
embriogenezata, vremeto i mestoto na dejstvuvawe.
Osnoven princip e deka genite na site kletki, bez ogled dali se raboti za
zreli kletki ili za kletki na embrionot, sodràt ednakov genetski potencijal.
Postojat dve osnovni biolo{ki pra{awa vo vrska so razvitokot i toa: 1. Kako
od obi~no fertilizirano jajce se razvivaat tolku razli~ni i
visokodiferencirani organi i sistemi. 2. Kako se organiziraat kletkite na
specifi~no mesto i vo specifi~no vreme za da formiraat specifi~ni tkiva.
Ovde e sekako i pra{aweto na simetrijata na ~ove~kiot organizam. Taa e
latero-lateralna, no ne i kraniokaudalna, nitu ventro dorzalna. Kompleksni
genski mehanizmi se involvirani vo determiniraweto na mestoto i funkcijata
{to }e se razvijat vo tekot na embriogenezata.
Oplodenata jajce-kletka postepeno pominuva od endokleto~na vo
pove}ekleto~na struktura. So zgolemuvaweto na brojot na kletkite, se
uslo`nuva nivniot razvoj i gradba. Kompleksnosta na edna kletka raste
progresivno (Slika 9.1).
Slika 9.1 Prvi stadiumi na razvoj na ~ove~kiot embrion.
Kletkite pominuvaat niz slednive promeni:
Kleto~na proliferacija - kletkite pominuvaat niz faza na delba za da se

zgolemi nivniot broj.
Kleto~na diferencijacija - proces so koj kletkata stanuva strukturno i
funkcionalno razli~na od drugite.
Migracija - proces so koj kletkite se dviàt po dolìnata na embrionalnite
strukturi daleku od svoeto mesto na poteklo, a so toa dobivaat i signal so
specifi~na funkcija.
Programirana kleto~na smrt - vaèn faktor na razvoj na odredeni strukturi vo
teloto - na primer {uplinata vo crevata, prostorot me|u prstite.
Formacija na obrasci - sozdavawe na kleto~ni kompleksi, strogo organizirani
vo prostor i vreme so cel izgradba na prostorniot plan na teloto.
Morfogeneza - promena vo celokupnata forma ili oblik na organizmot.
Glavnite stadiumi na embriogenezata se: A) determinacijata i B)

diferencijacijata.
A) Determinacija. Na samiot po~etok, zigotot i ranite stem(mati~ni)

kletki moàt da se razvijat vo koe i da bilo tkivo ili organ. Podocna, tie se
ve}e determinirani kon odreden razvoj i vo podocnata faza na razvitokot ne
moàt da se vratat kon svojata primarna pluripotentnost. Ovaa restrikcija vo
nivniot podocneèn razvitok se narekuva kleto~na determinacija. Taa e
rezultat na dejstvoto na razli~nite faktori na rast. Taka, na primer,
epidermalniot faktor na rast pretstavuva mezenhimalen mitogen i
predizvikuva epitelijalna diferencijacija, insulin like faktorot na rast
predizvikuva mezenhimalna i epitelijalna diferencijacija i sli~no.
Determinacijata se javuva vo razli~no vreme za razli~ni pati{ta na razvoj.
Determinacijata pretstavuva postepena redukcija na razvojnite opcii, so kraen
rezultat od krajna restrikcija i mo`nost za razvoj samo na eden tip kletki.
Otkako }e se pottikne determinacijata, kletkite imaat stabilen tip koj ja
odrùva genetskata kontrola i kaj zreliot organizam. Pokaàno e deka iako
ovie kletki go sodràt identi~niot genski pul, aktivni se samo mal broj
kontrolni geni i tie po hierarhiski na~in ovozmoùvaat samo odredeni
metaboli~ki pati{ta vo ovie kletki. Ako se vnese jadro od determinirana
kletka vo nedeterminirana, nastanuva deprogramirawe na jadroto i toa stanuva
neprogramirano, {to zna~i deka faktori od citoplazmata ja kontroliraat
kleto~nata determinacija. No tie se sî u{te nepoznati.
B) Diferencijacija. Nastanuva na determinirani kletki koi{to

dobivaat razli~ni funkcionalni svojstva. Diferencijacijata e definirana od
proteinite {to se sintetiziraat vo kletkata i od nejzinata forma. Ne site
proteini ukaùvaat na diferencirana kletka. Taka, houseceeping proteinite,
kako {to se ribozomnite proteini i glikoliti~kite enzimi ne ukaùvaat na
diferencijacija. Na diferencijacija ukaùvaat proteinite {to ñ
ovozmoùvaat na kletkata da vr{i specifi~ni funkcii, kako {to e
hemoglobinot za eritrocitite koj im go ovozmoùva transportot na kislorodot
ili imunoglobulinite G za plazma-kletkite koi im ovozmoùvaat vklu~uvawe
vo imunolo{kite mehanizmi.
Zna~i, se raboti za kontrola na strogo opredeleni geni. Nivnata
kontrola moè da se odviva na nivo na aktivacija na genite so pomo{ na
promotori i enhanseri, na posttranskripcisko nivo, stabilnost na mRNA i
sli~no.
Diferencijacijata na odredeni kletki zavisi od nivnata forma, a pak taa
od mikrofilamentite i mikrotubulite na citoskeletonot. Taka, odredeni
kletki ne moàt da funkcioniraat ako ne zazemat strogo odredena forma, a pak
nekoi moàt da produciraat specijalizirani proteini samo otkako }e
prestanat da se delat (hondrocitite).
Koordinacija. Osnovna pojava e deka sekoja kletka e nezavisno
regulirana, a grupi kletki potoa se zaedni~ki koordinirani za razvoj vo organ
ili sistem. Dodeka za nezavisnata regulacija e glavno odgovoren genomot, za
koordinacijata se odgovorni interakciite me|u kletkite, kako i nivnata
pozicija vo embrionot.
Taka, nao|aweto na odredena kletka vo odredeno opkruùvawe vodi kon
indukcija na taa kletka za razvoj vo odreden pravec. Isto taka, doa|a do
indukcija na razli~nite sloevi (mezenhimot i epidermot) pri {to edniot i
drugiot pretrpuvaat dopolnitelni promeni i se kombiniraat vo sozdavaweto
organi. Na primer, n.opticus poteknuva od ektodermot, no inducira
proliferacija na mezenhimot vo le}ata na okoto i ovie formacii se redat vo
edna linija gradej}i go setiloto za vid..
Od druga strana, kletkata mora da bide informirana za svojata pozicija
vo odredena grupa kletki za da moè da prima odredeni informacii. Ovaa
pojava se narekuva poziciona informacija i se dolì na gradient na odredeni
materii vo koi pliva kletkata, takanare~eni morfogeni (primer, retinoi~na
kiselina). Zna~i, indukcijata i pozicionata informacija go dirigiraat
odnesuvaweto na kletkite, no samo vo granicite na genetskiot repertoar na tie
kletki.
Celiot ovoj kompleksen proces se odviva vo pet fazi:
1. Fertilizacija- sekoj gamet zaradi krosingoverot ima unikaten

genetski komplement. Fertilizacijata se sostoi vo spojuvawe na oocitot so
spermatozoidot i formirawe fertiliziran zigot. Ovoj proces go vospostavuva
diploidniot broj hromozomi, go odreduva polot i go inicira razvojot.
2. Delba- po~nuvaat brzi kleto~ni delbi formiraj}i topka od kletki,
morula, koja razviva vnatre{na praznina, blastocista. Po tri dena od
fertilizacijata, morulata se sostoi od 16 do 32 kletki i vleguva vo uterusot.
Blastocistata se formira na ~etirinaesettiot den po oploduvaweto.
3. Implantacija- invazija na embrionot vrz maj~iniot uterus. Na sedmiot
den po~nuva implantacija preku trofoblastot i po~etno formirawe na
placentata.
4. Gastrulacija- dvièwa na kletkite formiraj}i osnoven plan na teloto-
se formiraat embrionalniot endoderm i ektoderm i mezoderm do tretata nedela
na gestacijata. Embrionot sega ima tri oski napred-nazad, gore-dolu i levo-
desno, trodimenzionalna organizacija na teloto.
5. Organogeneza- proces niz koj se pojavuvaat odredeni organi. Taa
po~nuva vedna{ po 18. den na gestacijata i se dolì na diferencijacijata i
morfogenezata. Razli~ni organi se razvivaat vo razli~no vreme. Taka, najrano
se razviva kardiovaskularniot sistem, a najdocna urogenitalniot.
Morfogenezata, ili razvojot na organite i sistemite, se odviva

intrauterino vo nekolku fazi. Morfogenezata e proces kade {to promenite na
kleto~nata forma, kleto~nata athezija, dvièwe, proliferacija i
programirana kleto~na smrt rezultira so trodimenzionalna struktura.
Diferencijacijata podrazbira proces niz koj edna ili pove}e kleto~ni
strukturi dobivaat specifi~ni karakteristiki na genska i proteinska
ekspresija koi go odreduvaat kleto~niot tip ili tipot na tkivoto. Sekoe tkivo
ima razvojna programa koja e genetski determinirana. Nekoi kletki se
pluripotentni, bidej}i vo razli~no opkruùvawe od niv moè da se
diferenciraat razli~ni tkiva (kletkite na genitalniot greben se
pluripotentni i moàt da se razvijat vo ma{ki ili vo ènski organi, zavisno
od ekspozicijata na hormonite). No otkoga edna kletka }e stane specifi~no
determinirana (pr. miocit, nevron), ne moè da se vrati nazad vo ovoj proces na
diferencirawe i da stane pluripotentna kletka (Slika 9.2).
Slika 9.2 Formirawe na specifi~ni kletki so pomo{ na dejstvoto na

posledovatelni inhibitorni i aktivira~ki geni.
9.1 Fazi vo razvojot
Najprvin po~nuva ekspresija na novoformiraniot genom so fuzija na

tatkoviot i maj~iniot gamet. Pritoa moàt da bidat projaveni genite od
majkata i od tatkoto, no moèn e i takanare~en imprinting pri {to dvata gena
za isto svojstvo poteknuvaat od istiot roditel. Ovaa pojava ne e dokraj
razjasneta i nejzinata ~estota zasega e nepoznata, osven za nekoi retki sostojbi.
Vo isto vreme po~nuva inplantacijata na embrionot vo uterusot. Od ovaa
faza ne se sre}avaat mnogu defekti, bidej}i, ako gi ima, embrionot naj~esto se
abortira (nesoodvetna inplantacija ili insuficiencija na trofoblastot). Po
inplantacijata, na {estiot den, kletkite od koi definitivno }e se razvie
embrionot pretstavuvaat eden sloj {to se narekuva primitiven ektoderm ili
epiblast. Od nego, preku proces nare~en gastrulacija, se razvivaat site tri
osnovni sloevi od koi vo procesot na organogenezata }e se razvivaat organite i
sistemite: ektoderm, endoderm i mezoderm (Slika 9.3, Slika 9.4). Globalno,
stadiumite na razvojot na plodot se prikaàni na Tabela 9.1.
Tabela 9.1 Stadiumi na razvoj kaj ~ovekot po oploduvawe na jajce-kletkata.
Stadium Nedeli Klu~ni nastani

Preembrionalen 0-2 Dvosloen, trisloen disk od kletki
Embrionalen 2-8 Krani-kaudalna i dorzo-ventralna
oska, organogeneza
Fetalen 9-40 Brz rast i razvoj
Slika 9.3 Prvi vidlivi strukturi na embrionot.
13 14 15 16 17 18 19
20 21 22 23
Slika 9.4 Karnegi-stadiumi na embrionalen razvoj koi se podeleni spored

pojavata na nova vidliva struktura na embrionot (glava, prsti). Ovie stadiumi
se odnesuvaat na prvite 60 dena od razvojot na plodot.
Tretiot zna~aen proces e organogenezata ( 2-8 nedela na bremenosta). Vo

ovoj period doa|a do razvoj i dooformuvawe na najgolemiot broj organi i
sistemi (Slika 9.5, Tabela 9.3). Vo ovoj period na razvojot se javuvaat brojni
anomalii. Mnogu od niv se letalni. Dejstvoto na brojni teratogeni faktori od
okolinata vo ovoj period, isto taka, zavr{uvaat so gubewe ili te{ki
malformacii kaj plodot.
blastocista
Slika 9.5 Trite embrionalni sloevi i konsekutiven razvoj na tkivata.
Tabela 9.3. Poteklo na oddelni organi i tkiva.
Ektoderm Mezoderm Endoderm

Centralen nerven Vrzno tkivo Timus
sistem
Periferen nerven ‘Rskavica, koski Tiroidna `lezda
sistem
Epidermis (kosa, nokti) Muskuli (mazni i Gastrointestinalen sistem
nabrazdeni)
Potko`ni `lezdi Kardiovaskularen Crb drob, pankreas
sistem
Enamel na zabite Urogenitalen
sistem
Fetalen period, 9-38 nedela po za~nuvaweto e najdolgiot period na

humanata gestacija. Vo ovoj period, iako organogenezata e ve}e skoro zavr{ena,
nastapuva rastewe i funkcionalna diferencijacija i ovoj period e specijalno
zna~aen za mozokot. Mo`ni se {tetni vlijanija vo ovoj period od okolinata, no
posledicite ne se nitu ~esti nitu golemi (Tabela 9.4).
Intrapartalniot period moè da predizvika nekoi deformacii

poradi traumi pri ra|aweto, no tie se od preoden karakter.
Tabela 9.4. Nastani vo tekot na fetalniot razvoj.

Nastan Vreme od oploduvaweto Dolìna na plodot
Prvi dvièwa na 20-24 nedela 20 sm
plodot
Se otvoraat o~ite, 24-28 nedela 35 sm
plodot e sposoben za
ìvot nadvor od
matkata
Brz porast vo teìna 28-38 nedela 40-50 sm
9.2 Genska ekspresija vo tekot na razvojot
Kako i site drugi funkcii na kletkite, taka i procesot na razvojot i

diferencijacijata se genski determinirani i regulirani. No razvojniot proces
e mnogu pokomplikuvan od drugite procesi bidej}i razli~ni kletki od
embrionot imaat razli~ni razvojni geni {to se aktiviraat i inaktiviraat vo
razli~no vreme. Dodeka mnozinstvoto geni (80-90%) funkcioniraat podednakvo
i kontinuirano vo site kleto~ni tipovi odrùvaj}i gi kleto~niot metabolizam
i distribucijata na energija, postojat i ograni~en broj takanare~eni glavni
(master) specijalizirani geni vo odredeni kletki koi }e ovozmoàt
diferencijacija na kletkite na primer vo keratocit, nevron, miocit itn. Vo
aktiviraweto na ovie glavni geni posebna uloga igraat transkripcionite
faktori, kako i regulatorite na genskata ekspresija (promotori, enhanseri i
represori). Edna od odlikite koi go vodat razvojot na embrionot e toa deka se
visokokonzervirani vo tekot na filogenezata. Po~nuvaj}i od crvite, preku
drozofilata, pa sî do razvojot na humaniot embrion, se sre}avaat istite
"familii" na razvojni geni. Isto taka, edna od odlikite e i striktnoto
prostorno (pr. na to~no odreden del od {akata) i vremensko (pr. osumnaesettiot
den po ovulacijata) dejstvuvawe. Sekoe otstapuvawe od dejstvoto vodi kon
anomalii vo razvojot na sekoj posledovatelen proces vo toj kaskaden sistem
(Slika 9.6).
Slika 9.6 Precizna prostorna orientacija na dejstvuvawe na genite vo

formiraweto na delovite od rakata.
Od druga strana, postojat i koaktivatori koi ja reguliraat akcijata na

pove}e tkivno specifi~ni transkripciski faktori, odreduvaj}i ja na toj na~in
hronologijata na diferencijacijata na tkivata (CREB). Mutaciite na vakvite
proteini doveduvaat do razli~na diferencijacija vo razli~ni tkiva, pa spored
toa i do golemi razliki vo projavuvaweto na odredni anomalii kaj sindromskite
naru{uvawa (primer, kaj sindromot na Рубинштајн-Тејби e mo`na najrazli~na
projava na poedine~nite simptomi, lesna do te{ka mentalna retardacija,
postoewe ili nepostoewe na genitalni malformacii i sl.)
9.3 Razvojni geni
Site va`ni molekuli koi ja vodat embriogenezata moè da bidat svedeni

vo nekolku grupi.
9.3.1 Transkripciski faktori
Golem broj od razvojnite geni kodiraat molekuli poznati kako

transkripciski faktori koi vo osnova ja kontroliraat RNA transkripcijata,
{to zna~i "vklu~uvaweto" ili "isklu~uvaweto" na odredeni geni. Specifi~ni
transkripciski faktori se ~esto mnogu va`ni vo po~nuvaweto na va`ni
razvojni promeni na plodot. Na toj na~in moè da se kotrolira
posledovatelniot kaskaden sistem na razvoj {to vodi do indukcija (izmena na
nezrelata kletka da premine vo druga kletka za izgradba na odredeno tkivo),
segmentacija, migracija, diferencijacija i apoptoza (programirana kleto~na
smrt) na kletkite.
Transkripciskite faktori se delat na podgrupi spored na~inot na koj
pravat interreakcija so DNA.
Najva`ni se:
A. Homeobox-geni
Ovie geni (homeotic selector genes) pretstavuvaat posebna klasa na
transkripciski faktori i imaat sposobnost da transformiraat eden del od
teloto vo drug. Ova e najdobro prou~eno na Drosophyla melanogaster kade {to
mutacii na eden vakov gen vodat kon pojava na noze tamu kade {to normalno bi
trebalo da se razvijat pipalata kaj mu{i~kata. Homeobox-genite kaj ~ovekot
imaat eden zaedni~ki proteinski motiv (homeodomen), koj se vrzuva za DNA.
Me|u niv najprou~eni se HOX i PAX-genite. HOX-genite glavno dejstvuvaat
formiraj}i ja glavnata oska na embrionot zaedno so za~etokot na
ekstremitetite, no nivnoto dejstvo moè da se sretne i na drugi regioni -
crevata, genitaliite, krvnite kletki. Nevoobi~aena e golemata sli~nost na
ovie geni me|u drozofilata i ~ovekot, {to ukaùva na faktot deka tie bile
prezervirani so milioni godini poradi svoeto zna~ewe. Kaj ~ovekot ima 4 grupi
vakvi geni HOXA, HOXB, HOXC, HOXD, a sekoja grupa sodrì po 11 posebni geni.
Kombinacija na ovie geni vo odreden broj kletki na edno mesto na embrionot
ovozmoùva razvoj vo odreden pravec na toj del. Taka, na primer, HOXA i HOXB
ja determiniraat rostralno-kaudalnata oska okolu koja se razvivaat pre{lenite
i drugite delovi na teloto (Slika 9.7). HOXC i HOXD se odgovorni za razvojot i
identitetot na ekstremitetite (raka ili noga, leva ili desna). Poznati se
mutacii na poedine~ni od ovie geni koi predizvikuvaat malformacii kaj
~ovekot (abnormalen razvoj na prstite na rakata, vi{ok prsti, polidaktilija,
kako i nenormalnoto razgranuvawe na prstite nare~eno simplodaktilija e
rezultat na mutacija na HOXD13 genot).
Slika 9.7 Prostoren raspored na HOX-genite vo razvoj na razli~ni delovi na

‘rbetot.
B. PAX-geni
PAX-genite, isto taka, pretstavuvaat visokokonzervirani geni koi imaat va`na

uloga vo formiraweto na setilnite organi, nervniot sistem i dr. Se smeta deka
glavno u~estvuvaat vo kontrolata na parnite organi ili organite so simetri~na
struktura.
C. T-box familija na geni

Ovie geni imaat va`na uloga vo razvojot induciraj}i go sozdavaweto na
mezodermot, a so toa i na site strukturi {to proizleguvaat od nego. Isto taka,
tie igraat uloga vo toa dali eden ekstremitet }e bide raka ili noga. Poznati se
samo nekolku geni ~ie gubewe na funkcijata sozdava anomalii kaj ~ovekot. Taka,
mutacijata na TBX3-genot predizvikuva anomalii na koskite na podlakticata i
anomalii na dojkata, dodeka mutacijata na TBX5- genot vodi kon anomalii na
srceto zdruèni so anomalii na racete (sindromot na Холт-Орам).
D. Heliks-jamka-heliks transkripciski faktori (helix-loop-helix)

Oviefaktori se vo osnova na sozdavaweto na miocitite (Slika 9.8).
Slika 9.8 Aktivirawe na miocitno-specifi~niot gen so pomo{ na

specifi~en transkripciski faktor koj se vrzuva za enhanserot.
E. Zinc-finger transkripciski faktori

Ovie se kratki aminokiselinski sinxiri povrzani so molekul na cink.
êsto pretstavuvaat kandidati za monogenski razvojni naru{uvawa (Slika
9.9).
Slika 9.9 Izgled na Zinc-finger transkripciskiot faktor koj se vrzuva za celnata

DNA i doveduva do aktivacija na odreden gen.
9.3.2 Signalni molekuli

Prenesuvaweto na signalot ili signalna transdukcija pretstavuva proces
vo koj faktorite koi se nao|aat nadvor od kletkata vlijaat vrz nejzinoto
diferencirawe. Utvrdeno e deka edni isti signalni molekuli moè da
dejstvuvaat na razli~ni delovi od embrionot i vo razli~no vreme. Najpoznati
vakvi faktori se familijata na faktori za rast na fibroblastite (fibroblast-
growth faktori), koi stimuliraat razvoj na niza tkiva (Tabela 9.5). Ovie
faktori imaat glavna uloga vo embriogenezata, induciraj}i ja kleto~nata
delba, migracija i diferencijacija. Mutaciite na FGF i nivnite receptori
kade {to se vrzuvaat i go predavaat svoeto dejstvo vo vnatre{nosta na kletkata
se brojni i denes dobro prou~eni. Mutaciite na ovie faktori se osnova za
sozdavawe na skeletnite displazii (pr. ahondroplazija) i kraniosinostozite
(Kruzon, Apert sindrom i dr.) (Slika 9.10).
Tabela 9.5 Fibroblast -growth induciraat rast na niza tkiva i organi.

Faktor Funkcija
FGF Diferencijacija na odredeno tkivo
FGF-1 Stimulacija na keratociti
Rana indukcija na razvoj na heparot
FGF-2 Indukcija na rast na kosata
Razvoj na dermatoglifi
Rana indukcija na razvoj na heparot
Indukcija na razvoj na renalni tubuli
FGF-3 Razvoj na vnatre{no uvo
FGF-4 Razvoj na rabot na ekstremitetite
Razvoj na enamelot na zabite
Proliferacija na mezenhim
FGF-5 Razvoj na ektoderm
FGF-8 Sozdavawe obrazec za razvoj na mozokot
Sozdavawe osnova za o~ite
Indukcija na filiformnite papili na jazikot
Rast na genitalniot tuberkul
FGF-10 Indukcija na razvoj na ekstremitetite
Razgranuvawe na bronhite
Razvoj na genitalen tuberkul
Slika 9.10 Levo- Apertov sindrom - anomalija na srasnuvawe na koskite na
~erepot pridruèni so anomalii na {akite - sindrom kako rezultat na genot za
receptorot na FGF2. Desno- ahondroplazija (Sopstven material)
Osven promotivno dejstvo na rastot na kletkite, nekoi signalni

molekuli dejstvuvaat i kako antagonisti na faktorite na rastot. Takvi se nekoi
od Bone morphogetetic -proteini (BMP)-noggin, chordin i dr.
Druga grupa signalni molekuli pretstavuvaat i faktorite na Sonic

hedgehog (shh) familijata. Na primer, takanare~eniot hedgehog gen otkrien kaj
Drosophyla ima svojstvo da ja menuva orientacijata na epidermalnite izrastoci.
Menuvaweto na gradientot na ovoj protein vo embrionalniot stadium moè da
predizvika razli~ni kletki da po~nat razli~en pat vo razvojot. Mutaciite na
ovoj gen kaj ~ovekot predizvikuvaat pojava na holoprozencefalija, te{ka
anomalija so nedovolen razvoj na prednite lobusi od golemiot mozok, rascepena
usna i nepce i hipotelorizam. No drugi individui koi ja nosat ovaa dominantna
mutacija moàt da se prezentiraat samo so edinstven centralen inciziv ili so
izolirana agenezija na corpus callosum. Ovoj mehanizam pokaùva deka kletkite
mora da imaat receptori za da moàt da go primat signalot od morfogenite i da
go efektuiraat preku aktivnost vo kletkite {to go primile signalot.
9.3.3 Receptorni molekuli

Za aktivirawe na intracelularnite signalni pati{ta, potrebno e
nadvore{nite faktori da se svrzat so receptornite molekuli {to se nao|aat na
membranata na kletkata i sluàt kako transmiteri na nadvore{niot signal, a
predizvikuvaat aktivirawe na sistemot na intracelularni kinazi.
Receptornite molekuli imaat ekstracelularen i intracelularen del (Slika
9.11).
Slika 9.11 Na~in na prenesuvawe na ekstracelularnata informacija do DNA.
Signalnata transdukcija - prenesuvawe na intracelularniot signal do

molekulot na DNK se vr{i preku nekolku sistemi - tirozin kinaza kaskadata,
WNT patot, beta-katenin patot i dr. Podetalno ovoj mehanizam e obraboten vo
poglavjeto Hormonsko signalizirawe.
Vo razvojot na sekoj del ili organ od ~ove~koto telo u~estvuvaat niza od
gorespomenatite faktori. Vremenskoto i prostornoto to~no odredeno
dejstvuvawe na sekoj od niv e esencijalen za normalen izgled i gradba na organot.
Slika 9.12 Razvoj na faringealni laci i rascepi, organi {to se formiraat od

niv, kako i mno{tvo geni koi u~estvuvaat vo nivnata izgradba.
10. VRODENI I NASLEDNI BOLESTI
Vrodeni bolesti se smetaat onie so koi se ra|a deteto, {to implicira

deka defektot ili bolesta nastanale intrauterino. Ovie bolesti moè da se
nasledni i nenasledni (sporadi~ni).
Nasledni bolesti se bolesti {to se nasleduvaat od generacija na
generacija. Tie moàt da se manifestiraat vedna{ ili mnogu podocna vo tekot
na ìvotot kako rezultat na nasleden promenet imun odgovor (avtoimuni
bolesti), poradi dobro tolerirawe na anomalijata vo tekot na prvite godini na
ìvotot (policisti~na bolest na bubregot) i sli~no. Naslednite bolesti se i
vrodeni.
êsto postoi preklopuvawe na ovie dve grupi zaboluvawa i nivnata
diferencijacija ne e sekoga{ lesna. Taka, na primer, mikrocefalijata moè da
se javi kako vrodena anomalija poradi teratogeni faktori, no isto taka moè da
bide nasledna vo sklopot na razli~ni nasledni sindromi.
Spored toa, odreduvaweto dali nekoja bolest ili defekt se nasledni e

mnogu zna~ajno za prevenirawe na ovie bolesti vo familiite.
10.1 Zastapenost na kongenitalnite anomalii
Kongenitalnite defekti se edna od glavnite karakteristiki na

hromozomopatiite i monogenskite defekti. Tie se odgovorni za okolu 25% od
site kongenitalni anomalii. Vo ovaa oblast ima mnogu novi soznanija koi
pokaùvaat deka samata organogeneza e rezultat na kaskadni aktivacii na
razli~ni geni. Denes se poznati mnogu od ovie geni. Taka, na primer, oddelni
geni odgovorni za kleto~nite athezivni molekuli, ili fibroblastniot faktor
na rastot, se va`ni za mnogubrojni i varijabilni procesi, a nivnoto
naru{uvawe vodi kon najrazli~ni defekti. Na primer, naru{uvawata na genite
za fibroblastniot faktor na rastot predzvikuvaat ahondroplazija, a
naru{uvawata vo athezivnite molekuli vodat kon hidrocefalus. Seto toa
pokaùva deka ovie procesi se mnogu kompleksni, no ve}e ne pretstavuvaat
zaseben entitet od genetikata.
Poseben pridones vo steknuvaweto na ovie soznanija dade razvojot na
transgeni~nite ìvotni i tehnikite na mapirawe na genite so koi moè so
sigurnost da se sledi funkcijata na odreden gen koga e hiperaktiven ili
kompletno inaktiviran vo ìv sistem.
Incidencijata na site anomalii e okolu 5%, ako se zemat predvid i onie
{to se otkrivaat docna. Na kongenitalnite anomalii se dolì 9% od
perinatalnata smrtnost.
Naru{enata morfogeneza se javuva kaj 2-3% od site novorodeni, ako se
zemat predvid i tie {to ne se otkrivaat na ra|aweto, a obi~no se
dijagnosticiraat podocna, ovoj procent se zgolemuva na 7%. Po namaluvawata na
neonatalnata i doene~kata smrtnost predizvikana od infekcii i drugi
naru{uvawa, kongenitalnite anomalii pretstavuvaat vode~ka pri~ina za
perinatalnata smrtnost vo razvienite zemji.
Tabela 10. 1 Pri~ini za kongenitalnite anomalii.
Egzogeni faktori 5% Biolo{ki, bolest na majka

Fizi~ki
Hemiski
Endogeni faktori 38% Genski
Hromozomski
Familijarni
Drugi faktori 57% Multifaktorski
Nepoznati
Od site malformacii, se smeta deka 5% se dolàt na teratogeni pri~ini,

38% na genetski, a za 57% ne se otkriva vistinskata pri~ina i pokraj
sofisticiranite metodi za dokaùvawe (Slika 10.1, Slika 10.2).
mendelski
nasledni
sindromi
25%
hromozomo
nepoznata patii
etiologija 13%
57% teratogeni
faktori
5%
Slika 10.1 Procentualna zastapenost na pri~inite za malformativnite

sindromi.
10.2 Klasifikacija na kongenitalnite anomalii
Preciznata klasifikacija na dismorfi~nite sindromi e neophodna kako

startna osnova za podetalno prou~uvawe na molekularnata osnova na razvojnite
malformacii, kako i mo`nite epigenetski interreakcii me|u genite koi
vlijaat na razvojot. Kako prv i osnoven ~ekor vo ovaa sloèna, i obi~no
dolgotrajna postapka e prepoznavaweto na decata so odreden sindrom.
A. Anomaliite so postnatalen po~etok obi~no ne se prisutni pri

ra|aweto, tie nastanuvaat sekundarno kako posledica na postnatalnata
deterioracija na primarno normalno razvienite i diferencirani strukturi.
Edna golema grupa genetski determinirani defekti so postnatalen po~etok se i
metaboli~nite bolesti: decata se normalni pri ra|aweto, a nevrolo{kite
problemi naj~esto po~nuvaat vo periodot na doeweto.
Slika 10.2 Podelba na kongenitalnite anomalii so postnatalen po~etok.
B. Prenatalno nastanati abnormalnosti vo razvojot se prisutni na

ra|aweto, bez razlika dali toj problem e vedna{ voo~en od lekarot ili ne. Tie
defekti ostanuvaat stati~ni (ne se menuvaat). Isto taka, psihomotorniot
razvoj e zasegnat u{te od samiot po~etok, Tabela 10.1.
Pred sî, treba da se oceni dali se raboti za izolirana kongenitalna mana
ili multipno malformativen sindrom. Po praviloto deka edna mana ne odi
sama, treba sekoga{ da se baraat i strukturni defekti na sistemite i organite,
koristej}i kako skrining neinvazivni tehniki (ultrasonografski pregled, o~en
pregled i dr.). Isto taka, treba da se voo~i i tipot na anomaliite (majorni ili
minorni).
Prenatalen po~etok na anomalijata
Izoliran primaren defekt Multipen malformativen sindrom

 Malformacija  Hromozomopatii
 Deformacija  Sindromi
 Displazija  Asocijacii
 Dizrupcija  Sekvenci
 Kompleksi
 Okolinski
 Nepoznato
Tabela 10.2. Podelba na kongenitalnite anomalii so prenatalen po~etok.
Izoliraniot primaren defekt vo razvojot e anatomski i morfogenetski

predodreden. Defektot zafa}a samo edna struktura ili tkivo na deteto. Vakvite
anomalii ja pretstavuvaat statisti~ki najbrojnata grupa anomalii (rascep na
nepce, kongenitalna dislokacija na kolk, kongenitalna srceva mana). Naj~esto
ovie anomalii imaat multifaktorska etiologija, vklu~uvaj}i gi kumulativnite
efekti na grupa geni od koi sekoj poedine~no ima mal efekt. Ponekoga{ ne se
isklu~uva i "trigger" efektot na okolnite faktori (virusi, lekovi, nedostig na
vitamini i dr).
Nekoi od ovie izolirani anomalii imaat po~esta incidenca vo odredeni
semejstva, no tie ne gi sledat obrascite na Mendelovoto nasleduvawe.
Izoliranite primarni defekti vo sebe vklu~uvaat:

 Malformacii
Pod malformacii se podrazbira nesoodvetno, nenormalno organizirawe na
tkivoto, ili nedozavr{uvawe na eden ili pove}e embrionalni procesi
(kleto~na proliferacija, diferencijacija ili migracija). Kako posledica,
raniot razvoj na odredeno tkivo ili organ e prekinato, zabaveno ili
prenaso~eno, rezultiraj}i vo pojava na strukturna anomalija. Malformaciite,
vo zavisnost od etiolo{kiot pri~initel moè da se ograni~eni na eden
edinstven anatomski region, da pogoduvaat odreden sistem ili, pak, da zasegnat
pogolem broj razni telesni sistemi- multimalformativen sindrom. Primeri za
malformacija se: rascep na usna/nepce, kardiopatija, pilorna stenoza, defekti
vo zatvorawe na nevralnata tuba i dr. (Slika 10.3).
Slika 10.3 Rascep na usnata, na tvrdoto i na mekoto nepce.
I pokraj toa {to terminot "malformacija" ne ozna~uva to~na etiologija

na slu~eniot proces, sepak sugerira deka se raboti za gre{ka vo razvojot {to
nastanala vo najraniot period na kleto~nata diferencijacija i organogeneza vo
raniot embrionalen ìvot.
 Deformacii
Deformaciite se javuvaat kako rezultat na dejstvoto na mehani~ki sili
vrz prvi~no normalno formirano tkivo. I pokraj toa {to nastanuvaat podocna
vo intrauteriniot ìvot, ponekoga{ davaat te{ki promeni vo konfiguracijata
na razli~ni telesni strukturi (deformacii na ~erepot, artrogripoza na
ekstremitetite, mikrognatija).
Deformaciite moè da bidat predizvikani od nadvore{en pritisok
(anomalii na uterusot, blizna~ka bremenost i pritisok od drugiot plod,
karli~na prezentacija na plodot, oligohidramnion) ili od vnatre{ni faktori
povrzani so nekoja primarna malformacija (dislokacija na kolk, talipes
equinovarus) (Slika 10.4).
Na deformacii naj~esto se izloèni svrznite tkiva, zglobovite i koskite,
so ogled na nivnata meka struktura i podlo`nost na intrauterin pritisok. Po
prestanokot na dejstvoto na pritisokot, osobeno ako se raboti za nadvore{en
pritisok, naj~esto doa|a do postepena i spontana korekcija na promenata.
Slika 10.4 Deformacija na podlakticata kaj blizna~ka bremenost kako rezultat

na pritisok od drugiot bliznak.
 Disrupcii
Disrupciite pretstavuvaat prekin, a potoa i destrukcija na normalniot
razvoj na prvi~no normalno formirano tkivo. Za razlika od deformaciite,
disrupciite ne se samo rezultat na dejstvoto na mehani~ki sili tuku i na
dejstvoto na drugi faktori, kako vaskularen akcident (prekin vo
krvosnabduvaweto na odreden del od teloto- ishemija, hemoragija, tromboza) ili
otkinuvawe/amputacija poradi postoewe amnionski petelki (amniotic band
disruption sequence) (Slika 10.5).
Slika 10.5 Nedostatok na razvoj na podlakticata i na {akata kako rezultat na

pritisok od amnionska petelka.
Disrupcionite anomalii obi~no zasegaat nekolku tkiva odedna{, so

to~no demarkirana anatomska zona koja ne gi sledi pravilata na embrionalniot
razvoj (pr. amnionskata petelka moè da opfa}a cel ekstremitet, probivaj}i
preku koàta, mekite tkiva i koskata na ekstremitetot).
 Displazija
Se raboti za abnormalna organizacija na kletkite vo sklopot na
specifi~ni tkiva niz celoto telo, rezultiraj}i vo klini~ki vidlivi
strukturni promeni. Se ~ini deka vo najgolem del od displaziite postoi
odgovoren mutanten gen koj predizvikuva lo{a organizacija na odredeni tkiva,
ili, pak, natrupuvawe materii vo tkivata. Vo posledno vreme za s î pogolemiot
broj displazii se osoznava podleè~kiot biohemiski mehanizam koj e
predizvikan od nedostig na specifi~en enzim (metabolopatii poradi
natrupuvawe materii), ili, pak, od strukturno promenetiot protein
(ektodermalni displazii, skeletni dizostozi). Isklu~ok od praviloto za
genetsko nasleduvawe na displaziite se takanare~enite hamartomi, kade {to
postoi razvojna anomalija so nesoodvetna reorganizacija na odredeno tkivo, {to
producira diskretni tumoroidni lezii, kako na pr. hemangiomi ili nevusi
(Slika 10.6).
Slika 10.6 Anomalii vo razvoj na kosata i zabite kako rezultat na ektodermalna
displazija.
Va`na odlika na ovoj tip izolirana malformacija, za razlika od

prethodnite tri, e nivnoto postojano kontinuirano vlo{uvawe vo
ekstrauteriniot ìvot. Bidej}i samoto tkivo e abnormalno, klini~kite efekti
se vlo{uvaat sî dodeka toa tkivo raste ili funkcionira. Malformaciite,
deformaciite i disrupciite se javuvaat vo odreden stadium na embrionalniot
razvoj, i tie, i pokraj nivniot mutilira~ki efekt za celiot ìvot, ne se
menuvaat po ra|aweto na deteto. Za razlika od niv, displaziite prodolùvaat so
vlo{uvawe na dismorfi~nite promeni vo tekot na ìvotot (ogrubuvawe na
liceto, zgolemuvawe na disproporcijata na delovite na teloto i sli~no).
Za razlika od izoliranite kongenitalni malformacii, multipnite

malformativni sindromi konstituiraat grupa medicinski entiteti koi imaat
nekolku zaedni~ki karakteristiki: prisutni se so samoto ra|awe; postojat
najmalku 2 razli~ni primarni strukturni anomalii; obi~no se genetski
predodredeni; i pokaùvaat varijabilnost vo stepenot na ekspresija.
Najgolemiot broj od malformativnite sindromi go pretstavuvaat
efektot na monogemnetska naslednost - "single gene inheritance".
Vo multipno-malformativni sindromi se vbrojuvaat:
 Hromozomopatii
Okolu 10% od site multimalformativni sindromi kako etiolo{ka
pri~ina imaat hromozomska abnormalnost. Opi{ani se brojni anomalii na
hromozomite: numeri~ki - aneuploidii (trizomii, monozomii); ili strukturni:
delecii, duplikacii i inverzii, koi, osven dlaboka mentalna retardacija davaat
i golem broj minorni i majorni anomalii na organite i na sistemite. Zatoa, pri
postoewe poteòk stepen na mentalna retardacija, zaedno so 2 majorni i pove}e
minorni dismorfi~ni stigmati e indikacija za analiza na hromozomite. Nekoi
od ovie sostojbi se lesno prepoznatlivi (trizomija 21, monozomija X), a za nekoi
e potrebna podetalna dismorfolo{ka analiza i sporedba so ve}e opi{anite
slu~ai vo literaturata.
Slika 10.7 Tipi~na dismorfija na dete so sindromot ma~kino mjaukawe (cri du

chat) (del5p).
Ova e od osobeno zna~ewe pri kripti~nite promeni na hromozomite

(telomernite rearan`mani, mikrodelecionite sindromi), kade {to so upotreba
na sovremenite molekularni citogenetski metodi moàt da se dokaàt
pri~inite za specifi~niot izgled da decata. Tuka se vbrojuvaat
mikrodelecionite sindromi koi kako fenotipska ekspresija se poznati mnogu
odamna, a vo posledno vreme so pomo{ na molekularnite citogenetski metodi e
dokaàno deka se rezultat na mikrodelecija na nekoj od hromozomite.
 Sindromi
Koga odreden set anomalii postojano i povtoruva~ki se javuvaat vo to~no
odreden obrazec, toj obrazec se narekuva sindrom (od gr~kiot zbor "koj odi
zaedno"). Druga definicija e: Zbir na simptomi (malformacii) koi naj~esto se
javuvaat vo podednakva kombinacija kako da se pri~inski povrzani.
So ogled na gorenavedenata definicija, ova ne zna~i etiolo{ka potvrda,
tuku soodvetno odbeleùvawe na sklopot anomalii. Sindromot obi~no go
dobiva imeto po prviot avtor {to go objavil. Podocne`nite slu~ai na istiot
sindrom se sporeduvaat so ve}e objaveniot, pri {to se procenuva varijabilnosta
na znacite, kako i ekspresivnosta vo sklopot na edno semejstvo. Procesot na
"prepoznavawe" na sindromot kaj odreden pacient ne e osloboden od
subjektivnata procenka na ispituva~ot. Niedna kongenitalna malformacija ne
e patognomoni~na za odreden specifi~en sindrom. Ako se zeme predvid i
varijabilnosta na teìnata na znacite vo sklopot na sindromot, ponekoga{ se
~ini nevozmo`no nivnoto prepoznavawe. Denes postojat niza kompjuterski
potpomognati programi i sistemi koi preku klasificirawe na specifi~nite
anomalii davaat golem pridones vo donesuvaweto na pravilnata odluka. No,
sepak, dijagnozata na sindromot sî u{te glavno se potpira vrz sposobnosta na
klini~arot da gi detektira i korektno da gi interpretira fizi~kite i
razvojnite naodi i da prepoznae odreden obrazec kaj niv (Slika 10.8).
Slika 10.8 Tipi~en izgled na dete so Голденхаров sindrom- ednostrani anomalii
na uvoto, okoto (pingvekula) i mikronatija (levo). Marfanov
sindrom (visoko mom~e so pektus infundibuliformis i promeni vo
vidot)(desno).
 Asocijacii
Poznati se pove}e sostojbi na postoewe multipni anomalii na pove}e organi
koi se javuvaat po~esto zaedno od voobi~aeno. Ovie sostojbi se narekuvaat
asocijacija. Taka, na pr. VATER sindromot pretstavuva neslu~aen sklop na
anomalii na ‘rbetot, u{nite {kolki, ezofagusot i trahejata. Zna~eweto na
asocijaciite e vo toa {to pri postoewe vidliva anomalija na novorodenoto,
treba da se misli na postoewe skrieni anomalii na vnatre{nite organi koi se
~esto asocirani so prvi~no videnata anomalija. Povtorlivosta na ovie
anomalii kaj slednite deca na istoto semejstvo e mnogu retka.
10.3 Dismorfologija
Dismorfologijata e edna od ponovite disciplini vo medicinata. Poimot

“dismorfologija” vo bukvalna smisla ozna~uva nauka za abnormalna forma.
Kako medicinska specijalnost, dismorfologijata e nauka {to im e posvetena na
lu|eto koi imaat kongenitalni anomalii. Taa se zanimava so prou~uvaweto na
naru{uvawata vo razvojot na organite i sistemite vo ~ove~kiot organizam.
Dismorfologijata e relativno nova nauka koja gi obedinuva znaewata od pove}e
srodni nauki - genetikata, razvojnata biologija i klini~kata medicina.
Dismorfologijata e oblast vo klini~kata genetika koja gi prou~uva i
interpretira obrascite na ~ovekoviot razvoj i strukturnite defekti.
Terminot dismorfologija prvpat go upotrebil d-r Dejvid Smit vo 1960-tite
godini i proizleguva od gr~kite zborovi "dys" (naru{uvawe, abnormalnost,
bolnost) i "morph" (oblik, forma). Kako nauka ja prou~uva humanata
abnormalna morfologija, pri {to gi kombinira konceptite i gi crpi znaeweto
i tehnikite od razli~ni oblasti: embriologijata, klini~kata genetika i
pedijatrijata (Slika 10.8).
embriologija
dismorfologija
pedijatrija klini~ka
genetika
Slika 10.9 Dismorfologijata e tesno povrzana so razvojnata biologija.
Brojot na naru{uvawata na razvojot kaj ~ovekot e neograni~en. Nekoi

naru{uvawa na razvojot se rezultat na mutacii na geni {to imaat uloga vo
razvojot na odredeno tkivo. Drugi razvojni defekti se rezultat na hromozomski
rearan`mani, kako {to e slu~ajot kaj trisomijata 21, a nekoi se povrzuvaat so
dejstvoto na faktori od okolinata, kako na primer fetalniot alkoholen
sindrom, koj se dolì na konsumirawe alkohol od strana na majkata vo tekot na
bremenosta. Ima brojni razvojni defekti koi se dolàt na vnes ili ekspozicija
na {tetni supstanci od okolinata, no site promeni vo razvojniot proces, duri i
koga se predizvikani od nadvore{ni faktori se dolàt na izmenetata funkcija
na genite.
Prou~uvaweto na dismorfi~nite sindromi, pred sî, e va`no od gledna
to~ka na pronao|awe na to~nata etiologija i patogeneza na kongenitalnite
anomalii. Isto taka, prepoznavaweto na odreden sindrom, i pokraj s î u{te
nejasnata etiologija, spored empiriskoto iskustvo, dava mo`nost za
ostvaruvawe soodveten genetski sovet koj se odnesuva na prognozata i
eventualnata terapija na samoto dete, no isto taka i za procenka na
rekurentniot rizik vo semejstvoto.
Kako {to be{e kaàno, dijagnozata na sindromot se pretpostavuva spored
ve}e videniot obrazec na anomalii (za ve}e opi{anite sindromi), ili po
isklu~uvawe na site poznati i objaveni sindromi vo literaturata pri
sre}avawe so edinstven prethodno nepoznat obrazec na anomalii (kaj
novoopi{anite sindromi). Najgolem problem vo dijagnosticiraweto na
dismorfi~nite sostojbi se dolì na golemiot broj raznorodni sindromi,
nemo`nosta za promptna procenka na ja~inata na odreden dismorfi~en znak,
golemata varijabilnost na sindromite koja se dolì na nivnata razli~na
ekspresivnost i nivnoto retko projavuvawe. Seto ova go onevozmoùva
klini~arot vo tekot na celata svoja praktika da ima li~no iskustvo i so svoi
o~i da gi vidi site sindromi i da postigne integracija na sopstvenoto znaewe.
10.4 Elementi na procenka vo dismorfologijata

Dismorfologijata e pred s$ vizuelna specijalnost koja pretpostavuva
raspoznavawe na golem broj sindromi objaveni vo medicinskite spisanija i
datotekite, a isto taka i voo~uvawe na niza minorni malformacii i varijanti
na liceto i na teloto na pacientot koi go pravat sindromot prepoznatliv.
Dismorfologot razviva sposobnost za fotografsko pametewe, vreùvawe na
karakteristikite, osobeno na licata, pri {to podocna se povikuva na niv za
sporedba pri procenkata na aktuelniot slu~aj.
Sekoja anomalija ima logi~na pri~ina zo{to se javuva, bez razlika dali e
otkriena ili ne. Prezentacijata na samata anomalija ili sklopot na pove}e
anomalii e klu~ot {to ni go otkriva vremeto koga e nastanata, mehanizmot na
nastanuvaweto, i, eventualno, potencijalnata etiologija.
Brojot na varijaciite vo izgledot na ~ove~koto lice, ekstremitetite,
koàta i delovi od teloto e golem. Toa ja pravi razli~nosta me|u individuite
vo ~ove~kata rasa. Sepak, del od ovie varijacii vo izgledot ~esto se definiraat
kako neobi~ni fenotipski karakteristiki ili pak anomalii, ako se poizrazeni.
Eden od najva`nite elementi vo dismorfolo{kata procenka se analizata
i kombinacijata na postojnite anomalii. Tie moè da bidat majorni i minorni.
Majorni malformacii
Majorna malformacija-strukturna anomalija koja ima hirur{ko,
medicinsko ili kozmeti~ko zna~ewe. Ovie anomalii mnogu po~esto se javuvaat
vo spontano abortiranite fetusi otkolku kaj ìvorodenite. Okolu 20-30% od
fetusite po 20. nedela na gestacijata imaat vakvi majorni anomalii, no me|u
decata frekvencijata na anomaliite e mnogu pogolema poradi toa {to
"skrienite anomalii" na bubregot ili na srceto se projavuvaat podocna.
Izoliranite majorni malformacii se po~esti otkolku multipnite.
Majornite malformacii pretstavuvaat zna~ajni promeni vo formata na
organite i sistemite i ja zagrozuvaat nivnata funkcija, ili predizvikuvaat
zna~aen kozmetski defekt. Obi~no se javuvaat kako izolirani anomalii (60% od
slu~aite), no moàt da bidat kombinirani ili vo sklopot na sindromite.
Majornite malformacii se javuvaat kaj 2-3% od novorodenite, a po~esti se na
odredeni organi i sistemi (anomalii na centralniot nerven sistem, srcevi
anomalii, bubre`ni i gastro-intestinalni anomalii). Nekoi od majornite
anomalii se inkompatibilni so ìvot (kompletna eventracija na
abdominalnite organi, anencefalija i sl.). Drugi moàt da pominat neotkrieni
s$ do adultnata vozrast (bikuspidna aortna valvula, dvoen kanalen sistem na
bubregot). (Slika 10.10, Slika 10.11).
Slika 10.10. Heksadaktilija na gornite i na dolnite ekstremiteti (Sopstven

materijal).
Slika 10.11 Spina bifida- sostojba po operacija-majorna anomalija koja moè
da dovede do parapareza na nozete i hidrocefalus (Sopstven materijal).
Minorni malformacii
Minorna malformacija- nema hirur{ko nitu kozmetsko zna~ewe i se
javuva kaj pomalku od 4% od site novorodeni. Onie minorni anomalii {to se
javuvaat kaj pove}e od 4% od decata se smetaat za normalni varijanti otkolku za
anomalii. Minornite anomalii variraat me|u rasnite grupi, taka
mnogubrojnite bradavici (mamili) se mnogu po~esti kaj crnata otkolku kaj
belata rasa.
Vo minornite malformacii spa|a ogromna lista vakvi promeni
(anomalii na u{nite {kolki, na o~ite, sindaktilija, klinodaktilija i sl.).
Nivnoto zna~ewe e vo mo`nosta preku nivno prepoznavawe i grupirawe da se
dojde do dijagnoza na odredeni majorni malformacii {to se javuvaat vo
asocijacija (primer, malformiranite u{ni {kolki kako minorna
malformacija neretko se javuvaat vo asocijacija so malformacii na bubregot).
(Slika 10.12, Slika 10.13).
Slika 10.12. Minorni anomalii na prstite (levo), kusa metakarpalna koska

(desno) (Sopstven materijal).
Slika 10.13 Preaurikularen privrzok kako znak za vnatre{ni prete`no
bubre`ni anomalii (levo). Anomalna u{na {kolka kako karakteristika na
nekoi sindromi.
Asocijacija na tri do ~etiri asocirani minorni anomalii obi~no

sugerira postoewe na majorna anomalija i vo taa smisla treba da se postapi.
Tipi~en primer se sindromite {to odat kako zbir na minorni znaci
pridruèni so majorna anomalija na srceto, bubregot ili na drugi organi
(sindromot na Rubin{tajn-Tejbi i drugi, sindromot na Tarner i sli~no). Pri
multipno prisustvo na ovie minorni anomalii treba da se traga po majornata za
da ne bide propu{tena (no sepak samo okolu 20% od ovie deca imaat takva). Od
na{eto klini~ko iskustvo bi napomenale deka treba da se izbegnuva
etiketirawe na normalnite varijanti na formata na odredeni nadvore{ni
organi kaj edno dete kako dismorfija, {to neretko se slu~uva, bez da se vodi
smetka za sli~nosta {to postoi kaj drugi zdravi ~lenovi vo familijata.
Naj~estite minorni anomalii se prikaàni na Tabela 10.2.
Pokraj toa, pove}e minorni malformacii zaedno so majornite
malformacii vleguvaat vo sostavot na sindromite, pa upatuvaat kon dijagnozata
na sindromite. Izoliranite minorni malformacii moè da se familijaren
beleg (primer, izolirana klinodaktilija) i vo toj slu~aj nemaat klini~ko
zna~ewe. Ponekoga{ moè da baraat kozmeti~ka intervencija (preaurikuaren
privrzok, postaksijalna heksadaktilija i sl). Kaj nekoi rasi odreden
morfolo{ki beleg moè da e rasno obele`je, a istoto da bide smetano za
minorna malformacija vo druga rasa (primer, epikantusot e normalna pojava kaj
òltata rasa, a minorna malformacija kaj belata rasa.) (Slika
Nekoi od dismorfi~nite karakteristiki moàt da se prepoznaat kaj
novorodenite (hromozomskite aberacii, Cornelia de Lange sindromot, Smith-Lemli-
Opitz sindromot, arthrogriposis multiplex, skeletni displazii. Drugi se
prepoznavaat podocna (sindromot Vilijams (Williams), sindromot Nunan
(Noonan), Marfanoviot sindrom (Marfan) ili Elers-Danlos sindromot (Ehler-
Danlos).
Slika 10.14 Antimongoloidno postaveni o~ni kapaci kako minorna anomalija,
no karakteristi~na za nekoi sindromi (Sopstven materijal).
Tabela 10.3 Po~esti minorni i majorni anomalii
Minorni anomalii Majorni anomalii

-transverzalna brazda -anomalii na ekstremiteti
-hipertelorizam -defekti na nevralnata tuba
-sedlest nos -mikrocefalija
-epikantus -kardiopatii
-sinofris -anomalii na bubrezite
-klinodaktilija -anomalii na belite drobovi
-{iroko £elo -gastro{iza/omfalocela
-preaurikularni privrzoci -rascep na ustata/nepceto
-otapostaza -anomalii na skeletot
-nizok koren na kosata -nizok rast
-kratok vrat -pedes equinovari
-hipoplazija na noktite -heksodaktilija
-mongoloidno postaveni o~ni kapaci -makroglosija
10.5 Klini~ki priod kon dismorfi~no dete
Mnogu podatoci klu~ni za dijagnozata kaj decata so dismorfija moàt da

se dobijat od anamnezata. Klu~ni pra{awa na koi treba da se dobie odgovor se:
Dali ima sli~na bolest vo familijata, dali majkata bila eksponirana vo tekot
na bremenosta na nekoi teratogeni faktori (lekovi, zra~ewe), dali bila bolna
vo tekot na prvite tri meseci od bremenosta, dali vo semejstvoto ima
mrtvorodeni, spontani abortusi, sterilitet.
Anamnezata za bremenosta e, isto taka, od golemo zna~ewe. Taka, se bara
podatok za prvite dvièwa na plodot, se razgleduvaat rezultatite od
prethodnite eho-pregledi od koi se dobiva uvid za rasteweto na plodot.
Hidramnionot ili ologoamnionot imaat zna~ajno mesto vo ovie podatoci (se
javuvaat kaj razli~ni anomalii na plodot i kaj nevromuskulnite bolesti).
Anamnezata za poroduvaweto dava podatok za eventualni intrapartalni
povredi koi{to podocna moàt da predizvikaat mentalna retardacija.
Tabela 10.4 Podatoci od interes za procenka na periodot na nastanuvawe na

anomalijata.
PODATOCI OD BREMENOSTA I PORODUVAWETO
 Alteracii vo gestaciskata starost ( prematurnost, postmaturnost).
 Fetalna aktivnost (ako e namalena, sugerira na prenatalna afekcija
na plodot).
 Koli~ina na amnionska te~nost (oligohidramnion; polihidramnion).
 Karli~na prezentacija pri ra|awe (3% od normalnite novorodeni;
statisti~ki pozastapena kaj onie plodovi koi imaat anomalii vo
formata ili funkcijata na plodot).
 Prenatalno zaostanuvawe vo rastot (SGA, deca pomali od 2000 gr).
 Te{kotii pri prisposobuvawe na ekstrauteriniot ìvot.
Klini~ki pregled. So klini~kiot pregled se procenuvaat goleminata na

plodot, negoviot izgled, prisutnite malformacii ili deformacii ili
postoeweto na poznat sindrom. No ne sekoga{ klini~kiot pregled moè da
dovede do to~na dijagnoza. Po pravilo, dismorfi~noto dete se slika, se pravat
auksolo{ki merewa, a potoa se sporeduvaat so katalog na poznati malformacii
i sindromi (Slika 10.15).
Sl 10.15 Proporciite na teloto i na liceto, kako i otstapuvawata od

normalnite vrednosti se osnova na dismorfolo{kata procenka.
To~nata dijagnoza kaj sindromskite naru{uvawa, pred sî, zavisi od

klini~koto prepoznavawe, so ogled {to kaj najgolem del od niv (osven
hromozomopatiite) ne postojat efikasni i {iroko dostapni laboratoriski
testovi za dokaùvawe na dijagnozata. Postojat datoteki, koi spored prisutnite
majorni i minorni malformacii moàt da gi izvle~at najverojatnite mo`ni
dijagnozi. I povtorno, familijarnata anamneza i sli~nosta so nekoi od drugite
~lenovi moè da bide od pomo{. Bitno e da se voo~i za kakvi anomalii stanuva
zbor (Slika 10.16).
Slika 10.16 Hipotelorizam so konvergenten strabizam i epikantus
Dve ili pove}e majorni malformacii ja zgolemuvaat verojatnosta za

postoewe odreden sindrom. No od golema pomo{ se i minornite malformacii
koi sami po sebe ne pretstavuvaat klini~ki problem, no vo odredena
kombinacija ja uto~nuvaat dijagnozata. Osobeno e zna~ajno baraweto na
specifi~nite dismorfi~ni stigmati (synophrus, coloboma iridis, preaurikularni
privrzoci). Od druga strana, ~estite dismorfi~ni stigmati (otapostaza,
hipertelorizam, sedlest nos, kardiopatija) bi trebalo da se izbegnuvaat pri ova
prebaruvawe. Na primer, znacite {to se sre}avaat kaj Daunoviot sindrom
razgledani sekoj poedine~no ne se specifi~ni (hipertelorizam, sedlest nos,
transverzalna brazda), no site zaedno ja davaat tipi~nata slika na sindromot.
Spored svetski prifatenite kriteriumi, postoeweto mentalna retardacija
zaedno so 2 ili pove}e majorni dismorfi~ni stigmati e indikacija za
hromozomska analiza.
Otkoga }e se utvrdi deka deteto nema hromozomopatija, se preminuva na
ponekoga{ makotrpnoto prebaruvawe po sindromite. Kako }e odredime na koj
sindrom nalikuva deteto?
A.
Pacientot gi ima site znaci na ve}e opi{aniot sindrom X, i dijagnozata moè

da se postavi so sigurnost (A).
B.
Ne se prisutni site znaci na sindromot, no dijagnozata e s$ u{te ubedliva (B).

V.
Ako pacientot ima samo 1-2 znaka, dijagnozata ne moè da se postavi so

sigurnost. Dijagnozata bi moèla da bide postavena so pogolema sigurnost ako
se znae deka nekoj drug ~len od semejstvoto e zasegnat od sindromot X (V).
G.
Najgolemiot del od znacite na sindromot X se prisutni, no prisuten e i

dopolnitelen znak. Ovoj znak moèbi pretstavuva anomalija vo sindromot X so
mnogu mala frekvencija na pojavuvawe, ili pak e slu~aen naod (G).
D. \.
Prisutni se samo nekolku znaci od sindromot X. Poradi prisustvoto na pove}e

znaci {to ne pripa|aat na sindromot, dijagnozata na sindromot X ne moè da se
postavi (D, \, E).
E.
Prisutni se nekolku znaci {to gi imaat dva razli~ni sindroma. To~nata

delineacija na ovie dva sindroma ( X i Y) ne moè da se napravi vrz osnova na
prisutnite znaci ( pr. razgrani~uvawe na Sy Laurence-Moon-Biedle-Bardet i Sy
Biemont) (@).
@. Z.
Pacientot ima nekoi znaci od sindromot X, i nekoi znaci od sindromot

Y. Na Slikata Z. ima i nekoi dopolnitelni znaci {to gi nema vo ni eden od
sindromite. Ne moè da se kaè deka pacientot ima koj bilo od dvata sindroma.
Najdobar predlog e da se postavi nov entitet; prethodno neopi{an sindrom Z.
Definiraweto na sostojbata {to ja ima deteto e zna~ajno od pove}e

aspekti. Vo odnos na samoto dete, dadenata prognoza za negoviot razvoj e
zna~ajna za roditelite za tie da moàt da go razberat svoeto dete. Pred s$,
iskustvoto steknato so poedine~nite sindromi pokaàlo deka sekoj sindrom ima
svoi posebni karakteristiki vo odnos na odnesuvaweto. Znaej}i gi odnapred
ovie osobeni slabosti i prednosti na sopstvenoto dete, pretstavuva golema
pomo{ za roditelot. Isto taka, psiholozite, rabotej}i so dete so specifi~en
sklop na li~nosta, treba da ovozmoàt soodveten razvoj na nivnite sposobnosti
i dostignuvawe na maksimumot na nivniot potencijal. Na primer, poznato e deka
dete so sindromot na Vilijams e dlaboko mentalno retardirano, no so sî u{te
dobro za~uvani verbalni sposobnosti i sklonost kon druèwe, {to treba da se
iskoristat vo nivnoto ponatamo{no naso~uvawe. Decata so Daunov sindrom, od
druga strana, iako ne se sposobni za apstraktno razmisluvawe, poznato e deka se
mnogu vredni vo izvr{uvaweto na ednostavnite obvrski, manuelni zada~i.
Ponuduvawe vakva rabota e korisno kako za op{testvoto taka i za edinkata.
Laboratoriski analizi. Nekolku analizi se klu~ni za dijagnozata.
Rendgenskite snimki se obi~no neophodni kaj pove}eto malformacii. Od niv se
dobiva uvid vo dolìnata, strukturata i malformaciite na skeletot. Imixing-
tehnikite (KT, MRI i ultrasonografijata), isto taka, davaat uvid vo
nevrolo{kite defekti, anomaliite na CNS i na drugi organi. Izrabotkata na
kariotip }e pokaè hromozomski aberacii kaj 5% od dismorfi~nite deca. No
otsustvoto na hromozomski anomalii, ne isklu~uva postoewe diskretni
anomalii koi ne se prikaùvaat so standardnite tehniki. Isto taka,
izrabotkata na kariotipot ne gi prikaùva genskite defekti.
So golemiot napredok vo embriologijata, teratologijata i
reproduktivnata biologija se otkrivaat se pove}e pri~ini za kongenitalnite
malformacii. Sepak, se u{te ne moè so sigurnost da se obezbedi celosna
potvrda na pri~inata za kongenitalnite anomalii, a so toa i predikcija za
ponatamo{nite bremenosti ne e mo`na dokraj.
11. TERATOGENI FAKTORI
Nadvore{nata sredina vo mnogu slu~ai moè da predizvika anomalii na

plodot {to se razviva. Procesite na razvojot na embrionot se mnogu burni,
osobeno vo prvite 3 meseci, pa i najmala nadvore{na noksa moè da napravi
golema {teta. Naj~esto, faktorite {to vlijaat vo ovoj period predizvikuvaat
te{ki anomalii.
Slika 11.1 Periodi na osetlivost na plodot vo tekot na embrionalniot

razvoj. So crveno e obeleàn posebno osetliviot period, so òlto pomalku
osetliviot period
Postojat golem broj va`ni pravila {to treba da se sledat pri odreduvawe
na suspektno teratogenoto dejstvo na nekoja noksa od okolinata.
1. Nieden teratogen ne treba da bide opi{an samo so negovoto kvalitativno

dejstvo, bidej}i ekspozicijata na odreden teratogen gi vklu~uva i dozata,
gestaciskata starost, dolìnata na ekspozicijata.
2. Agensite koi se smeta deka se teratogeni ne moàt da ja produciraat
sekoja malformacija kaj site plodovi podednakvo. Poznatite teratogeni
sozdavaat t.n. “spektrum” na anomalii. Polesno e da se isklu~i deka eden
agens e {teten za plodot, otkolku so sigurnost da se potvrdi negovata
teratogenost, so ogled na postoewe genokopii na nekoi teratogeni
sindromi.
3. Koga se evaluira rizikot za ekspozicija na lek, dozata e najva`na
komponenta za odreduvawe na teratogenosta. Teratogenite agensi ja
sledat t.n. kriva za doza/teratogen odgovor (Slika 9.15). Ova zna~i deka
sekoj teratogen ima svoja treshold kriva pod koja lekot ne e teratogen, bez
razlika vo koj del od bremenosta se koristi. Upotrebata na dopolnitelen
lek ja komplicira predikcijata za teratogenost.
Slika 11.2 Treshold kriva na teratogenost na dva leka.
4. Anomaliite na plodot zavisat od vremeto na ekspozicija na teratogenot

(windows of sensibility) (Slika 11.2)
5. Evaluacijata na dete so kongenitalni anomalii koi se smeta deka se

predizvikani od teratogeno dejstvo na nekoj agens mora da bide
minuciozna, seopfatno ispituvaj}i gi site elementi.
6. Sekoj lekar mora da gi znae konsekvencite od pogre{nata dijagnoza za
teratogenost na agensot vo odnos na ponatamo{niot reproduktiven rizik.
11.1 Vidovi teratogeni faktori
Rastot i razvojot na plodot moàt da bidat zasegnati od teratogenite

faktori, koi vo posledno vreme se sè pomnogubrojni. Vo zavisnost od nivnata
priroda (virusni, hemiski, od okolinata), vremeto i dolìnata na dejstvuvawe
vrz plodot, moè da predizvikaat mnogu o{tetuvawa na organite i na sistemite.
I pokraj golemiot napredok na embriologijata i pronao|aweto mnogubrojni
razvojni geni, patogenetskite mehanizmi na o{tetuvawe na plodot od
teratogenite agensi se sè u{te malku poznati. So ogled na faktot deka vo
praktikata te{ko se doa|a do detalni anamnesti~ki podatoci povrzani so
bremenosta, vo literaturata se dadeni modeli na klini~ki prepoznatlivi
fenotipski obrasci, opfa}aj}i gi, pred sè, majornite anomalii (pr.
fokomelija), no isto taka i elementi na kraniofacijalna ekspresija.
Mehanizmot na dejstvoto na teratogenite faktori e razli~en. Vo
najgolema mera tie imaat disruptivno dejstvo vrz tkivoto {to go napa|aat
(rubeola, toksoplazma), taka {to ne dozvoluvaat ponatamo{no diferencirawe
na kletkite {to se napadnati. Antiepilepticite interpoliraat vo folatniot
metabolizam, a se znae deka folnata kiselina e glaven medijator vo
aktivacijata na odredeni faktori na rast. Nekoi teratogeni dejstvuvaat
inhibiraj}i go dejstvoto na faktorite na rast , ili stimuliraj}i gi
inhibitorite na rast. Taka, kokainot vlijae na plodot na toj na~in {to go
stimulira sozdavaweto na somatostatinot (faktor koj{to go inhibira rastot
na tkivata). Drugi, pak, teratogeni dejstvuvaat na toj na~in {to go zasiluvaat
dejstvoto na odredeni mutirani geni, ~ie dejstvo samo za sebe ne e dovolno da
predizvika kongenitalna anomalija. Taka, dokaàno e deka dioksinite i
pu{eweto gi blokiraat receptorite za odredeni signalni molekuli (pr. aril
hidrokarbon), i na toj na~in moàt da predizvikaat sozdavawe rascep na
nepceto. Pri eksperimenti na gluvci e dokaàno deka benzodiazepinite vlijaat
na sli~en na~in, no vrz drug signalen molekul, Slika 11.3.
Slika 11.3 Zasiluvawe na dejstvoto na odredeni geni so pomo{ na

teratogeni kako pri~ina za pojava na rascepot na nepceto.
Teratogenite faktori moàt da bidat od najrazli~na priroda - fizi~kite

faktori, kako {to se jonizira~kite zra~ewa; hemiskite i biolo{kite faktori.
Ovie teratogeni faktori se najopasni vo tekot na prvite tri meseci od
intrauteriniot razvoj, iako i vo vtoriot i vo tretiot trimestar od bremenosta
moàt da predizvikaat nekoi malformacii (Tabela 11.2).
Tabela 11.1 Teratogeni faktori koi{to predizvikuvaat malformacii.

Teratogeni faktori
-Fizi~ki
-Hemiski
-Biolo{ki
Metaboli~ki
Infektivni
11.1.1 Fizi~ki faktori
Od ovaa grupa najmnogu se obvinuvaat jonizira~kite zra~ewa. Za vreme na

gestacijata e dozvoleno zra~ewe od 600 miliradi, koe{to ènata go dobiva od
atmosferata. Nekoi opasni vrednosti na zra~eweto se dadeni na Tabela 11.2.
Pogolemite dozi pri razli~ni klini~ki proceduri i snimawa moàt da
predizvikaat ne samo o{tetuvawe na plodot tuku i negova intrauterina smrt.
Tabela 11.2 Jonizira~ki zra~ewa i {tetnost za plodot.
Ozra~uvawe Posledici vrz plodot

300 000 miliradi Letalno za plodot
100 000 miliradi Malformacii na CNS
10 000 miliradi Indiciran e abortus
1 000-10 000 miliradi Zgolemen rizik za malformacii
Vo taa smisla, rendgenolo{kite investigacii pridruèni so zgolemeno

zra~ewe, kako irigografijata, se dobliùvaat do opasnata doza zra~ewe.
Treba da se spomenat i radioaktivnite izotopi, koi terapevtski ili
dijagnosti~ki moàt da gi primat bremenite èni. Potrebno e promptno
merewe na primenite miliradi zra~ewe, a so toa i sovet za ponatamo{niot tek
na bremenosta.
Nekoi dozi koi bremenata èna gi prima pri snimawa se prikaàni na
Tabela 11.3. Kontrastnite rendgenolo{ki snimawa go zgolemuvaat primenoto
ozra~uvawe nad sigurnosnite granici.
Tabela 11.3 Dozi {to gi prima bremena èna pri ispituvawa.
Rendgengrafija Ozra~uvawe (miliradi)

Beli drobovi 1
Torakalen ’rbet 11
Stomak 221
Karlica 210
Kolkovi 124
Gastrointestinalen trakt (so kontrast) 171
Irigografija 903
Holangiografija 78
Intravenskapielografija 588
Pri rabota so jonizira~ki zra~ewa, isto taka, bremenite èni moàt da

ja nadminat dozvolenata doza na ozra~uvawe koja{to e sigurna za plodot i da
bidat izloèni na rizik za abortus ili fetalni malformacii.
11.1.2 Hemiski faktori
Pokraj razli~nite toksi~ni agensi kako hemikalii, nutritivni toksini

i drugi, naj~esto malformaciite nastanuvaat kako rezultat na ekspozicijata na
odredeni lekovi. Razli~ni lekovi vlijaat na razli~ni organi i sistemi i
nivnoto dejstvo e prikaàno na Tabela11.5. Nekoi se osobeno {tetni za razvojot
na specifi~en organ, kako {to se jodidite za pojava na struma kaj novorodenoto.
Drugi vlijaat nespecifi~no i predizvikuvaat multipni malformacii, kako
{to e poznatiot slu~aj so talidomidot. Negovata primena kaj bremeni èni vo
sredinata na 20 vek predizvika pojava na anomalii kaj rodenite bebiwa od tipot
na fokomelija ({epata izleguva od ramoto) i amelija (kompleten nedostig na
ekstremitet).
Od hemiskite faktori najrizi~ni se lekovite, bidej}i tie naj~esto se
primenuvaat. No moàt da bidat opasni i razni boi i kancerogeni.
Tabela 11.4. Hemiski supstanci-lekovi so teratogeno dejstvo.
Lek Anomalija Gestaciski rizik

Ametopterin Hidrocefalus ? ?
Kraniostenoza
Mentalna retardacija
Jodidi Struma do 2 m ?
Hipotireoza
Fenitoin Srcevi anomalii do 3 m 10%
Zaostanuvawe vo rastot
Estrogeni ’Rbet, srce, bubreg 3-8 n ?
Progesteron
Tetraciklini Displazija na zabi 3-12 m >90%
Gluvost
Talidomid Fokomelija 30-50 >90%
Anomalija na u{i
zabi, o~i, creva
Edni od naj~estite teratogeni faktori pretstavuvaat antiepilepticite.

Tretmanot so najgolem del od antiepilepticite {to gi primaat majkite vo
tekot na bremenosta e asociran so kongenitalni anomalii na plodot. Ovie
anomalii se naj~esto na nervniot, kardiovaskularniot, genitourinarniot
sistem i dr. Naj~esto, teratogenosta se multiplicira ako majkata mora da prima
pove}e od eden antikonvulziv. Fenotipot e varijabilen, zavisi od tipot na
lekot, dozata, no postojat i genetski predispozicii od strana na plodot za
pogolema osetlivost kon nego. Defekti na nevralnata tuba se slu~uvaat kaj 1-2%
od decata ~ii majki se tretirani so valproi~na kiselina, a kaj 0,5-1,7% od
decata ~ii majki primaat karbamazepin vo tekot na bremenosta. Vkupniot rizik
za kongenitalni anomalii kaj decata ~ii majki se tretirani so koj bilo
antiepileptik e 2-3 pati pogolem otkolku “bazi~niot” rizik kaj normalna
bremenost (Slika 11.4). I samata pojava na konvulzii kaj majkata (nepovrzano so
lekovite) vo tekot na bremenosta, isto taka, go zgolemuva rizikot za
kongenitalni anomalii. Ako èlbata za bremenost e golema, kaj ovie èni se
prepora~uvaat golema doza folna kiselina, vitamin K, kako i redovno sledewe
na bremenosta so ultrazvuk, tripl test i dr.
Slika 11.4. [irok koren i most na nos kaj karbamazepinska embriopatija.

So ogled na mo`nata teratogenost na lekovite, FDA (Food and Drug
Administration) promovira strogi pravila za upotreba na novi lekovi kaj
bremenite èni.
11.1.3 Biolo{ki faktori
Pod biolo{ki faktori se podrazbiraat infekcii kaj majkata vo tekot na

prviot trimestar od bremenosta, kako i ekspozicija na plodot na odredeni
supstanci poradi metaboli~ki naru{uvawa kaj majkata.
Infekcii. Poznati se srcevite anomalii predizvikani od infekcija so
virusot na rubeola ili mikrocefalija predizvikana od citomegalovirusot
(CMV) ili toksoplazmozata.
Tabela 11.5 Infekcii {to predizvikuvaat anomalii kaj plodot.

Lek Anomalija Gestaciski rizik
Citomegalovirus Mikrocefalija, RPM Do 3 m ?
Rubeola Srcevi anomalii do 3 m 15-40%
Mikrocefalija, RPM
Gluvost, katarakta
Vari~ela Mikroftalmija ? ?
Katarakta
Toksoplasmoza Mikro i makrocefalija do 3 m ?
Mikroftalmija, RPM
Citomegalovirus Hepatalna lezija do 3m ?
Mentalna retardacija
(RPM- psihomotorna retardacija)
So voveduvaweto na redovnata vakcinacija na ènskite deca so vakcinata

na rubeola, zna~ajno se namali rizikot od rubeolarnata embriopatija. No
infekcijata so toksoplazma pretstavuva s$ u{te rizik za plodot, bidej}i
pominuva nezabeleàna od strana na majkata. Posledicite po plodot moè da
variraat - od abortus, mrtvorodenost ili ra|awe bebe so anomalii vo mozokot
(pr. kalcifikati), koi vodat do mentalna retardacija, epilepsija, cerebralna
paraliza i dr. Poradi toa, sovetot za izbegnuvawe nepoznati i nevakcinirani
ìvotni (ma~ki) treba da se primenuva kaj site bremeni èni.
Metaboli~ki naru{uvawa kaj majkata. Bolestite i sostojbite na majkata

imaat zna~ajno vlijanie vrz razvojot na plodot so ogled na brzata transmisija na
{tetnite agensi transplacentarno. Placentata e bariera {to go {titi plodot
vo odnos na golemite molekuli, no vo odnos na malite molekuli lesno
rastvorlivi vo krvta ne dava nikakva za{tita na plodot.
Tabela 11.6 Sostojbi i bolesti kaj majkata koi vlijaat teratogeno.
Metaboli~ki Animalija Gestaciski rizik

naru{uvawa
Alkoholizam Retardacija na rast ? 30-50%
RPM
Mikrocefalija
Srcevi anomalii
Dijabetes melitus Srcevi anomalii ? 2H
Anencefalija
Kaudalna displazija
Fenilketonurija Mikrocefalija ? ?
Srcevi anomalii
RPM
So ogled na toa {to fetalniot alkoholen sindrom (FAS) pretstavuva

seriozen javno zdravstven problem, treba da se potenciraat va`nosta i na~inot
na negovoto prepoznavawe. Dejstvoto na alkoholot, naru{uvaj}i gi razvojot i
distribucijata na kletkite na centralniot nerven sistem predizvikuva
soodveten fenotip koj se dolì tokmu na disfunkcijata na mimi~nata
muskulatura vo raniot embrionalen period, proizveduvaj}i t.n. lice bez izraz
(expresionless face). Obrazecot {to go sozdava fetalniot alkoholen sindrom
opfa}a: mazen i dolg filtrum, epikantus, ptoza na o~nite kapaci, anomalna
konfiguracija na u{nite {kolki, kratka dolìna na o~nite kapaci i plitki i
anomalni palmarni brazdi kako najzna~ajni vo postavuvaweto na dijagnozata
(Slika 11.5). Se smeta deka sekojdnevnoto konsumirawe alkohol vo raniot
period od bremenosta, koga majkata i ne znae deka e bremena e mnogu poopasno od
povremenoto pijanstvo.
Slika 11.5. Mazen filtrum kaj fetalen alkoholen sindrom.

So ogled na mo`nata teratogenost na lekovite, FDA (food drug
administration) promovira strogi pravila za upotreba na novi lekovi kaj
bremenite èni.
12. TIPOVI NASLEDUVAWE
Tipot na nasleduvawe na edna genetska bolest zavisi od tipot na
mutacijata, dali e taa dominantna ili recesivna ili seks-vrzana (Mendelovo
nasleduvawe), ili se raboti za sosema drugi pravila na nasleduvawe
(Nemendelovo nasleduvawe). Za da se proceni tipot na nasleduvawe, potrebni se
podatoci za kolku {to e mo`no pove}e ~lenovi od semejstvoto vo nekolku
posledovatelni generacii. Podelbata na tipovite na nasleduvawe e pretstavena
na Tabela 12.1.
Tabela 12.1 Tipovi nasleduvawe
1.AVTOSOMNO
Avtosomno dominantno
Avtosomno recesivno
2.SEKS-VRZANO
H-Vrzano recesivno
H-Vrzano dominantno
U-Vrzano
3. NEMENDELOVO NASLEDUVAWE
12.1 Avtosomno dominantno nasleduvawe
Dominantno se nasleduvaat mnogu normalni osobini kaj ~ovekot.

Osnovna karakteristika na dominantno nasledenite genopatii e deka se
raboti za prisustvo na mutiran gen koj se projavuva i koga e vo heterozigotna
sostojba, zna~i negovoto dejstvo dominira nad normalniot gen.
Ima mnogu primeri za vakvi zaboluvawa, no najtipi~na e
ahondroplazijata. Vo ovaa grupa spa|aat i slednive anomalii: Otsustvo na
klavikulite, turicefalijata, osteogenesis imperfecta, polidaktilijata,
Marfanoviot sindrom, nevrofibromatozata, adultnata forma na policisti~ni
bubrezi, hiperlipidemijata so hiperholesterolemija i drugi.
Dominantnoto nasleduvawe ima pove}e karakteristi~ni belezi:
 Nositelot na mutacijata e bolen.
 Nema predilekcija spored polot. Dvata pola se podednakvo zasegnati.
 Bolesta se nasleduva po "vertikala", {to zna~i se prenesuva od bolen
roditel na potomstvoto. Iako e ova pravilo, vo okolu 50% od slu~aite
roditelite se zdravi, a dominantnata bolest nastanala poradi nova
mutacija kaj plodot. Individuata koja nosi nova mutacija ima rizik da ja
prenese na svoeto potomstvo.
 Bolen roditel ima 50% rizik za sekoe za~nato dete da ja ima mutacijata,
odnosno da bide bolno. Toa zna~i deka bolen roditel po slu~ajnost moè
da ima pove}e bolni deca ili, pak, sosema zdravo potomstvo, po {to
prestanuva prenesuvaweto na bolesta.
 Normalnite deca se i genotipski normalni kako i nivnoto potomstvo.
 Bolnite deca koga }e dojdat vo reproduktivniot period imaat rizik za
bolno potomstvo od 1: 2.
 Homozigotite imaat najte{ki formi na bolesta. Iako vidlivi, ovie
bolesti se karakteriziraat so „sparuvawe po sli~nost”, odnosno so
zgolemuvawe na {ansata da stapat vo bra~na zaednica so lica so ista
bolest. Taka, na primer, ahondroplazijata vo homozigotna forma ima
najte{ki koskeni defekti, ran invaliditet i skusen ìvoten vek.
 Klini~kata slika zavisi od penetrantnosta i ekspresivnosta na genot.
Nekoi dominantni geni se poslabo penetrantni, pa moè da se slu~i
preskoknuvawe na generacija, odnosno bolesta da ne se pojavi vo
sukcesivni generacii. Ekspresivnosta na dominantnite mutacii zavisi od
pove}e faktori. Naj~esto zavisi od mestoto vo genot kade {to se slu~ila
mutacijata, dali toa e klu~no za funkcijata na proteinot, potoa od tipot
na mutacijata (delecija, splajsing-mutacija, tranzicija i sl.).
Nekoi od dominantnite bolesti, osobeno onie povrzani so ran po~etok i
so fizi~ka hendikepiranost se retki, zatoa {to zasegnatite individui ili ne
doìvuvaat polova zrelost ili ne sklopuvaat seksualni ili bra~ni odnosi, ili
pak ne se re{avaat za potomstvo. Drugi, pak, kako hiperholesterolemijata ili
policisti~nite bubrezi koi{to se otkrivaat podocna vo ìvotot se me|u
naj~estite nasledni zaboluvawa (1:500 vozrasni ìteli). Pri~inata za
za~estenosta e zatoa {to se projavuvaat podocna i, koga }e se otkrijat, bolnata
individua ve}e ima potomstvo koe ima rizik da zaboli podocna vo ìvotot.
Slika 12.1 KTM na dete so tuberozna skleroza.
Projavuvaweto na dominantnite zaboluvawa zavisi od:

1. Penterantnosta na genot. Bolesta ne se projavuva sekoga{ ednakvo pri
ednakov genotip. Taka, kaj polidaktilijata penetrantnosta e niska i ne sekoga{
se zasegnati site sukcesivni generacii vo edna familija, a moè da ima
preskoknuvawe. Za razlika od toa, ako e prisuten genot za ahondroplazija,
negovata penetrantnost e 1, {to zna~i sekoga{ se projavuva klini~ki.
2.Ekspresivnost na genot. Site znaci na sindromot ne se javuvaat sekoga{
soedineti kaj sekoja individua, toa dava varijabilnost vo istata nasledna bolest
kaj razli~ni edinki. Taka, kaj polidaktilijata moè da bidat zasegnati site
prsti ili samo na nekoj od ekstremitetite, ili pak samo so dopolnitelna
falanga.
Na~inot na sparuvawe na alelite i distripcijata niz generaciite se
prikaàni na Slika 12.2 i na Slika 12.3.
Aa aa Aa Aa AA aa
Aa aa aa Aa AA aa Aa Aa Aa Aa Aa Aa
50% 25% 25% 50%
50% 100%
A-mutiran gen
a-normalen gen
Slika 12.2. Rizici za potomstvoto kaj razli~ni individui so nositelstvo na
dominantna mutacija.
II
III
IV
Slika 12.3. Rodoslovno drvo tipi~no za prenesuvawe dominantna mutacija. Se gleda

vertikalnata transmisija i zasegnatost na dvata pola.
Primeri na dominantni bolesti i nivnata incidencija se prikaàni na Tabela

12.2 i na Slika 12.1.
Tabela 12.2 Primeri na avtosomno dominantni bolesti i incidencija
Bolest broj /1 000 000 ìteli
Achondroplasia 100
Acrocephalosyndactilia 6
Dentinogenesis imperfecta 8 000
Chorea Huntington 50
Hypercholesterolemia 10 000
Syndroma Marfan 15
Policisti~ni bubrezi 303
Neurophybromatosis 303
Retinoblastoma 50
Sclerosis tuberosa 10
Syndroma holt-oram
Syndroma Crouson
Osteogenesis imperfecta
Exostosis multiplex
Slika 12.4 Sindromot na Kruzon. Izgledot se dolì

na predvremeno srasnuvawe na {evovite na koskite na kalvarijata
12.2 Avtosomno recesivni zaboluvawa
Avtosomno recesivnite zaboluvawa se manifestiraat samo kaj

homozigoti za patolo{ki geni locirani na nekoj od avtosomnite hromozomi.
Ovie bolesti se mnogu ~esti, trgnuvaj}i od mnozinstvoto na vrodeni gre{ki na
metabolizmot, pa do brojni sindromi.
Karakteristiki na ovoj tip nasleduvawe se slednive:
 Roditelite na bolnoto dete se klini~ki zdravi.
 Roditelite se nositeli na patolo{kiot alel, no zadolìtelno se zdravi
heterozigoti.
 Dvata pola se podednakvo zasegnati.
 Rizikot za bolesta za sekoe za~nato dete e 25%.
 Zdravite deca }e imaat zdravo potomstvo.
 Bolnite deca, ako kako vozrasni imaat potomstvo, toa }e bide zdravo.
 Site deca na eden bolen roditel se zdravi nositeli.
 Bolestite se po~esti vo konsangvinite brakovi.
 Nasleduvawe po "horizontala", odnosno vo ista generacija.
Primeri za avtosomno recesivni bolesti: glikogenozi, sfingolipidozi,

leukodistrofija, gangliozidozi, mukopolisaharidozi, cisti~na fibroza,
hemoglobinopatii. Na~inot na nasleduvawe i distribucija niz familijata se
prikaàni na Slika 12.2.
Aa Aa Aa aa AA aa
AA Aa Aa aa Aa a a Aa aa Aa Aa Aa Aa
25% 50% 25%
50%
50% 100%
* * I
* * * II
* * III
IV
* * * *
Slika 12.6 Rizik za nasleduvawe pri razli~en genotip kaj roditelite (gore).
Distribucija na nositelite i bolesta niz pove}e generacii na edno semejstvo so
konsangvinitet vo ~etvrtata generacija i bolni deca vo pettata (dolu).
Primeri na recesivni bolesti i nivnata incidencija se prikaàni na
Tabela 12.3 i na Slika 12.6.
Tabela 12.3. Recesivni bolesti i nivnata incidencija.
Bolest Bolni /1 000 000
Syndroma adrenogenitalis 15
Albinismus 25
Fibrosis cystica 270
Galactosemia 25
Hyperplasio gl. suprarenalis congenita 15
Talassemia
Hurler 25
Phenylketonuria 70
Tay-sax 400
Ellis van Sreveld Mnogu redok
Syndroma DIDMOAD (Wolfram syndrome) Mnogu redok
Slika 12.7 Tipi~na heksadaktilija kaj dete so sindromot Елис ван Кревелд (Ellis
van Creveld).
Vo grupata na avtosomno recesivni bolesti spa|aat pogolem broj od vrodenite

gre{ki na metabolizmot.
Vo ovaa grupa spa|a i takanare~enoto intermedierno nasleduvawe kade {to

bolesta moè da se projavi i vo heterozigotna sostojba, iako mutiraniot gen e
recesiven. Tipi~en primer e Kulievata anemija so svojata majorna i minorni
formi. Pri~inata za vakvata sostojba e tipot na mutacijata koja moè pove}e
ili pomalku da go naru{uva sintetiziraweto na soodvetniot protein.
Recesivnite mutacii se nao|aat kaj zdravite nositeli vo populacijata.
Oddelni populacii imaat po~esta zastapenost na nekoi od recesivnite mutacii.
Taka, kaj Evreite e mnogu ~esta Tej Saksovata te{ka metabolopatija, a kaj
Makedoncite nositelstvoto za patolo{kite hemoglobini.
Slika 12.8 Svetla kosa i koà kaj dete so fenilketonurija.
Za avtosomno recesivnite bolesti osnovna potreba e depistaà, odnosno

skrining za heterozigotite bidej}i so nivnoto otkrivawe moè da se dade i
predbra~en i prenatalen sovet. No za vakvo otkrivawe potrebni se nekolku
preduslovi kako: bolesta da e ~esta, da se poznati mehanizmite na patogeneza, da
e to~no poznat enzimskiot defekt, a tehnikata za otkrivawe da e dovolno
senzitivna. Tipi~en primer e fenil-ketonurijata (Slika 12.4).
Dokolku e retka edna avtosomno recesivna bolest, koga }e se pojavi,
zadolìtelno se bara krvno srodstvo kaj roditelite.
12.3 Zaboluvawa predizvikani od geni lokalizirani na seks-
hromozomite
Za polovite hromozomi, ma{ka individua so HU-hromozomi se narekuva

hemizigot, dodeka ènata e homozigot bidej}i ima dva H-hromozoma.
U-hromozomot nosi samo nekolku aktivni geni od koi se najva`ni genot za
ma{kata seksualna diferencijacija (SRY) na kusiot krak, genot za
spermatogenezata na dolgiot krak, genot za inhibitorot na Milerovite kanali
i nekolku drugi. Bidej}i pove}eto od ovie geni u~estvuvaat vo seksualnata
diferencijacija, za niv }e bide podetalno obrazloèno vo posebno poglavje.
Za razlika od Y-hromozomot, H-hromozomot, pak, e nositel na golem broj
geni koi vlijaat vrz razli~ni organi i sistemi. Ovie geni moàt da bidat
normalni ili patolo{ki. Ottamu proizleguvaat i mnogubrojnite H-vrzani
zaboluvawa.
12.3.1 H-vrzano recesivno nasleduvawe
Ovoj tip nasleduvawe opfa}a bolesti koi go zasegaat ma{kiot pol.

 @enite bi trebalo da bidat homozigoti za da zabolat. Vo princip, kaj
ènite vakvite zaboluvawa se mnogu retki, no ako genot se javuva vo visoka
frekvencija i kaj niv moè da se javi (primer e daltonizmot). Isto taka, vo
retki slu~ai, nasleduvawe na H-vrzana recesivna bolest moè da se javi ako taa
ima samo eden H-hromozom (Tarnerov sindrom), ako e èna so kariotip 46, XY (5
 reduktaza deficit) ili koga pri inaktivacijata na H- hromozomot kaj èna-
nositelka na patolo{kiot gen }e dojde do inaktivacija na pogolem broj zdravi
H-hromozomi (asimetri~na lajonizacija).
 @enata-nositelka na genot e klini~ki zdrava so toa {to ponekoga{ moè
da projavi intermedierni vrednosti na defektniot enzim ili produkt.
 Ma{ko dete nositel na patolo{kiot gen e bolno, bidej}i nema normalen
dominanten gen.
 Zna~i, ènite ja prenesuvaat bolesta na polovina od svoite sinovi, a
patolo{kiot gen go nosat i polovina od nivnite }erki.
 Site }erki na bolniot ma` se zdravi konduktori na patolo{kiot gen
bidej}i od tatkoto go dobivaat H-hromozomot, a site sinovi na bolniot ma`
se genotipski i fenotipski zdravi bidej}i od tatkoto go dobivaat Y-
hromozomot.
 Bolnite maì nemaat bolni sinovi, no imaat bolni vnuci preku }erkite-
nositelki.
 Zdravite sinovi na bolen ma` imaat zdravo potomstvo.
 H-vrzanite recesivni zaboluvawa ne se retki.
Rizicite za zaboluvawe pri razli~no nositelstvo na roditelite e
prikaàno na Slika 12.4 , a transmisijata niz rodoslovnoto steblo na
Slika 12.5.
* * * *
XX XY XX XY XX XY
* * * * * * *
XX XY XX XY XX XY XX XY XY XX XY XX
25% 25% 25% 25%
Slika 12.9 Rizici za potomstvoto vo razli~ni situacii. Nositelot na
patolo{kiot gen e obeleèn so yvezdi~ka.
I
*
* II
* * * III
* * * * IV
Slika 12.10 Rodoslovno steblo koe pokaùva kako se raspredeluva genot za

hemofilija niz generaciite.
Nekoi od po~estite H-vrzani recesivni zaboluvawa se prikaàni na

Tabela 12.4.
Tabela 12. 4 Incidencijata na naj~estite H-vrzani bolesti.
Bolest Bolni / 1 000 000
Hemophilia A 100-120
Hemophilia B 20-30
Albinismus 10-15
Agamaglobulinemia 10-15
Diabetes insipidus nephrogenes ?
G6PDH 10
Dystrophio musculorum progressiva 200-220
Ichtyosis 200
Daltonismus 6% maì
____________________________________________________________
Hemofilija A
Incidencijata na ovaa koagulopatija e 1 : 5 000 do 1 : 10 000 maì i se

odlikuva so zgolemena sklonost kon krvavewe. Bolesta e poznata mnogu odamna
i moèbi najprvite soznanija za nea poteknuvaat od Talmudot kade {to se veli
deka bra}ata na deca {to iskrvavile do smrt pri cirkumcizija, }e bidat
izzemeni od nea. Ova e prvoto genetsko sovetuvawe voop{to. Isto taka, poznato
e deka kralicata Viktorija, kako nositel na genot, go prenesla na svojot sin i na
dvete }erki koi ponatamu go prenesle preku bra~ni vrski na brojni ~lenovi na
kralskite familii vo Germanija, [panija i Rusija. I princot Aleksej (sinot na
carot Nikola i caricata Aleksandra) imal hemofilija.
Hemofilijata A e rezultat na mutacija vo genot za sinteza na faktorot
VIII na koagulacija. Bidej}i se raboti za H-vrzana recesivno nasledna mutacija,
ma{kite nositeli imaat prodolèni, ponekoga{ i te{ki krvavewa pri
povredi, naj~esto vo zglobovite i muskulite, duri i vo centralniot nerven
sistem. Hemofilijata moè da se manifestira so razli~en stepen na teìna na
bolesta. Taka, te{kata forma kaj koja faktorot VIII ima vrednost <1% od
normalnata se karakterizira so te{ki, dolgotrajni i ~esti krvavewa. Kaj
srednata forma faktorot VIII e vo koli~estva 1-5% i krvavewa po trauma koi ne
se ~esti, kaj lesnata forma nivoto na faktorot e 5 do 20%, a krvavewata se
javuvaat samo po hirur{ki intervencii ili te{ki trauma.
Genot za faktorot VIII se nao|a na distalniot krak na X-hromozomot i se
sostoi od 26 egzoni. Zreliot transkript se sostoi od 2332 aminokiselini. Okolu
50% od genskite promeni se rezultat na hromozomska inverzija ili delecija
{to go naru{uva genot za faktorot VIII. Tie obi~no vodat kon najte{kite
formi na hemofilija. Ostanatite se dolàt na mutacii. Bolnite so besmisleni
(nonsense) mutacii imaat te{ka forma na hemofilija, dodeka tranziciite i
drugi polesni mutacii vodat kon polesnite formi na bolesta.
Ma{kite individui, nositeli na koja bilo od mutaciite, }e imaat
simptomi na hemofilija. Tie go nasleduvaat X-hromozomot od svojata majka, {to
zna~i deka ja nasleduvaat bolesta od zdrava majka-nositelka. Maì koi imaat
hemofilija, ne moàt da ja prenesat bolesta na svoite sinovi bidej}i na
sinovite im go prenesuvaat Y-hromozomot, no moàt da ja prenesat na svoite
vnuci preku svoite }erki na koi im go prenesuvaat X-hromozomot (}erki-
nositelki). Pravilata na nasleduvawe na X-vrzanite recesivni bolesti se
prikaàni porano.
Za razlika od maìte, rizikot za ènite da imaat dva X-hromozoma so
mutacija e mnogu pomal (1:100 000 000), {to e prakti~no nepostoe~ki rizik. Koga
go nosat mutiraniot gen (nositelki), tie produciraat okolu 50% od faktorot
VIII, {to e sosema dovolno za normalna funkcija na proteinot. Mo`ni se retki
sostojbi koga ènata, sepak, moè da se razboli od hemofilija. Toa moè da se
slu~i vo brakovi na majka-nositelka so tatko hemofili~ar, {to e isklu~itelno
retko. Isto taka kaj èni nositelki pri slu~ajna inaktivacija na X-
hromozomite, pove}e X-hromozomi so normalen gen moè da se inaktivirani, a
ostanuvaat aktivni pove}e so mutiraniot gen. No i toga{ klini~kata
manifestacija e vo vid na sredni formi. U{te poretko, hemofilijata moè da
se javi kaj Tarneroviot sindrom poradi prisustvoto na samo eden X-hromozom,
ili pri delecii {to go zasegaat X-hromozomot.
Di{enova muskulna distrofija
Ovaa bolest se nasleduva X-vrzano recesivno. Genot e kloniran vo 1986

godina i kodira sinteza na proteinot distrofin koj e klu~en za funkcijata na
site muskuli vo ~ove~koto telo, vklu~uvaj}i go i srceviot muskul. Genot za
distrofin e eden od najgolemite geni vo ~ove~kiot genom, se sostoi od 79 egzoni
vklopeni vo 2.3 milioni bazni parovi na DNK. Negovata golemina ovozmoùva
slu~uvawe na brojni mutacii.
Klini~kata slika se sostoi vo naru{uvawe na muskulnata funkcija so
muskulna slabost koja najprvin go zafa}a lokomotorniot aparat, decata obi~no
ja gubat mo`nosta za samostojno odewe i se vo invalidska koli~ka do vozrast od
11 godini. Incidencijata e 1:3500 ma{ki individui. Najgolemiot broj slu~ai se
dolì na delecii (65%) i duplikacii (6-7%) koi predizvikuvaat frameshift
mutacii. Dokolku delecijata ili duplikacijata se sostoi od 3 bazi, nastanuva
takanare~ena in-frame izmena na proteinskiot sinxir i ovie mutacii
predizvikuvaat polesna forma na bolesta nare~ena Bekerova muskulna
distrofija. Taa e poretka i zasega 1:18 000 ma{ki individui. Razlikata me|u
dvete bolesti klini~ki se otkriva preku merewe na keratin kinazata vo krvta
koja e silno poka~ena kaj Du{enovata muskulna distrofija, a pomalku kaj
Bekerovata.
@enite i kaj ovaa bolest se glavno nositelki. Nasleduvaweto gi sledi
pravilata na X-vrzanoto recesivno nasleduvawe, no ènite moàt da zabolat
ako se }erki na bolen tatko i na majka-nositelka (obi~no tatkoto e bolen od
Bekerova distrofija pri koja e mo`no samostojno dvièwe duri i do krajot na
ìvotot).
12.3.2 H-vrzano dominantno nasleduvawe
Se raboti za poredok tip nasleduvawe. Boleduvaat i maì i èni, so toa

{to kaj ma{kiot pol bolesta e vo pote{ka forma. Bolesta kaj ènite se
nasleduva sli~no kako avtosomnoto dominantno nasleduvawe, no maìte se
obi~no tolku te{ko zasegnati {to umiraat na rana vozrast. Poznati bolesti od
ovoj tip se hipofosfatemi~niot rahitis i inkontinencija na pigmentot.
Bolesta kaj ènite e od poblag tip. Obi~no bolestite se dva pati po~esti kaj
ènite otkolku kaj maìte (zaradi visokata smrtnost kaj maìte).
Ovie bolesti se prenesuvaat po vertikala d generacija vo generacija (Slika
12.11).
Karakteristiki
 Zasegnati se dvata pola.
 Ma{kite se pote{ko zasegnati.
 Prenesuvaweto e po vertikala, od generacija na generacija.
 Site }erki od bolen tatko se bolni, a bolna majka ima rizik 1:1 da za~ne
bolna }erka.
 Bolen tatko ima zdravi sinovi, a bolna majka ima rizik 1:1 da za~ne bolen
sin.
II
III
IV
Slika 12.11. Rodoslovnoto drvo prikaùva prenesuvawe na patolo{ki gen od

genercija na generacija.
12.3.3 Y-vrzano nasleduvawe

Y-hromozomot e mnogu pomal od H-hromozomot i sodrì pomalku geni. Y-
vrzanoto nasleduvawe se narekuva i holandri~no nasleduvawe.
Iako sodrì 70 Mb, DNK Y-hromozomot sodrì samo dvaesetina
kodira~ki geni. Nekoi od niv se prikaàni na Tabela 12.5. Vo niv spa|aat genot
za ma{ka seksualna diferencijacija, SRY (sex-determining region), nekolku geni
{to ja upravuvaat spermatogenezata i eden minoren antigen za
histokompatibilitetot HY. Na nego se smesteni i nekolku va`ni housekeeping
geni koi imaat homolozi na X-hromozomot i ja izbegnuvaat inaktivacijata pri
inaktivacijata na X-hromozomot.
Tabela 12.5 Geni na Y-hromozomot.
ASMTY (which stands for acetylserotonin methyltransferase),

TSPY (testis-specific protein),
IL3RAY (interleukin-3 receptor),
SRY (sex-determining region),
TDF (testis determining factor),
ZFY (zinc finger protein), PRKY (protein kinase, Y-linked),
AMGL (amelogenin),
CSF2RY (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor, alpha subunit on
the Y chromosome),
ANT3Y (adenine nucleotide translocator-3 on the Y),
AZF2 (azoospermia factor 2),
BPY2 (basic protein on the Y chromosome),
AZF1 (azoospermia factor 1),
DAZ (deleted in azoospermia),
RBM1 (RNA binding motif protein, Y chromosome, family 1, member A1),
RBM2 (RNA binding motif protein 2)
UTY (ubiquitously transcribed TPR gene on Y chromosome).
Sepak, zaboluvawata vrzani so genite na Y-hromozomot se retki i se

odnesuvaat glavno na ma{ki sterilitet. Za drugite Y-vrzani geni vaì
praviloto deka nivnite mutacii se prenesuvaat samo preku tatkoto, a
boleduvaat samo sinovite od bolen tatko. Ovie zaboluvawa se retki.
12.4 Nemendelovo nasleduvawe
Golem broj od bolestite kako avtosomno dominantnite, avtosomno

recesivnite i seks-vrzanite bolesti, kako i hromozomskite aberacii se
nasleduvaat spored Mendelovite principi spored koi moè to~no da se
predvidi kakov }e bide fenotipot na nositelite na mutiraniot gen ili
hromozomska aberacija. No u{te pogolem broj bolesti otstapuvaat od ovie
principi od pove}e pri~ini. Na Tabela 12.6 se prikaàni na~ini na
nasleduvawe koi ne podleàt na Mendelovite principi.
Tabela 12.6 Tipovi na nemendelovo nasleduvawe

Mitohondrijalno nasleduvawe
Trinukleotidni povtoruvawa
Epigenetski mehanizmi-Genetski imprinting
Uniparentalna disomija-Dvata hormozomi od eden ~ift se dobieni od

edniot roditel.
H-inaktivacija
Kompleksno(poligensko i multifaktorno) nasleduvawe
12.4.1. Mitohondrijalno nasleduvawe
Sekoja ~ove~ka kletka sodrì nekolku stotici mitohondrii vo

citoplazmata koi se klu~ni za procesot na oksidativna fosforilacija niz koj
se sozdava energija za kletkata. Mitohondriite sodràt svoi molekuli DNK
koi se ednoveri`ni i vo cirkularna forma. Vo edna mitohondrija moè da ima
nekolku molekuli DNK. Sekoj molekul na mitohondrijalnata DNK se sostoi od
16 569 bazni parovi. Mitohondrijalnata DNK kodira dve ribozomni RNK, 22
transfer RNK i 13 polipeptidi involvirani vo oksidativnata fosforilacija.
Vo ovoj proces u~estvuvaat i 90 DNK geni od jadroto. Transkripcijata na
mitohondrijalnata DNK se odviva vo mitohondriite nezavisno od procesite vo
jadroto. Vo mitohondrijalnata DNK ne postojat introni. Mitohondrijalnata
DNK se nasleduva isklu~ivo preku majkata. Ne postojat korekcioni mehanizmi
za mitohondrijalnata DNK, pa mutaciite vo nea se za okolu 10 pati po~esti
otkolku za DNK vo jadroto. Isto taka, oksidativnite radikali oslobodeni pri
procesot na oksidativna fosforilacija vo golema mera pridonesuvaat za
mutaciite na mitohondrijalnata DNK. Sepak, postoi pogolema povrzanost me|u
jadrenata i mitohondrijalnata DNK. Taka, ve}e se poznati avtosomni geni koi
gi reguliraat koli~estvoto na mitohondrijalnata DNK i nejziniot integritet.
Poznati se sindromi na deletirana mitohondrijalna DNK koi se dolàt na
mutacii vo avtosomnite geni.
Ma{kite individui ja nasleduvaat mitohondrijalnata DNK od svoite
majki, no ne moàt da ja predavaat ponatamu bidej}i vo fertilizacijata
u~estvuva samo jadroto od spermatozoidite.
Sekoe tkivo ima potreba od odredeno koli~estvo adenozin trifosfat
(ATP), za koe e odgovorna mitohondrijalnata DNK. Zatoa, tkivata {to imaat
golema potreba od ATP se poosetlivi na mutaciite vo mitohondrijalnata DNK.
Takov e centralniot nerven sistem i toj brgu strada ako se javat vakvi mutacii
(CNS koristi okolu 20% od vkupniot ATP vo teloto).
Bidej}i vo edna kletka ima pove}e mitohondrii, istata kletka moè da
sodrì mutirana i normalna mitohondrijalna DNK. Isto taka, vo ista kletka
moè da ima mitohondrijalni DNK molekuli so razli~ni mutacii. Ovaa pojava
se narekuva heteroplazmija. Taa e va`na bidej}i bolestite }e imaat razli~na
projava poradi razli~noto u~estvo na mutiranata DNA vo razli~ni kletki.
Proporciite na mutiranata DNK, isto taka, moàt da se menuvaat poradi
replikativnata segregacija pri kleto~nata delba bidej}i niz ovoj proces
proliferiraat mitohondriite (Slika 12.12).
Brojot
mitohondrii
se zgolemuva
Slika 12.12 U~estvo na heteroplazmijata vo ekspresijata na

mitohondrijalnite bolesti.
Mitohondrijalnite bolesti moàt da se klasificiraat spored mutaciite

vo mitohondrijalnata DNK. Najdobro se prou~eni mitohondrijalnite bolesti
koi nastanuvaat kako rezultat na missense mutaciite. Primer za vakva bolest e
Leberovata hereditarna opti~ka nevropatija koja se karakterizira so brzo
gubewe na vidot poradi izumirawe na opti~kiot nerv. Kaj ovaa bolest ne postoi
heteroplazmija, pa nasleduvaweto gi sledi ednostavnite pravila na
mitohondrijalnoto nasleduvawe. Toa zna~i deka se zasegnati dvata pola, no samo
ènite ja prenesuvaat bolesta na svoeto potomstvo. Mutacii na edna baza vo
transportnata RNK predizvikuvaat bolesti od tipot na miokloni~ka
epilepsija i mitohondrijalna encefalopatija. Dvete se karakteriziraat so
heteroplazmija, projavata e od razli~en stepen. Duplikaciite i deleciite vo
mitohondrijalnata DNK, kako i mutaciite, predizvikuvaat okolu 50 to~kesti
mutacii i stotina delecii i duplikacii.
Fenotipot, odnosno klini~kata ekspresija kaj razli~nite mutacii na
mitohondrijalnata DNK }e zavisi glavno od koli~estvoto ATP {to mu e
potrebno na edno tkivo. Taka, mitohondrijalnite bolesti obi~no go
involviraat centralniot nerven sistem, predizvikuvaj}i encefalopatija,
miopatija, ataksija, retinalna degeneracija i sl. Intenzitetot na bolesta
zavisi od prisustvoto na heteroplazmija, imeno ako so mutacijata se zafateni
pomalku mitohondrii, bolesta }e bide polesna.
Nekoi od mutaciite predizvikuvaat retki bolesti i sindromi (Kerns-
Sejrioviot sindrom (Kearns-Sayre sindrom) - muskulna slabost, cerebralno
o{tetuvawe i srceva slabost; Пирсоновиот синдром - infantilna pankreati~na
insuficiencija, pancitopenija i lakti~na acidoza), no drugi se relativno
~esti, kako edna forma na gluvost, edna od mutaciite se sre}ava kaj 5% od
bolnite so Alchajmerovata bolest. Se smeta deka mutaciite na
mitohondrijalnata DNK, isto taka, se akumuliraat so vozrasta i vodat kon
procesot na stareewe.
So samiot fakt {to zigotot ja nasleduva citoplazmata so site organeli
od majkata, toj ja nasleduva i mitohondrijalnata DNK. Toa zna~i deka gi
nasleduva i mutaciite na mitohondrijalnata DNK, dokolku ima takvi vo jajce-
kletkata. Ottamu, majka koja ima nekoja od mitohondrijalnite bolesti, }e ja
prenesuva na svoeto potomstvo- i na sinovite i na }erkite. No od nejzinite
bolni deca, samo }erkite }e ja prenesuvaat na svoeto potomstvo, a bolnite
sinovi }e imaat zdravo potomstvo bidej}i vo nivnite gameti (spermatozoidi)
nema citoplazma, nitu mitohondrijalna DNK. Poradi toa, izgledot na
rodoslovnoto drvo kaj mitohondrijalnite bolesti e specifi~en (Slika 12.13).
Slika 12.13. Rodoslovno drvo od semejstvo so mitohondrijalna bolest. Od

bolnata majka site deca se bolni, no samo ènskite deca ponatamu }e ja prenesat
bolesta.
Mitohondrijalnite bolesti se okolu 60 na broj, no sekojdnevno se

otkrivaat novi. Nekoi od niv se mnogu te{ki bolesti koi po~nuvaat od
detstvoto, no nekoi moàt klini~ki da se projavat i podocna, koga bolnata
individua ve}e ima potomstvo. (Tabela 12.7).
Tabela 12.7 Mitohondrijalni bolesti, fenotip, mutacii i na~in na

nasleduvawe.
Bolest Fenotip Mutacija Homoplazmija Nasleduvawe

Leberova Brzo izumirawe na Zamena Arg Homoplazmija Maternalno
opti~ka opti~kiot nerv i 340 His vo ND1
nevropatija slepilo genot
NARP, Лиova Nevropatija,ataksija Mutacija vo Heteroplazmija Maternalno
bolest Retinitis pigmentoza, ATP-aza genot
mentalna retardacija,
lakti~na acidoza
MELAS Mitohondrijalna To~kesta Heteroplazmija Maternalno
encefalopatija,lakti~na mutacija vo
acidoza i epizodi na tRNAleu
{log
MERRF Miokloni~na epilepsija To~kesta Heteroplazmija Maternalno
nabrazdeni crveni mutacija vo
vlakna vo muskulite, tRNAlys
ataksija sezorna gluvost
Gluvost Progresivna senzorno- A1555G Homoplazmija Maternalno
nevralna gluvost mutacija vo
inducirana od 12S rRNA
aminoglikozidni
antibiotici
CPEO Hroni~na progresivna A7445G Homoplazmija Maternalno
eksterna oftalmoplegija mutacija vo Heteroplazmija
12S rRNA,
drugi mutacii
i delecii
Пирсонov Pankreasna Golemi Heteroplazmija Sporadi~no,
sindrom insuficiencija, delecii somatski
pancitopenija, lakti~na mutacii
acidoza
Kerns-Каспе PEO so ran po~etok, Golemi Heteroplazmija Sporadi~no.
sindrom srcev blok, retinalna delecii od somatski
pigmentacija 5kb mutacii
Od Томпсон и Томпсон, 2004
12.4.2. Trinukleotidni povtoruvawa
Trinukleotidnite povtoruvawa ~esto se nao|aat niz genomot, no gi ima i

vo sklopot na nekoi funkcionalni geni. Brojot na povtoruvawata normalno vo
razli~ni geni moè da se dviì od nekolku desetici do nekolku stotici.
Problemot kaj ovie geni moè da nastane koga novoformiranata ni{ka na DNK
pri replikacijata, koga }e stigne do trinukleotidnite povtoruvawa,
prodolùva sinteza na trinukleotidni povtoruvawa pove}e od kodira~kata
ni{ka. Vo prvata generacija ova prodolùvawe }e bide pomalo, pa klini~kata
slika kako rezultat na toa }e bide poblaga, no kolku {to se zgolemuva brojot na
povtoruvawata, tolku se zgolemuva rizikot vo slednata generacija toj da bide
u{te pogolem, a genot s$ pomalku funkcionalen. Poradi toa, fenotipskata
ekspresija, odnosno teìnata na bolesta stanuva s$ pote{ka od generacija na
generacija, i ova moè da se predvidi. Pojavata se narekuva anticipacija
(predviduvawe na teìnata na bolesta).
Ekspanzijata na trinukleotidnite povtoruvawa e dominantno nasledna,
ako se slu~i edna{, taa }e se prenesuva na potomstvoto, no teìnata na bolesta
ne e konstantna, kako {to e slu~ajot pri Mendelovata transmisija na
dominantnite mutacii.
Primeri za vakvi bolesti ima pove}e, dva se izneseni podolu(Tabela
12.8).
Tabela 12.8 Nekoi od bolestite so trinukleotidni povtoruvawa.
Bolest Gen Povtoruvawe Normalno Patogeno
Huntington HTT (Huntingtin) CAG 10 - 35 35+
SCA1 (Ataxia ATXN1 CAG 6-35 49-88

sspinocerebellaris1)
FRAXA(fragilenX) FMR1, na X CGG 6-53 230+

Miotoni~na CTG 5-37 80+
distrofija 1
*Fridrihova GAA 6-29 200+
ataksija
* Povtoruvawata se vo intronskiot del od genot.
Miotoni~na distrofija
Se raboti za bolest za koja vaì principot na anticipacija. Taka,

zgolemuvaweto na CAG tripletite moè da dovede do pojava na blaga muskulna
hipotonija vo prvata generacija koja }e se pojavi podocna vo ìvotot, vo vtorata
}e se projavi porano so pozna~ajno naru{uvawe vo odot i drugite aktivnosti, a
vo tretata generacija }e se projavi vo detska vozrast kako isklu~itelno te{ko
muskulno zatajuvawe i ran letalen ishod (Tabela.7.7)
Fragilen X-hromozom
Faktot deka vo instituciite za mentalno retardirani lica ima dva pati

pove}e ma{ki otkolku ènski e poznat u{te od 19 vek. Ovoj fakt se dolì na X-
vrzanata mentalna retardacija kaj nad 40% od zasegnatite maì. Ovaa
retardacija se dolì na fragilniot X-hromozom koj zasega 1 : 4 000 maì i 1 :
8000 èni. Bolesta se karakterizira so mentalna retardacija i specifi~en
izgled na liceto (dolgnavesto) so golemi u{i i golemi testisi po pubertetot.
Mentalnata retardacija e od razli~en stepen. Koga se raboti kariotip kaj ovie
individui, vo otsustvo na folna kiselina se zabeleùva prekin na krajot od
dolgiot krak na X-hromozomot, od kade {to poteknuva i imeto na bolesta.
Genot odgovoren za fragilniot X-hromozom se ozna~uva kako EMR1, se
sostoi od 38 kb, ima 17 egzoni i mRNK {to e negov produkt e 4.8 kb. Genskiot
produkt se vrzuva za RNK i moè da se dviì me|u citoplazmata i jadroto.
Na 5’ krajot od genot ima del {to ne se prepi{uva i se sostoi od 6 do 50 kopii na
tripletot CGG kaj normalni individui. Kaj licata so fragilen X- hromozom,
brojot na ovie povtoruvawa iznesuva 230-1000 i pove}e. Kaj maìte koi ja
prenesuvaat bolesta i kaj nivnite }erki, brojot na povtoruvawata se dviì od 50
do 230. Ovaa takanare~ena premutacija doìvuva ekspanzija kaj potomstvoto
samo na ènite-nositelki do polna mutacija so nad 230 povtoruvawa kaj nivnite
sinovi. Poradi toa, sekoja sledna generacija doìvuva nova ekspanzija i rizikot
za slednite generacii e se pogolem. Ostanuva pra{aweto koga nastanuva
ekspanzijata, vo mejotskite ili vo mitotskite delbi na embrionot.
12.4.3 Imprinting
Za nekoi svojstva na cica~ite, fenotipot zavisi od toa od koj roditel

poteknuva aktivniot alel za svojstvoto. Ovaa varijacija na fenotipot se
narekuva genomic imprinting.
Genomic imprinting vklu~uva stivnuvawe (silencing) na odredeni geni
koi se “zape~ateni” so zapis vo tekot na sozdavaweto na gametite. Oddelni geni
se projavuvaat samo ako se nasledat od majkata bidej}i kaj tatkoto se
imprintirani, drugi se projavuvaat samo ako se nasledat od tatkoto bidej}i kaj
majkata se inaktivirani. Se raboti za epigenetski fenomen, zna~i nema izmena
vo DNK, no se raboti za metilacija na DNK bez izmena na sekvencata. So
metilacijata doa|a do namaluvawe na genskata aktivnost, odnosno genot
“stivnuva” i ne podleì na transkripcija. Procesot se slu~uva pred
fertilizacijata vo ovumot i spermatozoidot. Se kontrolira od imprinting-
centar. Genomskiot imprinting e mitotski stabilen proces, no e reverzibilen
i “reprogramirawe” se slu~uva koga po~nuva gametogenezata.
Imprintiranite geni }e bidat neaktivni poradi “programiraweto” pri
sozdavaweto na gametite, pa ostanuva aktiven samo alelot od drugiot roditel.
Treba da se napomene deka brojot na vakvite geni e ograni~en, no tie se
grupirani vo familii i se najbrojni na hromozomite 6, 7, 11, 14, 15.
Se pretpostavuva deka imprintingot se razvil za da ja za{titi majkata od
sopstveniot fetus, odnosno da gi za~uva klu~nite takvi geni, no ovaa hipoteza
ne objasnuva zo{to nekoi maj~ini geni se imprintirani.
Zavisno od toa kako se “markirani” гените, potomstvoto izrazuva maj~ino-
nasleden ili tatkovo-nasleden neaktiven alel, a sprotivniot e aktiven. Poradi
toa, ovoj tip projava na genite se narekuva monoalelna ekspresija.
Na kleto~no nivo, imprinting e epigenetski proces koj ima tri stadiumi:

1. Vospostavuvawe imprint vo tekot na gametogenezata.
2. Odrùvawe na imprintot vo tekot na embriogenezata i vo
adultnite somatski kletki .
3. Bri{ewe i povtorno vospostavuvawe imprint vo germinativnite
kletki.
Genomskiot imprinting e postojan vo somatskite kletki. Sepak,
markiraweto na alelite moè da se izmeni od generacija na generacija.
Imprintingot moè da opfati: a) eden gen b) del od hromozom v) cel
hromozom g) site hromozomi od eden roditel (inkompatibilno so razvojot na
plodot). Vsu{nost, imprintingot e pri~ina {to partenogenezata, odnosno
prenesuvawe na celiot genom od majkata na potomstvoto {to se slu~uva kaj
cica~ite, ne se slu~uva i kaj ~ovekot. Kompletniot ènski genom ne moè da
proizvede vitalen potomok poradi neophodnosta od imprintiranite geni od
tatkoto (Slika 12.14).
Inhibitor na
Igf1 genot
Inhibitor na
H19 genot
Slika 12.14 Mehanizam na imprinting za genot H19 i Igf-2.
Imprintingot e sepak seu{te nedovolno istraèn proces, iako so

negovoto naru{uvawe se povrzuvaat nekolku seriozni bolesti (Tabela 12.7).
Tabela 12.7 Primeri za bolesti kaj ~ovekot predizvikani od imprintirani geni

Gen Projaven Funkcija
(imprintiran alel)
WT1 Maj~in Вилмсov tumor-
supresoren gen-potisnuva
nekontroliran rast
Igf-2 Tatkov Insulin-like growth factorII-
sli~en so insulinot
INS Tatkov Insulin-involviran vo
kleto~niot rast i
funkcija
Gabrb Maj~in Receptor za
nevrotransmiter
Tipi~en primer za imprinting i negovata funkcija kaj ~ovekot se

синдромот Прадер-Вили (Prader-Willi) (PWS) i синдромот Ангелман (Angelman) (AS).
Dvata gena se nao|aat blisku eden do drug na hromozomot 15. Pri delecii na
hromozomot 15q11-13 moàt da bidat deletirani dvata gena. Vo zavisnost od toa
dali genot na hromozomot 15 }e bide aktiven od tatkoto ili od majkata,
klini~kata slika }e bide sosema razli~na i }e se projavi kako dva razli~ni
sindroma.
PWS (Slika 12.15)
 Reducirana motorna funkcija
 Kompulsivno jadewe
 Debeleewe
 Mentalen deficit
AS
 Hiperaktivnost
 Neobi~ni konvulzii
 Repetitivni simetri~ni muskulni dvièwa
 Mentalen deficit
Naj~esto, PWS i AS involviraat mala delecija na hromozomot 15

Ako e nasleden od majkata, AS
Ako e nasleden od tatkoto, PWS
Tatko Majka
Mejoza
Tatkov PWS Tatkov PWS Maj~in PWS gen

gen aktiven gen neaktiven imprintiran
Fertilizacija
Dvata
PWS
Zigot aleli
neaktivni
Slika 12.15 Sindromot na Прадер-Вили so rano debeleewe. Ako tatkoviot gen se

inaktivira poradi delecija ili mutacija, }e se pojavi sindromot bidej}i
maj~niot gen e inaktiviran poradi imprinting.
12.4.4 Uniparentalna disomija
Uniparentalna disomija zna~i deka edna individua ima dva homologni

hromozoma od istiot roditel. Ovaa pojava e poznata od neodamna. Se javuva
poradi mejoti~ka gre{ka. Ima razli~ni na~ini da dojde do ovaa pojava. Taka, na
primer, moè da se raboti za nondisjunkcija vo ovumot ili spermatozoidot
poradi {to }e se oformi trisomi~en plod koj edniiot hromozom }e go izgubi
vedna{ ili vo ranite postzigotni delbi. Taka moè da ostanat dva homologni
hromozoma od istiot roditel. Poretko moè da se raboti za monosomi~en zigot
kaj koj se slu~ila nondisjunkcija vo edna od ranite postzigotni delbi, pa istiot
hromozom od istiot roditel e prisuten vo dve kopii. Na ovaa pojava i se
pripi{uva eden procent od sindromite na Прадер-Вили, Ангелман ili Беквит-
Видеман bidej}i plodot ima dva hromozoma od istiot roditel, namesto po eden
od sekoj roditel. Sindromot na Прадер-Вили, osven so delecija ili mutacija na
tatkoviot PW gen, moè da se slu~i i ako plodot preku procesot na
uniparentalna disomija dobie dva hromozoma 15 od majkata koi se inaktivirani
preku imprinting.
Uniparentalnata disomija moè, isto taka, da dovede do projavuvawe
recesivna bolest kaj edna individua koja go nasledila genot od edniot roditel,
no hromozomot na koj{to se nao|a mutiraniot gen preku proces na
uniparentalna disomija }e bide prisuten vo dve kopii od istiot roditel, pa
recesivniot gen }e bide vo homozigotna sostojba i bolesta }e se projavi. Vakvi
slu~ai se poznati za cisti~nata fibroza koja, iako e recesivna bolest, moè da
bide nasledena od edniot roditel, koj e heterozigoten nositel.
12.4.5 X-inaktivacija
Ovaa pojava e detalno opi{ana vo Poglavjeto 5.4. Taa moè da dovede do

neobjasnivi na~ini na projava na bolesta. Taka, bidej}i inaktivacijata na H-
hromozomot e proces {to se odviva po slu~ajnost, obi~no e pribli`no ednakvo
brojot na inaktivirani X hromozomi od tatkoto i od majkata. No, moè da se
slu~i brojot na inaktivirani maj~ini ili tatkovi H- hromozomi da bide
pogolem. Kaj H-vrzanite recesivni bolesti, poradi toa, ponekoga{ moàt da se
pojavat simptomi i kaj ènite, no tie po pravilo }e bidat mnogu poblagi. Taka,
simptomite na hemofilija moàt da se projavat kaj èna nositel kaj koja
pogolemiot procent inaktivirani H-hromozomi se zdravi, a aktivnite se
nositeli na recesivniot gen. @enata }e ima sklonost kon krvavewa, no so mnogu
pomal intenzitet otkolku maòt so hemofilija.
Mozaicizam
Po sozdavaweto na zigotot moè da se slu~i mitoza prosledena so

nondisjunkcija i da se sozdadat dve kleto~ni linii. Site kletki {to }e
poteknat od trisomi~nata kletka }e bidat trisomi~ni, a od monosomi~nata,
monosomi~ni. Organizmot koj nosi razli~ni kleto~ni linii se narekuva
mozaik. Kolku porano }e se slu~i nondisjunkcijata, tolku poramnomerno }e
bide raspredelen mozaicizmot. Toj }e gi opfati i germinativnite kletki, {to
moè da ima zna~ajna posledica vrz potomstvoto. Mozaicizmot moè da se javi i
pri nekoja od docnite delbi koga e tkivoto ve}e oformeno, pa }e bide prisuten
samo vo toa tkivo. Dokolku mozaicizmot postoi samo vo germinativnite kletki,
toj nema da bide manifestiran kaj individuata {to go nosi, pa nema da moè da
se otkrie so genetsko ispituvawe na krvta, tuku moè da se otkrie samo ako pri
gametogenezata se sozdade abnormalna kletka i taa bide oplodena, {to }e
rezultira so patolo{ki fenoptip kaj plodot (Slika 12.16).
Gonaden
mozaicizam
.
Slika 12.16 Nasleduvaweto na te{ka bolest od zdrav tatko od zaednica so dve
razli~ni zdravi èni ukaùva na gonaden mozaicizam kaj nego (ahondroplazija).
Somatskiot mozaicizam (samo vo edno tkivo) dava promeni samo vo toa

tkivo. Primer za vakov mozaicizam e nevrofibromatozata kade {to promenite
se lokalizirani vo edno ili vo nekolku tkiva.
12.4.6 Multifaktorno nasleduvawe
Vo ovaa grupa spa|aat zaboluvawa {to se karakteriziraat so u~estvo na

pove}e geni vo nastanuvaweto na bolesta, kako i so vlijanie na faktori od
okolinata. Poradi toa, ovie bolesti ne gi sledat zakonite na nasleduvaweto kaj
dominantnite ili recesivnite zaboluvawa. So samoto u~estvo na pove}e geni,
mo`ni se razli~ni varijacii poradi razli~niot кросинговер kaj razli~ni
individui, pa ne mora site potrebni geni za bolesta da se ednakvo vme{ani. Od
druga strana, i vlijanieto na okolinata ja zgolemuva varijabilnosta vo
projavuvaweto.
Osnovni karakteristiki na ovoj tip nasleduvawe se slednive:
 Kolku e bolesta poretka vo populacijata, tolku e pogolem rizikot da se
pojavi vo istoto semejstvo.
 Rizikot ne e ednakov vo site semejstva, no so sekoe dete so anomalijata se
zgolemuva za narednite deca.
 Ako e bolesta po~esta kaj edniot pol a se pojavi kaj drugiot, bolesta e
pote{ka, a rizikot za drugi bolni deca se zgolemuva.
 Po~esti se kaj ednojaj~enite bliznaci, no konkordantnosta ne e 100%.
 Konsangvinitetot e zna~aen faktor za ovie anomalii i obi~no ne e redok
vo semejstvata so multifaktorski zaboluvawa.
 Anomalijata moè da se manifestira mnogu razli~no kaj razli~ni
~lenovi na semejstvoto.
 Mnogu bolesti koi ne se retki vo populaciite se smeta deka se
nasleduvaat kako multifaktorski.
Poligenski bolesti (multifaktorno nasleduvawe)
Nekoi od ~estite bolesti se dolàt na u~estvoto na pove}e geni vo

nasleduvaweto. Iako postojat mnogu novi soznanija koi vo ovaa grupa bolesti
moàt da predizvikaat nova i podetalna podelba, sepak s$ u{te vaàt
generalnite pravila za nasleduvaweto {to }e bidat primeneti i ovde.
Vo ovaa grupa spa|aat pove}e ~esti kongenitalni anomalii:
cheilognathopalatoshisis, stenosis pylori, defekti na nevralnata tuba, srcevi
anomalii i sli~no.
Za da se projavi edna multifaktorska bolest, brojot na izmeneti geni koi
se neophodni za da ja predizvikaat bolesta treba da go nadmine kriti~niot prag.
Pokraj toa, potrebni se i nekoi nadvore{ni faktori od okolinata koi
pridonesuvaat da se projavi bolesta. Poradi toa, kaj poligenskite zaboluvawa
golemo zna~ewe imaat studiite na bliznaci od koi se doa|a do zaklu~ok koe e
zna~eweto na genite, a koe na okolinata za pojava na bolesta. Kaj bliznacite ne
postoi kompletna konkordantnost za ovie bolesti, {to so sigurnost ukaùva i
na u~estva na faktori od okolinata.
Multifaktorno nasleduvawe i kvantitativni odliki
Sekoj od genite {to u~estvuva vo nastanuvaweto na poligenskite bolesti

ima ograni~eno dejstvo vrz fenotipot. Poligenskite svojstva obi~no se pove}e
kvantitativni otkolku kvalitativni i se ~esto kontinuirano distribuirani vo
populacijata. êsto ja sledat Gausovata kriva na distribucija na frekvenciite
(krven pritisok, visina i sli~no) (Slika 12.17). Multifaktorski se, pak,
svojstvata {to rezultiraat od me|usebnite vlijanija na multipni faktori od
okolinata vrz multipni geni. Poligenskite i multifaktornite bolesti vo
praktikata ~esto se upotrebuvaat za isti kondicii, bidej}i retko e mo`no
genetskite faktori striktno da se odvojat od vlijanieto na okolinata.
Teìna (libri)
Slika 12.17 Distribucija na teìna na novorodenite vo Portland, Oregon.
Osnovniot princip e deka postojat pove}e nezavisni geni {to vlijaat za

odredeno svojstvo. Da gi zememe za primer lipidite vo krvta. Sekoj gen ima svoj
pridones, no sekoj se nasleduva spored Mendelovite pravila. Taka, na primer,
ako genite {to vlijaat za poka~uvawe na lipidite gi obeleìme kako A, B i C, a
normalnite geni a, b, c kombinaciite na dominantni i recesivni aleli vo
golema mera }e se odrazat na visinata na lipidite. Vo op{tata populacija,
visinata na lipidite vo serumot e rasporedena spored Gausovata kriva, zna~i
najmnogu od licata }e imaat lipidi vo normalni granici, a ovaa brojka }e se
namaluva odej}i kon minimumot i maksimumot. Kaj lu|eto so poka~eni
vrednosti, visinata na lipidite }e zavisi od genotipot. Taka, genotipot ABC
}e ima povisoki lipidi otkolku ABc ili abC. No od druga strana, kolku }e bide
visok pritisokot, isto taka, }e zavisi i od faktorite vo okolinata, kako
ishranata, na~inot na ìveewe i sli~no.
Prag (treshold) za pojava na multifaktorskite bolesti
Za da se pojavi edna multifaktorska bolest treba da postoi zna~ajna

genetska predispozicija, no isto taka i triger-mehanizam od okolinata.
Predispozicijata za koja bilo bolest vo populaciite ja sledi Gausovata kriva
na distribucija pri {to licata so odredena genetska konstelacija se desno na
ovaa kriva i vo odreden moment, koga kombinacijata na neophodni geni }e
dostigne odredeno nivo, imaat pogolem rizik da ja projavat klini~ki bolesta.
Ovaa granica se narekuva prag (threshold). Licata nad ovaa granica, osobeno ako
se izloèni na soodvetni faktori od okolinata, }e ja projavat bolesta. Ova
zna~i deka predisponiranite individui se sekoga{ desno na Gausovata kriva na
op{tata predispozicija vo populacijata. Kolku se pobliski srodnici so lice
zaboleno od multifaktorska bolest, tolku e pogolem nivniot rizik za
zaboluvawe, a nivnata osetlivost e podesno od medijanata.
Na multifaktornoto nasleduvawe na svojstvata se dolì faktot {to
sekoja edinka e mnogu posli~na na ~lenovi od semejstvoto otkolku na op{tata
populacija, iako prakti~no ne postojat identi~ni individui. No stepenot na
srodstvoto vo golema mera se odrazuva vrz multifaktornoto nasleduvawe.
Op{to e poznato deka rodninite od prva linija delat 1/2 od genite so probandot,
rodninite od vtorata nasledna linija 1/4, a od tretata nasledna linija delat 1/8
od nivnite geni. Bra~nite drugari se, pak, obi~no rodninski nepovrzani, spored
toa genetski se razli~ni.
Kaj multifaktorskite bolesti i malformacii, u~estvoto na genetskite
faktori e definitivno potvrdeno so pomo{ na epidemiolo{ki studii koi ja
sporeduvaat frekvencijata na pojavuvaweto na vakvite svojstva vo familiite
zasegnati od bolesta so op{tata populacija. Osnovno e deka se nao|a zgolemena
frekvencija na pojavuvawe na malformacijata me|u rodninite na bolniot vo
sporedba so op{tata populacija, a ovaa frekvencija e vo pravoproporcionalna
zavisnost so stepenot na srodstvoto. Odnosno, promenata e po~esta kaj
rodninite od prvata linija. Iako ovoj fenomen e potvrden, sepak, rizicite {to
moàt da se presmetaat ne odgovaraat nitu na dominantniot nitu na recesivniot
na~in na nasleduvawe.
Drug izvor na podatoci za ulogata na genetskite faktori kaj
multifaktornoto nasleduvawe poteknuva od studiite na bliznaci. Ako se
raboti za isklu~ivo genetski bolesti kaj monozigotnite bliznaci, dvata bi
trebalo da bidat konkordantni, zna~i ili dvata ja imaat ili dvata ja nemaat
bolesta. Dizigotnite bliznaci koi imaat polovina od genite bi trebalo
podednakvo da bidat konkordantni vo 50% od slu~aite. Dokolku, pak, bolesta e
negenski predizvikana, konkordantnosta me|u monozigotnite i dizigotnite
bliznaci bi bila sli~na. Studiite za pove}eto od multifaktorskite bolesti
govorat deka i genetskite faktori i faktorite od okolinata se involvirani vo
nastanuvaweto na malformaciite i na nekoi ~esti bolesti vo humanite
populacii (Tabela 12.9).
Tabela 12.9 Konkordantnost me|u monozigotnite i dizigotnite bliznaci za

~estite malformacii i bolesti.
Svojstvo Konkordantnost %
Monozigotni Dizigotni
Rascep na usnata + nepceto 40 4
Pilorna stenoza 22 2
[izofrenija 46 14
Dijabetes tip 1 30 6
Mnogu e zna~ajno da se napomene deka familiite ne gi delat samo genite
tuku i sredinata vo koja ìveat, so {to se podloùvaat na vlijanie na
podednakvi faktori od okolinata. Poznato e deka na ovoj fakt se dolàt nekoi
promeni vo o~ekuvanite frekvencii za odredeni bolesti (primer, zgolemuvawe
na incidencijata na insulin zavisniot dijabetes kaj deca {to se preselile od
Japonija,zemja so najniska incidencija vo Zapadna Evropa kade {to
incidencijata na dijabetesot e zna~itelno povisoka) ili nepojavuvawe na
bolesta simultano kaj bliznaci {to ìveat vo razli~ni sredini, duri i ako se
ednojaj~eni.
Na krajot, nekoi od bolestite kako dijabetesot moàt da se javat pri
dominantna mutacija na eden gen, kako {to e posebniot tip na MODY (Maturity
onset diabetes in the young) ili pak dijabetesot {to vleguva vo sostavot na
Volframoviot sindrom ili DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic
atrophy, deafness) a koj se nasleduva recesivno. Dvata gi sledat Mendelovite
pravila na nasleduvawe.
Poradi seto pogore napomenato, se smeta deka kaj multifaktorskite
zaboluvawa i malformacii vsu{nost se nasleduva samo podatlivosta ili
sklonosta kon bolesta. Genetski predisponiranite individui moè da ja
razvijat bolesta, no i ne mora, zavisno od me|uigrata na multigenskite i
faktorite od okolinata. Od druga strana, razli~ni genski konstelacii moàt
da predisponiraat kon ista bolest. I ednakvi faktori od okolinata moàt da
predisponiraat kon razli~ni bolesti, kako hipertenzijata, dijabetesot tip 2,
hiperlipidemijata, od koi sekoja ima razli~ni geni. Ottamu, etiologijata na
multifaktorskite bolesti e ekstremno heterogena.
Slika 12.18 Anomaliite na ekstremitetite se obi~no multifaktorski.

Poradi toa, poligenskite bolesti se razlikuvaat od onie {to se nasleduvaat
spored Mendelovite pravila po slednive karakteristiki:
1. Rizikot za pojavuvawe na bolesta e povisok vo nekoi familii sporedeni so
drugi familii so istata bolest. Rizikot za odredena edinka da ja dobie
bolesta e aproksimativen, no opa|a zna~itelno so namaluvaweto na stepenot
na krvnoto srodstvo.
2. Rizikot za pojava na bolesta kaj bliskite rodnini e povisok otkolku za
podale~nite, no podale~nite rodnini na zasegnatoto dete imaat pogolem
rizik za projava na bolesta otkolku op{tata populacija.
3. Rizikot se zgolemuva so teìnata na bolesta. Rizikot za pojavuvawe
luksacija na kolkot kaj devoj~e so ednostavna luksacija e 2.5%, no ako ima i
agenezija na glavata na femurot, rizikot se zgolemuva na 6%. Teìnata na
bolesta pokaùva deka predispozicijata e sosema desno na Gausovata kriva
na sklonost kon dadenata bolest.
4. Rizikot se zgolemuva so zgolemuvaweto na brojot na zasegnati rodnini.
Dodeka za recesivnite bolesti rizikot za potomstvoto iznesuva 25% za
sekoja sledna bremenost (na primer Kulievata anemija), i toj e podednakov
bez ogled na toa dali prethodno imalo edno, dve ili ni edno dete so bolesta,
kaj multifaktorskite bolesti rizikot za roditelite koi imaat edno dete so
vakva bolest e 4%, a ako imaat dve deca ili rodnini, rizikot se zgolemuva na
10%, ako se rodi i treto dete so istata bolest, rizikot raste na 15%. Pove}e
~lenovi so ista bolest vo semejstvoto ukaùvaat deka semejstvoto se nao|a
sosema desno na Gausovata kriva, {to zna~i deka rizikot se zgolemuva.
5. Rizikot za ~lenovite vo semejstvoto so retka multifaktorska bolest e
pogolem kolku {to e bolesta poretka vo sporedba so op{tata populacija.
Koga multifaktorskata bolest ima polova predispozicija, pojavuvaweto na
bolesta kaj poretko zasegnatiot pol go zgolemuva rizikot za potomstvoto na
taa individua. Taka, na primer, pilornata stenoza e po~esta kaj ma{kite
deca otkolku kaj devoj~iwata. Ako se pojavi kaj devoj~e, rizikot za
rodninite na toa devoj~e i za potomstvoto e 3 pati pogolem otkolku za
ma{kite deca so pilorna stenoza. No i kaj rodninite apsolutniot rizik e
pogolem za ma{kite deca. Zna~i, ako anomalijata se javi kaj polot koj e
poretko zasegnat, se zgolemuva rizikot za povtoruvawe na bolesta vo
semejstvoto. Taka, ako kongenitalnata luksacija na kolkot koja e 4-6 pati
po~esta kaj ènskite deca se javi kaj ma{ko dete, rizikot vo semejstvoto e
pogolem, a samata anomalija e pote{ka, pa moè da se projavi so kompletna
aenezija na glavicata na butnata koska.
Slika 12.19 Rascep na nepce kaj multipno malformirano dete.
Vo grupata na multifaktorskite zaboluvawa spa|aat brojni naru{uvawa

vo humanata patologija, kako {to se dijabetesot, hipertenzijata, {izofrenijata
i sli~no. Nekoi od po~estite multifaktorski zaboluvawa se prikaàni na
Tabela 12.10 i na Tabela 12.11.
Tabela 12.10 Rizici za pojava na multifaktorski bolesti
Rascep na usnite/nepceto: incidencija 1:1000

Edno zasegnato dete: 2-4%
Eden zasegnat roditel: 2-4%
Dve zasegnati deca: 10%
Edno dete i eden roditel: 10-20%
Vrodeni srcevi mani: Incidencija 8:1000
Edno zasegnato dete: 2-3%
Edno dete i eden roditel: 10%
Mentalna retardacija od nepoznata pri~ina
Dvajcata roditeli normalni: 5-13% retardirani
Eden roditel retardiran: 20%
Dvajcata roditeli retardirani: 42%
Anencefalija i spina bifida: Incidencija 1:1000
Edno dete: 2-3%
Eden roditel: 2-3%
Dve deca: 10-12%
Tabela 12.11 Rizik za potomstvoto kaj multifaktorskite bolesti.

Bolest Broj/100 novorodeni Rizik
Spina bifida
Stenosis pylori 0.02 3.2 24.5
Megacolon congenitum 0.02 3.8
Cheilognathopalathoshisis 0.13
Palatoshisis 0.05 3.0 6.2
Luxatio coxae congenita 0.07 4.3
Cardiopathia congenita
-DSV 0.23 4.4 3.7
-DSA 0.10 3.3 3.5
-DAP 0.05 1.4 2.8
-Tetralogia Fallot 0.03 1.0 1.6
Pes equinovarus
Microcephalia
Surditas congenita
Malphormatio tr. urinarii
Shisophrenia 1-3 6-12
Atopiski bolesti 2-3 5.8
Diabetes mellitus
Celiakia
Hypertensio arterialis
Retardatio psychomotoria
Site prethodni navodi pokaùvaat kolku e kompleksno multifaktornoto

nasleduvawe. Bidej}i ovie bolesti se ~esti vo humanata populacija, tie se ~esto
predmet na genetsko sovetuvawe. Neretko, na familiite kade {to se prisutni
vakvi zaboluvawa im se dava nesoodvetna informacija deka imaat ogromen rizik
za povtoruvawe na bolesta ili deka nemaat nikakov rizik. Vistinata e nekade vo
sredinata, odnosno deka nivniot rizik iznesuva okolu 5% (Slika 12.19).
Slika 12.19 Verojatnost na distribucija na Gausovata kriva za rascep na
usna/nepce vo odnos na genetski faktori-faktori na okolinata.
Identifikacija na genskite faktori za multifaktorskite zaboluvawa

Najdeni se brojni polomorfni markeri rastureni niz humaniot genom i
tie pretstavuvaat osnova za tragawe po vrskata na odredeni geni so
multifaktorskite zaboluvawa. Ima dva pristapa za vakvi istraùvawa. Edniot
e barawe asocijacija me|u polimorfizmot na eden alel i bolesta vo
populacijata. Obi~no se zemaat predvid genite {to kodiraat za proteini za koi
se znae deka igraat uloga vo patogenezata na odredena bolest. Taka, na primer,
znaej}i deka nekoi od lokusite na HLA sistemot kodiraat proteini vme{ani vo
imunolo{kiot proces, mo`no e ispituvawe na naj~estite alelni varijanti
povrzani so pojavata na dijabetesot.
Vtoriot na~in e ispituvawe na povrzanosta (linkage) na nekoj genski lokus
so bolesta, bez ogled na proteinot {to toj go kodira. Ovaa analiza ovozmoùva
otkrivawe na pribli`noto mesto kade {to bi se nao|al hipoteti~niot gen
direktno odgovoren za bolesta.
Na krajot, producirani se animalni modeli za odredeni multifaktorski
bolesti na koi moàt da se ispituvaat detalno patogenezata i genskata
kontrola. Taka, na primer, NOD gluvcite (nedebeli dijabeti~ni gluvci) se
model za insulin zavisniot dijabetes ili pak se proizveduvaat knock out gluvci
so isklu~uvawe odredeni geni od funkcijata i se bara nivnata vrska so nekoi
multifaktorski bolesti.
Za ispituvawe na faktorite od okolinata bitno e da se izdvojat
individuite so najvisok genetski rizik i so menuvawe na okolinata da se
izmenat faktorite {to pridonesuvaat za pojavuvawe na bolesta. Otkrivaweto
na funkcijata na faktorite od okolinata }e dovede do mo`nosti za izolirawe
na predisponiranite edinki na {tetnite noksi i za eliminrawe na nekoi od
~estite bolesti vo humanata patologija. Taka, na primer, vo tek se brojni
interventni studii so isklu~uvawe na odredeni hranlivi materii ili
zgolemuvawe na fizi~ka aktivnost kaj decata so debeleewe.
13. GENETIKA NA KANCEROT
Malignite bolesti se edna od naj~estite pri~ini za smrtnosta vo
humanata populacija i na niv se dolàt okolu 20% od smrtnite slu~ai. Se u{te
nedovolno prou~eniot mehanizam na nastanuvawe, ogromnata heterogenost na
projava, varijabilnata evolucija, kako i ograni~enite mo`nosti za terapija gi
pravat malignite bolesti edno od najistraùvanite podra~ja denes.
Istraùva~ite otsekoga{ gi interesira razlikata me|u familijarniot
ili nasledniot kancer i poedine~nite slu~i koi o~igledno nemaat nasledna
komponenta. So novite soznanija za ulogata na genite vo kleto~nata
fiziologija i patologija stanuva jasno deka kancerot e sostojba predizvikana
so genska akcija ili inaktivnost i evolucijata vo golema mera zavisi od
genskite promeni.
Nekoi nadvore{ni faktori imaat zna~ajna uloga vo nastanuvaweto na
maligniot proces, nekoi se duri neophodni za pojava na specifi~ni maligni
bolesti. Taka, "industriskiot kancer" se dolì na eksponirawe na individuata
na razli~ni materii, kancerogeni. Rabotnicite so katran po~esto zaboluvaat
od karcinomi na koàta, rabotnicite so aniliniski boi od karcinom na vesica
urinaria, rabotnicite so azbest od belodroben karcinom, a rabotnicite so
anilinski boi od hepatalni karcinomi i leukemii. Ova pokaùva deka
faktorite na sredinata imaat zna~ajna uloga vo pottiknuvaweto na maligniot
proces kaj nekoi tipovi tumori.
Nekoi karcinomi, kako i nekoi maligni procesi se po~esti vo odredeni
semejstva, no direktnoto nasleduvawe, nitu na~inot na nasleduvaweto za
pove}eto od niv ne se dokaàni. Naslednosta posebno se odnesuva na nekoi
tipovi kancer, {to ukaùva na ulogata na genetskite faktori vo nastanuvaweto
na malignata bolest (Tabela 13.1).
Epidemiolo{kite studii pokaùvaat deka nekoi formi na kancer se
po~esti vo odredeni populacii, {to, isto taka, ukaùva na genetski, no i na
environmentalni faktori. Taka, karcinomot na gradata e naj~est kaj ènite od
Severna Amerika i Zapadna Evropa, a e do 8 pati poredok kaj ènite od òltata
rasa. No ako dojde do migracija na èni od "niskorizi~ni" podra~ja vo onie so
povisok rizik, incidencijata na karcinomot se zgolemuva i brgu se pribliùva
kon onaa vo novata tatkovina, {to ukaùva na vlijanieto na faktorite od
okolinata.
Za nastanuvawe na karcinomot na dojkata, pak, imaat zna~ewe nekoi
hormonalni faktori {to se potvrduva so slednive fakti: nuliparite imaat
pogolem rizik od multiparite, kolku e porana prvata bremenost, rizikot e
pomal, podocnata menarha e zgolemen rizik za nastanuvawe karcinom na gradata
i sli~no. No kaj 10-15% od ènite, karcinomot na gradata pri~inata e glavno
genetska. Za mutacija na genite BRCA 1 ili BRCA2 i familijarnite nositeli
na ovie geni se pod mnogukratno pogolem rizik za razvoj na karcinomot.
Op{tiot rizik na edna èna od Zapadna Evropa da projavi kancer na
gradata e 1:12. No rizikot za nejzinite rodnini od prv red e 2-3 pati pogolem od
onoj vo op{tata populacija. Kolku porano se javi karcinomot na gradata kaj
ènata, tolku se zgolemuva rizikot za nejzinite srodnici.
Ili, za karcinomot na èludnikot kako rizi~en faktor se naveduva
vnesuvaweto nitrati so ishranata. Ovoj karcinom e 10 pati po~est kaj òltata
rasa vo sporedba so istiot kaj ìtelite na Zapadna Evropa. Rodninite od prv
red na bolnite so gastri~en kancer imaat 2-3 pati povisok rizik za istiot
malignom vo sporedba so op{tata populacija (Tabela 13.1).
Tabela 13.1 Incidencija na razli~ni tipovi kancer vo razni regioni.
Organ Visoka incidencija /100 000 Niska incidencija /100 000

Beli drobovi SAD (Crnci) 110 Indija (Madras) 5.8
Grada Havai 94 Izrael 14.0
Prostata SAD(Atlanta, Crnci) 91 Kina (Tijanjin) 1.3
Crn drob Kina ([angaj) 34 Kanada(Nova 0.7
[kotska)
Melanom Avstralija 31 Japonija (Osaka) 0.2
Mo~en meur [vajcarija (Bazel) 28 Indija (Nagpur) 1.7
Istraùvawata kaj bliznacite za dvata spomenati tipa karcinom

pokaùvaat deka nema konkordantnost, odnosno taa e mala, {to zna~i deka kaj
ovie malignomi e poizrazeno vlijanieto na nadvore{nite faktori otkolku
genetskite.
Sli~ni soznanija postojat i za pove}e drugi tipovi maligni bolesti.
Animalni studii
Za da moè da se razgrani~i ulogata na genetskite faktori vo sporedba
so onie od okolinata, proizvedeni se brojni vkrstuvawa na specijalni modeli
na eksperimentalni ìvotni so zgolemen rizik za projavuvawe karcinomi.
Taka, albino bitner sojot gluvci razviva karcinomi na belite drobovi i na
gradite, C3H sojot e sklon kon tumor na crniot drob, a C58 sojot razviva
leukemii. Eksperimentite so ovie soevi moàt da ja pokaàt ulogata na
nutricijata, temperaturata i drugi faktori od okolinata vo nastanuvaweto na
karcinomot.
Od druga strana, dejstvoto na golem broj onkogeni i tumor represorni
geni e dokaàno najprvin na eksperimentalni ìvotni, a duri potoa kaj
~ovekot. Taka, golem broj onkogeni predizvikuvaat kancer kaj ìvotnite i se
imenuvani spored toa.
Istoto se odnesuva na hromozomskite promeni. Hromozomskite aberacii
kaj razli~ni animalni tumori ukaùvaat na golemite genetski promeni koi se
nu`ni za da dojde do maligna transformacija.
Najnovite eksperimentalni studii se zanimavaat so otkrivawe na
dejstvoto na poedin~nite geni preku producirawe transgeni~ni ìvotni
(vmetnuvawe so genetski inènering na ispituvaniot gen vo genomot na
ìvotnoto i sledewe na negovata uloga vrz kleto~niot ciklus.
Tumorski virusi
Prvite soznanija za vme{anosta na virusite vo patogenezata na
maligniot proces poteknuvaat u{te od 1908 godina koga Елерман i Бенг uspeale
da prenesat eritroidna leukemija kaj piliwa preku filtrat od kletki bez da
vnesat celi kletki. No ova soznanie pominalo nezabeleàno do otkritieto na
Ru (Rous) deka sarkom kaj piliwa, isto taka, moè da se inokulira vo zdravi
piliwa preku ekstrakt od tumorot. Toa ukaùva deka nekoja sostojka,
najverojatno virus, se prenesuva na vakov na~in i predizvikuva kancerogeneza.
Na virusite im nedostigaat geni za avtonomna replikacija. No koga tie }e
inficiraat kletka, moàt da gi koristat biohemiskite mehanizmi na kletkata
za da se produciraat komponentite na celosniot virion.
Vo maligniot proces u~estvuvaat zna~aen broj retrovirusi. Tie se RNK
virusi koi sodràt enzim reverzna transkriptaza. Koga }e ja inficiraat
kletkata, so pomo{ na ovoj enzim, RNK se pretvora vo dvoveri`na DNK koja
moè da se inkorporira vo genomot na doma}inot i da gi koristi negovite
regulatorni mehanizmi. Na toj na~in virusot se replicira vo kletkata-
doma}in. Kaj virusot na sarkomot Роуз, identificiran e eden gen koj
predizvikuva transformacija na kletkite vo kultura i se narekuva onkogen.
13.1 Onkogeni
Vo bukvalna smisla, terminot onkogen bi zna~el gen {to predizvikuva

tumor. Terminot onkogeni e mnogu nesoodvetno izbran bidej}i nieden gen vo
evolucijata ne bi se odràl za da predizvikuva tumori, odnosno eliminacija na
individuata. Golemo iznenaduvawe kaj istraùva~ite predizvika soznanieto
deka homologni sekvenci na onkogenite se nao|aat vo normalnite kletki na site
soevi, pa i kaj ~ovekot. U{te pove}e, ovie geni u~estvuvaat vo normalnite
procesi na rast i razvoj na kletkite. Koga imaat normalna funkcija, tie se
narekuvaat protoonkogeni. Samo vo odredeni uslovi protoonkogenite moàt da
steknat svojstva so koi }e predizvikaat maligen proces. Toga{ se narekuvaat
celularni onkogeni. Denes se poznati golem broj onkogeni. Tie go dobivaat
imeto spored potekloto (sojot na ìvotnoto) i tipot tumor so koj se povrzani.
Onkogeni, antionkogeni, represori

Naru{enata kleto~na proliferacija e vo osnovata na maligniot proces.
Novite soznanija za rastot, diferencijacijata na kletkite, procesite na
prenesuvawe na najrazli~ni "poraki" i signali vo niv i me|u niv, kako i
procesite na delba i kleto~na smrt pridonesoa za razjasnuvawe na golem broj na
do skoro sosema nejasni alki vo sinxirot na malignata transformacija. So
sigurnost se znae deka kaj pove}eto maligni procesi, eden, pove}e ili site od
ovie procesi se izmeneti (Tabela 13.2).
Tabela 13.2 Procesi vklu~eni vo procesot na malignata transformacija.
1. Rast
2. Diferencijacija
3. Funkcija
4. Prenesuvawe na "signali"
6. Delba
7. Apoptoza
Naru{eniot rast na malignata kletka glavno e povrzan so prodolènoto

preìvuvawe, odnosno naru{enata programirana kleto~na smrt, apoptoza.
Dediferencijacijata e, isto taka, ~esta kaj karcinomite. Signaliziraweto e
naru{eno, kako intrakleto~noto taka i me|ukleto~noto. Eden od osnovnite
procesi koi se naru{eni i vodat kon maligna transformacija e naru{enata
kleto~na delba. Se raboti za naru{ena struktura i funkcija na regulatorite na
delbata, takanare~enite ciklini. Poradi toa }e se sozdadat izmeneti
hromozomi koi ponatamu vodat kon zasilena jadrena nestabilnost i progresivni
hromozomski i genski naru{uvawa. (Slika 13.1).
Slika 13.1 Gre{ki {to vodat kon hromozomski translokacii i drugi

strukturni promeni na hromozomite.
Iako hromozomskite aberacii nastanati na gorespomenatite na~ini se

~esti vo malignoto tkivo, tie ne se specifi~ni, no ukaùvaat na naru{ena
distribucija na genetskiot materijal vo kletki koi{to se delat nepravilno.
Pokraj toa inhibicijata na apoptozata vo malignata kletka vodi kon
nejzino podolgo preìvuvawe.
Faktori na rast
Za naru{enata kleto~na proliferacija moè mnogu da se nau~i od
normalnata kleto~na proliferacija bidej}i vo osnova i ednata i drugata se pod
kontrola na polipeptidni faktori na rastot. Ovie faktori na rastot
funkcioniraat kako prenesuva~i na vnatrekleto~ni poraki-glasnici. Ovie
faktori moàt da dejstvuvaat na tri na~ini:
Aneuploidna Tetraplodija
Hromozomski aberacii
(delecii, translokacii
1.
Endokriniamplifikacija
faktori na rast. Tie se izla~uvaat vo cirkulacijata, no
dejstvuvaat na distanca, sli~no na hormonite. Takvi se IGF1 (insulin like growth
factor 1) i eritropoetinot.
2. Parakrino dejstvo. Kletkite moàt da oslobodat faktori na rast vo
svojata okolina i da dejstvuvaat preku niv na rastot i proliferacijata na
okolnite tkiva. Taka funkcioniraat zazdravuvaweto na ranite i
embrionalniot razvoj na tkivata.
3. Avtokrino dejstvo. Kletkite produciraat faktori na rast na koi
samite reagiraat so proliferacija.
Site ovie faktori, genite {to gi kodiraat i nivnite receptori denes
moàt da se ispituvaat so tehnikite na molekularnata biologija (poglavje
Hormonsko signalizirawe).
Faktorite na rast imaat zna~ajna uloga za razvoj na razli~ni bolesti.

Osnovata na mnogu bolesti e abnormalna kleto~na proliferacija kako na
primer: kancerot, policisti~nite bubrezi, arteriosklerozata,
sklerodermijata, pulmonalnata fibroza, revmatoidniot artritis,
nevrofibromatozata, mielodisplazijata, nekoi od anemiite, psorijazata,
cirozata, keloidite, policisti~nite ovariumi, fibrociti~nata displazija na
gradata i sli~no.
Spored potekloto, faktorite na rast moàt da bidat od razli~ni tkiva:

 Faktori na rast od trombocitite - PDGF (platelet derived growth
factor) mazni muskuli vo krvnite sadovi, fibroblasti, glija kletki.
 Epidermalni faktori na rast (EGF, TGF-alfa) epitelni kletki,
fibroblasti, glija kletki.
 Univerzalni transformira~ki faktori na rast (dejstvuvaat vo
site kletki i tkiva).
 Nerven faktor na rast (NGF), senzorni i simpati~ni nervni
kletki, nekoi melanociti {vanovi kletki, kapilarni endotelni
kletki.
 Familija na faktori na rast od fibroblastite (FGF, int-2 genski
produkt, Hst/Kaposi FGF) od endotelni kletki, fibroblasti, mazni
muskuli na krvnite sadovi, osteoblasti, mioblasti, nervni kletki.
 Tumor nekrotizira~ki faktor (TNF-, TNF-) od nekoi
fibroblasti, endotelni kletki, T-kletki.
 Interleukin 1 (IL-1, IL-1) od fibroblasti, mazno-muskulni
kletki, T-kletki.
 Proizleguva deka nekoi od normalnite faktori na rast se
sozdavaat normalno vo kletkite kako trombocitite,
fibroblastite, T-kletkite, muskulnite i nervnite kletki.
Verojatno i vo site drugi kletki se produciraat nekoi faktori na
rast koi se s$ u{te vo faza na ispituvawe. Nekoi od spomenatite
faktori se polipeptidi kodirani od onkogenite, odnosno se nivni
produkt.
Faktorite na rast vlijaat preku receptorskiot sistem na kletkata
(Slika 13.2).
Slika 13.2 Prikaz na mehanizmot na dejstvoto na faktor na rast
vrz kleto~nata delba.
Malignata transformacija ne retko e povrzana so izmeni ili prekumerna

aktivacija na nekoi od ovie faktori na rast. Imeto onkogeni proizleguva od
svojstvoto na ovie geni da predizvikuvaat maligna transformacija. Iako
istoriski opravdano, ova ime e mnogu problemati~no, bidej}i ne e logi~no nitu
biolo{ki korisno geni {to predizvikuvaat maligna transformacija da bidat
tolku visokokonzervirani trgnuvaj}i od insektite, pa se do ~ovekot. Maligno
transformirana kletka go prenesuva svojot proliferativen potencijal na
kletkite {to nastanuvaat so nejzinata delba. Zatoa e logi~no da se pretpostavi
deka ovoj maligen potencijal e sodràn vo genetskiot materijal, odnosno vo
specifi~ni geni. Ovie geni, onkogeni, moàt da bidat rezultat na infekcija na
kletkite so takanare~eni onkogeni virusi. Onkogenite virusi, i pokraj nivnata
geneti~ka ednostavnost, imaat sposobnost da predizvikaat maligen proces.
Nekoi od ovie virusi toa go postignuvaat preku vnesuvawe edinstven gen
(onkogen), ~ij{to produkt moè da go predizvika i da go odrì maligniot
proces. Vo slu~ajot na retrovirusite, virusniot onkogen pretstavuva izmeneta
forma na celularnite protoonkogeni koi inaku imaat normalni funkcii vo
kletkite. I humanite homolozi na virusnite onkogeni koi pretstavuvaat
faktori na rast imaat uloga vo nastanuvaweto kancer kaj ~ovekot.
Retrovirusite se {iroko rasprotraneti vo prirodata i infekcijata so niv
direktno predizvikuva maligen proces kaj ìvotnite. Ovie virusi se RNK
virusi. Imeto im poteknuva od specifi~noto svojstvo na ìvotniot ciklus na
ovie virusi. Nivniot genom se sostoi od 80.000 do 10.000 nukleotidi, po
vleguvaweto na virusot vo kletkata (preku receptor), vedna{ so reverzna
transkripcija se pretvora vo DNK i direktno se inkorporira vo
hromozomskata DNK na doma}inot. Ovoj inkorporiran del se narekuva
provirus. Provirusot na dvata kraja ima dolgi terminalni povtoruva~ki
sekvenci od nukleotidi {to imaat regulatorna uloga za ekspresijata na genite
neophodni za replikacija na virusot. Isto taka, vo ovie repetira~ki sekvenci
se sodràt i takanare~enite promotori i enhanseri, sekvenci za po~nuvawe i
olesnuvawe na transkripcijata na virusot. Tie ovozmoùvaat intenzivna
replikacija na virusot vo kletkata-doma}in. Za razlika od drugite virusi,
retrovirusite ne ja ubivaat napadnatata kletka, tuku preku inkorporirawe na
genetskiot materijal vo genomot na doma}inot predizvikuvaat izmenet fenotip
na kletkata- doma}in. Ovie promeni nastanuvaat preku aktivirawe na nekoi
geni od doma}inot pod dejstvo na regulatornite sekvenci na virusot. Nekoi od
retrovirusite moàt da dovedat do maligna transformacija po dolgo latentno
vreme. No nekoi retrovirusi moàt da dovedat do neoplazija za nekolku dena
ili nedeli. Tie se narekuvaat akutni transformira~ki retrovirusi. Se smeta
deka za vakvo dejstvo na retrovirusite e potrebno del od normalnite geni od
retrovirusot da bidat zameneti so onkogen. Tipi~en primer za ova e virusot
predizvikuva~ na sarkomot Rous. Vo nego onkogenot se narekuva src. Koga e toj
prisuten vo genomot, sekoga{ doa|a do pojava na sarkom. Ako e mutiran ili
deletiran, ne se javuva maligna transformacija. Tabelata 13.3 pokaùva imiwa
i izvor na razli~ni virusni onkogeni.
Tabela 13.3 Prikaz na odredeni onkogeni i derivirawe na nivnite imiwa

(kratenki).
Ime Vid virus Izvor za izolirawe

myb Avian myeloblastosis virus Pile
mos Moloney murine sarcoma virus Glu{ec
myc Avian myelocytomatosis virus Pile
abl Abelson murine leukemia virus Glu{ec
rasH Harvey murine sarcoma virus Staorec (Rat)
fes Feline sarcoma virus Ma~ka
src Rous sarcoma virus Pile
Site akutno transformira~ki virusi moàt da se otkrijat preku nivno

vnesuvawe vo fibroblasti, pri {to doveduvaat do transformacija. Onkogenite
od retrovirusite se tesno povrzani so nekoi normalni celularni geni.
Virusniot transformira~ki gen na sarkomot Rous v-src e homologen so
celularen gen na pile{ki sarkom c-src. O~igledno e deka v-src nastanal so
rekombinacija na c-src so genite na nekoj prethoden standarden retrovirus. Ovoj
mehanizam na rekombinacija leì vo osnovata na pretvoraweto na mnogu geni
vo transformira~ki onkogeni. Homolognite celularni onkogeni na skoro site
virusni onkogeni se poznati, a nekoi se prisutni vo pove}eto eukarioti~ni
organizmi, vklu~uvaj}i gi invertebratite i kvascite. Toa zna~i deka ovie geni
imaat normalna funkcija vo rastot, diferencijacijata i delbata na kletkite.
Nivnata onkogena funkcija e steknata po funkcionalno zna~ajni izmeni, kako
rekombinacijata so retrovirusite. Zatoa ovie geni se narekuvaat
protoonkogeni. Nivnata normalna ekspresija ne vodi do maligna
transformacija, za razlika od virusnite onkogeni. Infekcija, pak, so
retrovirusi {to ne sodràt onkogeni, isto taka, moè da predizvika maligna
transformacija, no po podolg latenten period. Se smeta deka mehanizmot na
dejstvoto na ovie virusi e vo nivnata integracija vo blizina na celularni
onkogeni. Tipi~en primer e integracijata na promotor-enhanser regionot od
genomot na alv virusniot vo sosedstvo na myc celularniot onkogen, {to vodi do
negova hiperekspresija.
Humani onkogeni~ni DNK virusi. Nekoi virusi moàt da gi inficiraat
kletkite na doma}inot, da se repliciraat vo niv i, na zasega nepoznat na~in, da
predizvikaat maligna transformacija. Primer e infekcijata na limfocitite
so HTLV virusot (human T cell leukemia virus). Ovie virusi ne sodràt sekvenci
{to bi imale svojstva na onkogeni, nitu sekvenci homologni so humaniot genom.
Se smeta deka nekoi normalni virusni geni imaat uloga vo izmena na
mehanizmite vo normalnite ~ove~ki kletki. Va`ni primeri za vakov mehanizam
se Ебштајн Бар (Ebstein Barr) virusot {to predizvikuva Б’ркит limfom i
nazofaringealen karcinom, HBV (hepatitis B virus) {to predizvikuva
hepatocelularen karcinom ili herpes simplex virusot {to predizvikuva
cervikalen karcinom.
Aktivacija na onkogenite
Aktiviranite protoonkogeni (onkogeni) se dominantni geni.
Aktivacijata moè da se slu~i na nekolku na~ini.
1. Mutacija na protoonkogenot (tipi~en primer e ras familijata
onkogeni c-ras x vezikalen karcinom, ili c-ras k kolonorektalen karcinom. So
mutacija na proteinot kodiran od ovoj gen so mol. te`. 21000, se predizvikuva
izmena na aminokiselinskata sekvenca na mestoto 12,13 ili 61).
2. Hromozomski rearan`mani (protoonkogen doa|a vo blizina na
celularni promotori, spomenatiot myc onkogen so promotori na
imunoglobulinski verigi), formirawe hibridna mRNK so dejstvo na faktorite
na rast (Slika 13.7, 13.8 i 13.9).
3. Koj bilo na~in na hiperekspresija, amplifikacija ili zasileno dejstvo

na odreden protoonkogen (double minute chromosomes, homogeniously stained regions
(Slika 13.3)
Slika 13.3 Kariotip od koskena srcevina od pacient so eritroleukemija.

Vidlivi se amplificirani segmenti od hromozomi-double minute hromozomi
pokaàni so strelki. Isto taka, so strelka e pokaàn i prstenest hromozom.
(sopstven materijal).
4. Homologija na onkogenite so genite za faktori na rast nadvore{no
kleto~ni, membranski, intracelularni, intranuklearni.
5. Infekcija so retrovirusi so dolga latencija.
6. Infekcija so retrovirusi {to sodràt onkogeni (akutno-
transformira~ki).
7. Recesivni onkogeni-antionkogeni.
Kombinacija na na~inite na aktivacija e, isto taka, mo`na (Slika 13.4).
Kvantitativna Kvalitativna
Virusni Mutacii
Karcinogeni Hromozomski aberacii
Hromozomski aberacii
Genomski
Genomski dizekvilibrium
Slika 13.4. Aktivacija na onkogenite preku hromozomski rearan`mani
13.2 Telomerazite kako pri~ina za kancer
Replikacijata e opi{ana prethodno kade {to e navedeno deka telomerite

na podleè~kata sekvenca na DNK ne moàt da se repliciraat isto kako na
vode~kata sekvenca bidej}i replikacijata sekoga{ se odviva vo pravecot 5’-3’.
Telomerniot region kaj ~ovekot sodrì okolu 15 Kb od specifi~niot heksamer
TTAGGG. Koga bi bila replikacijata identi~na, telomerniot region na
podleè~kata sekvenca pri sekoja delba bi se skratuvala za okolu 35 bazni
parovi. Po stotici delbi na kletkata, telomerot na hromozomot bi bil
o{teten poradi nedostig od heksameri, a genite lokalizirani vo blizina na
telomerniot region moàt da bidat deletirani. O{tetuvawe od ovoj vid vodi
kon zapirawe na delbata vo G0 stadium i kletkata vleguva vo stadium na
stareewe. Enzimot telomeraza e kodiran od eden novootkrien onkogen nare~en
telomeraza. Toj e odgovoren za izdolùvawe na telomerite i ovozmoùvawe
nivna normalna dolìna vo tekot na delbite. Aktivnosta na ovoj enzim slabee
so stareeweto i se smeta deka ovoj e eden od osnovnite mehanizmi {to vodat kon
apoptoza. Kaj malignite tumori e pokaàno povtorno pojavuvawe na
telomeraznata aktivnost {to ovozmoùva imortalnost, odnosno beskrajno
preìvuvawe i razmnoùvawe na kletkite, {to e edna od osnovnite
karakteristiki na maligniot proces.
Potencijalna cel za terapija na maligniot proces moè da bide
inhibicijata na telomeraznata aktivnost vo malignoto tkivo.
13.3 Hromozomski aberacii i nivnata uloga vo onkogenezata
Ranite soznanija za karakteristikite na malignata kletka poteknuvaat

od hromozomskite istraùvawa. Prvite soznanija za ulogata na onkogenite vo
nastanuvaweto na tumorite kaj ~ovekot poteknuvaat, isto taka, od soznanijata za
hromozomskite aberacii. Malignata kletka ima nepravilen ciklus na delba
{to se manifestira preku abnormalniot kariotip. Brojni numeri~ki i
strukturni promeni se javuvaat vo kletkite zasegnati od maligniot proces.
Hromozomite se obi~no zadebeleni i te{ko se analiziraat so normalni
tehniki na kultivirawe (Slika 13.5). Od druga strana, postoi i klini~ka
evidencija deka sindromi so hromozomska nestabilnost predisponiraat kon
maligni bolesti. Taka, na primer, sindromot na ataxia teleangiectasia, anemijata
Фанкони, Blumoviot sindrom i xeroderma pigmentosum se asocirani so zgolemena
incidencija na malignomi, osobeno leukemijata ili kancerot na koàta.
Hromozomskata nestabilnost, sepak, pretstavuva samo predispozicija bidej}i se
neophodni nadvore{ni insulti, kako rendgensko zra~ewe ili ekspozicija na
sonce za da dojde do projava na malignitetot.
Slika 13.5. Kariotip od maligna kletka so kusi i zadebeleni hromozomi

(levo) i po primena na metotreksatska sinhronizacija (desno).
(Sopstven materijal).
Numeri~kite hromozomski promeni kaj malignite tumori naj~esto se od

tipot na hiperdiploidija, duri i poliplodija, no brojot na hromozomite e retko
pravilen (2n, 3n, 4n). Psevdodiploidijata pri koja nekoi hromozomi se vi{ok, a
drugi nedostigaat vo kariotipot, e mnogu ~esta (Slika 13.5).
Strukturnite promeni se mnogu ~esti i se javuvaat vo dve formi:
A. Slu~ajni promeni pri {to se sozdavaat fenomeni od tipot na
takanare~eni marker-hromozomi koi{to te{ko moàt da se definiraat duri i
so najsovremenite citogenetski tehniki (Slika 13.6 ).
Slika 13.6 Marker-hromozomi (oboeni so kombinirani boi) kaj maligno

izmeneta kletka. Tehnika na hromozomsko boewe.
B. Specifi~ni promeni koi{to se mnogu karakteristi~ni i se smeta

deka se direktno povrzani, duri i se glavni vo nastanuvaweto na maligniot
proces.
Specifi~nite promeni se glavno translokacii koi predizvikuvaat
aktivacija na celularnite onkogeni ili gubewe na dejstvoto na represornite
geni. Odredeni specifi~ni hromozomski aberacii se sre}avaat kaj odredeni
vidovi neoplazmi i gi karakteriziraat.
Filadelfija- hromozom
Filadelfija-hromozomot se javuva kaj hroni~nata granulocitna
leukemija (HGL) i e specifi~na za nea, duri se smeta deka onamu kade {to ja
nema, i pokraj tipi~nata klini~ka slika, verojatno ne se raboti za HGL. Zna~i,
se raboti za specifi~na uloga na translokacijata vo nastanuvaweto na
malignata bolest. Ovaa aberacija se javuva i kaj eden poseben tip akutna
limfoblasna leukemija, duri se smeta deka se sli~ni mehanizmite na HGL i
ovaa akutna leukemija.
Se raboti za specifi~na translokacija t (9;22) pri koja doa|a do
premestuvawe na protoonkogenot abl, koj e tirozinkinaza od normalnoto mesto
na hromozomot 9q, na bcr (breakpoint cluster region) na hromozomot 22q. Na toj na~in
se formira hibriden gen koj se sostoi od abl i bcr (Slika 13.7). Produktot na
ovoj gen e tirozin kinaza so molekulska teìna od 210 000 i zgolemena
aktivnost vo sporedba so normalnata tirozin kinaza. Kaj akutnite leukemii so
Ph (5-20%), mestata na prekin se razlikuvaat i hibridniot bcr/abl gen kodira
protein so molekulska teìna od 185 000. Tirozin kinazata spa|a vo faktorite
za rast i dejstvuva na kletkite predizvikuvaj}i intenzivna proliferacija.
Sozdavaweto na ovoj protein so silna enzimska aktivnost pretstavuva glaven i
primaren nastan koj ja predizvikuva bolesta. Duri e proizveden i mo}en
preparat za terapija na ovaa bolest, imatinib, koj ima inhibitorno dejstvo vrz
tirozinkinaznata aktivnost.
Slika 13.7 Filadelfija-hromozomot e vsu{nost derivat od hromozomot 22 koj e

deletiran, a na koj e translociran del od hromozomot 9 (sopstven materijal).
B’rkit (Burkitt) limfom

Translokacijata 8:14 {to e patognomoni~na za Brkitoviot limfom, koj e
B-kleto~en tumor i e naj~estiot tumor kaj decata vo Ekvatorijalna Afrika, a e
redok na drugi mesta vo svetot. Translokacijata e balansirana, doveduva do
premestuvawe na c-myc onkogenot od hromozomot 8q24 na hromozomot 14q32 vo
blizina na mo}ni promotori za imunioglobulinskite sinxiri {to normalno se
nao|a na hromozomot 14 i na toj na~in doveduva do negova prekumerna aktivacija
(Slika 13.8) Myc onkogenot u~estvuva vo procesite na kleto~na proliferacija,
diferencijacija i apoptoza.
. 8q24.21 myc
Slika 13.8 [ematski prikaz na lokalizacijata na Бркит translokacijata
i mestoto na myc onkogenot. So translokacijata myc onkogenot od hromozomot 8
se premestuva vo blizina na mo}ni promotori na hromozomot 14 i aktivno se
transkribira (Sopstven materijal)
Kaj pomal broj slu~ai se javuva alternativna translokacija 8:22 ili 8:2,
no i vo ovoj slu~aj mo}ni promotori ili enhanseri za lesnite sinxiri na
imunoglobulinite se doveduvaat vo blizina na myc onkogenot. Iako to~nata
funkcija na myc proteinot ne e dokraj poznata, dokaàno e deka se raboti za
trankripciski faktor so mo}no vlijanie vrz ekspresijata na geni zna~ajni za
kleto~nata proliferacija, kako i vrz ekspresijata na telomerazite.
Drugi specifi~ni hromozomski promeni

Pacientite so non Hodgkin limfom vo 90% slu~ai se nositeli na
translokacijata t(14:18), a 10% na t (14:11). Vo prviot slu~aj translokacijata
doveduva do soedinuvawe na genot za te{kite imunoglobulinski sinxiri od
hromozomot 14 vo blizina na genot bcl-2, a bcl-1 vo vtoriot slu~aj. Kaj T-
limfomite so translokacijata 8:14 c-myc se soedinuva so T-kleto~niot
receptorski gen na hromozomot 14. Zna~i, kaj hromozomskite aberacii
aktivacijata na malignata transformacija odi preku sozdavawe hibridni geni
~ii{to produkti (faktori na rast) imaat aktivatorska funkcija, ili so
preterana aktivacija na protoonkogenite preku nivno pribliùvawe so
normalni promotorni geni, pri {to tie se pretvoraat vo onkogeni.
Od drugite anomalii, translokacijata 8:21 e specifi~na za akutnata
nelimfoblasna leukemija od tipot M2 (Slika 13.9). Translokacijata 5:7 e
tipi~na za sekundarnite leukemii nastanati poradi ekspozicija na mutageni
(hemiski ili fizi~ki faktori). Vrskata me|u odredeni hromozomski aberacii
i posebnite tipovi leukemii e najdobro prou~ena. Posebnite tipovi leukemii
povrzani so odredena hromozomska aberacija se prikaàni na Tabela 13. 4.
No i solidnite tumori pokaùvaat vakva asocijacija so odredeni
hromozomski aberacii, iako kaj ovie tumori citogenetskiot naod e mnogu
pokompleksen i poteòk za definirawe. Otkritieto deka lokalizacijata na
onkogenite e na samoto mesto na prekinot na hromozomite pri nastanuvaweto na
translokacijata e revolucionerno bidej}i ovozmoì ne samo to~na
lokalizacija na pogolem broj onkogeni na hromozomite tuku i ponatamo{ni
istraùvawa na nivnite produkti i nivnata funkcija.
Slika 13.9. Translokacija 8:21 kaj M2 tip akutna nelimfoblasna

leukemija (Sopstven materijal).
Tabela 13.4 Specifi~ni hromozomski aberacii kaj leukemiite.

Neoplazma Hromozomska % na zasegnati Aktiviran
translokacija protoonkogen
Буркит лимфом (L3) t(8;14)(q24;q32) 80% Myc
t(8;22)(q24;q11) 15%
t(2;8)(q11;q24) 5%
Hroni~na granulocitna T(9;22)(q34;q11) 90-95% BCR-ABL
leukemija(HGL)
Akutna limfoblasna T(9;22)(q34;q11) 10-15% BCR-ABL
leukemija
Akutna limfoblasna t(1;19)(q23;p13) 2-5% PRL gen
leukemija
Akutna promielocitna t(15;17)(q22;q11) 95% Receptor za
leukemija (M3) retinoi~na
kiselina (RAR)
Hroni~na limfati~na t(11;14)(q13;q32) 10-30% bcl-1
leukemija (CLL)
Folikularen limfom t(14;18)(q32;q21) 75-85% bcl-2
Akutna mieloblasna t(8;21)(q22;q22) 30% ETO/AML1geni
leukemija (M2)
Modificirano spored Томпсон и Томпсон
Citogenetskata analiza moè da se izvede i so pomo{ na fluorescentna

in situ hibridizacija (FISH), {to ja olesnuva analizata bidej}i moè da se
analiziraat i interfazni kletki. Ovaa analiza nao|a primena vo
dijagnostikata, klasifikacijata, sledeweto na evolucijata i dizajnirawe na
terapiskiot pristap.
Evolucija na hromozomskite promeni
Golem procent od malignite tkiva pokaùvaat hromozomski aberacii na
po~etokot od bolesta. Po dadenata terapija sostojbata se podobruva i, osobeno
kaj leukemiite, hromozomskite aberacii se gubat (remisija). Koga povtorno }e
napredne bolesta, hromozomskite promeni odnovo se javuvaat, no sega
pridruèni so novi dopolnitelni hromozomski promeni. Kolku se
pokompleksni promenite, tolku e ponepovolna prognozata. Vakvata promena
(klonska evolucija) ukaùva na napreduvawe na bolesta kon terminalniot
stadium. (Slika 13.10).
Slika 13.11 Klonska evolucija kaj akutna limfoblastna leukemija kaj

doen~e. Od eden klon so strukturna promena se razvivaat pove}e klonovi so
mnogu kompleksni promeni (Sopstven materijal).
13.4 Amplifikacija na onkogenite
Nekoga{ onkogenite moàt vo neoplasti~noto tkivo da se tolku mnogu

umnoèni, {to moàt da se prikaàt kako posebni hromozomski segmenti ili
homogeno obojuvawe na hromozomot (double minute hromozomi-DM i homogenously
stained regions HSRs). Sliki od sopstveni rezultati.
Iako ne e poznato kako i zo{to nastanuvaat ovie promeni,
molekularnite ispituvawa pokaàa deka vo ovie hromozomski strukturi
nao|aat amplificirani protoonkogenite myc, ras receptorot za epitelniot
faktor na rast, koi imaat uloga vo kleto~niot rast, ili ja blokiraat
apoptozata ili dejstvuvaat preku dvata mehanizma. Amplifikacijata na myc
protoonkogenot kaj nevroblastomot vo detska vozrast zboruva za mnogu lo{a
prognoza i rezistencija kon terapija. Amplifikacija na MYC i RAS proto-
onkogenite se javuva vo vid na DM ili HSRs kaj gastri~niot karcinom i kaj
belodrobniot karcinom. Kaj nevroblastomot se ~esti DM hromozomite i HSr i
tie, isto taka, sodràt eden ~len od familijata myc onkogeni. Vo 10-30% od
slu~aite na mamaren karcinom ima amplifikacija na c-erb B 2 onkogenot, {to e
istovremeno znak za nepovolna prognoza. Ovoj gen e identi~en so receptorot za
epidermalniot faktor za rast. Sli~en mehanizam e dokaàn i vo nastanuvaweto
na primarnite gliomi (Tabela 13.5, Slika 13.11).
Slika 13.11 Amplificirani onkogeni prikaàni kako double minutes hromozomi,

prstenesti hromozomi i dicentri~en hromozom vo kancerska kletka ozna~eni so
strelki (Sopstven materijal).
Tabela 13.5 Prognosti~ko zna~ewe na citogenetskiot naod kaj leukemiite.
Morfolo{ki tip Hromozomska aberacija Relativna prognoza

ALL
L1, L2 hiperdiploidija povolna
L1, L2 del 6q sredna
L1, L2 t(1;19)(q23;p13) sredna
L3 t(8;14)(q24;q32) nepovolna
L2 t(4;11)(q21;q23) nepovolna
L1, L2 psevdodiploidija nepovolna
ANLL
M2 t(8;21)(q22;q22) dobra
M3 t(15;17)(q22;q11) sredna
M2, M4 t(6;9)(p23;q34) sredna
M4 inv 16, del 16 sredna
M1, M2, M4 +8 sredna/nepovolna
M5 t(9;11)(p21;q23) nepovolna
M1, M2, M3, M4, M5 psevdodiploidija nepovolna
Sekundarni leukemii -5, 5q-, -7, 7q- nepovolna
ALL-akutna limfoblasna leukemija, ANLL-akutna nelimfoblasna leukemija
Sumirana, funkcijata na onkogenite bi bila slednata: Pri zasilena
aktivacijata na onkogenite od koj bilo vid se sozdavaat proteini {to imaat
funkcija sli~na so taa na faktorite za kleto~niot rast. Tri od podobro
diferenciranite faktori za rast se platelet derived growth faktor (PDGF), epidermal
growth factor (EGF) i fibroblast growth factor (FGF). Receptorite za ovie faktori za
rast se transmembranski proteini {to imaat aktivnost na protein-kinaza.
Ovaa aktivnost po~nuva so povrzuvaweto na faktorot za rast so receptorot.
Zna~i, malignata transformacija moè da e rezultat na homologijata na
onkogenite so faktorite za rast, nivnite receptori ili drugi elementi vo
procesot na kleto~niot rast i diferencijacija. Avtokrina i parakrina
stimulacija na rastot so aktivirawe na ovie onkogeni sigurno ima uloga vo
tumorogenezata. Drugi onkogeni dejstvuvaat kako transporteri na signalot
vnatre vo kletkite. Takva e familijata ras geni. Mutacijata na ras genite
doveduva do sozdavawe G proteini so izmeneta struktura i tie imaat promeneta
funkcija, zna~i prenesuvaweto na signalot za rast e izmeneto. Nuklearnite
onkogeni kako myb, myc, ski, jun, erbA imaat uloga na aktivatori na kleto~niot
rast so toa {to se target za DNK vrzuva~ki proteini. Ovie geni se aktiviraat
preku povrzuvawe na DNK vrzuva~kite proteini za nivnite promotori.
Malignite kletki na genetsko nivo moàt da se ispituvaat so
standardnite tehniki kako i naslednite bolesti, i toa so: hromozomska
analiza, In situ hibridizacija, PCR tehnologija, molekularna hibridizacija (dot-
blot), ili southern blot, sekvencionirawe, Southern blot, northern blot, western blot,
transgeni~ni ìvotni, isklu~uvawe geni i sli~no.
13.5 Tumor represorni geni
Za razlika od onkogenite, tumor represornite geni se recesivni geni koi

u~estvuvaat vo procesite na kleto~nata regulacija i na toj na~in spre~uvaat
maligna transformacija. Bidej}i se recesivni, za razlika od onkogenite koi za
da predizvikaat maligna transformacija mora da se preterano projaveni ili
silno transkribirani, tie mora da ja izgubat svojata funkcija preku mutacija
ili delecija. Funkcijata na dvete aleli mora da e izgubena za da se naru{i
kleto~niot ciklus. Genite {to go reguliraat kleto~niot ciklus se narekuvaat
“~uvarku}i”. Postoi i edna grupa geni so tumor represorna funkcija koi
vlijaat na “popravkite” na DNK pri replikacijata i tie se narekuvaat
“zgriùva~i”. Mutacijata vo dvete aleli na tumor represorniot gen vodi kon
mo`nost za kumulacija na genski promeni i hromozomska nestabilnost, {to od
svoja strana predizvikuva mo`nost za nekontroliran kleto~en rast i pojava na
tumor. No nositelite na edna mutacija (heterozgoti) se zdravi. Duri ako se
slu~i mutacija i na vtoriot alel, doa|a do razvoj na tumorsko tkivo. Tipi~en
primer e retinoblastomot kaj ~ovekot. Tumor represorniot gen se nao|a na
hromozomot 13q14. Ako ovoj del od hromozomot bide deletiran, a drugiot alel
bide inaktiviran so mutacija, }e dojde do projava na bolesta. No
retinoblastomot moè da bide i nasleden dokolku roditelot e heterozigot za
mutacija na genot, pa genot go predade na svoeto dete. Ova dete ima mnogu
pogolem rizik da doìvee u{te edna mutacija ili delecija na drugiot alel od
istiot gen i da razvie maligen tumor, ponekoga{ i bilateralen (Tabela 13. 6).
Tabela 13.6 Familijaren kancer asociran so tumor supresorni geni.
Kancer Supresoren gen Tip na tumor
Familijaren RB1 13q14 Retinoblastom, osteosarkoma

retinoblastom
Wilms-ov tumor WT1 11p13 Bubreèn karcinom kaj deca
MEN MEN1 11q13 Paratiroidni i hipofizni
adenomi, tumori na
Langerhansovite ostrov~iwa
Hipoteza na dva udara i klonska evolucija
Ovaa hipoteza e {iroko prifatena u{te od 1960 godina, a za nea denes

ima i cvrsti dokazi. Se smeta deka mutacija na edniot alel na eden tumor
represoren gen se javuva ili vo germinativnite kletki i se nasleduva vo
potomstvoto, ili, ako ne e nasledena, se javuva kako rezultat na somatska
mutacija. Vtorata mutacija mora da se slu~i podocna, i taa e obi~no somatska
mutacija. Poradi toa, vo semejstva kade {to mutacijata se slu~ila vo
germinativnite kletki, mnogu e poverojatno da se slu~i i druga somatska
mutacija, za razlika od semejstva kade {to ne postoi germinativna mutacija.
Poradi toa, nekoi tumori se visokonasledni, ~esti i bilateralni, a drugi, od
istiot tip se sporadi~ni, retki i lokalizirani.
Tumorite imaat klonska evolucija. Toa zna~i deka nezavisno od na~inot
na koj edna kletka po~nala nekontrolirano da se deli ili stanala besmrtna,
site kletki nastanati od nea }e imaat sli~ni genski promeni so toa {to tie }e
se kumuliraat vo tekot na delbite.
Dokazi za klonskata evolucija, povtorno, se dobieni od hromozomskite
studii koi pokaùvaat deka od eden klon na maligni kletki moàt da se
razvijat novi klonovi.
Primer za klonskata evolucija e retinoblastomot kade {to somatska
mutacija vo edna ili pove}e kletki moè da dovede do razvoj na eden ili pove}e
tumori.
Retinoblastom
Okolu 40% od slu~aite na retinoblastom se nasledni, kade {to deteto go

nasleduva retinoblastom lokusot (RB1) preku germinativnata linija. Mutacija
vo edna kletka na retinata na drugiot alel vodi kon inaktivacija na dvete
aleli i inicira pojava na tumor. Nasleduvaweto e dominantno bidej}i postoi
golema verojatnost da se slu~i mutacija vo primordijalnite retinoblasti koi
brgu proliferiraat. Poradi ovaa mo`nost, ~esto se javuvaat pove}e tumori i
toa na dvete o~i. RB1 genot e mapiran na hromozomot 13 na lentata 13q14. Kaj
eden del od pacientite nasledenata mutacija se dolì na hromozomska promena
od tipot delecija ili translokacija koja go involvira ovoj del. Preostanatite
60% od slu~aite se sporadi~ni. Za da se slu~i maligna alteracija, kaj niv se
neophodni dve nezavisni mutacii. Zatoa se poretki i obi~no go zasegaat ednoto
oko. Denes se znae deka proteinot enkodiran od RB1 genot e fosfoprotein.
Nivoto na fosforilacija na ovoj protein u~estvuva vo tempiraweto na
razli~ni fazi od kleto~niot ciklus. Negovata mutacija vodi kon
nekontrolirana proliferacija na kletkite na retinata. RB1 e tipi~en
~uvarku}a gen (Slika 13.12).
Slika 13.12 Mo`ni pri~ini za pojava na retinoblastom.
Karcinom na gradate (mle~nata `lezda)
Karcinomot na gradata pretstavuva edna od naj~estite maligni bolesti

kaj ènata. Se smeta deka 10% od site èni }e razvijat kancer do krajot na
ìvotot ako ìveat dovolno dolgo. Postoi akumulacija na slu~aite vo
semejstvata, pa rizikot zna~itelno se zgolemuva vo semejstva kade {to ima edna
rodnina so karcinom (tri pati), a ako vo semejstvoto ima pove}e èni so
karcinom na gradata, rizikot za drugite ènski ~lenovi na semejstvoto se
zgolemuva nad 10 pati.
Mnozinstvoto od slu~aite se sporadi~ni. Okolu 20% gi sledat
principite na multifaktorno nasleduvawe, a samo 10 % imaat silna genetska
komponenta i se nasleduvaat dominantno, kako predispozicija za kancer.
Visoko nasledniot kancer se pojavuva porano (pred 40- godi{na vozrast), i e
bilateralen. Okolu 5% od site karcinomi na gradata se predizvikani so
mutacii na dva gena BRCA1, lokaliziran na hromozomot 17q21 i BRCA2,
lokaliziran na hromozomot 13q12.3. Postojat golem broj mutacii vo razli~ni
semejstva so karcinomot na grada. Genskite produkti na ovie dva gena se
nuklearni proteini koi se odgovorni za kontroliraweto na kr{eweto na
dvoveri`nata DNA vo tekot na normalniot rekombinatoren proces, no i pri
o{tetuvaweto na DNA. Kako i kaj drugite tumor represorni geni, nositelite
na BRCA1 ili na BRCA 2 mora da imaat u{te edna mutacija (gubewe na
heterozigotnosta) za da dojde do kancer. Nekoi studii pokaùvaat deka
nositelite na mutacija na eden od ovie geni imaat rizik od 60 do 80% da
razvijat kancer do 70 godini starost. Razlikite na rizikot verojatno se dolàt
na drugi faktori koi moàt da vlijaat na pojavuvaweto na ovoj kancer.
Nasleden karcinom na kolonot
Kolorektalniot karcinom e tumor na epitelot na kolonot i rektumot i e

eden od naj~estite karcinomi, na nego se dolàt 15% od site smrtni slu~ai
predizvikani od kancer. Samo 2-4% od slu~aite se dolàt na familijaren
nasleden nepolipozen kancer. Maìte nositeli na mutacija na genot za
kolorektalniot kancer imaat rizik 90% da ja razvijat bolesta do krajot na
ìvotot, a ènite 70%. Za negovata evolucija i genskite promeni detalite se
poznati, pa se smeta deka pretstavuva model na karcinogenezata. Bolesta se
dolì na mutacija na dva osnovni gena MLH1 i MLH2 so karakteristiki na
tumor represorni geni. Normalnata funkcija na ovie geni se sostoi vo
korekcija na gre{kite vo sparuvaweto na A so T i C so G bazite vo procesite na
replikacija. Mutantnite geni ne moàt da izvr{at korekcija, pa ako
nasledenata mutacija se pridruì so u{te edna somatska mutacija doa|a do
brojni gre{ki vo sintezata na DNK (gre{noto sparuvawe e isto taka mutacija),
a so toa i do genska nestabilnost. Na ovie promeni e osobeno osetliva
repetitivnata DNA, se smeta deka vo kletkata vo koja nastanalo gubewe na
dvete kopi na normalnite geni moè da se javat i do 100 000 mutacii vo
repetitivnite elementi niz genomot. Mutacija na brojni onkogeni moè da se
javi sekundarno zaradi ovoj mehanizam. Osobeno e va`na mutacijata na APC
genot. Ovoj gen se nao|a na hromozomot 5q. Toj go enkodira proteinot -katenin
koj ima dvojna uloga: toj gi povrzuva transmembranskite athezivni molekuli so
citoskeletonot, a dejstvuva i kako transkripciski faktor. Gubeweto na
negovoto dejstvo vodi kon akumulacija na sloboden katenin koj se prenesuva vo
jadroto na kletkata i gi aktivira genite za kleto~na proliferacija kako MYC
onkogenot. Isto taka, doa|a do mutacija na u{te eden transformira~ki gen koj
producira serin/treonin kinaza koj go kontrolira rastot na kletkata. Na ovoj
na~in po~nuva kaskadata na promeni i aktivacija na brojni geni koi na krajot
vodat kon invaziven kancer (Slika 13.14). Multistep mehanizmot na
onkogenezata na ovoj na~in stanuva paradigma za maligna transformacija.
Nesoodvetno popravawe na genskite mutacii
LOH i p53
mutacija
LOH i DCC
mutacija
KRAS
mutacija
LOH i APC Alteracii vo
mutacija DNK
metilacijata
displazija ran intermedi kasen karcinom

adenom jaren adenom
adenom
Slika 13.13 Proces na pove}e ~ekori do pojava na kolon karcinom.
Sindromot na Li-Frojmeni (Lee Fraumeni)
Vo nekoi familii ima za~uduva~ka istorija na kumulirawe razli~ni

maligni bolesti kaj pove}e ~lenovi od semejstvoto kako mekotkivni sarkomi,
koskeni sarkomi, karcinom na gradate, mozo~ni tumori, leukemija,
adrenokortikalen karcinom. Ovie malignomi vo familiite se javuvaat mnogu
rano i se nasleduvaat po avtosomno-dominanten na~in. Okolu 70% od ~lenovite
na vakvi semejstva nosat mutacija na TP53 genot. Ovoj gen kodira protein p53,
koj e DNK vrzuva~ki protein i vaèn za otstranuvawe na o{tetuvawata na DNK
vo kletkata. Toj, isto taka, ima funkcija vo po~nuvawe na apoptozata. Gubeweto
na funkcijata na ovoj protein pri prisustvo na mutacija vodi kon mo`nost za
propagacija na kletki so o{tetena DNK, koja moè da sodrì i onkogeni
mutacii. Iako prethodnite fakti ukaùvaat deka karcinomot e rezultat na
genetski ili barem na genski mehanizmi, sepak nekoi od niv ne moàt da bidat
efektuirani ako nema triger od nadvore{nata sredina. Somatskite mutacii
koi, kako {to be{e opi{ano se posledniot nastan pred da po~ne malignata
transformacija, nastanuvaat pod dejstvo na nadvore{ni faktori. Spored nekoi
podatoci, 75% od rizikot za pojavuvawe kancer po eksplozijata na atomskite
bombi vo Hiro{ima i Nagasaki se dolèl na zra~eweto od okolinata.
Radijacijata ima golema uloga vo nastanuvaweto na rizikot od kancer,
glavno vo tkivata {to brgu se delat i poradi toa mladata populacija, decata, se
po~uvstvitelni. Radijacijata e mnogu po{tetna dokolku kaj individuata postoi
o{tetuvawe na DNK reparativnite mehanizmi.
Dosega se opi{ani pove}e karcinogeni hemiski supstanci. U{te vo 18
vek e zabeleàno deka oxa~arite stradaat ~esto od skrotalen karcinom i e
zaklu~eno deka za toa ima vlijanie ekspozicijata na ~adot i sa|ite. Vo grupata
hemiski karcinogeni spa|aat cigarite, komponenti od ishranata, industriskite
karcinogeni i toksi~nite otpadni materii. Poznati se mnogu primeri na
karcinomi nastanati poradi industriski havarii. Taka, eksplozijata na
hemiska fabrika vo Sevezo dovede do zna~ajno zgolemuvawe na pojavata na
karcinom na gradata i testikularen karcinom kaj eksponiranite. Brojni
ekolo{ki studii, isto taka, pokaùvaat zgolemena incidencija na karcinomi
pri ekspozicija na herbicidi, pesticidi ili te{ki metali.
Rezimirano, kancerot e genetsko naru{uvawe pri koe nastanuva gubewe
na kontrolata vrz kleto~nata proliferacija. Osnovnata promena e genska
mutacija, bilo vo somatska kletka ili vo gametite. Pritoa malignata kletka gi
dobiva slednive karakteristiki: a)prodolèno signalizirawe za
proliferacija; b)izbegnuvawe na supresorite na rast; v) rezistentnost kon
kleto~na smrt; g)replikativna besmrtnost; d)inducirana angiogeneza
(metastazirawe); |)izbegnuvawe na imunolo{kite mehanizmi na doma}inot.
Faktori od okolinata se odgovorni za dopolnitelni mutacii {to se neophodni
za razvivawe na maligniot proces. Neophodno e poznavaweto na to~nite
mehanizmi na onkogenezata za razvivawe novi metodi i principi na lekuvawe
na malignite bolesti.
14. PRENATALNA DIJAGNOZA
Prenatalnata dijagnoza podrazbira serija metodi i postapki so koi moè

da se dijagnosticiraat defekt, malformacija ili nasledna bolest vo tekot na
bremenosta. Prenatalnata dijagnoza stanuva s$ pove}e rutinski pristap kaj
bolestite {to se nasleduvaat, no taa vleguva i vo obrabotkata na site bremeni
èni (na primer, preku ultrazvukot). Ovoj priod ima za cel to~no
informirawe na semejstvoto za sostojbata na plodot {to go nosi majkata za da
moàt idnite roditeli da donesat odluka vrz osnova na soodvetno informirawe
vo vrska so nivnoto nerodeno dete. So prenatalnata dijagnoza, isto taka, se
obezbeduva spre~uvawe na nekoi od mnogu te{kite i infaustni genski defekti,
zna~i, moè da se vlijae preventivno.
Prenatalnata dijagnoza nosi i mnogu predizvici. Potrebni se golema
sigurnost i doblest da se donese soodvetno re{enie ako prenatalnata dijagnoza
pokaè postoewe anomalija kaj plodot, pa duri i najmalata. Sekoja bra~na
dvojka po pravilo is~ekuva ra|awe na zdravo, ubavo i pametno dete. Sekoja
konfrontacija so nekoj defekt vodi ~esto kon te{ki dilemi i frustracii. Vo
taa smisla, mnogu eti~ki pra{awa se vrzani so prenatalnata dijagnoza.
14.1 Indikacii za prenatalna dijagnoza
Vo indikaciite za prenatalna dijagnoza spa|aat pove}e anomalii, i

hromozomski i genski bolesti koi go optovaruvaat semejstvoto.
Tabela 14.1 Indikacii za prenatalna dijagnoza dokolku e poznato

optovaruvaweto na semejstvoto so bolest.
Optovaruvawe Metodi za prenatalna dijagnoza
Malformacii Ultrazvuk, fetoskopija, Rtg, alfa-fetoproteini

Hromozomopatii Amniocenteza, kordocenteza, biopsija na chorion
frondosum
Genopatii Kordocenteza za ekstrakcija na DNK,
amniocenteza, hormoni vo amnionska te~nost,
biopsija na fetalni tkiva preku fetoskopija
Sostojbi vo koi se postavuva indikacija za prenatalna dijagnoza se dadeni na
Tabela 14.2.
Tabela 14.2 Indikacii za prenatalna dijagnoza
 Prethodno dete so malformacii.

 Prethodna patolo{ka bremenost.
(spontani abortusi, polihidramn,oligoamnion)
 Nasledni bolesti vo semejstvoto.
 Malformacii vo semejstvoto.
 Hromozomopatii vo semejstvoto.
 Vozrast na majkata >35 g. i tatkoto > 40 g.
 Hroni~ni bolesti kaj majkata.
 Infekcii i parazitarni bolesti vo bremenosta.
 Konsangvini brakovi.
 Nositeli na balansirani translokacii.
 Heterozigoti za genski bolesti.
 Poka~en AFP kaj majkata.
 Lekuvan sterilitet.
Za dete so malformacii
1. Sekoja bremenost vo semejstvo vo koe ve}e ima ìvo ili mrtvorodeno

dete so te{ki malformacii. Toa se odnesuva na anomalii na nevralnata tuba,
srcevite anomalii, no i na site drugi te{ki anomalii. Vo vakvi sostojbi
slednata bremenost se sledi so ultrazvuk, a po potreba se pravat i drugi
ispituvawa.
Za dete so hromozomski aberacii
1. Kaj roditeli koi imaat dete so hromozomopatija od tipot na

strukturni hromozomski aberacii, sekoja sledna bremenost se sledi so
amniocenteza i izrabotka na kariotip od plodot.
2. Bremenost vo semejstvo vo koe ima dete so Robertsonova translokacija.
3. Roditeli koi po slu~ajnost imaat soznanie deka se nositeli na
balansirana translokacija od koj bilo tip.
4. Majka postara od 35 godini, toa e edna od naj~estite indikacii.
5. Ako vo semejstvoto ima nekoe rodnin~e za koe se znae deka ima
hromozomska aberacija.
6. Kaj majka koja pokaùva prezagriènost vo vrska so ishodot na
bremenosta i insistira na prenatalna dijagnoza.
Za genskite bolesti
1. Genski bolesti za koi e mo`na prenatalna dijagnoza preku

amniocenteza i odreduvawe biohemiski parametri vo amnionskata te~nost
(primer, kongenitalna adrenalna hiperplazija).
2. Genski bolesti kaj koi e mo`na prenatalna dijagnoza preku
molekularna dijagnostika. Vo ovaa grupa spa|aat mno{tvo genski bolesti za koi
se znae genskata sekvenca i moè da se detektira vo amniocitite od
amnionskata te~nost, vo krvta dobiena so kordocenteza ili vo nekoe tkivo
dobieno so fetalna biopsija. Denes vakva dijagnostika e mo`na za okolu 300
genski defekti.
Drugi faktori na rizik
1. Slab rast na plodot moè da bide indikacija za mnogu striktno

sledewe so ultrazvuk. Isto taka, bolesti kaj majkata, kako lo{o kontroliran
dijabetes koj nosi rizik za fetalni malformacii, bara redovna kontrola so
ultrazvuk. Zemaweto lekovi od strana na majkata ili infekcii vo prviot
trimestar od bremenosta, isto taka, spa|aat vo rizi~ni faktori.
2. Pove}ekratni spontani abortusi kaj roditelite ili mrtvorodeni kaj
koi ne se praveni ispituvawa pretstavuva indikacija za prenatalna dijagnoza.
14.2 Celi na prenatalnata dijagnoza
 Obezbeduvawe opseg na informiran izbor za roditeli so rizik za dete so

abnormalnosti.
 Obezbeduvawe poddr{ka i namaluvawe na anksioznosta, osobeno me|u
visokorizi~nite grupi.
 Informirawe na roditelite so rizik za prisustvo ili otsustvo na
naru{uvawe za postoewe potvrdno testirawe.
 Davawe mo`nost na roditelite za soodvetno informirawe (psiholo{ko,
bremenost/poroduvawe, postnatalno).
 Da se ovozmoì prenatalno lekuvawe na zasegnat fetus dokolku e toa
mo`no.
14.3 Prenatalna dijagnoza kaj zdravata populacija
Skrining
Vidovi skrining
Populacionen skrining e potencijalna identifikacija na klini~ki
neprepoznatliva bolest ili defekt (vo rana faza) preku upotreba na testovi,
ispituvawa ili drugi proceduri {to moàt da bidat brgu primeneti za
relativno sigurno da se izdvojat individui koi verojatno ja imaat bolesta od
onie {to verojatno ja nemaat. Populacioniot skrining ja opfa}a celata
populacija (na primer site novorodeni i sl.).
Skriningot ne postavuva dijagnoza, tuku vr{i podbor na individui kaj
koi se potrebni ponatamo{ni dijagnosti~ki testovi.
Genetski skrining - se definira kako tragawe vo populacijata po
individui koi poseduvaat genotip koj: 1. Ve}e e asociran so bolest ili sklonost
kon bolest (primer:neonatalen skrining za metaboli~ki bolesti) i 2. Koj moè
da vodi kon bolest kaj potomcite (primer:cisti~na fibroza). Ispituvaweto se
vr{i so molekularno-biolo{ki tehniki. Vakviot skrining e mnogu skap, pa e
rezerviran za posebno optovareni populacii vo koi e visoka za~estenosta na
patolo{kite mutacii.
Familijaren skrining - tragawe po nositeli na bolest vo familii kade
{to ve}e ima dijagnosticirano odredena bolest ili nositelstvo
(translokacii). Ovoj skrining e najefektiven bidej}i se bara poznata mutacija
ili hromozomska aberacija, a semejstvoto e motivirano bidej}i ja poznava
bolesta i obi~no insistira na prevencija.
Cel na skriningot
Rano otkrivawe na individuite so rizik za da se ovozmoì rana dijagnoza
na bolesta i soodvetna intervencija koja }e ja spre~i ili podobri bolesta
(vrodeni gre{ki na metabolizmot) ili }e ovozmoì informirana odluka vo
odnos na potomstvoto (kongenitalni anomalii).
Principi na skriningot
Za da se prezeme populacionen skrining, potrebno e da se zadovoleni
slednive uslovi:
1. Karakteristiki na bolesta:
 Treba da e relativno ~esta za da ne se tro{at premnogu resursi.
Ova e relativen i promenliv princip. Nekoi bolesti {to porano
se smetaa za retki, denes se skriniraat redovno bidej}i iskustvoto
pokaùva deka otkrivaweto na mal broj rizi~ni pacienti
 Treba da e seriozna.
 Treba da bide poznata prirodnata evolucija na bolesta.
 Treba da postoi prifatliv i efikasen tretman ili da postoi
vospostavena prenatalna dijagnoza za slednite bremenosti.
2. Karakteristiki na testot:
 Testot treba da e prifatliv, zna~i ne treba da se raboti za bolna
ili komplikuvana procedura.
 Lesen za izveduvawe.
 Relativno evtin.
 Siguren (to~en), senzitivnost (da dava visok procent na otkrivawe
na bolesta) i specifi~nost (da ima mal procent na la`no pozitivni i
la`no negativni rezultati).
3. Karakteristiki na zdravstveniot sistem:
 Mora da ima finansisko pokritie.
 Mora da ima vospostavena strategija za informirawe za
rezultatite.
Skriningot se odreduva spored patologijata vo edna zemja i

optovarenosta so bolesti, no op{to prifateni nasekade se skriningot za
hipotireozata, fenilketonurijata, galaktozemijata i za brojni metaboli~ki
bolesti, a vo nekoi za cisti~na fibroza, hemoglobinopatii i sl. Ovie bolesti
se skriniraat so pomo{ na akreditirani biohemiski metodi.
Genetskiot skrining ne e op{to prifaten za celata populacija. Glavno
se vr{i vo populacii so poizrazen rizik, na primer za Tej-Saksovata bolest kaj
Evreite, za srpestata anemija kaj Afroamerikancite, za hemoglobinopatiite
kaj populacii so visoko nositelstvo na mutacii na hemoglobinskite geni. Se
vr{i za otkrivawe nezasegnati nositeli na geni za recesivna bolest so cel
odreduvawe na rizicite i reproduktivnite opcii. Toj mora da gi zadovoli
slednive uslovi:
 Skriningot treba da bide dobrovolen i doverliv.
 Treba da ima pi{ana soglasnost.
 Vo programata mora da bidat vklu~eni soodvetna edukacija za informacija
i na~inot na sovetuvawe.
 Mora da bide osigurana kontrola na kvalitetot na testot.
 Mora da ima podednakov pristap za site.
Familijaren skrining za genetski bolesti

A. Familijarna istorija za hromozomski rearan`mani/translokacii.
B. Skrinirawe na ènskite rodnini vo H-vrzani rodoslovni drva.
V. Skrinirawe na heterozigoti za recesivni bolesti (cisti~na fibroza,
talasemija).
G. Predsimptomatsko skrinirawe (Hantingtonova bolest, karcinom na
grada, karcinom na kolon).
14.4 Metodi za prenatalna dijagnoza
Za prenatalna dijagnoza se koristat neinvazivni i invazivni tehniki od

koi sekoja ima prednosti i nedostatoci.
Tabela 14.3 Metodi za prenatalna dijagnoza

Tehnika Gestaciska Anomalii
starost
(nedeli)
Neinvazivni
Ispituvawe na serum
od majkata
alfa fetoprotein 16 defekti na nevralna tuba

Tripl test 16 Sy Down
Ultrazvuk 18 malformacii na CNS, srce,
bubrezi, skelet
Invazivni
Amniocenteza 16
Te~nost metaboli~ki naru{uvawa,

defekti na nevralna tuba
Kletki defekti na nevralna tuba,
hromozomski aberacii,
metaboli~ki naru{uvawa,
molekularni defekti
Chorion frondosum 10-12 hromozomski aberacii,
Biopsija metaboli~ki naru{uvawa,
molekularni defekti
Hordocenteza
Fetoskopija
krv hromozomski aberacii,
hematolo{ki naru{uvawa,
kongenitalni infekcii
crn drob metaboli~ki naru{uvawa,
(ornitin transkarbamilaza)
nasledni ko`ni defekti,
koà (epidermolysis bullosa)
14.4.1 Neinvazivni metodi
Testirawe na maj~inata krv

Vo mnogu centri testiraweto na nivoto na-fetoprotein vo maj~inata
krv e standardna metoda i se koristi kako skrining za otkrivawe zgolemen
rizik za defekti na nevralnata tuba. Isto taka, s$ po~esto se koristi
takanare~eniot Daun-скрин test koj se sostoi vo odreduvawe na -fetoprotein,
estradiol i horiogonadotropini vo amnionskata te~nost i barawe nuhalen
nabor kaj plodot. Na ovoj na~in moàt da se otkrijat okolu 60-70% od plodovite
so Daunov sindrom i okolu 70% od decata so defekt na nevralnata cevka.
Ultrazvuk
Ultrazvukot denes e rutinski upotrebuvana metoda vo sledeweto na
bremenite èni i pokraj upotrebata vo ginekologijata, za odreduvawe na
pozicijata na placentata i brojot na plodovi {to gi nosi majkata, pretstavuva i
mnogu vaèn neinvaziven pristap za otkrivawe golem broj malformacii.
Naj~esto so negovata upotreba se detektiraat malformacii {to ne se dolàt na
hromozomski ili na genski aberacii, tuku na izolirani malformacii na
odredeni organi i sistemi. Ovie anomalii se, vsu{nost, mnogu po~esti od
prethodnite i zatoa ultrazvukot stanuva nezamenliv vo nivnoto otkrivawe.
Osobeno {to drugite metodi za nivno otkrivawe se mnogu nesigurni i
indirektni.
Sepak, za sigurna primena na ultrazvukot so ovaa cel e neophodna dobra
ekspertiza. Toj e mnogu siguren vo otkrivawe na anomaliite na mozokot, srceto,
nekoi od anomaliite na gastrointestinalniot trakt, kako i na anomalii na
ekstremitetite. Najnovite aparati za ultrazvuk ovozmoùvaat prikaz i na
pomali promeni na plodot, kako rascep na nepceto, prekubrojni prsti i sli~no
(Slika 14.1).
Slika 14.1 Ultrazvu~en prikaz. Levo gore: plod so ahondroplazija, mnogu kusi
ekstremiteti; Gore desno: plod so anencefalija, nema razvoj na ~erep; Dolu
levo: plod so heksadaktilija, se gledaat 6 prsti na rakata; Dolu desno plod so
spina bifida
14.4.2 Invazivni metodi
Amniocenteza
Pod amniocenteza se podrazbira dobivawe amnionska te~nost niz
abdominalniot yid na bremenata èna vo 16-18. gestaciska nedela (rana
amniocenteza) ili podocna (docna amniocenteza). Obi~no se dovolni 10-20 ml.
So centrifugirawe se dobiva suprenatant od te~nost i sediment od amniociti.
Supernatantot moè da se koristi za biohemisko testirawe (-fetoprotein), a
sedimentot za hromozomska analiza. Hromozomskata analiza, vsu{nost, se
izveduva so kultura na kletkite koi se nao|aat vo amnionskata te~nost, a toa se
amniociti, kletki deskvamirani od fetalnata koà i epitel od urinarniot
trakt. Iako pogolemiot broj od ovie kletki ne se vitalni, eden mal del }e
rastat vo kultura i poradi toa ovaa analiza e dosta dolgotrajna i delikatna.
Obi~no, hromozomskata analiza se vr{i po dve nedeli kultura, a
molekularnite analizi na DNA baraat i podolgo vreme.
Negativnosta na ovaa metoda e ne{to zgolemeniot rizik za spontan
abortus kako rezultat na procedurata, koj iznesuva 0.5-1%. Isto taka, dokolku
so amniocentezata se otkrie nekoja abnormalnost, a roditelite re{at da ja
terminiraat bremenosta, bremenata èna se soo~uva so docno zavr{uvawe na
bremenosta, {to samo po sebe nosi zgolemen rizik za majkata.
Chorion frondosum biopsija

Biopsija na resi~kite od chorion frondosum e mnogu porana metoda za
otkrivawe fetalni anomalii i nasledni bolesti. Taa se izveduva vo 10-11.
gestaciska nedela. Zemaweto horionski resi~ki se izveduva pod ultrazvuk i
biopsijata moè da se vr{i transvaginalno ili niz abdominalniot yid. Se
aspiriraat kletki od trofoblastot, a maj~inite kletki od deciduata, koi po
pravilo se nao|aat vo aspiratot, mora da se eliminiraat pred da se po~ne kakva
bilo analiza na primerokot. Dobienite resi~ki se sostojat od brzo- dele~ki
kletki, pa moè da se pravi direktna hromozomska analiza {to }e dade
rezultati vo rok od 24 ~asa, a za molekularna analiza ima dovolno DNK {to
dava garancija za sigurna molekularna dijagnostika. Dijagnozata se postavuva vo
prviot trimestar i po toa ovaa tehnika e nenadminata bidej}i ovozmoùva rano
i nerizi~no zavr{uvawe na bremenosta, dokolku roditelite re{at taka.
Sepak, problem na ovaa tehnika e zgolemeniot rizik za abortus koj
dostignuva 2-3%(Slika 14.2).
Kordocenteza
Ova e metoda na zemawe primerok krv od papokot na fetusot, se
primenuva samo vo specijalni sostojbi koga e dobien nevoobi~aen rezultat od
prethodnata amniocenteza i postoi somnevawe za me{awe na maj~inite i
fetalnite kletki pri analizata.
Skener
Placenta
Zid na uterus Igla Pubi~na koska
Amnion Be{ika
Sonda Kanila
Amnion
Horion
Horionska
praznina
Uterus Vagina
Rektum
Slika 14.2 Amniocenteza (levo) i biopsija na chorion frondosum (desno) izvedena

transabdominalno i transvaginalno.
Fetoskopija
Ovaa metoda se koristi samo vo visokorazvieni laboratorii bidej}i nosi
golem rizik od abortus (3-5%).
Samata metoda se sostoi od vnesuvawe endoskop vo amnionskiot prostor i
nabquduvawe na fetusot baraj}i pomali abnormalnosti, kako heksadaktilija,
promeni na koàta, zemawe biopsija od crniot drob ili koàta, kako i zemawe
krv od umbilikalna vena (kordocenteza), ako treba da se isklu~i hromozomski
mozaicizam. Metodata se izveduva docna vo bremenosta, vo vtoriot trimestar.
Taa s$ pove}e se zamenuva so mnogu dobrite ultrazvu~ni aparati, kako i so
mo`nostite za otkrivawe single gen anomalii so pomo{ na DNK od chorion
frondosum.
Radiografija
Snimaweto na fetusot e mnogu {tetno poradi ekspozicijata na fetusot

na rendgenskite zraci i s$ pove}e se zamenuva so ultrazvu~no skenirawe. Se
koristi za rano otkrivawe skeletni defekti.
Otkrivawe fetalni kletki vo maj~inata cirkulacija
Ovaa metoda se bazira na soznanieto deka vo ranite meseci od

bremenosta, vo maj~inata krv moàt da se otkrijat fetalni kletki. Tie moàt
da se izdvojat so pomo{ na antitela protiv trofoblastot i da se razmnoùvaat
vo kultura, so {to se ovozmoùva nivna ponatamo{na analiza bilo so PCR ili
so biohemiski tehniki. Sepak, ovaa metoda e mnogu delikatna, moè da bide
neinformativna dokolku do{lo do kontaminacija na primerokot i da bide
neophodna podocne`na invazivna dijagnostika.
Mozaicizam
Kulturata moè da uspee a da se dobijat pove}e hromozomski kleto~ni

linii, pojava nare~ena mozaicizam. Vo vakva sostojba moè da se raboti za
kontaminacija na plodot so kletki od majkata, moè da se raboti za artefakt vo
kulturata, ili pak za vistinski mozaicizam. Vo sekoj slu~aj, koga se raboti
kariotip od trofoblastot, sekoga{ se postavuvaat pove}e kulturi i za
mozaicizam se smeta ako toj se najde vo pove}e od edna kultura i vo pove}e od 2
kletki. Ako e rezultatot nesiguren, kaj istata bremena èna se izveduva i
amniocenteza za izrabotka na kariotip od amniocitite. Ako se potvrdi
mozaicizam, genetskoto sovetuvawe stanuva mnogu te{ko i rizi~no bidej}i
nikoga{ so sigurnost ne moè da se predvidi fenotipot na plodot. Ne moè da
se utvrdi procentot na abnormalni kletki vo sekoe poedine~no tkivo. Taka, na
primer, za decata so Daunov sindrom, prisustvoto na trisomi~ni kletki vo
mozokot, vo golema mera go odreduva stepenot na mentalnata retardacija, no ova
prisustvo ne moè da se ispita, samo se pretpostavuva dokolku postoi
mozaicizam utvrden so spomenatata metoda.
14.5 Preimplantaciska dijagnoza
So razvojot na in vitro fertilizacijata, sî pove}e se javuva problemot na

èlba za osiguruvawe zdravo potomstvo kaj dvojki {to se podloìle na ovaa
procedura. Postoi mo`nost fertiliziraniot oocit da se kultivira vo
laboratoriski uslovi sî dodeka ne stigne vo stadium so 8 kletki. Edna od ovie
kletki moè da se izdvoi i da se ispita so pomo{ na PCR tehnikata, a
preostanatite 7 blastomeri da se implantiraat vo maj~iniot uterus. I ovaa
tehnika e podlo`na na kontaminacija, a nemo`nosta da se dobie rezultat od
edna edinstvena kletka se dviì i vo najdobrite laboratorii od 10 do 20%.
Brojot na vaka rodenite deca e sî u{te ograni~en, no sepak izgleda deka
otstranuvaweto na edna blastomera nema negativno vlijanie vrz razvojot na
plodot. Sepak, ovaa metoda se primenuva samo vo nekolku visoko razvieni
svetski centri za in vitro fertilizacija.
Vo najgolemiot broj slu~ai, prenatalnata dijagnoza dava sigurni

rezultati. No ima slu~ai koga taa ne e uspe{na.
Moè da se slu~i da ne se dobie dovolno materijal so amnocenteza ili
pri biopsijata na chorion frondosum. Moè da se dobie dovolno materijal, no da
ne uspee kulturata na kletkite, da ne se dobie dovolno materijal poradi
slabiot rast na kultiviranite kletki.
Neo~ekuvan rezultat
Baraj}i avtosomna hromozomska aberacija, moè slu~ajno da se najde seks-
hromozomska aberacija od tipot 45, X, 47, XXX, 47, XXY, 47, XYY. Pri soodvetno
genetsko sovetuvawe, roditelite ne se re{avaat da ja prekinat vakvata
bremenost.
Moè da se otkrie slu~ajna balansirana hromozomska aberacija. Ako taa
e prisutna kaj nekoj od roditelite, a toj nema malformacii, rizikot za
malformacii kaj deteto e minimalen, no ako e de novo, genetskoto sovetuvawe
ne e mnogu lesno bidej}i nemame parentalen model i deteto moè da ima
zna~ajni promeni ako se vme{ani va`ni geni na mestoto na kr{eweto na
hromozomite.
Isto taka, moè da se otkrijat dopolnitelni mali hromozomi,
takanare~eni "marker" hromozomi, koi ne mora, no moè duri vo 15% slu~ai da
imaat zna~ajni posledici od tipot na malformacii ili mentalna retardacija.
Nekoi naodi na ultrazvuk moè da bidat nesigurni i se nao|aat i kaj
zdravi novorodeni (mali cisti na horionskiot pleksus).
14.6 Prenatalnata dijagnoza kako uslov za prenatalna terapija
Do skoro prenatalnata dijagnoza se vr{e{e so cel da im se dade izbor na

roditelite dali }e ja prodolàt ili }e ja zavr{at bremenosta koja sodrì plod
so malformacii.
Vo poslednive godini taa sî pove}e se pravi so cel da se otkrijat i da se
primenat novi na~ini za prenatalno lekuvawe. Taka, na primer, prenatalnoto
otkrivawe na kongenitalnata adrenalna hiperplazija moè so soodveten
tretman da spre~i pojava na biseksualnost kaj ènskiot plod, {to e edna od
najte{kite posledici na ovaa genska bolest. Od druga strana, navremenoto
otkrivawe na nekoi od malformaciite moè da e preduslov za uspe{no
hirur{ko intrauterino lekuvawe.
Koga genskata terapija }e bide mo`na za pove}e genski defekti,
prenatalnata dijagnoza }e bide neophodna za taa da se po~ne rano intrauterino
i da se spre~i ireverzibilnoto o{tetuvawe na plodot.
15. GENETSKO SOVETUVAWE
Potrebata od detalni informacii za razli~ni aspekti na naslednite

bolesti ovozmoì razvoj na genetskoto sovetuvawe kako posebna disciplina na
genetikata.
Semejstvo koe ima dete so malformacii sekoga{ ima potreba od slednive
informacii:
1. Dali e pojavata nasledna ili slu~ajna.
2. Dali i koj ja prenesol bolesta na potomstvoto i dali postoi rizik za
pojava na bolesta kaj drugite deca vo semejstvoto koi dotoga{ ne projavile
simptomi.
3. Dali postoi rizik za povtoruvawe na malformacijata vo semejstvoto.
4. Dali, ako posti rizik, istiot moè da se namali.
5. Koi se mo`nostite za lekuvawe ili podobruvawe na malformacijata.
Ovie mnogubrojni pra{awa pokaùvaat deka semejstvoto vo koe ima ~len
so nekoja malformacija ima potreba od detalni informacii.
Po definicija, genetskoto sovetuvawe pretstavuva proces na
komunikacija koj se odnesuva na zagriènosta na edinkite za pojava i/ili
prenesuvawe na naslednite bolesti.
Vo osnova, genetskoto sovetuvawe treba da mu ovozmoì na semejstvoto da
gi razbere bolesta, nejzinite znaci, idniot razvoj i mo`nostite za terapija, da
go razbere na~inot na nasleduvawe i rizicite za projavuvawe i prenesuvawe na
bolesta i da gi razbere mo`nostite {to gi dava sovremenata medicina za
namaluvawe na rizicite.
Genetskoto sovetuvawe treba da ima i silni elementi na poddr{ka {to
}e mu ovozmoàt na semejstvoto odreden sopstven izbor bez nikakvi pritisoci
ili ~uvstvo na vina za napraveniot izbor. Za seto ova }e bidat navedeni
poedine~ni primeri.
Genetskoto sovetuvawe se sostoi od nekolku va`ni ~ekori i toa:

1. Dijagnoza
2. Utvrduvawe na rizicite
3. Komunikacija
4. Diskusija na mo`nostite
5. Dolgotraen kontakt i poddr{ka
15.1 Dijagnoza
Genetskoto sovetuvawe moè da dojde predvid samo ako moè da se

postavi to~na dijagnoza. Ne doa|a predvid nikakvo genetsko sovetuvawe
dokolku ne postoi sigurnost vo dijagnozata bidej}i takviot pristap na gruba
procenka bez fakti moè da dovede do tragi~ni gre{ki. Pritoa treba da se
vodi smetka deka samo mal broj od naslednite bolesti moàt so sigurnost da se
dijagnosticiraat, a golem e brojot na bolesti {to moàt so sigurnost da se
dijagnosticiraat, no ne moè da se odredi ili ne se znae na~inot na nivnoto
nasleduvawe. Toa zna~i deka e ograni~en brojot na sostojbi i bolesti za koi
moè da se vr{i profesionalno i bazirano na fakti sovetuvawe.
Dijagnozata na naslednite bolesti se zasnova na nekolku postapki.
Anamneza. Zemaweto anamneza kaj naslednite bolesti e mnogu delikaten i
presuden ~ekor za sigurna dijagnoza na ovie bolesti. Naj~esto semejstvoto, i
pokraj toa {to bara genetsko sovetuvawe, ne e podgotveno da gi dade site
podatoci neophodni za procesot na dijagnoza. êsto nitu roditelite na
propozitusot ne se informirani za bolesta vo semejstvoto, pa pojavata da ne se
znae ili se premol~uva za postoewe na bolesta kaj drugi ~lenovi vo semejstvoto
e ~esta. Od druga strana, ~lenovite na semejstvoto ne znaat za parcijalnite
projavi na naslednite bolesti, pa nekoja pojava koja jasno ukaùva na bolesta, ne
ja povrzuvaat so celosno izrazenata klini~ka slika. Taka, na primer, kaj
sindromot na Елис ван Кревелд, celosno izrazeniot sindrom sodrì
kardiopatija, heksadaktilija, ektodermalna displazija i sli~no, no roditelite
nikoga{ nema da se setat deka postoeweto samo na dopolnitelen prst na ednata
raka kaj nekoj ~len od semejstvoto moè da pridonese za pobrzo dopolnuvawe na
dijagnozata. Ili, pojava na naru{uvawe na vidot kaj nekoj ~len od semejstvoto
nikoga{ nema da bide spomenata pri anamneza za dete so DIDMOAD sindromot
(Diabetes mellitus, Diabetes Insipidus, Optic Atrophy, Deafness). Poradi toa, zemaweto
anamneza kaj naslednite bolesti podrazbira nejzino dopolnuvawe po pregledot
na deteto. Imeno, po pregledot na deteto se nametnuvaat pra{awa {to ne
moèle da se postavat pred da se ima predvid za kakva malformacija ili
sindrom se raboti.
Klini~ki pregled. Klini~kiot pregled e klu~na postapka za genetskoto
sovetuvawe. Za naslednite bolesti e neophodno pregledot da bide mnogu
detalen, da se pregleda sekoj del od teloto, da se notiraat nepravilnostite ili
deformitetite. Mnogu ~esto se potrebni i dopolnitelni subspecijalisti~ki
pregledi od nevrolozi, oftalmolozi, radiolozi, ortopedi, dermatolozi,
stomatolozi i drugi specijalisti za da se zabeleàt site malformacii.
Od osobena va`nost e da se dobie uvid i vo vnatre{nite organi zatoa {to
naslednite bolesti i malformacii ~esto odat pridruèni edni so drugi i ovoj
pregled }e pomogne vo dijagnozata. Taka, na primer, nao|aweto na potkovi~est
bubreg ili koarktacija na aortata e ~esta pojava kaj Tarneroviot sindrom,
srcevite anomali se ~esti kaj pove}e sindromi od koi nekoi se strogo
specifi~ni, na primer A-V kanalot se javuva naj~esto kaj decata so trisomija
21.
Laboratoriskite analizi, ultrazvu~nata dijagnostika, drugite
imiging tehniki, citolo{kata, citogenetskata i molekularnata
dijagnostika pridonesuvaat za kone~nata dijagnoza.
Osobeno se problemati~ni bolestite koi pokaùvaat genetska
heterogenost, {to zna~i, moàt da bidat predizvikani bilo od genetski
faktori, bilo od faktori od okolinata. Isto taka, golem problem se javuva
koga bolesta moè da se nasledi na razli~ni na~ini. Ova pretstavuva zna~ajno
ograni~uvawe na genetskoto sovetuvawe. Primeri za vakov problem se Ehler-
Danlos-oviot sindrom, bolesta na Charcot-Marie-Toot i sli~no koi moàt da se
nasleduvaat avtosomno dominantno, avtosomno recesivno ili seks-vrzano.
15.2 Komunikacija
Klu~na e ume{nosta na onoj {to go sproveduva genetskoto sovetuvawe.

Bidej}i sekoj klini~ar vo svojata oblast sproveduva del od ovaa dejnost, mnogu e
va`no da se upotrebat na najdobar na~in komunikaciskite sposobnosti, no za
niv e potrebna i soodvetna edukacija. Poradi toa, vo pove}e centri vo svetot,
genetskoto sovetuvawe e prepu{teno na stru~ni lica, genetski sovetnici.
Nivnata rabota se sostoi vo nekolku osnovni elementi.
Kvantifikacija na rizikot. Kako {to e naglaseno pogore, najto~no
genetsko sovetuvawe moè da se dade za bolestite koi go sledat Mendeloviot
tip na nasleduvawe. Toa zna~i deka ako se raboti za avtosomno recesivno
nasleduvawe, objasnuvaweto na rizikot e golem predizvik. Imeno, postojat
mnogu primeri koga tvrdeweto na geneti~arot ili "sovetnikot" deka rizikot za
slednite deca e 1:4 e razbrano kako 4:1, 1:40 ili 14%.
Pove}eto roditeli smetaat deka rizikot 1:4 zna~i deka ako ve}e imaat
edno dete so bolesta, slednite tri }e bidat sigurno zdravi. Poradi toa,
neophodno e sekoga{ da se insistira deka rizikot e podednakov za sekoe dete, a
deka brojkite se odnesuvaat na golemi serii. Odnosno, rizikot 1:4 se odnesuva na
sekoja sledna bremenost. Semejstvata razli~no gi sfa}aat ovie rizici. Taka, vo
edno semejstvo rizikot 1:4 e sosema prifatliv, dodeka za drugo toa e ramno na
ogromen rizik i tie ne bi se re{ile za drugo dete. Ulogata na geneti~arot-
sovetnik e od mnogu golemo zna~ewe bidej}i toj ne moè da se involvira vo
krajnata odluka za idnoto potomstvo, ne moè neosnovano da gi zapla{uva
roditelite ili nekriti~no da go ignorira rizikot.
Kvalifikacija na rizikot. Na site genetski "sovetnici" im e poznato
deka roditelite mnogu poizrazeno reagiraat na kvalitetot na defektot
otkolku na brojkite {to im se prezentiraat. Imeno, ako se raboti za ne mnogu
zna~aen defekt, od tipot na heksadaktilija ili za defekt {to se otkriva docna
vo ìvotot, kako {to se policisti~niot bubreg ili hiperlipidemijata,
pove}eto od niv }e go prifatat ovoj rizik iako e visok, 1:2. No defektite na
nevralnata tuba koi se javuvaat so rizik 1:25, mnogu malku od onie koi ve}e
imale tolku te{ko hendikepirano dete }e pomislat na ra|awe vtoro dete.
Zatoa, mnogu e va`no na semejstvoto da mu se prezentiraat i mo`nostite za
lekuvawe i kvalitetot na ìvotot {to moè da go postigne deteto so odredena
malformacija.
Po pravilo, rizik {to e pogolem od 1:10 vo genetikata se smeta za mnogu
golem, dodeka rizik pomal od 1:20 se smeta za mal, pa i toa treba da se ima na um
pri prezentiraweto na rizicite pred semejstvoto.
Pretstavuvawe na opciite
Otkako }e se postavi dijagnozata, semejstvoto treba da bide informirano
za site idni opcii. Nekoi roditeli ne moàt nikako da prifatat primena na
kontraceptivni sredstva, nitu pak arteficielna eliminacija na zasegnat plod.
Vo takvi uslovi ne se potrebni te{kite i skapi proceduri za prenatalna
dijagnoza. Drugi semejstva, pak, nikako ne moàt da se pomirat i so najmaliot
rizik i izbiraat isklu~ivo "zdravo" potomstvo, {to podrazbira samo zdravo vo
odnos na spomenatata bolest. Vo takvi slu~ai se potrebni brojni postapki za
to~na dijagnoza i prenatalna dijagnoza. Treti }e odberat inseminacija so tu|a
sperma, ako e tatkoto nositel na promenata, ili pak in vitro fertilizacija.
Izborot na postapkata sekoga{ im pripa|a na roditelite. Onoj {to go vr{i
genetskoto sovetuvawe treba kolku {to e mo`no pomalku da vlijae na kone~nata
odluka, odnosno genetskoto sovetuvawe da bide nedirektno. Mnogu ~esto,
roditelite, ispraveni pred te{ka odluka, baraat sovet od geneti~arot {to bi
napravil toj vo sli~na situacija. Vakviot odgovor treba da se izbegnuva po
sekoja cena, a da se ostavi vreme za sozrevawe na sopstvenata odluka na onie
koi{to so taa odluka }e ìveat ponatamu. Osobeno e te{ko da se izbegne
vlijanieto vrz odlukata, koga se znae deka golem broj od semejstvata doa|aat,
vsu{nost, po odluka kaj doktorot na kogo mu veruvaat i gi sledat sekoj gest,
mimika ili poenta na geneti~arot-sovetnik, baraj}i go vo niv najdobroto
re{enie. Isto taka, genetskoto sovetuvawe treba da bide neutralno, {to zna~i,
sovetnikot ne treba da sudi za odlukata na bra~nata dvojka, iako nivnata odluka
ne se sovpa|a so negovoto mislewe. Vo nekoi slu~ai, posebno kaj mladi bra~ni
dvojki, vo donesuvaweto na odlukata se vme{ani i drugi ~lenovi na semejstvoto.
Samo po sebe se podrazbira deka za da se postigne toa, genetskiot sovetnik
treba, pokraj soodvetnata edukacija, da ima i isten~en oset za komunikacija so
lu|e zasegnati od nasledni bolesti, {to se smeta za golem hendikep, kako i
visoki eti~ki na~ela {to }e mu pomognat odlukata i izborot na postapkite da
im gi olesnat otkako se doneseni. Bidej}i mnogu bra~ni dvojki }e ~uvstvuvaat
vina za donesenata odluka, mo`ni se nevroti~ni, duri i psihoti~ni reakcii,
rasturawe na semejstvoto, problemi vo semejstvoto, naru{uvawe na odnosot so
drugite deca vo semejstvoto i sli~no.
Komunikacija i poddr{ka
Informacijata mora da bide dadena vo jasna, soodvetna forma koja
pokaùva so~uvstvo. Samo po sebe se podrazbira deka vakva suptilna i te{ka
informacija mora da bide dadena na soodvetno mesto i vo soodvetni uslovi.
Mora da se obezbedi vreme za pra{awata {to treba da se odgovorat otvoreno i
~esno, po najdobroto soznanie na onoj {to sovetuva. êsto, prvata informacija
e primena lo{o, so neveruvawe i so potreba od vreme za da se "preraboti".
Zatoa, na semejstvoto sekoga{ mu se nudi ponatamo{en razgovor, po potreba za
dorazjasnuvawe na nekoi od pra{awata. Ova osobeno se odnesuva na roditeli
koi ~ekaat prvo dete, a sovetot se dava vo neonatalniot period koga majkata e sî
u{te vo fazata na leunka i posebno reagira na sî {to go zagrozuva nejzinoto
novorodeno. Poddr{kata e osobeno va`na koga }e dojde slednata bremenost na
istata bra~na dvojka. Toga{ se potrebni mnogu manipulacii okolu
prenatalnata dijagnoza i okolu odlukata koj izbor da se napravi za taa
bremenost. Vo takva sostojba, genetskiot sovetnik ~esto e klu~na li~nost za
koja se vrzuva semejstvoto. Kolku e toj poiskusen, tolku polesno }e gi pomine
ovie delikatni momenti za sekoe semejstvo.
15.3 Ishod od genetskoto sovetuvawe
Ishodot od genetskoto sovetuvawe zavisi od mnogu faktori i toa od:

familijarni, ekonomski, socijalni, edukativni, religiozni i drugi. Isto taka,
zavisi i od tipot na bolesta, mo`nostite za lekuvawe, kvalitetot na ìvotot
na zasegnatoto dete. Vo golema mera izborot zavisi i od èlbata na roditelite
da imaat dete. Sekako, no ne najmalku va`no, odlukata zavisi od etni~kata
pripadnost na semejstvoto. Vo nekoi religii i sredini prenatalnata dijagnoza
se smeta za neprifatliva, dodeka vo drugi ra|aweto na malformirano dete se
smeta za prifatlivo. Vo siroma{ni sredini, pak, ra|aweto na malformirano
dete ne mu gi dava {ansite na toa dete za maksimalna rehabilitacija. Vo sekoj
slu~aj, odlukite vo razli~ni sredini za ista bolest i vo ista situacija }e bidat
razli~ni. Vo zavisnost od site ovie faktori, po genetskoto sovetuvawe,
odlukata na bra~nata dvojka moè da bide edna od slednive:
Re{ava da nema drugi deca (naj~esto, no ne isklu~ivo vo slu~ai koga ima
ve}e zdravi deca).
Re{ava da ima drugo dete, no so namera, ako se dokaè povtorno bolesta
so prenatalna dijagnoza, da ja zavr{i so arteficielen abortus.
Re{ava da ima drugo dete bez prenatalna dijagnoza.
Re{ava da ima dete so prenatalna dijagnoza za da moè navremeno da se
intervenira (vo slu~ai so kongenitalni malformacii koi{to moàt rano ili
duri intrauterino da se operiraat).
Re{ava da ima dete so ve{ta~ka inseminacija ili in vitro
fertilizacija so {to go namaluva rizikot do minimum.
Re{ava da posvoi dete (vo na{ata sredina, ovaa opcija e posledna vo
redosledot na mo`nosti).
Treba da se napomene deka studii napraveni po sprovedeno genetsko
sovetuvawe pokaùvaat deka okolu polovinata od roditelite se se}avaat na
detali od genetskoto sovetuvawe, a 50% potvrdile deka genetskoto sovetuvawe
donekade vlijaelo na nivnata kone~na odluka. I pokraj toa, genetskoto
sovetuvawe denes e zadolìtelna procedura kaj naslednite bolesti i
malformacii bidej}i roditelite se zapoznavaat so bolesta i moàt
informirano da baraat pomo{ vo sekoj stadium.
15.4 Posebni problemi pri genetskoto sovetuvawe
Konsangvinitet
Osobeno e delikatno genetskoto sovetuvawe vo familii kade {to postoi
konsangvinitet ili incest. Pod incest se podrazbira seksualna vrska me|u
roditel i dete ili brat i sestra. Bidej}i ovaa dvojka spodeluva 50% od genite,
rizikot za abnormalnost kaj decata e 50%. Taka, mentalnata retardacija vo
vakvi slu~ai se javuva kaj 25% od decata, avtosomno recesivnite bolesti kaj 10-
15%, a kongenitalnite malformacii kaj 10%. Od druga strana,
konsangvinitetot podrazbira vrski me|u rodnini od vtor (vujko-vnuka, prvi
bratu~edi) i tret stepen (vtori bratu~edi). Vo ovoj slu~aj rizicite se pomali,
no sepak se dviàt me|u 5-10% vo prviot slu~aj, a me|u 3-5% vo vtoriot. Poradi
ovie rizici koi se empiriski dokaàni, brakovite me|u rodnini se
neprifatlivi vo pove}eto sredini (osobeno me|u rodnini od prv i vtor stepen).
Nemo`nost za to~na dijagnoza

Ponekoga{ ne e mo`no prenatalno da se postavi to~na dijagnoza.
Osobeno e te{ko koga ima nespecifi~na mentalna retardacija vo semejstvoto
koja moè da se dolì na nekoj od mikrodelecionite sindromi koi{to ne moàt
da se otkrijat so izrabotka na kariotip, a molekularnata dijagnoza e
nevozmo`na poradi nivnata varijabilnost.
Nesoodvetnost na sovetnikot
Liceto {to vr{i genetsko sovetuvawe, za toa da bide uspe{no, treba da
ima nekolku osobini kako: korektnost, karakteren integritet, sposobnost za
empatija. Ponekoga{ lekarot e tolku odu{even od retkata dijagnoza {to
nastapuva odu{eveno za{to ja postavil dijagnozata, zaboravaj}i deka taa zna~i
teòk {ok za semejstvoto. Nekoi studii pokaùvaat deka po genetskoto
sovetuvawe mnozinstvoto roditeli ne se se}avaat {to im e kaàno, tuku kako
im e kaàna lo{ata vest vo vrska so malformacii kaj nivnoto dete.
Intelektualna bariera na semejstvoto

Raspravata za naslednite bolesti bara odredeno intelektualno nivo i
razbirawe od strana na semejstvoto. Ponekoga{ rizicite vo vrska so
potomstvoto treba da se pretstavat so crte` ili primer, no i toga{ ne e
sigurno deka }e bidat razbrani site poraki. Nekoi od naslednite bolesti odat
so poblaga mentalna popre~enost i na onie koi{to treba da se sovetuvaat.
Toga{ e potrebno u~estvo na nivniot roditel ili staratel. Primer od
praktikata: Devojka so sindromot na Sotos zabremenuva. Nosi bliznaci.
Bolesta e dominantno nasledna i odi so mentalna retardacija. Babata donesuva
odluka da se zadrì bremenosta bidej}i taa go prifa}a rizikot i se nafa}a da
se griì za vnu~iwata. Se ra|a edno zdravo dete i edno so Sotosov sindrom.
Opteretena so grià za majkata na deteto i deteto so Sotosov sindrom, posle
dve godini, ne e sigurna dali ja donela vistinskata odluka.
Emotivna bariera na semejstvoto

Informacijata deka postoi nasledna bolest kaj deteto e golem {ok za
semejstvoto. Emotivnata sostojba, osobeno ako se raboti za tuku{to porodena
èna, moè da ima silni psiholo{ki posledici. Isto taka, ne sekoe semejstvo e
podgotveno da prifati vakva informacija. Osobeno vo intelektualnite i
ambicioznite semejstva obi~no se o~ekuva ra|awe na inteligentni deca, pa e
ote`nato prifa}aweto na mentalna retardacija. Nekoi individui ne moàt
emotivno nikoga{ da prifatat deka deteto e “razli~no” i deka semejstvoto }e
bide “obeleèno”. Primer od praktikata: Ambiciozni roditeli so visoko
obrazovanie i visoka polo`ba vo op{testvoto dobivaat dete so trizomija 21.
Odbivaat da go dadat vo specijalno u~ili{te, drasti~no go treniraat za da odi
so drugite deca vo redovno u~ili{te sî do sedmo oddelenie. No celodnevniot
trening na govorot, pi{uvaweto i drugite predmeti onevozmoùvaat dovolno
dvièwe. Rezultat: te{ko debeleewe so metaboli~ki sindrom so opasni
zdravstveni komplikacii.
Emotivnata bariera moè da dojde i od neharmoni~nite odnosi vo
semejstvoto. Ako genetskoto sovetuvawe po~ne so pra{aweto koj e vinoven,
odnosno nositel na patolo{kiot gen ili hromozom, {ansite za uspeh se mnogu
mali.
Za da se nadminat spomenatite problemi, potrebno e soodvetno opremeno
genetsko sovetuvali{te so stru~en, kompetenten i posveten tim, kako i
mo`nost za konsultacii so pedagozi, psiholozi, psihijatri, pravnici, socijalni
rabotnici i drugi profesionalci za semejstvoto da dobie celosna grià.
15.5 Ve{ta~ewe na tatkovstvoto
Do skoro tatkovstvoto moè{e da se isklu~i samo vrz osnova na

sporeduvawe na krvnite grupi i nekoi drugi markeri (izoenzimi, HLA
haplotipovi i sli~no). Taka, na primer, tatko so AB krvna grupa ne moè da ima
dete so krvna grupa O ili, ako nitu majkata nitu tatkoto nemaat krvna grupa B,
a deteto í pripa|a na ovaa krvna grupa, toj tatko moè so sigurnost da se
isklu~i. No denes so metodot na takanare~eniot fingerprinting, koj se sostoi
od testirawe na DNK so minisatelitski probi po digestija so odredeni
restrikcioni enzimi pri {to se vklu~uva primerok na DNK od majkata i
tatkoto, moè so golema sigurnost da se dokaè dali nekoj e tatko na deteto.
16. SKRINING-METODI VO POPULACIITE
Imaj}i predvid deka vrodenite i naslednite bolesti navleguvaat vo

mnogu intimni i suptilni segmenti od ìvotot, soznanijata od genetikata i od
prenatalnata dijagnoza imaat tendencija da se pro{irat vo za{tita na celi
populacii od odredeni nasledni bolesti.
Imeno, mo`no e so odredeni proceduri da se ispita celata populacija za
postoewe odredeni bolesti, bilo plodovite vo prenatalniot period,
novorodenite deca, ili pak podocna za bolesti {to se javuvaat podocna vo
ìvotot.
Sepak, opfa}aweto na celata populacija so odredena skrining-
procedura e mnogu skapo i postojat odredeni kriteriumi {to soodvetnata
bolest ili malformacija treba da gi ispolni za da bide voveden skrining za
nea. Ovie kriteriumi se prikaàni na tabelata.
Tabela 16.1 Kriteriumi za skrining-programa

________________________________________________________________________
Tip na bolesta -visoka incidencija vo odredena populacija
-seriozni posledici po zdravjeto
-mo`no da se lekuva ili prevenira
Skrining-test - neinvaziven i lesno izvodliv

- to~en i siguren
- evtin
Skrining-programa - {iroko primenliv i ednakvo dostapen

- dobrovolno u~estvo
- prifatliv za target-populacijata
- dostapna informacija i sovetuvawe
________________________________________________________________________
16.1 Tip na bolesta
Bolesta mora da bide dovolno ~esta za da opravda skrining-procedura vo

celata populacija. Taka, na primer, kongenitalniot hipotiroidizam ima mo{ne
konstantna incidencija vo populaciite koja se dviì vo granicite od 1:2500
(Bugarija) do 1:4000 novorodeni. Ovaa sostojba, ako ne se otkrie vo prvata
nedela po ra|aweto i ako ne se po~ne vedna{ so terapija, predizvikuva te{ka
mentalna retardacija kaj deteto (Slika 16.1). Zna~i, hipotiroidizmot gi
ispolnuva site uslovi za rutinska skrining-metoda, ima relativno visoka
incidencija, seriozni posledici po zdravjeto i moè uspe{no da se prevenira
mentalnata retardacija so rana zamestitelna terapija. Poradi toa, malku se
zemjite vo svetot kade {to ne e zaveden skriningot za hipotiroidizam koj se
izveduva so odreduvawe na TSH vo kapilarna krv zemena od peticata na
novorodenite vo 3-5. den po ra|aweto.
Slika 16.1 Levo: dete na 2 meseca so docna dijagnosticirana hipotireoza koga ne
bil moèn skrining. Desno: dete so neprepoznatliv neonatalen hipotiroidizam
otkrien so skrining i navreme lekuvan.
Sli~na e sostojbata so fenilketonurijata. I nejzinoto otkrivawe pri

ra|aweto moè da dovede do normalen mentalen razvoj, dokolku deteto se hrani
so hrana bez fenilalanin.
Nekoi bolesti ne se dovolno ~esti, iako imaat seriozni posledici po
zdravjeto i ranoto otkrivawe moè da pridonese za poefikasen tretman. Takov
e slu~ajot so Дукенovata muskulna distrofija ili cisti~nata fibroza. Sepak,
razvienite zemji imaat vovedeni programi za skrining za ovie bolesti i gi
sproveduvaat.
Sli~en primer e kongenitalnata adrenalna hiperplazija. Taa
predizvikuva virilizacija i, vo najte{kite slu~ai, gubewe soli vo raniot
period na doeweto. Ovaa sostojba e ìvotozagrozuva~ka. No bolesta e
relativno retka 1:16000 vo Evropa i malku se zemjite {to sproveduvaat
rutinski skrining na celata populacija. Skriningot moè da se izveduva so
odreduvawe na 17 OH progesteronot vo amnionskata te~nost, no denes e dostapna
i molekularnata dijagnostika. Po~esto se pravi prenatalna dijagnoza kaj
semejstva koi ve}e imale dete so ova zaboluvawe (selektiven skrining).
16.2 Skrining-testovi
Denes postojat sî pove}e testovi za skrining koi se sigurni i

reproducibilni. Sekoj test mora da ima odredena senzitivnost i specifi~nost.
Pod senzitivnost se podrazbira proporcijata na slu~aite {to }e bidat
otkrieni, {to zna~i brojot na la`no negativni rezultati so koi }e bidat
propu{teni bolnite deca. Specifi~nosta se odnesuva na stepenot do koj testot
gi otkriva samo zasegnatite lica. La`no pozitivnite rezultati ja namaluvaat
specifi~nosta na testot. Najdobri testovi se onie koi{to imaat visoka
senzitivnost i visoka specifi~nost. Pove}eto od testovite {to se
primenuvaat denes gi imaat ovie karakteristiki. Cenata na testot e, isto taka,
od golema va`nost. Se izbiraat najevtinite testovi, no dovolno specifi~ni i
senzitivni. Taka, na primer, skriningot za hipotireoza se sproveduva samo so
izveduvawe TSH, namesto TSH i T4, ili skriningot za Дукенovata distrofija
samo so odreduvawe na kreatin kinazata. Molekularniot skrining sî u{te ne e
vo {iroka primena vo populaciite. Zasega toj se primenuva samo vo oddelni
zasegnati semejstva i vo populacii so visok rizik za patolo{ki mutacii. Iako
ima mo`nosti za istovremeno ispituvawe so molekularni tehniki na pove}e
individui, sepak, ovaa procedura e sî u{te mnogu skapa i nedostapna za {iroka
primena.
16.3 Skrining-programi
Voveduvaweto na nekoi od skrining-programite vo {irokata populacija

bara mnogubrojni aktivnosti: {iroko informirawe na javnosta za prednostite
i pridobivkite od skriningot, ednakva dostapnost za site zainteresirani, so
dobrovolen pristap na testot i so dostapna informacija po dobivawe na
rezultatot.
Cenata na skrining-programite e omilena tema na zdravstvenata
administracija. Na zdravstvenite rabotnici im e mnogu lesno da dokaàt deka
~ineweto na lekuvaweto na nekolku deca so edna od spomenatite te{ki bolesti
go nadminuva ~ineweto na skriningot kaj site novorodeni. Sepak, duri i da ne e
taka, ako se "presmeta" i cenata na stradaweto na semejstvoto i na samoto dete
zasegnato so edna od bolestite {to moàt da se otkrijat so skrining, skrining-
programite se sekoga{ isplatlivi.
Spored vozrasta na opfatenata populacija, skrining-programite se delat
na prenatalni, neonatalni i postnatalni.
Prenatalni skrining-programi. Ovie programi ovozmoùvaat {iroka
primena na nekoj test {to moè da ukaè na eventualno postoewe anomalii.
Samiot test i koga e pozitiven, ne e konkluziven, {to zna~i deka sekoga{ treba
da se primenat i drugi testovi za to~na dijagnoza na anomalijata pred da se
donese odluka za kakva bilo aktivnost vo odnos na terapijata ili prekinuvawe
na bremenosta.
Vo ovaa grupa programi na prvo mesto se nao|a skriningot za
kongenitalnite malformacii preku ultrazvukot koj e dostapen vo pove}eto
zemji i se pravi kaj sekoja bremena èna vo 18. gestaciska nedela. Za ovaa metoda
e pove}e pi{uvano vo poglavjeto br. 14.4. Sepak, va`no e da se napomene deka so
pomo{ na ultrazvu~niot pregled ne moàt da se otkrijat site malformacii.
Ovaa metoda ne go pomaga otkrivaweto na genskite defekti, no moè da dade
nekoi nasoki za ponatamo{ni ispituvawa. Taka, otkrivaweto na vi{ok
amnionska te~nost (hidramnion) ili na nedostig (oligoamnion) ukaùva na
mo`nost za postoewe na hromozomopatija. Poradi toa, sekoja od bremenite
èni kaj koja }e bide otkriena edna od navedenite pojavi odi na detalna
kontrola i na prenatalna citogenetska dijagnoza. Nekoi promeni se u{te
pospecifi~ni i moàt da pomognat vo otkrivawe na nekoi hromozomski
defekti. Taka, otkrivawe cisti~en higrom na vratot kaj plodot, vo 50-60%
slu~ai ukaùva na hromozomopatija.
fetoprotein. Toj pretstavuva fetalen ekvivalent na albuminot. Toj e
glavniot protein vo fetalnata krv, no pri otvorena nevralna cevka preminuva
vo amnionskata te~nost i vo krvta na majkata. Pokraj ultrazvu~niot pregled,
kako op{toprifatena programa vo pove}e zemji e odreduvaweto na
fetoproteinot vo serumot na majkata. Se pokaà deka koristej}i ja ovaa
metoda, iako taa nema visoka specifi~nost, moàt prenatalno da se otkrijat
okolu 70% od defektite na nevralnata cevka. Ispituvaweto se vr{i vo 16.
gestaciska nedela. Poka~eni vrednosti na fetoproteinot moàt da ukaàt
na anencefalija, spina bifida, no i na drugi sostojbi, kako nesoodvetna
gestaciska starost, opasnost od abortus, defekti na abdominalniot yid,
kongenitalen nefrotski sindrom i sl. No postoi golemo preklopuvawe na
rezultatite kaj normalnite fetusi i onie so malformacii, pa potrebni se
golemo vnimanie i iskustvo pri interpretacijata na rezultatite.
Edna posebna programa koja e mnogu va`na i ne{to ponova e obidot so
kombinacija od prenatalni testovi da se predvidi ra|awe dete so Daunov
sindrom. Porane{niot priod be{e baziran samo na vozrasta na bremenite èni
pri {to se smeta{e deka rizikot za ra|awe dete so ovaa anomalija pri vozrast
na rodilkata nad 35 godini e dovolno visok za zadolìtelno kariotipizirawe
na plodot (od chorion frondosum ili od amnionska te~nost). No ovoj priod ne
dava{e zadovolitelni rezultati bidej}i so amniocenteza kaj ovie èni se
otkrivaa samo 35% od site bremenosti so Daunov sindrom. Vo poslednive
godini se pravi kombinacija na maj~inata vozrast so takanare~eniot tripl test
koj podrazbira odreduvawe na fetoprotein, nekowugiraniot estriol i
humaniot horiogonadotropin. Pri bremenost so trisomi~en plod, FP i
nekowugiraniot estriol se namaleni, a horiogonadotropinot e poka~en.
Koristej}i gi site ovie kriteriumi kombinirano, moàt da se otkrijat okolu
60% od site bremenosti so Daunov sindrom i da im se ponudi prenatalno
sovetuvawe. So dopolnitelna, ekspertska ultrazvu~na dijagnoza na nuhalna
translucencija (prosvetluvawe na vratot od plodot), prenatalnoto otkrivawe
na trisomijata 21 se poka~uva na 80%.
So ovoj pristap, isto taka, se otkrivaat okolu 50% od decata so trisomija
18.
Tabela 16.2 Prenatalno otkrivawe na Daunoviot sindrom koristej}i razli~ni

testovi (Emery, 1996).
________________________________________________________________________
Skrining-procedura % na ispitani bremenosti % detektirani
________________________________________________________________________
Samo vozrast
Nad 40 godini 1.5 15
Nad 35 godini 7 35
Starost+FP 5 34
Starost+FP+E3+hCG 5 61
Starost+FP+E3+hCG+NT novi studii 80
________________________________________________________________________
Neonatalen skrining. Neonatalniot skrining opfa}a proceduri {to se

odnesuvaat na ispituvawe na site novorodeni za otkrivawe anomalija ili
defekt koj moè rano da se lekuva. Prviot vakov skrining e skriningot za
fenilketonurija voveden vo 1968 godina vo Anglija. Ovoj skrining e mnogu
zna~aen, bidej}i ranoto stavawe na dete so fenilketonurija na hrana bez
fenilalanin po pravilo spre~uva pojava na te{ka mentalna retardacija. Testot
se izveduva na sedmiot den po ra|aweto so ubod vo peticata na novorodenoto i
so dobivawe kapka krv koja se stava na filter-hartija i se ispituva
fenilalaninot vo isu{enata krv. Ako se dobijat abnormalni vrednosti, se zema
venska krv od novorodenoto i povtorno se ispituva. Ako se dokaè
fenilketonurija, deteto se stava na dieta koja e striktna s$ do periodot na
vozrasen koga taa moè da se relaksira. Ovoj pristap e mnogu efikasen i
{iroko se primenuva vo svetot.
Skriningot za hipotireoza e, isto taka, univerzalno prifaten i se
upotrebuva bidej}i ranoto otkrivawe na hipotireozata i po~nuvawe na
doìvotnoto lekuvawe vo tekot na prviot mesec od ìvotot pomaga za
spre~uvawe na mentalnata retardacija. Testot se izveduva so zemawe kapka krv
od peticata na novorodenoto 3 do 5 dena po ra|aweto, se kapnuva na filter-
hartija i se ispra}a vo laboratorija za ispituvawe (Slika 16.2). Pove}eto
porodili{ta istovremeno ispra}aat krv za skrining za fenilketonurija i
hipotireoza. Skriningot za hipotireoza se izveduva so odreduvawe na TSH. Ako
se dobijat poka~eni vrednosti na TSH, se zema krv od novorodenoto i se pravat
site testovi za hipotireoza. Dokolku se otkrie, vedna{ se dava zamestitelna
terapija so levotiroksin. Kako rezultat na {irokata primena na ovoj test,
denes ve}e ne se sre}avaat pacienti so kretenizam.
Slika 16.2 Filter-hartija za zemawe krv so pridru`ni informacii za

novorodenoto.
Tabela 16.3 Sostojbi dostapni za neonatalen skrining.

_______________________________________________________________________
Naru{uvawe Test
_______________________________________________________________________
Vo {iroka primena
Phenylketonuria Fenilalanin
Kongenitalna hipotireoza TSH
Samo za odredeni populacii
Kongenitalna adrenalna hiperplazija 17-hidroksiprogesteron
Cisti~na fibroza imunoreaktiven tripsin
Di{enova muskulna distrofija kreatin kinaza
Talasemii
Srpesta anemija elektroforeza na
hemoglobin
________________________________________________________________________
Skrining-programite moàt da opfatat i adultna populacija vo tragawe

po nositeli na odredeni genski defekti. Ovoj skrining obi~no ne ja opfa}a
sekoja populacija, tuku onie {to imaat poseben rizik za projava na odredena
genska bolest. Taka, na primer, za -talasemija se ispituvaat populacii vo koi
taa e ~esta, kako {to se mediteranskite zemji i Indija, a za Теј-Саксovata
bolest vo populacijata na Evreite A{kenazi (Tabela 16.4).
Tabela 16.4 Avtosomno recesivni zaboluvawa pogodni za skrining na

heterozigoti.
________________________________________________________________________Na
ru{uvawe Etni~ka grupa Test
________________________________________________________________________
-talasemija Kina i Isto~na Azija Elektroforeza
-talasemija Indija, Mediteran Elektroforeza
Cisti~na fibroza Zapadna Evropa Genetski skrining
________________________________________________________________________
17. GENSKA TERAPIJA
Denes geneti~arite i lekarite se zanimavaat glavno so obidi da dojdat do

precizna dijagnoza na vrodenite i naslednite bolesti, da dadat dobar genetski
sovet, da otkrijat rano nekoi genski bolesti i sli~no. Na ova pole se
postignati navistina zavidni rezultati. Vrvniot dostrel e sekako mapiraweto
na humaniot genom, kako i sofisticiranite tehniki na klonirawe celi
organizmi. No krajna cel na site novini vo genskata tehnologija e vsu{nost da
se ovozmoì takanare~enata genska terapija.
Pod poimot genska terapija se podrazbira terapija koja sodrì
vnesuvawe DNK ili RNK vo pacient so terapiska cel. Imaj}i predvid deka
golem del od genskite mutacii se kompletno de{ifrirani i deka metodite na
genetskiot inènering obezbeduvaat mo`nost da se sozdavaat takanare~eni
"genski konstrukcii" od soodvetni promotori zaedno so funkcionalni geni,
teoretski izgleda mo`na primena na normalni geni namesto onie mutiranite.
Sepak, ne treba da se zaboravi deka i pokraj golemiot broj obidi da se
targetiraat odredeni genski mutacii i da se zamenat so normalni geni, tie se sî
u{te vo eksperimentalna faza i prakti~no do denes ne postoi validna studija
koja bi pokaàla deka nekoj od obidite za genska terapija e dokraj uspe{en i
rutinski primenliv.
Za da se lekuva odredena mutacija, ednostavno kaàno, potrebno e
mutiraniot gen da se zameni so normalen. Vakva zamena moè da se napravi vo
nekoj organ, pri {to stanuva zbor za "somatska genska terapija" ili vo
germinativnite organi (ovariumi ili testisi), koga stanuva zbor za
"germinativna genska terapija" (germline gene threapy). Razlikata me|u ovie dva
pristapa e su{tinska. Kaj genskata terapija na somatskite tkiva va`no e da se
postigne inkorporirawe gen vo nekoj organ, na primer vo belite drobovi kaj
cisti~nata fibroza. Ovaa terapija moè da dovede do podobruvawe na bolesta
kaj taa individua, no vneseniot gen ne se prenesuva na slednite generacii.
Vnesuvaweto na normalni geni vo germinativnite kletki na jaj~nikot
ili na testisot, pak, pretstavuva mnogu pogolema terapiska avantura bidej}i
ovoj gen }e bide aktiven ne samo lokalno tuku i }e se prenesuva na slednite
generacii preku gametite. Dodeka somatskata genska terapija e {iroko
prifatena i se pravat pove}e klini~ki studii za nejzinata verifikacija kaj
lu|eto, terapijata vo germinativnite kletki e prakti~no zabraneta kaj lu|eto
najprvin poradi vlijanieto {to moè da go ima vrz slednite generacii, no isto
taka i poradi zaemnoto dejstvo na ovie geni so somatski geni koe ne e istraèno
i mo`nosta za projavuvawe novi bolesti ili promeni vo vrska so evolucijata na
~ove~kiot rod.
17.1 Metodi za genska terapija
Postojat nekolku preduslovi za genska terapija:

1. Obezbeduvawe soodveten gen podgotven da se inkorporira vo genomot na
doma}inot.
2. Obezbeduvawe soodveten nosa~ (vektor) koj }e go vnese genot vo jadroto na
kletkite na doma}inot.
3. Obezbeduvawe soodvetna ekspresija na genot.
1. Genite {to se koristat za genska terapija obi~no mora da bidat pridruèni

so soodvetni promotori ili signalni mehanizmi za aktivirawe. Ova se
postignuva so pomo{ na genetskiot inènering. Genite {to se koristat pritoa
se razli~ni. Za da se ovozmoì inkorporirawe na genot vo genomot na vektorot,
se prepora~uva vo konstrukcijata na toj gen da se vklopat dolgi terminalni
povtoruva~ki sekvenci (long terminal repeats-LTR). Tie se neophodni za efikasno
inkorporirawe na novata genska konstrukcija vo genomot na vektorot ili
nosa~ot. Novokonstruiraniot gen treba da se inkorporira vo DNK na vektorot,
naj~esto virusen genom. Od ova efikasno soedinuvawe }e zavisi efikasnosta so
koja }e moème da go vneseme genot vo kletkite na pacientot {to se lekuva.
2. Vektor ili nosa~ na konstruiraniot gen e neophoden za toj da moè da se
vnese vo genomot na pacientot. Obi~no, kako vektori se koristat virusi.
Vlezot na tu|a nukleinska kiselina vo kletki na doma}inot e voobi~aen nastan
vo ìvotniot ciklus na RNK i DNK virusite. Vo tekot na evolucijata virusite
se selektirani efektivno da go vnesuvaat svojot genom vo target-kletkite na
doma}inot, pritoa mnogu efikasno izbegnuvaj}i gi odbranbenite mehanizmi na
doma}inot. Ovie nivni karakteristiki se {iroko eksploatirani za genskata
terapija.
Nekolku virusi se koristat kako vektori. Retrovirusite bea prvi
testirani kako vektori za geni. Tie se RNK virusi, vleguvaat vo kletkata-
doma}in, tamu so pomo{ na reverznite transkriptazi nivniot genom se kopira
vo DNK koja uspe{no se inkorporira vo hromozomskata DNK na doma}inot i se
razmnoùva preku replikacija. Integriranite geni na virusot imaat normalna
ekspresija. Genot {to sakame da go vneseme vo nekoe tkivo na pacientot
najprvin go vnesuvame vo genomot na virusot, namesto negovite geni odgovorni
za infektivnosta i invazivnosta. No bidej}i ovie geni se neophodni za invazija
na genomot na doma}inot, se pravi specijalna konstrukcija koja go sodrì genot
{to sakame da go vneseme i genot {to ovozmoùva navleguvawe na virusnata
DNK vo onaa na doma}inot. Najprvin se koristat takanare~eni helper virusi za
da produciraat dovolno koli~estvo od rekombinantniot gen, koj potoa se
vnesuva vo kletkite- doma}in. Inkorporiraweto na zdraviot gen na vakov
na~in e kompletno, a invanzivnosta na virusot e svedena na minimum. Edinstven
problem so retrovirusite e {to moàt da go izvr{at svoeto dejstvo samo vo
kletkite {to se delat, pa ne moè da se koristat vo visokodiferencirani
tkiva (mozok, srcev muskul). Sepak, denes ima nekoi re{enija za ovoj problem
(koristewe nova klasa retrovirusi bazirani na HIV virusot (lentivirusi).
Pokraj toa, genot {to moè da se vnese preku retrovirusite e mal <8kb, pa
moàt da se koristat samo za genska terapija so mali geni. Sekako, postoi mala
opasnost pri inkorporiraweto na genskata konstrukcija da dojde do smestuvawe
na virusot na nesoodvetno mesto pri {to }e se prekine sledot na odreden gen i
moè da dojde do naru{uvawe na negovata funkcija. Ili, pak, virusniot genom
moè da se inkorporira vo blizina na mo}ni promotori na normalniot genom
na doma}inot pri {to moè da dojde do maligna alteracija. Vakov mehanizam e
poznat kaj retrovirusite vo procesot na onkogenezata. Sepak, mnogubrojnite
dosega{ni studii pokaùvaat deka rizicite za onkogeneza pri genskata
terapija ne se golemi.
Adenovirusite se smetaat za pogodni vektori bidej}i imaat golem genom
vo koj moàt da se inkorporiraat golemi geni. Tie se DNK virusi. Genskata
konstrukcija e sli~na kako kaj retrovirusite, a tie predizvikuvaat samo blaga
bolest sli~na na nastinka kaj ~ovekot. Moàt da se koristat za vnesuvawe
zdravi geni vo razli~ni tkiva. No poradi prirodniot imunitet na ~ovekot kon
ovie virusi, ~esto nivnoto dejstvo e tranzitorno. No rizikot za onkogensko
dejstvo e, isto taka, mnogu mal.
I drugi virusi sli~ni so adenovirusite se vo probna upotreba.
Od drugite virusi se koristeni herpes virusot (golem genom pogoden za
vnesuvawe golemi geni vo nervniot sistem), virusot vakcinija, influenca i
sli~no, no nivnata upotreba e sî u{te vo mnogu rana faza.
Poradi problemite so virusite, napraven e obid za koristewe drugi
na~ini za vnesuvawe na genot vo tkivata na doma}inot. Taka, se koristi samata
DNK koja se injektira vo odredeno tkivo. Zasega efikasno inkorporirawe na
vakvata DNK e mo`no vo muskulnoto tkivo. Ima obidi DNK da se obvitka vo
liposomi, a potoa prekrivaweto so specifi~en ligand za odreden receptor
ovozmoùva efikasno ufrluvawe na DNK preku kleto~nata membrana, bez
problemite {to gi nosat so sebe virusnite vektori.
Postojat dva na~ina za sproveduvawe genska terapija. Edniot e in vitro, a
drugiot in vivo.
17.2 In vitro genska terapija
Principot na ovaa terapija e da se zeme odreden tip od kletkite od

pacientot, da se podloàt in vitro na dejstvo na vektorot i na toj na~in
kletkite od pacientot da ja inkorporiraat DNK {to sakame da ja vneseme.
Potoa kletkite so vnesen nov gen se vra}aat vo organizmot na pacientot.
Ovoj tip terapija ima prednost {to genot se vnesuva vo odredeno tkivo
kade {to e potreben i aktiven, za koj vektorot ne e {teten, a vnesuvaweto se
odviva pod strogo kontrolirani uslovi.
17.3 In vivo genska terapija
Vektorot se vnesuva direktno vo organizmot na ~ovekot, na primer

intravenski ili so injektirawe vo odreden organ. Ovoj metod e tehni~ki
poednostaven, no ima i nekoi nedostatoci: ne moè strogo da se kontrolira
kade }e se inkorporira vneseniot gen, moè akcidentalno da se kontaminiraat
germinativnite kletki vo ovariumot.
Za da se izvede genska terapija treba nekolku preduslovi, i toa:

1. Da postoi soodvetna tehnika na vnesuvawe na genot.
2. Genskata mutacija da e dobro poznata.
3. Efektite od genskata mutacija da se poznati (nedostig od odreden
protein, vi{ok na prekursor i sli~no).
4. Da se ima ideja {to treba da napravi novovneseniot gen.
5. Da se znae vo koe tkivo (organ) treba da se zameni mutiraniot gen.
6. Da postoi mo`nost za selektivno vnesuvawe na genot.
7. Da postoi soodveten vektor preku koj }e se vnese genot.
Genskite mutacii moàt da predizvikaat najrazli~ni naru{uvawa na
proteinite, kako vo nivnata struktura taka i vo nivnata funkcija. Taka, mo`no
e genot {to e mutiran da onevozmoùva sinteza na odreden protein, ili toj
protein da ima izmeneta struktura, pa da e nefunkcionalen. Vneseniot gen
moè da dejstvuva kako aktivator na nefunkcionalen gen, moè da dejstvuva vo
samata kletka ili na dale~ina.
Odli~en primer za genska terapija pri koja se zamenuva proteinot {to
nedostiga e terapijata za cisti~nata fibroza. Tuka, normalniot gen preku
vektor (adenovirus) se vnesuva vo belodrobnoto tkivo kade {to treba da
dejstvuva. Vo ovoj slu~aj sî bi izgledalo soodvetno. No sepak, dosega{nite
rezultati ne se idealni.
Drugi geni se mnogu komplicirani vo odnos na nivnata regulacija. Taka,
ne e te{ko da se iskonstruira genska sekvenca, no momentot koga }e se aktivira
transkripcijata na toj gen e od klu~no zna~ewe. Primer za ovoj komplikuvan
priod e kaj talasemiite, kaj koi{to se znae deka sintezata na  i globinskite
geni treba da bidat maksimalno koordinirani vo odnos na koli~estvoto na
sintetiziranite molekuli. Vi{okot na koj bilo od niv rezultira so  ili
talasemija. Ovaa koordinacija seu{te sodrì nepoznati elementi koi{to
mnogu te{ko moàt da se otkrijat. Ovaa genska terapija verojatno }e po~eka
novi soznanija.
Sli~ni se soznanijata vo odnos na insulinskiot gen. Ima obidi za
vnesuvawe na insulinskiot gen vo hepatalnoto tkivo, {to e tehni~ki izvodlivo,
no regulacijata na izla~uvaweto na insulinot e povrzano so specifi~noto
opkruùvawe na insulin producira~kite kletki, pa negovata regulacija e
seu{te nevozmo`na so genski priod.
Ima bolesti {to bi bile moèbi poblisku do re{enie so genskata
terapija. Taka, na primer, hemofilijata A se dolì na nedostig na faktorot
VIII vo cirkulacijata. Zgolemuvawe na ovoj faktor samo na 1% e dovolno za
spre~uvawe na majornite karakteristiki na bolesta. Toa moè da se postigne so
vnesuvawe na genot vo kosnata srcevina, a eventualnata pregolema ekspresija ne
dava klini~ki simptomi.
Pokraj zamenata na patolo{kiot gen, odredeni terapevtski priodi se
baziraat na zgolemena ekspresija na nekoi proteini. Takov e primerot so
vmetnat normalen ili aktiven gen. Intramuskulna injekcija na gen odgovoren za
ekspresija na nekoj od antigenite protiv mikrobi moè da bide efikasen na~in
za DNK vakcina.
Drugi geni moàt da predizvikaat toksi~nost za odredeno tkivo, na
primer timidin kinazata koja predizvikuva izumirawe na kletkite inficirani
od herpes virusot pod dejstvo na gancyclovir. Vnesuvaweto na genot za ovoj enzim
vo tumorskoto tkivo, isto taka, go pravi osetlivo za dejstvo kon gancyclovir, {to
ovozmoùva mo{ne efikasna antitumorska terapija.
17.4 Prakti~ni aspekti
Prvata genska terapija e primeneta vo 1990 godina kaj dete so steknat

imunodeficit (SCID), kako rezultat na deficit od adenozin dezaminaza. Ovoj
deficit rezultira so akumulacija na metaboliti toksi~ni za T- limfocitite.
Bolesta e razultat na gubewe na skoro site T-limfociti {to rezultira so
teòk kombiniran imunolo{ki deficit. Bolesta bi moèla da se lekuva so
transplantacija na kosna srcevina i so davawe purificiran enzim. Obidite so
injektirawe subpopulacija od kletki od kosnata srcevina so genot za
produkcija na adenozin dezaminaza (vektor e retrovirus) moè da se efikasni
vo odrùvaweto zadovolitelno nivo na enzimot. No, iako prvite pacienti se
ve}e 5 godini vo dobra sostojba, ne e jasno dali podobruvaweto e rezultat
isklu~ivo na genskata terapija ili na davaweto na enzimot. Obidite za
lekuvawe na familijarnata hiperholestrolemija so voveduvawe gen za LDL
receptorot vo hepatalnite kletki, kaj eden pacient pokaàle parcijalni
rezultati.
Od in vivo obidite za genska terapija najmnogu e primenuvana onaa za
cisti~nata fibroza, no do denes nema evidentno podobruvawe kaj bolnite
lekuvani so aerosol vo koj se nao|a adenovirus so normalniot gen.
Za ovie istraùvawa se primenuvaat brojni animalni modeli, no
primenata kaj lu|eto e seu{te krajno ograni~ena.
Imaj}i ja predvid opasnosta od maligna transformacija predizvikana od
retrovirusite {to se upotrebuvaat kako vektori, vo nau~nite krugovi se smeta
deka edinstveni pacienti kaj koi bi do{le predvid vakvi obidi se bolnite
koi{to imaat te{ka maligna bolest. Takvi obidi se napraveni kaj melanomot i
kaj nekoi drugi tumori, no zasega nema ubedlivi pozitivni rezultati.
Dosega vo SAD se odobreni 106 protokoli za genska terapija i tie se
primeneti kaj 597 pacienti so razli~ni bolesti. Osven kaj eden bolen so
cisti~na fibroza kaj kogo e projavena nagla deterioracija na belodrobnata
funkcija po sproveduvawe na genskata terapija, ne se zabeleàni drugi te{ki
nusefekti. Sepak, rano e da se kaè dali vo idnina }e ima nekoj efekt od tipot
na razvoj na maligna bolest.
[to se odnesuva do benefitite, tie, za àl, ne se golemi. Imeno, nieden
od spomenatite protokoli ne pokaà opravdanost za rutinska primena vo
klini~kata praktika.
Zna~i, iako ve}e >20 godini se pravat obidi za genska terapija, sepak ovoj
na~in na lekuvawe e seu{te vo rana eksperimentalna faza.
Za razlika od genskata terapija, proizvodstvoto na lekovi dobieni so
genetski inènering doìvuva vistinska eksplozija.
17.5 Lekovi dobieni so pomo{ na genetski inènering
Moèbi najefikasnata primena na soznanijata od molekularnata

biologija denes pretstavuvaat mo`nostite za dobivawe lekovi so pomo{ na
genetski inènering.
Dobivaweto na insulinot preku genetski inènering pretstavuva edno od
pogolemite dostignuvawa na ova pole. So vnesuvawe na ~ove~kiot insulin
producira~ki gen vo bakterii (Escherichia colli) ili kvasci, se dobivaat
neograni~eni koli~estva insulin so identi~na struktura na ~ove~kiot. So
negova dobra purifikacija, se izbegnuva mo`nosta za alergiski reakcii.
Sli~na e sostojbata so hormonot za rast. Negovoto prethodno dobivawe so
ekstrakcija od hipofizi na kadaveri be{e mnogu rizi~na bidej}i
predizvikuva{e alergii, imunolo{ka inaktivacija na hormonot, kako i
opasnost od Кројц Јакобсенovata bolest poradi kontaminacija so slow virusi.
Koristeweto na genetskiot inènering za produkcija na vakcini, kako i
faktorite na rast, eritropoetin i colony stimulating factor, dava i drugi
perspektivi za vo idnina (Tabela 17.4).
Tabela 17.4 Lekovi proizvedeni so pomo{ na rekombinantna DNK tehnologija.

Produkt Bolest Prednosti sporedeno so
drugi lekovi
ôve~ki insulin Dijabetes Pomalku imunogen
Hormon za rast Deficit na hormon za rast Neinfektiven
Dostapen koli~inski
Faktor VIII Hemofilija A Nema infektivnost
Tkiven aktivator na Miokarden infarkt i Poefikasen od
plazminogenot cerebralen insult streptokinazata
Eritropoetin Anemija Nema drugi
Granulociten koloni- Nevtropenija po Nema drugi
stimulira~ki faktor hemoterapija
Vakcina za hepatitis B Prevencija na hepatitis B Nema infektiven rizik
 Interferon Hairy cell Leukemija, Nema infektiven rizik
hroni~en hepatitis
 Interferon Multipla skleroza Nema drugi
 Interferon Infekcii kaj hroni~na Nema drugi
granulomatozna bolest
18. ETI^KI ASPEKTI NA GENETIKATA
So brziot razvoj na molekularnite tehniki i probivot vo prenatalnata

dijagnoza na naslednite bolesti, genetikata se razvi vo sostaven del na skoro
site disciplini na medicinata. No odlukata na semejstvoto vo vrska so
sudbinata na nerodeniot plod e zbir na te{ki re{enija (dali da se prifati
rizikot, dali da se eliminira dolgo- o~ekuvanata ro`ba, dali da se kaè celata
vistina na po{irokoto semejstvo vo interes na rodninite i nivnoto
potomstvo). Odlukite ne se te{ki samo za individuite koi{to baraat sovet.
Ovie odluki se te{ki i za lekarot, istraùva~ot ili op{testvoto. Osobeno
{to genetskata informacija ~esto ne e kompletna, a odlukite mora da se
baziraat na odredeni predviduvawa koi ne se sekoga{ dokraj to~ni. Od druga
strana, informacijata vo vrska so nasleduvaweto e isklu~itelno mo}na bidej}i
moè da najavi bolesti kaj dotoga{ zdravo semejstvo i toa ne samo za bra~nite
drugari tuku i za nivni bliski ili podale~ni rodnini. Ovie elementi dlaboko
navleguvaat vo emotivnata, socijalnata sfera, a ~esto se vo sprotivnost so
religiskite ubeduvawa.
Eti~kite pra{awa vo genetikata se postavuvaat u{te od samite po~etoci na
nejziniot razvitok. Eve nekolku primeri {to gi dopiraat eti~kite pra{awa.
Treba li edna bra~na dvojka koja ima nizok rizik za lesna malformacija
da bide informirana i da se predizvika mo`nost ako ne i akt na eliminrawe na
plodot, koj inaku bi go prifatila bez problemi. Genetskiot sovet vo vakvi
situacii direktno vlijae na odlukata za idninata na plodot od razli~ni
pri~ini (nedoverba, strav, nepodgotvenost za kakvi bilo problemi i sli~no).
Ako pri istraùvawata na edno semejstvo poradi nasledna bolest se
otkrie deka tatkoto ne e roditel na nekoe od decata. Toa go menuva celiot ishod
na rizicite za slednite deca. Dali ovoj podatok treba da mu se soop{ti na
semejstvoto, {to bi imalo nesogledlivi posledici.
Ako se otkrie deka edna èna ili eden ma` koi baraat genetsko
sovetuvawe vo vrska so bolest vo familijata i genetskata analiza pokaùva
deka individuata e adoptirana, a toa ne go znaela.
[to so slu~ajno otkriena nepovolna informacija za edno semejstvo koe
ne baralo genetski sovet (pri redoven skrining za edna bolest, se otkriva rizik
za druga).
Kakvi se pravata na lekarite ili istraùva~ite da razmenuvaat genetski
materijal, pa i ako e toa vo najhumani celi.
Dali e eti~ki klonirawe poradi transplantacija na organi?
Vakvi i sli~ni pote{ki ili polesni problemi se predmet na re~isi

sekoe genetsko sovetuvawe.
Ne postojat lesni nitu ednostavni odgovori na site ovie situacii.
Pravnite konsekvenci koi{to moàt da proizlezat od eti~kite problemi
(tu`bi, brakorazvodni parnici, obelodenuvawe na nositelstvoto od strana na
~lenovi na familijata od razli~ni pobudi i sli~no), ~esto baraat prisustvo i
na eti~ari, sociolozi i pravnici vo timot za genetski konsultacii.
Za da se poednostavi pristapot kon genetskite problemi, postojat
nekolku op{toprifateni principi {to se primenuvaat pri obrabotkata,
sovetuvaweto i terapijata na semejstvata vo koi ima nasledna bolest.
18.1 Principi na pristapuvawe
Princip na privatnost, doverlivost i sopstvenost na genetskata

informacija
Privatnosta i doverlivosta se osnovni principi na medicinata
voop{to, a osobeno se odnesuvaat na naslednite bolesti ili rano otkrienite
malformacii. Osnovnoto pra{awe {to se postavuva e koj treba da ima dostap
do informacijata dobiena so genetsko testirawe.
Bi trebalo genetskata informacija dobiena pri genetsko sovetuvawe da
bide li~na, treba da ja dobie samo zasegnatata individua ili semejstvoto
dokolku zasegnatata individua se soglasi. Taa nikako ne smee da cirkulira i da
se ispra}a duri ni na zdravstveni rabotnici za konsultacija, bez soglasnost na
zasegnatite.
Razgovorot so geneti~arot i roditelite podleì na principite na
lekarskata tajna i moè da se obelodeni samo vo isklu~itelni slu~ai i vo
soglasnost so roditelite. Ova e od osobeno zna~ewe vo tradicionalnite
sredini.
- Genetskata informacija e doverliva nezavisno koj ja pobaral (edinkata,
semejstvoto). Taa e sopstvenost na individuata ~ij materijal e ispituvan.
- Medicinskiot personal ne smee da ja koristi vo nikakvi drugi celi.
- Informacijata ostanuva vo dosieto i moè da bide dadena samo na
zasegnatiot.
- Komunikacija na informacijata moè da se napravi samo so dozvola od
pacientot ili roditelot.
- Prikaùvawe na informacijata vo medicinski celi ne smee da bide
obelodeneta so informacii za edinkata. Publikuvaweto na genetskite
promeni e neophodno poradi zapoznavawe na po{irokata medicinska javnost.
No celosno identificirawe na pacientot ne e dozvoleno duri ni so slika,
ako nema pismena soglasnost za toa. Ne e dozvoleno vklu~uvawe na li~ni
informacii za individuata.
Nao|aweto deka edno dete ne e od tatkoto koj go smeta za svoe, ne e retka

pojava vo laboratoriite koi testiraat DNA. Kako da se postapi vo vakov
slu~aj? Pove}eto geneti~ari go zastapuvaat misleweto deka informacijata
treba da í se dade na majkata i taa da re{i dali }e ja prenese na tatkoto. Se
razbira, vo slu~ai koga informacijata e relevantna.
Primer. Tatkoto ima Klinefelterov sindrom, a ima dve zdravi deca.
Testiraweto se slu~uva poradi novootkriena balansirana translokacija vo
semejstvoto i èlba na bra~nata dvojka da ima novo dete.
Komentar. Iako tatkoto ima pravo na informacija, se smeta deka vo
slu~ajot, iznesuvaweto na ovaa informacija moè i u{te kako da mu na{teti i
na semejstvoto i na dvete deca. Kako da se postapi vo vakva situacija, mnogu e
delikatno. Dali e eti~ki dozvoleno kriewe na informacijata? Dali e eti~ki
dozvoleno obelodenuvawe na informacijata koja ne e barana, a koja moè da ima
lo{ ishod za ve}e rodenite i prifateni deca vo semejstvoto? Dali e eti~ki
opravdano odlukata da se ostavi na majkata?
Primer: Otkriena e retka kombinacija na malformacii kaj edno
novorodeno za koja se znae deka e vrodena, no genot pri~initel ne e poznat.
Doktorot e odu{even {to }e moè “slu~ajot” da go objavi vo me|unarodno
medicinsko spisanie i ne baraj}i dozvola od roditelite, ispra}a sliki po
internet do nekolku vrvni centri za genetika.
Komentar: Sliki od malformirani deca moè da se ispra}aat samo so
pismeno odobrenie od roditelite. Mnogu seriozni centri za genetika vo svetot
ne prifa}aat konsultacija bez vakov dokument. Sepak, sî u{te e prisutno
ilegitimno komunicirawe me|u lekarite so cel za objavuvawe na retkite i
interesni medicinski naodi prosledeni so sliki od pacientot. Od neodamna,
golemite svetski spisanija odbivaat da objavat trud so slika od pacient
dokolku nema pismeno odobrenie od individuata. Sepak, zaradi komunicirawe
na informaciite i {irewe na soznanijata {to gi nosi istraùva~kata rabota,
dozvoleno e objavuvawe sliki od detali preku koi ne moè da se identifikuva
pacientot.
Primer: Dijagnosticirana e progresivna nasledna bolest rano vo
detstvoto, koja se projavuva klini~ki duri po 40-ta godina od ìvotot. Taa
informacija dokolku neovlasteno se koristi moè da mu na{teti na deteto
koga }e stane vozrasen, kako vo odnos na nao|awe na partnerot taka i pri
vrabotuvaweto i voop{to na negovata pozicija vo op{testvoto. No,
neinformiraweto }e dovede do sozdavawe na potomstvo so istata te{ka
progresivna bolest.
Ponekoga{ ne e jasno dali i koga da se obelodeni slu~ajno dobiena
genetska informacija. Ne e jasno precizirano kako bi trebalo da se postapi
pri slu~ajno otkrieni nasledni bolesti.
Primer: Pri izrabotka na kariotip poradi naru{uvawa vo rastot,
otkrien e Klinefelterov sindrom (XXY) ili XYY sindrom. Mnogu e
~uvstvitelno pra{aweto koga treba da mu se soop{ti informacijata na deteto.
XXY sindromot odi so namalena fertilnost, no individuata moèbi nema da
oformi semejstvo, ili nema da saka da ima deca. Ili XYY sindromot ukaùva na
mo`na agresivnost i nesoodvetno povedenie na deteto, no ne e jasno dali
semejstvoto treba da se optovaruva so toa osobeno {to odnesuvaweto na deteto
zavisi i od mnogu drugi faktori.
Po~ituvawe na avtonomijata na li~nosta na onoj koj donesuva odluka

Ova se odnesuva na licata {to primaat genetsko sovetuvawe, naj~esto
roditelite na malformirani deca i sli~no. Preduslov za po~ituvawe na
avtonomnosta e individuata da e sposobna za rezonirawe, donesuvawe odluka i
prezemawe akcija. Pod tie uslovi sekoja individua ima neotu|ivo pravo da
re{ava za svojata sudbina i za sudbinata na svoeto potomstvo.
Ovoj princip bara od lekarot golema angaìranost i poznavawa. Od edna
strana, toj treba da proceni dali individuata e vo mo`nost samostojno da
donesuva odluka (maloletni majki, lesno mentalno retardirani lica, neuki
lica i sli~no). Potoa sleduva detalnata informacija. Lekarot treba ovaa
informacija da ja prisposobi na razbiraweto na liceto {to go sovetuva.
Sekakvo potcenuvawe ili precenuvawe moè da dovede do nesakani dalekuse`ni
posledici. Pokraj toa, lekarot mnogu treba da vnimava da ne se nametnuva so
odlukata. Respektot {to go ~uvstvuva semejstvoto sprema lekarot moè da
dovede do prifa}awe na stavot na lekarot, zavisno od toa kako semejstvoto go
razbralo kaànoto. Ova ne mora sekoga{ da bide soodvetno ili pravilno. Na
primer, lekarot im kaùva na roditelite deka rizikot za nivniot plod e 5%. Za
nekoi ova e mnogu visok procent i tie vedna{ re{avaat da se abortira plodot.
Drugi smetaat deka toj e zanemarliv. Ako lekarot stavi akcent na teìnata na
bolesta, sigurno deka }e prete`ne odlukata za abortus, no ako stavi akcent na
mo`nostite da se lekuva, moè da se donese poinakva odluka. Zna~i, za da ja
za~uva avtonomnosta na pacientite, lekarot mora da ja proceni i nivnata
sugestibilnost i svojata "mo}" nad niv. Vo nieden moment lekarot ne bi smeel
da ja prezema vo svoi race odlukata za ishodot na odredena bremenost nitu
presudno da vlijae so akcentirawe oddelni segmenti vo sovetuvaweto. Toj bi
trebalo da bide neutralen i na semejstvoto da mu dade na znaewe deka e
podgotven da odgovori na site pra{awa {to moàt da im pomognat vo odlukata,
no ne i da ja donese odlukata za niv. Ova ne e sekoga{ lesno bidej}i lekarot e
toj {to go videl ishodot na site odluki i ~esto vo tekot na svojot
profesionalen razvoj samiot ima li~ni stavovi koi so tekot na vremeto i
iskustvoto se menuvaat vo vrska so toa {to e podobro, {to e polesno, {to e
poednostavno i sli~no.
Poddrùvawe na donesenata odluka

Donesuvaweto na odlukata e te{ko za semejstvoto. No koga }e ja donesat,
lekarot ne smee da sudi za nea i da ja komentira. Naprotiv, toj treba celo vreme
da go poddrùva semejstvoto kako avtonomna edinka.
Primer: Semejstvo vo koe ima bolni so policisti~ni bubrezi vo dve
posledovatelni generacii. Bolesta e dominantna so rizik od 50% bolniot
roditel da go prenese na potomstvoto. Ovaa informacija e dadena na dvajca
bra}a koi imaat podednakov rizik. Edniot brat prifa}a pregled na ultrazvuk,
iako nema nikakvi simptomi. Se pokaùva deka ima policisti~ni bubrezi.
Vesta ja doìvuva mnogu te{ko, a po tri godini re{ava da gi pregleda i svoite
dve deca koi se na vozrast od 5 i od 13 godini. Kaj deteto od 13 godini se
potvrduva bolesta vo inicijalna faza, dodeka kaj maloto dete nema patolo{ki
naod, no toj ne e isklu~en da se projavi podocna. ôvekot pa|a vo depresija, go
zapostavuva semejstvoto, golemoto dete go sovetuva da izbere nekoe lesno
u~ili{te iako e briljanten u~enik. Drugiot brat odbiva testirawe. Toj ima tri
deca koi, isto taka, ne saka da gi testira. @iveat normalen ìvot. Po edna
urinarna infekcija, na slu~aen pregled, kaj nego se najdeni normalni bubrezi.
Komentar: Pra{aweto za rano otkrivawe bolesti kaj koi nema zna~aen
terapiski pristap ili koi se javuvaat podocna vo ìvotot e predmet na
kontroverzni mislewa. Druga e situacijata ako e mo`no lekuvawe ili ako e
klu~na nekoja preventivna postapka. No denes sî pove}e zemji donesuvaat
kodeksi spored koi decata pod rizik da razvijat nekoja bolest podocna vo
ìvotot, kako Хантингтoнovata horeja ili policisti~nite bubrezi, ne se
prepora~uvaat poradi nepovolnoto vlijanie {to moè da go ima informacijata
vrz ìvotot na ovie deca koi moàt da bidat polnovredni ~lenki na
op{testvoto.
Princip na "benefacere" i "primum nil nocere"
Primum nil nocere e dobro poznatiot princip koj se spomenuva u{te vo
Hipokratovata zakletva. Toa zna~i deka i izborot pri genetskoto sovetuvawe
vo vrska so plodot treba da bide vo najdobar interes na nerodenoto dete.
Nikakvi eksperimenti na novi genski terapii {to ne se isprobani kaj ~ovekot
ne se dozvoleni. No ako e toa edinstveniot izbor vo edna, inaku beznade`na
situacija, se bara dozvola od roditelite. Dobivaweto na ovaa dozvola nosi
mnogu eti~ki dilemi bidej}i ishodot od eksperimentalnata terapija ne bi bil
dokraj poznat, nitu {tetnite posledici (na primer, od nosa~ot na genskata
terapija-vektor adenovirus ili nekoj drug). Od druga strana, ako se raboti za
otkrien rizik za bolest koja e letalna i koja e povrzana so stradawe na
novorodenoto, odlukata za ran abortus bi bila najsoodvetna.
Koristewe na genetskata informacija

Va`no pra{awe e vo ~ij interes }e se koristi genetskata informacija,
vo interes isklu~ivo na edinkata, vo interes na po{irokoto semejstvo ili vo
interes na potomstvoto.
Primer: Otkriena e balansirana hromozomska translokacija kaj edno dete.
Dali taa informacija }e se za~uva do zrelosta na individuata i }e se obelodeni
kako rizik za potomstvoto bidej}i ima mo`nost za prenatalna dijagnoza i
spre~uvawe anomalii kaj potomstvoto? Dali }e se nara~a ispituvawe na
po{irokoto semejstvo bidej}i balansiranata translokacija moàt da ja imaat
pove}e ~lenovi vo semejstvoto pri {to nosat rizik za malformirano
potomstvo?
Bi bilo fer da se informira semejstvoto za rizicite, no genetskata
informacija e li~na i nea ja poseduva samo edinkata, a obi~no ne postoi
sklonost za obelodenuvawe na vakvata informacija zaradi mo`no
stigmatizirawe.
Primer: Dali treba da se pravi prenatalna dijagnoza po barawe na roditelite

ako se znae deka naodot nema da ja izmeni odlukata da se rodi deteto?
Ova zavisi od situacijata. Ima bra~ni dvojki na koi{to im e mnogu
va`no da go znaat ishodot na bremenosta za da moàt da se podgotvat i da
planiraat i koi{to moàt racionalno da go prifatat toa. Drugi ne moàt da ja
podnesat informacijata za zasegnat plod i toa moè da ja iskompromitira
bremenosta. Ovie procenki ponekoga{ ostanuvaat kako procenka na lekarot,
genetskiot sovetnik.
Vo vakvi situacii izgleda deka principot na avtonomija se
prenebregnuva, no dvata principa treba da dejstvuvaat simultano.
Princip na pravda i ednakvost

Genetskite analizi ili genetskata informacija vo vrska so edna
individua ne smee da dovede do naru{uvawe na pravata na edinkata na ednakov
tretman vo op{testvoto. Ova se odnesuva osobeno na dene{nite mo`nosti za
testirawe za razli~ni vidovi familijaren karcinom, kako karcinom na
kolonot ili na gradata. Rezultatite od vakvite genski testirawa ne bi smeelo
da se davaat kako informacii na osiguritelnite kompanii ili na
potencijalnite rabotodava~i bidej}i bi im gi namalile {ansite za
vrabotuvawe ili osiguruvawe poradi zgolemeniot rizik. Vo na{i uslovi ova ne
pretstavuva golem problem bidej}i sî u{te ne postojat vakvi istraùvawa od
rabotodava~ite, no vo bliska idnina sigurno treba da se zeme predvid.
Kako {to se gleda, ovoj princip ~esto se preklopuva so principot na
doverlivost.
Principot na pravda i ednakvost e predmet na zna~ajni debati poradi
nepostoeweto ednakva dostapnost na genetskite analizi do site lu|e. Taka, vo
nekoi ekonomski posiroma{ni zemji ne e mo`no testirawe za bolesti {to
moàt rano da se otkrijat i soodvetno da se lekuvaat, dodeka vo drugi zemji toa
e mo`no. Poradi toa, postojat mnogu me|unarodni konzorciumi koi bez
materijalen nadomest vr{at genetsko testirawe, na primer za neonatalniot
dijabetes (bidej}i moè da se lekuva so peroralna terapija), za naru{uvawata
na seksualnata diferencijacija (bidej}i treba rano da se orientira polot) i sl.
Terminacija na bremenosta zaradi sredno zasegnat plod

Stepenot na zasegawe na plodot se percepira razli~no vo razli~ni
semejstva. Blagata mentalna retardacija moè da bide sfatena tragi~no vo
semejstvo na akademski educirani roditeli, no moè da bide prifatliva za
edno pomalku educirano semejstvo. Ili pak pojavata na kongenitalna adrenalna
hiperplazija moè da bide sfatena kako pregolem tovar za nekoi semejstva, a
neproblemati~naî vo drugi.
Primer: Bra~na dvojka so edno dete koe ima kongenitalna adrenalna
hiperplazija so gubewe soli, sega na vozrast od 10 godini i normalen fizi~ki i
mentalen razvoj, doa|a za prenatalna dijagnoza na vtorata bremenost. Se
dobivaat visoki vrednosti na 17 OH progesteron od amnionskata te~nost, no
ultrazvukot pokaùva deka se raboti za ma{ko dete {to ja olesnuva sostojbata
vo odnos na terapijata. Sepak, roditelite izjavuvaat vo prisustvo na svoeto
pogolemo devoj~e deka }e ja zavr{at bremenosta bidej}i i edno dete so toj
problem e mnogu za niv.
Vakvata izjava vo prisustvo na ve}e porasnatoto devoj~e ukaùva na
potreba od upatuvawe na roditelite na familijarno sovetuvawe zaradi odnosot
kon svoeto dete, {to nema vrska so osnovniot sovet {to go barale. Od druga
strana, ma{koto dete so KAH bara samo medikamentozna terapija bez hirur{ki
intervencii kako kaj devoj~iwata. I odlukata za terminirawe na bremenosta e
eti~ki diskutabilna.
Druga bra~na dvojka so osnovno obrazovanie ima dete so KAH i gubewe
soli. Pokraj ovaa bolest, deteto dobiva i nefrotski sindrom {to ja komplikuva
terapijata. Majkata povtorno zabremenuva i predo~en í e rizikot za
povtoruvawe na bolesta kaj plodot. Povtorno se dobiva visok 17ON
progesteron. Roditelite go prifa}aat rezultatot i se sre}ni {to vtoroto dete
e ma{ko, pa ne se potrebni dopolnitelni proceduri.
Komentar: O~igledna e razlikata vo prifa}aweto na sostojbata od
strana na dvete semejstva. Vtoroto semejstvo smeta deka KAH moè so dovolno
vnimanie dobro da se kontrolira. Eti~koto pra{awe dali poradi lesni i
sostojbi {to moàt da se kontroliraat so terapija e eti~ki da se abortira
plodot e multifasetno, bidej}i vo nekoi religii abortusot e neprifatliv. Vo
na{ata sredina abortusot poradi trisomija 21 e prifatliv bidej}i uslovite za
zgriùvawe na ovie deca se minimalni, pa celoto semejstvo e izloèno na
tro{oci, tro{ewe ogromna energija, nepostoewe na u~ili{ta, neprifa}awe na
deteto vo sredinata i sli~no. Za razlika od toa, vo zapadnite zemji rizikot za
trisomija e prifatliv, no rizikot za nekoi te{ki letalni bolesti ne e. Ova
pokaùva deka i eti~kite principi variraat od populacija do populacija.
Zna~i, iako se po~ituva principot na avtonomnosta, sepak toj nosi moralni
dilemi.
Selekcija na polot
Vo nekoi op{testva, vklu~uvaj}i go i na{eto postoi preferencija kon
ma{kiot pol. Ova e osobeno izrazeno kaj bra~nite dvojki koi imaat pove}e
ènski deca. Dali treba da se dijagnosticira prenatalno polot ako bra~nata
dvojka insistira na toa od pri~ini za izbirawe na polot? Ova pra{awe sî u{te
nema jasen odgovor. Polot ne e bolest i kako takov ne bi smeelo da se koristi za
eliminacija, osven koga postoi jasen rizik za polova predilekcija na odredena
bolest. No sî u{te vo svetot 34% od geneti~arite bi napravile vakva
prenatalna dijagnoza.
Na{tiot stav po ova pra{awe e apsolutno ne i prenatalnata dijagnoza za
izbirawe na polot pretstavuva zloupotreba na genetskite tehniki. Sepak, treba
da se ima na um deka ~esto polot ve}e go soop{tuva ginekologot {to ja vodi
bremenosta.
Razgleduvaj}i gi eti~kite pra{awa, treba da se kaè deka za da bidat

zadovoleni site principi, lekarot koj dava genetski sovet ili informacija
mora da bide visoko moralen, ~ovekoqubiv, fer i za{titnik na nerodenoto
dete. Vo taa smisla ne e retka pojavata visokou~en lekar da ne moè da bide
dobar sovetnik bidej}i saka sekade da ja pokaè svojata u~enost. Ne treba da se
zaboravi deka znaewata na lekarot gi interesiraat pacientite samo dokolku
moàt da im pomognat da go re{at problemot. Pokraj znaewata, tie treba da
po~uvstvuvaat deka ~ovekot {to sedi pred niv i gi znae nivnite najskrieni
tajni, barem delumno ja deli so niv zagriènosta, go razbira nivniot strav i }e
se obide so svoeto najdobro znaewe i umeewe da im pomogne samite da donesat
pravilna odluka. Samo vo toj slu~aj }e bidat zadovoleni visokite eti~ki
principi na genetikata.
18.2 Eti~ki normi vo genetskite istraùvawa i deponirawe na

DNA
Genetskite istraùvawa se neophodni za razvojot na naukata, no i za

podobruvawe i osovremenuvawe na dijagnosti~kite i terapevtskite proceduri.
Najgolemiot broj inovacii vo medicinata se testiraat najprvin na vozrasnite,
pa duri potoa se testiraat i se odobruvaat za primena vo detskata populacija.
Good Clinical Practice (GCP) e me|unaroden eti~ki i nau~en standard za kvalitet
za dizajnirawe, izveduvawe, monitorirawe, ocenka i beleèwe, analiza i
prikaùvawe klini~ki proekti koi involviraat ~ove~ki subjekti.
Pridrùvaweto kon GCP dava sigurnost deka podatocite i prikaànite
rezultati se verodostojni i to~ni, a deka pravata, sigurnosta, doverlivosta i
zdravjeto na vklu~enite subjekti se za{titeni.
Istraùvawata na DNK predizvikuvaat golem interes kaj lekarite od
pove}e pri~ini: zaradi mo`nosta da se dojde do to~na dijagnoza na golem broj
bolesti, zaradi mo`nosta da se predvidi ishodot na odredeni nasledni bolesti,
mo`nosta da se pretskaè i spre~i nasleduvaweto na bolesta, kako i mo`nosta
da se iznajdat novi tehniki na lekuvawe na dosega neizle~livite bolesti. No
edna od najzna~ajnite pri~ini koi predizvikuva eti~ki dilemi e mo`nosta za
istraùvawe na mehanizmite {to doveduvaat do bolestite i otkrivawe na
bazi~nite principi vo medicinata. Sekojdnevno se otkrivaat mnogu novi
sofisticirani tehniki za istraùvawe so koi e mo`no od iljadnicite geni da
se izdvojat tokmu onie koi se relevantni za odredeno svojstvo. Poradi toa,
golem broj od istraùva~ite ~uvstvuvaat predizvik da skladiraat primeroci od
DNK bilo od oddelni zdravi subjekti ili od onie za koi DNK e ve}e izolirana
zaradi ispituvawe odredena bolest.
Zemaweto i skladiraweto na DNK pretstavuva poseben predizvik od
eti~ki aspekt. DNK e isklu~itelno stabilna i moè da se odrì so stotici
godini. Pra{aweto {to se postavuva e sopstvenosta na DNK. Vo mnogu ponovi
eti~ki kodeksi, DNK mu pripa}a isklu~ivo na subjektot od koj e zemena i toj
moè da dade instrukcii {to da se pravi so nea ponatamu. Toa zna~i deka samo
so odobrenie na individuata moè da se zeme, ~uva, istraùva DNK i toa pod
strogo opredeleni uslovi. Mnogu proekti se podlo`ni na vakvi eti~ki
odobrenija za istraùvawe. No istraùvawata obi~no koristat samo malo
koli~estvo od DNK. Se postavuva pra{aweto komu mu pripa|a DNK otkako }e
se zavr{i proektot. Ako se donese odluka da se uni{ti, se znae deka taa e mnogu
stabilna i nejzinoto uni{tuvawe e navistina predizvik. Od druga strana, taa
pretstavuva skapocen materijal za istraùvawata vo idnina koga }e ima novi
metodi za brzo isleduvawe, a koga sobiraweto golem broj primeroci moèbi ne
bi bilo mo`no, osobeno ako se raboti za istraùvawa povrzani so te{ki ili
retki bolesti.
Od druga strana, brojni istraùvawa na potekloto na populaciite i
nivnite migracii se odvivaat vrz baza na istraùvawa na specifi~ni
polimorfizmi kaj odredeni populacii i odredeni geni. Poradi toa postojat
golemi akumulacii na DNK, takanare~eni “banki” na DNK. Iako pra{aweto na
vrednostite na vakvite istraùvawa ne e op{to prifateno, fakt e deka
ogromen broj primeroci DNK se bez zakonska regulativa stornirani na mnogu
prijaveni i neprijaveni mesta. Na ova se nadvorzaa istraùvawata i
koristeweto na mati~nite kletki koi vsu{nost se ogromen ivor na DNK.
Poradi toa vo poslednive decenii se vloùva napor za donesuvawe zakonska
ramka koja bi gi regulirala pribiraweto, storniraweto i upotrebata na
primerocite na DNK.
Imaj}i gi predvid i tehnikata na klonirawe i kontroverzite {to taa gi
otvora, na zakonskata i eti~kata regulativa treba da í se dade sî pogolemo
zna~ewe.
Imaj}i gi predvid site prethodni eti~ki principi, denes istraùva~ite

se podeleni spored mislewata za genetskite testirawa. Golem del gi
poddrùvaat poradi slednovo:
Prednosti na genetskoto testirawe

 Moè dramati~no da go podobri, duri i da go spasi ìvotot.
 Moè da dovede do to~na dijagnoza kaj bolesti za koi ima soodveten
tretman.
 Moè da obezbedi izbegnuvawe na beznade`ni familijarni bolesti.
 Moè da identificira edinki so rizik za bolesti {to moàt da se
preveniraat (adenomatozna polipoza, familijaren karcinom na grada).
Problemi na genetskoto testirawe
 Nedovolna sigurnost na site dostapni testovi.
 Individualna interpretacija.
 Nedovolno metodi za lekuvawe na genskite bolesti.
 Mo`nost za predizvikuvawe anksioznost, diskriminacija i
stigmatizacija na zasegnatite individui.
 Komercijalizirawe na testovite za zarabotka, iako ne se neophodni.
 Stigmatizacija.
Genetskite bolesti se zna~ajni za prifa}aweto na edinkata vo
okolinata. Soznanieto deka edno dete boleduva od nasledna bolest ~esto vodi
kon stigmatizacija ne samo na deteto tuku i na celoto semejstvo, osobeno na
bra}ata i sestrite od strana na u~ili{nata sredina. Ovaa stigmatizacija ~esto
gi naru{uva osnovnite prava na deteto, na primer, odbivawe da bide primeno vo
gradinka poradi vlijanieto vrz drugite deca, specifi~niot odnos na okolinata
vo sekojdnevniot ìvot i sl. [iroka akcija vo sredinata, po~nuvaj}i od osnovna
edukacija vo osnovnoto u~ili{te za razlikite me|u individuite i pravoto na
sekogo na ednakov tretman e neophodno za nadminuvawe na ovoj problem.
Sudreni so neprifa}awe od okolinata, kaj semejstvata so nasledna bolest
postoi èlba za kriewe na naslednata bolest i izolacija. Univerzalna e
nepodgotvenosta da se spodeli informacijata so ~lenovite na semejstvoto za
koi toa bi bilo korisno (qubomora).
Od druga strana, testiraweto na semejstvoto moè da otkrie problem {to
ne e zdravstven, na primer deka legalniot tatko ne e biolo{ki tatko na deteto.
Vakvite otkritija imaat dalekuse`ni posledici, pa se postavuva pra{aweto
dali e eti~ki da se obelodeni slu~ajniot naod ako ne e povrzan so zdravstven
problem.
Osobeno aktuelen problem e testirawe na decata za vo idnina. Postojat
bolesti za koi se znae na~inot na nasleduvaweto i koi moàt da se otkrijat vo
predklini~kiot stadium. Op{to e prifateno deka takvi testirawa se
nesoodvetni bidej}i za pogolemiot broj od niv ne postoi lekuvawe i dijagnozata
samo }e gi optovari semejstvoto i edinkite bez da ima sigurnost dali bolesta
voop{to }e se projavi.
18.3 Eti~ki dilemi vo vrska so genetskoto testirawe
Genetskoto testirawe otvori golem broj eti~ki i filozofski pra{awa:

- Dali “dobrite” geni gi pravat lu|eto podobri?
- Dali roditelot ima pravo na odluka vrz baza na genetskoto testirawe?
- Dali moè i treba da se teì kon idealnoto?
- [to e toa idealna genetska struktura? ([to }e se slu~i koga }e bide mo`na
kompletna procenka na genomot, verojatno sekoja individua }e nosi nekoja
nesovr{enost).
Imaj}i go predvid brziot napredok na genetikata vo site segmenti, verojatno i

del od eti~kite zamki }e bidat vo dogledno vreme razre{eni.
Definicii i kratenki
Citogenetika
Avtosom. Bilo koj hromozom od 22 avtosomni para koj e odgovoren za najrazli~ni
svojstva. Avtosomni hromozomi se hromozomite br 1-22
Seks hromozom. Hromozom koj u~estvuva vo determinirawe na polot. Takvi

hromozomi kaj ~ovekot se H i Y. Pritoa, Y hromozomot e klu~en za
determinirawe na polot i ako e toj prisuten plodot }e se razvie kako ma{ki
nezavisno od brojot na H hromozomi. Za razlika od toa ènski pol se razviva kaj
~ovekot po difolt, dokolku e otsaten Y hromozomot.
Centromera. Delot kade se sostavuvaat dvete hromatidi od sekoj hromozom.

Nejzinata glavna uloga e vo procesot na kleto~nata delba. Se sostoi od gust
heterohromatin i repetitivni DNK sekvenci.
Kariotip. Site spareni homologni hromozomi naredeni spored konvencija

pretstavuvaat kariotip na edna individua ili species. Postojat zna~ajni
razliki pome|u kariotipot na razli~ni speciesi. Taka, kariotipot na ~ovekot
zna~ajno se razlikuva od onoj kaj glu{ecot (mus musculus) kaj koj site hromozomi
se telocentri~ni.
Delecija. Gubitok na del od hromozom. Moè da e krajniot del na edniot krak

ili vnatre{en del od krakot (intersticielna delecija).
Duplikacija. Duplirawe na odreden del od hromozomot.
Inverzija. Prevrtuvawe i povtorno slepuvawe na del od hromozomot (vidi

slika)
Translokacija. Kr{ewe na dva hromozomi i razmena na iskr{enite delovi ili

kr{ewe na eden hromozom i slepuvawe na skr{eniot del na drug hromozom (vidi
slika)
Balansirana translokacija. Translokacija pri koja nema gubitok na

hromozomski materijal (vidi slika). Nositelot na vakva translokacija go
poseduva celiot genetski materijal i obi~no nema fenotipski odraz.
Nebalansirana translokacija. Translokacija koja vodi do vi{ok ili gubewe na

hromozomski materijal (vidi slika)
Robertsonova translokacija. Poseben vid na translokacija koja se odnesuva

samo na akrocentri~nite hromozomi (vidi slika). Ovie hromozomi imaat mnogu
mali kusi kraci koi se nadovrzuvaat so takanare~eni sateliti sostaveni od
repetitivna DNK. Vo tekot na mitozata akrocentri~nite hromozomi ~esto
me|usebno se privlekuvaat i se rasporeduvaat svrteni so kusite kraci eden kon
drug. Moàt me|usebno da se slepat formiraj}i zaedni~ki hromozom. Pritoa, ne
se gubi zna~aen del od genetskiot materijal, pa nositelot na vakvo slepuvawe }e
bide fenotipski zdrav. No, posledicite za potomstvoto se zna~ajni.
Monogenetski defekti -genopatii
Gen. Sekvenca od nukleotidni bazi koja enkodira sinteza na odreden
protein. Genite se locirani po dolìnata na hromozomite. Za sekoe svojstvo
obi~no postojat po dva geni {to se na ednakvo mesto na ~iftot hromozomi
(aleli). Alelite za isto svojstvo kaj razli~ni individui ne se isti i ova
pretstavuva osnova za heterogenosta na svojstvata kaj lu|eto.
Alel. Varijantata so koja eden gen e prisuten na hmolognite hromozomi se
ozna~uvaat kako alel. Zna~i sekoj protein koj se odrazuva vo odredeno
biohemisko ili fenotipsko svojstvo, e enkodiran od dva aleli. Kombinacijata
na alelite ja dava genotipskata osnova na toa fenotipsko svojstvo.
Genski lokus. Mestoto kade e lociran genot na hromozomot se narekuva
lokus.
Homozigot. Ako dvata aleli za istoto svojstvo sedominantni ili
recesivni, se raboti za homozigot.
Heterozigot. Ako edniot gen od ~iftot e dominante, a drugito recesiven
se raboti za heterozigot.
Dominanten gen. Genot koj se projavuva i koga e prisuten vo heterozigotna
sostojba
Recesiven gen. Gen koj mora da e vo homozigotna sostojba za da se projavi
Kodominantnost. Pojava koga dvata geni na ist lokus imaat isto dejstvo,
pa dvata se projavuvaat
Penetrantnost. Mo}ta na genot da se projavi vo slednite generacii
Ekspresivnost. Obemot vo koj }e se izrazat svojstvata kodirani od eden
gen
Avtosomno nasleduvawe. Nasleduvawe povrzano so avtosomnite geni
Seks vrzano nasleduvawe. Nasleduvawe povrzano so hromozomite {to go
determiniraat polot
Genom. Zbirot na site geni koi ja so~inuvaat dezoksiribonukleinskata
kiselina se narekuva genom.
Genotip. Sevkupnite aleli koi se nao|aat kaj edna individua se narekuva
genotip.
Fenotip. Zbirot na site nadvore{ni i biohemiski svojstva se narekuva
fenotip.
Genopatija. Bolest koja{to nastanuva obi~no zaradi mutacija na odreden
gen. Genopatiite moàt da se nasleduvaat dominantno, recesivno, ili H- vrzano.
U-vrzanite geni ne se povrzani so zna~aen morbiditet.
PRILOG: Atlas na dizmorfi~ni sindromi
Hromozomski anomalii
Trisomija 21 - mozai~na forma
Tip na nasleduvawe: hromozomopatija
Majorni anomalii: kasnewe vo psihomotoren

razvoj, hipotonija, ventrikularen septalen
defekt
Minorni anomalii: sedest nos, kratok vrat,

hipertelorizam, nagore-postaveni o~ni
kapaci, transferzalna brazda,
klinodaktilija. Klini~kata slika e poblaga
od onaa kaj klasi~nata forma na trizomija 21.
Dijagnoza: kariotip 46,XX/ 47,XX+21 (45/55%)
Monosomia X (Turner ov sindrom)
Majorni anomalii: koarktacija na aorta,

;imfedemi na stopalata (Bonnevie-Ulrich sindrom
kaj doen~iwa, potoa ovoj znak naj~esto
is~eznuva), potkovi~est bubrag, cubitus valgus
Minorni anomalii: hipoplasti~ni mamili,

nabor na vratot (pterigium), kratok vrat, ponisko
postaveno pap~e, pokratka 4-ta metakarpalna
koska
Dijagnoza: kariotip 45,X

Delecija na 4p (Wolf-Hirshorn sindrom)
Majorni anomalii: mikrocefalija,

kompleksni srcevi anomalii, epilepsija,
anomalii na CNS, anomalii na bubrezi i
uroodvoden sistem, kriptorhizam
Minorni anomalii: hipertelorizam,

{iroko ~elo, {irok koren na nos, kratok
filtrum, mikrognatija, otapostaza,
nedozavrten heliks,
Dijagnoza: kariotip 47, XY, del (4p)
Deformacii i dizrupcii
Dizrupcija (Agenesio antebrachi lateris

dextri)
Tip na nasleduvawe: ne e nasledno,

nadvore{ni faktori. Pritisok od nadvor
predizvikal prekin vo razvojot na
podlakticata
Majorni anomalii: nedostatok na celata

podlaktica i del od {akata
Minorni anomalii varijabilni, ponekoga{

se zabeleùva vdlabnuvawe nad mestoto na
defektot, dup~iwa, zaseci
Dijagnoza: anamneza
Sekvenci
Amnion rupture sequence
Tip na nasleduvawe: ne e nasledno,

nadvore{ni faktori. Delumno prkawe
na del od amnionskite obvivki
predizvikuva formirawe na petelki
koi zavitkuvaat del od teloto na
fetusot
Majorni anomalii: nedostatok na

delmo`ni anomalii na CNS -
porencefali~ni cisti, od teloto,
intestinalmna opstrukcija, omfalocela
Minorni anomalii zasek na dlankata na

mestoto na pritisok,
Dijagnoza: anamneza , UZ pregled vo tek

na brmenost
Metabolni zaboluvawa
Mucopolysaccharidosis
Tip na nasleduvawe: Pove}e tipovi (I-

X); naj~esto avtozomno recesivno, a tip
II - X vrzano recesivno
Majorni anomalii progredira~ka

mentalna retardacija, deformiteti na
kosken system, vko~anetost na zglobovi,
hepatosplenomegalija
Minorni anomalii grub izgled na lice,

{aki vo vid na kanxa, umbilikalna
hernija, nazna ~eni obrazi, vlaknavost
Dijagnoza: odreduvawe na
mukopolisaharidi vo krv i urina, RTG
na skelet, molekularni isleduvawa
Koskeni displazii
Achondroplasia
Tip na nasleduvawe: avtozomno dominantno
Majorni anomalii: rizomeli~ni skratuvawe na

ekstremitetite, kratok graden ko{

nisko postaveni u{ni {kolki, kru`ni brazdi na
koàta na ekstremitetite, fenomen na trozabec
na prstite na dlankata, hipoplasti~na maksila
Dijagnoza: RTG na skelet, mutacii na FGF3 genot
Osteogenesis imperfecta
Majorni anomalii: rizomeli~no skratuvawe na

ekstremitetite, neednakva dolìna na
ekstremitetite vo zavisnost od frakturite,
kratok graden ko{

nisko postaveni u{ni {kolki, kru`ni brazdi na
koàta na ekstremitetite, fenomen na trozabec
na prstite na dlankata, hipoplasti~na maksila
Dijagnoza: RTG na skelet, mutacii na FGF3 genot

Kraniosinistozi
Apert syndrome (acrocephalopolysyndactily )
Majorni anomalii: akrocefalija/turicefalija,

brahidaktilija, kraniosinostoza, gluvost,
poli/sindaktilija, mentalna retardacija,
Minorni anomalii: hipertelorizam, proptoza,

nadole postaveni o~ni kapaci, hipoplasti~na
maksila, {iroko otvorena fontanela, nazna~eno
~elo
Dijagnoza: RTG na kalvarija i ekstremiteti,

mutacija na receptorot za FGF2 genot, zaradi
{to postoi zgolemen afinitet na receptorot za
vrzuvawe so FGF, a so toa i negovo podolgo
dejstvo
Sindromi predizvikani od trinukleotidni povtoruva~ki sekvenci
Myotonic dystrophy type 1 (Steinert)

Tip na nasleduvawe: avtozomno dominantno.
Klini~kata slika varira od blaga-sredno te{ka-
kongenitalna (te{ka). Vo edno semejstvo postoi
vlo{uvawe na klini~kata slika vo sekoja sledna
generacija.
Majorni anomalii: slabi fetalni dvièwa,
talipes equinovarus, katarakta, miotonija,
muskulna slabost, pote{kotii vo srcevata
kondukcija, mentalna retardacija
Minorni anomalii: izdolèno amimi~no lice,
ptoza na o~ni kapaci, dolg mazen filtrum,
otvorena usta, predvremena }elavost
Dijagnoza: prisatsvo na trinukleotidni
povtoruva~ki sekvenci (CTG)n na 3’
nekodira~kiot region na genot DM protein
kinaza lociran na hromozomot 19q13.
Anomalii koi go zafa}aat prete`no centralniot nerven sistem
COFS sindrom (cerebro-oculo-facio-

skeletal sy)
Tip na nasleduvawe: avtozomno recesivno
Majorni anomalii: agenezija na corpus

callosum, pro{iruvawe na lateralni
komiri, polimikrogirija, artrogripoza
Minorni anomalii: {iroko ~elo,

mikroretrognatija, tesni o~ni prorezi,
neureden obrazec na rast na kosa,
nepravilna postavenost na prstite na
nozete
Dijagnoza: ponekoga{ mutacii na XPD

genot
Seckel sindrom ( microcephalic primordial

dwarfism)
Majorni anomalii: nizok rast,

mikrocefalija, mentalna
retardacijaagenezija na corpus callosum,
polimikrogirija, lizencefalija
Minorni anomalii: zakoseno ~elo,

mikroretrognatija, nazna~en nos, nisko
postaveni u{i, asimetrija na lice, malo
lice, visoko nepce, transferzalna brazda na
{akata
Dijagnoza: postoi genetska heterogenost -

mutacii na pove}e geni so ista klini~ka
slika: SCKL1 gen (koj enkodira ATR
protein, odgovoren za odgovor kon
o{tetuvaweto na DNAmolekulata i nejzina
popravka), SCKL2, SCKL3, i SCKL4.
Anomalii vo razvoj na brahijalnite laci
Treacher-Collins sindrom ( mandibulofacial

dysostosis)
Tip na nasleduvawe: avtozomno dominantno,
Majorni anomalii: anotija, konduktivna gluvost,

kardipoatija
Minorni anomalii: antimongoloidno postaveni

o~ni kapaci, zasek (kolobom) na dolniot o~en
kapak, hipoplazija na maksilaren region,
mikrognatija,
Dijagnoza mutacija na TCOF1 genot, koj enkodira

protein nare~en treacle, ~ija
haploinsuficiencija doveduva do namaluvawe na
koli~inata na prekurzorot za mnoèwe i migracija
na kletkite od prviot i vtoriot brahijalen lak
Oral-facial-digital syndrome
Tip na nasleduvawe: 11 podtipovi, naj~esto

avtozomno recesivno nasleduvawe,
Majorni anomalii: mikrocefalija, strukturni

anomalii na CNS, polidaktilija, mentalna
retardacija
Minorni anomalii: hipertelorizam, lobuliran

jazik, oralni priraslici, brahidaktilija,
sindaktilija
Dijagnoza klini~ko prepoznavawe, RTG na skelet,

KTM na mozok, se u{te nema molekularna
dijagnoza
Mikrodelecioni sindromi
Di George sindrom ( delecija na 22q11-13)
Tip na nasleduvawe: hromozomopatija,
Majorni anomalii:, kompleksna kardipoatija ,

rascep na nepce, heksodaktilija,
imunodeficiencija, mikrocefalija, agenezija ili
hipoplzija na bubreg
Minorni anomalii: antimongoloidno postaveni

o~ni kapaci, tesni o~ni prorezi,
mikrognatija,mala usta
Dijagnoza delecija na 22q11-13
Williams sindrom ( delecija na 7q11)
Tip na nasleduvawe: hromozomopatija,
Majorni anomalii:, kardiopatija, naj~esto

subvalvularna aortalna stenoza,
hiperkalcemija, specifi~na mentalna
retardacija, anomalii na o~ite, skeletni
deformiteti
Minorni anomalii: ptoza na o~nite kapaci,

polni obrazi, dolg filtrum, gllem usten
otvor, anomalna postavenost na zabite
navnatre, golemi u{ni {kolki
Dijagnoza mikrodelecija na 7q11

Sindromi so nizok rast
Noonan sindrom
Majorni anomalii: nizok rast, makrocefalija,

hidrocefalus, gluvost, kardiopatija -pred se
pulmonalna stenoza, kardiomiopatija,
kriptorhizam, kasnewe vo razvojot
Minorni anomalii: pterigium, ptoza na

o~nite kapaci, hipertelorizam, nadole
postaveni o~ni kapaci, retka kosa, kratok
vrat, nevusi,
Dijagnoza postoi genetska heterogenost,

naj~esto mutacija na PTPN11 genot
Sindromi so prekumeren rast (overgrowth sindromi)
Bardet-Biedl sindrom
Majorni anomalii: rano debeleewe, visok

rast, Dandy-Walker anomalija, retinitis
pigmentosa, kardiomiopatija,
megakolon/Hirshprung-ova bolest,
hipogonadizam, nefropatija, postaksijalna
polidaktilija, epilepsija
Minorni anomalii: frontalna }elavost,

prominentno ~elo, golem nos, prominentna
dolna usna, visoko nepce, brahidaktilija,
sindaktilija me|u 2-3 prst na nozete
Dijagnoza postoi genetska heterogenost,

postojat povdtipovi -BBS1-BBS14, site so
mutacii na pove}e geni na razni lokusi
Sindromi so zafa}awe na koàta
Neurofibromatosis
Tip na nasleduvawe: avtozomno dominantno,

tip 1 Periferen tip) i tip 2 (centralen tip)
Majorni anomalii: nevrofibromi, opti~ki

gloom, meningeom, mentalna retardacija,
hidrocefalus, glaukom
Minorni anomalii: svetlo kafeni damki po

koàta, hipertelorizam, pigmentna oboenost
na irisot,
Dijagnoza mutacii na NF1ili NF2 genot,

naj~esto enova mutacija,
Asocijacii
CHARGE sindrom
Tip na nasleduvawe nejasno, naj~esto izolirano

vo semejstvoto
Akronim sozdaden od prvite bukvi na
anomalijata
Majorni anomalii anomalii na CNS, gluvost,

srcevi anomalii, traheoezogahealna fistula,
hipogonadizam, hidronefroza
Minorni anomalii: anomalen heliks na uvo-
obi~no ednostrano, nisko postaveno uvo, liceva
asimetrija, mikrognatija, ko`na sindaktilija
Dijagnoza: naj~esto mutacii na CHD7 genot na
hromozomot 8q12, a poretko na SEMA3E genot na
hromozomot 7q21.
I. U~ebnici:
1. Gardner RM, Sutherland GR 2nd ed. (1996) : Chromosome abnormalities and genetic
counseling, , Oxford monographs on Medical Genetics 29, Oxford University Press, pp
59
2. Carlson B. (2009) Human embryology and developmental biology, 4th edition,
3. Strachan T, Read A (2007), Human Molecular Genetics, 4th edition,
4. Mueller, R.F. and Young, I.D. (1998) Emery’s Elements of Medical Genetics. 10th
edition.
5. Aase J. (1990) Diagnostic dysmorphology,
6. Jones, K.L. (1997) Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. 5th edition.
7. Thomson&Thomson. Genetics in Medicine, 5th Edition
8. F.Barch M, Knutsen T, Spurbeck J. (1991) The AGT Cytogenetics Laboratory manual,
Third Edition, , p 557-595
9. Passarge E, Wirth J 1995. Color Atlas of Genetics.Thieme Medical Publishers
,NewYork
II. Web
1. http://www.kumc.edu/gec/prof/prevalnc.html
2. http://ibis-birthdefects.org/start/index.htm
3. www.orpha.net
4. www.geneclinics.org
5. www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
6. www.mendelweb.org
7. www.sciencemag.org
III. Dezoksiribonukleinska kiselina
1. Peterson CL. The ins and outs of heterochromatic DNA repair. Dev Cell. 2011 Mar
15;20(3):285-7.
2. Karlsson KH, Stenerlöw B Extensive ssDNA end formation at DNA double-strand
breaks in non-homologous end-joining deficient cells during the S phase. BMC Mol
Biol. 2007 Oct 26;8:97.
3. Misri S, Pandita S, Kumar R, Pandita TK.Telomeres, histone code, and DNA damage
response. Cytogenet Genome Res. 2008;122(3-4):297-307
4. Pornthanakasem W, Kongruttanachok N, Phuangphairoj C, Suyarnsestakorn C,
Sanghangthum T, Oonsiri S, Ponyeam W, Thanasupawat T, Matangkasombut O,
Mutirangura A. LINE-1 methylation status of endogenous DNA double-strand breaks.
Nucleic Acids Res. 2008 Jun;36(11):3667-75
5. Howard-Flanders P DNA repair. Annu Rev Biochem. 1968;37:175-200
6. Sueoka N, Kano-Sueoka T. Transfer RNA and cell differentiation. Prog Nucleic Acid
Res Mol Biol. 1970;10:23-55.
IV.Genite i biolo{kata informacija
1. Luria SE. The comparative anatomy of a gene. Harvey Lect. 1966;60:155-71

2. Brenner S. Theories of gene regulation. Br Med Bull. 1965 Sep;21(3):244-8.
3. Yanofsky C. Gene structure and protein structure. Harvey Lect. 1967;61:145-68
4. Blumberg BS, London WT, Sutnick AI. Genes, viruses, and the immune response. Am
J Clin Pathol. 1971 Sep;56(3):265-9
5. Cribbs RM.Reversions of the L-ribulokinase structural gene of Escherichia coli.
Genetics. 1965 Jul;52(1):99-106.
6. Markovitz A, Rosenbaum N.A regulator gene that is dominant on an episome and
recessive on a chromosome. Proc Natl Acad Sci U S A. 1965 Oct;54(4):1084-91.
7. Vogel HJ, Bacon DF Gene aggregation: evidence for a coming together of
functionally related, not closely linked genes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1966
Jun;55(6):1456-9.
8. Yanofsky C.Gene structure and protein structure. Harvey Lect. 1967;61:145-68
9. Lehman IR.DNA ligase: structure, mechanism, and function. Science. 1974 Nov
29;186(4166):790-7.
10. Brown DD.Gene expression in eukaryotes. Science. 1981 Feb 13;211(4483):667-74
V. Kleto~en ciklus
1. Perkins FO. Formation of centriole and centriole-like structures during meiosis and
mitosis in Labyrinthula sp. (Rhizopodea, Labyrinthulida). An electron-microscope
study. J Cell Sci. 1970 May;6(3):629-53.
2. James J, Moorman AF. Cell division in a medical perspective. V. Division and
growth]. Ned Tijdschr Geneeskd. 1991 Nov 2;135(44):2064-8
3. Khmelinskii A, Meurer M, Duishoev N, Delhomme N, Knop M. Seamless gene
tagging by endonuclease-driven homologous recombination. PLoS One.
2011;6(8):e23794
4. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jan 7;100(1):193-8Hall IM, Noma K, Grewal SI.
RNA interference machinery regulates chromosome dynamics during mitosis and
meiosis in fission yeast.
5. Izutsu K, Sato H. Cell division: mitosis and meiosis in eukaryotes. Cell Struct Funct.
1984 Jul;9 Suppl:s73-9
6. Epifanova OI, Polunovsky VA. Cell cycle controls in higher eukaryotic cells: resting
state or a prolonged G1 period? J Theor Biol. 1986 Jun 21;120(4):467-77.
7. Cooper S The central dogma of cell biology. Cell Biol Int Rep. 1981 Jun;5(6):539-49.
8. Zimmering S, Sandler L, Nicoletti B. Mechanisms of meiotic drive. Annu Rev Genet.
1970;4:409-36
9. Littauer UZ, Inouye H.Regulation of tRNA. Annu Rev Biochem. 1973;42:439-70
10. Hartwell LH.Cell division from a genetic perspective. J Cell Biol. 1978 Jun;77(3):627-
37
VI. Hromozomi i nivna gradba
1. COOPER HL. Recent advances in human chromosome studies bearing on sex

determination.J Natl Med Assoc. 1962 Jul;54:415-23
2. Identification and Nomenclature of Human Chromosomes.Can Med Assoc J. 1961 Jun
17;84(24):1390-2.
3. FORD CE. Human cytogenetics: its present place and future possibilities.Am J Hum
Genet. 1960 Mar;12:104-17
4. Moore KL, Hay JC. Human Chromosomes: II. Preparation, Analysis and Diagnostic
Implications of Abnormalities.Can Med Assoc J. 1963 May 25;88(21):1071-9.
5. Renwick JH. Eyes on chromosomes.J Med Genet. 1970 Sep;7(3):239-43.
6. Bocian E, Hélias-Rodzewicz Z, Suchenek.K, Obersztyn E, Kutkowska-KaŸmierczak
A, Stankiewicz P, Kostyk E, Mazurczak T . Subtelomeric rearrangements: results
from FISH studies in 84 families with idiopathic mental retardation. Med Sci Monit,
2004; 10(4): CR143-151
7. F.Carpenter NJ. Molecular cytogenetics. Semin Pediatr Neurol. 2001 Sep;8(3):135-46
8. F.De Vries B B A, Winter R, Schinzel A, van Ravenswaaij -Arts C. Telomeres: a
diagnosis at the end of the chromosomes . J Med Genet 2003;40:385–398
9. F.Fernhoff PM. The 22q11.2 deletion syndrome: More answers but more questions. J.
Pediatr , 2000, 137,2
10. F.Malcolm S. Microdeletion and microduplication syndromes. Prenat Diagn. 1996
Dec;16(13):1213-9
11. F.Nath J, Johnson KL. A review of fluorescence in situ hybridization (FISH): current
status and future prospects. Biotech Histochem. 2000 Mar;75(2):54-78
12. Ris H, Kubai DF. Chromosome structure. Annu Rev Genet. 1970;4:263-94.
VII. Izmeni vo genetskiot materijal

1. Frota- Pessoa O, Walntal A. Mutation rates of the abnormal hemoglobin genes. Am J
Hum Genet. 1963 Jun;15:123-5
2. Parker WC, Bearn AG.Control gene mutation as a possible explanation of certain
haptoglobin phenotypes. Am J Hum Genet. 1963 Jun;15:159-81
3. Brody S, Yanofsky C.Mechanism studies of suppressor-gene action. J Bacteriol. 1965
Sep;90(3):687-95.
4. Howard-Flanders P, Theriot L. Mutants of Escherichia coli K-12 defective in DNA
repair and in genetic recombination. Genetics. 1966 Jun;53(6):1137-50
5. Kondo S.DNA repair and evolutionary considerations. A search for a general principle
in nuclear biology with use of radiation as a probe. Adv Biophys. 1975;7:91-162
6. Shapiro JA.Changes in gene order and gene expression. Natl Cancer Inst Monogr.
1982;60:87-110.
7. Kazazian HH Jr.Gene structure and the nature of mutation. Mead Johnson Symp
Perinat Dev Med. 1983;(22):3-11
VIII. Molekularno-biolo{ki tehniki
1. Hayashi K, Yandell DW. How sensitive is PCR-SSCP? Hum Mutat. 1993;2(5):338-46

2. Chu EH, Trosko JE, Chang CCMutational approaches to the study of carcinogenesis. J
Toxicol Environ Health. 1977 Jul;2(6):1317-34.
3. Malik VS.Recombinant DNA technology. Adv Appl Microbiol. 1981;27:1-84
4. Schröder D, Zühlke H.Gene technology, characterization of insulin gene and the
relationship to diabetes research. Endokrinologie. 1982 Jun;79(2):197-209
5. Cooper DN, Schmidtke J.DNA restriction fragment length polymorphisms and
heterozygosity in the human genome. Hum Genet. 1984;66(1):1-16.
6. Hamlin JL, Milbrandt JD, Heintz NH, Azizkhan JC.DNA sequence amplification in
mammalian cells. Int Rev Cytol. 1984;90:31-82.
7. Itakura K, Rossi JJ, Wallace RB.Synthesis and use of synthetic oligonucleotides.
Annu Rev Biochem. 1984;53:323-56.
IX. Razvojna genetika

1. TC Cox. Taking it to the max: The genetic and developmental mechanisms
coordinating midfacial morphogenesis and dysmorphology. Clinical Genetics
Volume 65 Issue 3 Page 163 - March 2004
2. Lam S. Towards an understanding of multiple congenital anomaly syndromes.
J.HongKong Medical Assoc, 43,1, 61-65
3. Alasdair G.W. Hunter1* and Takatoshi Yotsuyanagi2 The External Ear: More
Attention to Detail May Aid Syndrome Diagnosis and Contribute Answers to
Embryological Questions American Journal of Medical Genetics 135A:237–250
(2005)
4. Hayashi T, Motoishi M, Yazawa S, Itomi K, Tanegashima C, Nishimura O, Agata K,
Tarui H. A LIM-homeobox gene is required for differentiation of Wnt-expressing
cells at the posterior end of the planarian body.Development. 2011
Sep;138(17):3679-88.
5. Hunter CS, Rhodes SJ. LIM-homeodomain genes in mammalian development and
human disease.Mol Biol Rep. 2005 Jun;32(2):67-77. Review.
X. Vrodeni i nasledni bolesti
1. Biesecker LG Mapping phenotypes to language: a proposal to organize and

standardize the clinical descriptions of malformations Clin Genet 2005: 68: 320–326
2. Merks JH, Ozgen HM, Cluitmans TL, van der Burg-van Rijn JM, Cobben JM, van
Leeuwen FE, Hennekam RC. Normal values for morphological abnormalities in
school children. Am J Med Genet A. 2006 Oct 1;140(19):2091-109.
3. Merks JH, van Karnebeek CD, Caron HN, Hennekam RC. Phenotypic abnormalities:
terminology and classification. Am J Med Genet A. 2003 Dec 15;123A(3):211-30.
4. Frias JL, Carrey, JL. Mild errors of morphogenesis. Adv Pediatr, 1996, 43, 27-75
5. William Reardon and Dian Donnai. Dysmorphology demystified. Arch. Dis. Child.
Fetal Neonatal Ed. 2007;92;225-F229
6. Allanson JE, Cunniff C, Hoyme HE, McGaughran J, Muenke M, Neri G. 2009.
Elements morphology: Standard of terminology for the head and face. Am J Med
Genet Part A 149A:6–28.
7. Allanson JE, Biesecker LG, Carey JC, Hennekam RCM. 2009. Elements of
morphology: Introduction.Am J Med Genet Part A 149A:2–5.
XI. Tipovi na nasleduvawe
1. Furney SJ, Albà MM, López-Bigas N. Differences in the evolutionary history of

disease genes affected by dominant or recessive mutations. BMC Genomics. 2006 Jul
3;7:165.
2. Reyna BA, Pickler RH. . Patterns of genetic inheritance. Neonatal Netw. 1999
Feb;18(1):7-10. Review.
3. Rödelsperger C, Krawitz P, Bauer S, Hecht J, Bigham AW, Bamshad M, de Condor
BJ, Schweiger MR, Robinson PN. Identity-by-descent filtering of exome sequence
data for disease-gene identification in autosomal recessive disorders.Bioinformatics.
2011 Mar 15;27(6):829-36. Epub 2011 Jan 28.
4. Zschocke J. Dominant versus recessive: molecular mechanisms in metabolic disease. J
Inherit Metab Dis. 2008 Oct;31(5):599-618. Epub 2008 Oct 21. Review.
5. Blekhman R, Man O, Herrmann L, Boyko AR, Indap A, Kosiol C, Bustamante CD,
Teshima KM, Przeworski M. Natural selection on genes that underlie human disease
susceptibility.Curr Biol. 2008 Jun 24;18(12):883-9.
6. Wagstaff J. Genetics beyond Mendel. Understanding nontraditional inheritance
patterns. Postgrad Med. 2000 Sep 1;108(3):131-3, 137-8. Review.
XII . Genetika na kancerot
1. Kocova M. Znacenjeto na hromozomskite aberacii vo dijagnozata,klasifikacijata,

sledenjeto na evolucijata i prognozata na akutnite leukemia, doctoral thesis, 1988/
2. Thanos D. Halazonetis et al. An Oncogene-Induced DNA Damage Model for Cancer
Development Science 319, 1352 (2008);
3. Cremona C Lloyd A. Loss of anchorage in checkpoint-deficient cells increases
genomic instability and promotes oncogenic transformation J. Cell Sci. 15 September
2009: 3272-32
4. Kevin Kalinsky, Lindsay M. Jacks, Adriana Heguy, et al. PIK3CA Mutation
Associates with Improved Outcome in Breast Cancer Clin Cancer Res 2009;15:5049-
5059
5. National Toxicology Program. Final Report on Carcinogens Background Document
for Formaldehyde. Rep Carcinog Backgr Doc. 2010 Jan;(10-5981):i-512.
6. Wetzler M, Talpaz M, Estrov Z, Kurzrock R. CML: mechanisms of disease initiation
and progression. Leuk Lymphoma. 1993;11 Suppl 1:47-50.
7. Honda H, Hirai H Model mice for BCR/ABL-positive leukemias. Blood Cells Mol
Dis. 2001 Jan-Feb;27(1):265-78.
8. Cline MJ, Jat PS, Foti A. Molecular mechanisms in the evolution of chronic
myelocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 1992 Jul;7(4):283-7.
9. Brudette WJ.Causality, casuistry and clinical carcinogenesis. Prog Exp Tumor Res.
1969;11:395-430
10. Gunz FW.Genetics of human leukemia. Ser Haematol. 1974;7(2):164-91
11. Bartram CR.Oncogenes: clues to carcinogenesis. Eur J Pediatr. 1984 Jan;141(3):134-
42.
XIII. Genetsko sovetuvawe
1. Monteiro Santos EM, Valentin MD, Carneiro F, de Oliveira LP, de Oliveira Ferreira
F, Junior SA, Nakagawa WT, Gomy I, de Faria Ferraz VE, da Silva Junior WA,
Carraro DM, Rossi BM. Predictive models for mutations in mismatch repair genes:
implication for genetic counseling in developing countries.BMC Cancer. 2012 Feb
9;12:64.
2. Cordier C, Lambert D, Voelckel MA, Hosterey-Ugander U, Skirton H. A profile of the
genetic counsellor and genetic nurse profession in European countries.J Community
Genet. 2012 Jan;3(1):19-24.
3. Gadzicki D, Evans DG, Harris H, Julian-Reynier C, Nippert I, Schmidtke J, Tibben A,
van Asperen CJ, Schlegelberger B. Genetic testing for familial/hereditary breast
cancer-comparison of guidelines and recommendations from the UK, France, the
Netherlands and Germany.J Community Genet. 2011 Jun;2(2):53-69.
4. Nordin K, Roshanai A, Bjorvatn C, Wollf K, Mikkelsen EM, Bjelland I, Kvale G. Is
genetic counseling a stressful event? Acta Oncol. 2011 Oct;50(7):1089-97.
XIV. Skrining metodi vo populaciite
1. Berry GT.Galactosemia: When is it a newborn screening emergency? Mol Genet

Metab. 2012 Mar 21
2. Barben J, Gallati S, Fingerhut R, Schoeni MH, Baumgartner MR, Torresani T;
Retrospective analysis of stored dried blood spots from children with cystic fibrosis
and matched controls to assess the performance of a proposed newborn screening
protocol in Switzerland. J Cyst Fibros. 2012 Jan 31.
3. Goldenberg AJ, Sharp RR.The ethical hazards and programmatic challenges of
genomic newborn screening. JAMA. 2012 Feb 1;307(5):461-2
4. Therrell BL Jr, Hannon WH.Newborn dried blood spot screening: residual specimen
storage issues. Pediatrics. 2012 Feb;129(2):365-6.
5. Botkin JR.Assessing the new criteria for newborn screening. Health Matrix Clevel.
2009 Winter;19(1):163-86.
6. Pollitt RJ.Newborn blood spot screening: new opportunities, old problems. J Inherit
Metab Dis. 2009 Jun;32(3):395-9
7. Hettiarachchi M, Liyanage C, Liyanarachchi N.Screening newborns for congenital
hypothyroidism. Ceylon Med J. 2009 Mar;54(1):29-30.
8. Feist S, Bachmeier T.Better practice. Practice change when collecting blood for the
newborn metabolic screen. Prairie Rose. 2009 Feb-Apr;78(1):10.
XV. Genska terapija
1. Coune PG, Schneider BL, Aebischer P.Parkinson's disease: gene therapies. Cold
Spring Harb Perspect Med. 2012 Apr;2(4)
2. Boone DN, Lee AV.Targeting the Insulin-like Growth Factor Receptor: Developing
Biomarkers from Gene Expression Profiling. Crit Rev Oncog. 2012;17(2):161-73.
3. Wan S, George SJ, Berry C, Baker AH.Vein graft failure: current clinical practice and
potential for gene therapeutics. Gene Ther. 2012 Mar 29
4. Ishihara A, Bertone AL. Cell-mediated and direct gene therapy for bone regeneration.
Expert Opin Biol Ther. 2012 Apr;12(4):411-23.
5. Naidoo J, Young D.Gene regulation systems for gene therapy applications in the
central nervous system. Neurol Res Int. 2012
6. Cao H, Molday RS, Hu J. Gene therapy: light is finally in the tunnel. Protein Cell.
2011 Dec;2(12):973-89.
7. Meir YJ, Wu SC.Transposon-based vector systems for gene therapy clinical trials:
challenges and considerations. Chang Gung Med J. 2011 Nov-Dec;34(6):565-79.
XVI . Eti~ki aspekti na genetikata
1. Earley CL, Strong LC. Certificates of confidentiality: a valuable tool for protecting
genetic data. Am J Hum Genet. 1995 Sep;57(3):727–731.
2. ASHG report. Statement on informed consent for genetic research. The American
Society of Human Genetics. Am J Hum Genet. 1996 August; 59(2): 471–474.
3. Holtzman NA, Andrews LB. Ethical and legal issues in genetic epidemiology.
Epidemiol Rev. 1997;19(1):163-74.
4. Annas GJ. Genetic prophecy and genetic privacy--can we prevent the dream from
becoming a nightmare? Am J Public Health. 1995 Sep;85(9):1196–1197
5. Marteau TM. The genetic testing of children. J Med Genet. 1994
6. Churchill E. Genes and society: puzzles, promises, and policy. Ann Am Acad Pol Soc
Sci. 1997 Jan;549:173-84.
7. Knoppers BM, Fecteau C. Human genomic databases: a global public good? Eur J
Health Law. 2003 Mar;10(1):27-41.
8. Callahan TC, Durfy SJ, Jonsen AR. Ethical reasoning in clinical genetics: a survey of
cases and methods. J Clin Ethics. 1995 Fall;6(3):248-53.
XVII. Literatura i web koristeni za slikite vo u~ebnikot
sl. 2.6 http://www.mitomap.org/MITOMAP

sl. 2.7 Sykes, Bryan (2002), The Seven Daughters of Eve, Corgi, ISBN 0-552-14876-8
sl. 2.12
http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=File:DNA_replication_en.svg&page=1
sl. 2.13 Passarge E. Color atlas of Genetics,Thieme, Stutgart-New York
sl.2.32 Pearson education inc.
sl 3.7; sl 3.8 http://kc.njnu.edu.cn/swxbx/shuangyu/8.htm; Molecular Biology of the
Cell. 4th edition.; Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al.New York: Garland Science; 2002.
sl 4.8 http://www.profelis.org/amc/vorlesungen/zellbiologie/zellzyklus.html
sl 5.2-5.5 http://carolguze.com/text/102-9-mitosis.shtml
sl, 5.15 Bortner CD, Hughes, FM JR, Cidlowski JA (1997) A primary role for K+ and
Na+ efflux in the activation of apoptosis . J Biol Chem 272:32436-32442 ; Jingyu Wanga,
Zhiping Wangb, d, Hanzhang Wangb, Junli Zhaob, Zhewen Zhangc Curcumin Induces
Apoptosis in EJ Bladder Cancer Cells via Modulating C-Myc and PI3K/AktSignaling
Pathway Volume 2, Number 3, June 2011, pages 113-122
sl 6.5; sl 6.6 http://library.thinkquest.org/C004535/chromosomes.html
sl 6.9 Strachan T, Read A, Human Molecular Genetics, 4th edition, 2007
sl 6.13 http://home.comcast.net/~dmgt350/cytogenetics/geninfo.htm
sl 6.20 http://classes.biology.ucsd.edu/old.web.classes/bicd100.FA99/mattinv.html
sl 6.23 Newberger DS, M.D., Down Syndrome: Prenatal Risk Assessment and Diagnosis
State University of New York at Buffalo, New York Am Fam Physician. 2000 Aug
15;62(4): 825-832.
sl 9.4 http://embryology.med.unsw.edu.au/wwwhuman/Stages/CStages.htm
sl 9.5 http://www.allthingsstemcell.com/glossary/
sl 9.6 http://www.indiana.edu/~oso/evolution/limbs.htm
sl 9.7 Daftary G and Hugh S. Taylor Endocrine Regulation of HOX Genes Endocrine
reviews 27 (4): 331
sl 9.9 http://flylib.com/books/en/2.643.1.276/1/
sl 9.12 Carlson B. Human embryology and developmental biology, 4th edition, 2009
sl. 10.1 Aase J. Diagnostic dysmorphology, 1990
sl. 10.17 Moore Keith L, 1973, The Developing Human: Clinically Oriented
Embryology (5th ed.). Philadelphia WB, Saunders
sl 13.12 http://www.medicalindiatourism.com/blog/retinoblastoma-repercussions-
treatments-eye-cancer.html
sl 13.13 Leedham, Wright , Expansion of a mutated clone: from stem cell to tumour J
Clin Pathol 2008;61:164-171 doi:10.1136/jcp.2006.044610
sl 14.2 http://anthro.palomar.edu/abnormal/abnormal_2.htm

Genetika - UKIM - 2022

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

You might also like

Genetika - UKIM - 2022

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Genetika - UKIM - 2022

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Mirjana Ko~ova

МЕДИЦИНСКА генетика / Мирјана Кочова и соработници. - Скопје :

Библиографија: стр. [302-308]

а) Медицинска генетика - Високошколски учебници

Dezoksiribonukleinska kiselina, transkripcija, translacija

Genite i biolo{kata informacija

Genska aktivacija preku hormonsko signalizirawe

Hromozomi i nivna gradba

Izmeni vo genetskiot material

Vrodeni i nasledni bolesti

Pri~ini za kongenitalnite anomalii

Skrining metodi vo populaciite

Eti~ki aspekti na genetikata

2 Dezoksiribonukleinska kiselina, transkripcija, translacija

3 Genite i biolo{kata informacija

4 Genska aktivacija preku hormonsko signalizirawe

7 Izmeni vo genetskiot materijal

10 Vrodeni i nasledni bolesti

16 Skrining metodi vo populaciite

18 Eti~ki aspekti na genetikata

Starata definicija za genetikata deka “Genetikata e nauka za

Prvite soznanija za nasleduvaweto poteknuvaat u{te od stariot vek koga

1.2 Podelba na genetikata

Jasno e deka genetikata denes e mnogu razgraneta i deka nekoi nejzini

Spored objektot na koj e fokusirana, genetikata se deli na:

Vo sekoja od ovie golemi granki vleguvaat odredeni oblasti. Vo ovaa

1.3 Oblasti na humanata genetika

Vo ponovo vreme se koristi i nova terminologija vo genetikata kako {to se:

Pra{aweto za strukturata na materijata koja igra najva`na uloga vo

1. Da postoi vo neograni~en broj razli~ni formi, od koi sekoja

2.1. Struktura na DNK

Odgovorot na pra{aweto "{to e `ivotot" verojatno le`i vo strukturata

Nukleotidot se sostoi od {e}er, azotna baza i fosforna kiselina:

Slika 2.1. Struktura na deoksiribozata i fosfatnite radikali.

Adenin (A) Gvanin (G)

A. Purinski i pirimidinski bazi

Slika 2.2. Struktura na purinskite i pirimidinskite bazi i na nukleozidot.

Fosforna kiselina. Za jaglerodot 5' se povrzuva fosfornata kiselina i

Slika 2.3. Povrzuvawe na deoksiribozata, azotnata baza i fosfatot.

Polinukleotidi. Individualnite nukleotidi se povrzuvaat i gradat

Slika 2.4. A. Polinukleotiden sinxir. B. Povrzuvawe na dvata sinxira preku

Dvata kraja na polinukleotidot ne se ednakvi. Na edniot kraj se prisutni

2.2 Prostorna struktura na DNK

Prostornata struktura na molekulata na DNK ja razre{ija Votson X. i

Spored niv, samo strukturata na dvoen heliks mo`e da gi re{i site

1. Molekulot se sostoi od dve ni{ki spiralno zavitkani ednata okolu

Od site spomenati karakteristiki na strukturata, najva`no e

2.3 Vidovi DNK vo humaniot genom

Edinstveni DNK sekvenci

Vo kategorijata na DNK sostavena od nizi na nukleotidi {to ne se

Vo humaniot genom, 10-15% od DNK se sostoi od kusi tandem

Repetitivni DNK sekvenci

Repetitivnata DNK se sostoi od odredena sekvenca koja se povtoruva vo

Po nekolku stotici mitohondrii vo sekoja kletka poseduvaat svoja DNK.

Slika 2.6. Cirkularna struktura na Slika 2.7. Sedumte }erki na Eva

Karakteristiki na mitohondrijalnata DNK:

DNK e mnogu stabilna. Otporna e na visoki i na niski temperaturi i na

Genetskata informacija se nao|a vo jadroto, a nejzinite efektori se