Machine Translated by Google

Mengulas artikel
Halaman 1 dari 9

Sel punca kanker paru-paru—asal, karakteristik, dan terapi

D Prabavathy1 ,Y Swarnalatha1, Niveditha Ramadoss2

1
Departemen Bioteknologi, Sekolah Teknik Bio dan Kimia, Institut Sains & Teknologi Sathyabama (Dianggap Universitas),
2
Rajiv Gandhi Salai, Chennai-119, Tamilnadu, India; Kontribusi: Departemen Biologi, California State University Northridge, Northridge, CA, USA

(I) Konsepsi dan desain: Semua penulis; (II) Dukungan administratif: D Prabavathy, Y Swarnalatha; (III) Penyediaan bahan studi atau pasien: Tidak ada; (IV) Pengumpulan dan

perakitan data: D Prabavathy, N Ramadoss; (V) Analisis dan interpretasi data: Tidak ada; (VI) Penulisan naskah: Semua penulis; (V) Persetujuan akhir naskah: Semua penulis.

Korespondensi ke: D Prabavathy. Departemen Bioteknologi, Sekolah Teknik Bio dan Kimia, Institut Sains & Teknologi Sathyabama (Dianggap sebagai Universitas), Rajiv

Gandhi Salai, Chennai-119, Tamilnadu, India. Email: prabagrp@gmail.com.

Abstrak: Cancer stem cells (CSCs) akhir-akhir ini mendapat perhatian yang meningkat dalam penelitian kanker. CSC
memiliki kemampuan untuk menghasilkan tumor baru melalui sifat sel induknya, pada dasarnya potensi pembaharuan
diri dan diferensiasi menjadi beberapa garis keturunan sel. Bukti luas melaporkan bahwa CSC resisten terhadap banyak
terapi konvensional dan memediasi kekambuhan tumor. CSC kanker paru-paru dikenali dengan baik oleh penanda
spesifiknya seperti CD133, CD44, ABCG2 dan ALDH1A1 bersama dengan karakteristik CSC termasuk pembentukan
spheroid dan koloni. Menargetkan protein permukaan ini dengan antibodi pemblokiran dan penghambatan transporter
ABC dan enzim aldehida dehidrogenase (ALDH) dengan molekul kecil terbukti berguna dalam menghambat
perkembangan tumor. Jalur Hh, Notch, dan Wnt adalah kaskade pensinyalan utama yang mengatur nasib sel selama
pengembangan dan telah terbukti terlibat dalam CSC di berbagai tumor padat. Pendekatan terapeutik juga menargetkan
jalur pensinyalan ini dalam menekan perkembangan tumor.
Tinjauan ini akan berfokus pada asal-usul sel punca, peran jalur pensinyalan, penanda sel punca, dan pendekatan
terapeutik khusus untuk kanker paru-paru.

Kata kunci: Sel punca kanker (CSC); CD44; CD133; Jalur Hh; aldehida dehidrogenase (ALDH); CD90

Diterima: 16 November 2017; Diterima: 16 Januari 2018; Diterbitkan: 14 Maret 2018.

doi: 10.21037/sci.2018.02.01

Lihat artikel ini di: http://dx.doi.org/10.21037/sci.2018.02.01

Perkenalan
Kanker paru-paru tetap menjadi kanker yang paling umum
terjadi secara global. Metode tradisional seperti pembedahan,
radioterapi dan kemoterapi adalah metode pengobatan untuk
kanker paru-paru. Namun penolakan terhadap radioterapi dan
kemoterapi, kekambuhan pada pasien selalu menjadi masalah
yang menantang dalam pengobatan kanker paru. Resistensi
ini dikaitkan dengan kelas sel yang dikenal sebagai sel induk kanker seperti; pembaruan diri, diferensiasi multipoten, potensi
(CSC) (Gambar 1). CSC merupakan subset unik dari sel-sel
tumor yang tanpa batas waktu memungkinkan pertumbuhan
populasi sel ganas (1).
Hipotesis CSC sekarang menjadi bidang yang dipelajari
secara luas dalam onkologi. Hipotesis CSC menunjukkan
bahwa heterogenitas sel dalam tumor disebabkan oleh adanya
subpopulasi kecil sel yang menunjukkan sifat normal.
sel punca somatik (2). Beberapa atribut sel punca somatik dan
CSC serupa seperti kapasitas pembaharuan diri, kemampuan
untuk membedakan dan menghasilkan keturunan multi-garis
keturunan yang bersifat tumorigenik dan non-tumorigenik,
kapasitas untuk membentuk dan mempertahankan tumor, dan
fleksibilitas dalam mencapai karakteristik ini ( 3). Sifat
karakteristik CSC paru-paru dicirikan oleh beberapa penelitian
tumorigenik, ekspresi penanda sel punca, peningkatan invasi,
proliferasi sebagai bola tumor, resistensi kemo, resistensi radio
terhadap hipoksia, resistensi terhadap apoptosis, ketenangan (4).
Resistensi intrinsik dari CSC ini terhadap terapi adalah hasil
dari peningkatan panjang telomer (5), aktivasi jalur anti-
apoptosis, peningkatan aktivitas transporter membran (6) dan
kemampuan untuk bermigrasi dan

© Investigasi Sel Punca. Seluruh hak cipta. sci.amegroups.com Investigasi Sel Punca 2018;5:6
Machine Translated by Google

Halaman 2 dari 9 Investigasi Sel Punca, 2018

Pembelahan sel

Pembagian simetris Pembagian asimetris

Sel punca somatik Sel nenek moyang

Pembagian Proliferasi dan diferensiasi

asimetris

Sel yang terdiferensiasi

Transformasi

Sel punca kanker

Massa tumor heterogen

Terapi konvensional Terapi yang ditargetkan

Penyusutan tumor kapasitas pembaharuan diri utuh Penghapusan CSC hilangnya pembaharuan diri

Gambar 1 Asal usul sel punca kanker.

bermetastasis (7). CSC paru-paru menampilkan telomere yang
lebih panjang daripada rekan non CSC. Serrano et al. (8)
menunjukkan bahwa pengobatan dengan inhibitor telomerase
spesifik, MST312, memiliki efek anti-proliferatif yang kuat dan
preferensial pada populasi CSC paru in vitro dan in vivo.
Pengangkut kaset pengikat ATP (ABC), seperti p-glikoprotein dan
protein terkait yang resistan terhadap berbagai obat (MRP1),
adalah pengangkut membran yang dapat memompa molekul kecil
yang tidak terkait secara struktural, seperti obat kemoterapi
sitotoksik keluar dari sel. Sel induk normal dan CSC paru
mengekspresikan transporter ABC tingkat tinggi yang menghasilkan
konsentrasi obat intraseluler yang rendah (9). Studi menunjukkan
ekspresi gen ABCG2 yang tinggi dalam CSC paru-paru tetapi
dimatikan pada sebagian besar keturunan yang terdiferensiasi secara terminal (10). sumber CSC berulang. Ini pada dasarnya
Asal CSC
Asal usul CSC masih dipertanyakan dan berbagai teori
yang diajukan untuk asal usul CSC meliputi fusi sel,
transfer gen horizontal, lingkungan mikro sel dan mutasi
(11,12).
Teori sel mengusulkan bahwa CSC dapat berasal
karena fusi sel antara sel tumor dan sel yang berasal dari
sumsum tulang yang berasal dari jaringan yang menderita
peradangan kronis (13). Teori ini didukung oleh temuan
studi model hewan in vivo yang dilakukan oleh Houghton
et al. (14). Studi ini menekankan bahwa sel-sel yang
diturunkan dari sumsum tulang (BMDC) mengalami
metaplasia dan displasia yang akhirnya mengarah ke
kanker. Sel-sel sumsum tulang tikus juga dapat mengalami
fusi sel spontan dan mengambil fenotipe sel lain (15).
Selain itu, para peneliti menyarankan bahwa fusi sel juga
bisa menjadi
adalah sel-sel yang muncul setelah rangkaian terapi
pertama dan memicu kanker. Diketahui juga bahwa
jaringan tumor setelah terapi terdiri dari sel fusogenik
seperti CSC, sel tumor, makrofag/monosit dan BMDC
(16). Studi serupa pada manusia membuktikan bahwa BMDC berasal

© Investigasi Sel Punca. Seluruh hak cipta. sci.amegroups.com Investigasi Sel Punca 2018;5:6
Machine Translated by Google
Investigasi Sel Punca, 2018
menyatu bersama sehingga meningkatkan keganasan tumor (17).
Selain itu, studi terbaru tentang kanker manusia menunjukkan
bahwa BMDC/hibrid sel tumor menciptakan sel yang resisten
terhadap radioterapi dan telah memperkaya mekanisme perbaikan
sel (18). Meskipun studi ini tidak secara langsung memberikan
bukti asal usul sel punca, jelas bahwa fusi sel sangat mungkin
menimbulkan CSC.
Transfer gen horizontal (HGT) yang memainkan peran utama
dalam penyebaran resistensi antibiotik juga telah ditemukan
terlibat dalam perkembangan kanker (19).
Studi in vivo telah membuktikan bahwa sel apoptosis mentransfer
gen mereka ke sel penerima selama proses fagositosis (20). Teori
lain muncul dari fakta bahwa DNA bebas sel mampu beredar di
eukariota hingga diambil oleh sel penerima. Studi model hewan
menunjukkan perkembangan kanker usus besar melalui transfer
gen horizontal pada tikus imunokompeten (21,22).
CSC dapat mengakumulasi lebih banyak mutasi genetik yang
meningkatkan perkembangan dan resistensi kanker melalui HGT.
Mutasi terkenal menyebabkan kanker melalui pewarisan,
karsinogen lingkungan atau kesalahan replikasi DNA (23). Merkle
et al. menunjukkan bahwa sel induk manusia mampu mengambil
varian jumlah salinan yang besar.
Lima dari 140 lini sel yang mereka uji memiliki enam mutasi yang
dominan pada gen Tp53. Gen Tp53 bertanggung jawab untuk
menekan pertumbuhan tumor pada manusia. Alel mutan diamati
meningkat dengan nomor pasase mengungkapkan bahwa sel
punca menerima mutasi yang memberi mereka kemampuan
tumbuh. Ini juga memerlukan kebutuhan untuk menganalisis sel
punca secara genetik sebelum menggunakannya untuk terapi atau
aplikasi klinis (24).
Lingkungan mikro sel terdiri dari faktor-faktor yang
mempengaruhi kondisi dan perilaku sel baik secara langsung
maupun tidak langsung. Beberapa faktor ini termasuk matriks
ekstraseluler (ECM), hormon, sel tetangga dan kekuatan yang
bertindak sebagai akibat dari pergerakan inang (25). Faktor-faktor
yang berkontribusi terhadap perkembangan kanker sebagian
besar umum terjadi pada beberapa jenis kanker yang berbeda.
Kontrol lingkungan mikro sel induk memainkan peran utama dalam
menjaga plastisitas sel. Setiap kesalahan dalam kontrol dapat
menyebabkan dedifferensiasi sel punca sehingga menyebabkan kanker. Identifikasi penanda CSC paru yang unik masih tetap menantang
Sebuah studi yang dipimpin oleh Kidd et al. menunjukkan bahwa
sel induk mesenchymal (MSC) menunjukkan tropisme sebagai
respons terhadap lingkungan sitokin. Menariknya, lingkungan
sitokin tersebut terlihat di daerah pertumbuhan tumor yang pada
gilirannya memungkinkan penggabungan MSC di daerah kanker (26).
Apalagi MSC pada dasarnya berasal dari sumsum tulang yang
menyiratkan bahwa fusi sel dan lingkungan mikro bisa
© Investigasi Sel Punca. Seluruh hak cipta.
Halaman 3 dari 9
sinergis bertindak untuk mengembangkan kanker (27). Selain itu
juga telah dilaporkan bahwa infeksi Helicobacter felis pada tikus
merangsang aliran sel induk sumsum tulang ke dalam
perut. Karena perbedaan garis keturunan, arus masuk ini diduga
dapat menyebabkan kanker perut (12).
Selain itu, penelitian juga membuktikan bahwa lingkungan mikro
inflamasi mendukung pertumbuhan lesi pra-kanker dan
pembentukan tumor. Lingkungan mikro kanker terdiri dari ECM
yang lebih tebal daripada yang ditemukan pada normal
satu. Lingkungan mikro tumor yang memiliki faktor berbeda juga
dapat secara tidak langsung memfasilitasi heterogenitas tumor
dan resistensi terhadap kemoterapi (28,29).
Teori baru lainnya tentang asal usul CSC didasarkan pada sel-
T autoreaktif. Para peneliti berpendapat bahwa CSC muncul dari
sel T autoreaktif yang tidak sepenuhnya dibunuh oleh sistem
kekebalan yang lemah (30). Hal ini membawa pendekatan baru
dalam terapi kanker di mana kita perlu fokus untuk memperkuat
sistem kekebalan daripada melemahkannya.
Asal usul CSC paru-paru telah ditelusuri kembali ke sel-sel di
situs anatomis tertentu di paru-paru. Sel-sel basal saluran napas
proksimal (trakea dan bronkus) yang terkait dengan karsinoma sel
skuamosa yang menunjukkan perilaku seperti sel punca ditemukan
mengekspresikan keratin secara berlebihan. Sel Clara dan sel
neuroendokrin paru (PNEC) yang terkait dengan kanker paru sel
kecil yang menunjukkan batang telah mengubah ekspresi
secretoglobin dan peptida terkait kalsitonin. Adenokarsinoma paru
dan karsinoma bronkoalveolar telah
berhubungan dengan sel punca dari duktus bronchoalveolar
wilayah persimpangan. Studi pada model tikus menunjukkan
hubungan Matrixmetalloproteinase-10 (MMP10) dengan
pemeliharaan dan tumorigenisitas CSC paru (31,32).
Penanda CSC paru-paru
Meskipun pengetahuan saat ini tentang biologi CSC paru terbatas,
sejumlah penanda CSC telah diidentifikasi dan dipelajari. Penanda
CSC ini dikaitkan dengan resistensi terhadap terapi antikanker.
Beberapa dari mereka termasuk; termasuk aldehida dehidrogenase
(ALDH1), CD133, populasi samping (Hoechst-negatif), CD44,
CD87 dan CD117.
terutama karena heterogenitas intratumoral dan tingkat plastisitas
yang tinggi yang dapat menyebabkan ketidakstabilan fenotipe
CSC dan pengembalian penanda permukaan sel.
CD133
CD133 adalah CSC yang paling sering didemonstrasikan
sci.amegroups.com Investigasi Sel Punca 2018;5:6
Machine Translated by Google
Halaman 4 dari 9
penanda. Ini adalah glikoprotein permukaan sel yang terdiri dari
lima domain transmembran dan dua loop ekstraseluler glikosilasi
besar. Itu dianggap sebagai penanda sel induk hanya dalam sistem
hematopoietik dan sistem saraf.
Antigen membran juga merupakan penanda sel tumorigenik pada
tumor padat tertentu lainnya. Sel-sel positif CD133 menampilkan
kemampuan pembaharuan diri, inisiasi tumor dan resistensi obat
yang lebih tinggi (33). Chen dkk. menunjukkan bahwa ekspresi
Oct-4 mempertahankan sifat seperti batang kanker pada sel CD133-
positif yang diturunkan dari kanker paru-paru. Ekspresi Oct-4
biasanya ditemukan dalam sel punca totipoten dan pluripoten dari
embrio pregastrulasi. Ini berimplikasi Okt-4 memainkan peran
penting dalam mempertahankan seperti batang kanker dan kemo,
sifat radioresisten dalam sel CD133 + turunan kanker paru-paru
(34). Cui dkk. menyelidiki berbagai garis sel kanker paru-paru
manusia A549, H157, H226, Calu-1, H292 dan H446. Hasil analisis
real-time PCR setelah pemilihan obat kemoterapi dan analisis
penyortiran sel yang diaktifkan fluoresensi menunjukkan bahwa
CD133 hanya berfungsi sebagai penanda pada garis kanker paru-
paru sel kecil H446 (35).
CD90
Ekspresi CD90 terutama diidentifikasi dalam CSC payudara murine
pada tumorogenesis hati. CD90 (Thy-1) adalah glikoprotein berlabuh
25–37 kDa glikosilfosfatidlinositol (GPI) yang diekspresikan terutama
dalam leukosit dan terlibat dalam interaksi sel-sel dan sel-matriks.
Yan dkk.
mengeksplorasi secara eksperimental penggunaan CD90 sebagai
penanda untuk identifikasi CSC paru-paru (36). Studi sebelumnya
dari para pekerja ini menunjukkan kemampuan proliferasi dan
pembaharuan diri yang lebih kuat, dan ekspresi tingkat yang lebih
tinggi dari penanda sel punca Sox2 dan Oct4 dalam garis sel A549 dan H446.
ALDH1
Keluarga ALDH adalah isoenzim sitosolik yang mengkatalisis
oksidasi aldehida intraseluler. Jiang dkk. adalah yang pertama
mengisolasi sel-sel ALDH1-positif dari garis sel kanker paru-paru
manusia dan menunjukkan sel-sel kanker ALDH1-positif
menunjukkan sifat CSC yang penting: pembaharuan diri in vitro ,
diferensiasi, dan kapasitas resistensi multidrug.
Selanjutnya, mereka menganalisis ekspresi ALDH1 dalam jaringan
paru-paru dari tiga populasi pasien kanker paru-paru yang berbeda,
dan melaporkan bahwa peningkatan kadar protein ALDH1
berhubungan positif dengan stadium dan derajat tumor dan
berbanding terbalik dengan kelangsungan hidup pasien (37).
© Investigasi Sel Punca. Seluruh hak cipta.
Investigasi Sel Punca, 2018
Penanda sel induk lain CD44 adalah kelas multifungsi
1 fungsi kompleks mediasi glikoprotein transmembran ditemukan
terkait dengan kanker payudara dan prostat. CD44, sendiri atau
dalam kombinasi dengan penanda CSC lainnya seperti CD24
digunakan dalam identifikasi tumor (38,39).
Leung menunjukkan bahwa sel CD44+ diperkaya untuk kapasitas
penyebaran tumor dan CD44 merupakan penanda CSC yang
potensial dari garis sel NSCLC (40).
Studi melaporkan sebagian kecil sel CSC dapat diperkaya
dalam sel populasi samping (SP) setelah penyortiran sel yang
diaktifkan fluoresensi. Aktivasi tersebut disebabkan oleh transporter
ABC seperti aktivasi ABCG2 pada kelompok sel ini yang tidak dapat
diwarnai dengan Hoechst 33342 dibandingkan dengan sel yang
diobati dengan penghambat pompa verapamil (41). Sel SP memiliki
efisiensi dan kapasitas pembentukan tumor-sphere yang lebih
tinggi. Sel SP menunjukkan peningkatan resistensi terhadap
cisplatin, gemcitabine dan Vinorelbine dibandingkan dengan
kelompok non-SP (42-44). ABCG2 telah ditemukan memainkan
peran utama dalam fenotipe resistensi multiobat, dan peningkatan
kadar ABCG2 telah ditemukan dalam sel CSC di NSCLC. Dia
juga telah ditemukan bahwa pasien dengan ekspresi ganda CD133
dan ABCG2 memiliki risiko kekambuhan tumor yang relatif lebih
tinggi (45).
Jalur sinyal
Jalur Hh, jalur Wnt, dan jalur Notch yang mengatur proliferasi dan
diferensiasi selama embriogenesis juga terkait dengan pembaruan
diri CSC.
Jalur pensinyalan Hedgehog (HH) memainkan peran kunci dalam
mengatur morfogenesis, homeostasis, dan perbaikan sel induk
dalam tubuh manusia dewasa. Jalur ini ditemukan aktif pada kedua
jenis kanker paru-paru—kanker paru-paru sel kecil dan non-sel kecil
(46). Ditemukan bahwa jalur HH dapat meningkatkan kemoresistensi
sehingga menyebabkan kegagalan kemoterapi pada kanker paru.
Mutasi yang disebabkan pada jalur HH memberikan jalan untuk
aktivasi dan peningkatan jalur tumorigenik dan CSC yang pada
akhirnya menyebabkan kanker (47). Jalur HH melibatkan tiga ligan
yaitu Sonic Hedgehog (SHH), Desert Hedgehog (DHH) dan Indian
Hedgehog (IHH) yang memiliki berbagai tingkat ekspresi spasial
dan temporal. Ligan ini juga dapat berfungsi sebagai mitogen dan
mendorong pembelahan dan diferensiasi sel (48). Reseptor utama
ligan adalah reseptor Patched yang diekspresikan di dekat sumber
sinyal HH (49). Reseptor yang Ditambal menekan aktivitas protein
transmembran lain yang disebut Smoothened
sci.amegroups.com Investigasi Sel Punca 2018;5:6
Machine Translated by Google
Investigasi Sel Punca, 2018
(Smo) saat tidak ada sinyal HH. Namun ketika salah satu dari tiga ligan
berikatan dengan reseptor Patched, SMO terakumulasi dan mengaktifkan
faktor transkripsi dari keluarga GLI yang kemudian akan bergerak ke dalam
nukleus untuk mengaktifkan gen target HH .
Pensinyalan melalui jalur Wnt sangat kompleks dalam sel mamalia. Jalur
kanonik, ligan Wnt berikatan dengan kompleks reseptor permukaan sel yang
menyebabkan fosforilasi protein keluarga acak-acakan (Dvl). Dvl kemudian
mengaktifkan glikogen sintase kinase 3 (GSK-3) dan kasein kinase 1 (CK1),
yang memediasi degradasi molekul ÿ-katenin, menghasilkan akumulasi ÿ-
katenin dalam sitoplasma. Beberapa ÿ-catenin dapat memasuki nukleus dan
berinteraksi dengan faktor transkripsi / faktor pengikat penambah limfoid 1
(TCF / LEF) keluarga faktor transkripsi untuk mempromosikan ekspresi gen
spesifik. Telah ditunjukkan bahwa Wnt1 dan Wnt2 diekspresikan secara
berlebihan dalam lini sel NSCLC dan tumor primer (50,51).
Jalur Notch adalah sistem pensinyalan yang dilestarikan secara evolusioner
yang memainkan peran beragam dalam perkembangan jaringan normal dan
homeostasis. Pada manusia, jalur Notch terdiri dari empat reseptor (Notch1–
4) dan lima ligan, JAG1, JAG2, DLL1, DLL3, dan DLL4. Sejumlah bukti
menghubungkan jalur Notch dengan kanker, misalnya, mengaktifkan mutasi
pada Notch1 terdeteksi pada leukemia sel-T dan komponen jalur telah
dikaitkan dengan perkembangan dan metastasis tumor padat (52-54).
Pendekatan terapeutik dengan CSC paru-paru
Bertanggung jawab atas inisiasi dan kekambuhan kanker, beberapa terapi
mempertimbangkan CSC sebagai target utama untuk pengobatan kanker
(55). Studi menunjukkan bahwa karena CSC mempromosikan pertumbuhan
primer dan metastatik, menargetkan dan menghancurkannya harus menjadi
tujuan utama untuk terapi yang berhasil (56). Perawatan CSC yang tepat
membutuhkan identifikasi yang sempurna dari jenis CSC yang terlibat. Ini
telah menjadi bagian yang paling menantang sejauh ini dalam perawatan
yang menargetkan CSC. Berbagai penanda permukaan untuk CSC yang
merupakan protein yang diekspresikan secara tepat pada permukaannya,
termasuk reseptor dan antigen kini menjadi target untuk studi terapeutik (57).
Teknik yang digunakan untuk menyaring penanda permukaan adalah
penyortiran sel berbantuan fluoresensi (FACS) (58).
Dengan menggunakan penyortir sel multiparametrik, seseorang juga dapat
menyaring fitur seluler lain yang unik untuk CSC. Itu juga dapat mengidentifikasi
populasi sel kecil yang langka yang merupakan penyebab utama bentuk
agresif kanker paru-paru (59). Sumur
© Investigasi Sel Punca. Seluruh hak cipta.
Halaman 5 dari 9
penanda permukaan kandidat yang diketahui untuk CSC adalah CD 133,
CD24 dan CD44. Berdasarkan organ tempat kanker dimulai, penanda ini
mungkin diekspresikan secara berbeda, bersama dengan beberapa penanda
lainnya. Misalnya CSC di payudara
kanker diskrining untuk CD44 dan/atau CD24 dikombinasikan dengan ALDH1
(60). Tinjauan baru-baru ini oleh Katarzyna menunjukkan bahwa reseptor
tirosin kinase MET adalah penanda CSC potensial yang dapat digunakan
sebagai target efektif karena mereka memainkan peran utama dalam
beberapa jenis kanker dengan mendukung CSC dengan fenotipe serbaguna
dan resistensi terapi (61).
Penanda permukaan sel penting lainnya adalah CD90 yang sangat
diekspresikan dalam sel kanker paru-paru (62). Sebuah studi baru-baru ini
menemukan bahwa CD90 secara khusus diekspresikan oleh CSC insulinomas
yang membuatnya menjadi target terapi yang ideal untuk pengobatan
insulinoma (63). Target efektif lainnya adalah CD47, protein transmembran
yang terlihat di hampir semua tumor padat. Pengobatan berbasis CSC baru
akan mencapai
target yang disebutkan di atas dengan menggunakan antibodi masing-masing
terhadap mereka (64).
Meskipun kemajuan besar telah dibuat dalam mengidentifikasi CSC
dengan penanda permukaan, penting untuk dipahami bahwa semua CSC
tidak mengekspresikan penanda permukaan dan dalam beberapa kasus non-
CSC juga mengekspresikan penanda permukaan.
Selain itu, CSC dengan asal yang sama dapat mengekspresikan penanda
permukaan yang berbeda sehingga membuat isolasi menjadi rumit. Ini
menyiratkan bahwa identifikasi berbasis penanda permukaan pada dasarnya
mengisolasi populasi sel kaya CSC dan bukan CSC individu (58). Dengan
demikian, pengujian in vitro dan in vivo tambahan yang menegaskan sifat
perbanyakan diri dan pembaharuan diri dari CSC mungkin diperlukan untuk
mengisolasi CSC secara pasti. Namun, CSC menunjukkan ketidakstabilan
fenotipik begitu mereka berada di luar jaringan padat yang membuat
identifikasi yang tepat sulit dicapai (65).
Cara lain untuk mengidentifikasi CSC adalah melalui jalur pensinyalan sel
mereka. Pendekatan ini tampaknya menjanjikan karena banyak jenis CSC
berbagi jalur pensinyalan yang sama untuk memulai kanker di inang. Jalur
PI3K/Akt dan Hedgehog adalah beberapa jalur target umum yang digunakan
oleh CSC untuk mengaktifkan mekanisme subsisten dan propagasi sel tumor.
Jalur ini berada di bawah ekspresi konstitutif pada 30-40% kanker manusia.
Alih-alih mengubah seluruh jalur, para ilmuwan berfokus pada merobohkan
satu enzim/faktor penting dalam jalur yang berpotensi menutup seluruh
proses. Studi menemukan bahwa penghambat HH juga dapat menekan
fibroblas terkait kanker yang mengatur fungsi dan motilitas CSC paru-paru
manusia (66). Ini bisa menjadi strategi baru untuk pengobatan paru-paru dan
payudara
sci.amegroups.com Investigasi Sel Punca 2018;5:6
Machine Translated by Google
Halaman 6 dari 9
kanker (67).
Salah satu faktor kunci yang menjadi target efektif adalah
phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). PI3K telah dilaporkan
memperoleh mutasi kanker pada beberapa jenis kanker manusia
(68). Target utama lainnya adalah kelas rapamycin. Penghambat
rapamycin yang dikembangkan oleh para peneliti dapat merobohkan
bagian M TOR dari jalur yang mengatur metabolisme, translasi
protein, dan pertumbuhan sel (69). Studi terbaru merekomendasikan
penggunaan alpha fetoprotein, produk jalur PI3K/Akt yang diaktifkan
sebagai target kanker yang potensial. Protein ini dilaporkan
menginduksi pemrograman ulang hati non-CSC dan CSC untuk
membentuk tumor ganas (70). Target lain yang menarik adalah Wasp
Interacting Protein (WIP) yang diatur oleh jalur daur ulang integrin/
reseptor berbasis PI3K/Akt. WIP terlibat dalam menggerakkan
aktivitas onkogenik gen p53 mutan, yang merupakan gen penekan
tumor utama dalam bentuk liarnya (71).
Penghambatan efektif CSC juga diamati dengan menargetkan
pompa penghabisan dan lingkungan mikro tumor. Pengangkut obat
utama P-glikoprotein (Pgp) sekarang dianggap sebagai target
berharga dalam terapi kanker karena bertanggung jawab atas
resistensi multi obat pada kanker. Inhibitor Pgp yang digunakan
dalam kombinasi dengan obat kanker konvensional tampaknya
merupakan pendekatan yang kurang toksik karena Pgps secara
khusus diekspresikan oleh sel kanker dan bukan sel normal (72).
Sel kanker paru-paru yang menampilkan penanda CD133 juga
dikaitkan dengan ekspresi Oct-4 yang lebih tinggi yang membantu
mereka dalam pembaharuan diri dan metastasis. Karya terbaru
memanfaatkan RNA kecil yang mengganggu untuk merobohkan
ekspresi gen 4 Okt dalam sel kanker paru-paru manusia dan
menunjukkan bahwa sel CD133+ kehilangan kemampuannya untuk
membentuk bola dan berdiferensiasi kembali menjadi sel CD133ÿ.
Selain itu, pengobatan juga meningkatkan aktivitas apoptosis caspase
3 dan poli (ADP-ribosa) polimerase sehingga membuat sel kanker
lebih rentan terhadap obat kemoterapi.
Dalam kasus CSC paru-paru, Okt-4 diperkirakan bertindak melalui
jalur Tcl1/Akt1 yang menghambat apoptosis. Dengan demikian
menargetkan 4 Oktober dapat mengakibatkan kematian sel CSC
paru yang terprogram. Hal ini telah dibuktikan secara in vitro
menggunakan sel karsinoma paru murine Lewis (73). Anti-oksidan
mitokondria endogen yang disebut asam lipoat alfa juga baru-baru ini
ditemukan untuk menekan Oct-4 pada sel kanker paru-paru manusia.
Ini mengurangi fenotipe CSC paru-paru seperti pertumbuhan
independen penjangkaran dan formasi bola tiga dimensi dengan
pengurangan protein seluler ÿ-catenin dan Oct-4. Ini dicapai dengan
mempengaruhi jumlah
© Investigasi Sel Punca. Seluruh hak cipta.
Investigasi Sel Punca, 2018
aktif (terfosforilasi) Akt (74). Dengan demikian Oct-4 bisa menjadi
target baru dan potensial untuk meningkatkan pengobatan kanker
paru-paru. Fungsi miR-34a dalam mengatur perilaku sel NSCLC
belum banyak dipelajari.
Shi dkk. menunjukkan bahwa transfeksi miR-34a sintetis dalam tiga
garis sel NSCLC, A549, H460, dan H1299, menghambat regenerasi
tumor in vivo. Selain itu, ekspresi berlebih yang dimediasi vektor
lentiviral dari miR-34a dalam sel CD44hi H460 yang dimurnikan juga
menghambat perkembangan tumor. Di sisi lain, ekspresi oligos
antisense miR-34a dalam sel CD44lo H460 mendorong perkembangan
tumor. Studi-studi ini menunjukkan bahwa miR-34a adalah regulator
negatif dari sifat tumorigenik sel NSCLC dan CSC paru CD44hi, dan
menetapkan alasan yang kuat untuk mengembangkan miR-34a
sebagai agen terapi baru melawan NSCLC (75).
Strategi alternatif akan menargetkan ceruk CSC dengan integrin.
Integrin adalah reseptor utama yang terlibat dalam adhesi sel-matriks
dan memiliki dampak besar pada kemampuan CSC untuk bertahan
hidup di lokasi tertentu. Integrin ÿ6ÿ1 telah terlibat dalam fungsi
payudara dan CSC lainnya namun sedikit yang diketahui tentang
regulasi dan hubungannya dengan mekanisme yang terlibat dalam
asal-usul CSC. Goel dkk. melaporkan bahwa populasi CD44 (tinggi) /
CD24 (rendah), diperkaya untuk CSC, terdiri dari populasi epitel dan
mesenkim berbeda yang berbeda dalam ekspresi dua ÿ6 ÿ6A dan
ÿ6B. Ekspresi ÿ6Bÿ1 mendefinisikan populasi mesenkim dan
diperlukan untuk fungsi CSC, sebuah fungsi yang tidak dapat
dijalankan oleh integrin ÿ6A (76). Namun, integrin spesifik yang
bertanggung jawab untuk mempromosikan stemness, resistensi obat,
dan metastasis CSC belum ditentukan (77). Studi melaporkan
beberapa agen pengikat ÿ2 integrin yang telah dibuat untuk
mengurangi kemampuan proliferasi CSC (78).
Kesimpulan
Terapi kanker paru-paru telah menjadi yang paling rumit karena
kekambuhan dan kekambuhan penyakit. Baru-baru ini banyak
penelitian terkonsentrasi pada kelas sel-CSC, yang bertanggung
jawab untuk memberikan kemampuan regenerasi tumor tanpa batas.
Ulasan ini berfokus pada asal, karakteristik CSC, penanda CSC paru,
peran jalur pensinyalan dan pendekatan terapi baru. Banyak
pengetahuan penting tentang biologi dan ekspresi gen dari sel punca
ini untuk terapi yang ditargetkan. Terapi bertarget pada CSC ini dapat
digabungkan dengan terapi tradisional yang akan meningkatkan
efektivitasnya.
sci.amegroups.com Investigasi Sel Punca 2018;5:6
Machine Translated by Google
Investigasi Sel Punca, 2018
Terima kasih
Para penulis ingin mengucapkan terima kasih atas dukungan
yang diberikan oleh Sathyabama Institute of Science & Technology.
Catatan kaki
Konflik Kepentingan: Para penulis tidak memiliki konflik kepentingan untuk
dinyatakan.
Referensi
1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, dkk. Statistik kanker global, 2012. CA
Cancer J Clin 2015;65:87-108.
2. MacDonagh L, Gray SG, Breen E, dkk. Paru-paru
sel induk kanker: Akar perlawanan. Surat Kanker
2016;372:147-56.
3. Morrison BJ, Morris JC, Baja JC. Sel pemicu kanker paru-paru: target
baru untuk terapi kanker Target Oncol 2013;8:159-72.
4. Rivera C, Rivera S, Loriot Y, dkk. Sel induk kanker paru-paru: wawasan
baru tentang model eksperimental dan data praklinis.
J Oncol 2011;2011:549181.
5. Hiyama E, Hiyama K. Telomer dan telomerase dalam sel punca. Br J
Cancer 2007;96:1020-4.
6. Zhou S, Schuetz JD, Bunting KD, dkk. ABC
transporter Bcrp1/ABCG2 diekspresikan dalam berbagai macam
sel punca dan merupakan penentu molekuler dari sisi
fenotipe populasi. Nat Med 2001;7:1028-34.
7. Brabletz T, Jung A, Spaderna S, dkk. Opini: migrasi sel punca kanker -
sebuah konsep terpadu dari perkembangan tumor ganas. Nat Rev
Cancer 2005;5:744-9.
8. Serrano D, Bleau AM, Fernandez-Garcia I, dkk.
Penghambatan aktivitas telomerase secara istimewa
menargetkan sel-sel seperti batang kanker aldehida dehidrogenase-
positif pada kanker paru-paru. Kanker Mol 2011;10:96.
9. Chen LS, Wang AX, Dong B, dkk. Prospek baru dalam terapi kanker:
menargetkan sel punca kanker untuk memberantas kanker.
Kanker Chin J 2012;31:564-72.
10. Dean M, Fojo T, Bates S. Sel induk tumor dan resistensi obat. Nat
Rev Cancer 2005;5:275-84.
11. Li L, Neaves WB. Sel punca normal dan sel punca kanker:
ceruknya penting. Kanker Res 2006;66:4553-7.
12. Bu Y, Cao D. Asal usul sel punca kanker. Biosci depan
(Sekolah Ed). 2012 Jan 1;4:819-30.
13. Houghton J, Stoicov C, Nomura S, dkk. Kanker lambung yang
berasal dari sel yang berasal dari sumsum tulang. Sains
2004;306:1568-71.
© Investigasi Sel Punca. Seluruh hak cipta.
Halaman 7 dari 9
14. Dittmar T, Nagler C, Niggemann B, dkk. Sisi gelap sel punca: memicu
perkembangan kanker melalui fusi sel.
Curr Mol Med 2013;13:735-50.
15. Terada N, Hamazaki T, Oka M, dkk. Sel sumsum tulang mengadopsi
fenotipe sel lain melalui fusi sel spontan. Alam 2002;416:542-5.
16. Dittmar T, Nagler C, Schwitalla S, dkk. Kambuh
sel induk kanker - dibuat oleh fusi sel? Hipotesis Medis 2009;73:542-7.
17. Pawelek JM. Perpaduan sel yang berasal dari sumsum tulang
dengan sel kanker: metastasis sebagai penyakit sekunder pada kanker.
Kanker Chin J 2014;33:133-9.
18. Lindström A, Midtbö K, Arnesson LG, dkk. Fusi
antara M2-makrofag dan sel kanker menghasilkan subpopulasi
sel yang tahan radioaktif dengan peningkatan kapasitas perbaikan
DNA. Oncotarget 2017;8:51370-86.
19. Davies J, Davies D. Asal dan evolusi resistensi antibiotik. Mikrobiol
Mol Biol Rev 2010;74:417-33.
[ PubMed ] 20. Bergsmedh A, Szeles A, Henriksson M, dkk. Transfer
horizontal onkogen dengan mengambil badan apoptosis. Proc Natl
Acad Sci USA 2001;98:6407–11.
21. Trejo-Becerril C, Pérez-Cárdenas E, Taja-Chayeb L, dkk.
Perkembangan kanker dimediasi oleh transfer gen horizontal dalam
model in vivo. PLoS One 2012;7:e52754.
[ PubMed ] 22. Shaw JA, Page K, Blighe K, dkk. Analisis genomik dari
DNA bebas sel yang bersirkulasi menyimpulkan dormansi kanker payudara.
Genom Res 2012;22:220-31.
23. Tomasetti C, Li L, Vogelstein B. Pembelahan sel punca,
mutasi somatik, etiologi kanker, dan pencegahan kanker.
Sains 2017;355:1330-4.
24. Merkle FT, Ghosh S, Kamitaki N, dkk. Sel induk berpotensi
majemuk manusia secara berulang memperoleh dan
memperluas mutasi P53 negatif yang dominan. Alam
2017;545:229-233.
25. Barthes J, Özçelik H, Hindié M, dkk. Sel
rekayasa lingkungan mikro dan pemantauan untuk rekayasa
jaringan dan pengobatan regeneratif: kemajuan terkini. Biomed Res
Int 2014;2014:921905.
26. Kidd S, Spaeth E, Dembinski JL, dkk. Bukti langsung tropisme sel
punca mesenkimal untuk tumor dan lingkungan mikro yang melukai
menggunakan pencitraan bioluminescent in vivo.
Sel Punca 2009;27:2614-23.
27. Gregory CA, DJ Prockop, Spees JL. Sel induk sumsum tulang non-
hematopoietik: kontrol molekuler ekspansi dan diferensiasi. Exp Sel
Res 2005;306:330-5.
28. Prasetyanti PR, Medema JP. Heterogenitas intra-tumor dari
perspektif sel punca kanker. Kanker Mol 2017;16:41.
sci.amegroups.com Investigasi Sel Punca 2018;5:6
Machine Translated by Google
Halaman 8 dari 9
29. Relasi T, Dominici M, Horwitz EM. Ringkas
Ulasan: Perisai (Im)Penetrable: Bagaimana Lingkungan
Mikro Tumor Melindungi Sel Induk Kanker. Tangkai
Sel 2017;35:1123-30.
30. Grandics P. Sel induk kanker: bukti asalnya sebagai sel T autoreaktif
yang terluka. Kanker Mol 2006;5:6.
31. Salama R, Tang J, Gadgeel SM, dkk. Sel Punca Kanker Paru:
Kemajuan Saat Ini dan Perspektif Masa Depan. J Stem Cell Res
Ada 2012;2:1.
32. Hardavella G, George R, Sethi T. Batang kanker paru-paru
karakteristik sel, fenotipe. Transl Kanker Paru Res 2016;5:272-9.
33. Herpel E, Jensen K, Muley T, dkk. Antigen sel punca kanker
CD133, BCRP1/ABCG2 dan CD117/c-KIT tidak terkait dengan
prognosis pada kanker paru non sel kecil stadium awal yang
direseksi. Antikanker Res 2011;31:4491-500.
34. Chen YC, Hsu HS, Chen YW, dkk. Ekspresi Oct-4
mempertahankan sifat-sifat seperti batang kanker pada sel-sel
CD133-positif yang berasal dari kanker paru-paru. PLoS One 2008;3:e2637.
35. Cui F, Wang J, Chen D, dkk. CD133 adalah penanda sementara
sel induk kanker pada kanker paru-paru sel kecil, tetapi tidak
pada kanker paru-paru non-sel kecil. Perwakilan Oncol
2011;25:701-8.
36. Yan X, Luo H, Zhou X, et al. Identifikasi CD90 sebagai penanda
sel punca kanker paru-paru pada garis sel A549 dan H446.
Perwakilan Oncol 2013;30:2733-40.
37. Jiang F, Qiu Q, Khanna A, dkk. Aldehyde dehydrogenase 1 adalah
penanda terkait sel induk tumor pada kanker paru-paru.
Mol Cancer Res 2009;7:330-8.
38. Naor D, Wallach-Dayan SB, Zahalka MA, dkk.
Keterlibatan CD44, sebuah molekul dengan seribu wajah,
dalam penyebaran kanker. Semin Cancer Biol 2008;18:260-7.
39. Terluka EM, Kawasaki BT, Klarmann GJ, dkk. CD44+
Sel prostat CD24(-) adalah progenitor/sel punca kanker awal
yang menyediakan model untuk pasien dengan prognosis buruk.
Br J Cancer 2008;98:756-65.
40. Leung EL, Fiscus RR, Tung JW, dkk. Sel-sel kanker paru-paru non-
sel kecil yang mengekspresikan CD44 diperkaya untuk sifat-sifat
seperti sel punca. PLoS One 2010;5:e14062.
41. Goodell MA, Brose K, Paradis G, dkk. Isolasi dan
sifat fungsional sel induk hematopoietik murine yang bereplikasi
in vivo. J Exp Med 1996;183:1797-806.
42. Hu L, McArthur C, Jaffe RB. Seperti batang kanker ovarium
sel populasi samping bersifat tumourigenik dan kemoresisten.
Br J Cancer 2010;102:1276-83.
43. Wang YH, Li F, Luo B, dkk. Populasi samping sel dari garis sel
karsinoma pankreas manusia
© Investigasi Sel Punca. Seluruh hak cipta.
Investigasi Sel Punca, 2018
karakteristik sel punca kanker. Neoplasma 2009;56:371-8.
44. Liu Y, Lu WL, Guo J, dkk. Target potensial yang terkait dengan
kanker dan sel punca kanker: kombinasi
terapi pemberantasan kanker payudara menggunakan vinorelbine
stealthy liposomes plus parthenolide stealthy liposomes. Rilis
Kontrol J 2008;129:18-25.
45. Li F, Zeng H, Ying K. Kombinasi batang
penanda sel CD133 dan ABCG2 memprediksi kekambuhan
pada karsinoma paru non-sel kecil stadium I. Med Oncol
2011;28:1458-62.
46. Zakaria N, Satar NA, Abu Halim NH, dkk. Penargetan
Sel Punca Kanker Paru: Penelitian dan Dampak Klinis.
Front Oncol 2017;7:80.
47. Abe Y, Tanaka N. Jaringan Pensinyalan Landak pada Kanker
Paru: Mekanisme dan Peran dalam Perkembangan Tumor dan
Implikasinya untuk Terapi Kanker. Biomed Res Int 2016;2016:7969286.
48. Ng JM, kisah Curran T. The Hedgehog: mengembangkan
strategi untuk menargetkan kanker. Kanker Nat Rev
2011;11:493-501.
49. Quijada L, Callejo A, Torroja C, dkk. Yang Ditambal
Reseptor: Menghidupkan/Mematikan Jalur Pensinyalan
Landak. Dalam: Madame Curie Bioscience Database [Internet].
Austin (TX): Landes Bioscience; 2000-2013.
50. He B, Barg RN, You L, dkk. Pensinyalan Wnt di batang
kanker paru-paru sel dan non-sel kecil. Klinik Kanker Paru
2005;7:54-60.
51. Uematsu K, He B, You L, dkk. Aktivasi jalur Wnt pada kanker
paru-paru non sel kecil: bukti ekspresi berlebih yang acak-
acakan. Onkogen 2003;22:7218-21.
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] 52. Hori K, Sen A, Artavanis-Tsakonas S. Notch
memberi isyarat sekilas. J Cell Sci 2013;126:2135–40.
53. Palermo R, Checquolo S, Bellavia D, dkk. Basis molekuler dari
regulasi pensinyalan takik: kesederhanaan yang kompleks.
Curr Mol Med 2014;14:34-44.
54. Alketbi A, Attoub S. Notch Signaling in Cancer: Dasar Pemikiran dan
Strategi Penargetan. Curr Target Obat Kanker 2015;15:364-74.
55. Dragu DL, Necula LG, Bleotu C, dkk. Terapi
penargetan sel induk kanker: Tren saat ini dan tantangan
masa depan. Sel Punca J Dunia 2015;7:1185-201. 56. de
Sousa e Melo F, Kurtova AV, Harnoss JM, dkk. A
peran berbeda untuk sel induk Lgr5 + pada kanker usus besar
primer dan metastatik. Alam 2017;543:676-680.
57. Gopalan V, Islam F, Lam AK. Penanda Permukaan untuk
Identifikasi Sel Punca Kanker. Metode Mol Biol
2018;1692:17-29.
58. Chen K, Huang YH, Chen JL. Pengertian dan
sci.amegroups.com Investigasi Sel Punca 2018;5:6
Machine Translated by Google
Investigasi Sel Punca, 2018
penargetan sel induk kanker: implikasi terapeutik dan tantangan. Acta
Pharmacol Sin 2013;34:732-40.
59. Greve B, Kelsch R, Spaniol K, dkk. Flow cytometry dalam analisis dan
pemisahan sel punca kanker. Sitometri A 2012;81:284-93.
60. Horimoto Y, Arakawa A, Sasahara N, dkk. Kombinasi
Penanda Stem Cell Kanker CD44 dan CD24 Is
Unggul dibandingkan ALDH1 sebagai Indikator Prognostik pada
Pasien Kanker Payudara dengan Metastasis Jauh. PLoS Satu
2016;11:e0165253.
61. Miekus K. Reseptor tirosin kinase Met sebagai a
target terapeutik dan faktor sel induk kanker potensial yang
bertanggung jawab atas resistensi terapi (Ulasan). Perwakilan Oncol
2017;37:647-56.
62. Leon G, MacDonagh L, Finn SP, dkk. Batang kanker
sel dalam kanker paru-paru yang resistan terhadap obat: Menargetkan
penanda permukaan sel dan jalur pensinyalan. Pharmacol Ther
2016;158:71-90.
63. Buishand FO, Arkesteijn GJ, Feenstra LR, dkk.
Identifikasi CD90 sebagai Stem Cell Kanker Putatif
Penanda dan Target Terapi pada Insulinomas. Dev Sel Punca
2016;25:826-35.
64. Clayton S, Mousa SA. Terapi yang diformulasikan untuk menargetkan
sel punca kanker: Apakah di masa depan kita? Int Sel Kanker
2011;11:7.
65. Witt AE, Lee CW, Lee TI, dkk. Identifikasi fungsi spesifik sel punca kanker
untuk histone deacetylases, HDAC1 dan HDAC7, pada kanker payudara
dan ovarium.
Onkogen 2017;36:1707-1720.
66. Kim SH, Choe C, Shin YS, dkk. Fibroblas terkait kanker paru-paru
manusia meningkatkan motilitas sel-sel kanker paru-paru non-sel
kecil dalam kultur bersama. Antikanker Res 2013;33:2001-9.
67. Valenti G, Quinn HM, Heynen GJ, dkk. Kanker
Sel Punca Mengatur Fibroblas Terkait Kanker melalui Aktivasi
Pensinyalan Landak pada Tumor Kelenjar Susu. Kanker Res
2017;77:2134-47.
68. Martelli AM, Evangelisti C, Chiarini F, dkk. Penargetan
doi: 10.21037/sci.2018.02.01
Kutip artikel ini sebagai: Prabavathy D, Swarnalatha Y, Ramadoss
N. Sel punca kanker paru-paru—asal, karakteristik, dan terapi.
Investigasi Sel Punca 2018;5:6.
© Investigasi Sel Punca. Seluruh hak cipta.
Halaman 9 dari 9
jaringan pensinyalan PI3K / AKT / mTOR pada leukemia
myelogenous akut. Ahli Opin Investigasi Obat 2009;18:1333-49.
69. Courtney KD, Corcoran RB, Engelman JA. Jalur PI3K sebagai target
obat pada kanker manusia. J Klinik Oncol 2010;28:1075-83.
70. Zhu M, Li W, Lu Y, dkk. HBx menggerakkan alfa fetoprotein
ekspresi untuk mempromosikan inisiasi sel punca kanker hati melalui
aktivasi jalur sinyal PI3K/AKT. Kanker Int J 2017;140:1346-55.
71. Escoll M, Gargini R, Cuadrado A, dkk. Mutan p53
fungsi onkogenik dalam sel punca kanker diatur oleh WIP melalui YAP/
TAZ. Onkogen 2017;36:3515-27.
72. Lehne G. P-glikoprotein sebagai target obat dalam pengobatan kanker
yang resistan terhadap berbagai obat. Curr Drug Target 2000;1:85-99.
73. Hu T, Liu S, Breiter DR, dkk. Oktamer 4 RNA kecil yang mengganggu
menghasilkan apoptosis sel seperti sel punca kanker. Kanker Res
2008;68:6533-40.
74. Phiboonchaiyanan PP, Chanvorachote P. Penekanan fenotipe seperti
batang kanker yang dimediasi oleh asam alfa lipoat dalam sel kanker
paru-paru manusia melalui regulasi ÿ-catenin dan Oct-4 yang
menurun. Sel Oncol (Dordr) 2017;40:497-510.
75. Shi Y, Liu C, Liu X, dkk. MikroRNA miR-34a
menghambat pertumbuhan kanker paru-paru non-sel kecil
(NSCLC) dan sel NSCLC seperti batang CD44hi. PLoS Satu
2014;9:e90022.
76. Goel HL, Gritsko T, Pursell B, dkk. Penyambungan yang diatur dari domain
sitoplasma integrin ÿ6 menentukan nasib sel punca kanker payudara.
Perwakilan Sel 2014;7:747-61.
77. Seguin L, Desgroseller JS, Weis SM, dkk. Integrin dan
kanker: pengatur batang kanker, metastasis, dan resistensi obat. Trends
Cell Biol 2015;25:234-40.
78. Weiss SJ, Dudley DT. Agen Pengikat Integrin Alpha-2 dan
Penggunaannya untuk Menghambat Proliferasi Sel Kanker.
2015. Paten Google AS 8975029 B2.
sci.amegroups.com Investigasi Sel Punca 2018;5:6