Univerzitet u Novom Sadu

Medicinski fakultet

SEMINARSKI RAD
DVOKOMPARTMANSKI OTVORENI MODELI

Novi Sad, avgust 2013. godine

Mladen Bjelan Seminarski rad

DVOKOMPARTMANSKI OTVORENI MODELI

MODEL SA PARAVASKULARNOM BOLUS APLIKACIJOM JEDNE DOZE STRANE

SUPSTANCE
( JEDNOKOMPARTMANSKI MODEL SA RESORPCIJOM )

Teorijski model

Ako se posmatra biološki sistem posle paravenske aplikacije leka i aproksimira sa dva
kompartmama, ti kompartmani su: kompartman gde je lek aplikovan (digestivni trakt, mišić,
peritoneum, potkožno tkivo i dr.) i kompartman koji predstavlja krvnu plazmu i ostale telesne
regije gde je njegova kinetika uniformna sa kinetikom u krvnoj plazmi.

Grafički model:

V1 k12 V2 k20
q1 q2
C1 C2

Matematički model

dq1 ⁄dt = -k12 × q1

dq2 ⁄dt = k12 × q1 - k20 × q2

Rešavanje matematičkog modela će biti sprovedeno korišćenjem Laplaceovih transformacija.

Laplaceovim transformacijama se sistem diferencijalnih linearnih jednačina matematičkog
modela transformiše u sistem običnih algebarskih jednačina, čija se rešenja lako nalaze. Kada
se na pomenuta rešenja sistema algebarskih jednačina primene inverzne Laplaceove
transformacije dobijaju se rešenja matematičkog modela.

1
Mladen Bjelan Seminarski rad

Tablica Laplaceovih transformacija

Funkcija f(t) Laplaceova transformacija funkcije f(t):

Lf(t) = F(s)
F(t) F(s)
af1(t) + b f2(t) aF1(s) + bF2(s)
df(t)/dt sf(s) – f(0)

A a/s
be-at b/(s+a)
(a i b su konstante)

Izvršimo smenu u matematičkom modelu:

q1 = f1(t); q2 = f2(t) (q1 i q2 su funkcije vremena t).

Sistem diferencijalnih linearnih jednačina pravog reda iz matematičkog modela se može napisati
u obliku:

= -k12 ×f1(t),

= k12 ×f1(t) - k20 ×f2(t).

Primenimo Laplaceovu transformaciju (koristeći tablicu) na sistem koji obrazuju prethodne

jednačine:

sF1(s) – f1 (0) = -k12 ×F1(s),

sF2(s) – f2 (0) = k12 ×F1(s) - k20 ×F2(s).

Uvedimo početne uslove: f1 (0) = q1 (0) =D; f2 (0) = 0;

sF1(s) – D = -k12 ×F1(s),

sF2(s) = k12 ×F1(s) - k20 ×F2(s).

rešimo sistem algebarskih jednačina po F1(s) i F2(s):

F1(s) (s+ k12) = D,

F1(s)= ,

F2(s) (s+ k20) = ,

2
Mladen Bjelan Seminarski rad

F2(s) = .

Primenimo sada inverznu Laplaceovu transformaciju (L-1 ) na F1(s) i F2(s):

q1 =f1(t) = L-1   = D × e -k12t.

Da bismo pronašli inverznu Laplaceovu trtansformaciju za F 2(s) potrebno je izraz za F2(s)

pronaći u tablicama Laplaceovih transformacija ili ga transformisati u oblik koji se može naći u
tim tablicama. Transformisaćemo izraz za F2(s) na parcijalne razlomke:
F2(s) = = =

Iz poslednjeg izraza dobijamo uslove za A i B:

A+B =0 B=-A
Ak12 + Bk20 = k12D.

Rešimo sistem za A i B:

Ak12 - Ak20 = k12D,

A= B= .

Sada možemo pisati F2(s) kao zbir parcijalnih razlomaka, koji se mogu naći u tablicama
Laplaceovih transformacija:

F2(s) = ,

q2 = f2(t) = L-1  F2(s) = (e- k20 t - e- k12 t).

Dakle, rešenje sistema diferencijalnih linearnih jednačina prvog reda iz matematičkog modela
je:
q1 = D . e- k12t
q2 = (e- k20 t - e- k12 t).

Kako je q1 =C1.V1 i q2 = C2.V2 , to se jednačine mogu pisati i u obliku:

C1 = (e- k20 t - e- k12 t),

C2= (e- k20 t - e- k12 t).

3
Mladen Bjelan Seminarski rad

Primetimo da je izraz (3.30) identičnog oblika kao rešenja matematičkog modela

jednokompartmanskog otvorenog sistema sa jednokratnim intravenskim, bolus doziranjem gde
je taj kompartman bio krvna palzma. U ovom slučaju taj prvi kompartman je digestivni trakt,
mišić, peritonealni prostor ili potkožno tkivo, tj. mesto paravaskularne aplikacije leka u kom nije
od onteresa praćenje kinetike leka.
Izraz za q2, tj. izraz (3.31) ima oblik Batemanove funkcije koju je on još 1910. godine postavio u
fizičko-hemijskoj kinetici radioaktivnog rasapadanja elemenata, a koja je postala kasnije važna
za praćenje koncentracije lekova tokom vremena u krvnoj plazmi, pod uslovom da su lekovi
paravaskularno aplikovani i da njihov teorijski model odgovrara ovakvom dvokompartmanskom
sistemu.
Rešenje matematičkog modela, izraz (3.33) se može na sledeći način predstaviti u dekartovom
koordinatnom sistemu.

C2

t
slika - Batemanova kriva

Pomenuto rešenje matematičkog modela, odnosno izraz (3.33) se u semilogaritamskom

kordinatnom sistemu može prestaviti na sledeći način (slika 3.6), podrazumevjući da je k12 » k20
u izrazu (3.33) obeležavajući:
= B,
je e-k12t≈ e-∞ = 0, pa za eksperimentalne vrednosti sa tako velikim t važi:
C2 = b e-k20t
odakle se dobija u semilogaritamskim koordinatama prava: log C2 = log B – 0,4343 · k20t
kod koje je -0,4343 · k20t koeficijent pravca, a log B odsečak na ordinatnoj osi, odakle se odrede
k20 i B.
Drugu konsttanu k12 dobijamo sledećim psotupkom od preostalih eksperimentalnih tačaka,
dobijenih ranije u istom eksperimentu:

C2= B · (e-k2ot - e-k12t),

C2= B · e-k2ot - B · e-k12t
C2 - B · e-k2ot= - B· e-k12t
B · e-k2ot - C2 = B· e-k12t
kako je i B i k20 određeno prethodnim postupkom iz poslednjih nekoliko eksperimentalnih
tačaka, to se za preostale eksperimentalne tačke može oduzimanjem izračunati: B· e -k2ot - C2
=X i dobiti: log X = log B – 0,4343 · k12 t.

4
Mladen Bjelan Seminarski rad

Kako imamo X –t parove vrednosti, to će u semilogaritamskoj podeli gornja jednačina biti

jednačina prave iz čijeg se koeficijenta pravca, -0,4343 · k12 sa koeficijentom pravca -0,4343 ·
k12 i odsečkom na ordinantoj osi log B.

U slučaju da je k12 « k20 tada se Batemanova kriva može pisati u obliku:

C2= B · ( - e-k12t),
gde je B = <0. da bismo dobili B pozitivnog predznaka, usvojimo:

B' = , što daje i odgovarajuće promene znaka u Batemanovoj krivi:

C2= · (e-k12t - e-k20t)

C2 = B' · (e-k12t - e-k20t).

U semilogaritamskom koordinatnom sistemu ova kriva izgleda (slika 3.7)

log C2
– 0,4343·k12
log B'

– 0,4343·k20

Grafičko određivanje farmakokinetskih parametara k12 i k20 i B' je analogno prethodnom

postupku.

Za dovoljno velike vrednosti t, gde je k20 « k12 , eksponencijalni član e-k2ot postaje ≈ e-∞ = 0, pa
za eksperimentalne vrednosti sa tako velikim vrednostima za t važi:

C2 = B' · e-k12t .

Logaritmovanjem gornjeg izraza dobijamo:

log C2 = log B' – 0,4343· k12 · t,

5
Mladen Bjelan Seminarski rad

što je prava u semilogaritamskoj podeli sa koeficijentom pravca – 0,4343· k 12 i odsečkom na

ordinantoj osi log B'; odakle se izračunaju k 12 i B'. Iz preostalih eksperimentalnih vrednosti,
dobijenih ranije u eksperimentu, se odredi k20 na sledeći način:

C2 = B' · (e-k12t - e-k20t),

B' · e-k12t - C2 = B' · e-k20t

B' · e-k12t – vrednosti se mogu za preostale eksperimentalne tačke izračunati pomoću prethodno
određenih B' i k12 i dobiti parovi vrednosti Y –t, gde je:

Y = B' · e-k12t – C2

Logaritmovanjem izraza:

Y = B' · e-k12t ,

dobijamo: log Y = log B' – 0,4343 · k20 · t.

Poslednji izraz predstavlja pravu u semilogaritmaksoj podeli sa koeficijentom pravca – 0,4343 ·

k20 i odsečkom na ordinantoj osi log B'; odakle se dobija k20.

Osim ovoga grafičkog metoda za određivanje parametara eksponencijalnih članova

Batemanove krive tj. rešenja po C2 pripadnog linaearnog matematičkog modela, mogu biti
primenjeni i metodi analognih i digitalnih računarskih uređaja.

ispitaćemo osobine Batemanove funkcije:

y= q2 = (e-k12t - e-k20t).

Maksimum, t max, funkcije y možemo dobiti iz uslova:

y'= = 0,

= · e-k20t + e-k12t = 0,

k20 · e-k20t = k12· e-k12t ,

ln k20 - k20 t= ln k12 - k12t,
t(k12 - k20) = ln ,

t max = · ln .
Pronađimo sada y max od t max

y max = · (e ln
-e ln
)=

6
Mladen Bjelan Seminarski rad

· ( )- -( )- =

· ( )- -( )-(1+ )=

· ( )- -
(1- )=

(3.35)
D·( )
Prevojnu tačku tprev. funkcije y možemo dobiti iz uslova:

y” = 0,
y” =d2 = · e-k20t - · e-k12t = 0,
k202· e-k20t = k202· e-k12t
ln k202- k202t= ln k122- k122t ,
t(k12- k20) = 2· ln ,

tprev. = ·ln =2· t max.

Dakle, prevojna tačka je na dvostruko većem rastojanju od koordinantog početka od tačke

maksimuma Batemanove funkcije.
Zamislimo sada jednu krivu q'2 koja bi se dobila posle aplikacije iste doze D umesto
paravaskularno (dvokompartmanski model) intravenski bolus (jednokompartmanski model):

Farmakokinetske karakterisitke

I t max ne zavisi od doze D.

II y max zavisi od doze D, a odnos konstanti je uvek isti i iznosi 1.
Važniji farmakokinetski parametri modela
k12 - konstanta invazije (dimenzije t-1),
k20 - konstanta eliminacije (dimenzije t-1),
t0,5 k12 –vreme poluresorpcije leka
t0,5 k12 = ,
t0,5 k20 -vreme polueliminacije leka
t0,5 k20 = .
AUC|∞0 –ppovrešina ispod krive koncentracije leka u vremenu u kompartmanu koji predstavlja
krvnu plazmu.

7
Mladen Bjelan Seminarski rad

Površina ispod C-t krive, pod uslovom da je resorpcija kompletna jednaka je kod intravskularne i
paravaskularne aplikacije iste dozeD.

V2 – zapremina centralnog kompartmena koji predstavlja krvnu plazmu i ostala tkiva.

Vd - volumen distribucije leka, za ovaj model važi:

Vd = V2.
V2 se može odrediti pomoću vrednosti parametara eksponencijalnih članova rešenja
metametičkog modela: B ili B' i k 12 i k20 koji se odrede, kao što je ranije rečeno, grafički ili
pomoću analognih ili dogotalnih računarskih uređaja.

Za k12 » k20 dobija se B = V2 = .

Za k20 » k12 B'= V2 = .

Za k12= k20 , ako usvojimo da je = B' , V2 = .

V2 se može odrediti i iz sledeće formule ak posedujemo podatak o AUC|∞0 i k20:

Vd = V2 =

K – plazma klirens leka kod ovog modela dat je, kao i kod modela intravenskog doziranja
izrazom:

K = Vd · k20 = .
Kako su Vd ,konstatnte eliminacije kao ipovršine ispod C.t krivih kod intravaskularne i
paraaskularne aplikacije iste doze istog leka iste (podrazumeva se potpuna resorpcija), to je u
oba načina aplikacije i plazma klirens isti (K).

BAV – biološka iskoristjivost leka (Bioavailability) se određuje kod peroralne aplikacije lekova i
izražava u procentima, data je izrazom:

BAV = ·100= AUC|∞0PO/ AUC|∞0IV·100(%),

DA=resorbovana doza preko digestivnog trakta i jetre.

AUC|∞0PO i AUC|∞0IV· su površine ispod C-t krivih posle iste doze leka date peroralno i
intravaskularno.

Niska biološka iskoristljivost ne mora obavezno značiti lošu resorpciju leka u crevima, nego
može značiti brz metabolizam u jetri, tako da tokom prvog prolaska korz jetru jedino mala
količina leka koja se resorbovala iz gastrintestinalnog trakta dolazi u sistemsku cirkulaciju.

tlag – je farmakokinetski parametar koji se odnosi samo na peroralni način primene leka, kao i
biološka raspoloživost, a predstavlja vreme potrebno da lek stigne iz usne duplje, sa mesta
aplikacije, do mesta resorpcije u digestivnom traktu.

8
Mladen Bjelan Seminarski rad

Poseban slučaj dvokompartmenskog otvorenog modela sistema sa paravenskom, bolus

aplikacijom jedne doze strane suspstance je kod koga postoji iz kompartmana 2 (krvna plazma)
eliminacija nultog reda (etanol).

Slučaj ovakve eliminacije iz krvne plazme potoji samo kao jedan oblik nelinearne(Michaelis-
Mentenove) eliminacije, kada je konentracija strane supstance u kompartmanu 2 dovoljno velika
sa posle dovoljno velike doze leka zasiti transportni ili metabolički, enzimski proces kojim ona
nestaje iz kompartmana. TADA eliminacija ne zavisi od koncentracije supstance u
kompartmanu.

Analiza farmakokinetike stranih supstanci pomoću podataka o njihovoj ekskreciji s amokraćom,

žuči, stolicom i dr. (model sa resorpcijom)
Zavisnost brzine ekskrecije preparata dqe/dt od njegove koncentracije u kompartmanu s emože
prikazati n sledeći način:

= keq2

= ke V2 C2 ,

qe -količina ekskretovanog leka. ke– konstanta ekskrecije (dimenzije t-1). se može dobiti iz
koeficijenta pravca prave koju formiraju dqe/dt i C2 podaci u dqe/dt naspram C2 koordinatnom
sistemu sa aproksimacijom dqe/dt ≈Δqe/Δt, gde je Δt mali vremenski interval izmeren u
eksperimentu, a odgovarajuća C2 je C2 iz sredine intervala Δt. Δqe je promena količine
ekskretovanog leka za Δt.

Ovakav dvokompartmanski model čiji je kompartman 2 kompartman u koji se vrši resorpcija i iz

njega vrši eliminacija, može biti primenjen i na farmakokinetske procese u tkivima, a ne samo
na procese u krvnj plazmi za koje važi ista Batemanova funkcija. U tom slučaju može postojati
sledeći teoretski model. Lek se intravenski aplikuje u kompartman 1 koji predstavlja krvnu
plazmu, iz nje se lek kinetikom prvog reda resorbije u neko tkivo, kompartman 2, iz koga se
eliminiše procesom prvog reda u spoljnu sredinu ili se isto tako procesom prvog reda može
metabolisati. Izmerene koncentracija tj. količine leka u kompartmanu 2 i vreme kada su uzorci
uzeti formiraju Batemanovu krivu.

Slična bioeksponencijalna zavisnost može biti upotrebljena z aopisivanje farmakokinetike

metabolita preparata ako su procesi njegovog formiranja i eliminacije prvog reda. Na primer za
grafički model

9
Mladen Bjelan Seminarski rad

km
q qm

kel kelm

je matematički model
dq/dt = -(km + kel)q,
dqm/dt = km q-kelmqm,
gde su početni uslovi q(0) = D, qm(0) =0.

10
Mladen Bjelan Seminarski rad

MODEL SISTEMA SA INTRAVASKULARNIM BOLUS UBRIZGAVANJEM JEDNE

DOZE LEKA U PRVI OD DVA KOMPARTMANA

Teorijski model

posle intravenske aplikacije jedne doze nekog leka može da se dogodi dlučaj da lek nema
uniformnu kinetiku u krvnoj plazmi i pojedinim tkivima. Zbog toga je potrebno ova tkiva tretirati
kao poseban kompartman. Posle intravenske aplikacije lek se distribuira iz plazme u ta tkiva i
tada njegova koncentracija (količina) u krvnoj plazmi veoma brzo opada. Posle uravnoteženja
količine leka u krvnoj plazmi i izdvojenim tkivima, koncentracija leka u krvnoj plazmi sporije
opada i to zbog toga što se eliminacija leka iz nje delimično nadoknađuje redistribucijom leka iz
izdvojenih tkiva u krvnu plazmu.

Grafički model

V1 k12 V2
q1 q2
C1 C2
k21

izdvojena tkiva
k10

Matematički model

= k21q2 – k12q1 –k10q1,

= k12q1 – k21q2,
ili obzirom da je q=C·V:
= k21C2 -k12C1-k10C1,

= k12C1 - k21C2 .
Analiza procesa ekskrecije leka čija se farmakokinetika može predstaiti dvokompartmanskim
otvorenim modelom sa intravenskim bolus ubrizgavanjem leka u centralni kompartman

Kao i kod jednokompartmanskog modela i ovde je brzina ekskrecije leka proporcionalna

njegovoj količini (koncentraciji) u centralnom kompatmanu:

11
Mladen Bjelan Seminarski rad

dqe/dt=keq1,

qe – ekskretovana količina; ke –konstanta ekskrecije (t-1), odnosno:

dqe/dt=keV1 C1

Ako je izvršeno proučavanje kinetike u dvokompartmanskom modelu, tj. kinetike u ventralnom

kompartmanu i na osnovu toga već postoji izračunata zapremina centralnog kompartmana V 1 ,
onda se na osnovu podataka o ekskreciji preparata može pronaći konstanta ekskrecije k e na
sledeći način.

U koordinantni sistem, sa Δ qe /Δt na ordinati ( Δ qe /Δt≈ dqe /dt, Δ qe i Δt – merljie male

vrednosti količine ekskretovanog leka i vremena) i C1 na apscisi (odgov. koncentracija u
centralnom kompartmanu u sredini Δt intervala), se unose eksperimentalne vrednosti Δ qe /Δt,
C1 čime se dobija prava sa koeficijentom pravca keV1. odavde se izračunava ke ·V1 se moralo
prethodno izračunati iz C1-t podataka, pronalaženjem vrednosti parametara eksponencijalnih
članova rešenja matematičkog modela dvokompartmanskog sistema.

Kontinuirani uzorci

Pošto uzimanje uzoraka pri farmakokinetskim analizama nij etrenutno, nego traje od nekog
vremena t1 do t2, gde je interval t1- t2 utoliko veći ukoliko manipulacija uzimanja uzoraka traje
duže, to pripisivanje izmerene koncentracije u uzorku određenom vremenu sadrži u sebi grešku,
koja je utokiko veća, ukoliko je manipulacija duža. U cilju da se prevaziđe netačnost ocene
farmakokinetskih parametara uslovljena „ netrenutnim” uzimanjem uzoraka, može se
intermitentno uzimanje uzoraka zameniti neprekidnim uz primenu specijačne kanile koja
isključuje tromboembolije. Neprekidno uzimanej uzoraka bi trajalo tokom vremenskog intervala
Δt = t2- t1 , a izmerena srednja koncentracija ¯C2 bi bila koncentracija izmerena u tom uzorku
uzetom tokom dužeg vremenskog intervala Δt.

12
Mladen Bjelan Seminarski rad

C2

0
t1 t2 t

U slučaju dvokompartmanskog modela s intravenskom aplikacijom leka i uzimanju uzorka iz

centralnog kompartmana (krv) i u slučaju da se kontinuirani uzorak uzima posle uspostavljanja
pseudostacionarnog stanja između centralnog i perifernog kompartmana (moment
uspostavljanja pseudostacionarnog stanja odgovara momentu prelaska λ1 u λ2 fazu) i pri dva
uzorka jednakog trajanja Δt, može se odrediti parametar iz eksponencijalnog člana rešenja
mtematičkog modela λ2 uz linearizaciju farmakokinetskih podataka u polulogaritamskim
koordinatama.

Posebna prednost neprekidnog uzimanja uzoraka nad diskrenim predstavlja mogućnost

dobijanja sasvim tačnih ocena površine pod farmakokinetskom krivom.

13
Mladen Bjelan Seminarski rad

DVOKOMPARTMANSKI OTVORENI MODEL SISTEMA SA KONTINUIRANOM

INFUZIJOM LEKA (STRANE SUPSTANCE) U PRVI KOMPARTMAN

Ovaj model je isti kao u prethodnom slučaju s tom razlikom što se strana supstanca
kontinuirano uvodi u kompartman 1. Ovakav teorijski model se primenjuje za one strane
supstance koje se mogu aplikovati u vidu kontinuirane intravenske infuzije, a koje posle jedne
bolus intravenske doze pokazuju kinetiku koja se može predstaviti dvokompartmanskim
otvorenim modelom prikazanim u prethodnom slučaju.

Grafički model

k12
R01
V1 V2
q1 q2
C1 C2
k21

k10

R01 = brzina kontinuirane intravenske infuzije u kompartman 1 (dimenzije

količine/vreme)

Matematički model

dq1/dt= -(k12 + k10 ) +q1+k21q2+R01,

dq2/dt=k12q1-k21q2.
Početni uslovi su: q1(0); q2(0)=0.

14
Mladen Bjelan Seminarski rad

Važniji farmakokinetski parametri

kij – konstante transfera stranih supstanci između kompartmana, ili kompartmana i spoljne
sredine (dimenzije t-1)

Vi – zapremine kompratmana.

λ1, λ2 (ili drugo obeležavanje α, β) su parametri u eksponentu eksponencijalnih članova rešenja

matematičkog modela (dimenzije t-1 )

X, Y, Z, X1, Y1, Z1 – parametri eksponencijalnih članova rešenja, koji imaju dimenzije,

koncentracije ili količine. Pri tome jedan od tih članova ima oblik Ze-0t, tj Z·1 tj samo Z..

t0,5 – poluvreme eliminacije ili poluživot leka u krvnoj plazmi j edefinisan kao i u prethodnom
modelu: tt0,5 =ln2/ λ2 , gde je λ1> λ2 i odnosi se na poluvreme jedne doze.

Vd – kod ovog modela definisan je samo volumenom distribucije u ravnoteži V d(eq), koji se
definiše kao ukupna količina supstance u organizmu (u svim posmatranim kompartmanima)
podeljena sa koncentracijom u referntnom kompartmanu u ekvilibrijumu. Referntni kompartman
je obično krvna plazma. Prema toj definiciji V d(eq) može da se odredi te onda kada više nema
nejadnakog transfera količina supstanci između kompartmana, tj. kada su svi kompartmani u
ravnoteži. V d(eq) nije jednak zapremini ni jednog kompartmanaVi i ne predstavlja neku konkretnu
fiziološku zapreminu.

D* - početna doza. za razliku od početne doze kod intravenske infuzije u

jednokompartmanskom modelu, u ovom dvokompartmanskom modelu nikakva kombinacija
početne doze sa kontinuiranom infuzijom, konstantne brzina ne omogućuje trenutno
dostizanje(tj. još u trenutku t=0) plato – stacionarne koncentracije u plazmi.

15
Mladen Bjelan Seminarski rad

DVOKOMPARTMANSKI OTVORENI MODEL SISTEMA POSLE OBUSTAVLJANJA

KONTINUIRANE INFUZIJE U KOMPARTMANU 1 TJ CENTRALNI KOMPARTMAN
(KRVNA PLAZMA)

Teorijski model je isti kao i za dvokompartmanski otvoreni model sa intravenskim bolus

ubrizgavanjem jedne doze leka u prvi kompartman (krvnu plazmu), samo su početne količin
eleka u kompartmanima drugačije, odnosno u kompartmanu 2 ili perifernom kompartmanu
početna količin leka nij eviše jednaka 0, nego nekoj količini leka.

Grafički model je takođe isti kao i za dvokompartmanski otvoreni model sa IV ubrizgavanjem.

Matematički model
Sistem diferencijalnih jednačina je isti kao i za dvokompartmanski model sa IV ubrizgavanjem u
centralni kompartman.
dq1/dt= -(k12 + k10 ) +q1+k21q2
dq2/dt=k12q1-k21q2.

Međutim, početni uslovi su sada sasvim drugačiji tj. oni su q 1(0) =Q1, q2(0)=Q2. Odnosno s
obzirom da Q1 i Q2 predstavljaju količinu leka u momentu veštačkog stacionarnog stanja
prilikom prethodne kontinuirane infuzije u sistem, tada se iz prethodnog modela zna da je:
q1(0)= Q1 =q1(ss) = R01/k10,
q1(0) = Q2=q2(ss) = R01k12/(k21k10).

Slika – dvokompartmanski model posle obustavljanja infuzije – rešenje

C1

0 t

16
Mladen Bjelan Seminarski rad

LITERATURA

1. Popović J. Izračunavanje farmakokinetskih parametara i njihova primena u individualnom

načinu doziranja lekova. Magistarski rad. Medicinski fakultet Novi Sad, 1981.
2. Popović J. High pressure liquid chromatographic method for determination of metoclopramide
in serum, urine and saliva with a pharmacokinetic study in patients. Therapeutic Drug
Monitoring 1984;6:77-82.
3. Popović J. Use of one- and two-compartment pharmacokinetic models for individualizing
intravenous doses of aminophylline. Period.biol. 87(2),297-289,1985
4. Popović J. Estimation of the first pass metabolism of a drug during multiple oral dosage.
Period.biol. 1985; 87(2):290-292.
5. Popović J. Influence of the first-pass effect on availability of drugs with simultaneous
biotransformation in the liver and first-order elimination through the kidneys.
Jugoslav.Physiol.Pharmacol.Acta 1985;21(Suppl.3):289-290.
6. Popović J.Dosage regimen calculations for drugs with first-order absorption, non-linear first-
pass metabolism and parallel non-linear and first-order elimination.Period.biol.1986;88(2):183-
184.
7. Popović J. Individualization of theophylline therapy in patients with steady-state
concentration/dose nonlinearity. Period.biol. 1987; l89(4):343-346.
8. Popović J. Influence of cholecystectomy on metoclopramide pharmacokinetics.
Jugoslav.Physiol.Pharmacol.Acta 1989;24(Suppl.6):359-360.
9. Popović J. The dilemma of theophylline and metoclopramide pharmacokinetis linearity or
nonlinearity in patients. European Journal of Clinical Pharmacology 1989;36:229.
10. Popović J. Subsystems in linear pharmacokinetics and aplication.
Jugoslav.Physiol.Pharmacol.Acta 1995;31(1):373-378.
11. Popović J., Sabo A., Mikov M. Priručnik iz farmakologije, toksikologije i kliničke
farmakologije-opšti deo, II izdanje, Nova prosveta, Beograd,1992.
12. Popović J., Sabo A., Mikov M. Priručnik iz farmakologije, toksikologije i kliničke
farmakologije-opšti deo, II izdanje, Nova prosveta, Beograd,1995.
13. Popović J. Matematički pricipi u farmakokinetici, kompartmanskoj analizi i biofarmaciji,
Monografija, Medicinski fakultet, Novi Sad,1999.
14. Popović J. Matematički pricipi u farmakokinetici, kompartmanskoj analizi i biofarmaciji-deo 2,
Monografija, Medicinski fakultet, Novi Sad, 2004.
15. Popović J.: Derivation Of Laplace Transform For The General Disposition Deconvolution
Equation In Drug Metabolism Kinetics. Exp. Toxic. Pathol, 1999; 51: 409-411; Medline, Pmid
10445406
16. Popović J.: Classical Michaelis-Menten And System Theory Approach To Modeling
Metabolite Formation Kinetics. Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet, 2004; Vol. 29, No. 3: 205-
214; Medline, Pmid 15537173
17. Popović J.: Spline Functions In Convolutional Modeling Of Verapamil Bioavailability And
Bioequivalence. I: Conceptual And Numerical Issues, Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet.
2006; Vol. 31, No 2: 79-86; Medline, Pmid 16898075
18. Popović J., Mitić R., Sabo A., Mikov M., Jakovljević V., Đaković -Švajcer K.: Spline
Functions In Convolutional Modeling Of Verapamil Bioavailability And Bioequivalence. Ii: Study
In Healthy Volunteers. Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet, 2006; Vol. 31, No 2: 87-96;
Medline, Pmid 16898076
19. Popović J.: Validation Of The Hepatic Blood Flow Rate Model For Verapamil First-Pass
Metabolism. Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet, 2007; Vol. 32, No 1: 13-9; Medline, Pmid
17479539

17
Mladen Bjelan Seminarski rad

20. Popovic J, Grujuc Z. Influence Of Pregnancy On One-Compartmental Bio-Metric Blood Loss

Calculations After Cesarion Section And Gynecological Surgery. Eur J Dgrug Metabol
Pharmacokinet, 2008; 33:53-59.

18