Predmet: NEUROFARMAKOLOGIJA

Tema: Antipsihotici - Klozapin

Seminarski rad
 SADRŽAJ Str.
1. UVOD 3
2. KLOZAPIN 3
2.1. Neželjena dejstva 6
3. ZAKLJUČAK 8
4. LITERATURA 9

2
1. UVOD

Antipsihotici su lekovi koji se prevashodno koriste u terapiji shizofrenije i drugih

agitiranih psihoza. Ovi lekovi blokiraju dopaminske receptore u mozgu i istovremeno
prouzrokuju poboljšanje u patološkim oblicima ponašanja. [1.]
Antipsihotici se dele na: tipične (klasični, konvecionalni, veliki trankilizeri,
neuroleptici), od kojih su u našoj zemlji registrovani hlorpromazin (Largactil ®),
haloperidol (Haldol®), tioridazin (Trixifen®), flufenazin (Metoten®), itd. i na tipične (novi,
antipsihotici druge generacije), pri čemu su su Srbiji registrovani klozapin (Clozapin
Hexal®), olanzapin (Zalasta®), kvetiapin (Seroquel®), risperidon (Risperidon,
Rispolept®, Rispolux®, Rissar®, Torendo®) itd.[2.]
U vreme kada je otkriven klorpromazin mehanizam antipsihotičnog delovanja bio je
još sasvim nepoznat. Tek nekoliko godina kasnije (1957. godine) otkriva se njegovo
blokirajuće delovanje na postsinaptičke dopaminske receptore. Tako je zapravo,
otkriven jedan od temeljnih poremećaja koji se dugi niz godina smatrao osnovnim za
nastajanje shizofrenije tj. hiperaktivnost centralnog dopaminergičnog sistema. To
saznanje nazvano je dopaminskom teorijom shizofrenije. Godine 1958. otkriven je
klozapin – serotoninsko-dopaminski antagonist. Serotonin je posebno važan za
deficitarne tj. negativne simptome shizofrenije, a na snagu je stupila serotoninsko-
dopaminska teorija shizofrenije.[3.]

2. KLOZAPIN

Klozapin je atipični neuroleptik iz grupe tricikličnih derivata dibenzodiazepina.

Sintetisan je 60-ih godina prošlog veka i predstavlja prototip druge generacije
antipsihotika sa dobrim antidepresivnim i antipsihotičnim dejstvom, a bez izazivanja
ekstrapiramidnih nuspojava. Klozapin je poznat pod imenom „Clozaril“ i „Leponex“.
Klozapin je žuta kristalna supstanca sa visokom tačkom topljenja (183 - 184°C).
Nerastvorljiv je u vodi, a rastvorljiv u acetonu i hloroformu. Strukturna formula
klozapina prikazana je na slici 1.[4.]

3
 Slika broj 1: Strukturna formula klozapina

Klozapin se prvenstveno upotrebljava za lečenje bolesnika koji ne reaguju ili ne

podnose klasične neuroleptike. Nije predviđen za prvu liniju terapije naročito kod
starijih osoba. Terapija klozapinom je indikovana i u slučaju povećane suicidalnosti i
agresije. Suzbija niz psihopatoloških fenomena kao psihomotorni nemir, agresivnost,
anksioznost, afektivnu turbulenciju, produktivne psihotične fenomene kao halucinacije
i sumanute misli. Klozapin ima širi spektar antipsihotičkog dejstva (deprimira pozitivne
i negativne simptome) u odnosu na druge neuroleptike, izaziva mali broj
ekstrapiramidnih neželjenih dejstava i bez dejstva je na oslobađanje prolaktina.
Efekti klozapina na CNS ispoljavaju se blokadom dopaminskih receptora čime se
smanjuju simptomi šizofrenije koji nastaju usled povećane osetljivosti ili povećanja
broja dopaminskih receptora u limbičkom sistemu. Najvažnije dejstvo klozapina je
dejstvo na D4 dopaminske receptore. Inače, klozapin je slab blokator dopaminskih
receptora, pri čemu se više vezuje za D 1 nego za D2 dopaminske receptore. Tipični
antipsihotici imaju veliki afinitet za D2 receptore. Klozapin ima relativno nizak afinitet
(oko 100 puta manji od haloperidola) za podtip D 2 receptora, a ova razlika u afinitetu
(tačnije brzu konstantu disocijacije koji ima za rezultat niži afinitet) je odgovorna za
„atipičnost“ klozapina. Osim na dopaminske, klozapin deluje antagonistički na
muskarinske acetilholinske, histaminske H 1, serotoninske 5-HT1C i 5-HT2 i
adrenergičke a1 i a2 receptore.[5.]

4
Inicijalna doza kod šizofrenije je 12,5 mg jednom ili dvaput dnevno, sa postepenim
povećanjem od 200-400 mg dnevno. Maksimalna dnevna doza je 900 mg. Toksične
koncentracije klozapina u krvi su od 0,6-1,0 mg/L. Klozapin se apsorbuje 60-70%
zbog metabolizma prvog prolaza. Maksimalna koncentracija u krvi od oralnog
doziranja postiže se nakon 1-4 h. Brzo se distribuira i prelazi krvnomoždanu barijeru i
u majčino mleko. Vezan je 95% za proteine plazme. Poluživot u plazmi je od 6-17 h. [6.]
Metaboliše se u jetri preko sistema citohrom P450 izoenzima gde je primarni CYP 1A2,
ali važnu ulogu imaju i CYP 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, N-demetilacijom, N-oksidacijom,
tiometil konjugacijom i oksidacijom hlora. Samo desmetil metabolit (norklozapin) je
farmakološki aktivan oblik, slika 2. Ekskretuje se oko 50% urinom, a 30% fecesom.
Eritromicin, ciprofloksacin, risperidon i kofein utiču na povećanje koncentracije
klozapina u krvi tako što inhibiraju CIP 3A4, CIP1A2, CIP2D6. Jedinjenja koja povećavaju
aktivnost CYP (karbamazepin, duvan) smanjuju koncentraciju klozapina u krvi. [7.]

Slika broj 2: Klozapin i metaboliti

5
2.1. Neželjena dejstva

Antiholinergični efekti nastaju usled blokiranja aktivnosti neurotransmitera

acetilholina. Najčesće to su suva usta, zamagljen vid, zatvor, vrtoglavica, gubitak
kontrole mokrenja. Sedacija je najčešći neželjeni efekat antipsihotičnih lekova.
Sedacija se u određenoj meri javlja kod svih antipsihotika, ali uobičajeno kod onih
manje potentnih supstanci (ukoliko lek ima manju potentnost, veća koncentracija i
doza je neophodna za smanjenje simptoma). Ovo neželjeno dejstvo može biti korisno
kod agitiranih pacijenata, ali može biti problematično ukoliko dovodi do dnevne
pospanosti. Snižavanjem dnevne doze ili davanjem celokupne doze uveče, ili
uvođenjem leka koji je manje sedativan, može biti od pomoći u ovakvim situacijama.
Sedacija je izraženija na početku terapije; većina ljudi razviju jedan stepen tolerancije
kako nastavljaju da koriste lek. Retko izaziva tardivnu diskineziju  (nevoljni pokreti) i
maligni neuroleptički sindrom (hipertermija,fluktuirajući nivo svesti, mišićni rigor,
disfunkcija vegetativnog sistema sa bledilom, tahikardijom, labilnim krvnim pritiskom,
preznojavanjem i urinarnom inkontinencijom), ali su mu karakteristična neželjena
dejstva agranulocitoza i dozno-zavisne konvulzije. [8., 9.]
Obično se koristi kao lek zadnjeg izbora kod pacijenata koji ne odgovaraju na druge
antipsihotičke tretmane zbog mogućeg uzrokovanja agranulocitoze i zbog troškova
testiranja krvi, mada je on jedan od veoma efektivnih antipsihotika. Opasnost od
agranulocitoze tokom primene klozapina je dobro poznata zbog čega je tokom
upotrebe leka neophodan hematološki monitoring koji vrlo uspešno prevenira
potencijalno smrtne ishode agranulocitoze. Rizik za pojavu agranulocitoze je najveći
u prva tri meseca terapije, povećava se sa godinama starosti i češće se javlja kod
osoba ženskog pola. Pacijenti se prate na nedeljnoj bazi tokom prvih šest meseci.
Ako ne dolazi do pojave umanjenja broja belih krvnih zrnaca, pacijent se može
testirati svake dve nedelje tokom narednih šest meseci. Nakon toga, pacijent može
da pređe na testiranje svake četvrte nedelje.[10., 11.]

Klozapin uzrokuje dva tipa neutropenije. Prvi tip je blaga do srednje izražena
neutropenija (broj neutrofila od 0,5-1,5 L-9), ovaj tip se javlja kod 1-2% pacijenata, a

6
može biti posledica destrukcije neutrofila u krvi ili slezini (mijeloidna maturacija nije
oštećena). Oporavak je brz i nastupa tri do sedam dana po ukidanju klozapina.
Drugi tip neutropenije je agranulocitna (broj neutrofila je ispod 0,5 L-9), javlja se kod
0,8% pacijenata lečenih tokom jedne godine. Kod ovih pacijenata postoji rizik od
sepse. Za oporavak je potrebno od 14 do 22 dana. [11.]

7
3. ZAKLJUČAK

Klozapin predstavlja antipsihotik novije generacije, atipični ili antipsihotik druge

generacije koji blokira dopaminske receptore, ali slabije nego druge vrste
antipsihotika. Pokazuje značajne kliničke razlike od ostalih antipsihotika. On deluje na
D4, 5-HT2, alfa1 i histaminske H1-receptore, i to jače nego na D2 i D1-receptore. Smatra
se da su neželjeni efekti manje izraženi nego kod starije grupe antipsihotika. Smatra
se da  je klozapin efikasniji od drugih lekove iz svoje grupe, a pokazano je i da
smanjuje suicidalnost kod ljudi koji boluju od shizofrenije. Klozapin pokazuje sve
neželjene efekte koje imaju i drugi antipsihotici, ali su manje izraženi, a studije
pokazuju da klozapin izaziva dugoročne efekte poput tardivne diskinezije. Prepisuje
se onda kada se odustane bar od dve druge vrste antipsihotika, ali mnogo ljudi
smatra da i pored neželjenih dejstava klozapina, imaju bolji kvalitet života uporebom
istog.

8
4. LITERATURA

1. Varagić V., Milošević M. Farmakologija, XXII, prerađeno i dopunjeno izdanje.

ELIT MEDICA, Beograd, 2008, p. 106.
2. Nacionalni registar lekova. Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Grafolik, Beograd, 2011.
3. Li Q, Cheng T, Wang Y, Bryant SH. „PubChem as a public resource for drug
discovery.“. Drug Discov Today, 2010, 15 (23-24): 1052-7.
4. Brajković G. at al. Analitička potvrda kriminogenog trovanja Klozapinom. Med
Data Rev, 2010; 2(2): 161-4.
5. Bolfe, B.B., Molinoff, P.B. Effects of chronic administration of neuroleptic and
anticholinergic agents on densities of D2 dopamine and muscarinic cholinergic
receptors in rat striatum. J Pharmacol Exp Ther, 2008, 244(3): 987-93.
6. Ackenheil, M. Clozapine: Pharmacokinetic investigations and biochemical
effects in man. Psychopharmacology (Berl), 2009, 99 Suppl: S32-7.
7. Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons in pharmaceuticals, body fluids and
posmortem material. London, Pharmaceutical press, 3 Edition, 2004, p. 848-9.
8. Amsler H.A., Teerenhovi L., Barth E., Harjula K., Vuopio P. Agranulocytosis in
patients treated with clozapine. A study of the Finnish epidemic. Acta Psychiatr
Scand, 1977, 56(4): 241-8.
9. Battegay R., Cotar B., Fleischhauer J., Rauchfleisch U. Results and side
effects of treatment with clozapine (leponex R). Compr Psychiatry, 1977, 18(5):
423-8.
10. Fitzsimons J, Berk M, Lambert T, Bourin M, Dodd S. A review of clozapine
safety. Expert Opin Drug Saf, 2005; 4: 731–44.
11. Milovanović S, Milovanović D. Atipični antipsihotici. U: Milovanović D,
Milovanović S, urednici. Klinička psihofarmakoterapija. Barex, Beograd, 2005.
p. 61-5.