Antipsihotici - Stahl's Essential Psychopharmacology - Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed

25. 12. 2022. 08:39 Antipsihotici - Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed.
Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroznanstveni

temelj i praktične primjene, 4. izdanje.
Poglavlje 5. Antipsihotici
Konvencionalni antipsihotici
Što čini antipsihotik "konvencionalnim"?

Neurolepsija
Ekstrapiramidni simptomi i tardivna diskinezija
Povišenje prolaktina
Dilema blokiranja D 2 dopaminskih receptora u svim dopaminskim putevima
Muskarinska kolinergička blokirajuća svojstva konvencionalnih antipsihotika

Ostala farmakološka svojstva konvencionalnih antipsihotika
Atipični antipsihotici
Što čini antipsihotik "atipičnim"?
Sinteza serotonina i prestanak djelovanja
5HT 2A receptore
Djelomični agonizam 5HT 1A također može antipsihotik učiniti atipičnim

5HT 1B/D receptore
https://doctorlib.info/pharmacology/stahls-essential-psychopharmacology-4/5.html 1/148
5HT 2C receptore
5HT3 receptore _
5HT6 receptore _
5HT7 receptore _
D 2 parcijalni agonizam (DPA) čini antipsihotik atipičnim
Veze između svojstava vezanja antipsihotika i kliničkog djelovanja
Antidepresivno djelovanje u bipolarnoj i unipolarnoj depresiji
Antimanička djelovanja
Anksiolitička djelovanja
Sedativno-hipnotičko i sedativno djelovanje
Kardiometaboličko djelovanje
Farmakološka svojstva pojedinih antipsihotika: pines, dones, two pips i rip, plus više
Borovi (peens)
Darovi
Dvije koštice i rip

Ostali
Antipsihotici u kliničkoj praksi
Umijeće mijenjanja antipsihotika
Otpor na liječenje i nasilje
Psihoterapija i shizofrenija
Budući tretmani za shizofreniju
Mehanizmi povezani s glutamatom i novi tretmani shizofrenije
Liječenje usmjereno na kognitivne simptome kod shizofrenije
Presimptomatsko i prodromalno liječenje shizofrenije: stavljanje kola ispred konja ili
sprječavanje progresije bolesti?
Sažetak
Ovo poglavlje će istražiti antipsihotike, s naglaskom na liječenje shizofrenije. Ovi tretmani
uključuju ne samo konvencionalne antipsihotike, već i novije atipične antipsihotike koji su u
velikoj mjeri zamijenili starije konvencionalne lijekove. Atipični antipsihotici zapravo se krivo
nazivaju, budući da se također koriste kao tretmani za manične i depresivne faze bipolarnog
poremećaja, kao sredstva za pojačavanje depresije otporne na liječenje i "neoznačeni" za razne
druge poremećaje, kao što je anksioznost otporna na liječenje. poremećaji. Čitatelj se upućuje
na standardne referentne priručnike i udžbenike za praktične informacije o propisivanju, kao što
su doze lijekova,jer će ovo poglavlje o antipsihoticima naglasiti osnovne farmakološke koncepte
mehanizma djelovanja, a ne praktična pitanja kao što je kako propisivati te lijekove (za te
informacije pogledajte na primjer Stahl's Essential Psychopharmacology: the Prescriber's Guide ,
koji je pratilac ovog udžbenika).
Antipsihotici pokazuju vjerojatno najsloženije farmakološke mehanizme od bilo koje klase lijekova
unutar polja kliničke psihofarmakologije. Ovdje razvijeni farmakološki koncepti trebali bi pomoći
čitatelju da razumije razloge za korištenje svakog od različitih antipsihotika, na temelju njihovih
interakcija s različitim neurotransmiterskim sustavima ( Slika 5-1 ). Takve interakcije često mogu
objasniti i terapijska djelovanja i nuspojave različitih antipsihotika i stoga mogu biti vrlo korisne
pozadinske informacije za one koji propisuju te terapijske agense.
Slika 5-1. Kvalitativni i polukvantitativni prikaz svojstava vezanja na receptor. Kroz ovo
poglavlje, svojstva vezanja na receptore atipičnih antipsihotika prikazana su i grafički i
polukvantitativno. Svaki lijek predstavljen je kao plava kugla, s njegovim najjačim svojstvima
vezanja prikazanim duž vanjskog ruba kugle. Osim toga, svaki lijek ima niz obojenih okvira
povezanih s njim. Svaki okvir u boji predstavlja različito svojstvo uvezivanja, a snaga uvezivanja
označena je veličinom okvira i brojem znakova plus. Unutar niza obojenih okvira za bilo koji
određeni antipsihotik, veći okviri s više znakova plus (postavljeni s lijeve strane) označavaju jači
afinitet vezanja, dok manji okviri s manje znakova plus (postavljeni s desne strane) predstavljaju
slabiji afinitet vezanja.Niz kutija povezanih sa svakim lijekom raspoređen je tako da veličina i
položaj kutije odražavaju snagu vezanja za određeni receptor. Okomita isprekidana linija
presijeca dopamin 2 (D2 ) receptorska vezna kutija, s veznim svojstvima koja su potentnija od
D 2 na lijevoj i onima koja su manje potentna od D 2 na desnoj strani. Sva svojstva vezanja
temelje se na srednjim vrijednostima objavljenih podataka o K i (afinitet vezivanja)
( http://pdsp.med.unc.edu ). Polukvantitativni prikaz koji se koristi u ovom poglavlju pruža brzu
vizualnu referencu o tome koliko se snažno određeni lijek veže na određeni receptor. Također
omogućuje jednostavnu usporedbu svojstava vezanja lijeka s onima drugih atipičnih
antipsihotika.
Konvencionalni antipsihotici
Što čini antipsihotik "konvencionalnim"?
U ovom odjeljku raspravljat ćemo o farmakološkim svojstvima prvih lijekova za koje je dokazano
da učinkovito liječe shizofreniju. Popis mnogih konvencionalnih antipsihotika dan je u tablici 5-1 .
Ti se lijekovi obično nazivaju konvencionalni antipsihotici, ali ponekad se nazivaju
i klasični antipsihotici, ili tipični antipsihotici, ili prva generacija antipsihotici. Najraniji
učinkoviti tretmani za shizofreniju i druge psihotične bolesti proizašli su iz slučajnih kliničkih
opažanja prije više od 60 godina, a ne iz znanstvenih spoznaja o neurobiološkoj osnovi psihoze ili
mehanizmu djelovanja učinkovitih antipsihotika. Stoga su prvi antipsihotici otkriveni slučajno
1950-ih kada je slučajno uočeno da lijek s antihistaminskim svojstvima (klorpromazin) ima

antipsihotičke učinke kada je ovaj navodni antihistaminik testiran na pacijentima sa
shizofrenijom. Klorpromazin doista ima antihistaminsko djelovanje, ali njegovo terapijsko
djelovanje u shizofreniji nije posredovano ovim svojstvom. Nakon što je uočeno da je
klorpromazin učinkovit antipsihotik,eksperimentalno je ispitan kako bi se otkrio njegov
mehanizam antipsihotičkog djelovanja.
Tablica 5-1 Neki konvencionalni antipsihotici koji se još uvijek koriste
Generičko Trgovački
Komentar
ime naziv
Klorpromazin Thorazine Niska potencija
cijamemazin terski Atipično u malim dozama; popularan u Francuskoj; nije dostupno

u SAD-u
Flupentiksol Depixol Depo; nije dostupno u SAD-u
Flufenazin Proliksin Visoka moć; depo
Haloperidol Haldol Visoka moć; depo
Loxapine Loxitane Atipično u malim dozama
Mesoridazin Serentilno Niska potencija; QT c problemi; druga linija
Perfenazin Trilafon Visoka moć
pimozid Zamotaj ga Visoka moć; Tourettov sindrom; QT c problemi; druga linija
pipotiazin Pipertil Depo; nije dostupno u SAD-u
Sulpirid Dolmatil Može imati neka atipična svojstva; nije dostupno u SAD-u
Tioridazin Mellaril Niska potencija; QT c problemi; druga linija
tiotiksen Imaju četiri Visoka moć
Trifluoperazin Stelazin Visoka moć
Zuklopentiksol Clopixol Depo; nije dostupno u SAD-u
Rano u procesu testiranja, otkriveno je da klorpromazin i drugi antipsihotici uzrokuju

"neurolepsiju", poznatu kao ekstremni oblik usporenosti ili odsutnosti motoričkih pokreta, kao i
ravnodušnost u ponašanju pokusnih životinja. Izvorni antipsihotici prvi put su otkriveni uglavnom
zahvaljujući svojoj sposobnosti da proizvedu ovaj učinak kod pokusnih životinja, pa se stoga
ponekad nazivaju "neurolepticima". Ljudski pandan neurolepsije također je uzrokovan ovim
originalnim (tj. konvencionalnim) antipsihoticima i karakteriziran je psihomotornim
usporavanjem, emocionalnim smirivanjem i afektivnom ravnodušnošću.
Antagonizam D 2 receptora čini antipsihotik konvencionalnim
Do 1970-ih postalo je široko poznato da je ključno farmakološko svojstvo svih "neuroleptika" s

antipsihotičkim svojstvima njihova sposobnost da blokiraju dopaminske D 2 receptore ( Slika 5-
2 ). Ovo djelovanje se pokazalo odgovornim ne samo za antipsihotičku učinkovitost
konvencionalnih antipsihotika, već i za većinu njihovih neželjenih nuspojava, uključujući
"neurolepsis".
Slika 5-2. D 2 antagonist . Konvencionalni antipsihotici, također nazvani antipsihotici prve

generacije ili tipični antipsihotici, dijele primarno farmakološko svojstvo D 2 antagonizma, koji je
odgovoran ne samo za njihovu antipsihotičku učinkovitost, već i za mnoge njihove nuspojave.
Ovdje je prikazana ikona koja predstavlja ovo pojedinačno farmakološko djelovanje.
Terapijska djelovanja konvencionalnih antipsihotika hipotetski su uzrokovana blokadom
D 2 receptora posebno u mezolimbičkom dopaminskom putu ( Slika 5-3 ). To ima učinak
smanjenja hiperaktivnosti u ovom putu za koji se pretpostavlja da uzrokuje pozitivne simptome
psihoze, kao što je objašnjeno u 4. poglavlju ( slike 4-12 i 4-13 ). Svi konvencionalni
antipsihotici približno jednako dobro smanjuju pozitivne psihotične simptome kod pacijenata sa
shizofrenijom proučavanih u velikim multicentričnim ispitivanjima ako su dozirani tako da
blokiraju znatan broj tamošnjih D 2 receptora ( Slika 5-4 ). Nažalost, kako bi se blokirao
odgovarajući broj D 2 receptora u mezolimbičkom putu dopamina da bi se ugušili pozitivni
simptomi, mora se istovremeno blokirati isti broj D 2 receptora u cijelom mozgu, a to uzrokuje
neželjene nuspojave kao što su "visoki troškovi poslovanja" s konvencionalnim antipsihoticima
( slike 5-5 do 5-8 ). Iako moderne tehnike neuroimaginga mogu izravno mjeriti blokadu
D 2 receptora u dorzalnom (motornom) striatumu nigrostriatalnog puta, kao što je prikazano
na slici 5-4 , za konvencionalne antipsihotike pretpostavlja se da isti broj D 2 receptora je
blokiran u svim područjima mozga, uključujući ventralno limbičko područje striatuma poznato
kao nucleus accumbens mezolimbičkog dopaminskog puta, prefrontalni korteks mezokortikalnog
dopaminskog puta i hipofizu tuberoinfundibularnog dopaminskog puta.
Slika 5-3. Mezolimbički dopaminski put i D 2 antagonisti . Kod neliječene shizofrenije,

pretpostavlja se da je mezolimbički dopaminski put hiperaktivan, što je ovdje naznačeno crvenim
putem kao i viškom dopamina u sinapsi. To dovodi do pozitivnih simptoma kao što su deluzije i
halucinacije. Primjena D 2 antagonista, kao što je konvencionalni antipsihotik, blokira dopamin
da se veže na D 2 receptor, što smanjuje hiperaktivnost u ovom putu i time također smanjuje
pozitivne simptome.
Slika 5-4. Hipotetski pragovi za učinke konvencionalnih antipsihotika. Svi poznati

antipsihotici vežu se za dopaminski 2 receptor, pri čemu stupanj vezanja određuje hoće li se
pojaviti terapijski i/ili nuspojave. Za većinu konvencionalnih antipsihotika, stupanj vezanja D2
receptora u mezolimbičkom putu potreban za antipsihotičke učinke je blizu 80%, dok je
popunjenost D2 receptora veća od 80% u dorzalnom striatumu povezana s ekstrapiramidalnim
nuspojavama (EPS) i u hipofizi. povezana je s hiperprolaktinemijom. Za konvencionalne
antipsihotike (tj. čiste D2 antagoniste) pretpostavlja se da je isti broj D2 receptora blokiran u
svim područjima mozga. Dakle, postoji uzak prozor između praga za učinkovitost antipsihotika i
praga za nuspojave u smislu vezanja D2.
Slika 5-5. Mezokortikalni dopaminski put i D 2 antagonisti . Kod neliječene shizofrenije,

pretpostavlja se da su mezokortikalni dopaminski putovi do dorzolateralnog prefrontalnog
korteksa (DLPFC) i do ventromedijalnog prefrontalnog korteksa (VMPFC) hipoaktivni, što je ovdje
naznačeno točkastim obrisima puta. Ta je hipoaktivnost povezana s kognitivnim simptomima (u
DLPFC-u), negativnim simptomima (u DLPFC-u i VMPFC-u) i afektivnim simptomima shizofrenije
(u VMPFC-u). Primjena D 2 antagonista mogla bi dodatno smanjiti aktivnost u ovom putu i stoga
ne samo da ne bi poboljšala takve simptome, već bi ih zapravo potencijalno pogoršala.
Slika 5-6. Nigrostrijatni dopaminski put i D 2 antagonisti . Nigrostrijatni put dopamina

teoretski je nepromijenjen kod neliječene shizofrenije. Međutim, blokada D 2 receptora, kao i
kod konvencionalnih antipsihotika, sprječava dopamin da se tamo veže i može izazvati motoričke
nuspojave koje se često zajednički nazivaju ekstrapiramidalni simptomi (EPS).
Slika 5-7. Tardivna diskinezija . Dugotrajna blokada D 2 receptora u nigrostrijatalnom putu

dopamina može uzrokovati pojačanu regulaciju tih receptora, što može dovesti do hiperkinetičkog
motoričkog stanja poznatog kao tardivna diskinezija, karakterizirana pokretima lica i jezika (npr.
ispupčenje jezika, grimase lica, žvakanje) kao i brze, trzajne pokrete udova. Ova pojačana
regulacija može biti posljedica uzaludnog pokušaja neurona da nadvlada blokadu dopaminskih
receptora izazvanu lijekovima.
Slika 5-8. Tuberoinfundibularni dopaminski put i D 2 antagonisti . Tuberoinfundibularni

dopaminski put, koji se projicira od hipotalamusa do hipofize, teoretski je "normalan" u
neliječenoj shizofreniji. D 2 antagonisti smanjuju aktivnost u ovom putu sprječavajući dopamin
da se veže na D 2 receptore. To uzrokuje porast razine prolaktina, što je povezano s
nuspojavama kao što su galaktoreja (sekret iz dojke) i amenoreja (neredovite menstruacije).
Neurolepsija
Pretpostavlja se da D 2 receptori u mezolimbičkom dopaminskom sustavu posreduju ne samo u
pozitivnim simptomima psihoze, već i u normalnom sustavu nagrađivanja u mozgu, a nucleus
accumbens se općenito smatra "centrom zadovoljstva" u mozgu. To može biti konačni zajednički
put svih nagrada i potkrepljenja, uključujući ne samo normalne nagrade (kao što je zadovoljstvo
jedenja dobre hrane, orgazam, slušanje glazbe), već i umjetne nagrade zlouporabe supstanci.
Ako se D 2 receptori stimuliraju u nekim dijelovima mezolimbičkog puta, to može dovesti do
doživljaja zadovoljstva. Dakle, ako je D 2 receptori u mezolimbičkom sustavu blokirani, to ne
samo da može smanjiti pozitivne simptome shizofrenije, već također blokira mehanizme
nagrađivanja, ostavljajući pacijente apatičnima, anhedonima, bez motivacije, interesa i radosti u
društvenim interakcijama, stanje vrlo slično onom kod negativnih simptoma od shizofrenije.
Gotovo zatvaranje mezolimbičkog dopaminskog puta neophodnog za poboljšanje pozitivnih
simptoma psihoze ( Slika 5-4 ) može pridonijeti pogoršanju anhedonije, apatije i negativnih
simptoma, a to može biti djelomično objašnjenje za visoku učestalost pušenja i droga.
zlostavljanje u shizofreniji.
Antipsihotici također blokiraju D 2 receptore u mezokortikalnom DA putu ( Slika 5-5 ), gdje DA

već može biti manjkav u shizofreniji (vidi Slike 4-14 do 4-16 ). To može uzrokovati ili pogoršati
negativne i kognitivne simptome iako postoji samo mala gustoća D 2 receptora u korteksu.
Konvencionalni antipsihotici mogu proizvesti nepovoljno stanje ponašanja, a ponekad se naziva
"sindrom deficita izazvan neurolepticima" jer jako nalikuje negativnim simptomima koje proizvodi
sama shizofrenija i podsjeća na "neurolepsiju" kod životinja.
Ekstrapiramidni simptomi i tardivna diskinezija
Kada je znatan broj D 2 receptora blokiran u nigrostrijatalnom DA putu, to će proizvesti različite
poremećaje kretanja koji se mogu pojaviti vrlo slično onima kod Parkinsonove bolesti; zbog toga
se ti pokreti ponekad nazivaju parkinsonizam izazvan lijekovima. Budući da je nigrostrijatni put
dio ekstrapiramidalnog živčanog sustava, ove motoričke nuspojave povezane s blokiranjem
D 2 receptora u ovom dijelu mozga ponekad se nazivaju i ekstrapiramidalni simptomi ili EPS
( slike 5-4 i 5-6 ).
Što je još gore, ako su ti D 2 receptori u nigrostrijatalnom DA putu kronično blokirani ( Slika 5-
7 ), mogu proizvesti hiperkinetički poremećaj pokreta poznat kao tardivna diskinezija. Ovaj
poremećaj pokreta uzrokuje pokrete lica i jezika, kao što su neprestano žvakanje, ispupčenja
jezika, grimase lica, kao i pokrete udova koji mogu biti brzi, trzavi ili koreiformni (ples). Tardivna
diskinezija je stoga uzrokovana dugotrajnom primjenom konvencionalnih antipsihotika i smatra
se da je posredovana promjenama, ponekad ireverzibilnim, u D 2 receptore nigrostrijatalnog DA
puta. Konkretno, pretpostavlja se da ti receptori postaju preosjetljivi ili da se "reguliraju" (tj.
povećavaju broj), možda u uzaludnom pokušaju da se prevlada blokada D 2 receptora u
strijatumu uzrokovana lijekovima ( Slika 5-7 ).
Oko 5% pacijenata koji se održavaju na konvencionalnim antipsihoticima razvit će tardivnu
diskineziju svake godine (tj. oko 25% pacijenata do 5 godina), što nije baš ohrabrujuća
mogućnost za doživotnu bolest koja počinje u ranim dvadesetima. Rizik od razvoja tardivne
diskinezije kod starijih osoba može biti čak 25% unutar prve godine izlaganja konvencionalnim
antipsihoticima. Međutim, ako se blokada D2 receptora ukloni dovoljno rano, tardivna diskinezija se
može povući. Ovaj preokret je teoretski posljedica "ponovnog postavljanja" ovih D 2 receptora
odgovarajućim smanjenjem njihovog broja ili osjetljivosti u nigrostrijatalnom putu nakon
uklanjanja antipsihotika koji je blokirao te receptore. Međutim, nakon dugotrajnog liječenja,
D 2 receptori se očito ne mogu ili ne vraćaju u normalu, čak i kada se konvencionalni antipsihotici
prekinu. To dovodi do tardivne diskinezije koja je ireverzibilna i nastavlja se bez obzira da li se
primjenjuju konvencionalni antipsihotici ili ne.
Postoji li način da se predvidi tko će biti oštećen razvojem tardivne diskinezije nakon kroničnog
liječenja konvencionalnim antipsihoticima? Pacijenti koji razviju EPS rano u liječenju mogu imati
dvostruko veću vjerojatnost da će razviti tardivnu diskineziju ako se liječenje konvencionalnim
antipsihotikom nastavi kronično. Također, specifični genotipovi dopaminskih receptora mogu dati
važne genetske čimbenike rizika za razvoj tardivne diskinezije s kroničnim liječenjem
konvencionalnim antipsihoticima. Rizik od novih slučajeva tardivne diskinezije, međutim, može se
znatno smanjiti nakon 15 godina liječenja, vjerojatno zato što pacijenti koji nisu razvili tardivnu
diskineziju unatoč 15 godina liječenja konvencionalnim antipsihotikom imaju niže genetske
faktore rizika za nju.
Rijetka, ali potencijalno smrtonosna komplikacija nazvana "neuroleptički maligni sindrom",
povezana s ekstremnom mišićnom rigidnošću, visokom temperaturom, komom, pa čak i smrću, a
djelomično je moguće povezana s blokadom D 2 receptora u nigrostrijatalnom putu, također se
može pojaviti s konvencionalnim antipsihoticima agenti.
Povišenje prolaktina
Dopaminske D 2 receptore u tuberoinfundibularnom DA putu također blokiraju konvencionalni

antipsihotici, a to uzrokuje porast koncentracije prolaktina u plazmi, stanje koje se naziva
hiperprolaktinemija ( Slika 5-8 ). To je povezano sa stanjima koja se nazivaju galaktoreja (tj.
sekret iz dojke) i amenoreja (tj. neredovita ili izostanak menstruacije). Hiperprolaktinemija stoga
može utjecati na plodnost, osobito u žena. Hiperprolaktinemija može dovesti do brže
demineralizacije kostiju, osobito u žena u postmenopauzi koje ne uzimaju nadomjesnu terapiju
estrogenom. Drugi mogući problemi povezani s povišenim razinama prolaktina mogu uključivati
seksualnu disfunkciju i debljanje, iako uloga prolaktina u izazivanju takvih problema nije jasna.
Dilema blokiranja D 2 dopaminskih receptora u svim dopaminskim putevima
Sada bi trebalo biti očito da upotreba konvencionalnih antipsihotika predstavlja snažnu dilemu. To
jest, nema sumnje da konvencionalni antipsihotični lijekovi imaju dramatično terapeutsko
djelovanje na pozitivne simptome shizofrenije blokiranjem hiperaktivnih dopaminskih neurona u
mezolimbičkom putu dopamina. Međutim, postoji nekoliko dopaminskih putova u mozgu i čini
se da je blokiranje dopaminskih receptora u samo jednom od njih korisno ( slika 5-3 ), dok
blokiranje dopaminskih receptora u preostalim putovima može biti štetno ( slike 5-4 do 5 -8 ).
Farmakološka dilema ovdje je što učiniti ako se istovremeno želi smanjitidopamina u
mezolimbičkom dopaminskom putu kako bi se liječili pozitivni psihotični simptomi teoretski
posredovani hiperaktivnim mezolimbičkim dopaminskim neuronima, a ipak povećali dopamin u
mezokortikalnom dopaminskom putu za liječenje negativnih i kognitivnih simptoma, dok je
dopaminergički tonus ostao nepromijenjen u nigrostrijatalnom i tuberoinfundibularnom
dopaminskom putu do izbjeći nuspojave. Ova dilema je možda djelomično riješena atipičnim
antipsihoticima opisanim u sljedećim odjeljcima, i to je jedan od razloga zašto su atipični
antipsihotici u velikoj mjeri zamijenili konvencionalne antipsihotike u liječenju shizofrenije i
drugih psihotičnih poremećaja diljem svijeta.
Muskarinska kolinergička blokirajuća svojstva konvencionalnih antipsihotika
Osim blokiranja D 2 receptora u svim putevima dopamina ( Slike 5-3 do 5-8 ), konvencionalni
antipsihotici imaju druga važna farmakološka svojstva ( Slika 5-9 ). Jedno posebno važno
farmakološko djelovanje nekih konvencionalnih antipsihotika je njihova sposobnost da blokiraju
muskarinske M1 - kolinergičke receptore ( Slike 5-9 do 5-11 ). To može uzrokovati neželjene
nuspojave kao što su suha usta, zamagljen vid, zatvor i kognitivno otupljivanje ( Slika 5-10).
Različiti stupnjevi muskarinske kolinergičke blokade također mogu objasniti zašto neki
konvencionalni antipsihotici imaju manju sklonost stvaranju ekstrapiramidalnih nuspojava (EPS)
od drugih. To jest, oni konvencionalni antipsihotici koji uzrokuju više EPS-a su sredstva koja
imaju samo slaba antikolinergička svojstva, dok oni konvencionalni antipsihotici koji uzrokuju
manje EPS-a su sredstva koja imaju jača antikolinergička svojstva.
Slika 5-9. Konvencionalni antipsihotik . Ovdje je prikazana ikona koja predstavlja

konvencionalni antipsihotik. Konvencionalni antipsihotici imaju farmakološka svojstva
uz antagonizam dopamina D 2 . Profili receptora razlikuju se za svaki agens, što pridonosi
različitim profilima nuspojava. Međutim, neke važne karakteristike koje višestruki agensi dijele su
sposobnost blokiranja muskarinskih kolinergičkih receptora, histaminskih H1 receptora i/ili
α1 - adrenergičkih receptora.
Slika 5-10. Nuspojave blokade muskarinskih kolinergičkih receptora . U ovom dijagramu

prikazana je ikona konvencionalnog antipsihotičkog lijeka sa svojim
antikolinergičkim/antimuskarinskim dijelom M1 umetnutim u receptore acetilkolina, uzrokujući
nuspojave zatvora, zamagljenog vida, suhih usta i pospanosti.
Kako blokada muskarinskih kolinergičkih receptora smanjuje EPS uzrokovan blokadom dopamin
D 2 receptora u nigrostrijatalnom putu? Čini se da se razlog temelji na činjenici da dopamin i
acetilkolin imaju recipročan odnos jedan s drugim u nigrostrijatalnom putu ( Slika 5-11 ).
Dopaminski neuroni u nigrostrijatalnom putu dopamina stvaraju postsinaptičke veze s
kolinergičkim neuronima ( Slika 5-11A ). Dopamin normalno inhibira otpuštanje acetilkolina iz
postsinaptičkih nigrostrijatalnih kolinergičkih neurona, potiskujući na taj način aktivnost
acetilkolina ( Slika 5-11A).). Ako dopamin više ne može potisnuti otpuštanje acetilkolina jer su
dopaminske receptore blokirani konvencionalnim antipsihotikom, tada acetilkolin postaje
pretjerano aktivan ( Slika 5-11B ).
A. Recipročni odnos dopamina i acetilkolina . Dopamin i acetilkolin imaju recipročan odnos u

nigrostrijatalnom putu dopamina. Dopaminski neuroni ovdje stvaraju postsinaptičke veze s
dendritom kolinergičkog neurona. Normalno, dopamin potiskuje aktivnost acetilkolina (acetilkolin
se ne oslobađa iz kolinergičkog aksona na desnoj strani).
B. Antagonizam dopamina, acetilkolina i D 2 . Ova slika pokazuje što se događa s

aktivnošću acetilkolina kada su dopaminski receptori blokirani. Kako dopamin normalno potiskuje
aktivnost acetilkolina, uklanjanje inhibicije dopamina uzrokuje povećanje aktivnosti acetilkolina.
Dakle, ako su dopaminski receptori blokirani na D 2 receptorima na kolinergičkom dendritu s
lijeve strane, tada acetilkolin postaje pretjerano aktivan, s pojačanim otpuštanjem acetilkolina iz
kolinergičkog aksona s desne strane. To je povezano s stvaranjem ekstrapiramidalnih simptoma

(EPS). Stoga se čini da je farmakološki mehanizam EPS-a relativni nedostatak dopamina i
relativni višak acetilkolina.
C. D 2 antagonizam i antikolinergici . Jedna kompenzacija za prekomjernu aktivnost koja se

javlja kada su dopaminski receptori blokirani je blokiranje acetilkolinskih receptora
antikolinergičkim sredstvom (M1 receptore blokira antikolinergik krajnje desno). Dakle,
antikolinergici nadvladavaju prekomjernu aktivnost acetilkolina uzrokovanu uklanjanjem inhibicije
dopamina kada su dopaminske receptore blokirani konvencionalnim antipsihoticima. To također
znači da su ekstrapiramidalni simptomi (EPS) smanjeni.
Slika 5-11
Jedna kompenzacija za ovu prekomjernu aktivnost acetilkolina je njegovo blokiranje

antikolinergičkim sredstvom ( Slika 5-11C ). Stoga će lijekovi s antikolinergičkim djelovanjem
smanjiti prekomjernu aktivnost acetilkolina uzrokovanu uklanjanjem inhibicije dopamina kada su
dopaminski receptori blokirani ( slike 5-10 i 5-11C ). Ako su antikolinergička svojstva prisutna u
istom lijeku sa svojstvima blokiranja D 2 , ona će nastojati ublažiti učinke blokade D 2 u
nigrostrijatalnom putu dopamina. Stoga konvencionalni antipsihotici sa snažnim antikolinergičkim
svojstvima imaju niži EPS od konvencionalnih antipsihotika sa slabim antikolinergičkim
svojstvima. Nadalje, učinci D 2blokada u nigrostrijatalnom sustavu može se ublažiti istodobnom
primjenom sredstva s antikolinergičkim svojstvima. To je dovelo do zajedničke strategije davanja
antikolinergičkih sredstava zajedno s konvencionalnim antipsihoticima kako bi se smanjio EPS.
Nažalost, ova istodobna primjena antikolinergičkih sredstava ne umanjuje sposobnost
konvencionalnih antipsihotika da izazovu tardivnu diskineziju. Također uzrokuje dobro poznate
nuspojave povezane s antikolinergičkim lijekovima, kao što su suha usta, zamagljen vid, zatvor,
zadržavanje mokraće i kognitivna disfunkcija ( Slika 5-10 ).
Ostala farmakološka svojstva konvencionalnih antipsihotika
Ostala farmakološka djelovanja povezana su s konvencionalnim antipsihoticima. To uključuje
općenito neželjenu blokadu histaminskih H 1 receptora ( Slika 5-9 ) koja uzrokuje debljanje i
pospanost, kao i blokadu α 1 -adrenergičkih receptora koja uzrokuje kardiovaskularne nuspojave
kao što su ortostatska hipotenzija i pospanost. Konvencionalni antipsihotici razlikuju se u smislu
njihove sposobnosti blokiranja ovih različitih receptora prikazanih na slici 5-9 .. Na primjer,
popularni konvencionalni antipsihotik haloperidol ima relativno malu antikolinergičku ili
antihistaminsku aktivnost vezanja, dok klasični konvencionalni antipsihotik klorpromazin ima
snažno antikolinergičko i antihistaminsko vezanje. Zbog toga se konvencionalni antipsihotici

donekle razlikuju u svojim profilima nuspojava, čak i ako se općenito ne razlikuju u svojim
terapijskim profilima. To jest, neki konvencionalni antipsihotici imaju veći sedativni učinak od
drugih, neki imaju veću sposobnost izazvati kardiovaskularne nuspojave od drugih, neki imaju
veću sposobnost uzrokovati EPS od drugih.
Pomalo staromodan način potklasificiranja konvencionalnih antipsihotika je "niska potencija"
nasuprot "visoka potencija" ( Tablica 5-1 ). Općenito, kao što naziv implicira, agensi niske
potencije zahtijevaju veće doze nego agensi visoke potencije, ali, osim toga, agensi niske
potencije obično imaju više dodatnih svojstava o kojima se ovdje govori nego takozvani agensi
visoke potencije : naime, sredstva niske potencije imaju veća antikolinergička, antihistaminička i
α 1 antagonistička svojstva nego sredstva visoke potencije, te stoga općenito imaju veći sedativni
učinak. Brojni konvencionalni antipsihotici dostupni su u dugodjelujućim depo formulacijama
( Tablica 5-1 ).
Atipični antipsihotici
Što čini antipsihotik "atipičnim"?

Iz kliničke perspektive, "atipični antipsihotik" je djelomično definiran "atipičnim" kliničkim
svojstvima koja razlikuju takve lijekove od konvencionalnih antipsihotika. To jest, atipični
antipsihotici imaju klinički profil jednakih pozitivnih simptoma antipsihotičkog djelovanja ,
ali niske ekstrapiramidalne simptome i manju hiperprolaktinemiju u usporedbi s
konvencionalnim antipsihoticima. Stoga su "atipični" u odnosu na ono što se očekuje od
klasičnog, konvencionalnog antipsihotika prve generacije. Budući da su gotovo svi lijekovi s ovim
atipičnim profilom došli nakon uvođenja klozapina, ponekad se atipični antipsihotici nazivaju i
antipsihoticima druge generacije .
Iz farmakološke perspektive, trenutačni atipični antipsihotici kao klasa definirani su
kao antagonisti serotonina i dopamina , s istovremenim antagonizmom serotoninskih
5HT 2A receptora koji prati D 2 antagonizam ( Slika 5-12 ). Farmakološka djelovanja uz
antagonizam 5HT 2A koja hipotetski također mogu posredovati u atipičnim kliničkim profilima
antipsihotika niskog EPS-a i manje hiperprolaktinemije s usporedivim antipsihotičkim
djelovanjima uključuju djelomična agonistička djelovanja na 5HT1A receptore i djelomična
agonistička djelovanja na D 2 receptore. O svakom od ovih mehanizama bit će riječi ovdje. Da
bismo razumjeli mehanizam djelovanja atipičnih antipsihotika i kako se oni razlikuju od
konvencionalnih antipsihotika, potrebno je donekle detaljnije razumjeti neurotransmiter serotonin
i njegove receptore; stoga će se u ovom poglavlju detaljno raspravljati o farmakologiji
serotonina.
Slika 5-12. Antagonist serotonina-dopamina . "Atipičnost" atipičnih antipsihotika često se

pripisuje sprezi D 2 antagonizma sa serotonin 5HT 2A antagonizmom. Desno je ikona koja
predstavlja ovo dvostruko farmakološko djelovanje.
Sinteza serotonina i prestanak djelovanja
Serotonin je također poznat kao 5-hidroksitriptamin i skraćeno kao 5HT. Sinteza 5HT počinje s
aminokiselinom triptofanom, koja se prenosi u mozak iz plazme kako bi služila kao prekursor 5HT
( Slika 5-13 ). Dva sintetička enzima potom pretvaraju triptofan u serotonin: prvo triptofan
hidroksilaza (TRY-OH) pretvara triptofan u 5-hidroksitriptofan, a potom dekarboksilaza
aromatskih aminokiselina (AAADC) pretvara 5HTP u 5HT ( Slika 5-13 ). Nakon sinteze, 5HT se
preuzima u sinaptičke vezikule pomoću vezikularnog monoaminskog transportera (VMAT2) i tamo
se pohranjuje dok se ne iskoristi tijekom neurotransmisije.
Slika 5-13. Serotonin se proizvodi . Serotonin (5-hidroksitriptamin [5HT]) proizvodi se iz

enzima nakon što se prekursor aminokiseline triptofan transportira u serotoninski neuron.
Transportna pumpa triptofana razlikuje se od transportera serotonina. Nakon transporta u
serotoninski neuron, triptofan se pretvara pomoću enzima triptofan hidroksilaze (TRY-OH) u 5-
hidroksitriptofan (5HTP), koji se zatim pretvara u 5HT pomoću enzima dekarboksilaze aromatskih
aminokiselina (AAADC). Serotonin se zatim preuzima u sinaptičke vezikule preko vezikularnog
monoaminskog transportera (VMAT2), gdje ostaje dok se ne oslobodi neuronskim impulsom.
Djelovanje 5HT prestaje kada ga enzimski uništi monoaminooksidaza (MAO) i pretvori u neaktivni
metabolit ( Slika 5-14 ). Sami serotonergički neuroni sadrže MAO-B, koji ima nizak afinitet za
5HT, pa se smatra da MAO-A enzimski razgrađuje veliki dio 5HT izvan neurona nakon što se 5HT
oslobodi. 5HT neuron također ima presinaptičku transportnu pumpu za serotonin koja se naziva
transporter serotonina (SERT) koja je jedinstvena za 5HT i koja prekida djelovanje serotonina
pumpajući ga iz sinapse i natrag u presinaptički živčani završetak gdje se može ponovno
pohraniti u sinaptičke vezikule za naknadnu upotrebu u drugoj neurotransmisiji ( Slika 5-14 ).
Slika 5-14. Djelovanje serotonina je prekinuto . Djelovanje serotonina (5HT) prekidaju

enzimi monoaminooksidaza A (MAO-A) i MAO-B izvan neurona, te MAO-B unutar neurona kada je
prisutan u visokim koncentracijama. Ovi enzimi pretvaraju serotonin u neaktivni metabolit.
Postoji i presinaptička transportna pumpa selektivna za serotonin, nazvana transporter
serotonina ili SERT, koja čisti serotonin iz sinapse i vraća ga natrag u presinaptički neuron.
5HT 2A receptore
Ključ za razumijevanje zašto su antipsihotici atipični je razumijevanje farmakologije
5HT 2A receptora i značaja onoga što se događa kada su blokirani atipičnim antipsihoticima. Svi
5HT 2A receptori su postsinaptički, a 5HT 2A receptori nalaze se u mnogim regijama mozga.
Kada se nalaze na kortikalnim piramidalnim neuronima, oni su ekscitatorni ( Slika 5-15A , okvir
1) i stoga mogu poboljšati nizvodno otpuštanje glutamata ( Slika 5-15A , okvir 2). Kao što je
objašnjeno u poglavlju 4 , glutamat regulira otpuštanje dopamina nizvodno, pa stimulira ( Slika
5-15A ) ili blokira ( Slika 5-15B ) 5HT 2A receptori stoga također mogu regulirati nizvodno
otpuštanje dopamina. Kortikalni 5HT 1A receptori također reguliraju nizvodno otpuštanje
dopamina ( Slika 5-15C , razmatrana u nastavku).
A. Kortikalni 5HT 2A receptori smanjuju oslobađanje dopamina . Ovdje je prikazan

mehanizam kojim otpuštanje serotonina u korteksu može dovesti do smanjenog otpuštanja
dopamina u strijatumu. (1) Serotonin se oslobađa u korteksu i veže se na 5HT 2A receptore na
glutamatergičkim piramidalnim neuronima, uzrokujući aktivaciju tih neurona. (2) Aktivacija
glutamatergičkih piramidalnih neurona dovodi do oslobađanja glutamata u moždanom deblu, što
zauzvrat stimulira oslobađanje GABA. GABA se veže na dopaminergičke neurone koji strše iz
substancije nigre u striatum, inhibirajući oslobađanje dopamina (označeno točkastim obrisom
dopaminergičkog neurona).
B. Blokiranje kortikalnih 5HT 2A receptora povećava otpuštanje dopamina . (1) Ako su

receptori 5HT 2A na glutamatergičkim piramidalnim neuronima blokirani, tada se ti neuroni ne
mogu aktivirati otpuštanjem serotonina u korteksu (označeno točkastim obrisom
glutamatergičkog neurona). (2) Ako glutamat nije otpušten iz glutamatergičkih piramidalnih
neurona u moždano deblo, tada se oslobađanje GABA ne stimulira i zauzvrat ne može inhibirati
otpuštanje dopamina iz substancije nigre u striatum.
C. Kortikalna stimulacija 5HT 1A receptora povećava otpuštanje dopamina . Projekcije

serotonina iz jezgre raphe u korteks također stvaraju aksoaksonske veze s glutamatergičkim
piramidalnim neuronima. (1) Serotonin koji se oslobađa u tim sinapsama može se vezati na
5HT 1A receptore, što uzrokuje inhibiciju glutamatergičkog neurona (označeno točkastim obrisom
glutamatergičkog neurona). (2) Ako glutamat nije otpušten iz glutamatergičkih piramidalnih
neurona u moždano deblo, tada se oslobađanje GABA ne stimulira i zauzvrat ne može inhibirati
otpuštanje dopamina iz substancije nigre u striatum. Stoga je stimulacija kortikalnog
5HT 1A receptora funkcionalno analogna kortikalnom 5HT 2A receptoru blokada , pri čemu oba
dovode do povećanog oslobađanja dopamina u striatumu.
Slika 5-15
5HT 2A receptori koče oslobađanje dopamina u striatumu

5HT 2A stimulacija kortikalnih piramidalnih neurona serotoninom ( Slika 5-15A , okvir 1)
hipotetski blokira nizvodno otpuštanje dopamina u striatumu. To čini putem stimulacije
otpuštanja glutamata u moždanom deblu koje tamo pokreće oslobađanje inhibitorne GABA ( Slika
5-15A , okvir 2). Otpuštanje dopamina iz neurona u strijatumu je na taj način inhibirano ( Slika
5-15A ).
5HT 2A antagonizam reže sajlu kočnice
5HT 2A antagonizam kortikalnih piramidalnih neurona atipičnim antipsihotikom ometa serotonin

primjenjujući svoje djelovanje kočenja na otpuštanje dopamina putem 5HT 2A receptora ( Slika
5-15B , okvir 1). Stoga antagonizam 5HT 2A u korteksu hipotetski stimulira nizvodno otpuštanje
dopamina u striatumu ( Slika 5-15B ). To postiže smanjenjem otpuštanja glutamata u
moždanom deblu, što zauzvrat ne uspijeva pokrenuti otpuštanje inhibitorne GABA na tamošnjim
dopaminskim neuronima ( Slika 5-15B , okvir 2). Otpuštanje dopamina iz neurona nizvodno u
striatumu je na taj način dezinhibirano, što bi teoretski trebalo ublažiti EPS.
5HT 2A receptori u drugim područjima mozga također koče otpuštanje dopamina u
strijatumu
5HT 2A receptori teoretski reguliraju otpuštanje dopamina iz dopaminskih neurona
nigrostrijatuma dodatnim mehanizmima u dodatnim područjima mozga. To jest, serotoninski
neuroni čija su stanična tijela u srednjem mozgu mogu inervirati nigrostrijatne dopaminske
neurone i na razini dopaminskih neuronskih staničnih tijela u substanti nigri ( Slika 5-16A , okvir
2) i na dopaminskim neuronskim aksonskim završecima u striatum ( Slika 5-16A , okvir 1). Ova
inervacija može biti ili putem izravne veze između serotoninskog neurona i dopaminskog neurona
ili putem neizravne veze s GABA interneuronom. hipotetski stimulacija 5HT 2A receptora
serotoninom na oba kraja neurona substancije nigre blokira otpuštanje dopamina u striatumu
( Slika 5-16A ). S druge strane, antagonizam 5HT 2A receptora od strane atipičnog antipsihotika
na tim istim mjestima hipotetski stimulira nizvodno oslobađanje dopamina u striatumu ( Slika
5-16B ). Takvo otpuštanje dopamina u striatumu trebalo bi ublažiti EPS, što je teoretski razlog
zašto su antipsihotici sa svojstvima antagonista 5HT 2A atipični. 5HT1A receptori također
reguliraju oslobađanje dopamina u strijatumu ( Slika 5-16C , razmatrana u nastavku).
A. Stimulacija nigralnog i strijatalnog 5HT 2A receptora smanjuje oslobađanje

dopamina . (1) U striatumu, serotonergičke projekcije sinapsiraju izravno s dopaminergičkim
neuronima i neizravno preko GABAergičkih neurona. Na GABAergičkim neuronima, vezanje
serotonina na 5HT 2A receptore dezinhibira oslobađanje GABA, što zauzvrat smanjuje
oslobađanje dopamina (označeno točkastim obrisom dopaminergičkog neurona). Slično, kada se
serotonin veže na 5HT 2A receptore izravno na dopaminskim neuronima, to uzrokuje smanjenje
otpuštanja dopamina. (2) Serotonin također može smanjiti oslobađanje dopamina u striatumu
preko 5HT 2A vezanja u moždanom deblu. To jest, serotonin koji se oslobađa u raphe jezgri veže
se na 5HT 2A receptore na GABAergičkim interneuronima. To uzrokuje otpuštanje GABA na
dopaminergičke neurone u substantia nigra, čime se inhibira otpuštanje dopamina u striatum
(označeno točkastim obrisom dopaminergičkog neurona).
B. Blokiranje nigralnih i strijatalnih 5HT 2A receptora povećava oslobađanje dopamina .

(1) Ako su 5HT 2A receptori na GABAergičkim interneuronima u striatumu blokirani, tada
serotonin ne može stimulirati te receptore da izazovu oslobađanje GABA (naznačeno točkastim
obrisom GABAergičkog neurona). Stoga GABA ne može inhibirati oslobađanje dopamina. Slično,
blokada 5HT 2A receptora izravno na dopaminergičkim neuronima strijatuma sprječava inhibiciju
otpuštanja dopamina, čime se povećava dopamin u strijatumu. (2) U moždanom deblu, blokada
5HT 2A receptora na GABAergičkim interneuronima sprječava otpuštanje GABA na
dopaminergičke neurone u substanciji nigra (označeno točkastim obrisom GABAergičkog
neurona). Tako se dopamin može otpustiti u strijatum.
C. Stimulacija receptora Raphe 5HT 1A povećava otpuštanje dopamina . Vezanje

serotonina na 5HT1A receptore u jezgri rafe inhibira oslobađanje serotonina (označeno točkastim
obrisom serotoninskih neurona). (1) U striatumu smanjeno otpuštanje serotonina znači da
5HT 2A receptori na GABAergičkim i dopaminergičkim neuronima nisu stimulirani, što zauzvrat
znači da otpuštanje dopamina nije inhibirano. (2) Slično, u moždanom deblu, smanjeno
oslobađanje serotonina znači da 5HT 2A receptori na GABAergičkim interneuronima nisu
stimulirani i stoga se GABA ne oslobađa (označeno točkastim obrisom GABAergičkog neurona).
Tako se dopamin može otpustiti u strijatum.
Slika 5-16
Antagonizam 5HT 2A receptora teoretski čini antipsihotik atipičnim: nizak EPS
Dakle, kako to točno oslobađanje dopamina antagonizmom 5HT 2A smanjuje EPS? Odgovor na

ovo je prikazan na slikama 5-17 i 5-18 . Normalno, serotonin smanjuje otpuštanje dopamina iz
striatuma djelovanjem serotonina na različite 5HT 2A receptore o kojima se raspravljalo gore
( slike 5-15A , 5-16A , 5-17 ). Nasuprot tome, dva djelovanja atipičnog antipsihotika, naime
blokiranje i D 2 receptora i 5HT 2A receptora, prikazana su na slici 5-18 , jedno po jedno. S lijeve
strane, D 2 receptori su blokirani od strane D 2 antagonističko djelovanje atipičnog antipsihotika,
baš kao i konvencionalnog antipsihotika ( Slika 5-18A ). Kad bi to bilo jedino djelovanje lijeka,
bilo bi EPS-a ako bi popunjenost D 2 receptora dosegla 80% ili više ( Slika 5-18A ). To je upravo
ono što se događa s konvencionalnim antipsihotikom. Međutim, atipični antipsihotici imaju drugo
svojstvo, naime blokiranje 5HT 2A receptora, koji, kao što je gore objašnjeno, imaju višestruke
mehanizme kojima povećavaju otpuštanje dopamina u striatumu ( slike 5-15B , 5-16B , 5-
18B ). Rezultat ovog povećanog oslobađanja dopamina je da se dopamin natječe s
D 2 antagoniste receptora u striatumu, i smanjuje vezanje D 2 receptora tamo ispod 80% na više
od 60%, dovoljno za uklanjanje ekstrapiramidalnih simptoma ( Slika 5-18B ). Ovo je hipoteza
koja se najčešće povezuje s objašnjenjem mehanizma najvažnijih razlikovnih kliničkih svojstava
atipičnih antipsihotika, naime niskih ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) s usporedivim
antipsihotičkim djelovanjem.
Slika 5-17. Povećani prikaz interakcija serotonina (5HT) i dopamina (DA) u

nigrostrijatalnom DA putu na terminalima aksona u strijatumu . Normalno, 5HT inhibira
oslobađanje DA. (A) DA se pušta jer ga nijedan 5HT ne zaustavlja. Točnije, 5HT nije prisutan na
njegovom 5HT 2A receptoru na nigrostrijatalnom DA neuronu. (B) Sada oslobađanje DA inhibira
5HT u nigrostrijatalnom putu dopamina. Kada 5HT zauzme svoj 5HT 2A receptor na DA neuronu
(donji crveni krug), to inhibira otpuštanje DA, tako da nema DA u sinapsi (gornji crveni krug).
Slika 5-18. Antagonisti serotonina 2A u nigrostrijatalnom putu . (A) Postsinaptičke

dopaminske 2 (D 2 ) receptore blokira serotonin-dopaminski antagonist (SDA) u nigrostrijatalnom
putu dopamina. Ovo pokazuje što bi se dogodilo kada bi blokada D 2 bila jedino aktivno
djelovanje atipičnog antipsihotika – lijek bi se vezao samo na postsinaptičke D 2 receptore i
blokirao ih. Nasuprot tome, (B) pokazuje dvostruko djelovanje SDA, u kojem su i D 2 i
5HT 2A receptori blokirani. Zanimljivo je da drugo djelovanje antagonizma 5HT 2A zapravo
poništava prvo djelovanje D 2 antagonizam. To se događa jer se dopamin oslobađa kada
serotonin više ne može inhibirati njegovo oslobađanje. Drugi izraz za ovo je dezinhibicija. Dakle,
blokiranje 5HT 2A receptora dezinhibira dopaminski neuron, uzrokujući izlijevanje dopamina iz
njega. Posljedica toga je da se dopamin tada može natjecati sa SDA za D 2 receptor i poništiti
tamošnju inhibiciju. Kako je D 2 blokada time poništena, SDA uzrokuju malo ili nimalo
ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) ili tardivne diskinezije.
Antagonizam 5HT 2A receptora teoretski čini antipsihotik atipičnim: niska
hiperprolaktinemija
Kako djelovanje antagonista 5HT 2A smanjuje hiperprolaktinemiju? Serotonin i dopamin imaju

recipročne uloge u regulaciji lučenja prolaktina iz laktotrofnih stanica hipofize. To jest, dopamin
inhibira oslobađanje prolaktina putem stimuliranja D 2 receptora ( Slika 5-19 ), dok serotonin
potiče oslobađanje prolaktina putem stimuliranja 5HT 2A receptora ( Slika 5-20 ). Stoga, kada su
samo D 2 receptori blokirani konvencionalnim antipsihotikom, dopamin više ne može inhibirati
oslobađanje prolaktina, pa razine prolaktina rastu ( Slika 5-21 ). Međutim, u slučaju atipičnog
antipsihotika, postoji istovremena inhibicija 5HT 2A receptore, pa serotonin više ne može
stimulirati otpuštanje prolaktina ( Slika 5-22 ). Ovo ublažava hiperprolaktinemiju blokade
D2 receptora . Iako je ovo zanimljiva teorijska farmakologija, u praksi svi antagonisti serotonina i
dopamina ne smanjuju izlučivanje prolaktina u istoj mjeri, a drugi uopće ne smanjuju povišenje
prolaktina.
Slika 5-19. Dopamin inhibira prolaktin . Dopamin inhibira otpuštanje prolaktina iz hipofiznih
laktotrofnih stanica u hipofizi kada se veže na D 2 receptore (crveni krug).
Slika 5-20. Serotonin stimulira prolaktin . Serotonin (5HT) stimulira otpuštanje prolaktina iz
hipofiznih laktotrofnih stanica u hipofizi kada se veže na 5HT 2A receptore (crveni krug). Dakle,
serotonin i dopamin imaju recipročno regulatorno djelovanje na otpuštanje prolaktina.
Slika 5-21. Konvencionalni antipsihotici i prolaktin . Konvencionalni antipsihotici su

D2 antagonisti i stoga se suprotstavljaju inhibitornoj ulozi dopamina na izlučivanje prolaktina iz
hipofiznih laktotrofa. Dakle, ovi lijekovi povećavaju razinu prolaktina (crveni krug).
Slika 5-22. Atipični antipsihotici i prolaktin . Ova slika pokazuje kako 5HT 2A antagonizam
poništava sposobnost D 2 antagonizma da poveća izlučivanje prolaktina. Kako dopamin i
serotonin imaju recipročne regulatorne uloge u kontroli izlučivanja prolaktina, jedan poništava
drugi. Stoga stimuliranje 5HT2A receptora poništava učinke stimuliranja D2 receptora . Ista stvar radi
obrnuto, naime, blokada 5HT 2A receptora (ovdje prikazanih) poništava učinke blokiranja
D 2 receptora (prikazanih na slici 5-21 ).
Antagonizam 5HT 2A receptora teoretski čini antipsihotik atipičnim: usporediva

antipsihotička djelovanja
Zašto antagonizam 5HT 2A ne poništava djelovanje antipsihotika? Iako konvencionalni
antipsihotici mogu samo smanjiti dopamin, i to će učiniti na D 2 receptorima u cijelom mozgu,
atipični antipsihotici sa svojim dodatnim svojstvima 5HT 2A antagonista imaju mnogo
kompliciranija neto djelovanja na aktivnost dopamina, budući da ne samo da smanjuju aktivnost
dopamina blokiranjem D 2 receptore, ali također mogu povećati oslobađanje dopamina i tako
povećati aktivnost dopamina neizravnim stimuliranjem dopaminskih receptora. Međutim, čini se
da su te radnje vrlo različite u različitim dijelovima mozga. U nigrostrijatalnom putu dopamina iu
tuberoinfundibularnom putu dopamina, postoji dovoljno oslobađanja dopamina putem atipičnih
antipsihotika da djelomično preokrenu neželjena djelovanja EPS-a i hiperprolaktinemije. Čini se
da se to ne događa u mezolimbičkom putu dopamina, budući da su antipsihotička djelovanja
atipičnih antipsihotika jednako snažna kao i ona konvencionalnih antipsihotika, vjerojatno zbog
regionalnih razlika u načinu na koji 5HT 2A receptori mogu ili ne mogu kontrolirati otpuštanje
dopamina. Trik je bio iskoristiti ove različite regionalne farmakološke mehanizme kako bi se dobili
najbolji klinički rezultati istovremenom blokadom D 2 receptora i 5HT 2A receptora koji mogu
slučajno imati neto blokadu različitih količina D 2 receptora u različitim područjima istog mozga
na isto vrijeme s istom drogom! Iako ovdje očito postoje mnogi drugi čimbenici, a ovo je
pretjerano pojednostavljeno objašnjenje, korisno je polazište za početak uvažavanja
farmakoloških djelovanja antagonista serotonina i dopamina kao jedinstvene klase atipičnih
antipsihotika.
Izrada terapijskog prozora
Jedan od načina da se prikaže ovaj fenomen različitog kliničkog djelovanja atipičnih antipsihotika
jest usporediti što se događa s vezanjem dopamina D 2 u striatumu kada se daje čisti
D 2 antagonist ( slika 5-4 ) naspram kada se atipični antipsihotik koji kombinira jednake ili daje
se veća snaga za blokiranje 5HT 2A receptora s D 2 antagonizmom ( Slika 5-23 ). U slučaju
čistog D 2 antagonista kao što je konvencionalni antipsihotik, pretpostavlja se da je količina
antagonizma D 2 receptora prikazana na slici 5-4 za striatum jednaka u limbičkom području i u
hipofizi. To je razlog zašto dobivate EPS i hiperprolaktinemiju u istoj dozi kao što dobivate
antipsihotičko djelovanje, naime kada su svi ovi D 2 receptori u svim tim područjima mozga
značajno blokirani (mnogi procjenjuju da je to približno 80%). Postoji malo ili nimalo prostora za
pomicanje između terapijskih djelovanja i nuspojava ( Slika 5-4 ).
Slika 5-23. Hipotetski pragovi za djelovanje atipičnih antipsihotika . Svi poznati

antipsihotici vežu se za dopaminski 2 receptor, pri čemu stupanj vezanja određuje hoće li se
pojaviti terapijski i/ili nuspojave. Za većinu atipičnih antipsihotika, popunjenost D2 receptora
veća od 80% u mezolimbičkom putu potrebna je za terapijske učinke, dok je popunjenost D2
veća od 80% u dorzalnom striatumu povezana s ekstrapiramidalnim nuspojavama (EPS) i
popunjenost D2 veća od 80% u hipofiza je povezana s hiperprolaktinemijom. Za konvencionalne
antipsihotike (tj. čiste D2 antagoniste) pretpostavlja se da je isti broj D2 receptora blokiran u
svim područjima mozga (vidi sliku 5-4 ).). Međutim, svojstva 5HT2A i 5HT1A atipičnih
antipsihotika mogu vjerojatno smanjiti količinu D2 antagonizma u dorzalnom striatumu i hipofizi,
ali ne i u limbičkom području; prema tome, može postojati veća popunjenost D2 receptora u
limbičkom području nucleus accumbens (nije prikazano), možda do 80% popunjenosti, dok su
nigrostrijatni i hipofizni D2 receptori zauzeti samo 60% zbog svojstava 5HT2A i 5HT1A atipičnih
antipsihotici.
Međutim, u slučaju atipičnog antipsihotika, gdje uglavnom svi ovi lijekovi imaju afinitet za
blokiranje 5HT 2A koji je jednak ili veći od njihovog afiniteta za blokiranje D 2 receptora, količina
D 2 antagonizma u striatumu je niža na iste doze kada lijekovi imaju antipsihotičko djelovanje.
Ovo stvara prozor između doze koja ima antipsihotičko djelovanje i doze koja uzrokuje EPS ili
povišene razine prolaktina ( Slika 5-23 ). Dok se pretpostavlja da su D 2 receptori blokirani za 80% u
limbičkim područjima kako bi uzrokovali antipsihotičko djelovanje, D 2 Pretpostavlja se da su receptori i u striatumu i
u hipofizi blokirani samo približno 60%, ispod praga za nuspojave. Naravno, ako se doza
atipičnog antipsihotika dovoljno povisi, na kraju će doći do 80% blokade čak i striatuma i
hipofize, a lijek će izgubiti svoja atipična svojstva. Stoga je lijek samo "atipičan" u prozoru
doziranja prikazanom na slici 5-23 . Ovaj prozor je stvoren činjenicom da atipični antipsihotici
gotovo uvijek imaju veći afinitet za 5HT 2A receptore nego za D 2 receptore.
Možete vizualizirati relativno djelovanje atipičnih antipsihotika na 5HT 2A receptore u odnosu na
D 2 receptore gledajući istovremeno relativne potencije pojedinačnih atipičnih antipsihotika za
vezanje 5HT 2A receptora u odnosu na D 2 receptore ( Slika 5-24 ). Atipični antipsihotici mogu
se kategorizirati na mnogo načina, ali za našu raspravu u ovom poglavlju, organizirat ćemo ih
kao "borove" (peens) ( Slika 5-24A ), "gotove" ( Slika 5-24B ) ili " dvije koštice i rip” ( Slika 5-
24C). Specifično, farmakološka svojstva vezanja svakog lijeka predstavljena su kao niz
polukvantitativnih i rangiranih relativnih snaga vezanja na brojne receptore neurotransmitera.
Ove brojke su konceptualne i nisu točno kvantitativne, mogu se razlikovati od jednog laboratorija
do drugog, od vrste do vrste i od metode do metode, a konsenzusne vrijednosti za svojstva
vezivanja evoluiraju tijekom vremena. Jače vezanje (veći afinitet) prikazano je lijevo od
vrijednosti za D 2 receptor, slabije vezanje (niži afinitet) prikazano je desno. Budući da su svi ovi
agensi dozirani da zauzmu oko 60% ili više strijatalnih D 2 receptora ( Slika 5-23 ), svi receptori
lijevo od D 2 na Slici 5-24 zauzeti su na razini od 60% ili više pri razinama doziranja
antipsihotika. Za ove receptore lijevo također postoje potencijalno klinički relevantna djelovanja
receptora čak i pri dozama ispod onih za liječenje psihoze. Receptori desno od D 2 na slici 5-
24 zauzeti su na razini manjoj od 60% pri razinama doziranja antipsihotika. Desno
od D2 prikazani su samo oni receptori koji su vezani za lijek unutar reda veličine
snage afiniteta D2 . Ova djelovanja receptora imaju potencijalno relevantna klinička djelovanja
unatoč nižim razinama popunjenosti od D 2 receptora, sa sve manjim razinama popunjenosti jer
je receptor naveden sve dalje i dalje desno, a također i kada se daje u nižim dozama od
uobičajenih razina doziranja antipsihotika.
Slika 5-24. 5HT 2A vezanje atipičnim antipsihoticima . Ovdje je prikazan vizualni prikaz

profila vezivanja atipičnih antipsihotika (vidi sliku 5-1 ). Svaki obojeni okvir predstavlja različito
svojstvo vezivanja, pri čemu veličina i položaj okvira odražavaju moć vezivanja svojstva (tj.
veličina označava snagu u odnosu na standardnu K i ljestvicu, dok položaj odražava snagu u
odnosu na druga svojstva vezivanja toga droga). Okomita isprekidana linija presijeca veznu
kutiju receptora dopamina 2 (D 2 ), sa svojstvima vezanja koja su snažnija od D 2 na lijevoj i
onima koja su manje potentna od D 2 na desnoj strani. Zanimljivo, D2 vezanje nije najsnažnije
svojstvo za bilo koji od atipičnih antipsihotika. (A) Svi "borovi" (klozapin, olanzapin, kvetiapin,
asenapin) mnogo se snažnije vežu za 5HT 2A receptor nego za D 2 receptor. (B) "Doni"
(risperidon, paliperidon, ziprasidon, iloperidon, lurasidon) također se snažnije vežu za
5HT 2A receptor nego za D 2 receptor, ili pokazuju sličnu moć na oba receptora. (C) Aripiprazol i
kariprazin vežu se jače za D2 receptor nego za 5HT2A receptor , dok brekspiprazol ima sličnu moć na
oba receptora.
Poanta je da, iako ne postoje dva atipična antipsihotika koja nemaju točno iste farmakološke
profile vezanja, lako je vidjeti da je za borove ( Slika 5-24A ) i za dones ( Slika 5-24B ), vezanje
5HT 2A receptora uvijek na lijevo od D 2 veza. Ovo svojstvo vezanja veće 5HT 2A nego
D 2 snage vezivanja je ono za što se naširoko smatra da ove lijekove čini "atipičnim"
antipsihoticima i da stvara "prozor" atipičnog antipsihotičkog djelovanja koji je teoretski povezan
s niskim EPS-om, kao i s niskom sklonošću ka povisiti prolaktin. Imajte na umu da je za dva
pipsa i rip, snaga vezanja 5HT 2A desno od D 2 vezanje, i stoga manje potentno od vezanja
D 2 ( Slika 5-24C ). Činjenica da su dva pipsa i rip još uvijek atipični antipsihotici u svojim
kliničkim svojstvima pripisuje se drugim djelovanjima, kao što će biti objašnjeno u odjeljcima u
nastavku o 5HT 1A receptorima i djelomičnom agonizmu D 2 receptora. Umjesto snažnijeg
vezanja 5HT 2A od D 2 , kao što je slučaj s borovima i borovima, vezanje na 5HT 1A receptore i
djelomični agonizam D 2 receptora mogu biti razlog za atipična svojstva dva pipsa i ripa.
Djelomični agonizam 5HT 1A također može antipsihotik učiniti atipičnim
Da bismo razumjeli kako 5HT 1A djelomični agonizam također može smanjiti EPS, važno je
razumjeti kako 5HT 1A receptori funkcioniraju u različitim dijelovima mozga i kako mogu
regulirati otpuštanje dopamina u strijatumu.
Postsinaptički 5HT 1A receptori u prefrontalnom korteksu su akceleratori za
oslobađanje dopamina u striatumu
Ako je stimulacija 5HT 2A "kočnica" koja zaustavlja otpuštanje dopamina nizvodno ( Slika 5-
15A ), a antagonizam 5HT 2A "presijeca kočni kabel", pojačavajući otpuštanje dopamina ( Slika
5-15B ), koji je akcelerator za oslobađanje dopamina nizvodno u strijatum? Odgovor su
postsinaptički 5HT 1A receptori na piramidalnim neuronima u korteksu ( Slika 5-15C , okvir 1).
Stimulacija 5HT 1A receptora u korteksu hipotetski stimulira nizvodno oslobađanje dopamina u
striatumu, smanjenjem otpuštanja glutamata u moždanom deblu, što zauzvrat ne uspijeva
pokrenuti otpuštanje inhibitorne GABA na tamošnjim dopaminskim neuronima ( Slika 5-15C ,
okvir 2). Dopaminski neuroni su na taj način dezinhibirani, baš kao što su to slučaj
s antagonistom 5HT 2A . To bi teoretski uzrokovalo otpuštanje dopamina u strijatumu i ublažilo
EPS.
Presinaptički 5HT 1A receptori u raphe također su akceleratori za otpuštanje dopamina
u striatumu
5HT 1A receptori ne samo da mogu biti postsinaptički u cijelom mozgu ( Slike 5-15C , 5-
16B , 5-16C ), već također mogu biti presinaptički na dendritima i staničnim tijelima
serotoninskih neurona u srednjem mozgu ( Slika 5-25A). ). Zapravo, jedina vrsta presinaptičkog
5HT receptora na somatodendritičkom kraju serotoninskog neurona je 5HT1A receptor ( Slika 5-
25A ). Kada se 5HT otkrije na presinaptičkom somatodendritičkom 5HT 1A receptore na
neuronskim dendritima i na tijelu neuronske stanice, to aktivira funkciju autoreceptora koja
uzrokuje usporavanje protoka neuronskih impulsa kroz serotoninski neuron i smanjenje
otpuštanja serotonina iz njegovog terminala aksona ( Slika 5-25B ). Smatra se da su regulacija i
desenzibilizacija ovih presinaptičkih 5HT 1A somatodendritičkih autoreceptora ključni za
antidepresivno djelovanje lijekova koji blokiraju ponovnu pohranu serotonina, a o tome se govori
u 7. poglavlju o antidepresivima.
Slika 5-25. 5HT 1A autoreceptori . Presinaptički 5HT 1A receptori su autoreceptori smješteni

na tijelu stanice i dendritima, te se stoga nazivaju somatodendritički autoreceptori (A). Kada se
serotonin (5HT) veže za ove 5HT 1A receptore, uzrokuje prekid protoka neuronskih impulsa 5HT,
što je ovdje prikazano kao smanjena električna aktivnost i smanjenje otpuštanja 5HT iz sinapse s
desne strane (B).
Kada serotonin zauzme presinaptički 5HT 1A somatodendritički autoreceptor u srednjem mozgu,

gdje su smješteni ( Slika 5-15C , okvir 2; Slika 5-16C , okvir 2), to isključuje serotoninske
neurone. Putovi serotonina od raphea ( Slika 5-16C , okvir 2) do substancije nigre ( Slika 5-16C ,
okvir 2) i do striatuma ( Slika 5-16C , okvir 1) stoga su "isključeni" u prisutnosti serotonina na
presinaptičkom 5HT1A receptore ; kao posljedica toga, serotonin se ne otpušta na postsinaptičke
5HT 2A receptore na nigrostrijatalnim neuronima, čija bi aktivacija obično inhibirala oslobađanje
dopamina u strijatumu ( Slika 5-16A). Nedostatak otpuštanja serotonina zbog stimulacije
presinaptičkih 5HT 1A receptora omogućuje nigrostrijatalnim dopaminskim neuronima da budu
aktivni i stoga oslobađaju dopamin u striatumu ( Slika 5-16C ). Pre- i postsinaptički
5HT 1A receptori rade zajedno kako bi pojačali oslobađanje dopamina u striatumu, a kada su oba
stimulirana određenim atipičnim antipsihoticima, to teoretski ublažava EPS.
Neki, ali ne svi, atipični antipsihotici imaju snažna svojstva djelomičnog agonista 5HT 1A ( Slika 5-
26 ). Konkretno, dva pipsa i rip, točnije aripiprazol i eksperimentalni antipsihotici brekspiprazol i
kariprazin, svi imaju 5HT 1A parcijalna agonistička djelovanja ne samo da su snažnija od njihovih
5HT 2A antagonističkih djelovanja, nego su usporediva s njihovim D 2 antagonističkim
djelovanjima ( Slika 5- 26C ). Djelovanje antagonista 5HT 2A također može pridonijeti atipičnim
svojstvima ova tri agensa ( Slika 5-26C ), ali smanjenju EPS-a za ta agensa vjerojatno je dat
veliki poticaj dodatnom prisutnošću snažnog 5HT 1A djelomično djelovanje agonista. Osim toga,
imajte na umu da su potencijalno klinički relevantna djelomična agonistička djelovanja 5HT 1A
prisutna za neke pine (osobito klozapin i kvetiapin) ( Slika 5-26A ) i neke done (osobito lurasidon, iloperidon i
ziprasidon) ( Slika 5 -26B ), s tim da su svojstva vezanja dalje lijevo relativno snažnija i stoga
potencijalno klinički relevantnija, kao i pri razinama doziranja antipsihotika.
Slika 5-26. 5HT 1A vezanje atipičnim antipsihoticima . Ovdje je prikazan vizualni prikaz

profila vezivanja atipičnih antipsihotika (vidi sliku 5-1 ). (A) I klozapin i kvetiapin vežu se jače za
5HT1A receptor nego za D2 receptor , dok se asenapin slabije veže za 5HT1A receptor , a olanzapin se
uopće ne veže na njega. (B) Svi "doni" (risperidon, paliperidon, ziprasidon, iloperidon, lurasidon)
vežu se na 5HT 1A receptor s manjom snagom nego na D 2 receptor. (C) Aripiprazol,
brekspiprazol i kariprazin imaju sličnu relativnu snagu za D 2 i 5HT1A receptore .
Vezanje 5HT 1A zapravo je najsnažnije svojstvo brekspiprazola.
Najviše oslobađanja dopamina u strijatumu, a najmanje EPS-a može doći kada
maknete nogu s kočnice i pritisnete papučicu gasa
Ako je blokiranje 5HT 2A receptora kao skidanje noge s kočnice, a ako je stimulacija
5HT 1A receptora kao nagaženje na papučicu gasa, to bi moglo objasniti zašto bi obje ove radnje
koje oslobađaju dopamin iz strijatuma mogle biti aditivne. To također može potencijalno objasniti
zašto atipični antipsihotici s bilo snažnim 5HT 2A antagonizmom ( Slika 5-24 ) ili
snažnim svojstvima agonista/djelomičnog agonista 5HT 1A ( Slika 5-26 ), ili s oba djelovanja,
imaju smanjenu incidenciju EPS-a. Stoga se čini da ili samo farmakološko djelovanje ili oba
farmakološka djelovanja zajedno doprinose atipičnim antipsihotičkim profilima specifičnih
atipičnih antipsihotika.
Ne samo da nekoliko atipičnih antipsihotika ima djelovanje djelomičnog agonista 5HT 1A ( Slika 5-

26 ), već i različita sredstva s poznatim ili sumnjičavim antidepresivnim djelovanjem, od
vilazodona do buspirona (povećanje selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina
[SSRI]/ponovne pohrane serotonina i norepinefrina inhibitori [SNRI]), na eksperimentalne
lijekove sa selektivnim ili mješovitim 5HT 1A djelomičnim agonizmom (npr. vortioksetin). To je
dovelo do nagađanja da oni atipični antipsihotici s 5HT 1A djelovanjem djelomičnog agonista koji
su dokazani antidepresivi (kao što su kvetiapin i aripiprazol) mogu djelomično djelovati preko
ovog mehanizma, te da drugi atipični antipsihotici s 5HT 1A djelomični agonisti također su
potencijalni antidepresivi (kao što su brekspiprazol, kariprazin, lurasidon, iloperidon i drugi).
Mehanizam na koji djelomični agonizam 5HT 1A ispoljava svoju moguću antidepresivnu
učinkovitost nije poznat, ali bi se mogao povezati s otpuštanjem dopamina i norepinefrina u
prefrontalnom korteksu ili s jačanjem razine serotonina u prisutnosti inhibitora ponovne pohrane
serotonina, što bi teoretski moglo biti povezano na antidepresivno djelovanje.
5HT 1B/D receptore
Presinaptički 5HT receptori su autoreceptori i detektiraju prisutnost 5HT, uzrokujući prekid
daljnjeg otpuštanja 5HT i protoka neuronskih impulsa 5HT. Gore spomenuti su presinaptički
receptori 5HT1A na somatodendritičkom kraju serotoninskog neurona ( Slika 5-25 ). Postoji i druga
vrsta presinaptičkog serotoninskog receptora, a nalazi se na drugom kraju neurona, na
završecima aksona ( Slika 5-27 ). Kada se 5HT otkrije u sinapsi putem presinaptičkih 5HT
receptora na terminalima aksona, to se događa preko 5HT 1B/D receptora koji se također
naziva terminalni autoreceptor ( Slika 5-27 ). U slučaju 5HT 1B/D terminalnog autoreceptora,
zauzetost 5HT ovog receptora uzrokuje blokadu otpuštanja 5HT ( Slika 5-27B ). S druge strane,
lijekovi koji blokiraju 5HT 1B/D autoreceptor mogu pospješiti oslobađanje 5HT, a to bi hipotetski
moglo rezultirati antidepresivnim djelovanjem, kao što je slučaj s eksperimentalnim
antidepresivom vortioksetinom o kojem se raspravljalo u poglavlju 7 . Među atipičnim
antipsihoticima, samo iloperidon, ziprasidon ( Slika 5-28B ) i asenapin ( Slika 5-28A ), koji još
nisu dokazani kao antidepresivi, imaju 5HT 1B/D vezanje jače od ili usporedivo s D 2 vezanjem,
iako mnogi drugi sredstva imaju nisku moć na ovaj receptor ( Slika 5-28), uključujući dokazane
antidepresive olanzapin, kvetiapin i aripiprazol. Međutim, veza 5HT 1B/D s antidepresivnim
djelovanjem ovih sredstava, iako vjerojatna, ostaje nedokazana.
Slika 5-27. 5HT 1B/D autoreceptori . Presinaptički 5HT 1B/D receptori su autoreceptori

smješteni na terminalu presinaptičkog aksona. Djeluju tako da otkrivaju prisutnost serotonina
(5HT) u sinapsi i uzrokuju prekid daljnjeg otpuštanja 5HT. Kada se 5HT nakupi u sinapsi (A),
dostupan je za vezanje na autoreceptor, koji zatim inhibira oslobađanje serotonina (B).
Slika 5-28. 5HT 1B/D vezanje atipičnim antipsihoticima . Ovdje je prikazan vizualni prikaz

profila vezivanja atipičnih antipsihotika (vidi sliku 5-1 ). (A) Klozapin, olanzapin i asenapin se
relativno slabo vežu za 5HT 1B receptor, dok se kvetiapin i asenapin vežu za 5HT 1D receptor. (B)
Risperidon, paliperidon, ziprasidon i iloperidon imaju određeni afinitet za 5HT 1B i
5HT 1D receptore. Konkretno, ziprasidon se jače veže za 5HT 1B receptor nego za D 2 receptor.
Lurasidon se ne veže za 5HT 1B/D. (C) Aripiprazol i brekspiprazol se slabo vežu za 5HT1B receptor ;
aripiprazol se također veže na 5HT 1D receptor; kariprazin se ne veže za 5HT 1B/D .
5HT 2C receptore
5HT 2C receptori su postsinaptički i reguliraju otpuštanje dopamina i
norepinefrina. Stimulacija 5HT 2C receptora je jedan eksperimentalni pristup novom
antipsihotiku, budući da ovo potiskuje otpuštanje dopamina, neobično više iz mezolimbičkih nego
iz nigrostriatalnih putova, dajući izvrstan predklinički profil: naime, antipsihotik bez EPS-a. Jedan
takav agens, 5HT 2C selektivni agonist vabacaserin, ušao je u klinička ispitivanja za liječenje
shizofrenije. Stimulacija 5HT 2C receptora također je eksperimentalni pristup liječenju pretilosti,
budući da to dovodi do gubitka tjelesne težine u pretkliničkim i kliničkim studijama. Još jedan
5HT 2C selektivni agonist, lorcaserin, sada je odobren za liječenje pretilosti. Psihofarmakološki
tretmani pretilosti, uključujući lorcaserin, raspravljaju se u 14. poglavlju .
Blokiranje 5HT 2C receptora stimulira oslobađanje dopamina i norepinefrina u prefrontalnom

korteksu i ima prokognitivno, ali osobito antidepresivno djelovanje kod pokusnih životinja.
Nekoliko poznatih i eksperimentalnih antidepresiva su antagonisti 5HT 2C , u rasponu od
određenih tricikličkih antidepresiva do mirtazapina, do agomelatina, a o njima se govori
u Poglavlju 7 o antidepresivima. Neki atipični antipsihotici imaju snažna 5HT 2C antagonistička
svojstva, osobito pinije, uključujući one s poznatim antidepresivnim djelovanjem, naime kvetiapin
i olanzapin ( Slika 5-29A).). Olanzapin se često kombinira s fluoksetinom kako bi se pojačalo
antidepresivno djelovanje olanzapina kod depresije otporne na liječenje i bipolarne depresije.
Fluoksetin nije samo dobro poznati SSRI, već također ima snažna svojstva antagonista
5HT 2C koja ne samo da mogu pridonijeti njegovim antidepresivnim učincima kao monoterapija,
već također mogu dodati 5HT 2C antagonističkim djelovanjima olanzapina kada se daje
kombinacija olanzapina i fluoksetina. Za kvetiapin postoje neki dokazi o farmakološkom
sinergizmu između njegovih svojstava blokiranja ponovne pohrane norepinefrina i njegovih
svojstava antagonista 5HT 2C (vidi NET za kvetiapin na slici 5-47 , lijevo i snažnije od
5HT 2C antagonizam). Svaki od ova dva mehanizma može potaknuti otpuštanje dopamina i
norepinefrina u prefrontalnom korteksu, nešto što je teoretski povezano s djelovanjem
antidepresiva. O tome se također govori u 7. poglavlju o antidepresivima. Snažna
antagonistička djelovanja 5HT 2C sugeriraju teoretske antidepresivne učinke asenapina ( Slika 5-
29A ), ali postoje samo relativno slabi učinci vezanja 5HT 2C za većinu ostalih atipičnih
antipsihotika ( Slika 5-29B i C ).
Slika 5-29. Vezanje 5HT 2C atipičnim antipsihoticima . Ovdje je prikazan vizualni prikaz

profila vezivanja atipičnih antipsihotika (vidi sliku 5-1 ). (A) Svi "borovi" (klozapin, olanzapin,
kvetiapin, asenapin) vežu se jače za 5HT 2C receptor nego za D 2 receptor. (B) Svi "doni"
(risperidon, paliperidon, ziprasidon, iloperidon, lurasidon) imaju neki afinitet za 5HT 2C receptor,
iako nijedan s većom snagom nego za D 2 receptor. (C) Aripiprazol, brekspiprazol i kariprazin svi
imaju relativno slab afinitet za 5HT 2C receptor.
5HT3 receptore _
5HT3 receptori su postsinaptički i reguliraju inhibitorne GABA interneurone u različitim područjima
mozga koji zauzvrat reguliraju otpuštanje niza neurotransmitera, od samog serotonina do
acetilkolina, norepinefrina, dopamina i histamina. 5HT3 receptori su također uključeni u centralno
posredovano povraćanje i moguće također u mučninu. Periferni 5HT3 receptori u crijevima
reguliraju motilitet crijeva.
Blokiranje 5HT3 receptora u zoni okidača kemoreceptora u moždanom deblu utvrđen je terapijski

pristup ublažavanju mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom raka. Blokiranje
5HT3 receptora na GABA interneuronima povećava otpuštanje serotonina, dopamina, norepinefrina,
acetilkolina i histamina u korteksu i stoga je novi pristup antidepresivu i prokognitivnom
sredstvu. Dokazani antidepresiv mirtazapin i eksperimentalni antidepresiv vortioksetin snažni su
5HT3 antagonisti, a to može pridonijeti antidepresivnom djelovanju takvih sredstava, posebno u
kombinaciji s inhibicijom ponovne pohrane serotonina, norepinefrina i/ili dopamina.
Antidepresivno djelovanje povezano s 5HT 3 receptore i druge serotoninske receptore raspravlja
se u 7. poglavlju o antidepresivima. Među atipičnim antipsihoticima, samo klozapin ima moć
vezanja 5HT3 usporedivu s njegovom snagom vezanja D2 , a ostali imaju vrlo slab ili praktički
nikakav afinitet za ovaj receptor, tako da antagonizam 5HT3 vjerojatno ne pridonosi kliničkom
djelovanju atipičnih antipsihotika.
5HT6 receptore _
5HT6 receptori su postsinaptički i mogu biti ključni regulatori oslobađanja acetilkolina i kognitivnih
procesa. Blokiranje ovog receptora poboljšava učenje i pamćenje kod pokusnih životinja. 5HT6
antagonisti su predloženi kao novi pro - kognitivni agensi za kognitivne simptome shizofrenije
kada se dodaju atipičnim antipsihoticima. Neki atipični antipsihotici su snažni antagonisti
5HT6 ( klozapin, olanzapin, asenapin) u odnosu na vezanje D 2 ( Slika 5-30A ), a drugi atipični
antipsihotici imaju umjereno ili slabo vezanje na 5HT6 receptore u odnosu na vezanje
D 2 (kvetiapin, ziprasidon, iloperidon). aripiprazol, brekspiprazol) (Slika 5-30A , B , C ), ali
ostaje nejasno kako ovo djelovanje pridonosi bilo kojem od njihovih kliničkih profila.
Slika 5-30. Vezanje 5HT 6 i 5HT 7 atipičnim antipsihoticima . Ovdje je prikazan vizualni

prikaz profila vezivanja atipičnih antipsihotika (vidi sliku 5-1 ). (A) Klozapin, olanzapin i asenapin
se svaki snažnije vežu za 5HT6 receptor , dok je vezanje kvetiapina za 5HT6 receptore relativno
slabo. Svaki od klozapina, kvetiapina i asenapina ima veći afinitet za 5HT7 receptor u usporedbi s
D2 receptorom . Olanzapin se također veže na 5HT7 receptor , ali s relativno slabom snagom. (B) Od
dona samo se ziprasidon i iloperidon vežu za 5HT 6, i u oba slučaja ovaj 5HT6 afinitet je slabiji
nego za D 2 receptor. Risperidon, paliperidon i lurasidon imaju veći afinitet za 5HT7 receptor nego
za D2 receptor . Ziprasidon također ima relativno snažno vezanje na 5HT7 receptor , iako s manjim
afinitetom nego za D2 receptore . (C) Aripiprazol i brekspiprazol imaju relativno slab afinitet za
5HT6 receptore . Aripiprazol, brekspiprazol i kariprazin se vežu za 5HT 7 receptor, ali nijedan s
većom snagom nego za D 2 receptor.
5HT7 receptore _
5HT 7 receptori su postsinaptički i važni su regulatori oslobađanja serotonina. Kada je blokiran,
oslobađanje serotonina je dezinhibirano, osobito kada se antagonizam 5HT7 kombinira s inhibicijom
ponovne pohrane serotonina. O tome se detaljnije raspravlja kasnije u ovom poglavlju i također
u 7. poglavlju o antidepresivima. Smatra se da su novi selektivni antagonisti 5HT7 regulatori
cirkadijalnih ritmova, sna i raspoloženja u pokusnih životinja. Nekoliko dokazanih antidepresiva
ima barem umjereni afinitet za 5HT7 receptore kao antagoniste, uključujući amoksapin,
dezipramin, imipramin, mianserin, fluoksetin i eksperimentalni antidepresiv vortioksetin. Nekoliko
borova i borova je snažan 5HT 7 antagonista u odnosu na vezanje D 2 (lijevo od D 2 za klozapin,
kvetiapin i asenapin na slici 5-30A , i lijevo od D 2 za risperidon, paliperidon i lurasidon na slici
5-30B ). Ostali pines, dones te dvije koštice i rip također imaju umjerene afinitete (desno na slici
5-30A , B , C ) koji su potencijalno klinički relevantni.
Vjerojatno je, ali nije dokazano, da antagonizam 5HT 7 doprinosi poznatom antidepresivnom

djelovanju kvetiapina, posebno u kombinaciji sa SSRI/SNRI, te u kombinaciji s njegovim drugim
potencijalnim antidepresivnim mehanizmima o kojima je gore raspravljano za kvetiapin, kao što
su NET inhibicija, 5HT 2C antagonizam i 5HT 1 Djelomični agonizam. Također je vjerojatno, ali
nije dokazano, da bi antagonizam 5HT7 mogao pridonijeti poznatom antidepresivnom djelovanju
aripiprazola, posebno u kombinaciji sa SSRI/SNRI i u kombinaciji s njegovim 5HT1A djelomični
agonizam. To dovodi do nagađanja da bi lurasidon, asenapin, brekspiprazol i drugi mogli imati
antidepresivni potencijal u unipolarnom velikom depresivnom poremećaju, posebno u kombinaciji
sa SSRI/SNRI, ali u ovom trenutku potrebno je više kliničkih ispitivanja da se to dokaže. Noviji
podaci već ukazuju na antidepresivno djelovanje lurasidona u bipolarnoj depresiji.
D 2 parcijalni agonizam (DPA) čini antipsihotik atipičnim
Neki antipsihotici djeluju tako da stabiliziraju neurotransmisiju dopamina u stanju između tihog
antagonizma i pune stimulacije/agonističkog djelovanja djelujući kao djelomični agonisti na
D 2 receptore ( Slika 5-31 ). Djelomična agonistička djelovanja na receptore povezane s G-
proteinom, prema kojima su D 2 receptori kategorizirani, objašnjena su u poglavlju 2 i
ilustrirana na slikama 2-3 do 2-10 . Parcijalni agonisti dopamina (DPA) teoretski se vežu za
D 2 receptor na način koji nije ni previše antagonističan poput konvencionalnih antipsihotika
("prehladno", s antipsihotičnim djelovanjem, ali ekstrapiramidalnim simptomima: Slika 5-32A),
niti previše stimulativno poput samog stimulansa ili dopamina ("prevruće", s pozitivnim
simptomima psihoze: Slika 5-32B ). Umjesto toga, djelomični agonist veže se na posrednički
način ("baš kako treba", s antipsihotičnim djelovanjem, ali bez ekstrapiramidalnih
simptoma: Slika 5-32C ). Iz tog razloga, djelomični agonisti se ponekad nazivaju lijekovima
"Zlatokose" ako postižu ravnotežu "baš pravu" između potpunog agonizma i potpunog
antagonizma. Međutim, kao što ćemo vidjeti, ovo je objašnjenje pretjerano pojednostavljeno i
ravnoteža je različita za svaki lijek u klasi parcijalnih D 2 agonista.
Slika 5-31. D 2 djelomični agonizam . Treće svojstvo koje antipsihotik može učiniti atipičnim
jest parcijalni agonizm dopamina 2 (DPA). Ova sredstva mogu stabilizirati neurotransmisiju
dopamina u stanju između tihog antagonizma i pune stimulacije.
Slika 5-32. Spektar dopaminske neurotransmisije . Pojednostavljeno objašnjenje djelovanja

na dopamin. (A) Konvencionalni antipsihotici vežu se za D 2 receptor na način koji je
"prehladan"; to jest, imaju snažno antagonističko djelovanje dok sprječavaju agonističko
djelovanje i stoga mogu smanjiti pozitivne simptome psihoze, ali također uzrokovati
ekstrapiramidalne simptome (EPS). (B) Agonisti D 2 receptora, kao što je sam dopamin, su
"prevrući" i stoga mogu dovesti do pozitivnih simptoma. (C) Parcijalni agonisti D 2 vežu se na
posrednički način za D 2 receptor i stoga su "taman", s antipsihotičnim djelovanjem, ali bez EPS-
a.
Parcijalni agonisti imaju intrinzičnu sposobnost vezanja receptora na način koji uzrokuje prijenos
signala s receptora u sredini između punog izlaza i bez izlaza ( Slika 5-33 ). Prirodni
neurotransmiter općenito funkcionira kao potpuni agonist i uzrokuje maksimalnu transdukciju
signala iz receptora koji zauzima ( Slika 5-33 , gore), dok antagonisti u biti isključuju sav izlaz iz
receptora koji zauzimaju i čine ih "tišima" u smislu komuniciranje s nizvodnim kaskadama
prijenosa signala ( Slika 5-33 , sredina). Djelomični agonisti uzrokuju učinak receptora koji je
veći od tihog antagonista, ali manji od punog agonista ( Slika 5-33, dno). Stoga su između ove
dvije krajnosti mogući mnogi stupnjevi djelomičnog agonizma. Puni agonisti, antagonisti i
djelomični agonisti mogu izazvati različite promjene u konformaciji receptora koje dovode do
odgovarajućeg raspona izlaza transdukcije signala iz receptora ( Slika 5-34 ).
Slika 5-33. Izlaz dopaminskih receptora . Sam dopamin je potpuni agonist i uzrokuje potpuni
učinak receptora (gore). Konvencionalni antipsihotici su potpuni antagonisti i dopuštaju malo ili
nimalo izlaza receptora (sredina). Isto vrijedi i za atipične antipsihotike koji su antagonisti
serotonina i dopamina. Međutim, D 2 parcijalni agonisti (DPA) mogu djelomično aktivirati izlaz
dopaminskih receptora i uzrokovati stabilizirajuću ravnotežu između stimulacije i blokade
dopaminskih receptora (dno).
Slika 5-34. Spektar agonista i konformacija receptora . Ova slika prikazuje promjene u
konformaciji receptora kao odgovor na pune agoniste u odnosu na antagoniste u odnosu na
djelomične agoniste. Kod potpunih agonista, konformacija receptora je takva da postoji snažna
transdukcija signala kroz G-protein-vezan sustav drugog glasnika D 2 receptora (lijevo).
Antagonisti se, s druge strane, vežu za D 2receptor na način koji proizvodi konformaciju
receptora koja nije sposobna za bilo kakvu transdukciju signala (sredina). Parcijalni agonisti, kao
što je parcijalni agonist dopamina (DPA), uzrokuju konformaciju receptora tako da postoji
srednja količina prijenosa signala (desno). Međutim, djelomični agonist ne inducira toliko prijenos
signala kao potpuni agonist.
Nevjerojatna karakteristika D 2 receptora je da je potrebna samo vrlo mala količina signalne
transdukcije kroz D 2 receptore u striatumu za parcijalni agonist dopamin D 2 receptora kako bi
se izbjegle ekstrapiramidalne nuspojave. Stoga vrlo mali stupanj djelomičnog agonističkog
svojstva, koji se ponekad naziva "unutarnja aktivnost", može imati vrlo različite skupove kliničkih
posljedica u usporedbi s potpuno tihim i potpuno blokiranim D2 receptorom , što čine gotovo svi
poznati konvencionalni i atipični antipsihotici. Svi ti agensi leže krajnje lijevo na spektru
djelomičnog agonista D 2 na slici 5-35 . Djelomični agonisti koji mogu liječiti shizofreniju leže
daleko lijevo na D2 spektra djelomičnog agonista, ali ne sve do punog antagonista. Nasuprot
tome, sam dopamin, prirodni potpuni agonist, nalazi se skroz desno na D 2 spektru djelomičnog
agonista na slici 5-35 . Sredstva koja mogu liječiti Parkinsonovu bolest (kao što su ropinirol i
pramipeksol) nalaze se daleko desno u spektru parcijalnih D 2 agonista.
Slika 5-35. Spektar parcijalnih agonista dopamina . Djelomični agonisti dopamina mogu
sami spadati u spektar, pri čemu neki imaju djelovanje bliže tihom antagonistu, a drugi imaju
djelovanje bliže punom agonistu. Sredstva s previše agonizma mogu biti psihotomimetici i stoga
neučinkoviti antipsihotici. Umjesto toga, čini se da parcijalni agonisti koji su bliže kraju spektra
antagonista (kao što su aripiprazol, kariprazin ili brekspiprazol, ali ne bifeprunoks) imaju povoljne
profile. Amisulprid i sulpirid mogu biti vrlo djelomični agonisti, s tim da su njihova klinička
svojstva djelomičnih agonista očiglednija pri nižim dozama.
Ono što je toliko zanimljivo jest kako vrlo mali pomaci krajnje lijevo i prema gore djelomičnog
agonističkog spektra na slici 5-35 mogu imati duboke učinke na klinička svojstva antipsihotika:
samo malo preblizu čistom antagonistu (previše lijevo ), i to je samo konvencionalni antipsihotik
s EPS-om i akatizijom osim ako nema druga svojstva 5HT 2A /5HT 1A koja kompenziraju to što je
previše ulijevo (usporedivo s "previše hladno" na slici 5-32A). S druge strane, samo malo
previše udesno, i to je atipični antipsihotik bez EPS-a ili akatizije, ali koji je previše aktivirajući,
sposoban pogoršati pozitivne simptome shizofrenije i također izazvati nepodnošljivu mučninu i
povraćanje (usporedivo s "previše" vruće” na slici 5-32B ). Neuhvatljivo rješenje Zlatokose lijeka
koji je podnošljivi antipsihotik u visokim dozama bez EPS-a i podnošljiv antidepresiv u niskim
dozama traži se empirijski iterativnim uvođenjem niza parcijalnih agonista od kojih se svaki
razlikuje po svom unutarnjem djelovanju koje pokazuje posljedice ili preblizu antagonističkom
kraju spektra ili predaleko od tog kraja spektra. Ovo je samo teorija o tome kako ugraditi sićušne
komadiće djelomičnog agonizma u D 2 antagonista može dramatično promijeniti njegova klinička
svojstva, ali postoje neki razumni dokazi za tu mogućnost, s obzirom na to da postoji nekoliko
sredstava sa značajnim kliničkim testiranjem ili iskustvom koja su dostupna i koja su testirala
ovaj farmakološki koncept u pacijenata sa shizofrenijom.
Na primjer, moguće je da su stariji agensi sulpirid i amisulprid (nije dostupan u SAD-u) jedva da
su izvan antagonističkog dijela spektra, bez dovoljnog djelovanja 5HT 2A ili 5HT 1A da to oproste,
i stoga imaju niske, ali ne nulte vrijednosti EPS sa snažnim antipsihotičkim djelovanjem pri
visokim dozama, uz anegdotalno, ali nedovoljno ispitano djelovanje antidepresiva i negativnih
simptoma pri niskim dozama ( Slika 5-35 ). Provedeno je prilično opsežno testiranje pet drugih
parcijalnih agonista prikazanih na slici 5-35, s progresivnim povećanjem količine djelomičnog
agonističkog djelovanja kako idu slijeva nadesno. Prva strijelica bačena u spektar parcijalnih
agonista bio je OPC4392 (strukturno i farmakološki povezan s aripiprazolom i brekspiprazolom,
koji su kasnije testirani). OPC4392 je sletio preblizu agonističkog dijela krivulje, iako je imao
relativno malu intrinzičnu aktivnost. Ovo je iznenadilo istražitelje, koji su otkrili da, iako OPC4392
poboljšava negativne simptome shizofrenije, također aktivira, a ne stalno poboljšava pozitivne
simptome shizofrenije, i u ravnoteži nije imao profil prihvatljivog antipsihotika pa nikada nije bio
stavljen na tržište.
Međutim, istražitelji su bacili još jednu strelicu bliže antagonističkom dijelu spektra i ona je pala
kao aripiprazol. Ovo sredstvo je doista atipični antipsihotik kod kojeg je ravnoteža poboljšana
tako da ublažava pozitivne simptome bez aktiviranja negativnih simptoma pri višim dozama
antipsihotika, dok se pri nižim dozama pokazuje kao antidepresiv. Aripiprazol još uvijek ima
određenu akatiziju, a neki su mislili da je to zato što je možda malo preblizu kraju spektra
antagonista. Stoga je druga strelica, nazvana bifeprunox, bila usmjerena dalje u spektru, sletivši
kao više agonist od aripiprazola, ali manje kao agonist od OPC4392, nadajući se poboljšanju u
usporedbi s aripiprazolom, s manjom akatizijom. Dogodilo se da je bifeprunox preveliki
agonist:uzrokuje mučninu i povraćanje zbog djelovanja agonista dopamina (i 5HT1A djelomično
agonističko djelovanje), a bifeprunoxovo antipsihotično djelovanje, iako bolje od placeba, nije bilo
tako snažno kao puni antagonistički atipični antipsihotik, pa ga Američka agencija za hranu i
lijekove (FDA) nije odobrila.
Još dva agensa s antagonističkim djelovanjem jačim od aripiprazola su u kasnoj fazi kliničkog
testiranja, naime drugi "pip", brekspiprazol, i "rip" kariprazin ( Slika 5-35 ). Do sada se čini da su
oba učinkovita u liječenju shizofrenije, a klinička ispitivanja i pronalaženje doze u liječenju manije
i depresije su u tijeku, ali oba lijeka, iako imaju suptilne farmakološke razlike, izgleda da će imati
značajne kliničke razlike ne samo od aripiprazola, već i od jedni od drugih. Ovdje je važno
zaključiti da parcijalni agonizam D 2 može učiniti antipsihotik atipičnim i da suptilne promjene u
stupnju intrinzične učinkovitosti duž ljestvice djelomičnog agonista na kraju spektra potpunog
antagonista mogu imati duboke kliničke posljedice.
Veze između svojstava vezanja antipsihotika i kliničkog djelovanja
Iako svojstva antagonista/djelomičnog agonista D 2 mogu objasniti antipsihotičku učinkovitost za
pozitivne simptome kao i mnoge nuspojave antipsihotika, svojstva antagonista 5HT 2A ,
djelomičnog agonista 5HT 1A i antagonista muskarina mogu objasniti smanjenu sklonost EPS-u ili
povišenje prolaktina kod raznih antipsihotika, postoje mnoga dodatna farmakološka svojstva ovih
lijekova. Zapravo, atipični antipsihotici kao klasa imaju možda najsloženiji obrazac vezanja za
receptore neurotransmitera od bilo koje klase lijekova u psihofarmakologiji, a niti dva lijeka
nemaju identičan portfelj ovih dodatnih svojstava ( Slika 5-24 ).). Vezivna svojstva svakog
pojedinog atipičnog antipsihotika razmatraju se kasnije u ovom poglavlju. U ovom odjeljku,
pregledat ćemo brojne druge interakcije receptora za klasu atipičnih antipsihotika općenito, i
pokazati gdje mogu postojati potencijalne veze između farmakologije i kliničkog djelovanja. Iako
su mnoga djelovanja ovih lijekova na različite receptore prilično dobro utvrđena, veza između
vezanja na receptor i kliničkog djelovanja ostaje hipotetska, s nekim poveznicama koje su bolje
utvrđene od drugih.
Antidepresivno djelovanje u bipolarnoj i unipolarnoj depresiji
Atipični antipsihotici doista se krivo nazivaju, jer i sami i u kombinaciji s drugim antidepresivima
djeluju antidepresivno. Ne čini se vjerojatnim da D 2 antagonizam ili 5HT 2Aantagonizam su
mehanizmi za to, jer sredstva samo s tim svojstvima nisu učinkoviti antidepresivi, a antipsihotici
s tim svojstvima često djeluju u dozama nižim od onih potrebnih za antipsihotičko djelovanje,
možda zbog drugih farmakoloških djelovanja. Djelovanja koja su hipotetski povezana s učincima
antidepresiva su ona koja postoje za dokazane antidepresive, iako nije svaki atipični antipsihotik
s potencijalnim antidepresivnim mehanizmom dokazan kao antidepresiv u kliničkim ispitivanjima.
Hipotetsko antidepresivno djelovanje jednog ili više atipičnih antipsihotika prikazano je na slici
5-36 , a o svakom od tih farmakoloških djelovanja detaljnije se govori u poglavlju 7 .. Brojna
svojstva vezanja na receptore povezana s različitim serotoninskim receptorima već su
spomenuta, uključujući 5HT1A djelomična agonistička djelovanja i antagonizam
5HT1B / D , 5HT2C , 5HT3 i 5HT7 receptora . Dodatni mehanizmi povezani s djelovanjem
antidepresiva koji su zajednički različitim atipičnim antipsihoticima uključuju:
· Inhibicija ponovne pohrane serotonina i/ili norepinefrina – Samo kvetiapin ima

jačinu veću od vezanja na D 2 , ali ziprasidon i zotepin imaju slabo vezanje na tim mjestima.
· Alfa-2 (α 2 ) antagonizam – dokazani antidepresiv mirtazapin najpoznatiji je po
α 2 antagonizmu, ali nekoliko atipičnih antipsihotika također ima ovo djelovanje s različitim
stupnjevima potencije, uključujući uglavnom sve pine (veća potencija posebno za kvetiapin i
klozapin: Slika 5-37A ) i dones (veća potentnost posebno za risperidon: Slika 5-37B ) kao i
aripiprazol ( Slika 5-37C ).
Slika 5-36. Atipična svojstva vezanja antipsihotika . Atipični antipsihotici imaju neke od
najsloženijih kombinacija farmakoloških svojstava u psihofarmakologiji. Izvan antagonizma
5HT 2A i D 2receptora, agensi u ovoj klasi stupaju u interakciju s višestrukim drugim podtipovima
receptora i za dopamin i za serotonin, te imaju učinke i na druge sustave neurotransmitera. Neka
od ovih višestrukih farmakoloških svojstava mogu doprinijeti terapijskim učincima atipičnih
antipsihotika (npr. antidepresivi, antimanični i anksiolitički učinci), dok druga mogu doprinijeti
njihovim nuspojavama (npr. sedativno-hipnotički i kardiometabolički učinci). Ne postoje dva
atipična antipsihotika koja imaju identična svojstva vezivanja, što vjerojatno pomaže objasniti
zašto svi imaju različita klinička svojstva.
Slika 5-37. Alfa-2 vezanje atipičnih antipsihotika . Ovdje je prikazan vizualni prikaz profila
vezivanja atipičnih antipsihotika (vidi sliku 5-1 ). (A) Svi "borovi" (klozapin, olanzapin, kvetiapin,
asenapin) vežu se na α 2 receptore u različitim stupnjevima. Klozapin i kvetiapin se posebno
vežu za neke podtipove α 2 receptora s većom snagom nego za D 2 receptor. (B) Svi "doni"
(risperidon, paliperidon, ziprasidon, iloperidon, lurasidon) vežu se na α 2 receptore u različitim
stupnjevima. Risperidon se veže za α 2C receptor s većom snagom nego za D 2 receptor. (C)
Aripiprazol se veže za α2 receptora s manjom snagom nego što je to slučaj s D 2 receptorom.
Brekspiprazol i kariprazin se ne vežu za α 2 receptore.
Antimanička djelovanja
Svi antipsihotici su učinkoviti za psihotičnu maniju, ali čini se da atipični antipsihotici imaju veću
učinkovitost, ili barem veću dokumentaciju o učinkovitosti, za nepsihotičnu maniju, što dovodi do
glavne hipoteze da je D 2 antagonizam/djelomični agonizam u kombinaciji s
5HT 2A antagonizmom ono što je mehanizam ovoga ( Slika 5-36 ). Međutim, dokazano za
aripiprazol i s preliminarnim dokazima učinkovitosti za kariprazin, lijekovi s djelomičnim
agonizmom D 2 i s djelomičnim agonizmom 5HT 1A jačim od antagonizma 5HT 2A također su
učinkoviti za maniju, tako da djelovanje agonista/djelomičnog agonista 5HT 1A može pridonijeti
antimaničnom također i učinkovitost (Slika 5-36 ).
Anksiolitička djelovanja
Pomalo kontroverzna uporaba atipičnih antipsihotika je za liječenje raznih anksioznih poremećaja.
Neke studije sugeriraju učinkovitost različitih atipičnih antipsihotika za generalizirani anksiozni
poremećaj, kao i za pojačavanje drugih lijekova za druge anksiozne poremećaje, no možda je
kontroverznija njihova uporaba za posttraumatski stresni poremećaj (PTSP). Nadalje,
razmatranja o nuspojavama i troškovima te nedostatak regulatornog odobrenja ograničavaju ovu
primjenu atipičnih antipsihotika. Moguće je da su antihistaminska i antikolinergička sedativna
svojstva nekih od ovih sredstava umirujuća kod nekih pacijenata i odgovorna za anksiolitičko
djelovanje kod njih ( Slika 5-36 ).). Sredstva s ovim svojstvima navedena su u sljedećem
odjeljku o sedaciji. Anegdotska primjena kao i klinički dokazi o korisnosti kod raznih anksioznih
poremećaja vjerojatno su najveći za kvetiapin.
Sedativno-hipnotičko i sedativno djelovanje
Dugo se vodi rasprava o tome je li sedacija dobro ili loše svojstvo antipsihotika. Čini se da je
odgovor da je sedacija dobra i loša. U nekim slučajevima, posebno za kratkotrajno liječenje,
sedacija je željeni terapijski učinak, osobito u ranoj fazi liječenja, tijekom hospitalizacije i kada su
pacijenti agresivni, agitirani ili im je potrebno spavanje. U drugim slučajevima, osobito kod
dugotrajnog liječenja, sedacija je općenito nuspojava koju treba izbjegavati jer smanjeno
uzbuđenje, sedacija i somnolencija mogu dovesti do kognitivnog oštećenja. Kada je kognicija
oštećena, funkcionalni ishodi su ugroženi.
Blokiranje jednog ili više od tri određena receptora teoretski se smatra odgovornim za izazivanje
sedacije: M 1 - muskarinske kolinergičke receptore, H 1 - histaminske receptore i α 1 -
adrenergičke receptore ( Slike 5-36 i 5-38 ). Blokiranje središnjih α 1 -adrenergičkih receptora
povezano je sa sedacijom, a blokiranje perifernih α 1 -adrenergičkih receptora povezano je s
ortostatskom hipotenzijom. Središnji dopamin, acetilkolin, histamin i norepinefrin uključeni su u
puteve uzbuđenja ( Slika 5-38 ).), stoga ne čudi da blokiranje jednog ili više ovih sustava može
dovesti do sedacije, kao i do kognitivnih problema. O putevima uzbuđenja detaljno se govori u
poglavljima o spavanju ( 11. poglavlje ) i kogniciji ( 13. poglavlje ). Farmakološki dokazi upućuju
na to da su najbolji dugoročni ishodi kod shizofrenije kada odgovarajuća popunjenost
D 2 /5HT 2A /5HT 1A receptora poboljšava pozitivne simptome psihoze, a ne zbog nespecifične
sedacije koja je posljedica blokade muskarinskih, histaminskih i adrenergičkih receptora. Svi
atipični antipsihotici nisu jednako sedativni jer nemaju svi moćna antagonistička svojstva na
H 1 histamin, muskarinske kolinergike i α 1-adrenergički receptori. Očigledno je da će lijekovi koji
kombiniraju snažna djelovanja na sva tri receptora imati najveći sedativni učinak:
· Snažna antihistaminska djelovanja – klozapin, kvetiapin, olanzapin i iloperidon su jači

H 1 antagonisti od D 2 antagonista (svi lijevo na slici 5-39A i B ). Svi ostali antipsihotici imaju
umjerenu moć, osim lurasidona, koji se u biti ne veže za H 1 ( Slika 5-39 ).
· Snažna antikolinergička djelovanja – samo borovi klozapin, kvetiapin i olanzapin

imaju visoku moć za muskarinske receptore, dok u biti ne postoji vezanje muskarinskih
kolinergičkih receptora za druge atipične antipsihotike, uključujući asenapin ( Slika 5-39A ).
· Snažan α 1 -adrenergički antagonizam – Svi atipični antipsihotici imaju barem
umjerenu moć vezanja na α 1 -adrenergičke receptore, ali najjači u odnosu na njihovo
D 2 vezanje su klozapin, kvetiapin, risperidon i iloperidon ( Slika 5-40 ).
Slika 5-38. Neurotransmiteri kortikalnog uzbuđenja . Neurotransmiteri acetilkolin (ACh),

histamin (HA) i norepinefrin (NE) uključeni su u puteve uzbuđenja koji povezuju
neurotransmiterske centre s talamusom (T), hipotalamusom (Hy), bazalnim prednjim mozgom
(BF) i korteksom. Stoga bi farmakološka djelovanja na njihove receptore mogla utjecati na
uzbuđenje. Konkretno, antagonizam M1 - muskarinskih, H1 - histaminskih i α1 - adrenergičkih
receptora je povezan sa sedativnim učincima.
Slika 5-39. Vezivanje antihistaminika/antiholinergika atipičnih antipsihotika . Ovdje je

prikazan vizualni prikaz profila vezivanja atipičnih antipsihotika (vidi sliku 5-1 ). (A) Svi klozapin,
olanzapin i kvetiapin imaju veliku moć za histaminske 1 i muskarinske receptore. Asenapin ima
određeni afinitet za histaminske 1 receptore i slab afinitet za muskarinske receptore. (B)
Risperidon, paliperidon, ziprasidon i iloperidon imaju određenu moć za histaminske 1 receptore,
iako s manjom potencijom nego za D 2 receptore. Lurasidon se ne veže za histaminske 1 ili
muskarinske receptore. (C) Aripiprazol, brekspiprazol i kariprazin vežu se za histamin 1 receptor
s manjom snagom nego za D 2 receptora, a ne vežu se za muskarinske receptore.
Slika 5-40. Alfa-1 vezanje atipičnih antipsihotika . Ovdje je prikazan vizualni prikaz profila
vezivanja atipičnih antipsihotika (vidi sliku 5-1 ). (A) Svaki od klozapina i kvetiapina ima veću
moć za α 1 receptor nego za D 2 receptor, dok se olanzapin i asenapin vežu sličnom snagom za
α 1 i D 2 receptore. (B) Svi "doni" (risperidon, paliperidon, ziprasidon, iloperidon, lurasidon)
vežu se na α 1 receptor. Konkretno, risperidon i iloperidon se vežu s većom snagom nego za
D 2 receptor. (C) Aripiprazol, brekspiprazol i kariprazin imaju određenu moć vezanja na α1 receptor.
S obzirom na ovaj portfelj nalaza, nije iznenađujuće da borovi općenito djeluju više umirujuće od
donesa, a nadalje, prisutnost antihistaminskog i antimuskarinskog vezanja ima implikacije na to
koliko brzo se može suziti i promijeniti ove tvari. Svojstva alfa-1 antagonista mogu imati
teoretske implikacije za smanjenje EPS-a novim mehanizmom. O ovim se točkama detaljnije
raspravlja kasnije u ovom poglavlju.
Kardiometaboličko djelovanje
Iako svi atipični antipsihotici dijele klasično upozorenje za izazivanje debljanja i rizike od
pretilosti, dislipidemije, dijabetesa, ubrzanih kardiovaskularnih bolesti, pa čak i prerane smrti,
zapravo postoji spektar rizika među različitim agensima.
· Visoki metabolički rizik – klozapin, olanzapin
· Umjereni metabolički rizik – risperidon, paliperidon, kvetiapin, iloperidon (samo
težina)
· Nizak metabolički rizik – ziprasidon, aripiprazol, lurasidon, iloperidon (nizak za
dislipidemiju), asenapin, brekspiprazol?, kariprazin?
Farmakološki mehanizmi koji tjeraju pacijenta koji uzima atipični antipsihotik na "metaboličku
autocestu" ( Slika 5-41 ) ovih rizika tek se počinju shvaćati. "Metabolička autocesta" počinje s
povećanim apetitom i debljanjem, te napreduje do pretilosti, inzulinske rezistencije i dislipidemije
s povećanjem razine triglicerida natašte ( Slika 5-41 ). U konačnici, hiperinzulinemija napreduje
do otkazivanja β-stanica gušterače, predijabetesa i zatim dijabetesa. Nakon što se ustanovi
dijabetes, rizik od kardiovaskularnih događaja dodatno se povećava, kao i rizik od prerane smrti
( Slika 5-41 ). Receptori povezani s povećanom težinom su H 1 histaminski receptor i
5HT 2C serotoninskog receptora, a kada su ti receptori blokirani, osobito u isto vrijeme, pacijenti
mogu doživjeti povećanje tjelesne težine. Budući da debljanje može dovesti do pretilosti, a
pretilost do dijabetesa, a dijabetes do srčanih bolesti duž metaboličke magistrale ( Slika 5-41 ),
isprva se činilo izvedivim da debljanje može objasniti sve ostale kardiometaboličke komplikacije
povezane s liječenjem onim atipičnim antipsihotici koji uzrokuju debljanje. Ovo može biti točno,
ali samo djelomično, i možda uglavnom za one tvari koje imaju i moćna antihistaminska svojstva
( Slika 5-39 ) i snažna svojstva antagonista 5HT 2C ( Slika 5-29 ), osobito klozapin, olanzapin,
kvetiapin, također kao antidepresiv mirtazapin (o kojem se govori u Poglavlje 7 ).
Slika 5-41. Praćenje metaboličke autoceste. Gdje bi na metaboličkoj magistrali

psihofarmakolozi trebali nadzirati antipsihotike? Ključne faze duž metaboličke autoceste u kojima
antipsihotici mogu proizvesti kardiometaboličke rizike su mjesta na kojima treba pratiti
djelovanje ovih lijekova. Dakle, postoje najmanje tri "uključene" rampe na kojima
kardiometabolički rizik nekih atipičnih antipsihotika može ući u metaboličku magistralu, a sve su
ovdje prikazane. Prvo, povećani apetit i debljanje mogu dovesti do povišenog indeksa tjelesne
mase (BMI) i na kraju do pretilosti. Stoga ovdje treba pratiti težinu i BMI. Drugo, atipični
antipsihotici mogu uzrokovati inzulinsku rezistenciju nepoznatim mehanizmom; to se može otkriti
mjerenjem razine triglicerida u plazmi natašte. Konačno,atipični antipsihotici mogu uzrokovati
iznenadnu pojavu dijabetičke ketoacidoze (DKA) ili hiperglikemijskog hiperosmolarnog sindroma
(HHS) nepoznatim mehanizmima, vjerojatno uključujući blokadu M3 -kolinergički receptori. To se
može otkriti obavještavanjem pacijenata o simptomima DKA/HHS i mjerenjem razine glukoze
natašte.
Međutim, sada se čini da se kardiometabolički rizik određenih atipičnih antipsihotika ne može
jednostavno objasniti povećanim apetitom i debljanjem, iako oni svakako predstavljaju prve
korake niz sklisku stazu prema kardiometaboličkim komplikacijama. To jest, neki atipični
antipsihotici mogu povisiti razinu triglicerida natašte i uzrokovati povećanu otpornost na inzulin
na način koji se ne može objasniti samo debljanjem. Kada se pojave dislipidemija i inzulinska
rezistencija, to pomiče pacijenta duž metaboličke magistrale prema dijabetesu i
kardiovaskularnim bolestima ( Slika 5-41).). Iako se to događa kod mnogih pacijenata koji samo
dobivaju na težini, događa se i kod nekih pacijenata koji uzimaju atipične antipsihotike i prije
nego što značajno dobiju na težini, kao da postoji akutno djelovanje tih lijekova na regulaciju
inzulina posredovano receptorima.
Ovaj pretpostavljeni mehanizam označen je kao receptor "X" na ikoni lijeka na slici 5-36 i na
ikonama za one tvari za koje se pretpostavlja da imaju ovo djelovanje na inzulinsku rezistenciju i
trigliceride natašte prikazane kasnije u ovom poglavlju. Do danas se intenzivno istražuje
mehanizam ove povećane inzulinske rezistencije i povišenja triglicerida natašte, ali još nije
identificiran. Brzi porast triglicerida natašte nakon početka uzimanja nekih antipsihotika i brzi pad
triglicerida natašte nakon prestanka uzimanja takvih lijekova vrlo sugeriraju da nepoznati
farmakološki mehanizam uzrokuje ove promjene, iako to ostaje nagađanje. Hipotetsko djelovanje
atipičnih antipsihotika s ovim pretpostavljenim djelovanjem na receptor prikazano je na slici 5-
42., gdje masno tkivo, jetra i skeletni mišići razvijaju inzulinsku rezistenciju kao odgovor na
primjenu određenih antipsihotika (npr. visokorizičnih lijekova, ali ne i "metabolički prihvatljivih"
niskorizičnih lijekova) barem kod određenih pacijenata. Bez obzira na mehanizam ovog učinka,
jasno je da trigliceridi u plazmi natašte i inzulinska rezistencija mogu biti značajno povišeni u
nekih pacijenata koji uzimaju određene antipsihotike, i da to povećava kardiometabolički rizik,
pokreće takve pacijente duž metaboličke magistrale ( Slika 5-41 ) i funkcionira kao još jedan
korak niz sklisku padinu prema đavolskom odredištu kardiovaskularnih događaja i prerane smrti.
To se ne događa kod svih pacijenata koji uzimaju bilo koji antipsihotik, ali razvoj ovog problema
može se otkriti praćenjem (Slika 5-43 ), a njime se može lako upravljati kada se dogodi ( Slika 5-
44 ).
Slika 5-42. Inzulinska rezistencija, povišeni trigliceridi i antipsihotici: uzrokovani

djelovanjem tkiva na nepoznati receptor? Neki atipični antipsihotici mogu dovesti do
inzulinske rezistencije i povišenih triglicerida neovisno o debljanju, iako mehanizam još nije
utvrđen. Ova slika prikazuje pretpostavljeni mehanizam u kojem se antipsihotik veže na receptor
X u masnom tkivu, jetri i skeletnim mišićima kako bi uzrokovao inzulinsku rezistenciju.
Slika 5-43. Komplet alata za praćenje metabolizma . Skup alata za nadzor metabolizma
psihofarmakologa uključuje stavke za praćenje četiri glavna parametra: težina/indeks tjelesne

mase (BMI), trigliceridi natašte (TG), glukoza natašte (glu) i krvni tlak (BP). Ove stavke su
jednostavno dijagram toka koji se može pojaviti na početku pacijentovog kartona s unosima za
svaki posjet, vagom, BMI grafikonom za pretvorbu težine u BMI, mjeračem krvnog tlaka i
laboratorijskim rezultatima za trigliceride i glukozu natašte.
Slika 5-44. Inzulinska rezistencija: što može učiniti psihofarmakolog? Nekoliko
čimbenika utječe na to hoće li pojedinac razviti inzulinsku rezistenciju ili ne, neke od njih može
kontrolirati psihofarmakolog, a neke ne. Čimbenici kojima se ne može upravljati uključuju
genetski sklop i dob, dok stavke kojima se može skromno upravljati uključuju stil života (npr.
prehrana, tjelovježba, pušenje). Psihofarmakolozi svoj najveći utjecaj na upravljanje inzulinskom
rezistencijom imaju odabirom antipsihotika koji uzrokuju ili ne uzrokuju inzulinsku rezistenciju.
Poznato je da je još jedan rijedak, ali po život opasan kardiometabolički problem povezan s
atipičnim antipsihoticima: naime, povezanost s iznenadnom pojavom dijabetičke ketoacidoze
(DKA) ili srodnim stanjem hiperglikemijskim hiperosmolarnim sindromom (HHS). Mehanizam ove
komplikacije je pod intenzivnim istraživanjem i vjerojatno je složen i multifaktorski. U nekim
slučajevima može biti da pacijenti s nedijagnosticiranom inzulinskom rezistencijom,
predijabetesom ili dijabetesom, koji su u stanju kompenzirane hiperinzulinemije na metaboličkoj
magistrali ( Slika 5-41), kada im se da atipični antipsihotik, postaju dekompenzirani zbog nekog
farmakološkog mehanizma povezanog s tim lijekovima. Zbog rizika od DKA/HHS, važno je znati
gdje se pacijent nalazi duž metaboličke magistrale prije propisivanja antipsihotika, osobito ako
pacijent ima hiperinzulinemiju, predijabetes ili dijabetes. Također je važno pratiti ( Slike 5-
41 i 5-43 ) i upravljati ( Slika 5-44 ) tim čimbenicima rizika.
Točnije, postoje najmanje tri stanice duž metaboličke magistrale gdje bi psihofarmakolog trebao
pratiti pacijenta koji uzima atipični antipsihotik i upravljati kardiometaboličkim rizicima atipičnih
antipsihotika ( Slika 5-41 ). Ovo počinje praćenjem težine i indeksa tjelesne mase kako bi se
otkrilo povećanje tjelesne težine i glukoze natašte kako bi se otkrio razvoj dijabetesa ( Slike 5-
41 i 5-43 ). To također znači dobivanje osnovne razine triglicerida natašte i utvrđivanje postoji li
obiteljska povijest dijabetesa. Druga radnja koju treba pratiti je uzrokuju li atipični antipsihotici
dislipidemiju i povećanu inzulinsku rezistenciju, mjerenjem razine triglicerida natašte prije i
nakon početka uzimanja atipičnog antipsihotika ( Slika 5-41). Ako se indeks tjelesne mase ili
trigliceridi natašte značajno povećaju, treba razmotriti prelazak na drugi antipsihotik koji ne
uzrokuje te probleme. U bolesnika koji su pretili, s dislipidemijom i u predijabetičkom ili
dijabetičkom stanju, osobito je važno pratiti krvni tlak, glukozu natašte i opseg struka prije i
nakon uvođenja atipičnog antipsihotika. Najbolje prakse su praćenje ovih parametara kod
svakoga tko uzima bilo koji atipični antipsihotik. U visokorizičnih pacijenata posebno je važno biti
oprezan za DKA/HHS, te eventualno smanjiti taj rizik održavanjem bolesnika na antipsihoticima s
nižim kardiometaboličkim rizikom. U visokorizičnih bolesnika, osobito onih s nedostatkom ili
stvarnim otkazivanjem β-stanica gušterače koje se očituje hiperinzulinemijom, predijabetesom ili
dijabetesom,glukoza natašte i drugi kemijski i klinički parametri mogu se pratiti kako bi se otkrili
rani znakovi rijetke, ali potencijalno fatalne DKA/HHS.
Metabolički alat psihofarmakologa prilično je jednostavan ( Slika 5-43 ). To uključuje dijagram

toka koji prati možda samo četiri parametra tijekom vremena, posebno prije i nakon prelaska s
jednog antipsihotika na drugi, ili kako se razvijaju novi čimbenici rizika. Ova četiri parametra su
težina (kao indeks tjelesne mase), trigliceridi natašte, glukoza natašte i krvni tlak.
Liječenje pacijenata s rizikom od kardiometaboličke bolesti također može biti prilično
jednostavno, iako će pacijenti koji već imaju razvijenu dislipidemiju, hipertenziju, dijabetes i
srčanu bolest vjerojatno zahtijevati da te probleme liječi specijalist. Međutim, psihofarmakologu
ostaje vrlo jednostavan skup opcija za upravljanje pacijentima s kardiometaboličkim rizikom
kojima je propisan atipični antipsihotik ( Slika 5-44). Glavni čimbenici koji određuju hoće li
pacijent napredovati metaboličkim putem do prerane smrti uključuju one koji se ne mogu
kontrolirati (npr. genetski sklop i dob pacijenta), one koji se umjereno mogu kontrolirati (npr.
promjena načina života poput prehrane, tjelovježbe i prestanak pušenja), te oni koji se mogu
najbolje kontrolirati, naime odabir antipsihotika i možda prebacivanje s onog koji uzrokuje
povećani rizik kod određenog bolesnika na onaj za koji praćenje pokazuje da taj rizik smanjuje.
Farmakološka svojstva pojedinih antipsihotika: pines, dones, two pips i rip, plus više
Ovdje ćemo pregledati neke od razlika između 17 odabranih antipsihotika, na temelju umjetnosti
i znanosti psihofarmakologije. Daljnje pojedinosti o tome kako propisivati ove pojedinačne
lijekove dostupne su u pratećoj knjizi Stahl's Essential Psychopharmacology: Prescriber's
Guide i drugim standardnim referencama. Farmakološka svojstva predstavljena u ikonama
prikazanim u sljedećem odjeljku su konceptualna, a ne precizno kvantitativna i prikazana su na
dva načina: redoslijed veznih snaga u traci ispod ikone koja sadrži najvažnija vezna svojstva. Za
svaki pojedinačni lijek, to su iste trake prikazane ranije u ovom poglavlju na nekoliko slika koje
sadrže sve lijekove u različitim kategorijama (npr. Slika 5-24). Kao i prije, snažnije vezanje
prikazano je lijevo od vrijednosti za D 2 receptor, manje snažno vezanje prikazano je desno. Kao
što je ranije spomenuto, svi ti agensi se doziraju za liječenje psihoze kako bi zauzeli oko 60% ili
više D 2 receptora ( Slika 5-23 ). Stoga su svi receptori lijevo od D2 zauzeti na razini od 60% ili
više pri razinama doziranja antipsihotika. Za one receptore lijevo od D2 također postoje
potencijalno klinički relevantna djelovanja receptora čak i pri dozama ispod onih za liječenje
psihoze. Receptori desno od D 2 zauzeti su na razini manjoj od 60% pri razinama doziranja
antipsihotika. Oni koji su unutar reda veličine potencije D 2 prikazani su desno od D 2 i imaju
potencijalno relevantno kliničko djelovanje unatoč nižim razinama popunjenosti od D 2 receptora,
s opadajućim razinama popunjenosti kako je receptor naveden dalje od desno, a također i na
nižim razinama doziranja od antipsihotika. Stvar je zapravo u tome da dva atipična antipsihotika
nemaju potpuno iste farmakološke profile vezanja, iako se mnoga njihova svojstva preklapaju.
Posebnost farmakoloških svojstava svakog atipičnog antipsihotika je vrijedna pažnje kako bi se
odabrao najbolji antipsihotik za svakog pojedinog pacijenta.
Borovi (peens)
klozapin
Klozapin, antagonist serotonina 5HT 2A – dopamina D 2 ili antagonist serotonina – dopamina

(SDA) ( Slika 5-45 ) smatra se „prototipskim” atipičnim antipsihotikom i ima jedan od
najsloženijih farmakoloških profila od svih atipičnih antipsihotici. Iako se antipsihotici općenito
doziraju tako da je oko 60% D 2 receptora zauzeto ( Slika 5-23), ovo može biti niže za klozapin
iz nepoznatih razloga. Klozapin je bio prvi antipsihotik koji je prepoznat kao "atipičan" i stoga
izaziva malo ekstrapiramidalnih nuspojava, ako ih uopće ima, ne uzrokuje tardivnu diskineziju i
ne povisuje prolaktin. Unatoč svojoj složenoj farmakologiji, ova atipična svojstva bila su posebno
povezana s prisutnošću antagonizma serotonina 5HT 2A dodanog antagonizmu dopamina
D 2 konvencionalnih antipsihotika, a to je postalo prototipsko vezivno obilježje cijele klase
atipičnih antipsihotika, naime antagonizam 5HT 2A u kombinaciji s D 2 antagonizmom.
Zanimljivo je, međutim, koliko je složen obrazac vezanja za sve različite receptore za klozapin
( Slika 5-45 ).) i kako klozapin zapravo ima veću moć za mnoge od njih nego čak i za
D 2 receptore!
Slika 5-45. Farmakološki profil i profil vezivanja klozapina . Ovdje su predstavljena

najistaknutija svojstva vezanja klozapina; ovo je možda jedan od najsloženijih obvezujućih
portfelja u cijeloj psihofarmakologiji. Svojstva vezanja klozapina uvelike variraju ovisno o tehnici i
vrsti te od jednog laboratorija do drugog. Ova ikona prikazuje kvalitativni konsenzus trenutnog
razmišljanja o vezivnim svojstvima klozapina, koji se stalno revidiraju i ažuriraju. Uz
antagonizam serotonin 5HT 2A – dopamin D 2 (svojstva SDA), za klozapin su identificirana brojna
druga svojstva vezanja, od kojih je većina jača od njegovog vezanja na D 2 receptor. Nije poznato
koji od njih pridonose posebnoj učinkovitosti klozapina ili njegovim jedinstvenim nuspojavama.
Klozapin je, međutim, jedan atipični antipsihotik koji je prepoznat kao osobito učinkovit kada su
drugi antipsihotici neuspješni, te je stoga "zlatni standard" za učinkovitost u shizofreniji. Može
imati posebnu nišu u liječenju agresije i nasilja kod psihotičnih pacijenata. Nije poznato koje je
farmakološko svojstvo odgovorno za ovu povećanu učinkovitost klozapina prema zlatnom
standardu, no malo je vjerojatno da je to samo 5HT 2A antagonizam, budući da klozapin može
pokazati veću učinkovitost od drugih atipičnih antipsihotika koji dijele to farmakološko svojstvo.
Iako pacijenti liječeni klozapinom mogu povremeno doživjeti "buđenje" (u smislu Olivera
Sachsa), koje karakterizira povratak na gotovo normalnu razinu kognitivnog, interpersonalnog i
profesionalnog funkcioniranja, a ne samo značajno poboljšanje pozitivnih simptoma psihoze, ovo
je nažalost rijetko. Međutim, činjenica da se buđenja uopće mogu promatrati daje nadu u
mogućnost da bi se stanje dobrobiti jednog dana moglo postići u shizofreniji pravom
kombinacijom farmakoloških mehanizama. Buđenja su opažena u rijetkim prilikama u vezi s
liječenjem drugim atipičnim antipsihoticima, ali gotovo nikada u vezi s konvencionalnim
liječenjem antipsihoticima.
Klozapin je također jedini antipsihotik za koji je dokumentirano da smanjuje rizik od

samoubojstva kod shizofrenije. Klozapin zapravo može smanjiti težinu tardivne diskinezije u
nekih bolesnika s ovim problemom, osobito tijekom dugih intervala liječenja. Iako je sigurno
5HT 2A –D 2 antagonist, mehanizam očito poboljšanog profila učinkovitosti klozapina u usporedbi
s drugim antipsihoticima ostaje tema žustre rasprave. Očito, on je izvan antagonizma 5HT 2A –
D 2 koji dijele mnogi agensi, ali ostaje pitanje: je li jedinstvena skupina svojstava vezanja
receptora klozapina ili neki još nepoznati mehanizam klozapina taj koji objašnjava njegovu
robusnu učinkovitost?
Klozapin je također antipsihotik povezan s najvećim rizikom od razvoja po život opasne i
povremeno smrtonosne komplikacije zvane agranulocitoza, u 0,5-2% pacijenata. Zbog toga se
bolesnicima mora pratiti krvna slika sve dok se liječe klozapinom. Klozapin također ima povećan
rizik od napadaja, osobito pri visokim dozama. Može djelovati vrlo sedativno, može uzrokovati
prekomjerno lučenje sline, povećava rizik od miokarditisa i povezuje se s najvećim stupnjem
debljanja i vjerojatno najvećim kardiometaboličkim rizikom među antipsihoticima. Dakle, klozapin
može imati najveću učinkovitost, ali i najviše nuspojava među atipičnim antipsihoticima.
Zbog ovih rizika od nuspojava, klozapin se ne smatra lijekom prve linije, već se koristi kada drugi
antipsihotici ne daju rezultate. Mehanizmi sposobnosti klozapina da uzrokuje agranulocitozu,
miokarditis i napadaje potpuno su nepoznati, iako se povećanje tjelesne težine može povezati s
njegovom blokadom i H1 - histaminskih i 5HT2C receptora ( slike 5-29A , 5-36 , 5-39A) . ).
Sedacija je vjerojatno povezana s klozapinovim snažnim antagonizmom M1 - muskarinskih,
H1 - histaminskih i α1 - adrenergičkih receptora ( Slike 5-36 , 5-39A , 5-40A). Duboka
muskarinska blokada također može uzrokovati prekomjerno lučenje sline, osobito pri višim
dozama, kao i teški zatvor, čak dovodeći do začepljenja crijeva zbog paralitičkog ileusa. Klozapin
je među antipsihoticima koji se najviše ističu po povećanju kardiometaboličkih rizika, uključujući
povećanje razine triglicerida u plazmi natašte i povećanje inzulinske rezistencije nepoznatim, ali
pretpostavljenim farmakološkim mehanizmom (receptor X na slici 5-42 ). Zbog ovih nuspojava i
gnjavaže oko sređivanja krvne slike, uporaba klozapina je niska u kliničkoj praksi, možda
preniska. Važno je ne izgubiti umijeće kako propisivati klozapin i za koga, budući da klozapin
ostaje moćna terapijska intervencija za mnoge pacijente.
Olanzapin
Iako ovaj agens ima kemijsku strukturu sličnu klozapinu i također je antagonist i serotoninskih
5HT 2A i dopaminskih D 2 receptora, olanzapin je snažniji od klozapina i ima nekoliko
diferencirajućih farmakoloških ( Slika 5-46 ) i kliničkih značajki. Olanzapin je "atipičan" po tome
što općenito nema EPS ne samo pri umjerenim dozama antipsihotika, nego obično čak i pri višim
dozama antipsihotika. Olanzapinu nedostaju ekstremna sedativna svojstva klozapina, ali može
djelovati donekle sedativno u nekih pacijenata, budući da ima antagonistička svojstva na M 1 -
muskarinskim, H 1 -histaminskim i α 1 -adrenergičkim receptorima ( Slike 5-36 , 5-39A) ., 5-
40A ). Dugotrajnim liječenjem olanzapin često ne povisuje razinu prolaktina. Olanzapin se
dosljedno povezuje s debljanjem, možda zbog svojih antihistaminskih svojstava i svojstava
antagonista 5HT 2C ( Slike 5-36 i 5-46 ). Svrstava se među antipsihotike s najvećim poznatim
kardiometaboličkim rizicima, budući da snažno povećava razinu triglicerida natašte i povećava
otpornost na inzulin nepoznatim farmakološkim mehanizmom za koji se pretpostavlja da je
aktivan za neke atipične antipsihotike u barem nekih pacijenata (receptor X na slikama 5-
42 i 5-46 ).
Slika 5-46. Farmakološki profil i profil vezivanja olanzapina . Ova slika prikazuje
kvalitativni konsenzus trenutnog razmišljanja o svojstvima vezivanja olanzapina. Ima složenu
farmakologiju koja se donekle preklapa s onom klozapina. Olanzapin se veže na nekoliko
receptora snažnije nego na D2 receptor ; zapravo, ima najjaču moć za histamin H 1 i serotonin
5HT 2A receptore. Svojstva antagonista 5HT 2C olanzapina mogu pridonijeti njegovoj učinkovitosti
za raspoloženje i kognitivne simptome, iako zajedno s njegovim H1 antihistaminska svojstva
također bi mogla pridonijeti njegovoj sklonosti debljanju. Kao i kod svih atipičnih antipsihotika o
kojima se govori u ovom poglavlju, svojstva vezanja uvelike variraju ovisno o tehnici i od jednog
laboratorija do drugog; stalno se revidiraju i ažuriraju.
Olanzapin se obično koristi kod većine pacijenata u kliničkoj praksi u višim dozama (> 15
mg/dan) nego što je izvorno ispitano i odobreno za stavljanje u promet (10-15 mg/dan), budući
da postoji osjećaj da bi više doze mogle biti povezane ne samo s većom učinkovitošću (tj.
poboljšanjem kliničkih simptoma), ali i s većom učinkovitošću (tj. kliničkim ishodom temeljenim
na ravnoteži sigurnosti i djelotvornosti), posebno u institucionalnim okruženjima gdje doza može
premašiti 40 mg/dan izvan preporučene doze. Olanzapin poboljšava raspoloženje ne samo kod
shizofrenije, već i kod bipolarnog poremećaja i depresije otporne na liječenje, osobito u
kombinaciji s antidepresivima kao što je fluoksetin. Možda su svojstva antagonista 5HT 2C , sa
slabijim 5HT 7 i α 2 antagonistička svojstva olanzapina ( slike 5-36 i 5-46 ), posebno u
kombinaciji sa 5HT 2C antagonističkim svojstvima antidepresiva fluoksetina (vidi Poglavlje 7 ),
mogu objasniti neke aspekte očite učinkovitosti olanzapina za simptome raspoloženja.
Za bolesnike sa značajnim povećanjem tjelesne težine ili kod kojih se razviju značajni
kardiometabolički rizici, kao što je dislipidemija (povišeni trigliceridi natašte) ili dijabetes,
olanzapin se može smatrati lijekom druge linije. Olanzapin se, međutim, može smatrati
prikladnim izborom za bolesnike kada lijekovi s manjom sklonošću debljanju ili
kardiometaboličkim poremećajima ne postižu dovoljnu učinkovitost, budući da olanzapin često
može imati veću učinkovitost od nekih drugih lijekova u nekih bolesnika, osobito u višim dozama
i za pacijenata pregledanih u ustanovama. Odluka o korištenju bilo kojeg atipičnog antipsihotika
zahtijeva praćenje ne samo učinkovitosti nego i rizika, uključujući kardiometaboličke rizike, te je
kompromis između rizika i koristi koji se mora odrediti za svakog pojedinog bolesnika i za svaki
pojedini lijek.Olanzapin je dostupan kao oralna raspadajuća tableta, kao akutna intramuskularna
injekcija i kao dugodjelujući 4-tjedni intramuskularni depo.
kvetiapin
Kvetiapin također ima kemijsku strukturu sličnu klozapinu i antagonist je i serotoninskih 5HT 2A i
dopaminskih D 2 receptora, ali ima nekoliko različitih farmakoloških svojstava, posebno pri
različitim dozama i s različitim oralnim formulacijama ( Slika 5-47 ). Ukupna farmakološka
djelovanja kvetiapina zapravo su posljedica kombiniranog farmakološkog djelovanja ne samo
samog kvetiapina već i njegovog aktivnog metabolita, norkvetiapina. Norkvetiapin ima
jedinstvena farmakološka svojstva u usporedbi s kvetiapinom, posebno inhibiciju transportera
norepinefrina (NET) (tj. inhibiciju ponovne pohrane norepinefrina), ali i antagonizam 5HT 7 ,
5HT 2C i α 2 kao i 5HTDjelomična agonistička djelovanja 1A , koja sva mogu pridonijeti ukupnom kliničkom
profilu kvetiapina, posebno njegovim snažnim antidepresivnim učincima ( Slika 5-47 ). Kvetiapin
ima sveukupno vrlo složen skup svojstava vezanja za brojne receptore neurotransmitera, od
kojih mnogi imaju veću moć nego za D 2 receptor, i to može objasniti zašto se ovaj lijek čini
mnogo više od jednostavnog antipsihotika.
Slika 5-47. Farmakološki profil i profil vezivanja kvetiapina . Ova slika prikazuje
kvalitativni konsenzus trenutnog razmišljanja o svojstvima vezivanja kvetiapina plus
norkvetiapina. Kvetiapin zapravo nema osobito snažno vezanje na D2 receptore . Istaknuta H1
antagonistička svojstva kvetiapina vjerojatno pridonose njegovoj sposobnosti da poboljša san, a to
može pridonijeti i njegovoj sposobnosti da poboljša poremećaje spavanja kod bipolarne i
unipolarne depresije, kao i kod anksioznih poremećaja. Međutim, ovo svojstvo također može
pridonijeti dnevnoj sedaciji, posebno u kombinaciji s M 1 antimuskarinima i α 1- svojstva
adrenergičkih antagonista. Nedavno je identificiran potencijalno važan aktivni metabolit
kvetiapina, norkvetiapin; norkvetiapin može pridonijeti dodatnom djelovanju na receptore, kao
što je navedeno u profilu vezanja sa zvjezdicom. 5HT 1A djelomično agonističko djelovanje,
inhibicija norepinefrinskog transportera (NET) i 5HT 2C antagonističko djelovanje mogu
pridonijeti svojstvima poboljšanja raspoloženja kao i kognitivnom poboljšanju kvetiapina.
Međutim, djelovanje antagonista 5HT 2C u kombinaciji s H 1 antagonističko djelovanje može
pridonijeti debljanju. Djelovanje muskarinskih kolinergičkih antagonista uzrokuje antikolinergičke
nuspojave. Kao i kod svih atipičnih antipsihotika o kojima se govori u ovom poglavlju, svojstva
vezanja uvelike variraju ovisno o tehnici i od jednog laboratorija do drugog; stalno se revidiraju i
ažuriraju.
Različiti lijekovi s različitim formulacijama? Kvetiapin je vrlo zanimljivo sredstvo, budući da

djeluje kao nekoliko različitih lijekova, ovisno o dozi i formulaciji. Kvetiapin dolazi u formulaciji s
trenutnim (IR) i produljenom (XR) formulaciji. IR formulacija ima relativno brz početak i kratko
trajanje djelovanja, iako je većina pacijenata treba uzimati samo jednom dnevno, a obično je
uzimaju noću jer kvetiapin ima najveći sedativ pri svom vrhuncu isporuke ubrzo nakon uzimanja,
zbog velikog dio njegovih antihistaminskih svojstava. Na neki način, to čini idealan hipnotik, ali
ne i idealan antipsihotik.
S 300 mg dnevno, vjerojatno najnižom učinkovitom dozom antipsihotika, kvetiapin IR brzo
zauzima više od 60% D 2 receptora, dovoljno za antipsihotično djelovanje, ali zatim brzo pada
ispod 60% popunjenosti D 2 receptora ( Slika 5-48A ). To znači da antipsihotički učinak može
nestati nakon nekoliko sati ili zahtijevati doziranje više od jednom dnevno ili vrlo visoke doze
kako bi se održala odgovarajuća popunjenost D 2 receptora iznad 60% tijekom cijelog dana,
budući da njegove razine lijeka u plazmi brzo padaju ( slika 5-48A ). Nasuprot tome, pri 300 mg
dnevno, XR formulacija kvetiapina sporije dostiže svoj vrhunac, ali ima dovoljno brz početak od
60% D 2 zauzetosti da bude učinkovit bez iste količine sedacije kao kvetiapin IR, a njegovo
trajanje djelovanja iznad praga od 60% je nekoliko sati duže od kvetiapina IR ( Slika 5-48A ).
Slika 5-48. Procijenjena popunjenost strijatalnog D2 receptora pri različitim dozama

kvetiapina . Procijenjeno vezanje strijatalnog D2 receptora za kvetiapin razlikuje se i od doze i od
formulacije. (A) Kod 300 mg formulacije s trenutnim otpuštanjem (IR), popunjenost
D 2 receptora brzo doseže vrhunac na približno 90%, a zatim prilično brzo opada. Kod 300 mg
formulacije s produljenim otpuštanjem (XR), popunjenost D 2 receptora doseže vrhunac od
približno 80% nakon 6 sati, a zatim pokazuje postupniji pad u sljedećih 18 sati. (B) Na 800 mg
IR formulacije, D 2 popunjenost receptora rano doseže vrhunac na gotovo 100%, a zatim opada
prilično brzo, iako ne tako drastično kao kod niže doze. Kod 800 mg XR formulacije, popunjenost
D 2 receptora dostiže vrhunac iznad 90% nakon 6 sati, a zatim pokazuje polagani pad do
približno 70% tijekom sljedećih 18 sati.
Pri maksimalnoj dozi kvetiapina koja se općenito koristi, osim u slučajevima koji su rezistentni na
liječenje, 800 mg kvetiapina IR još uvijek samo zauzima D 2 receptore oko 12 sati iznad praga
od 60%, što dovodi do rizika od izbijanja simptoma na kraju dana, ali kvetiapin XR održava
potpuno efektivna popunjenost D 2 do sljedeće doze 24 sata kasnije ( Slika 5-48B ). XR
formulacija je stoga idealna za antipsihotik, s manje vršne doze sedacije, ali djelovanjem traje
cijeli dan; međutim, XR formulacija nije idealna za hipnotik, jer je vrhunac mnogo odgođen od
trenutka kada pacijent uzme pilulu, odgađajući početak sna, s dosta rezidualnog lijeka prisutnog
kada se pacijent probudi, povećavajući šanse za izazivajući efekte mamurluka.
Različiti lijekovi u različitim dozama? Ako je farmakologija D 2 parcijalnih agonista kao što
je aripiprazol priča o Zlatokosi, kao što je gore navedeno, onda je priča o doziranju kvetiapina
priča o tri medvjeda ( Slika 5-49 ). Antipsihotik kvetiapin je Papa Bear od 800 mg, idealno u XR
formulaciji. Antidepresiv kvetiapin je Mama Bear od 300 mg, također idealno u XR formulaciji.
Sedativni hipnotik kvetiapin je Baby Bear od 50 mg, idealno u IR formulaciji. Sve više i veće doze
ne samo da zauzimaju sve više i više D 2 receptora, već također započinju blokadu dodatnih
receptora, pomičući se udesno duž linije receptora na dnu slike 5-47 . kako doza raste. Najniže
doze djeluju na receptore koji imaju najveći afinitet za kvetiapin (lijevo u liniji receptora na
dnu slike 5-47 ).
Slika 5-49. Profil vezanja kvetiapina u različitim dozama . Svojstva vezanja kvetiapina
razlikuju se ovisno o korištenoj dozi. U dozama antipsihotika (tj. do 800 mg/dan), kvetiapin ima
relativno širok profil vezanja, s djelovanjem na više serotonergičkih, muskarinskih i α-
adrenergičkih receptora. Prisutna je i blokada histaminskih 1 receptora. U dozama antidepresiva
(tj. približno 300 mg/dan), profil vezanja kvetiapina je selektivniji i sastoji se primarno od
djelovanja na D 2 , 5HT 2A , 5HT 2C i 5HT 1A receptore kao i od inhibicije transportera

norepinefrina. U sedativno-hipnotičkim dozama (tj. 50 mg/dan), najistaknutije farmakološko
svojstvo kvetiapina je antagonizam histamina 1.
Počevši od Baby Beara, relevantna su samo najsnažnija svojstva vezanja kvetiapina krajnje lijevo
u traci na dnu slike 5-47 , posebno H 1 antihistaminska svojstva. S IR formulacijom, gotovo svi
H1 receptori su blokirani u roku od nekoliko minuta od oralne primjene ( Slika 5-50A ),
povećavajući šanse za brzi početak sna, dok s XR formulacijom ( Slika 5-50B ), ovaj vrhunac nije
postignut dok ne bude skoro vrijeme za buđenje, pod pretpostavkom da se kvetiapin uzima prije
spavanja. Također, s IR formulacijom, kvetiapin brzo opada u smislu popunjenosti H 1 ,
smanjujući šanse za mamurluk ( Slika 5-50A), ali to je upravo suprotno za XR formulaciju ( Slika
5-50B ). Doze Baby Beara nisu odobrene za upotrebu kao hipnotik, a to može biti skupa opcija s
metaboličkim rizicima, pa se ne smatra prvom linijom za spavanje. Imajte na umu da je s bilo
kojom formulacijom blokiran samo vrlo mali broj receptora 5HT 2C i prijenosnika norepinefrina
povezanih s antidepresivima, što je teoretski nedovoljno za učinkovitost antidepresiva. Također,
količina popunjenosti D 2 daleko je ispod praga od 60%, tako da je i to nedovoljno za
antipsihotičku učinkovitost.
Slika 5-50. Profil vezanja kvetiapina s različitim dozama i formulacijama . (A, B) Ovdje je
prikazana procijenjena popunjenost receptora za kvetiapin IR i XR pri 50 mg/dan. Iako se
kvetiapin u ovoj dozi veže na više receptora, njegovo najistaknutije djelovanje je na receptore
histamina 1, što objašnjava njegovu upotrebu kao sedativa-hipnotika u ovoj dozi. (C, D) U
dozama antidepresiva, antagonizam histamina 1 i 5HT 2A najistaknutija su svojstva vezanja
kvetiapina IR i XR, s dodatnim vezanjem na D 2 receptore, transporter norepinefrina i
5HT 2C receptore. (E, F) U dozama antipsihotika, najjača svojstva vezanja kvetiapina IR i XR
također su histamin 1 i 5HT 2A antagonizam. Međutim, popunjenost D 2 receptora, transportera
norepinefrina i 5HT 2C receptora veća je nego kod nižih doza.
Mama medvjed je medvjed iznenađenja na mnogo načina. Iako je razvijen kao antipsihotik,
anegdotski je primijećeno da kvetiapin ima antidepresivne učinke kod pacijenata s bipolarnom i
unipolarnom depresijom, osim što im pomaže spavati i u odsutnosti psihotičnih simptoma.
Tijekom vremena, klinička su ispitivanja opetovano pokazala da u rasponu od 300 mg kvetiapin
ima neke od najjačih antidepresivnih učinaka od bilo kojeg lijeka za bipolarnu depresiju. Isprva,
to nije imalo nikakvog farmakološkog smisla za antagonist 5HT 2A –D 2 s antihistaminskim
svojstvima, ali onda je otkriven aktivni metabolit norkvetiapin s blokiranjem ponovne pohrane
norepinefrina i 5HT 2Cantagonistička svojstva, mnogo veća nego kod samog matičnog kvetiapina.
Ova dva mehanizma mogu zasebno povećati otpuštanje i dopamina i norepinefrina, a čini se da
zajedno imaju sinergistička djelovanja pri dozama ispod onih koje uzrokuju 60% popunjenosti
D 2 ( Slika 5-50C i D ). Osim toga, kvetiapin ima parcijalne agoniste 5HT 1A , 5HT 7 , α 2 i
5HT 1B/D antagonistička svojstva, također teoretski povezana s antidepresivnim djelovanjem. Ova
višestruka popratna farmakološka djelovanja teoretski su uzrokovala dolazak antidepresiva
kvetiapina, Mama Bear od 300 mg. Ovo predstavlja veliku promjenu paradigme za lijek koji je
izvorno razvijen kao antipsihotik za shizofreniju. Iako se čini da i formulacije IR ( Slika 5-50C ) i
XR ( Slika 5-50D ) imaju antidepresivnu učinkovitost, formulacija XR ima dosljedniju cjelodnevnu
popunjenost receptora za oba 5HT 2Creceptore i prijenosnike norepinefrina kao i druge ključne
receptore, te stoga može biti teoretski poželjna formulacija za liječenje depresije. Kvetiapin je
odobren i za bipolarnu depresiju i kao sredstvo za povećanje SSRI/SNRI u unipolarnoj depresiji
koja ne reagira dovoljno na monoterapiju SSRI/SNRI. Stoga bi kombinacija kvetiapina s ovim
drugim antidepresivima u unipolarnoj depresiji otpornoj na liječenje imala trostruko
monoaminsko djelovanje povećanja serotonina (preko djelovanja SSRI/SNRI), dopamina i
norepinefrina (posljednja dva neurotransmitera teoretski preko kvetiapina/norkvetiapina
5HT 2C antagonističko djelovanje plus kvetiapin i SNRI blokada prefrontalnog korteksa NET), dok
istovremeno liječe simptome nesanice i anksioznosti antihistaminskim djelovanjem ( Slika 5-
50C i D ).
Konačno, Papa Bear je 800 mg kvetiapina, koji potpuno zasićuje i H 1 -histaminske i
5HT 2A receptore kontinuirano u oba slučaja, ali ima dosljedniju popunjenost iznad 60% za
D 2 receptore s XR formulacijom (usporedi sliku 5-50E i F ). Značajna zauzetost receptora
povezanih s antidepresivima također se događa s bilo kojom formulacijom, ali ova količina
blokade prijenosnika 5HT 2C i norepinefrina nije neophodna za antidepresivno djelovanje, budući
da većina studija pokazuje da čak i 300 mg jednom dnevno ima istu antidepresivnu učinkovitost
kao 600 mg . Doza od 800 mg ( slika 5-50E i F) zapravo je doza antipsihotika, potencijalno
pretjerana i lošije podnošljiva za liječenje depresije.
Bez obzira na dozu ili formulaciju, kvetiapin je "vrlo atipičan" jer ne uzrokuje praktički nikakav
EPS u bilo kojoj dozi, niti povišenje prolaktina. Stoga je kvetiapin preferirani atipični antipsihotik
za pacijente s Parkinsonovom bolešću kojima je potrebno liječenje psihoze (kao i klozapin).
Kvetiapin može uzrokovati debljanje, osobito kada se daje u umjerenim do visokim dozama,
budući da blokira receptore histamina 1 ( Slika 5-47 ); 5HT 2C antagonističko djelovanje
njegovog aktivnog metabolita norkvetiapina može pridonijeti debljanju pri umjerenim do visokim
dozama kvetiapina ( Slika 5-47). Kvetiapin može povećati razinu triglicerida natašte i inzulinsku
rezistenciju, osobito pri umjerenim do visokim dozama, i sa srednjim do visokim rizikom u
usporedbi s drugim atipičnim antipsihoticima, vjerojatno putem istog nepoznatog farmakološkog
mehanizma za koji se pretpostavlja da je aktivan za neke druge atipične antipsihotike (receptor X
na slikama 5-42 i 5-47 ).
Asenapin
Asenapin je jedan od novijih atipičnih antipsihotika ( Slika 5-51 ). Ima kemijsku strukturu sličnu
antidepresivu mirtazapinu i dijeli nekoliko svojstava farmakološkog vezanja s mirtazapinom,
posebno 5HT 2A , 5HT 2C , H 1 i α 2 antagonizam, plus mnoga druga svojstva koja mirtazapin
nema, osobito D 2 antagonizam, kao kao i djelovanja na mnoge dodatne podtipove serotoninskih
receptora ( Slika 5-51 ). Ovo sugerira da bi asenapin bio antipsihotik s antidepresivnim
djelovanjem, ali dokazano je samo antipsihotično/antimaničko djelovanje.
Slika 5-51. Farmakološki profil i profil vezivanja asenapina . Ova slika prikazuje
kvalitativni konsenzus trenutnog razmišljanja o svojstvima vezivanja asenapina. Asenapin ima
složen profil vezanja, s jačim vezanjem na višestruke serotonergičke i dopaminergičke receptore
nego na D2 receptore . Konkretno, svojstva antagonista 5HT 2C mogu doprinijeti njegovoj
učinkovitosti za simptome raspoloženja i kognitivne simptome, dok svojstva antagonista
5HT 7 mogu doprinijeti njegovoj učinkovitosti za simptome raspoloženja, kognitivne simptome i
spavanje. Kao i kod svih atipičnih antipsihotika o kojima se govori u ovom poglavlju, svojstva
ažuriraju.
Asenapin je neobičan po tome što se daje kao sublingvalna formulacija, jer je aktivni lijek vrlo
slabo bioraspoloživ ako se asenapin proguta, zbog opsežnog metabolizma prvog prolaza. Površina
usne šupljine za oralnu apsorpciju može ograničiti veličinu doze i opseg apsorpcije lijeka pri
visokim dozama, pa se asenapin općenito uzima dva puta dnevno unatoč dugom poluživotu.
Budući da se asenapin brzo apsorbira sublingvalno s brzim vršnim razinama lijeka, za razliku od
sličnih oralnih formulacija drugih antipsihotika kao što je olanzapin koji se jednostavno brzo
otapaju u ustima, ali nakon toga slijedi odgođena apsorpcija,teorijska razmatranja i anegdotska
opažanja sugeriraju da se asenapin može koristiti kao brzodjelujući oralni PRN (prema potrebi)
antipsihotik za brzo "nadopunjavanje" nekih psihotičnih i poremećenih pacijenata bez
pribjegavanja injekciji. Jedna nuspojava sublingvalne primjene u nekih pacijenata je oralna
hipoestezija; također, pacijenti ne smiju jesti ili piti 10 minuta nakon sublingvalne primjene, kako
bi se izbjeglo ispiranje lijeka s mjesta oralne apsorpcije u želudac, gdje će opsežni metabolizam
prvog prolaska uzrokovati minimalnu aktivnu bioraspoloživost lijeka. Asenapin može djelovati
sedativno, osobito nakon prvog doziranja, ali nema visoku sklonost ni EPS-u ni
debljanju/dislipidemiji unatoč 5HTpacijenti ne smiju jesti ili piti 10 minuta nakon sublingvalne
primjene, kako bi se izbjeglo ispiranje lijeka s mjesta oralne apsorpcije u želudac, gdje će
opsežni metabolizam prvog prolaska uzrokovati minimalnu aktivnu bioraspoloživost lijeka.
Asenapin može djelovati sedativno, osobito nakon prve doze, ali nema visoku sklonost ni EPS-u
ni debljanju/dislipidemiji unatoč 5HTpacijenti ne smiju jesti ili piti 10 minuta nakon sublingvalne
primjene, kako bi se izbjeglo ispiranje lijeka s mjesta oralne apsorpcije u želudac, gdje će
opsežni metabolizam prvog prolaska uzrokovati minimalnu aktivnu bioraspoloživost lijeka.
Asenapin može djelovati sedativno, osobito nakon prve doze, ali nema visoku sklonost ni EPS-u
ni debljanju/dislipidemiji unatoč 5HT2C antagonist plus slabija antihistaminska svojstva.
Antagonističko djelovanje asenapina na 5HT 2C , 5HT 7 , 5HT 1B/D i α 2 receptore s djelomičnim

agonističkim djelovanjem na 5HT 1A receptore, kao i anegdotska klinička izvješća, podržavaju
izglede za demonstriranje antidepresivnih svojstava asenapina. To jest, antagonističko djelovanje
na 5HT 2C receptore oslobađa dopamin i norepinefrin u prefrontalnom korteksu, što bi hipotetski
poboljšalo depresiju. Mehanizam ovoga prikazan je na slikama 5-52A i 5-52B . Unos serotonina
u 5HT 2C receptora na GABA interneuronima – kako u moždanom deblu tako iu prefrontalnom
korteksu – normalno uzrokuje otpuštanje GABA na neurone norepinefrina i dopamina, koji zatim
inhibiraju otpuštanje norepinefrina i dopamina iz tih neurona u prefrontalnom korteksu. Ova
djelovanja 5HT 2C na razini moždanog debla prikazana su na slici 5-52A . Kada su ti
5HT 2C receptori blokirani, otpuštanje norepinefrina i dopamina je dezinhibirano u prefrontalnom
korteksu, što teoretski ima antidepresivni učinak ( Slika 5-52B ). Poznati antidepresivi kao što su
agomelatin i mirtazapin i drugi imaju svojstva antagonista 5HT 2C .
A. Serotonin inhibira otpuštanje norepinefrina i dopamina . Normalno, vezanje serotonina

na 5HT 2C receptore na interneuronima γ-aminomaslačne kiseline (GABA) (donji crveni krug)
inhibira oslobađanje norepinefrina i dopamina u prefrontalnom korteksu (gornji crveni krugovi).
B. 5HT 2C antagonist dezinhibira otpuštanje norepinefrina i dopamina . Kada se

antagonist 5HT 2C veže na 5HT 2C receptore na interneuronima γ-aminomaslačne kiseline
(GABA) (donji crveni krug), on sprječava da se serotonin tamo veže i tako sprječava inhibiciju
otpuštanja norepinefrina i dopamina u prefrontalnom korteksu; drugim riječima, dezinhibira
njihovo oslobađanje (gornji crveni krugovi).
Slika 5-52
Ne samo da asenapin (kao i drugi atipični antipsihotici) ima 5HT 2C antagonističko djelovanje

( Slika 5-51 ), on također ima brojna druga snažna farmakološka djelovanja koja su teoretski
povezana s antidepresivnim djelovanjem za koje se predviđa da podižu razine norepinefrina,
serotonina i dopamina putem α 2 antagonizam (vidi Poglavlje 7 ) i potencirati povišenje razine
serotonina u prisutnosti blokade ponovne pohrane serotonina SSRI/SNRI putem 5HT 1B/D kao i
5HT 7 antagonizma (vidi Poglavlje 7). Ova ista svojstva vezanja i djelovanja na monoamine
asenapina u pretkliničkim modelima također sugeriraju teoretsku korisnost za negativne
simptome shizofrenije, a rana studija zapravo je sugerirala bolju učinkovitost od komparatora za
liječenje negativnih simptoma, ali to nije ponovljeno. Uvjerljiv teorijski farmakološki profil
asenapina kao antidepresiva također treba adekvatno proučiti u bolesnika s depresijom otpornom
na liječenje ili s bipolarnom depresijom.
Zotepin
Zotepin je atipični antipsihotik dostupan u Japanu i Europi, ali ne i u SAD-u. Zotepin ima
kemijsku strukturu sličnu klozapinu, ali s određenim farmakološkim karakteristikama ( Slika 5-
53) i klinička svojstva. Iako se obično klasificiraju kao atipični antipsihotici, neki EPS su ipak
primijećeni, kao i povišenje prolaktina. Kao i kod klozapina, postoji povećani rizik od napadaja,
osobito pri visokim dozama, kao i povećanja tjelesne težine i sedacije. Zotepin vjerojatno
povećava rizik od inzulinske rezistencije, dislipidemije i dijabetesa, ali nije opsežno proučavan za
te nuspojave. Međutim, za razliku od klozapina, još nema jasnih dokaza da je zotepin jednako
učinkovit za pacijente koji ne reagiraju na konvencionalne antipsihotike. Zotepin ovisno o dozi
produljuje QTc interval i općenito se primjenjuje tri puta dnevno. Zotepin je 5HT 2C antagonist,
α 2 antagonist, 5HT 7antagonist i slab djelomični agonist 5HT 1A receptora kao i slab inhibitor
ponovne pohrane norepinefrina (NET ili transporter norepinefrina) ( Slika 5-53 ), što ukazuje na
moguće antidepresivne učinke koji još nisu dobro utvrđeni u kliničkim ispitivanjima.
Slika 5-53. Farmakološki profil i profil vezivanja zotepina . Ova slika prikazuje kvalitativni
konsenzus trenutnog razmišljanja o vezivnim svojstvima zotepina. Svojstva 5HT 2C i antagonista
histamina 1 mogu doprinijeti debljanju, svojstva H 1 i α 1 -adrenergičkih antagonista mogu
doprinijeti sedaciji, a svojstva antagonista 5HT 2C i 5HT 7 sugeriraju moguću učinkovitost za

simptome raspoloženja. Kao i kod svih atipičnih antipsihotika o kojima se govori u ovom
poglavlju, svojstva vezanja uvelike variraju ovisno o tehnici i od jednog laboratorija do drugog;
stalno se revidiraju i ažuriraju.
Darovi
Risperidon
Ovo sredstvo je "gotovo" i stoga ima drugačiju kemijsku strukturu i drugačiji farmakološki profil
od "borova" (usporedi sliku 5-24A i B ; vidi sliku 5-54). Risperidon ima atipična antipsihotička
svojstva, posebno pri nižim dozama, ali može postati "konvencionalniji" pri visokim dozama jer
se može pojaviti EPS ako je doza previsoka. Risperidon se stoga daje prednost primjeni kod
shizofrenije i bipolarne manije u umjerenim dozama, ali i za druga stanja u kojima se mogu
koristiti niže ili umjerene doze antipsihotika, kao što su djeca i adolescenti s psihotičnim
poremećajima. Risperidon je odobren za liječenje razdražljivosti povezane s autističnim
poremećajem kod djece i adolescenata (u dobi od 5 do 16 godina), uključujući simptome agresije
prema drugima, namjerno samoozljeđivanje, napade bijesa i brze promjene raspoloženja, za
bipolarni poremećaj (u dobi od 10 do 17 godina) i za shizofreniju (13-17 godina).Niske doze
risperidona povremeno se koriste "off-label" za kontroverzno - zbog sigurnosnog upozorenja
"crne kutije" - liječenje agitacije i psihoze povezane s demencijom. To se događa unatoč činjenici
da su stariji pacijenti s psihozom povezanom s demencijom liječeni bilo kojim atipičnim
antipsihotikom izloženi povećanom riziku od smrti u usporedbi s placebom, iako je taj ukupni
rizik nizak. Očito je da se prije propisivanja atipičnog antipsihotika za bilo koju upotrebu mora
pažljivo odvagnuti rizik naspram koristi za svakog pacijenta. Risperidon je dostupan u
dugotrajnoj depo injekcijskoj formulaciji koja traje 2 tjedna. Takve formulacije doziranja mogu
poboljšati pridržavanje liječenja, a ako je pridržavanje poboljšano, mogu dovesti do boljih
dugoročnih ishoda. Također postoje oralno raspadljive tablete i tekuće formulacije risperidona.
Slika 5-54. Farmakološki profil i profil vezivanja risperidona . Ova slika prikazuje
kvalitativni konsenzus trenutnog razmišljanja o svojstvima vezivanja risperidona. Svojstva
antagonista alfa-2 (α 2 ) mogu pridonijeti djelotvornosti za depresiju, ali to se može umanjiti
istovremenim svojstvima antagonista α 1 , što također može pridonijeti ortostatskoj hipotenziji i
sedaciji. Kao i kod svih atipičnih antipsihotika o kojima se govori u ovom poglavlju, svojstva
ažuriraju.
Iako je "atipičan" u smislu smanjenog EPS-a pri nižim dozama, risperidon povisuje razinu
prolaktina čak i pri niskim dozama. Risperidon ima umjereni rizik za debljanje i dislipidemiju.
Debljanje može biti osobito problem kod djece.
paliperidon
Paliperidon, aktivni metabolit risperidona, također je poznat kao 9-hidroksi-risperidon, a atipični
je antipsihotik s antagonizmom na serotoninske 5HT 2A i dopaminske D 2 receptore ( Slika 5-
55 ). Profil vezanja paliperidona ( Slika 5-55 ) sličan je profilu risperidona ( Slika 5-54 ).).
Međutim, jedna farmakokinetička razlika između risperidona i paliperidona je da se paliperidon ne
metabolizira u jetri; njegova se eliminacija temelji na izlučivanju mokraćom, pa stoga ima malo
farmakokinetičkih interakcija s lijekovima. Još jedna farmakokinetička razlika je u tome što se
oralni oblik paliperidona nudi u formulaciji s produljenim oslobađanjem, što risperidon nije, a to
zapravo mijenja neke od kliničkih karakteristika paliperidona u usporedbi s risperidonom,
činjenica koja nije uvijek dobro prepoznata i može dovesti premale doze oralnog paliperidona.
Oralno produljeno oslobađanje znači da se paliperidon treba primijeniti samo jednom dnevno,
dok se risperidon, osobito na početku liječenja, a posebno u djece ili starijih osoba, može trebati
davati dva puta dnevno kako bi se izbjegla sedacija i ortostaza.Nuspojave risperidona mogu se
djelomično povezati s brzom stopom apsorpcije i višim vršnim dozama s većom fluktuacijom
razine lijeka koja dovodi do kraćeg trajanja djelovanja, svojstava koja se eliminiraju formulacijom
paliperidona s kontroliranim otpuštanjem.
Slika 5-55. Farmakološki profil i profil vezivanja paliperidona . Ova slika prikazuje
kvalitativni konsenzus trenutnog razmišljanja o svojstvima vezanja paliperidona, aktivnog
metabolita risperidona. Paliperidon dijeli mnoga farmakološka svojstva s risperidonom. Kao i kod
svih atipičnih antipsihotika o kojima se govori u ovom poglavlju, svojstva vezanja uvelike variraju
ovisno o tehnici i od jednog laboratorija do drugog; stalno se revidiraju i ažuriraju.
Unatoč sličnim karakteristikama vezanja paliperidona i risperidona na receptore, paliperidon je
obično podnošljiviji, s manjom sedacijom, manjom ortostazom i manjim EPS-om, iako se to
temelji na anegdotalnom kliničkom iskustvu, a ne kliničkim studijama direktnog kontakta. Uz
upotrebu paliperidona može doći do povećanja tjelesne težine, inzulinske rezistencije i
dijabetesa, kao i do povećanja prolaktina u plazmi, što je gotovo isti rizik kao i kod risperidona.
Činjenica da je paliperidon aktivni metabolit poznatog antipsihotika u formulaciji s kontroliranim
oslobađanjem može navesti neke kliničare da pogrešno vjeruju da postoje samo trivijalne razlike
između paliperidona i risperidona, da su to u biti isti lijekovi i da bi trebali biti slični dozirano, s
istim doziranjem u mg i istom titracijom naviše kada se započne. Kada se to učini u kliničkoj
praksi, to može dovesti do pogrešne percepcije da paliperidon nije tako učinkovit kao risperidon,
ali taj se problem često može ublažiti prepoznavanjem da 1 mg paliperidona nije jednak 1 mg
risperidona. Uobičajena je pogreška započeti s dozom od 3 mg paliperidona, netočno
pretpostavljajući da je potrebna titracija doze poput risperidona i da je 3 mg paliperidona više-
manje isto što i 3 mg risperidona. Zapravo,6 mg paliperidona je bolja početna doza i općenito se
dobro podnosi. Povećanje na 9 mg počevši od drugog tjedna liječenja 8. dana, ili čak na 12 mg
počevši od trećeg tjedna liječenja 15. dana, može rezultirati optimalnom učinkovitošću
paliperidona. Dodatni savjeti za doziranje su eventualno započeti s višom dozom paliperidona (9
mg) ako je pacijentu neposredan rizik od recidiva, ili ako su pacijentu uvijek bile potrebne veće
doze antipsihotika, ili ako pacijent ima trajne neugodne simptome unatoč relativno visokim
dozama prethodnog antipsihotika. S druge strane, niže doze (npr. 3 mg dnevno) mogu biti
korisne ako je pacijent vrlo osjetljiv na nuspojave, barem na početku doziranja.ili čak do 12 mg
korisne ako je pacijent vrlo osjetljiv na nuspojave, barem na početku doziranja.ili čak do 12 mg
korisne ako je pacijent vrlo osjetljiv na nuspojave, barem na početku doziranja.ili ako su
pacijentu uvijek bile potrebne veće doze antipsihotika, ili ako pacijent ima trajne neugodne
simptome unatoč relativno visokim dozama prethodnog antipsihotika. S druge strane, niže doze
(npr. 3 mg dnevno) mogu biti korisne ako je pacijent vrlo osjetljiv na nuspojave, barem na
početku doziranja.ili ako su pacijentu uvijek bile potrebne veće doze antipsihotika, ili ako pacijent
ima trajne neugodne simptome unatoč relativno visokim dozama prethodnog antipsihotika. S
druge strane, niže doze (npr. 3 mg dnevno) mogu biti korisne ako je pacijent vrlo osjetljiv na
nuspojave, barem na početku doziranja.
Dostupna je depo palmitatna formulacija paliperidona za dugotrajnu primjenu svaka 4 tjedna i
postala je popularna kao trenutno preferirani depo atipični antipsihotik bez potrebe za oralnim
liječenjem na početku injekcija plus injekcija svaka 2 tjedna kao dugodjelujući risperidon
injekcijski. Depo formulaciji paliperidona također nedostaju potencijalni problemi s jakom
sedacijom i praćenjem koje se preporučuje za 4-tjedne injekcije olanzapina dugog djelovanja.
Iako su depo antipsihotici oduvijek bili popularniji u nekim europskim zemljama nego u SAD-u,
sada kada atipični antipsihotici poput paliperidona postaju dostupni kao depo formulacije,
kliničari u SAD-u počinju ne samo da ih više koriste, već i mijenjaju ciljane tipove pacijenata, od
samo administriranja skladišta do najkaotičnijih,pacijenata koji se najmanje pridržavaju, da ih
koriste za pacijente rano nakon pojave psihoze. Zajamčeno pridržavanje s podnošljivijim depo
atipičnim antipsihotikom umjesto depo konvencionalnim antipsihotikom u ranoj fazi bolesti ima
potencijal dovesti do povoljnijih ishoda.
Ziprasidon
Ziprasidon je još jedan atipični antipsihotik s novim farmakološkim profilom ( Slika 5-56 ).
Glavna značajka razlikovanja ziprasidona je da ima malu ili nikakvu sklonost debljanju, unatoč
umjerenom 5HT 2C i H 1 antagonističkom djelovanju ( Slika 5-56).). Nadalje, čini se da postoji
mala povezanost ziprasidona s dislipidemijom, povišenjem triglicerida natašte ili inzulinskom
rezistencijom. Zapravo, kada se pacijenti koji su razvili debljanje i dislipidemiju od visokorizičnih
antipsihotika prebace s tih antipsihotika na ziprasidon, može doći do gubitka tjelesne težine, a
često i do sniženja triglicerida natašte, uz nastavak liječenja ziprasidonom. Farmakološka
svojstva koja čine ziprasidon drugačijim u smislu nižeg kardiometaboličkog rizika su nepoznata,
ali se mogu objasniti ako ziprasidon nema sposobnost vezanja na receptore za koje se
pretpostavlja da posreduju u inzulinskoj rezistenciji i hipertrigliceridemiji.
Slika 5-56. Farmakološki profil i profil vezivanja ziprasidona . Ova slika prikazuje
kvalitativni konsenzus trenutnog razmišljanja o svojstvima vezivanja ziprasidona. Čini se da
ovom spoju nedostaju farmakološka djelovanja povezana s debljanjem i povećanim
kardiometaboličkim rizikom, poput povećanja razine triglicerida u plazmi natašte ili povećanja
inzulinske rezistencije. Ziprasidonu također nedostaju mnoga farmakološka svojstva povezana sa
značajnom sedacijom. Kao i kod svih atipičnih antipsihotika o kojima se govori u ovom poglavlju,
svojstva vezanja uvelike variraju ovisno o tehnici i od jednog laboratorija do drugog; stalno se
revidiraju i ažuriraju.
Ziprasidon je neobičan i zbog načina na koji se dozira, dva puta dnevno i s hranom. Neuspjeh
davanja uz obrok od oko 500 kalorija može rezultirati smanjenjem oralne apsorpcije za polovicu i
nedosljednom učinkovitošću. Čini se da je ranija zabrinutost oko opasnog produljenja QTc
intervala ziprasidonom sada neopravdana. Za razliku od iloperidona, zotepina, sertindola i
amisulprida, ziprasidon ne uzrokuje produljenje QTc intervala ovisno o dozi, a nekoliko lijekova
ima potencijal povećati razinu ziprasidona u plazmi. Bilo koji antipsihotik koji produljuje QTc
interval – a to uključuje nekoliko konvencionalnih i atipičnih antipsihotika – treba oprezno davati
pacijentima koji primaju druge lijekove za koje se zna da produljuju QTc interval, ali se rutinski
EKG-ovi općenito ne preporučuju.Očito je mudro biti oprezan pri korištenju bilo kojeg atipičnog
antipsihotika ili psihotropnog lijeka u bolesnika sa srčanim problemima, ili u bolesnika koji
uzimaju druge lijekove koji utječu na srčanu funkciju, ili u onih s poviješću sinkope ili obiteljskom
poviješću iznenadne smrti, i to dio je rutinskog izračuna rizika i koristi koji se radi za svakog
pojedinog bolesnika prije propisivanja bilo kojeg od atipičnih antipsihotika. Ziprasidon ima
formulaciju za intramuskularno doziranje za brzu primjenu u hitnim slučajevima.Ziprasidon ima
formulaciju za intramuskularno doziranje za brzu primjenu u hitnim slučajevima.Ziprasidon ima
formulaciju za intramuskularno doziranje za brzu primjenu u hitnim slučajevima.
Ziprasidon ima nekoliko farmakoloških svojstava koja sugeriraju da bi mogao imati
antidepresivno djelovanje, uključujući antagonizam 5HT 2C , 5HT 7 , 5HT 1B/D i α 2 i djelomični
agonizam 5HT 1A , te slabu blokadu ponovne pohrane norepinefrina i serotonina ( Slika 5-56 ),
ali ima nikad nije dokazano antidepresivno djelovanje u velikim kliničkim ispitivanjima.
Iloperidon
Iloperidon je jedan od novijih atipičnih antipsihotika sa svojstvima antagonista 5HT 2A –D 2

( Slika 5-57 ). Njegova najistaknutija klinička svojstva uključuju vrlo nisku razinu EPS-a, nisku
razinu dislipidemije i umjerenu razinu povećanja tjelesne težine povezane s njegovom
upotrebom. Njegovo najistaknutije farmakološko svojstvo je njegov snažan α1 antagonizam . Kao
što je objašnjeno ranije u ovom poglavlju, α 1 antagonizam je općenito povezan s mogućnošću
ortostatske hipotenzije i sedacije, osobito ako se brzo dozira. Iako iloperidon ima poluvijek od 18
do 33 sata koji teoretski podržava doziranje jednom dnevno, općenito se dozira dva puta dnevno
i titrira tijekom nekoliko dana na početku kako bi se izbjegla ortostaza i sedacija. Sporo doziranje
može odgoditi početak antipsihotičkih učinaka, pa se iloperidon često koristi kao sredstvo
zamjene u situacijama koje nisu hitne.
Slika 5-57. Farmakološki profil i profil vezivanja iloperidona . Ova slika prikazuje
kvalitativni konsenzus trenutnog razmišljanja o svojstvima vezivanja iloperidona. Među atipičnim
antipsihoticima, iloperidon ima jedan od najjednostavnijih farmakoloških profila i najbliži je
antagonistu serotonina i dopamina (SDA). Njegovo drugo istaknuto farmakološko svojstvo je
snažan α 1 antagonizam, koji može biti odgovoran za rizik od ortostatske hipotenzije, ali također
može pridonijeti niskom riziku od EPS-a. Kao i kod svih atipičnih antipsihotika o kojima se govori
u ovom poglavlju, svojstva vezanja uvelike variraju ovisno o tehnici i od jednog laboratorija do
drugog; stalno se revidiraju i ažuriraju.
Iako je nepoznato zašto iloperidon, poput kvetiapina i klozapina, ima tako nisku incidenciju EPS-
a, to može biti dijelom zbog činjenice da sva tri lijeka imaju visok afinitet za α1 receptore kao i
za 5HT2A receptore ( Slika 5-40 ). Teoretski, nizak EPS je povezan s visokim afinitetom za
5HT 2A ( Slika 5-24 ), 5HT 1A ( Slika 5-26 ) i muskarinske kolinergičke receptore ( Slika 5-39 ),
kao što je objašnjeno ranije u ovom poglavlju. Djelovanje na α 1 receptore uglavnom je povezano
s nuspojavama kao što su sedacija i ortostaza ( Slike 5-38 i 5-40). U novije vrijeme, međutim,
središnji α 1 receptori povezani su s potencijalnim terapijskim učincima kao što je poboljšanje
noćnih mora pomoću α 1 antagonista prazosina u posttraumatskom stresnom poremećaju (PTSP)
(o čemu se govori u 9. poglavlju o anksioznosti) i možda čak i smanjenje EPS-a. Posljednju
mogućnost upućuje na činjenicu da pretkliničke studije pokazuju da norepinefrin koji djeluje na
postsinaptičke α 1 receptore ( Slika 5-58A ) može stimulirati iste piramidalne neurone u
prefrontalnom korteksu koje stimulira serotonin koji djeluje na postsinaptičke 5HT 2A receptore
( Slika 5-15A ) . Analogno, dakle, ako blokira 5HT 2A receptora smanjuje EPS djelovanjem
nizvodno od takvih neurona ( Slika 5-15B ), moguće je da bi blokiranje α 1 receptora na tim
istim neuronima također smanjilo EPS ( Slika 5-58B ). Ovu mogućnost podupire činjenica da i
klozapin ( Slika 5-45 ) i iloperidon ( Slika 5-57 ) imaju najveću moć vezivanja α 1 antagonizma u
odnosu na D 2 antagonizam među svim atipičnim antipsihoticima; kvetiapin ( Slika 5-47 )
također ima snažna α 1 svojstva. Sva tri ova lijeka pokazuju malo ili nimalo EPS-a u kliničkoj
uporabi, iako drugi atipični antipsihotici s višim stopama EPS-a također imaju visoke α1 vezanje
na receptor ( Slika 5-40 ). Možda je kombinacija visokog 5HT 2A i α 1 afiniteta prihvatljivo
objašnjenje posebno za nizak EPS iloperidona i klozapina, ali to nije dokazano i zahtijeva daljnja
istraživanja. Klinička uporaba atipičnih antipsihotika s visokim stupnjem vezanja na α 1 receptore
kao što je iloperidon za noćne more kod PTSP-a također je teoretski privlačna, ali zahtijeva
mnogo više kliničkih istraživanja.
A. Stimulacija kortikalnog α 1 receptora može smanjiti otpuštanje dopamina . (1)
Noradrenergičke projekcije od locusa coeruleusa do sinapse korteksa s glutamatergičkim

piramidalnim neuronima, gdje se norepinefrin veže na α 1 receptore na kortikalnom glutamatnom
neuronu. (2) To uzrokuje oslobađanje glutamata u moždanom deblu, što zauzvrat uzrokuje
oslobađanje GABA-e u substanciji nigra, inhibirajući dopaminergičke neurone i stoga smanjujući
otpuštanje dopamina u striatum (označeno točkastim obrisom dopaminergičkog neurona).
B. Blokiranje kortikalnih α 1 receptora može povećati otpuštanje dopamina . (1) Kada su

α 1 receptori na glutamatergičkim piramidalnim neuronima blokirani, to deaktivira
glutamatergički neuron (označeno točkastim obrisom glutamatergičkog neurona). (2) Otpuštanje
glutamata u moždano deblo je stoga smanjeno i ne stimulira oslobađanje GABA (označeno
točkastim obrisom GABA neurona). Bez inhibitornog unosa GABA, dopaminergički neuroni koji
strše iz substancije nigre u striatum se aktiviraju i dopamin se oslobađa.
Slika 5-58
Uz moćna α 1 antagonistička svojstva i vrlo snažan 5HT 2A antagonizam u odnosu na
D 2 antagonizam, iloperidon također ima umjerena α 2 , 5HT 1B/D i 5HT 7 antagonistička i
5HT 1A djelomična agonistička djelovanja, što ukazuje na moguće antidepresivne učinke.
Međutim, još uvijek nema velikih kliničkih studija iloperidona u liječenju depresije i još uvijek nije
dokazano da djeluje kao antidepresiv. Iloperidon pokazuje produljenje QTc intervala ovisno o
dozi. Može doći do umjerenog povećanja tjelesne težine uz iloperidon, ali niska incidencija
dislipidemije. U kliničkom ispitivanju je 4-tjedni depo pripravak.
lurasidon
Lurasidon je jedan od novijih atipičnih antipsihotika sa svojstvima antagonista 5HT 2A –D 2 ( Slika

5-59 ). Ovaj spoj pokazuje visok afinitet za 5HT 7 i 5HT 2A receptore, kao i umjereni afinitet za
5HT 1A i α 2 receptore, ali minimalan afinitet za H 1 -histamin i M 1- kolinergički receptori,
svojstva koja mogu objasniti dio kliničkog profila lurasidona. Učinkovit je antipsihotik općenito
bez sedacije (osobito ako se dozira noću), a zajedno s ziprasidonom i aripiprazolom ima malo ili
nimalo povećanja tjelesne težine ili dislipidemije. Zapravo, kao i kod ovih drugih lijekova, kada se
pacijent prebaci na lurasidon s prethodnog lijeka povezanog s debljanjem i dislipidemijom, takve
se nuspojave mogu poništiti. Za običnog bolesnika postoji mala ili nikakva sedacija, tako da je
početna doza od 40 mg učinkovita doza antipsihotika, iako studije sugeriraju da za maksimalnu
dugotrajnu učinkovitost, doze do 160 mg na dan mogu biti korisne u nekih bolesnika, au
određenim slučajevima eventualno može biti učinkovitiji od nekih drugih antipsihotika. Uz
lurasidon može postojati umjeren EPS,ali to se smanjuje ako se lurasidon daje noću. Kao i kod
ziprasidona, apsorpcija lurasidona je mnogo veća kada se uzima s 500 kalorija hrane, što se
preporučuje za dosljedne rezultate. Nema produljenja QTc intervala. Klinička ispitivanja velikih
razmjera pokazuju snažnu učinkovitost antidepresiva u bipolarnoj depresiji, a dodatno su u tijeku
ispitivanja u mješovitoj depresiji (depresija sa subsindromskim simptomima manije). Profil
vezanja lurasidona na receptor na 5HTa dodatno su u tijeku ispitivanja mješovite depresije
(depresija sa subsindromskim simptomima manije). Profil vezanja lurasidona na receptor na
5HTa dodatno su u tijeku ispitivanja mješovite depresije (depresija sa subsindromskim
simptomima manije). Profil vezanja lurasidona na receptor na 5HT7 , 5HT 1A i α 2 receptora
teoretski sugerira zašto ovaj lijek ima očiglednu antidepresivnu učinkovitost.
Slika 5-59. Farmakološki profil i profil vezivanja lurasidona . Ova slika prikazuje
kvalitativni konsenzus trenutnog razmišljanja o svojstvima vezivanja lurasidona. Među atipičnim
antipsihoticima, lurasidon ima relativno jednostavan farmakološki profil. Najsnažnije se veže za
D 4 receptor, čiji učinci nisu dobro shvaćeni, i za 5HT 7 receptor, koji može pridonijeti
učinkovitosti za raspoloženje, kognitivne simptome i simptome spavanja. Kao i kod svih atipičnih
antipsihotika o kojima se govori u ovom poglavlju, svojstva vezanja uvelike variraju ovisno o
tehnici i od jednog laboratorija do drugog; stalno se revidiraju i ažuriraju.
Potencijalni antidepresivni učinci antagonizma 5HT 7 ( slike 5-60 i 5-61 ) mogu biti teoretski
relevantni za nekoliko atipičnih antipsihotika uključujući lurasidon. Također može biti relevantno
za djelovanje nekoliko poznatih antidepresiva, kao što je objašnjeno u poglavlju 7 . Ukratko,
5HT7 receptori nalaze se i na GABA neuronima u rafeu iu prefrontalnom korteksu ( slike 5-
60A i 5-61A ). U obje regije mozga, smatra se da stimulacija 5HT7 receptora serotoninom

oslobađa GABA ( slike 5-60B i 5-61B ) . U moždanom deblu, 5HT 7 stimulacija receptora služi
kao negativna povratna sprega i isključuje daljnje otpuštanje serotonina ( Slika 5-60B ). U
korteksu, stimulacija 5HT 7 receptora pobuđuje GABA interneurone, a to zauzvrat inhibira
piramidalne neurone u korteksu, smanjujući njihovo otpuštanje glutamata nizvodno ( Slika 5-
61B ).
A. Funkcija 5HT 7 receptora u raphe jezgri . Ovdje je prikazan serotonergički neuron koji se

projicira iz raphe jezgre u prefrontalni korteks (PFC), gdje otpušta serotonin. Oslobađanje
serotonina djelomično reguliraju GABAergički neuroni unutar raphe jezgre koji sadrže
5HT7 receptore .
B. Stimulacija 5HT7 receptora u raphe jezgri smanjuje oslobađanje serotonina . Kada se

serotonin veže za 5HT 7 receptore na GABAergičkim interneuronima unutar raphe jezgre, to
aktivira GABA neuron (označeno crvenom bojom neurona) da otpusti GABA. GABA zatim inhibira
serotonergičke projekcije iz jezgre raphe u prefrontalni korteks, čime se tamo smanjuje
otpuštanje serotonina (naznačeno točkastim obrisom serotoninskog neurona).
C. Blokada 5HT 7 receptora u raphe jezgri povećava oslobađanje serotonina . Ako su

5HT 7 receptori na GABAergičkim interneuronima u jezgri rafe blokirani, tada je otpuštanje GABA
inhibirano (označeno točkastim obrisom GABA neurona). Bez prisustva GABA, serotonergička
projekcija iz jezgre raphe u prefrontalni korteks može postati prekomjerno aktivirana (označeno
crvenom bojom neurona), što dovodi do povećanog oslobađanja serotonina u prefrontalnom
korteksu.
Slika 5-60
A. Funkcija 5HT 7 receptora u prefrontalnom korteksu . Glavna funkcija

5HT7 receptora mogla bi biti reguliranje interakcija serotonina i glutamata. Serotoninergičke
projekcije iz jezgre raphe u sinapsu prefrontalnog korteksa s GABAergičkim interneuronima koji
sadrže 5HT 7 receptore. GABAergički neuroni, pak, sinapsiraju s glutamatergičkim piramidalnim
neuronima.
B. Stimulacija 5HT7 receptora u prefrontalnom korteksu smanjuje otpuštanje glutamata

iz piramidalnih neurona . Serotonin se veže za 5HT 7 receptore na GABA interneuronima u
prefrontalnom korteksu. Ovo stimulira oslobađanje GABA (označeno crvenom bojom neurona),
što zauzvrat inhibira oslobađanje glutamata (označeno točkastim obrisom glutamatergičkog
neurona).
C. Blokada 5HT7 receptora u prefrontalnom korteksu povećava otpuštanje glutamata iz

piramidalnih neurona . Ako su 5HT7 receptori na GABAergičkim interneuronima u prefrontalnom
korteksu blokirani, tada je otpuštanje GABA inhibirano (označeno točkastim obrisom GABA
neurona). Bez prisutnosti GABA, glutamatergički piramidalni neuroni u prefrontalnom korteksu
mogu se prekomjerno aktivirati (označeno crvenom bojom neurona), što dovodi do povećanog
oslobađanja glutamata.
Slika 5-61
S druge strane, blokiranje 5HT 7 receptora u raphe moždanog debla sprječava njihovu inhibiciju

od strane GABA, i tako dovodi do povećanog otpuštanja serotonina iz tih raphe neurona, gdje god
da projiciraju, teoretski uzrokujući antidepresivno djelovanje ( Slika 5-60C ). Ovo pojačanje
oslobađanja serotonina povećava se u prisutnosti blokade ponovne pohrane serotonina u
životinja, što ukazuje na ulogu 5HT7 antagonista u povećanju SSRI/SNRI kod depresije/anksioznosti.
Blokiranje 5HT 7 receptora u prefrontalnom korteksu uzrokuje manju inhibiciju određenih
populacija tamošnjih piramidalnih neurona i stoga više nizvodno oslobađanje glutamata iz njih
( Slika 5-61C ). Postoji potencijalno širok izbor funkcionalnih posljedica 5HT 7 antagonizma, za
koje se kod pokusnih životinja čini da su prokognitivne, antidepresivne i sinkroniziraju
cirkadijalne ritmove ( Slika 5-61C ). Još je nepoznato pojavljuju li se ta djelovanja kod ljudi,
budući da selektivni 5HT 7 agensi nisu opširno ispitani na ljudima, a djelovanja mnogih atipičnih
antipsihotika s 5HT 7 antagonistička svojstva koja mogu imati na raspoloženje i kogniciju kod
pacijenata tek se istražuju i još nisu dokazana. Međutim, antagonizam 5HT7 receptora ostaje vrlo
prihvatljivo teoretsko objašnjenje za očito antidepresivno djelovanje lurasidona u bipolarnoj
depresiji, te sugerira potencijalnu kliničku učinkovitost i kod unipolarne depresije i depresije
otporne na liječenje.
Dvije koštice i rip
Aripiprazol
Ovo sredstvo je djelomični agonist D 2 dopaminskog receptora (DPA, D 2 parcijalni agonist),
glavna farmakološka značajka koja se razlikuje od serotonin dopaminskih antagonista koji su tihi
antagonisti D 2 receptora ( Slike 5-35 i 5-62 ). Zbog svog djelovanja parcijalnog agonista D 2 ,
aripiprazol je teoretski atipični antipsihotik sa smanjenim EPS-om i hiperprolaktinemijom unatoč
tome što nema antagonistička svojstva 5HT 2A pri većem afinitetu od njegovog afiniteta za
D 2 receptore (tj. 5HT 2A leži desno od D 2 , za razliku od gotovo svakog drugog atipičnog
antipsihotika u Slika 5-24 ). Osim toga, aripiprazol ima 5HT 1A djelomično agonističko djelovanje
koje je jače od njegovih 5HT 2A antagonističkih djelovanja, ali manje od njegovog D 2 afiniteta
vezanja ( Slika 5-62 ), a ovo svojstvo hipotetski doprinosi njegovim atipičnim antipsihotičkim
kliničkim svojstvima, kao raspravljeno ranije u ovom poglavlju.
Slika 5-62. Farmakološki profil i profil vezivanja aripiprazola . Ova slika prikazuje
kvalitativni konsenzus trenutnog razmišljanja o svojstvima vezivanja aripiprazola. Aripiprazol se
razlikuje od većine drugih antipsihotika po tome što je djelomični agonist D2 receptora , a ne
antagonist. Dodatna važna farmakološka svojstva koja mogu doprinijeti kliničkom profilu
uključuju 5HT 2A antagonistička djelovanja, 5HT 1A djelomična agonistička djelovanja i
5HT 7 antagonistička djelovanja. Aripiprazol nema ili ima slabu moć vezanja na receptore obično
povezane sa značajnom sedacijom. Čini se da aripiprazolu također nedostaju farmakološka
djelovanja povezana s debljanjem i povećanim kardiometaboličkim rizikom, poput povećanja
razine triglicerida u plazmi natašte ili povećanja inzulinske rezistencije. Kao i kod svih atipičnih
Aripiprazol je učinkovit u liječenju shizofrenije i manije, a također je odobren za upotrebu u

različitim skupinama djece i adolescenata, uključujući shizofreniju (u dobi od 13 godina i više),
akutnu maniju/mješovitu maniju (u dobi od 10 godina i više) i razdražljivost povezanu s
autizmom u djece dobi 6–17. Aripiprazolu nedostaju farmakološka svojstva koja se obično
povezuju sa sedacijom, naime, M 1 -muskarinska kolinergička i H 1-histaminskih antagonističkih
svojstava, te stoga općenito nema sedativ. Glavna značajka razlikovanja aripiprazola je to što,
poput ziprasidona i lurasidona, ima malu ili nikakvu sklonost debljanju, iako debljanje bez
dislipidemije može biti problem za neke, uključujući djecu i adolescente. Nadalje, čini se da
postoji mala povezanost aripiprazola s dislipidemijom, povišenjem triglicerida natašte ili
inzulinskom rezistencijom. Zapravo, kao i kod ziprasidona i lurasidona, kada bolesnici s
debljanjem i dislipidemijom uzrokovanom drugim antipsihoticima prijeđu na aripiprazol, može

doći do gubitka težine i sniženja razine triglicerida natašte. Farmakološka svojstva koja čine
aripiprazol drugačijim u smislu nižeg metaboličkog rizika nisu poznata,ali se može objasniti ako
aripiprazol nema sposobnost vezanja na pretpostavljene receptore koji posreduju u inzulinskoj
rezistenciji i hipertrigliceridemiji (Slika 5-42 ).
Aripiprazol je odobren kao antidepresiv za povećanje SSRI/SNRI kod velikog depresivnog
poremećaja otpornog na liječenje, i iako nije posebno odobren, često se koristi i kod bipolarne
depresije. Naravno, nije poznato kako aripiprazol djeluje kod depresije u usporedbi s njegovim
djelovanjem kod shizofrenije, ali njegova snažna svojstva djelomičnog agonista 5HT 1A i antagonista
5HT 7 teoretska su objašnjenja potencijalnih antidepresivnih učinaka, jer bi oni bili aktivni u
niskim dozama koje se općenito koriste za liječiti depresiju. Također je moguće djelomično
agonističko djelovanje i na D 2 i na D 3 receptora znači da bi aripiprazol mogao djelovati više kao
agonist nego kao antagonist na dopaminske receptore pri niskim dozama, zapravo lagano
pojačavajući, umjesto da blokira hipotetski manjkav dopaminski neurotransmisiju kod depresije,
ali to nije dokazano.
Dakle, je li aripiprazol savršena "Zlatokosa" D 2 parcijalni agonist? Neki vjeruju da je "prevruć",
što znači da je previše agonist, a nedovoljno antagonist, i da bi aripiprazol stoga bio optimiziran
da je više antagonist, napominjući da aripiprazol ponekad može biti sličan agonistu dopamina
djelovanje, kao što je aktiviranje kod nekih pacijenata, izazivanje blage agitacije umjesto
umirujućeg i antipsihotičkog djelovanja, a također može uzrokovati mučninu i povremeno
povraćanje. Također, čini se da visoke doze aripiprazola ponekad ne daju dovoljnu antipsihotičku
učinkovitost kod nekih pacijenata koje je vrlo teško liječiti; u nekim psihotičnim slučajevima,
veće doze iznad određene točke nisu učinkovitije ili čak malo manje učinkovite od nešto nižih
doza. Takva zapažanja upućuju na to da bi se aripiprazol mogao poboljšati u tih pacijenata većim
antagonističkim djelovanjem,s bližim postavljanjem prema punom antagonističkom dijelu lijeve
strane spektra prikazanog u Slika 5-35 .
S druge strane, neki vjeruju da je aripiprazol "prehladan", što znači da je previše antagonist jer
može imati djelovanje slično antagonistu, poput izazivanja akatizije u nekih pacijenata, što se
često smanjuje smanjenjem doze ili davanjem antikolinergičko sredstvo ili benzodiazepin. U
ovom slučaju, aripiprazol bi se mogao poboljšati postavljanjem bliže dijelu spektra agonista
prikazanog na slici 5-35 . Istina je da ne postoji lijek Zlatokose koji odgovara svakom pacijentu.
U kasnoj fazi kliničkog razvoja nalaze se lijekovi koji su u spektru veći antagonisti od aripiprazola
(vidi rasprave o brekspiprazolu i kariprazinu koje slijede, i sliku 5-35). Uskoro bi mogao postojati
portfelj opcija parcijalnih agonista za prilagodbu potrebama pojedinih pacijenata, budući da jedna
veličina ne može odgovarati svima.
Dostupna je formulacija aripiprazola za intramuskularno doziranje za kratkotrajnu upotrebu, kao i
tableta za oralno raspadanje i tekuća formulacija. Dugodjelujuća 4-tjedna injekcija je u kasnim
fazama kliničkog razvoja i željno se očekuje kao još jedna potencijalna atipična antipsihotička
depo opcija za osiguranje pridržavanja, posebno kod psihoza s ranim početkom gdje bi povoljan
profil podnošljivosti aripiprazola mogao biti posebno dobro prihvaćen.
brekspiprazol
Kao što mu ime govori, brekspiprazol je kemijski sličan aripiprazolu. Razlikuje se od aripiprazola
na nekoliko načina iz farmakološke perspektive (usporedite slike 5-63 i 5-62 ). Brekspiprazol je
još uvijek u kasnoj fazi kliničkih ispitivanja, tako da se klinički korelati ovih farmakoloških razlika
tek sada uspostavljaju. Prvo, brekspiprazol je više D 2 antagonist nego aripiprazol, pomičući ga
ulijevo prema punom antagonističkom dijelu spektra na slici 5-35 . Drugo, brekspiprazol ima
snažniji 5HT 2A antagonizam, 5HT 1A djelomični agonizam i α 1 antagonizam u odnosu na svoj
D 2 djelomični agonizam (Slika 5-63 ) od aripiprazola ( Slika 5-62 ), koji bi teoretski trebao
poboljšati njegova atipična antipsihotička svojstva i smanjiti EPS unatoč tome što je više
D 2 antagonist nego aripiprazol. Klinička ispitivanja zapravo potvrđuju ovo do sada, jer postoji
vrlo niska incidencija EPS-a i samo rijetka akatizija za brekspiprazol. To se mora potvrditi u
velikim ispitivanjima koja su u tijeku. Predviđa se da će brekspiprazol imati antipsihotičko i
antimaničko djelovanje poput aripiprazola, ali s možda povoljnijim profilom podnošljivosti.
Njegov djelomični agonist 5HT 1A i antagonist 5HT 7 ( Slika 5-63) također predlažu antidepresivno
djelovanje poput aripiprazola. Naposljetku, brekspiprazol je potencijalno sredstvo za liječenje
agitacije i psihoze kod demencije, ali bit će potrebno mnogo kliničkih ispitivanja kako bi se
potvrdila njegova učinkovitost i sigurnost za ovu primjenu.
Slika 5-63. Farmakološki profil i profil vezivanja brekspiprazola . Ova slika prikazuje
kvalitativni konsenzus trenutnog razmišljanja o svojstvima vezivanja brekspiprazola.
Brekspiprazol ima farmakološki profil sličan onom aripiprazola: on je djelomični agonist
D 2 receptora, a ne antagonist, a također se snažno veže na 5HT 2A , 5HT 1A i 5HT 7 receptore.
Čini se da brekspiprazol također nema djelovanje na receptore koji su obično povezani sa
značajnom sedacijom, debljanjem i povećanim kardiometaboličkim rizikom, iako je prerano za
procjenu kliničkog profila ovog lijeka. Kao i kod svih atipičnih antipsihotika o kojima se govori u
ovom poglavlju, svojstva vezanja uvelike variraju ovisno o tehnici i od jednog laboratorija do
drugog; stalno se revidiraju i ažuriraju.
kariprazin
Kariprazin je
još jedan parcijalni agonist dopamina D2 u kliničkom ispitivanju kasne faze za
shizofreniju, akutnu bipolarnu maniju, bipolarnu depresiju i depresiju otpornu na liječenje.
Kariprazin je veći antagonist D2 receptora nego aripiprazol, pomičući ga prema antagonističkom
kraju spektra na slici 5-35 .. Međutim, kariprazin je također manji agonist od srodnog
parcijalnog agonista bifeprunoksa, lijeka koji nije dobio odobrenje FDA jer je imao kliničke učinke
koji su bili u skladu s prevelikim agonistom – naime, manje je djelotvoran od usporednih
antipsihotika, previše aktivirajući spora titracija doze i previše mučnine i povraćanja. U teoriji,
kariprazin bi se mogao preferirati u višim dozama za maniju i shizofreniju, kako bi se naglasila
njegova antagonistička djelovanja, i u nižim dozama za depresiju, kako bi se naglasila njegova
agonistička djelovanja i potencijalno njegov jedinstveni D 3- preferirajuća svojstva. Doziranje,
učinkovitost i nuspojave još uvijek se istražuju, ali do sada je identificirano malo povećanja
tjelesne težine ili metaboličkih problema. Ovaj spoj ima dva vrlo dugotrajna aktivna metabolita s
novim i zanimljivim potencijalom za razvoj kao tjedni, dvotjedni ili čak mjesečni "oralni depo".
Kariprazin do sada pokazuje nisku učestalost EPS-a u kliničkim ispitivanjima, možda zato što ima
snažna 5HT 1A djelomična agonistička djelovanja i manji 5HT 2A antagonizam ( Slika 5-64 ). U
višim dozama kariprazin bi potencijalno mogao blokirati 5HT 7 i 5HT 2C receptore za hipotetsko
antidepresivno djelovanje. Pri vrlo niskim dozama postoje zanimljive teoretske mogućnosti koje
sugerira jedinstveni D3 - afinitet kariprazina koji daje prednost nad D2 , pri čemu su oba
djelovanja djelomična agonistička, a ne antagonistička djelovanja ( Slika 5-64 ). Uloga
D 3 receptora uglavnom je nepoznat, ali može biti povezan s kognicijom, raspoloženjem,
emocijama i nagradom/zlouporabom tvari. Bilo je teško odvojiti ulogu D 2 receptora od
D 3 receptora, budući da u biti svi antipsihotici djeluju na oba receptora, s kliničkim učincima koji
se pripisuju njihovom D 2 djelovanju. Međutim, kod kariprazina postoji prozor selektivnosti za
D 3 djelovanje pri niskim dozama gdje su D 3 receptori preferirano zauzeti ( Slika 5-64 ), a to
stvara teoretsku priliku da se odredi imaju li D 3 preferirajuća djelovanja drugačiju kliničku profil
od D 2 (plus D 3) djelovanje svih ostalih antipsihotika.
Slika 5-64. Farmakološki profil i profil vezivanja kariprazina . Ova slika prikazuje
kvalitativni konsenzus trenutnog razmišljanja o vezivnim svojstvima kariprazina. Kariprazin
snažno djeluje na D 3 , 5HT 2B , D 2 i 5HT 1A receptore, s relativno slabijim afinitetom za 5HT 2A i
H 1 receptore. Kao i kod svih atipičnih antipsihotika o kojima se govori u ovom poglavlju,
svojstva vezanja uvelike variraju ovisno o tehnici i od jednog laboratorija do drugog; stalno se
revidiraju i ažuriraju.
Ostali
Sulpirid
Sulpirid je raniji spoj strukturno sličan amisulpridu koji je razvijen kao konvencionalni antipsihotik
( Slika 5-65 ). Iako općenito uzrokuje povišenje EPS-a i prolaktina pri uobičajenim dozama
antipsihotika, može djelovati aktivirajuće i djelotvorno za negativne simptome shizofrenije i za
depresiju pri niskim dozama, gdje daje prednost D3 . Ovo sredstvo, ako je D 2 djelomični agonist,
vjerojatno će imati farmakološka svojstva vrlo, vrlo slična onima tihog antagonista i može
djelovati samo kao djelomični agonist pri niskim dozama i kao konvencionalniji D 2 antagonist pri
višim, antipsihotičnim dozama ( Slika 5-35 ).
Slika 5-65. Farmakološki profil i profil vezivanja sulpirida . Ova slika prikazuje kvalitativni
konsenzus trenutnog razmišljanja o vezivnim svojstvima sulpirida. U uobičajenim dozama,
sulpirid ima profil konvencionalnog antipsihotika, ali u niskim dozama može biti djelomični
agonist na D2 receptorima , iako je vjerojatno još bliže kraju spektra antagonista. Kao i kod svih
atipičnih antipsihotika o kojima se govori u ovom poglavlju, svojstva vezanja uvelike variraju
Amisulprid
Amisulprid je, kao i sulpirid, razvijen u Europi i drugdje prije potpunog razumijevanja koncepta
parcijalnog agonizma dopamina. Dakle, nije ispitan u istim pretkliničkim farmakološkim
sustavima kao noviji lijekovi, ali postoje neki klinički nagovještaji ne samo da je amisulprid
atipični antipsihotik, već da ima ta klinička svojstva jer je djelomični agonist vrlo blizu potpunog
antagonistički kraj D 2 spektra ( Slika 5-35 ). Amisulprid nema značajan afinitet za 5HT 2A ili
5HT 1A receptore da bi se objasnila njegova niska sklonost prema EPS-u i njegova opažanja
poboljšanja negativnih simptoma kod shizofrenije i depresije, osobito pri niskim dozama, ali on je
antagonist 5HT 7 receptore ( Slika 5-66 ). Kao i kod svih antipsihotika, nije poznato kako
djelovanje amisulprida na D3 receptore može pridonijeti njegovom kliničkom profilu.
Slika 5-66. Farmakološki profil i profil vezivanja amisulprida . Ova slika prikazuje
kvalitativni konsenzus trenutnog razmišljanja o vezivnim svojstvima amisulprida. Amisulprid
nema afinitet za 5HT 2A ili 5HT 1A receptore, ali može biti djelomični agonist D 2 receptora, a ne
antagonist. Kao i kod svih atipičnih antipsihotika o kojima se govori u ovom poglavlju, svojstva
ažuriraju.
Sposobnost amisulprida da uzrokuje debljanje, dislipidemiju i dijabetes nije opsežno istražena.
Uzrokuje produljenje QTc intervala ovisno o dozi. Budući da amisulprid može uzrokovati povišenje
prolaktina, ako ga se uopće može prikladno klasificirati kao djelomični agonist, vjerojatno je bliži
tihom antagonistu od aripiprazola u spektru djelomičnog agonista i može djelovati kao djelomični
agonist samo pri niskim i većim dozama. konvencionalni D 2 antagonist u visokim dozama
(vidi sliku 5-35 ).
Sertindole
Sertindol je atipični antipsihotik sa svojstvima antagonista serotonin 5HT 2A –dopamin

D 2 receptora ( Slika 5-67 ), prvotno odobren u nekim europskim zemljama, zatim povučen radi
daljnjeg ispitivanja njegove sigurnosti za srce i potencijala produljenja QTc intervala, a zatim
ponovno uveden u određene zemljama kao agent druge linije. Može biti korisno za neke pacijente
kod kojih drugi antipsihotici nisu bili uspješni i koji mogu pažljivo pratiti svoj srčani status i
interakcije lijekova.
Slika 5-67. Sertindolov farmakološki profil i profil vezanja . Ova slika prikazuje kvalitativni
konsenzus trenutnog razmišljanja o svojstvima vezivanja sertindola. Snažno antagonističko
djelovanje na α 1 receptore može objasniti neke od nuspojava sertindola. Kao i kod svih atipičnih
Perospiron
Perospiron je atipični antipsihotik sa svojstvima antagonista 5HT 2A i D 2 dostupan u Japanu
( Slika 5-68 ). Djelomični agonisti 5HT 1A mogu pridonijeti njegovoj učinkovitosti. Njegova
sposobnost da uzrokuje debljanje, dislipidemiju, inzulinsku rezistenciju i dijabetes nije dobro
istražena. Općenito se primjenjuje tri puta dnevno, s više iskustva u liječenju shizofrenije nego u
liječenju manije.
Slika 5-68. Farmakološki profil i profil vezivanja perospirona . Ova slika prikazuje
kvalitativni konsenzus trenutnog razmišljanja o svojstvima vezivanja perospirona. Djelomični
agonisti 5HT 1A mogu pridonijeti učinkovitosti za raspoloženje i kognitivne simptome. Kao i kod

svih atipičnih antipsihotika o kojima se govori u ovom poglavlju, svojstva vezanja uvelike variraju
Antipsihotici u kliničkoj praksi
Propisivanje antipsihotika u kliničkoj praksi može se uvelike razlikovati od njihovog proučavanja u
kliničkim ispitivanjima. Pravi pacijenti su često kompliciraniji, mogu imati dijagnoze koje ne
zadovoljavaju dijagnostičke kriterije za formalno proučavane indikacije i općenito imaju mnogo
više komorbiditeta nego pacijenti proučavani u kliničkim ispitivanjima. Stoga je važno da
psihofarmakolog u praksi razumije da različiti atipični antipsihotici mogu imati klinički različite
učinke kod različitih pacijenata u kliničkoj praksi i da oni nisu uvijek dobro proučeni u
randomiziranim kontroliranim ispitivanjima. To također znači da srednji klinički učinci u kliničkim
ispitivanjima možda nisu najbolji pokazatelj raspona mogućih kliničkih odgovora za pojedinačne
pacijente. Nadalje,optimalne doze predložene iz kliničkih ispitivanja često ne odgovaraju
optimalnim dozama koje se koriste u kliničkoj praksi (previsoke za neke lijekove, preniske za
druge). Konačno, iako su gotovo sve studije izravne usporedbe monoterapija i/ili placeba, mnogi
pacijenti primaju dva antipsihotika ili antipsihotike plus druge psihotropne lijekove u kliničkim
uvjetima. Ponekad je to racionalno i opravdano, ali ponekad nije. Ovdje ćemo ukratko raspraviti
neka od pitanja koja se javljaju kada se pokušava primijeniti znanje o farmakološkim
mehanizmima djelovanja o kojima se dosad raspravljalo u ovom poglavlju na kliničku upotrebu
atipičnih antipsihotika u kliničkoj praksi.iako su gotovo sve studije izravne usporedbe
monoterapija i/ili placeba, mnogi pacijenti primaju dva antipsihotika ili antipsihotike plus druge
psihotropne lijekove u okruženju kliničke prakse. Ponekad je to racionalno i opravdano, ali
ponekad nije. Ovdje ćemo ukratko raspraviti neka od pitanja koja se javljaju kada se pokušava
primijeniti znanje o farmakološkim mehanizmima djelovanja o kojima se dosad raspravljalo u
ovom poglavlju na kliničku upotrebu atipičnih antipsihotika u kliničkoj praksi.iako su gotovo sve
studije izravne usporedbe monoterapija i/ili placeba, mnogi pacijenti primaju dva antipsihotika ili
antipsihotike plus druge psihotropne lijekove u okruženju kliničke prakse. Ponekad je to
racionalno i opravdano, ali ponekad nije. Ovdje ćemo ukratko raspraviti neka od pitanja koja se
javljaju kada se pokušava primijeniti znanje o farmakološkim mehanizmima djelovanja o kojima
se dosad govorilo u ovom poglavlju na kliničku upotrebu atipičnih antipsihotika u kliničkoj
praksi.Ovdje ćemo ukratko raspraviti neka od pitanja koja se javljaju kada se pokušava
primijeniti znanje o farmakološkim mehanizmima djelovanja o kojima se dosad govorilo u ovom
poglavlju na kliničku upotrebu atipičnih antipsihotika u kliničkoj praksi.Ovdje ćemo ukratko
raspraviti neka od pitanja koja se javljaju kada se pokušava primijeniti znanje o farmakološkim
mehanizmima djelovanja o kojima se dosad govorilo u ovom poglavlju na kliničku upotrebu
atipičnih antipsihotika u kliničkoj praksi.
Umijeće mijenjanja antipsihotika

Moglo bi se činiti da bi bilo lako prijeći s jednog antipsihotika na drugi, ali to se pokazalo
problematičnim za mnoge pacijente. Promjena antipsihotika zapravo zahtijeva vještinu da se
pacijenti prebace s jednog lijeka na drugi. Inače, pacijenti mogu razviti agitaciju, aktivaciju,
nesanicu, povratnu psihozu i učinke ustezanja, osobito antikolinergički povratni učinak, ako se to
učini prebrzo ili bez finoće, osobito ako se pokuša naglo prekinuti jedan antipsihotik i započeti
drugi u punoj dozi ( slika 5-69 (prikaz, ostalo).). Naravno, to se povremeno mora učiniti pod
hitnim okolnostima kada nema vremena za pažljiviji prijelaz s jednog lijeka na drugi. Pune doze
mogu se dati pacijentima koji ne uzimaju nikakav antipsihotik u vrijeme kada su počeli uzimati,
ali u scenariju zamjene obično je potreban neki oblik prijelaza kako bi klinička situacija ostala
stabilna ili se poboljšala, a najbolji rezultati obično se dobivaju unakrsnom titracijom tijekom
nekoliko dana do tjedana ( Slika 5-70 ). Ovo stvara istodobnu primjenu dvaju antipsihotika neko
vrijeme dok se doza jednoga povećava, a drugoga smanjuje, a to je prihvatljiva i zapravo
poželjna polifarmacija sve dok se prijelaz ne završi ( Slika 5-70 ).
Slika 5-69. Kako ne promijeniti antipsihotike . Prijelaz pacijenata s jednog antipsihotika na

drugi zahtijeva veliku pažnju kako bi se osiguralo da ne razviju simptome ustezanja, povratnu
psihozu ili pogoršanje nuspojava. Općenito, to znači da se ne smije naglo prekidati prvi
antipsihotik, da se ne dopuštaju razmaci između primjene dvaju antipsihotika i da se drugi
antipsihotik ne započinje s punom dozom.
Slika 5-70. Prelazak s jednog antipsihotika na drugi . Prilikom prelaska s jednog

antipsihotika na drugi, često je mudro "unakrsno titrirati" - to jest, povećati dozu prvog lijeka dok
povećavate dozu drugog tijekom nekoliko dana do nekoliko tjedana. To dovodi do prolazne
primjene dvaju lijekova, ali je opravdano kako bi se smanjile nuspojave i rizik od povratnih
simptoma te ubrzao uspješan prijelaz na drugi lijek.
Ponekad prijelaz između dva slična agenta može trajati dugo; unatoč tome važno je dovršiti
prijelaz i ne biti uhvaćen u unakrsnoj titraciji kao što je prikazano na slici 5-71 . Ponekad, kako
se doza drugog lijeka povećava, a doza prvog lijeka smanjuje, pacijent se počne osjećati bolje, a
kliničar jednostavno prestane bez dovršetka prijelaza na punu dozu drugog lijeka i potpunog
prekida prvog lijeka. . To se općenito ne preporučuje, budući da je cilj potpuno ispitivanje drugog
lijeka, a dugotrajna polifarmacija dva lijeka nije dobro proučena i može biti prilično skupa. Ako
drugo sredstvo nije zadovoljavajuće, općenito je poželjno pokušati s trećim ( Slika 5-70) umjesto
da upotrebljavate dva sredstva zajedno neograničeno dugo u nečemu što može biti neprihvatljiva
polifarmacija ( Slika 5-71 ).
Slika 5-71. Zarobiti se u unakrsnoj titraciji . Prilikom prelaska s jednog atipičnog

antipsihotika na drugi, pacijent se može poboljšati usred unakrsne titracije. Polifarmacija nastaje
ako se križna titracija prekine u ovoj točki i pacijent nastavi uzimati oba lijeka na neodređeno
vrijeme. Općenito je bolje dovršiti unakrsnu titraciju kao što je prikazano na slici 5-70 , s
prekidom uzimanja prvog lijeka i odgovarajućim ispitivanjem monoterapije s drugim lijekom prije
pokušaja dugotrajne polifarmacije.
Prebacivanje između dva sredstva koja imaju sličnu farmakologiju općenito je najlakše, najbrže i
ima najmanje komplikacija, naime bor na bor, ili done na done, u roku od samo tjedan dana
( Slika 5-72 ). Međutim, može doći do problema ako je prebrzo prebacivanje s pine na gotovo
( Slika 5-73 ). Kao što je opširno objašnjeno u ovom poglavlju, svojstva vezanja pinesa i donesa
su različita, a najupečatljivija razlika je u tome što pineje općenito imaju više antikolinergičkog i
antihistaminičkog djelovanja ( Slika 5-39 ), te više α1 antagonističkog djelovanja ( Slika 5- 40 ), i
stoga su općenito sedativniji od donesa, koji imaju manje snažno vezanje na tim mjestima.
Slika 5-72. Prelazak s jednog bora ili gotovo na drugi . (A) Pri prelasku s jednog "bora"
(klozapin, olanzapin, kvetiapin, asenapin) na drugi, mudro je izvršiti prelazak za samo 1 tjedan,
a da procijenjenu popunjenost D2 receptora zadržite konstantnom . (B) Isto tako, pri prelasku s
jednog "gotovog" (risperidon, paliperidon, ziprasidon, iloperidon, lurasidon) na drugi, razborito je
izvršiti prijelaz za samo 1 tjedan, dok procijenjenu popunjenost D2 receptora
održavate konstantnom .
Slika 5-73. Prebacivanje s bora na gotovo . Pri prelasku s "bora" (klozapin, olanzapin,
kvetiapin, asenapin) na lijek (risperidon, paliperidon, ziprasidon, iloperidon, lurasidon), mudro je
proći najmanje 2 tjedna da se prekine s uzimanjem pinea, uz zadržavanje procijenjenog
D 2 konstanta popunjenosti receptora tijekom dodavanja gotovog.
Stoga, pri prelasku s pine na done, općenito je dobra ideja polako prestati s pineom – tijekom
najmanje 2 tjedna – kako bi se pacijentu omogućilo da se ponovno prilagodi na povlačenje
blokiranja kolinergičkih, histaminskih i α 1 receptora, koji čini prijelaz podnošljivijim bez
antikolinergičkog povrata, agitacije i nesanice ( Slika 5-73 ). Kada se prekida primjena
specifičnog klozapina, uvijek ga treba prekidati vrlo polako, tijekom 4 tjedna ili više ako je
moguće, kako bi se smanjile šanse povratne psihoze kao i antikolinergičkog povratnog učinka
( Slika 5-74 ).
Slika 5-74. Prestanak uzimanja klozapina . Pri prestanku uzimanja klozapina uvijek je
potrebno to činiti polako, uz 4 tjedna titracije doze prije početka drugog antipsihotika.
Pri prelasku u drugom smjeru, naime, s done na pine, općenito je najbolje titrirati pine tijekom 2
tjedna ili više, iako se done obično može zaustaviti već nakon 1 tjedna. To omogućuje pacijentu
da postane tolerantan na sedativne učinke većine borova ( Slika 5-75 ).
Slika 5-75. Prelazak s gotovog na bor . Pri prelasku s "gotovog" (risperidon, paliperidon,
ziprasidon, iloperidon, lurasidon) na "bor" (klozapin, olanzapin, kvetiapin, asenapin),
podnošljivost može biti najbolja ako se pine može titrirati tijekom 2 tjedna , dok se procijenjena
popunjenost D 2 receptora održava konstantnom dok se radnja zaustavlja.
Prelazak na aripiprazol i s aripiprazola je poseban slučaj, dijelom zato što ima drugačija
farmakološka svojstva, a dijelom zato što ima veću moć za D 2 receptor od mnogih drugih
lijekova, što znači da njegova primjena uzrokuje trenutno povlačenje prvog lijeka iz
D 2 receptori. Ova će načela vjerojatno biti primjenjiva na novi "pip and a rip" (naime,
brekspiprazol i kariprazin), budući da oba imaju slične karakteristike vezanja i D 2 potencije, te
su D 2 djelomični agonisti, ali zasad ima malo iskustva s prelaskom na ili s brekspiprazola ili
kariprazina.
Prelazak na aripiprazol
Konkretno, pri prelasku na aripiprazol s bora, kod mnogih pacijenata može biti dobra ideja
započeti sa srednjom, a ne niskom dozom pri dodavanju aripiprazola, povećavajući dozu
aripiprazola brzo tijekom 3-7 dana, dok je potrebno 2 tjedna do suziti bor ( Slika 5-76 ).
Preporuka za brzo povećavanje doze aripiprazola proizlazi iz činjenice da on u biti odmah
zamjenjuje prvi lijek na D 2 receptoru, pa stoga može biti od pomoći da se aripiprazol brzo
dovede do terapijske doze. Sporija titracija pine dolje omogućuje ponovnu prilagodbu
kolinergičkih i histaminergičkih receptora kako bi se minimiziralo povlačenje, a sužavanje također
omogućuje sporiji pomak bilo kojeg sedativnog djelovanja dok se uspostavlja puna doza
aripiprazola ( Slika 5-76).). Pri prelasku na aripiprazol s gotove doze ( Slika 5-77 ), također može
biti od pomoći započeti sa srednjom, a ne niskom dozom aripiprazola, i brzo je povećati tijekom
3-7 dana, no moguće je smanjivati učinjeno tijekom 1 tjedna, jer je manje vjerojatno da će doni
biti povezani sa simptomima ustezanja antikolinergika i antihistaminika.
Slika 5-76. Prelazak s bora na aripiprazol . Aripiprazol ima veći afinitet za D 2 receptore od
većine "borova" (klozapin, olanzapin, kvetiapin, asenapin); prema tome, simptomi proboja mogu
biti vjerojatniji pri prelasku s bora na aripiprazol. Stoga je razborit pristup započeti s
aripiprazolom srednjom dozom, umjesto malom dozom, uz polagano smanjivanje doze tijekom 2
tjedna.
Slika 5-77. Prelazak na aripiprazol s gotovog . Pri prelasku na aripiprazol s doze (risperidon,
paliperidon, ziprasidon, iloperidon, lurasidon), preporučuje se započeti s aripiprazolom srednjom
dozom, a ne niskom dozom, dok se doza titrira naniže tijekom 1 tjedna.
Prelazak s aripiprazola
U drugom smjeru, kada prestanete uzimati aripiprazol i prijeđete na bor, razmislite o trenutnom
prestanku uzimanja aripiprazola, koji ima ne samo veliku moć za D 2 receptore, već i vrlo dug
poluživot (više od 2 dana), dok započnete srednji i nije niska, doza bora, koja se smanjuje
tijekom 2 tjedna ( Slika 5-78 ). Prilikom prelaska s aripiprazola na done, također razmislite o
trenutnom prestanku uzimanja aripiprazola i započinjanju srednje, a ne niske doze done,
postepeno povećavajući tijekom 1 tjedna ( Slika 5-79 ).
Slika 5-78. Prelazak s aripiprazola na bor . Pri prelasku s aripiprazola na "pine" (klozapin,
olanzapin, kvetiapin, asenapin), preporučuje se odmah prekinuti uzimanje aripiprazola i početi
uzimati pine sa srednjom, a ne s niskom dozom. Bor se može titrirati tijekom razdoblja od 2
tjedna.
Slika 5-79. Prelazak s aripiprazola na gotovo . Pri prelasku s aripiprazola na "done"

(risperidon, paliperidon, ziprasidon, iloperidon, lurasidon), preporučuje se odmah prestati uzimati

aripiprazol i početi uzimati done sa srednjom, a ne niskom dozom. Učinjeno se može titrirati
tijekom razdoblja od 1 tjedna.
Ovo su vrlo osnovne općenitosti koje se sigurno ne primjenjuju u svim situacijama za sve
antipsihotike o kojima se ovdje govori, ali mogu biti korisne smjernice temeljene ne samo na
svojstvima vezanja na receptore, već i na empirijskom kliničkom iskustvu. U mnogim
pojedinačnim slučajevima, prebacivanje će možda morati biti još sporije nego što je ovdje
prikazano – ali općenito ne brže, osim ako se ne susreću s klinički hitnim okolnostima.
Otpor na liječenje i nasilje
Iako se u ovom poglavlju raspravljalo o dobro istraženoj i odobrenoj upotrebi antipsihotika u

shizofreniji, naime kao monoterapije u opsežno proučavanim dozama s dokumentiranom
sigurnošću i učinkovitošću u standardnoj populaciji pacijenata koji sudjeluju u kliničkim
ispitivanjima, što učiniti kada antipsihotik ne djeluje? To se često naziva psihoza otporna na
liječenje, a može se karakterizirati deluzijama i halucinacijama te poremećajem mišljenja;
odnosno pretežno pozitivni simptomi koji ne reagiraju na standardne doze nekoliko ispitivanja
pojedinih konvencionalnih ili atipičnih antipsihotika. Smjernice za liječenje predlažu upotrebu
klozapina u ovom trenutku. Međutim, što ako klozapin ne djeluje ili ga ne možete propisati iz
medicinskih razloga ili ako ga pacijent odbija?
A što ako su problem agresivni simptomi, neprijateljstvo, impulzivnost, pa čak i nasilje koje ne
reagira na standardne doze nekoliko različitih antipsihotika ili čak klozapina? Ovo je čest problem
u institucionalnim i forenzičkim okruženjima, a smjernice za liječenje iz velikih multicentričnih
ispitivanja ne daju posebne preporuke za te kliničke scenarije. Načela psihofarmakologije zajedno
s dokazima temeljenim na slučajevima pružaju neka potencijalna rješenja za otpornost na
liječenje sa ili bez nasilja; međutim, ta su rješenja kontroverzna za neke stručnjake i ne temelje
se na tradicionalnim dokazima jer se takvi pacijenti iz etičkih i praktičnih razloga (formalna
pravna nesposobnost i institucionalizacija, itd.) ne mogu proučavati u randomiziranim
kontroliranim ispitivanjima. Ipak, visoke doze, primjena dvaju istovremenih antipsihotika,i
pojačavanje antipsihotika sa stabilizatorom raspoloženja obično se koriste u kliničkoj praksi kao
rješenja za otpornost na liječenje i nasilje. Je li to racionalno ili opravdano?
Obrazloženje za liječenje nasilja kada monoterapija antipsihoticima ne uspije prikazano je
na slici 5-80 , a temelji se na specifičnoj hipotetskoj etiologiji agresije i nasilja. Stoga, nasilje
koje je povezano s psihotičnim ponašanjem unatoč standardnom doziranju antipsihotika može
biti uzrokovano neadekvatnom popunjenošću D 2 receptora zbog farmakokinetičkog neuspjeha
( Slike 5-80 i 5-81 ). To jest, pretpostavlja se da je idealna farmakokinetika pri standardnim
dozama za postizanje 60% ili više strijatalne popunjenosti D 2 , ali ako lijek nije adekvatno
apsorbiran ili se pretjerano metabolizira, može uzrokovati farmakokinetički neuspjeh ( Slika 5-81
).). Formalna dijagnoza ovoga moguća je mjerenjem terapeutskih koncentracija lijeka i
dokumentiranjem da su niske. Rješenje liječenja je povećanje doze iznad standardne doze kako
bi se nadoknadila mala količina lijeka koja dolazi do D 2 receptora. Također se može
dokumentirati da su razine lijeka u plazmi povećane do normalnog raspona kada se daje ova
inače visoka doza ( Slika 5-81 ). U slučaju farmakokinetičkih neuspjeha, visoka doza je zapravo
standardna doza za takve pacijente, jer je potrebno samo više periferno primijenjenog oralnog
antipsihotika da se postigne standardna količina popunjenosti D 2 ( Slika 5-81 ).
Slika 5-80. Psihofarmakološko ciljanje krugova povezanih s nasiljem . Nasilno ponašanje

može biti povezano sa sklopovima koji su relevantni za shizofreniju, te stoga može biti ciljano za
psihofarmakološke strategije koje ciljaju na te sklopove. Mezolimbički i mezokortikalni putevi, za
koje se smatra da su odgovorni za pozitivne i negativne simptome, također mogu biti uključeni u
agresiju i nasilje. Moguće je da bi sredstva koja ciljaju mnogo više od 60% popunjenosti
D 2 receptora u tim putevima mogla smanjiti ove simptome. Isto tako, orbitofrontalni korteks i
amigdala mogu igrati ulogu u impulzivnoj agresiji, koju bi teoretski mogli ublažiti agenti koji
ciljaju puno više od 60% D 2 popunjenost receptora. Afektivni simptomi koji mogu pridonijeti
nasilnom ponašanju mogu biti posredovani ventromedijalnim prefrontalnim korteksom i
potencijalno se mogu liječiti stabilizatorima raspoloženja. Naposljetku, instrumentalna agresija i
nasilna sociopatija mogu biti posredovani dorzolateralnim prefrontalnim korteksom, a njima se
najbolje može upravljati strategijama ponašanja, uključujući izolaciju i zatvaranje.
Slika 5-81. Otpornost na liječenje ili farmakokinetički neuspjeh. Općenito, popunjenost D2

receptora veća od 80% potrebna je u mezolimbičkom putu za antipsihotičke učinke, dok je
popunjenost D2 veća od 80% u dorzalnom striatumu povezana s ekstrapiramidalnim
nuspojavama (EPS), a popunjenost D2 veća od 80% u hipofizi povezana je s
hiperprolaktinemijom. Međutim, iako većina pacijenata može postići 80% popunjenosti D2
receptora u mezolimbičkom putu i 60% popunjenosti D2 receptora u striatumu sa standardnim
dozama antipsihotika, to ne mora vrijediti za sve pacijente. To jest, farmakokinetički čimbenici
mogu utjecati na to koliko lijeka doseže ciljni receptor. Na primjer, pojedinci s određenim
varijantama CYP450 mogu biti brzi metabolizatori određenih lijekova, te stoga nikada neće dobiti
odgovarajuću popunjenost D2 receptora standardnim dozama.Niske razine lijeka također se
mogu pojaviti zbog slabe apsorpcije lijeka, što može biti slučaj kod pacijenata sa želučanom
premosnicom, trakama na krilu, ileostomijama, kolektomijama ili iz nepoznatih razloga. Hrana
također može utjecati na apsorpciju određenih antipsihotika. Ako standardno doziranje postigne
manje od 80% popunjenosti D2 receptora u mezolimbičkoj regiji ili 60% popunjenosti D2
receptora u striatumu, tada takve doze možda neće biti učinkovite bez obzira koliko lijekova
pokušali. U tu svrhu može se posumnjati na farmakokinetički neuspjeh za pacijente koji ne
reagiraju na niz monoterapija i također nemaju nuspojave. To se može potvrditi mjerenjem
terapijskih razina lijekova; ako se potvrdi, doze veće od uobičajenih bile bi opravdane.Hrana
terapijskih razina lijekova; ako se potvrdi, doze veće od uobičajenih bile bi opravdane.Hrana
terapijskih razina lijekova; ako se potvrdi, doze veće od uobičajenih bile bi opravdane.može se
posumnjati na farmakokinetički neuspjeh kod pacijenata koji ne reagiraju na niz monoterapija i
također nemaju nuspojave. To se može potvrditi mjerenjem terapijskih razina lijekova; ako se
potvrdi, doze veće od uobičajenih bile bi opravdane.može se posumnjati na farmakokinetički

neuspjeh kod pacijenata koji ne reagiraju na niz monoterapija i također nemaju nuspojave. To se
može potvrditi mjerenjem terapijskih razina lijekova; ako se potvrdi, doze veće od uobičajenih
bile bi opravdane.
Iako neki pacijenti imaju farmakokinetičke neuspjehe da objasne nedostatak odgovora na
liječenje, mnogi umjesto toga imaju ono što se može nazvati farmakodinamičkim neuspjesima:
to jest, ne uspijevaju imati odgovarajuće kliničke odgovore unatoč postizanju 60% ili više
popunjenosti strijatalnog D 2 receptora. Mnogi potencijalni uzroci ovoga ilustrirani su na slici 5-
80 . Na primjer, jedan od uzroka neuspjeha liječenja antipsihoticima usprkos postizanju 60% ili
više popunjenosti strijatalnog D 2 može biti da pacijent ima afektivni poremećaj koji zahtijeva
pojačanje stabilizatorom raspoloženja, osobito divalproeksom ili lamotriginom, ali čak i litijem ili
antidepresivom ( Slika 5 . -80). Drugi uzrok neuspjeha liječenja antipsihoticima u takvim
slučajevima može biti to što neki pacijenti sporo reagiraju na 60% popunjenosti strijatalnog
D 2 receptora ( Slika 5-82 ). Dokazi iz dugotrajnih kliničkih ispitivanja gomilaju se kako bi
pokazali da će mnogi pacijenti reagirati s kasnim početkom učinkovitosti, osobito za remisiju
psihoze ili za poboljšanje negativnih simptoma, te nakon mnogo mjeseci liječenja ( Slika 5-82 ).
Rješenje za one pacijente koji mogu čekati da se njihovi klinički učinci "pokrenu" je koristiti
"vrijeme kao lijek" i liječiti više tjedana u nadi da će dobiti dobar ishod ( Slika 5-83 ). Ne postoji
način da se predvidi tko će imati takve kasne reakcije, tako da je pronalazak tih pacijenata
uglavnom stvar pokušaja i pogrešaka.
Slika 5-82. Vrijeme kao droga . Može se dogoditi da zadržavanje pacijenta na istom lijeku
tijekom duljeg vremenskog razdoblja, umjesto ranog prelaska, može dovesti do dodatnog
poboljšanja simptoma.
Slika 5-83. Nereagiranje/nasilje: vrlo dugo liječenje koje koristi vrijeme kao lijek .
Moguće je da neki pacijenti dožive farmakodinamski neuspjeh. Za takve pacijente može biti
potrebno više vremena da se očituju daljnji učinci blokade D 2 od tipičnih 6 tjedana predviđenih
za ispitivanje lijeka. Za te osobe vrijeme samo po sebi može biti terapijski tretman.
Drugi potencijalni pristup farmakodinamičkom neuspjehu liječenja antipsihoticima je
pretpostavka da je nekim pacijentima potrebno mnogo više od 60% popunjenosti D 2 da bi imali
adekvatan odgovor na liječenje ( slike 5-84 do 5-87 ). Takvi pacijenti mogu imati psihotične
simptome i/ili impulzivne simptome povezane s agresijom i nasiljem koji mogu zahtijevati hitno
liječenje kako bi se spriječilo nanošenje štete drugima ( Slika 5-80 ). Empirijski, ovakvi pacijenti
mogu odgovoriti na vrlo visoke doze povezane s visokim razinama lijeka u plazmi i može se
pretpostaviti da lijekovi primijenjeni u visokim dozama zauzimaju više od 60% D 2 receptora
( Slika 5-84 ).). Međutim, to nikada nije dokazano u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima
niti je kvantitativno izmjereno PET skeniranjem. Obično su ti pacijenti previše uznemireni da bi
dali informirani pristanak ili surađivali s istraživačkim studijama, ili primali slijepe tretmane koji
možda neće djelovati, tako da imamo samo anegdote temeljene na slučajevima koji podržavaju
ovaj pristup. U mjeri u kojoj se dokazi temeljeni na slučaju mogu koristiti za utvrđivanje
preporuka za liječenje u nedostatku kontroliranih ispitivanja, čini se da neki pacijenti – oni s
psihotičnim ili impulzivnim nasiljem – doista reagiraju na monoterapiju visokim dozama ( Slika 5-
85 ) . , te da kompromis između nuspojava i terapijskih djelovanja može biti iznenađujuće u
korist nastavka liječenja visokim dozama ( Slike 5-84 i 5-85 ).
Slika 5-84. Nereagiranje/nasilje: mijenjaju li se hipotetski pragovi za učinke

droga? Moguće je da neki pacijenti dožive farmakodinamski neuspjeh. Za takve pacijente može
biti potrebno više od 80% popunjenosti D2 receptora u mezolimbičkom putu kako bi se postigli
terapijski učinci. Ovo može biti točno osobito za pacijente koji nisu uspjeli odgovoriti na
višestruke, odgovarajuće dozirane lijekove, i koji još uvijek imaju agresiju ili nasilje. Moguće je
da je za ove pacijente korištenje visokih doza koje postižu 80-100% popunjenosti limbičkog D2
receptora potrebno za terapijske učinke.
Slika 5-85. Nereagiranje/nasilje: visoke do vrlo visoke doze . Bolesnici koji nisu uspjeli
odgovoriti na višestruke, odgovarajuće dozirane lijekove i koji imaju agresiju ili nasilje mogu
imati farmakodinamski neuspjeh i zahtijevaju doze koje postižu 80-100% popunjenosti
strijatalnog D 2 receptora. Stoga mogu zahtijevati veće doze izvan općenito preporučenog
raspona. Baza dokaza za monoterapiju visokim dozama razlikuje se za različite atipične
antipsihotike, a postoje i određeni lijekovi za koje ona možda nije prikladna.
Slika 5-86. Nereagiranje/nasilje: hipotetski pragovi za učinke droga . Pacijenti koji nisu
uspjeli odgovoriti na višestruke, odgovarajuće dozirane lijekove i koji imaju agresiju ili nasilje
mogu imati farmakodinamski neuspjeh i zahtijevati 80-100% popunjenosti limbičkog D2
receptora. To se potencijalno može postići dodavanjem standardne doze drugog antipsihotika
standardnoj dozi prvog antipsihotika.
Slika 5-87. Nereagiranje/nasilje: polifarmacija . Bolesnici koji nisu uspjeli odgovoriti na

višestruke, odgovarajuće dozirane lijekove i koji imaju agresiju ili nasilje mogu imati
farmakodinamski neuspjeh i zahtijevaju 80-100% popunjenost strijatalnog D2 receptora . To se
potencijalno može postići dodavanjem standardne doze drugog antipsihotika standardnoj dozi
prvog antipsihotika. Ova strategija nije dobro proučena i trebala bi biti rezervirana za slučajeve u
kojima sve drugo zakaže.
Drugi način ciljanja veće od 60% popunjenosti D 2 receptora je korištenje standardnih doza
dvaju antipsihotika u isto vrijeme, što se ponekad naziva polifarmacija antipsihotika ( Slike 5-
86 i 5-87 ), umjesto visokih doza jednog antipsihotika ( Slike 5- 84 i 5-85 ). Budući da je
krivulja povećanja popunjenosti D 2 vrlo ravna u gornjem rasponu doziranja monoterapije ( Slika
5-84 ), zapravo može biti učinkovitiji pristup davati standardne doze dvaju antipsihotika, jer
krivulja popunjenosti receptora drugog antipsihotika može biti strma ( Slika 5-86). Neki kliničari
preferiraju povećanje klozapina za slučajeve otporne na liječenje, a ovaj oblik polifarmacije
antipsihotika je najviše proučavan. Drugi pokušavaju pojačati atipični antipsihotik s
konvencionalnim antipsihotikom ili daju dva atipična antipsihotika zajedno. Svi ovi imaju
empirijske dokaze temeljene na slučajevima za poboljšanje psihoze, agresije i nasilja kod nekih
pacijenata sa shizofrenijom, ali drugi pacijenti mogu imati nepodnošljive nuspojave, najčešće
sedaciju, EPS i debljanje, ali povremeno paralitički ileus (osobito s vrlo visoke doze pinea kao što
su klozapin, kvetiapin i olanzapin) i kognitivnu disfunkciju. Općenito govoreći, monoterapija vrlo
visokim dozama ili polifarmacija antipsihotika treba se koristiti umjereno iu odabranim
slučajevima otpornosti na liječenje, nasilja i agresije,i to samo "kada sve drugo zakaže" - pa čak
iu takvim slučajevima samo kada se pokaže da je jasno korisno. Druga skupina pacijenata za
koje su neuspjesi farmakodinamičkog liječenja antipsihoticima problem koji se općenito ne bi
trebao rješavati monoterapijom visokim dozama ili polifarmacijom antipsihotika sastoji se od onih
s instrumentalnom agresijom povezanom sa sociopatijom i antisocijalnim poremećajem
osobnosti; nema količine D2 antagonizam vjerojatno će pomoći takvim pacijentima, kojima će
umjesto toga možda trebati bihevioralni tretmani, izolacija ili čak zatvaranje ( Slika 5-80 ).
Psihoterapija i shizofrenija
Iako je ovo psihofarmakološki udžbenik, sve je jasnije da se psihoterapije mogu kombinirati s
antipsihoticima kako bi se povećala učinkovitost tih sredstava. Integracija psihofarmakologije i
psihoterapije u psihotičnim poremećajima područje je sve većeg interesa i istraživanja te je
uključeno u mnoge smjernice za liječenje shizofrenije. To uključuje dodavanje kognitivne
bihevioralne psihoterapije antipsihoticima kako bi se ojačao pacijentov kapacitet za normalno
razmišljanje pomoću mentalnih vježbi i samopromatranja. Ako pacijenti mogu obratiti pažnju,
učiti i zapamtiti, sposobni su se bolje nositi s preostalim pozitivnim simptomima i vjerojatnije je
da će živjeti neovisnim životom.Pacijenti koji su stabilizirani na antipsihoticima često se mogu
naučiti u tom trenutku svoje bolesti da kritički analiziraju halucinacije i ispitaju sva uvjerenja koja
leže u pozadini njihovih halucinacija i zabluda.
Podrška obitelji i izvana ključna je za poticanje pozitivnih društvenih interakcija, što zauzvrat
može pomoći u držanju zabluda pod kontrolom. Podrška obitelji ključna je za poticanje pacijenata
da se pridržavaju svojih antipsihotika i da prepoznaju rane znakove recidiva ili nuspojava.
Također pomaže članovima obitelji da razumiju bolest i smanje vlastite emocionalne reakcije na
pacijenta i ovu razornu bolest, tako da njihove vlastite emocije ne izazovu još više glume od
strane pacijenta.
Programi liječenja u zajednici vrlo su korisni, pomažu pacijentima u profesionalnoj rehabilitaciji,
pronalaženju plaćenog posla, jačanju samopouzdanja i zadržavanju posla ako ga imaju, iako je
do 90% pacijenata s teškim simptomima nezaposleno.
Motivacijske terapije, koje pretpostavljaju da stručnjak za mentalno zdravlje ne zna uvijek

najbolje i traže aktivno suglasje i sudjelovanje od pacijenata, pokazale su se učinkovitima kod
shizofrenije.
Kognitivna remedijacija je nova psihoterapija koja brzo stječe popularnost u liječenju
shizofrenije. Koristi kompjuterizirane terapije osmišljene za poboljšanje neurokognicije u
područjima kao što su pažnja, radna memorija, kognitivna fleksibilnost i planiranje te izvršna
sposobnost, što dovodi do poboljšanog društvenog funkcioniranja.
Budući tretmani za shizofreniju
Mehanizmi povezani s glutamatom i novi tretmani shizofrenije
AMPAkini
AMPA (α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-propionska kiselina) receptori jedan su od

podtipova glutamatnih receptora i oni reguliraju protok iona i depolarizaciju neurona što može
dovesti do NMDA ( N -metil-D- aspartat) aktivacija receptora. Brojni modulatori AMPA receptora
su u razvoju, uključujući one koji ne djeluju izravno na glutamatno mjesto AMPA receptora, već
na pozitivna alosterična modulirajuća (tj. PAM) mjesta na ovom receptoru, npr. CX 516 ( Slika 5
-88). Ponekad se ti AMPA PAM-ovi nazivaju i AMPAkini. Preliminarni dokazi iz studija na
životinjama sugeriraju da bi AMPAkini mogli poboljšati kogniciju, ali rani rezultati s CX516 u
shizofreniji donekle su razočaravajući. Međutim, razvijaju se jači AMPAkini (CX546, CX619/Org
24448, Org 25573, Org 25271, Org 24292, Org 25501, LY293558) i oni bi mogli imati veću
učinkovitost za kognitivne simptome kod shizofrenije bez pokazivanja aktivacije pozitivnih
simptoma ili neurotoksičnosti.
Slika 5-88. Novi glutamatergički tretmani za shizofreniju: AMPA pozitivni modulator .

Pozitivna modulacija na postsinaptičkim AMPA receptorima mogla bi pomoći u regulaciji protoka
iona i neuronske depolarizacije u postsinaptičkim neuronima, što dovodi do odgovarajuće
aktivacije NMDA receptora. Također su postsinaptički prikazani NMDA receptori, kainatni receptori
i postsinaptički metabotropni receptori, svi za glutamat. Presinaptički su prikazani presinaptička
pumpa za ponovnu pohranu glutamata, ekscitacijski transporter aminokiselina (EAAT),
presinaptički metobotropni autoreceptor mGluR2/3 i sinaptički transporter vezikula za glutamat ili
vGluT.
mGluR presinaptički antagonisti/postsinaptički agonisti
Druga klasa glutamatnih receptora, poznata kao metabotropni glutamatni receptori (mGluRs),
također regulira neurotransmisiju u glutamatnim sinapsama (o čemu se govori u poglavlju 4 i
ilustrirano na slikama 4-22 i 4-23 ). Normalno, presinaptički mGluR djeluju kao autoreceptori za
sprječavanje oslobađanja glutamata ( Slika 4-23B ). Prema tome, agens koji djeluje na ovom
mjestu kao presinaptički mGluR2/3 agonist ( Slika 5-89 ) mogao bi potencijalno spriječiti
prekomjerno otpuštanje glutamata iz glutamatnih neurona ( Slike 5-90B i 5-91B ), kao što se
pretpostavlja da se događa kao nizvodna posljedica hipoaktivnosti NMDA ( slike 4-29B , 5-
90A , 5-91A) i time poboljšati simptome shizofrenije. Jedan takav spoj, LY2140023, testiran je s
dokazom koncepta učinkovitosti kod shizofrenije, ali je izostavljen iz kliničkog razvoja.
Slika 5-89. Novi glutamatergički tretmani za shizofreniju: presinaptički agonist .

Presinaptički metabotropni glutamatni receptori (mGluR2/3) djeluju kao autoreceptori koji
sprječavaju oslobađanje glutamata. Stoga bi stimulacija ovih receptora mogla blokirati
oslobađanje glutamata i time smanjiti aktivnost postsinaptičkih glutamatnih receptora.
A. Hipotetska abnormalnost signalizacije glutamata u shizofreniji . Ovdje je prikazan

krupni plan intrakortikalnih piramidalnih neurona koji komuniciraju putem GABAergičkih
interneurona u prisutnosti hipofunkcionalnih NMDA receptora. (1) Glutamat se oslobađa iz
intrakortikalnog piramidalnog neurona. Međutim, NMDA receptor za koji bi se normalno vezao je
hipofunkcionalan, sprječavajući glutamat da ispolji svoje učinke na receptor. (2) Ovo sprječava
otpuštanje GABA iz interneurona; stoga ne dolazi do stimulacije α 2 GABA receptora na aksonu
drugog glutamatnog neurona. (3) Kada se GABA ne veže za α 2 GABA receptore na svom
aksonu, piramidalni neuron više nije inhibiran. Umjesto toga, on je dezinhibiran i preaktivan,
otpuštajući prekomjernu količinu glutamata u korteks.
B. Hipotetski mehanizam djelovanja mGluR2/3 agonista u shizofreniji . Metabotropni

glutamat 2/3 receptori (mGluR2/3) su presinaptički autoreceptori koji djeluju tako da spriječe
oslobađanje glutamata. Stoga, agonisti mGluR2/3 mogu biti u stanju smanjiti pretjerano
nizvodno otpuštanje glutamata (3) čak i u prisutnosti smanjene GABA inhibicije glutamatergičkih
neurona (2) zbog hipotetske aktivacije NMDA receptora na GABAergičkim interneuronima (1).
C. Hipotetski mehanizam djelovanja selektivnih inhibitora ponovne pohrane glicina

(SGRI) u shizofreniji . Drugi mehanizam za smanjenje prekomjerne neurotransmisije
glutamata može biti pojačanje djelovanja glicina na hipofunkcionalne NMDA receptore. Glicin je
potreban, uz glutamat, kako bi se aktivirali NMDA receptori. Blokiranjem njegove ponovne

pohrane, više glicina bit će dostupno u sinapsi za vezanje na NMDA receptore, što bi teoretski
moglo poboljšati njihovu funkciju.
Slika 5-90
A. Hipofunkcionalni NMDA receptori i pozitivni simptomi shizofrenije . Ako su NMDA

receptori na kortikalnim GABA interneuronima hipoaktivni, tada će kortikalni put glutamata
moždanog debla do ventralnog tegmentalnog područja (VTA) biti prekomjerno aktiviran, što
dovodi do pretjeranog oslobađanja glutamata u VTA. To će dovesti do prekomjerne stimulacije
mezolimbičkog dopaminskog puta i time do prekomjernog otpuštanja dopamina u nucleus
accumbens (označeno crvenom bojom dopaminergičkog neurona). Ovo je teoretska biološka
osnova za mezolimbičku hiperaktivnost dopamina za koju se smatra da je povezana s pozitivnim
simptomima psihoze.
B. Hipotetski mehanizam djelovanja mGluR2/3 agonista u shizofreniji . Metabotropni

glutamat 2/3 receptori (mGluR2/3) su presinaptički autoreceptori koji djeluju tako da spriječe
oslobađanje glutamata. Stoga, mGluR2/3 agonisti mogu smanjiti prekomjerno otpuštanje
glutamata u ventralnom tegmentalnom području (VTA). To bi zauzvrat spriječilo pretjeranu
stimulaciju mezolimbičkog puta dopamina.
C. Hipotetski mehanizam djelovanja selektivnih inhibitora ponovne pohrane glicina

(SGRI) u shizofreniji . Drugi mehanizam za smanjenje prekomjerne neurotransmisije
glutamata može biti pojačanje djelovanja glicina na hipofunkcionalne NMDA receptore. Glicin je
potreban, uz glutamat, kako bi se aktivirali NMDA receptori. Blokiranjem njegove ponovne
pohrane, više glicina će biti dostupno u sinapsi za vezanje na NMDA receptore, što bi teoretski
moglo poboljšati njihovu funkciju. To bi dovelo do pojačane GABAergičke neurotransmisije u
korteksu, što bi zauzvrat smanjilo glutamatergičku neurotransmisiju (označeno točkastim
obrisom glutamatergičkog neurona). Smanjeno oslobađanje glutamata u ventralnom
tegmentalnom području (VTA) spriječilo bi pretjeranu stimulaciju mezolimbičkog dopaminskog
puta.
Slika 5-91
Agonisti glicina
U poglavlju 4 raspravljali smo o djelovanju koagonista na mjestu glicina NMDA receptora i

ilustrirali ih na slikama 4-20 , 4-21 , 4-25 i 4-26 . Agonisti na mjestu glicina NMDA receptora
uključuju prirodne aminokiseline glicin i D-serin, kao i analog D-serina, nazvan D-cikloserin, koji
je također aktivan na mjestu koagonista glicina NMDA receptora. Sva ova sredstva testirana su
na shizofreniju, s dokazima da mogu smanjiti negativne i/ili kognitivne simptome ( Slika 5-92).
Daljnja testiranja su u tijeku, a sintetski agonisti s većom potencijom su u tijeku. Možda će
stimulacija mjesta glicina potaknuti aktivnost NMDA receptora na način koji je dovoljan za
prevladavanje njegove hipotetske hipofunkcije ( slike 4-29B , 5-90A , 5-91A ) i time smanjiti
negativne i kognitivne simptome, ali moguće čak i pozitivne simptome kod shizofrenije ( Slika 5-
92 ).
Slika 5-92. Novi glutamatergički tretmani za shizofreniju: agonisti glicinskog mjesta s

izravnim djelovanjem . NMDA ( N -metil-D-aspartat) receptori zahtijevaju prisutnost i
glutamata i koagonista na mjestu glicina kako bi bili potpuno aktivni. Budući da shizofrenija može
biti povezana s hipoaktivnim NMDA receptorima, agonisti na mjestu koagonista glicina mogu
poboljšati funkcioniranje NMDA. Nekoliko agonista na ovom mjestu koagonista – uključujući
glicin, D-serin i D-cikloserin – ispitani su u shizofreniji i doista pokazuju dokaze da mogu smanjiti
negativne i/ili kognitivne simptome. Stoga agonisti glicina mogu biti obećavajući budući tretmani
za negativne i kognitivne simptome shizofrenije bez pogoršanja pozitivnih simptoma.
GlyT1 inhibitori
U 4. poglavlju također smo raspravljali o ulozi transportera glicina na glijalnim stanicama,
poznatim kao GlyT1, u prekidanju djelovanja glicina koji otpuštaju glijalne stanice u sinapse kako
bi djelovao na glicinsko mjesto NMDA receptora ( Slika 4-20 ). Nekoliko GlyT1 inhibitora sada je
u kliničkom testiranju, uključujući prirodni agens N-metilglicin, također poznat kao sarkozin,
RG1678 (bitopertin) i Org 25935/SCH 900435, kao i drugi u pretkliničkim ispitivanjima kao što su
SSR 504734, SSR 241586 i JNJ17305600. Inhibitori GlyT1, ponekad zvani selektivni inhibitori
ponovne pohrane glicina ili SGRI, analogni su lijekovima koji inhibiraju ponovnu pohranu drugih
neurotransmitera, kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) i njihovo
djelovanje na transporter serotonina ili SERT. Kada su GlyT1 pumpe blokirane GlyT1 inhibitorom,
to povećava sinaptičku dostupnost glicina i tako pojačava NMDA neurotransmisiju ( Slika 5-93 ).
Nizvodna posljedica inhibicije GlyT1 je preokretanje hipofunkcionalnog NMDA receptora
(usporedite slike 5-90A i 5-90C ; također usporedite Slike 5-91A i 5-91C ).
Slika 5-93. Novi glutamatergički tretmani za shizofreniju: inhibiran transporter glicina

na glijalnim stanicama. Prijenosnik glicina 1 (GlyT1) normalno prekida djelovanje glicina na
NMDA receptorima u glutamatnoj sinapsi transportirajući glicin natrag u glijalne stanice kao
pumpa za ponovnu pohranu. Stoga bi inhibitori na GlyT1 povećali dostupnost sinaptičkog glicina,
pojačavajući aktivnost na NMDA receptorima. To je analogno djelovanju SSRI (selektivnog
inhibitora ponovne pohrane serotonina) na serotoninske sinapse. Inhibicija GlyT1 mogla bi
potencijalno poboljšati kognitivne i negativne simptome shizofrenije povećanjem dostupnosti
glicina na hipofunkcionalnim NMDA receptorima. Pretklinički dokazi ukazuju na kognitivna
poboljšanja s inhibicijom GlyT1, a pokazalo se da jedan takav prirodni inhibitor, sarkozin,
poboljšava negativne, kognitivne i depresivne simptome shizofrenije,uključujući simptome kao
što su alogija i otupljeni afekt.
Pokazalo se da sarkozin poboljšava negativne, kognitivne i depresivne simptome, uključujući
simptome kao što su alogija i otupljeni afekt kod shizofrenije. SGRI RG1678 (bitopertin) također
je izvijestio o dokazu koncepta za smanjenje pozitivnih i negativnih simptoma kod shizofrenije.
Nadamo se da će inhibitori tipa SGRI GlyT1 moći adekvatno smanjiti hipofunkciju NMDA
receptora kako bi doveli do poboljšanja, osobito u negativnim i kognitivnim simptomima
shizofrenije, možda također povećavajući poboljšanje pozitivnih simptoma od liječenja atipičnim
antipsihoticima, i tako postići maksimalnu ukupnu učinkovitost u shizofreniji.
Liječenje usmjereno na kognitivne simptome kod shizofrenije

Kognitivni simptomi naravno nisu posebno podložni liječenju antipsihoticima koji se trenutno
nalaze na tržištu, no ipak su kognitivni simptomi shizofrenije iznimno važni u određivanju
dugoročnih ishoda ove bolesti. Stoga je glavna nezadovoljena potreba kod shizofrenije za
sredstvom koje može poboljšati kognitivne simptome i time poboljšati funkcionalni ishod. Postoji
dugačak popis sredstava sa širokim spektrom farmakoloških mehanizama koji su dodani
antipsihoticima u nadi da će poboljšati kognitivne simptome; do danas su rezultati uglavnom

razočaravajući. Unatoč tome, ciljanje kognitivnih simptoma s novim terapijskim sredstvima ostaje
područje značajnog aktivnog istraživanja.
Presimptomatsko i prodromalno liječenje shizofrenije: stavljanje kola ispred konja ili
sprječavanje progresije bolesti?
Koncept u nastajanju u psihofarmakologiji je mogućnost da tretmani koji smanjuju simptome
također mogu modificirati bolest ( Slika 5-94 ). U ovom poglavlju smo gotovo u cijelosti
raspravljali o tome kako atipični antipsihotici liječe simptome shizofrenije nakon što se bolest u
potpunosti pojavila. Međutim, hipoteza je da ti isti lijekovi također mogu spriječiti pojavu
shizofrenije kada se daju visokorizičnim pojedincima koji su ili presimptomatski ili u stanju samo
s blagim prodromalnim simptomima, te tako spriječiti ili odgoditi napredovanje u shizofreniju.
Slika 5-94. Presimptomatsko/prodromalno liječenje shizofrenije. Ovdje su prikazani

stadiji shizofrenije tijekom života. Pacijent često potpuno funkcionira (100%) rano u životu i
praktički je bez simptoma (stadij I). Međutim, tijekom prodromalne faze (faza II) koja počinje u
tinejdžerskoj dobi, može doći do čudnog ponašanja i suptilnih negativnih simptoma. Akutna faza
bolesti obično se prilično dramatično najavljuje u dvadesetima (stadij III), s pozitivnim
simptomima, remisijama i recidivima, ali nikada potpunim povratkom na prethodne razine
funkcioniranja. Ovo je često kaotična faza bolesti, s progresivnim silaznim tijekom. Posljednja
faza bolesti (IV. stadij) može započeti u četrdesetima ili kasnije, s izraženim negativnim i
kognitivnim simptomima i postupnim jačanjem i slabljenjem tijekom njezina tijeka, ali često više
od faze sagorijevanja kontinuirane invalidnosti.Ne mora nužno postojati kontinuirani i neumoljivi
nizbrdo, ali pacijent može postati progresivno otporan na liječenje antipsihoticima tijekom ove
faze. Koncept u nastajanju u psihofarmakologiji je da bi tretmani koji smanjuju simptome
također mogli modificirati bolest. To jest, možda bi ovi agensi koji se daju visokorizičnim
pojedincima bilo u presimptomatskom (stadij I) ili prodromalnom (stadij II) stanju mogli spriječiti
ili odgoditi progresiju kroz sljedeće faze shizofrenije.možda bi ovi agensi koji se daju
visokorizičnim pojedincima bilo u presimptomatskom (stadij I) ili prodromalnom (stadij II) stanju
mogli spriječiti ili odgoditi progresiju kroz sljedeće faze shizofrenije.možda bi ovi agensi koji se
daju visokorizičnim pojedincima bilo u presimptomatskom (stadij I) ili prodromalnom (stadij II)
stanju mogli spriječiti ili odgoditi progresiju kroz sljedeće faze shizofrenije.
Trenutačni koncepti o prirodnoj povijesti shizofrenije pretpostavljaju da ova bolest napreduje od
stanja visokog rizika bez simptoma (presimptomatska), zatim do prodroma s kognitivnim i
negativnim, ali ne i psihotičnim simptomima, i na kraju do prve epizode shizofrenije s psihotičnim
simptomima ( slika 5-94 ). U cijelom području psihijatrije raspravlja se može li remisija
simptoma bilo kojeg psihijatrijskog poremećaja psihofarmakološkim tretmanima spriječiti
progresiju bolesti, vjerojatno sprječavanjem plastičnih promjena u moždanim krugovima koje u
potpunosti uspostavljaju i pogoršavaju psihijatrijske poremećaje. U shizofreniji je stoga pitanje
mogu li vas "profilaktički" antipsihotici spriječiti da "zarazite" shizofreniju.
Pilot rezultati studija rane intervencije u slučajevima prve epizode shizofrenije već sugeriraju da
liječenje atipičnim antipsihoticima što je prije moguće nakon pojave prvih psihotičnih simptoma
može poboljšati ishode (liječenje prve epizode na slici 5-94 ). Što ako bi se visokorizični pacijenti
bez ikakvih simptoma mogli identificirati pomoću genetskih ili neuroimaging tehnika? Što je s
pacijentima s prodromalnim kognitivnim i negativnim simptomima koji često prethode pojavi
psihotičnih simptoma? Može li liječenje pacijenata u tim točkama spriječiti previše čest dugotrajni
tijek shizofrenije s jačanjem i slabljenjem pozitivnih simptoma te sve lošijim kognitivnim i
negativnim simptomima ( Slika 5-94 )?
Rani rezultati s atipičnim antipsihoticima nisu konačni, iako neki sugeriraju da liječenje
prodromalnih simptoma antipsihoticima, antidepresivima ili anksioliticima može odgoditi pojavu
shizofrenije. Druge studije to ne potvrđuju, a liječenje naravno košta i novca i nuspojava i u
ovom se trenutku ne može preporučiti ni za presimptomatsko ni za prodromalno liječenje
psihoze. Međutim, obećanje o liječenju psihijatrijskih poremećaja općenito, a posebno za
shizofreniju, koje mijenja bolest, dovodi do studija koje u potpunosti istražuju ovu uzbudljivu
mogućnost. Validacija dijagnostičkih kriterija za shizofreniju s ranim početkom, prodromalnu
shizofreniju i ultravisoki rizik za shizofreniju mogla bi pomoći u određivanju ne samo koga bi
trebalo testirati s novim potencijalnim terapijskim intervencijama, nego iali i tko bi trebao
izbjegavati visokorizična ponašanja kao što je uporaba marihuane i drugih droga, nedostatak sna
i aktivnosti koje izazivaju veliki stres.
Sažetak
Ovo poglavlje daje pregled farmakologije antipsihotika, uključujući konvencionalne antipsihotike
sa svojstvima antagonista dopamina D 2 i atipične antipsihotike s antagonistom dopamina D 2 ,
antagonistom 5HT 2A , djelomičnim agonistom dopamina D 2 i/ili 5HT 1A svojstva djelomičnog
agonista. Pretpostavlja se da su svojstva vezanja višestrukih receptora povezana s dodatnim
kliničkim djelovanjem antipsihotika, od antimaničnih djelovanja, do antidepresivnih učinaka, do
kardiometaboličkog rizika i sedacije. Detaljno se raspravlja o farmakološkim i kliničkim
svojstvima više od desetak specifičnih atipičnih antipsihotika. Pregledava se njihova uporaba kao
klase u kliničkim praksama, uključujući razmatranja o tome kako se prebaciti s jednog
antipsihotika na drugi i kako koristiti antipsihotike kod teških pacijenata koji su otporni na
liječenje ili su nasilni. Na kraju, predstavljeno je nekoliko novih tretmana koji se razvijaju za
shizofreniju, posebno onih koji ciljaju na glutamatni sustav

Antipsihotici - Stahl's Essential Psychopharmacology - Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

You might also like

Antipsihotici - Stahl's Essential Psychopharmacology - Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Antipsihotici - Stahl's Essential Psychopharmacology - Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

25. 12. 2022. 08:39 Antipsihotici - Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed.

Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroznanstveni

Što čini antipsihotik "konvencionalnim"?

Dilema blokiranja D 2 dopaminskih receptora u svim dopaminskim putevima

Muskarinska kolinergička blokirajuća svojstva konvencionalnih antipsihotika

Djelomični agonizam 5HT 1A također može antipsihotik učiniti atipičnim

Dvije koštice i rip

1950-ih kada je slučajno uočeno da lijek s antihistaminskim svojstvima (klorpromazin) ima

Klorpromazin Thorazine Niska potencija

cijamemazin terski Atipično u malim dozama; popularan u Francuskoj; nije dostupno

Flupentiksol Depixol Depo; nije dostupno u SAD-u

Flufenazin Proliksin Visoka moć; depo

Haloperidol Haldol Visoka moć; depo

Loxapine Loxitane Atipično u malim dozama

Mesoridazin Serentilno Niska potencija; QT c problemi; druga linija

Perfenazin Trilafon Visoka moć

pimozid Zamotaj ga Visoka moć; Tourettov sindrom; QT c problemi; druga linija

pipotiazin Pipertil Depo; nije dostupno u SAD-u

Tioridazin Mellaril Niska potencija; QT c problemi; druga linija

tiotiksen Imaju četiri Visoka moć

Trifluoperazin Stelazin Visoka moć

Zuklopentiksol Clopixol Depo; nije dostupno u SAD-u

Rano u procesu testiranja, otkriveno je da klorpromazin i drugi antipsihotici uzrokuju

Do 1970-ih postalo je široko poznato da je ključno farmakološko svojstvo svih "neuroleptika" s

Slika 5-2. D 2 antagonist . Konvencionalni antipsihotici, također nazvani antipsihotici prve

Slika 5-3. Mezolimbički dopaminski put i D 2 antagonisti . Kod neliječene shizofrenije,

Slika 5-4. Hipotetski pragovi za učinke konvencionalnih antipsihotika. Svi poznati

Slika 5-5. Mezokortikalni dopaminski put i D 2 antagonisti . Kod neliječene shizofrenije,

Slika 5-6. Nigrostrijatni dopaminski put i D 2 antagonisti . Nigrostrijatni put dopamina

Slika 5-7. Tardivna diskinezija . Dugotrajna blokada D 2 receptora u nigrostrijatalnom putu

Slika 5-8. Tuberoinfundibularni dopaminski put i D 2 antagonisti . Tuberoinfundibularni

Antipsihotici također blokiraju D 2 receptore u mezokortikalnom DA putu ( Slika 5-5 ), gdje DA

Dopaminske D 2 receptore u tuberoinfundibularnom DA putu također blokiraju konvencionalni

Slika 5-9. Konvencionalni antipsihotik . Ovdje je prikazana ikona koja predstavlja

Slika 5-10. Nuspojave blokade muskarinskih kolinergičkih receptora . U ovom dijagramu

A. Recipročni odnos dopamina i acetilkolina . Dopamin i acetilkolin imaju recipročan odnos u

B. Antagonizam dopamina, acetilkolina i D 2 . Ova slika pokazuje što se događa s

kolinergičkog aksona s desne strane. To je povezano s stvaranjem ekstrapiramidalnih simptoma

C. D 2 antagonizam i antikolinergici . Jedna kompenzacija za prekomjernu aktivnost koja se

Jedna kompenzacija za ovu prekomjernu aktivnost acetilkolina je njegovo blokiranje

snažno antikolinergičko i antihistaminsko vezanje. Zbog toga se konvencionalni antipsihotici

Što čini antipsihotik "atipičnim"?

Slika 5-12. Antagonist serotonina-dopamina . "Atipičnost" atipičnih antipsihotika često se

Slika 5-13. Serotonin se proizvodi . Serotonin (5-hidroksitriptamin [5HT]) proizvodi se iz

Slika 5-14. Djelovanje serotonina je prekinuto . Djelovanje serotonina (5HT) prekidaju

A. Kortikalni 5HT 2A receptori smanjuju oslobađanje dopamina . Ovdje je prikazan

B. Blokiranje kortikalnih 5HT 2A receptora povećava otpuštanje dopamina . (1) Ako su

C. Kortikalna stimulacija 5HT 1A receptora povećava otpuštanje dopamina . Projekcije

5HT 2A receptori koče oslobađanje dopamina u striatumu

5HT 2A antagonizam kortikalnih piramidalnih neurona atipičnim antipsihotikom ometa serotonin

A. Stimulacija nigralnog i strijatalnog 5HT 2A receptora smanjuje oslobađanje

B. Blokiranje nigralnih i strijatalnih 5HT 2A receptora povećava oslobađanje dopamina .

C. Stimulacija receptora Raphe 5HT 1A povećava otpuštanje dopamina . Vezanje

Dakle, kako to točno oslobađanje dopamina antagonizmom 5HT 2A smanjuje EPS? Odgovor na

Slika 5-17. Povećani prikaz interakcija serotonina (5HT) i dopamina (DA) u

Slika 5-18. Antagonisti serotonina 2A u nigrostrijatalnom putu . (A) Postsinaptičke

Kako djelovanje antagonista 5HT 2A smanjuje hiperprolaktinemiju? Serotonin i dopamin imaju

Slika 5-21. Konvencionalni antipsihotici i prolaktin . Konvencionalni antipsihotici su