Stabilizatori Raspoloženja - Stahl's Essential Psychopharmacology - Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed

25. 12. 2022.
08:41 Stabilizatori raspoloženja - Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed.
Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroznanstveni

temelj i praktične primjene, 4. izdanje.
Poglavlje 8. Stabilizatori raspoloženja
Definicija stabilizatora raspoloženja: labilna oznaka
Litij, klasični stabilizator raspoloženja

Antikonvulzivi kao stabilizatori raspoloženja
Antikonvulzivi s dokazanom učinkovitošću kod bipolarnog poremećaja
Antikonvulzivi s neizvjesnom ili upitnom učinkovitošću u bipolarnom poremećaju
Atipični antipsihotici kao stabilizatori raspoloženja: ne samo za psihotičnu maniju
Ostali lijekovi koji se koriste u bipolarnom poremećaju

Benzodiazepini
Modafinil i armodafinil
Hormoni i prirodni proizvodi
Antidepresivi: čine li vas bipolarnim?
Stabilizatori raspoloženja u kliničkoj praksi
Kako odabrati stabilizator raspoloženja?

Prva linija liječenja bipolarnog poremećaja
https://doctorlib.info/pharmacology/stahls-essential-psychopharmacology-4/8.html 1/25
25. 12. 2022. 08:41 Stabilizatori raspoloženja - Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed.
Kombinacije stabilizatora raspoloženja su standard za liječenje bipolarnog poremećaja

Bipolarni poremećaj i žene
Djeca, bipolarni poremećaj i stabilizatori raspoloženja
Budući stabilizatori raspoloženja

Sažetak
U ovom poglavlju definirat ćemo stabilizatore raspoloženja i pregledat ćemo različite
farmakološke mehanizme djelovanja predložene za stabilizatore raspoloženja. Također ćemo
raspravljati o konceptima o tome kako koristiti ove lijekove u kliničkoj praksi, uključujući
strategije o tome što učiniti ako početni tretmani ne uspiju i kako racionalno kombinirati
stabilizatore raspoloženja s drugim lijekom. Naš tretman stabilizatora raspoloženja u ovom
poglavlju je na konceptualnoj, a ne na pragmatičnoj razini. Čitatelj bi trebao konzultirati
standardne priručnike o lijekovima (kao što je pratilac Stahl's Essential Psychopharmacology:
The Prescriber's Guide ) za detalje o dozama, nuspojavama, interakcijama lijekova i drugim
pitanjima relevantnim za propisivanje ovih lijekova u kliničkoj praksi.
Definicija stabilizatora raspoloženja: labilna oznaka
“Ne postoji nešto poput stabilizatora raspoloženja” – FDA
“Živjeli stabilizatori raspoloženja” – propisivači

Što je stabilizator raspoloženja? Izvorno, stabilizator raspoloženja bio je lijek koji je liječio maniju
i sprječavao ponovnu pojavu manije, čime je "stabilizirao" manični pol bipolarnog poremećaja.
Nedavno je koncept stabilizatora raspoloženja definiran u širokom rasponu, od "nečega što
djeluje poput litija", preko "antikonvulziva koji se koristi za liječenje bipolarnog poremećaja", do
"atipičnog antipsihotika koji se koristi za liječenje bipolarnog poremećaja", s antidepresivima koji
se smatraju "destabilizatorima raspoloženja". Uz svu ovu natjecateljsku terminologiju i uz
eksplozivni broj lijekova za liječenje bipolarnog poremećaja, pojam stabilizator
raspoloženja postao je toliko zbunjujući da regulatorna tijela i neki stručnjaci sada sugeriraju da
je najbolje koristiti druge izraze za lijekove koji liječe bipolarni poremećaj .
Umjesto izraza stabilizatori raspoloženja , neki bi tvrdili da postoje lijekovi koji mogu liječiti bilo
koju ili sve četiri različite faze bolesti ( slike 8-1 i 8-2 ). Prema tome, lijek može biti "naklonjen
maniji" i "liječiti odozgo" kako bi se smanjili simptomi manije i/ili "stabilizirati odozgo" kako bi se
spriječio recidiv i ponovna pojava manije ( Slika 8-1 ). Nadalje, lijekovi mogu biti "usmjereni na
depresiju" i "liječiti odozdo" kako bi smanjili simptome bipolarne depresije i/ili "stabilizirati
odozdo" kako bi spriječili recidiv i ponovnu pojavu depresije ( Slika 8-2). Nemaju svi lijekovi za
koje je dokazano da djeluju kod bipolarnog poremećaja sva četiri terapijska djelovanja. U ovom
poglavlju raspravljat ćemo o lijekovima koji imaju jedno ili više od ovih djelovanja u bipolarnom
poremećaju, a radi povijesnih razloga i pojednostavljenja, bilo koje od ovih sredstava nazivamo
"stabilizatorima raspoloženja".
Slika 8-1. Tretmani usmjereni na maniju . Iako bi idealni "stabilizator raspoloženja" liječio i
maniju i bipolarnu depresiju, dok bi također sprječavao epizode oba pola, u stvarnosti još nema
dokaza koji bi sugerirali da bilo koji pojedinačni agens to može postići dosljedno. Umjesto toga,
različita sredstva mogu biti učinkovita za različite faze bipolarnog poremećaja. Kao što je ovdje
prikazano, čini se da su neki uzročnici "manski nastrojeni" i stoga sposobni "liječiti odozgo" i/ili
"stabilizirati odozgo" - drugim riječima, smanjiti i/ili spriječiti simptome manije.
Slika 8-2. Liječenje depresije . Iako bi idealni "stabilizator raspoloženja" liječio i maniju i
bipolarnu depresiju, a također bi spriječio epizode oba pola, kao što je spomenuto na slici 8-1 ,
u stvarnosti još nema dokaza koji bi sugerirali da bilo koji pojedinačni agens to može postići
dosljedno. Umjesto toga, različita sredstva mogu biti učinkovita za različite faze bipolarnog
poremećaja. Kao što je prikazano ovdje, čini se da su neki agensi "naklonjeni depresiji" i stoga
sposobni "liječiti odozdo" i/ili "stabilizirati odozdo" - drugim riječima, smanjiti i/ili spriječiti
simptome bipolarne depresije.
Litij, klasični stabilizator raspoloženja

Bipolarni poremećaj klasično se liječi litijem više od 50 godina. Litij je ion čiji mehanizam
djelovanja nije siguran. Kandidati za njegov mehanizam djelovanja su različita mjesta prijenosa
signala izvan receptora neurotransmitera ( Slika 8-3 ). To uključuje sekundarne glasnike, kao što
je sustav fosfatidil inozitola, gdje litij inhibira enzim inozitol monofosfatazu; modulacija G
proteina; i najnovije, regulacija ekspresije gena za čimbenike rasta i neuronsku plastičnost
interakcijom s nizvodnim kaskadama prijenosa signala, uključujući inhibiciju GSK-3 (glikogen
sintaza kinaza 3) i protein kinaza C ( Slika 8-3 ).
Slika 8-3. Mehanizam djelovanja litija . Iako je litij najstariji tretman za bipolarni poremećaj,
njegov mehanizam djelovanja još uvijek nije dobro razjašnjen. Postoji nekoliko mogućih
mehanizama koji su ovdje prikazani. Litij može djelovati tako što utječe na prijenos signala,
možda putem inhibicije enzima sekundarnog glasnika kao što je inozitol monofosfataza (desno),
modulacijom G proteina (u sredini) ili interakcijom na različitim mjestima unutar kaskada
prijenosa signala nizvodno (lijevo).
Kako god litij djelovao, dokazano je učinkovit u maničnim epizodama iu održavanju recidiva,
posebno za manične epizode i možda u manjoj mjeri za depresivne epizode. Litij je dobro poznat
kao pomoć u sprječavanju samoubojstva kod pacijenata s poremećajima raspoloženja. Također
se koristi za liječenje depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju kao sredstvo za pojačavanje
antidepresivima za unipolarnu depresiju, kao što je spomenuto u 7. poglavlju, ali nije službeno
odobren za ove upotrebe. Niz čimbenika doveo je do nesretnog pada upotrebe litija posljednjih
godina, uključujući ulazak više novih opcija liječenja u terapijski arsenal za bipolarni poremećaj,
nuspojave litija i teret praćenja koji je dio propisivanja litij. Moderna uporaba litija od strane
stručnjaka odstupa od njegove klasične upotrebe kao monoterapije visokih doza za euforičnu
maniju, s litijem koji se sada koristi kao jedan od članova portfelja liječenja, često dopuštajući
davanje jednom dnevno i niže doze u kombinaciji s drugim stabilizatori raspoloženja. Litij ima
jednaku ili bolju učinkovitost kod bipolarnog poremećaja u usporedbi s valproatom za manične,
depresivne ili mješovite epizode, iako se valproat često propisuje češće.Antikonvulzivi,
uključujući valproat, kontroverzno su i ne sasvim uvjerljivo povezani s izazivanjem suicidalnosti,
dok litij zapravo smanjuje samoubojstvo kod pacijenata s bipolarnim poremećajem. Zapravo,
neke provokativne studije od Austrije do Teksasa i Japana sugeriraju da što se više litija
mobilizira kišom iz kamenja i tla i zatim otopi u pitkoj vodi, to je niža stopa samoubojstava u
općoj populaciji! Još jedna potencijalna upotreba litija proizlazi iz ideje da bi inhibicija GSK-3
pomoću litija teoretski mogla inhibirati fosforilaciju tau (τ) proteina i tako usporiti stvaranje
plakova i zapetljanja u Alzheimerovoj bolesti. Nekoliko je studija pokazalo da litij može spriječiti
napredovanje od blagog kognitivnog oštećenja do Alzheimerove bolesti i smanjiti razine
fosforiliranih τ,osobito ako se daje dulje vrijeme (> 1 godine), pa čak i u niskim dozama. To je i
dalje kontroverzno i potrebno ga je ponoviti u većim studijama, ali je svakako zanimljiv razvoj za
praćenje.
Dobro poznate nuspojave litija uključuju gastrointestinalne simptome kao što su dispepsija,
mučnina, povraćanje i proljev, kao i debljanje, gubitak kose, akne, tremor, sedaciju, smanjenu
kogniciju i nekoordinaciju. Postoje i dugoročni štetni učinci na štitnjaču i bubrege. Litij ima uzak
terapeutski raspon, što zahtijeva praćenje razine lijeka u plazmi. Moderna uporaba litija često
uključuje doziranje na donjem kraju terapijskog prozora i kombiniranje litija s drugim
stabilizatorima raspoloženja.
Antikonvulzivi kao stabilizatori raspoloženja
Na temelju teorija da manija može "zapaliti" daljnje epizode manije, povučena je logična paralela
s poremećajima napadaja, budući da napadaji mogu "zapaliti" više napadaja. Stoga se nekoliko
antikonvulziva koristi za liječenje bipolarnog poremećaja, neki s boljim dokazima o učinkovitosti
od drugih ( tablica 8-1). Budući da su se prvi testirani antikonvulzivi, naime karbamazepin i
valproat, pokazali učinkovitima u liječenju manične faze bipolarnog poremećaja, to je dovelo do
ideje da bi bilo koji antikonvulziv mogao biti stabilizator raspoloženja, posebno za maniju.
Međutim, nije dokazano da je to slučaj, jer svi antikonvulzivi ne djeluju istim farmakološkim
mehanizmima. U nastavku se raspravlja o brojnim antikonvulzivima, uključujući ne samo one s
dokazanom učinkovitošću u različitim fazama bipolarnog poremećaja, već i one sa sumnjivom
učinkovitošću u bipolarnom poremećaju ( Tablica 8-1 ).
Tablica 8-1 Antikonvulzivni stabilizatori raspoloženja
Antikonvulzivi s dokazanom učinkovitošću kod bipolarnog poremećaja

Valproična kiselina
Kao i za sve antikonvulzive, točan mehanizam djelovanja valproične kiseline (također, natrijev
valproat ili valproat) nije siguran; međutim, još se manje zna o mehanizmu valproata nego za
druge antikonvulzive. Ovdje se raspravlja o različitim hipotezama i sažeto na slikama 8-4 do 8-
7 . Postoje najmanje tri mogućnosti za djelovanje valproične kiseline: inhibicija natrijevih kanala
osjetljivih na napon ( Slika 8-5 ), jačanje djelovanja neurotransmitera GABA (γ-aminomaslačne
kiseline) ( Slika 8-6 ) i regulacija nizvodnih kaskada prijenosa signala ( Slika 8-7). Nije poznato
objašnjavaju li ta djelovanja djelovanja stabiliziranja raspoloženja, antikonvulzivna djelovanja,
djelovanja protiv migrene ili nuspojave valproične kiseline. Očito, ova jednostavna molekula ima
višestruke i složene kliničke učinke, a istraživanja pokušavaju utvrditi koje od različitih
mogućnosti objašnjavaju učinke valproične kiseline na stabilizaciju raspoloženja, tako da se

mogu razviti novi lijekovi s većom učinkovitosti i manje nuspojava ciljanjem na relevantne
farmakološki mehanizam za bipolarni poremećaj.
Slika 8-4. Valproična kiselina . Ovdje je prikazana ikona farmakološkog djelovanja valproične
kiseline, antikonvulziva koji se koristi u liječenju bipolarnog poremećaja. Valproična kiselina
(također valproat) može djelovati ometajući natrijeve kanale osjetljive na napon (VSSC),
pojačavajući inhibitorna djelovanja γ-aminomaslačne kiseline (GABA) i regulirajući nizvodne
kaskade prijenosa signala, iako koje od ovih djelovanja može biti povezano s raspoloženjem
stabilizacija nije jasna. Valproat također može stupiti u interakciju s drugim ionskim kanalima,
kao što su naponski osjetljivi kalcijevi kanali (VSCCs), i također neizravno blokirati djelovanje
glutamata.
Slika 8-5. Moguća mjesta djelovanja valproata na naponski osjetljive natrijeve kanale
(VSSC) . Valproat može ispoljavati antimanične učinke promjenom osjetljivosti VSSC-a, možda
izravnim vezanjem na podjedinice kanala ili inhibicijom fosforilacijskih enzima koji reguliraju
osjetljivost ovih ionskih kanala. Inhibicija VSSC bi dovela do smanjenog priljeva natrija i,
zauzvrat, potencijalno do smanjene ekscitacijske neurotransmisije glutamata, što je mogući
mehanizam za učinkovitost manije.
Slika 8-6. Moguća mjesta djelovanja valproata na γ-aminomaslačnu kiselinu (GABA) .

Antimanični učinci valproata mogu biti posljedica poboljšanja GABA neurotransmisije, možda
inhibicijom ponovne pohrane GABA, pojačanim oslobađanjem GABA ili ometanjem metabolizma
GABA pomoću GABA transaminaze (GABA-T).
Slika 8-7. Moguća mjesta djelovanja valproata na nizvodne kaskade prijenosa signala .
Pokazalo se da valproat ima višestruke nizvodne učinke na kaskade prijenosa signala, što može
biti uključeno u njegove antimanične učinke. Valproat inhibira glikogen sintazu kinazu 3 (GSK-3),
protein kinazu C (PKC) i miristolirani supstrat C kinaze bogat alaninom (MARCKS). Uz to, valproat
aktivira signale koji promiču neuroprotekciju i dugoročnu plastičnost, kao što su kinaza
regulirana izvanstaničnim signalom (ERK), gen za citoprotektivni protein B-stanice
limfoma/leukemije-2 (BCL2) i GAP43.
Jedna od hipoteza za objašnjenje antimaničnog djelovanja stabiliziranja raspoloženja jest
mogućnost da valproat djeluje na smanjenje prekomjerne neurotransmisije smanjenjem protoka
iona kroz naponski osjetljive natrijeve kanale (VSSC) ( Slika 8-5 ). O VSSC-ima se raspravlja
u 3. poglavlju i ilustriraju slike 3-19 do 3-21 . Nije razjašnjeno specifično molekularno mjesto
djelovanja valproata, no moguće je da valproat može promijeniti osjetljivost natrijevih kanala
mijenjajući njihovu fosforilaciju, bilo izravnim vezanjem na VSSC ili njegove regulatorne jedinice
ili inhibicijom fosforilirajućih enzima ( Slika 8- 5). Ako manje natrija može proći u neurone, to
može dovesti do smanjenog oslobađanja glutamata i stoga manje ekscitacijske neurotransmisije,
ali to je samo teorija. Mogući su dodatni učinci valproata na druge ionske kanale osjetljive na
napon, ali oni su slabo karakterizirani i mogu se odnositi na nuspojave kao i na terapijske učinke.
Druga je ideja da valproat pojačava djelovanje GABA-e, povećavajući njezino oslobađanje,
smanjujući ponovno preuzimanje ili usporavajući njezinu metaboličku inaktivaciju ( Slika 8-6 ).
Izravno mjesto djelovanja valproata koje uzrokuje povećanje GABA-e ostaje nepoznato, ali
postoje dobri dokazi da nizvodni učinci valproata u konačnici dovode do veće aktivnosti GABA-e,
a time i do veće inhibicije neurotransmisije, što može objasniti antimanično djelovanje.
Konačno, nekoliko nizvodnih radnji na složenim kaskadama prijenosa signala opisano je
posljednjih godina ( Slika 8-7 ). Poput litija, valproat može inhibirati GSK-3, ali također može
ciljati na mnoga druga nizvodna mjesta, od blokade fosfokinaze C (PKC) i MARCKS (supstrat C
kinaze bogat miristolanom alaninom), do aktiviranja različitih signala koji promiču
neuroprotekciju i dugotrajnu pojam plastičnosti kao što su ERK kinaza (kinaza regulirana
izvanstaničnim signalom), BCL2 (gen za citoprotektivni protein B-stanice limfoma/leukemije-2),
GAP43 i drugi ( Slika 8-7 ). Učinci ovih kaskada prijenosa signala tek se sada pojašnjavaju, a koji
bi od ovih mogućih učinaka valproata mogli biti relevantni za radnje stabilizacije raspoloženja još
nije jasno.
Valproat je dokazano učinkovit u akutnoj maničnoj fazi bipolarnog poremećaja i obično se
dugotrajno koristi za sprječavanje ponovne pojave manije, iako njegovi profilaktički učinci nisu
tako dobro utvrđeni kao njegovi akutni učinci u maniji. Antidepresivno djelovanje valproata
također nije dobro utvrđeno, niti se pokazalo da uvjerljivo stabilizira protiv ponavljajućih
depresivnih epizoda, ali može postojati određena učinkovitost za depresivnu fazu bipolarnog
poremećaja u nekih bolesnika. Neki stručnjaci vjeruju da je valproična kiselina učinkovitija od
litija za brze cikluse i mješovite epizode manije. U stvarnosti, takve je epizode vrlo teško liječiti,
a kombinacije dvaju ili više stabilizatora raspoloženja, uključujući litij i valproat, obično su u
redu. Kao što je spomenuto za litij,valproat se također može koristiti jednom dnevno u dozama
koje su prema dnu terapijskog raspona u kombinaciji s drugim stabilizatorima raspoloženja kao
što je litij za poboljšanje podnošljivosti i suradnje. Za optimalnu učinkovitost može biti idealno
povećavati dozu valproata, ali nijedan lijek ne djeluje ako ga vaš pacijent odbija uzeti, a
valproična kiselina često ima neprihvatljive nuspojave kao što su gubitak kose, debljanje i
sedacija. Određeni problemi mogu se izbjeći smanjenjem doze, ali to će općenito smanjiti
učinkovitost, pa može biti potrebno kombinirati ga s drugim stabilizatorima raspoloženja kada se
valproat daje u nižim dozama. Neke nuspojave mogu biti više povezane s kroničnošću izloženosti
nego s dozom i stoga se ne mogu izbjeći smanjenjem doze. To uključuje upozorenja za učinke na
jetru i gušteraču,fetalne toksičnosti kao što su defekti neuralne cijevi, zabrinutost oko debljanja i
metaboličkih komplikacija te mogući rizik od amenoreje i policističnih jajnika u žena
reproduktivne dobi. Sindrom menstrualnih poremećaja, policistični jajnici, hiperandrogenizam,
pretilost i inzulinska rezistencija mogu biti povezani s terapijom valproinskom kiselinom u takvih
žena.
karbamazepin
Karbamazepin ( Slika 8-8 ) je zapravo bio prvi antikonvulziv koji se pokazao učinkovitim u
maničnoj fazi bipolarnog poremećaja, ali nije dobio službeno odobrenje FDA sve do nedavno kao
formulacija s kontroliranim otpuštanjem jednom dnevno. Iako i karbamazepin i valproat
učinkovito djeluju na maničnu fazu bipolarnog poremećaja ( Tablica 8-1 ), čini se da imaju
različite farmakološke mehanizme djelovanja, uključujući različite profile nuspojava. Stoga se
pretpostavlja da karbamazepin djeluje blokiranjem naponski osjetljivih natrijevih kanala (VSSC)
( Slika 8-8 ), možda na mjestu unutar samog kanala, također poznatog kao α podjedinica VSSC
( Slika 8-9 ). Kao što je ranije spomenuto, o VSSC-ima se govori u 3. poglavlju i ilustrirano
na slikama 3-19 do 3-21 . Pretpostavljeno djelovanje karbamazepina na α podjedinicu VSSC
( Slika 8-9 ) razlikuje se od pretpostavljenog djelovanja valproata na te natrijeve kanale ( Slika
8-5 ), ali može biti slično onome kako antikonvulzivi okskarbazepin i njegov aktivni metabolit
eslikarbazepin također djelovati.
Slika 8-8. karbamazepin . Ovdje je prikazana ikona farmakološkog djelovanja karbamazepina,

antikonvulziva koji se koristi u liječenju bipolarnog poremećaja. Karbamazepin može djelovati
tako da se veže za α podjedinicu naponski osjetljivih natrijevih kanala (VSSC) i možda bi mogao
djelovati na druge ionske kanale za kalcij i kalij. Interferirajući s naponski osjetljivim kanalima,
karbamazepin može pojačati inhibicijsko djelovanje γ-aminomaslačne kiseline (GABA).
Slika 8-9. Mjesto vezivanja karbamazepina . Vjeruje se da se karbamazepin veže na mjesto

koje se nalazi unutar konformacije otvorenog kanala α podjedinice naponski osjetljivog natrijevog
kanala (VSSC).
Iako su i karbamazepin i valproat antikonvulzivi i liječe maniju odozgo, postoje mnoge razlike
između ova dva antikonvulziva. Na primjer, valproat je dokazano učinkovit kod migrene, ali je
karbamazepin dokazano učinkovit kod neuropatske boli. Nadalje, karbamazepin ima drugačiji
profil nuspojava od valproata, uključujući supresijske učinke na koštanu srž, zahtijevajući
početno praćenje krvne slike i značajnu indukciju enzima 3A4 citokroma P450 (CYP).
Karbamazepin djeluje sedativno i može izazvati fetalnu toksičnost kao što su defekti neuralne
cijevi.
Lamotrigin
Lamotrigin ( Slika 8-10) odobren je kao stabilizator raspoloženja za sprječavanje ponovne pojave
manije i depresije. Mnogo je zanimljivih stvari o lamotriginu kao stabilizatoru raspoloženja. Prvo,
FDA nije odobrila njegovu upotrebu za bipolarnu depresiju, ali većina stručnjaka vjeruje da je
lamotrigin učinkovit za bipolarnu depresiju. Zapravo, s obzirom na sve veću zabrinutost zbog
toga što antidepresivi izazivaju maniju, uzrokuju nestabilnost raspoloženja i povećavaju
suicidalnost kod bipolarnog poremećaja, lamotrigin je u velikoj mjeri zamijenio antidepresive kao
prvu liniju preporuke u većini smjernica za liječenje bipolarne depresije. U tom
pogledu,lamotrigin je transformirao liječenje ove teške faze bipolarnog poremećaja kao jedno od
rijetkih sredstava za koja se čini da su učinkovita za bipolarnu depresiju na temelju rezultata
viđenih u kliničkoj praksi, a ne na temelju dokaza izvedenih iz kliničkih ispitivanja.
Slika 8-10. Lamotrigin . Ovdje je prikazana ikona farmakološkog djelovanja lamotrigina,

antikonvulziva koji se koristi u liječenju bipolarnog poremećaja. Lamotrigin može djelovati
blokirajući α podjedinicu naponski osjetljivih natrijevih kanala (VSSC), a možda bi također mogao
djelovati na druge ionske kanale za kalcij i kalij. Također se smatra da lamotrigin smanjuje
otpuštanje ekscitatornog neurotransmitera glutamata.
Druga zanimljiva stvar o lamotriginu je da iako ima neka preklapajuća mehanička djelovanja s
karbamazepinom, naime vezanje na konformaciju otvorenog kanala VSSC ( slike 8-9 i 8-11 ),
lamotrigin nije odobren za bipolarnu maniju. Možda njegovo djelovanje nije dovoljno snažno na
natrijeve kanale, ili možda dugo razdoblje titracije potrebno na početku uzimanja ovog lijeka
otežava pokazivanje bilo kakve korisne učinkovitosti za maniju, što općenito zahtijeva liječenje
lijekovima koji mogu brzo djelovati.
Slika 8-11. Moguće mjesto djelovanja lamotrigina na oslobađanje glutamata . Moguće je

da lamotrigin smanjuje otpuštanje glutamata svojom blokadom naponski osjetljivih natrijevih
kanala (VSSC). Alternativno, lamotrigin može imati ovaj učinak putem dodatnog sinaptičkog
djelovanja koje još nije identificirano.
Treći aspekt lamotrigina koji je neobičan za antidepresiv stabilizator raspoloženja je njegov profil
podnošljivosti. Lamotrigin se općenito dobro podnosi kao antikonvulziv, osim njegove sklonosti
izazivanju osipa, uključujući (rijetko) po život opasni Stevens-Johnsonov sindrom (toksična
epidermalna nekroliza). Osipi uzrokovani lamotriginom mogu se svesti na najmanju moguću
mjeru vrlo sporim povećanjem doze lijeka tijekom početka terapije, izbjegavanjem ili
upravljanjem interakcijama lijekova poput onih s valproatom koje povisuju razine lamotrigina, te
razumijevanjem načina prepoznavanja i liječenja ozbiljnih osipa, uključujući sposobnost
razlikovati ih od benignih osipa (vidi raspravu o lamotriginu u Stahl's Essential
Psychopharmacology: the Prescriber's Guide ).
Konačno, čini se da lamotrigin ima neke jedinstvene aspekte svog mehanizma djelovanja ( slika
8-11 ), naime smanjuje otpuštanje ekscitatornog neurotransmitera glutamata. Nije jasno je li
ovo djelovanje sekundarno u odnosu na blokiranje aktivacije VSSC-a ( Slika 8-11 ) ili na neko
dodatno sinaptičko djelovanje. Smanjenje ekscitatorne glutamatergičke neurotransmisije, osobito
ako je prekomjerna tijekom bipolarne depresije, može biti jedinstveno djelovanje lamotrigina i
objasniti zašto ima tako različit klinički profil kao tretman odozdo i stabilizator odozdo za
bipolarnu depresiju.
Antikonvulzivi s neizvjesnom ili upitnom učinkovitošću u bipolarnom poremećaju

Okskarbazepin/eslikarbazepin
Okskarbazepin je strukturno sličan karbamazepinu, ali nije metabolit karbamazepina.

Okskarbazepin zapravo nije aktivni oblik lijeka, već prolijek koji se odmah pretvara u 10-hidroksi
derivat, također nazvan monohidroksi derivat, koji je nedavno nazvan likarbazepin. Aktivni oblik
licarbazepina je S enantiomer, poznat kao eslikarbazepin. Dakle, okskarbazepin stvarno djeluje
putem konverzije u eslikarbazepin.
Okskarbazepin je dobro poznat kao antikonvulziv s pretpostavljenim mehanizmom
antikonvulzivnog djelovanja istim kao i karbamazepin, naime, vezanje na konformaciju otvorenog
kanala VSSC na mjestu unutar samog kanala na α podjedinici (kao na slici 8-9 ).). Međutim, čini
se da okskarbazepin ima neke važne razlike od karbamazepina, uključujući slabiji sedativ, manju
toksičnost za koštanu srž i manje interakcija s CYP 3A4, što ga čini podnošljivijim lijekom koji se
lakše dozira. S druge strane, nikada nije dokazano da okskarbazepin djeluje kao stabilizator
raspoloženja. Unatoč tome, zbog sličnog pretpostavljenog mehanizma djelovanja, ali boljeg
profila podnošljivosti, okskarbazepin su mnogi kliničari koristili "off-label", posebno za maničnu
fazu bipolarnog poremećaja. Trenutno se aktivno istražuje aktivni dio eslikarbazepina kao
potencijalnog stabilizatora raspoloženja.
Topiramat
Topiramat je još jedan spoj odobren kao antikonvulziv i za migrenu, a nedavno u kombinaciji s
bupropionom za mršavljenje kod pretilosti. Topiramat je ispitan u bipolarnom poremećaju, ali s
dvosmislenim rezultatima ( Tablica 8-1 ). Čini se da je povezan s gubitkom težine i ponekad se
daje kao dodatak stabilizatorima raspoloženja koji uzrokuju debljanje, ali može uzrokovati
neprihvatljivu sedaciju kod nekih pacijenata. Topiramat se također ispituje u raznim
poremećajima ovisnosti o supstancama, uključujući zlouporabu stimulansa i alkoholizam.
Međutim, topiramat nije jasno učinkovit kao stabilizator raspoloženja, niti iz randomiziranih
kontroliranih ispitivanja utemeljenih na dokazima (koja nisu dosljedno pozitivna), niti iz kliničke
prakse.
Razlog zašto topiramat možda nema snažnu učinkovitost valproata ili karbamazepina u maničnoj
fazi, niti lamotrigina u depresivnoj fazi i fazi održavanja bipolarnog poremećaja, je taj što ima
drugačiji mehanizam djelovanja od bilo kojeg od ovih agenasa. Točno mjesto vezivanja za
topiramat nije poznato (vidjeti sliku 10-19), ali čini se da pojačava funkciju GABA-e i smanjuje
funkciju glutamata ometanjem i natrijevih i kalcijevih kanala, ali na drugačiji način i na drugom
mjestu od prethodno spomenutih antikonvulziva. Osim toga, topiramat je slab inhibitor
karboanhidraze. Topiramat se sada smatra dodatnim liječenjem bipolarnog poremećaja, možda
pomaže kod debljanja, nesanice ili tjeskobe, ili moguće kod komorbiditeta zlouporabe tvari, ali ne
nužno kao stabilizator raspoloženja sam po sebi. Također se ispituje, u kombinaciji s
fenterminom, kao tretman za gubitak težine kod pretilosti, o čemu će biti riječi u 14. poglavlju .
Gabapentin i pregabalin
Čini se da ovi antikonvulzivi imaju malo ili nikakvo djelovanje kao stabilizatori raspoloženja, ali su
ipak robusni tretmani za različita bolna stanja, od neuropatske boli do fibromialgije, i za razne
anksiozne poremećaje; o njima se detaljnije govori u poglavljima 9 i 10 , koja se bave
tjeskobom i boli. Gabapentin i pregabalin sada su klasificirani kao α 2 δ ligandi, jer je poznato da
se selektivno i s visokim afinitetom vežu na α 2 δ mjesto naponski osjetljivih kalcijevih kanala
(VSCC) (vidi raspravu u Poglavlju 10 i Slike 10-14 kroz 10-18). Čini se da blokiranje ovih
VSCC-a kada su otvoreni i u uporabi uzrokuje poboljšanje napadaja, boli i tjeskobe, ali ne i
stabilizaciju raspoloženja. Odnosno, blokada VSCC-ova "ovisna o uporabi" sprječava otpuštanje
neurotransmitera kao što je glutamat u putevima boli i anksioznosti te također sprječava
napadaje, ali čini se da ne utječe na mehanizam koji je uključen u bipolarni poremećaj, budući da
su klinička ispitivanja ovih sredstava u bipolarni poremećaj pokazuju neuvjerljivu stabilizaciju
raspoloženja. Međutim, mnogi bipolarni pacijenti doista osjećaju kroničnu bol, tjeskobu i
nesanicu, a gabapentin i pregabalin mogu biti korisni dodatni tretmani uz učinkovite stabilizatore
raspoloženja, iako se ne čini da su sami snažno učinkoviti kao stabilizatori raspoloženja. To nije
iznenađujuće s obzirom na vrlo različit mehanizam djelovanja ovih spojeva kao selektivnih α2 δ
liganda na kalcijeve kanale ( Slike 10-14 do 10-18 ), u usporedbi s mehanizmima dokazanih
stabilizatora raspoloženja kao što su valproat, karbamazepin i lamotrigin na natrijeve kanale
(raspravljeno gore).
Blokatori kalcijevih kanala (L-tip)
Postoji nekoliko vrsta kalcijevih kanala, ne samo N ili P/Q kanali povezani s izlučivanjem
neurotransmitera, ciljani α 2 δ ligandima, o kojima se govori u poglavlju 3 (vidi slike 3-23 i 3-
24 ), već i L kanali lokalizirani na glatkim mišićima krvnih žila na koje ciljaju različiti
antihipertenzivi i antiaritmici koji se obično nazivaju "blokatori kalcijevih kanala". Kanali tipa L
nalaze se na neuronima gdje se o njihovoj funkciji još uvijek raspravlja, a neki anegdotski dokazi
upućuju na to da blokatori kalcijevih kanala, posebice blokatori kalcijevih kanala
dihidropiridinskog tipa, mogu biti korisni za neke bolesnike s bipolarnim poremećajem.
riluzol
Ovo sredstvo ima antikonvulzivno djelovanje u pretkliničkim modelima, ali je razvijeno za
usporavanje napredovanja amiotrofične lateralne skleroze (ALS ili Lou Gehrigove bolesti).
Teoretski, riluzol se veže na VSSC i sprječava oslobađanje glutamata djelovanjem sličnim onome
koje se pretpostavlja za lamotrigin ( Slika 8-11 ). Ideja je da bi smanjenje otpuštanja glutamata
kod ALS-a spriječilo pretpostavljenu ekscitotoksičnost koja bi mogla uzrokovati smrt motornih
neurona kod ALS-a. Pretjerana aktivnost glutamata može se pojaviti ne samo kod ALS-a, već se
može pojaviti i kod bipolarne depresije, iako ne nužno toliko ozbiljno da uzrokuje rašireni gubitak
neurona.
Zbog pretpostavljenog djelovanja riluzola na sprječavanje otpuštanja glutamata, testiran je u

serijama slučajeva u nizu stanja otpornih na liječenje hipotetski povezanih s pretjeranom
aktivnošću glutamata, uključujući ne samo bipolarnu depresiju nego i unipolarnu depresiju
otpornu na liječenje i anksiozne poremećaje, s nekim obećavajuće početne rezultate. Postoji
velika potreba za drugim lijekom koji ima iste kliničke učinke kao lamotrigin. Problem s riluzolom
je što je prilično skup i ima česte abnormalnosti jetrene funkcije povezane s njegovom
upotrebom.
Atipični antipsihotici kao stabilizatori raspoloženja: ne samo za psihotičnu maniju
Kada su atipični antipsihotici odobreni za shizofreniju, nije bilo iznenađujuće da bi ti lijekovi
djelovali na psihotične simptome povezane s manijom, budući da djelovanje antagonista
D 2 predviđa učinkovitost za psihozu općenito (o čemu se govori u 5. poglavlju). Međutim, bilo
je donekle iznenađujuće kada su se ti agensi pokazali učinkovitima za temeljne nepsihotične
simptome manije i za liječenje održavanja kako bi se spriječilo ponovno pojavljivanje manije.
Ova potonja djelovanja slična su litiju i raznim antikonvulzivima koji djeluju vrlo različitim
mehanizmima. Još više iznenađuje da su neki atipični antipsihotici učinkoviti za bipolarnu
depresiju. Pitanje koje se postavlja je kako atipični antipsihotici djeluju kao stabilizatori
raspoloženja? Također, djeluju li kao stabilizatori raspoloženja istim farmakološkim mehanizmom
kao i antipsihotici? Konačno, djeluju li na simptome manije istim farmakološkim mehanizmima
kao i na bipolarnu depresiju?
Pretpostavljeni farmakološki mehanizam atipičnih antipsihotika u maniji i bipolarnoj
depresiji
Odgovor na pitanje kako atipični antipsihotici djeluju u maniji jest da zapravo ne znamo ( Slika
5-36 ). Zapravo, teorije o farmakološkom djelovanju atipičnih antipsihotika u bipolarnom
poremećaju manje su razvijene nego što su za shizofreniju, poput onih o kojima se opširno
govori u 5. poglavlju . Doista, još uvijek je nejasno kako sam bipolarni poremećaj može stvoriti
naizgled suprotne simptome tijekom različitih faza bolesti, kao i kombinaciju maničnih i
depresivnih simptoma istovremeno. Ideje o disfunkcionalnim strujnim krugovima u depresivnoj
fazi bipolarnog poremećaja (razmotreno u poglavlju 6 i ilustrirano na slici 6-45) su u kontrastu
s različitim disfunkcijama u preklapajućim i posebnim krugovima tijekom manične faze bolesti (o
čemu se govori u 6. poglavlju i ilustrirano na slici 6-48 ). Umjesto da se konceptualizira kao
aktivnost koja je jednostavno "preniska" u depresiji i "previsoka" u maniji, ideja je da su
disfunkcionalni sklopovi u bipolarnom poremećaju "neusklađeni" i kaotični. Prema ovom pojmu,
stabilizatori raspoloženja imaju sposobnost "podešavanja" disfunkcionalnih krugova, povećavajući
učinkovitost obrade informacija u simptomatskim krugovima, smanjujući tako simptome bilo da
su manični ili depresivni.
Ako je tako, svojstva D 2 antagonista ili djelomičnog agonista atipičnih antipsihotika kao i
konvencionalnih antipsihotika mogu objasniti smanjenje psihotičnih simptoma u maniji, ali
svojstva 5HT 2A antagonista i 5HT 1A djelomičnog agonista atipičnih antipsihotika mogu objasniti
smanjenje nepsihotičnih maničnih i simptome depresije nekim (ali ne svim) atipičnim
antipsihoticima. To se može dogoditi smanjenjem hiperaktivnosti glutamata iz pretjerano aktivnih
piramidalnih neurona djelovanjem 5HT 2A antagonista (o čemu se govori u poglavlju 5 i
ilustrirano na slici 5-15 ).). To bi moglo smanjiti simptome povezane s hiperaktivnošću

glutamata, što može uključivati i manične i depresivne simptome, ovisno o uključenom krugu.
Antiglutamatna djelovanja atipičnih antipsihotika u skladu su s poznatim farmakološkim
mehanizmima nekoliko poznatih antikonvulziva koji su također stabilizatori raspoloženja.
Zbrajanje različitih mehanizama koji smanjuju prekomjernu aktivnost glutamata moglo bi
objasniti opažene terapijske prednosti kombiniranja atipičnih antipsihotika s dokazanim
antikonvulzivnim stabilizatorima raspoloženja.
Nekoliko drugih mehanizama moguća su objašnjenja za to kako određeni atipični antipsihotici
djeluju na poboljšanje simptoma u depresivnoj fazi bipolarnog poremećaja (razmotreno u 5.
poglavlju i ilustrirano na slikama 5-36 , 5-37 , 5-52 , 5-60 , 5-61) .). Stoga brojni mehanizmi
različitih atipičnih antipsihotika mogu povećati dostupnost monoaminskih neurotransmitera
serotonina, dopamina i norepinefrina, za koje se zna da su kritični u djelovanju antidepresiva u
unipolarnoj depresiji. Postoje vrlo različita farmakološka svojstva jednog atipičnog antipsihotika u
usporedbi s drugim, a to bi potencijalno moglo objasniti ne samo zašto neki atipični antipsihotici
imaju drugačije djelovanje od drugih u bipolarnom poremećaju, već i zašto neki bipolarni
pacijenti reagiraju na jedan atipični antipsihotik, a ne na drugi. Dakle, svi atipični antipsihotici
odobreni su za shizofreniju, a većina je odobrena za maniju, ali samo jedan za bipolarnu
depresiju (kvetiapin), a drugi ima višestruko pozitivna klinička ispitivanja za bipolarnu depresiju
(lurasidon).Iako ove razlike u odobrenjima stabilizatora raspoloženja za pojedine atipične
antipsihotike mogu donekle biti artefakt komercijalnih razmatranja i nedovršenih kliničkih
ispitivanja za neke novije lijekove, one također mogu odražavati različite portfelje farmakoloških
djelovanja među tim svojstvima koja bi mogla imati antidepresivno djelovanje (Slika 5-36 ).
Mnogo daljnjih istraživanja mora biti dovršeno prije nego što saznamo razlog zašto atipični
antipsihotici mogu djelovati kod manije ili bipolarne depresije. U međuvremenu, ova sredstva kao
klasa pružaju najširu učinkovitost u bipolarnom poremećaju koja je dostupna, zapravo širu nego
za većinu antikonvulziva i usporedivu ili bolju od one za litij. Stoga se liječenje bipolarnog
poremećaja sve više ne provodi samo s dva ili više sredstava, već s tim da je jedno od tih
sredstava atipični antipsihotik.
Ostali lijekovi koji se koriste u bipolarnom poremećaju
Benzodiazepini
Iako benzodiazepini nisu službeno odobreni kao stabilizatori raspoloženja, oni ipak pružaju
dragocjeno dodatno liječenje dokazanim stabilizatorima raspoloženja, posebno u hitnim
situacijama. Intramuskularna ili oralna primjena benzodiazepina može odmah djelovati umirujuće
i dati dragocjeno vrijeme da stabilizatori raspoloženja s duljim početkom djelovanja počnu
djelovati. Također, benzodiazepini su vrlo vrijedni za pacijente prema potrebi za povremenu
agitaciju, nesanicu i početne manične simptome. Vješta povremena primjena može utjecati na
stabilizirajuće djelovanje istodobnih stabilizatora raspoloženja i spriječiti izbijanje težih simptoma
te eventualno izbjeći ponovnu hospitalizaciju. Naravno, benzodiazepine treba primjenjivati s
oprezom, osobito akutno kod bolesnika s komorbidnom zlouporabom tvari,ili kronično bilo kojem
pacijentu. Mehanizam djelovanja benzodiazepina na GABAO receptorima se detaljnije raspravlja
u poglavlju 9 .
Modafinil i armodafinil
Agensi koji potiču budnost modafinil i aktivni enantiomer armodafinil testirani su u bipolarnoj
depresiji s pozitivnim rezultatima. Velika multicentrična ispitivanja armodafinila kao dodatnog
liječenja atipičnim antipsihoticima u bipolarnoj depresiji su obećavajuća. Ovi agensi, ponekad
klasificirani kao stimulansi, ali poznati kao blokatori prijenosnika dopamina (DAT), detaljnije se
raspravljaju u 11. poglavlju .
Hormoni i prirodni proizvodi
Omega - 3 masne kiseline EPA (eikosapentanska kiselina) i DHA (dokozaheksanska kiselina)

predložene su kao stabilizatori raspoloženja ili kao prirodni proizvodi koji mogu pojačati
djelovanje dokazanih stabilizatora raspoloženja s malo ili nimalo nuspojava. EPA je esencijalna
masna kiselina i može se metabolizirati u DHA, te je normalna komponenta prehrane koja sadrži
ribu. I EPA i DHA nalaze se u velikim količinama u mozgu, posebice u staničnoj membrani.
Nedavna istraživanja sugeriraju da omega-3 masne kiseline mogu inhibirati PKC (protein kinazu
C), slično djelovanjima opisanim ranije za valproat i prikazanim na slici 8-7 . Studije o omega-3
masnim kiselinama su u tijeku i sugeriraju, ali još nisu dokazane učinkovitosti u bipolarnom
poremećaju.
Inozitol je prirodni proizvod povezan sa sustavima sekundarnih glasnika i kaskadama prijenosa

signala, posebno za signale fosfatidil inozitola koji se odnose na različite receptore
neurotransmitera kao što je 5HT 2A receptor. Inozitol je proučavan u bipolarnom poremećaju i
bipolarnoj depresiji otpornoj na liječenje, gdje može biti jednako učinkovit kao sredstvo za
povećanje antidepresiva kao i odobreni stabilizatori raspoloženja kao što su lamotrigin i
risperidon. Potrebna su daljnja istraživanja inozitola.
O središnje aktivnom obliku vitamina folata, L - metilfolatu , opširno se raspravlja u 7.
poglavlju i ilustrira slikama 7-71 do 7-74 . L-metilfolat bi teoretski mogao potaknuti funkciju
monoaminskih neurotransmitera u bipolarnoj depresiji, ali nije opširno proučavan u kontroliranim
ispitivanjima. Dodatno obrazloženje za korištenje L-metilfolata u bipolarnom poremećaju je zato
što nekoliko antikonvulziva ometa apsorpciju folata ili metabolizam folata. Dakle, bipolarni
pacijenti koji djelomično reagiraju na antikonvulzive koji stabiliziraju raspoloženje (osobito
lamotrigin, valproat i karbamazepin, ali možda i druge antikonvulzive), ili koji izgube odgovor,
mogu se smatrati kandidatima za uzimanje L-metilfolata.
Neki istraživači primjećuju da hormon štitnjače , osobito T3 , može stabilizirati raspoloženje
kod nekih pacijenata s bipolarnim poremećajem. Ovo nije dobro istraženo i donekle je
kontroverzno, posebno za dugotrajnu upotrebu.
Antidepresivi: čine li vas bipolarnim?

Sve se više čini da antidepresivi ili ne djeluju, ili mogu pogoršati situaciju kod nekih pacijenata
koji imaju bipolarni poremećaj, uzrokujući destabilizaciju raspoloženja s indukcijom manije ili
hipomanije, brzim ciklusima ili mješovitim stanjima ili čak suicidalnošću. Čak je u tijeku rasprava
o tome mogu li antidepresivi uzrokovati razvoj bipolarnog poremećaja kod nekoga tko nije imao
ovo stanje prije uzimanja antidepresiva, predlažući da bi bipolarni poremećaj čak mogao biti
komplikacija liječenja antidepresivima. Iako se ta mogućnost još ispituje, sada se malo raspravlja
o mogućnosti da antidepresivi, možda osobito triciklički antidepresivi, mogu aktivirati bipolarni
poremećaj kod pacijenata za koje se zna da imaju poremećaj bipolarnog spektra.
Na temelju trenutačnih dokaza, čini se vjerojatnim da je netko tko razvije bipolarni poremećaj
nakon uzimanja antidepresiva pojedinac koji već ima bipolarni poremećaj, ali stanje možda
prethodno nije bilo dijagnosticirano, pogrešno dijagnosticirano ili "demaskirano", ali nije
uzrokovano liječenjem antidepresivima . Ovo je posebno problematično pitanje za mlade
pacijente, koji mogu imati simptome unipolarne depresije prije nego što pokažu bilo kakve
manične ili hipomanične simptome, i koji stoga mogu biti posebno osjetljivi na pogrešnu
dijagnozu i na aktivaciju izazvanu antidepresivima i suicidalnost.
Kako onda znati kome smijete dati antidepresiv? Preporuke za upotrebu antidepresiva u
bolesnika s poznatim bipolarnim poremećajem, koji su pod rizikom od bipolarnog poremećaja ili
koji su imali aktivaciju manije na antidepresivima još uvijek se razvijaju. Trenutno se upotreba
antidepresiva za pojedince u takvim situacijama mora razmatrati od slučaja do slučaja. Većina
stručnjaka slaže se da se kod takvih osoba općenito treba izbjegavati monoterapija
antidepresivima i da bi liječenje depresije kod bipolarnog poremećaja trebalo započeti drugim
opcijama kao što su lamotrigin, litij i/ili atipični antipsihotici kao monoterapije ili u kombinaciji
( Slika 8-12 ).). Može li se tim lijekovima dodati antidepresiv kod pacijenata s bipolarnom
depresijom koji nemaju snažne odgovore na liječenje ovim lijekovima prve linije predmet je
trenutne rasprave. Mnoge smjernice za liječenje predviđaju upotrebu antidepresiva u kombinaciji
sa stabilizatorima raspoloženja, pri čemu se možda najviše daje prednost bupropionu, a
najmanje tricikličkim antidepresivima, ali ostaje kontroverzno pitanje kada to učiniti, donekle
ovisno o rezultatima studija koje su u tijeku i o tome gdje u svijetu praksi i bili obučeni. Stoga se
zdrav razum, integracija vlastitog kliničkog iskustva i praćenje ovog područja psihofarmakologije
u razvoju sada smatra najboljom praksom.
Slika 8-12. Kombinacije bipolarnog poremećaja. Većina bolesnika s bipolarnim

poremećajem trebat će liječenje s dva ili više lijekova. Kombinacije s najviše dokaza uključuju
dodavanje atipičnog antipsihotika bilo litiju (kombinacija atipičnih litija) ili valproatu (kombinacija
atipičnih valproata). Kombinacije koje nisu dobro proučene u kontroliranim ispitivanjima, ali
imaju neke dokaze temeljene na praksi uključuju litij plus valproat (li-vo), opreznu upotrebu
lamotrigina i valproata (la-vo), lamotrigin plus litij (la-li), opreznu kombinaciju lamotrigina, litija i
valproata (la-li-vo), te kombinacija litija i kvetiapina (lami-quel). Stručnjaci se razlikuju u
mišljenjima o tome kako liječiti bipolarnu depresiju, posebice kada je riječ o antidepresivima.
Neki vjeruju da čak i kada je potrebno kombinirano liječenje,to nikada ne bi trebalo uključivati
korištenje antidepresiva (Boston bipolar brew), dok drugi preporučuju oprezno dodavanje
antidepresiva jednom ili više stabilizatora raspoloženja (California careful koktel). Za pacijente
koji razviju simptome aktivacije tijekom liječenja antidepresivom za unipolarnu depresiju, neki
stručnjaci predlažu dodavanje atipičnog antipsihotika umjesto prekida uzimanja antidepresiva
(Tennessee mood shine).
Stabilizatori raspoloženja u kliničkoj praksi
Kako odabrati stabilizator raspoloženja?
Iako su mnoge monoterapije dokazano učinkovite za jednu ili više faza bipolarnog poremećaja,
malo pacijenata s poremećajem bipolarnog spektra može se održati na monoterapiji. Nažalost za
praktične psihofarmakologe, gotovo svi dokazi o učinkovitosti stabilizatora raspoloženja temelje
se na studijama o monoterapijama, dok su gotovo svi pacijenti s bipolarnim poremećajem na
kombinacijama terapijskih sredstava. Unatoč brojnim monoterapijama utemeljenim na dokazima
i učenju svih lekcija iz kombinacija ovih tretmana utemeljenih na empirijskoj praksi, bipolarni
poremećaj ostaje vrlo rekurentna, pretežno depresivna bolest s čestim komorbiditetima i
zaostalim simptomima. Tako,kako se može postići najbolji ishod za bipolarnog pacijenta? Ovdje
predloženi odgovor je naučiti mehanizme djelovanja poznatih i navodnih stabilizatora
raspoloženja i njihovih pomoćnih i pomoćnih tretmana, upoznati se s dokazima o njihovoj
učinkovitosti i sigurnosti u ispitivanjima monoterapije, a zatim izgraditi jedinstveni portfelj
tretmana za jednog pacijenta na Vrijeme. Tretmani utemeljeni na dokazima za liječenje
bipolarnog poremećaja u stvarnom svijetu s kombinacijama stabilizatora raspoloženja relativno
su slabo istraženi. Mnoga istraživanja pokazuju da različiti atipični antipsihotici dodani litiju ili
valproatu povećavaju antimaničnu učinkovitost. Međutim, malo je studija drugih kombinacija.a
zatim izgraditi jedinstveni portfelj tretmana za jednog po jednog pacijenta. Tretmani utemeljeni
na dokazima za liječenje bipolarnog poremećaja u stvarnom svijetu s kombinacijama
stabilizatora raspoloženja relativno su slabo istraženi. Mnoga istraživanja pokazuju da različiti
atipični antipsihotici dodani litiju ili valproatu povećavaju antimaničnu učinkovitost. Međutim,
malo je studija drugih kombinacija.a zatim izgraditi jedinstveni portfelj tretmana za jednog po
jednog pacijenta. Tretmani utemeljeni na dokazima za stvarno liječenje bipolarnog poremećaja
kombinacijama stabilizatora raspoloženja relativno su slabo istraženi. Mnoga istraživanja
pokazuju da različiti atipični antipsihotici dodani litiju ili valproatu povećavaju antimaničnu
učinkovitost. Međutim, malo je studija drugih kombinacija.
Prva linija liječenja bipolarnog poremećaja
Nisu svi bipolarni pacijenti komplicirani, osobito na početku bolesti i kada se pojave u primarnoj
zdravstvenoj zaštiti u fazi depresije. Dakle, prije traženja kompliciranih rješenja, najbolji izbor
liječenja za nekomplicirane bipolarne pacijente prvo bi bio ne naštetiti i stoga propisati bilo što
čime se izbjegava monoterapija antidepresivima, bez obzira na trenutne simptome. Ovo počinje
razboritim određivanjem kada su depresivni simptomi uzrokovani bipolarnom a ne unipolarnom
depresijom, a ako je bipolarna, može rezultirati primjenom lamotrigina ili atipičnog antipsihotika
ili njihove kombinacije uz izbjegavanje antidepresiva.
Također, treba imati na umu da "blaga manija" nije oksimoron i da su neki bipolarni pacijenti
prisutni u ovom stanju, što sugerira da liječenje valproatom, litijem ili monoterapijom atipičnim
antipsihotikom ili njihovom kombinacijom može značajno smanjiti simptome manije. U primarnoj
zdravstvenoj zaštiti može postojati želja za izbjegavanjem valproata i litija, pa čak i lamotrigina
zbog nepoznavanja ovih agenasa, te započeti s atipičnim antipsihotikom (uz izbjegavanje
antidepresiva), uz upućivanje stručnjaku ako rezultati liječenja nisu zadovoljavajući.
To je lakši dio. Što je s većinom pacijenata koji se jave psihofarmakolozima s teškom,

rekurentnom ili mješovitom manijom, brzim cikličkim simptomima, obilnim komorbiditetom i
neadekvatnim odgovorima na liječenje s višestrukim rezidualnim simptomima nakon primanja
svih gore opisanih tretmana?
Kombinacije stabilizatora raspoloženja su standard za liječenje bipolarnog poremećaja
S obzirom na razočaravajući broj pacijenata koji postižu remisiju bilo koje faze bipolarnog
poremećaja nakon bilo koje date monoterapije ili niza monoterapija, koji mogu održati tu
remisiju tijekom dužeg vremenskog perioda i koji mogu tolerirati liječenje, ne čudi da većina
bipolarnih bolesnika pacijentima je potrebno liječenje s nekoliko lijekova. Umjesto jednostavnog
režima s jednim stabilizatorom raspoloženja u visokim dozama i pacijenta s nuspojavama, ali koji
nije u remisiji, sada se čini vrlo poželjnim imati pacijenta u remisiji bez simptoma bez obzira na
to koliko lijekova je potrebno. Nadalje, ponekad se doze svakog agensa mogu sniziti na
podnošljive razine, dok sinergija između njihovih terapijskih mehanizama osigurava veću
učinkovitost od pojedinačnih agensa čak i u visokim dozama.
Nekoliko specifičnih prijedloga kombinacija ili "kombo" uživalo je široku primjenu, iako za mnoge
od njih postoji malo stvarnih podataka utemeljenih na dokazima iz kliničkih ispitivanja da njihova
kombinacija rezultira vrhunskom učinkovitošću ( Slika 8-12 ). Zbog snažne uloge “medicine
utemeljene na eminenciji” (s ponekad proturječnim preporukama različitih stručnjaka), umjesto
medicine utemeljene na dokazima, za kombinirane tretmane, neke od opcija ovdje se
raspravljaju s malo hirovitosti. Unatoč tome, liječenje bipolarnih poremećaja racionalnim i
empirijski korisnim kombinacijama ozbiljan je posao, a čitatelj bi mogao otkriti da su neki od ovih
prijedloga korisni kliničarima koji prakticiraju da ih koriste u liječenju nekih pacijenata.
Najbolje kombinacije utemeljene na dokazima sastoje se od dodavanja litija ili valproata
atipičnim antipsihoticima ( Slika 8-12 ). Iako su litij, lamotrigin i valproat dostupni već duže
vrijeme, postoji vrlo malo kontroliranih studija o njihovoj zajedničkoj uporabi. Unatoč tome, svi
oni imaju različite mehanizme djelovanja i različite kliničke profile u različitim fazama bipolarne
bolesti; stoga se mogu korisno kombinirati u kliničkoj praksi zahvaljujući dokazima temeljenim
na praksi kao li-vo (litij-valproat), la-vo (lamotrigin-valproat), la-li (lamotrigin-litij) ili čak
trostruka kombinacija la- li-vo (lamotrigin–litij–valproat) ( Slika 8-12). Kombinacije lamotrigina
i valproata moraju se pažljivo pratiti zbog posljedica interakcija između njih, posebno zbog
povišenja razine lamotrigina i mogućeg povećanog rizika od osipa, uključujući ozbiljne osipe,
osim ako se doza lamotrigina smanji do pola. Karbamazepin, iako djeluje sedativno, ima manji
porast tjelesne težine od mnogih drugih lijekova i može se kombinirati s lamotriginom unatoč
relativnom nedostatku kontroliranih studija o kombinacijama karbamazepina s drugim lijekovima.
Obraćanje pozornosti na činjenicu da je karbamazepin induktor CYP 3A4 općenito znači ne
kombiniranje s lijekovima koji su supstrati 3A4, kao što su određeni atipični antipsihotici
uključujući lurasidon, klozapin, kvetiapin, aripiprazol i iloperidon (vidi slike 2-20 i 2-21 ).).
Lami-quel kombinira dva agensa s nedvojbeno najboljim dokazima kao monoterapije.
Lamotrigin je sam po sebi "prikriveni" pristup liječenju bipolarne depresije, s obzirom na dugo
vrijeme titracije (2 mjeseca ili duže) i latenciju početka djelovanja nakon što se postigne
odgovarajuća doza (do još 3 mjeseca). Stoga se može činiti da je učinkovitost tajna i da se
prikrade pacijentu tijekom 3 ili 4 mjeseca, umjesto da dramatično poboljša raspoloženje ubrzo
nakon početka liječenja. Umjesto dodavanja antidepresiva lamotriginu kada postoji neadekvatan
odgovor, ili čekanja mnogo mjeseci da lamotrigin djeluje sam, alternativni pristup bi bio
pojačanje s kvetiapinom (kombinacija nazvana "lami-quel" na slici 8-12) ili s bilo kojim drugim
atipičnim antipsihotikom (na primjer, lurasidonom za bipolarnu depresiju ili depo dugodjelujućim
injekcijama risperidona za bipolarni poremećaj s brzim ciklusom). Drugi lijekovi mogu biti korisni
dodaci za pomoć pridruženim simptomima, ali ne i za stabiliziranje raspoloženja sami po sebi,
uključujući lijekove za zlouporabu supstanci (naltrekson, akamprosat, vareniklin), mršavljenje
(zonisamid, topiramat), bol, tjeskobu i spavanje (gabapentin, pregabalin), agitacija
(benzodiazepini) i mnogi drugi.
Armodafinil se pojavljuje kao još jedna potencijalna alternativa za kombinaciju s atipičnim
antipsihoticima i/ili lamotriginom u bolesnika s bipolarnom depresijom koji ne reagiraju dovoljno
samo na te druge tvari.
Često se koriste i neke od inovativnijih kombinacija stručnjaka u različitim zemljopisnim regijama
koje se temelje na eminenciji ( Slika 8-12 ). Oni uključuju bostonski bipolarni napitak ( Slika
8-12 ), nazvan tako jer je nekoliko stručnjaka, uključujući mnoge koji su obučeni ili rade u
Bostonu, zagovornici toga da se antidepresivi zapravo nikad ne koriste za bipolarne pacijente.

Stoga je "bostonski bipolarni napitak" bilo koja kombinacija stabilizatora raspoloženja koja ne
uključuje antidepresive. Nasuprot tome, kalifornijski oprezni koktel ( Slika 8-12), proizašao
iz opuštenijih stručnjaka iz Kalifornije, predlaže mogućnost da pacijenti "zasluže" pravo na
dodavanje antidepresiva, ali pažljivo, nakon što iscrpe druge mogućnosti za pacijenta s
bipolarnom depresijom čija depresija nije u remisiji. "California careful cocktail" je dodatak
antidepresiva jednom ili više stabilizatora raspoloženja, posebno uključujući jedan ili više njih koji
imaju snažnu učinkovitost protiv manije i recidiva manije. Napokon, raspoloženje
Tennesseeja zablistalo ( Slika 8-12) od stručnjaka nudi mogućnost liječenja bipolarne
depresije koja se javlja kada se daje antidepresiv i otkrije da pacijent ima aktivirajuće nuspojave
ili otpornost na liječenje, ili da se dijagnoza mijenja iz unipolarne u bipolarnu depresiju kako se
stanje razvija. U tom slučaju, umjesto prekida uzimanja antidepresiva, dodaje se atipični
antipsihotik.
Eksperimentalne i "off-label" kombinacije za bipolarnu depresiju s nekim dokazima, ali još nisu
regulatorno odobrene, uključuju kombiniranje lamotrigina s agonistom dopamina kao što je
pramipeksol ili ropinirol. Konačno, nakon isprobavanja svih ovih opcija, kontinuirani loš odgovor
na bipolarnu depresiju može nevoljko zahtijevati povećanje doze lamotrigina ili kombinaciju
lamotrigina s antidepresivom. S obzirom na obećavajuće podatke s lurasidonom i armodafinilom,
te bi lijekove zajedno s lamotriginom vjerojatno trebalo isprobati prije upotrebe antidepresiva.
Bipolarni poremećaj i žene
Iako su rodna pitanja u bipolarnom poremećaju manje dobro istražena nego u unipolarnom
poremećaju, potrebna je kratka rasprava o onim posebnim razmatranjima za koja se zna da su
relevantna za žene s bipolarnim poremećajem. Na primjer, kod žena je bipolarni poremećaj još
depresivnije prirode nego kod muškaraca, s više pokušaja samoubojstva, mješovitom manijom i
brzim cikliranjem. Žene imaju veću disfunkciju štitnjače nego muškarci, a neki stručnjaci vjeruju
da povećanje bipolarnih pacijenata s hormonima štitnjače (T 3), i kod muškaraca, ali posebno
kod žena, može poboljšati stabilnost čak i u odsutnosti očite disfunkcije štitnjače. Žene imaju
veću vjerojatnost nego muškarci prijaviti atipične ili obrnute vegetativne simptome tijekom
depresivne faze nego muškarci, osobito povećani apetit i debljanje. Komorbidna anksioznost i
poremećaji prehrane češći su u bipolarnih žena; komorbidni poremećaji ovisnosti o drogama
češći su u muškaraca.
Postoje ograničeni dokazi da se bipolarni poremećaj može pogoršati tijekom predmenstrualne
faze kod nekih žena, baš kao što se unipolarna velika depresija može pogoršati predmenstrualno.
Trudnoća ne štiti od epizoda bipolarnog raspoloženja, a postporođajno razdoblje je vrlo rizično
razdoblje za prvi napad i ponovno javljanje depresivnih, maničnih, mješovitih i psihotičnih
epizoda. Malo je empirijskih studija o bipolarnom poremećaju kod žena u perimenopauzi ili
postmenopauzi, ali postoje sugestije da je recidiv bipolarnog poremećaja češći tijekom
perimenopauze i da estrogen može stabilizirati raspoloženje kod žena u perimenopauzi s
bipolarnim poremećajem. Za stabilizatore raspoloženja u pogledu učinkovitosti nisu dosljedno
prijavljene velike razlike među spolovima, ali postoje razlike u nuspojavama,uključujući kod žena
mogući rizik od valproata od sindroma policističnih jajnika s amenorejom, hiperandrogenizmom,
debljanjem i inzulinskom rezistencijom.
Tijekom trudnoće, većina antikonvulzivnih stabilizatora raspoloženja i litija povezani su s rizikom
od raznih fetalnih toksičnosti. Neki se mogu ublažiti istodobnom primjenom folata. Međutim,
među raznim opcijama, moglo bi biti mudro razmotriti stabiliziranje bipolarnih žena atipičnim
antipsihoticima tijekom trudnoće. Ako se stabilizatori raspoloženja prekinu zbog trudnoće, to se
ne smije učiniti naglo jer može povećati mogućnost recidiva. Naravno, neliječenje bipolarne
bolesti također ima svoje posljedice, kao što je objašnjeno za neliječenje unipolarne depresije
tijekom trudnoće u 7. poglavlju , s problemima navedenima u tablici 7-13 .. Mnoga od istih
razmatranja vrijede i za liječenje žena s bipolarnim poremećajem tijekom trudnoće, uključujući
odluku hoće li se nastaviti ili prekinuti stabilizatori raspoloženja tijekom trudnoće, tijekom
postporođajnih razdoblja i tijekom dojenja. Takve odluke treba donositi na individualnoj osnovi
nakon vaganja rizika i koristi za pojedinog bolesnika. Općenito govoreći, dojenje tijekom
uzimanja litija se ne preporučuje, dok se dojenje tijekom uzimanja valproata, lamotrigina,
karbamazepina ili atipičnih antipsihotika može oprezno razmotriti uz pažljivo praćenje dojenčeta
i, ako je potrebno, dobivanje razine lijeka u krvi dojenčeta.
Djeca, bipolarni poremećaj i stabilizatori raspoloženja
Ovo je jedno od velikih kontroverznih područja današnje psihofarmakologije. Kako ovaj udžbenik
nije udžbenik dječje psihofarmakologije, ovdje će biti spomenuto samo nekoliko ključnih pitanja.
Kontroverze u liječenju unipolarne depresije kod djece i adolescenata, poput povećanja
suicidalnosti s antidepresivima, spominju se u poglavljima 6 i 7 .. Što se tiče bipolarnog
poremećaja, postoji rasprava o tome obolijevaju li djeca uopće od ove bolesti i treba li simptome
koji se mogu pripisati bipolarnom poremećaju uopće liječiti snažnim psihotropnim lijekovima. U
stvarnosti je sve jasnije da predpubertetske i adolescentne manije postoje i da su češće nego što
se mislilo u prošlosti, ali da se simptomi razlikuju od onih kod “klasične” manije kod odraslih. To
jest, pretpubertetsku maniju karakterizira jaka razdražljivost, odsutnost diskretnih epizoda,
periodične "afektivne oluje" s teškim, upornim i često nasilnim ispadima, napadačkim
ponašanjem i ljutnjom. Simptomi su više kronični i kontinuirani nego epizodni i akutni.
Raspoloženja su rijetko euforična, ali postoje visoke razine hiperaktivnosti i pretjerane
aktivnosti.Čini se sve jasnijim da pedijatrijska manija nije toliko rijetka koliko ju je teško
dijagnosticirati i razlikovati od poremećaja pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), poremećaja
ponašanja i disregulacije temperamenta, nedavno predloženog stanja. Tako se javlja netipična
slika manije za mnogu djecu i adolescente s bipolarnim poremećajem, koju karakterizira
pretežno razdražljivo raspoloženje, manija pomiješana s depresijom i kronični tijek, koja izgleda
znatno drugačije od euforične manije kod odraslih s bifazičnim i epizodnim
tijekom.karakterizirana pretežno razdražljivim raspoloženjem, manijom pomiješanom s
depresijom i kroničnim tijekom, koji izgleda puno drugačije od euforične manije kod odraslih s
bifazičnim i epizodnim tijekom.karakterizirana pretežno razdražljivim raspoloženjem, manijom
pomiješanom s depresijom i kroničnim tijekom, koji izgleda puno drugačije od euforične manije
kod odraslih s bifazičnim i epizodnim tijekom.
Manija s početkom u adolescenciji može češće uključivati euforiju, ali inače ima karakteristike
simptoma s početkom u djetinjstvu, a ne manijom s početkom u odrasloj dobi. Zapravo,
"mješovita manija", koja pogađa 20-30% odraslih osoba s bipolarnom manijom, često može
imati početak u djetinjstvu ili adolescenciji s dodatnim karakteristikama kroničnog tijeka, visoke
stope samoubojstava, slabog odgovora na liječenje i rane povijesti bolesti kognitivni simptomi
koji vrlo upućuju na ADHD. Stoga se pedijatrijska manija može razviti u mješovitu maniju
odraslih. Kod djece, manija ima značajno simptomatsko preklapanje s ADHD-om, a procjenjuje
se da više od polovice (a vjerojatno i do 90%) pacijenata s pedijatrijskom manijom također ima
ADHD. To nije samo zbog "rastresenosti, motoričke hiperaktivnosti i pričljivosti", dijagnostičkih
simptoma koji se preklapaju s manijom i ADHD-om, već i zbog pravog komorbiditeta.Čini se da
je kod takvih pacijenata potrebno stabilizirati maniju prije liječenja ADHD-a kako bi se postigli
najbolji rezultati, a također i kombinirati stabilizatore raspoloženja s ADHD tretmanima.
Kod djece je poremećaj ponašanja također snažno povezan s manijom. Većina pacijenata s
manijom kvalificira se za dijagnozu poremećaja ponašanja, što ovu vezu čini prilično
kontroverznom ako vodi do liječenja antipsihoticima gotovo sve djece s poremećajem ponašanja.
Međutim, postoje razlike u simptomima između dviju skupina, pri čemu su fizički nemir i loša
sposobnost prosuđivanja češći u komorbidnim slučajevima poremećaja ponašanja i manije nego
u slučajevima samo manije. Konačno, anksiozni poremećaji, osobito panični poremećaj i
agorafobija, često su komorbidni s manijom u djece.
Za liječenje bipolarnog poremećaja kod djece i adolescenata najbolja opcija je koristiti ono što je
dokazano kod odraslih, ali postoji zapanjujuća nestašica dokaza o tome kako liječiti bipolarni
poremećaj kod djece i adolescenata. Potrebna su daljnja istraživanja stabilizatora raspoloženja
kod djece i adolescenata.
Budući stabilizatori raspoloženja
Budući da farmakološki ciljevi za stabilizatore raspoloženja nisu dobro razvijeni, novi stabilizatori
raspoloženja obično dolaze iz istih područja kao i trenutni lijekovi: naime, novi antipsihotici i novi
antikonvulzivi. Novo istraživanje također cilja na nove načine blokiranja djelovanja
glutamata ili vezanja na sigma-1 (σ 1 ) mjesto . I ketamin i dekstrometorfan djeluju na tim
mjestima i o njima se raspravlja u 7. poglavlju (vidi također slike 7-90 do 7-94 ).
Sažetak
Stabilizatori raspoloženja značajno su se razvili posljednjih godina. Oni uključuju sredstva koja
djeluju na maniju i liječe maniju dok sprječavaju manični recidiv, kao i sredstva koja djeluju na
depresiju i liječe bipolarnu depresiju dok sprječavaju recidiv depresije. Brojni agensi različitog
mehanizma djelovanja su stabilizatori raspoloženja, posebice litij, različiti antikonvulzivi i atipični
antipsihotici. Zbog ograničenja učinkovitosti i podnošljivosti trenutnih stabilizatora raspoloženja,

kombinirana terapija je pravilo, a monoterapija stabilizatorom raspoloženja iznimka. Razvijaju se
dokazi o tome kako kombinirati lijekove za ublažavanje svih simptoma bipolarnog poremećaja i
sprječavanje recidiva, ali liječenje bipolarnog poremećaja danas ostaje psihofarmakološka
umjetnost koliko i znanost

Stabilizatori Raspoloženja - Stahl's Essential Psychopharmacology - Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Stabilizatori Raspoloženja - Stahl's Essential Psychopharmacology - Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

25. 12. 2022.

Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroznanstveni

Litij, klasični stabilizator raspoloženja

Atipični antipsihotici kao stabilizatori raspoloženja: ne samo za psihotičnu maniju

Ostali lijekovi koji se koriste u bipolarnom poremećaju

Kako odabrati stabilizator raspoloženja?

Kombinacije stabilizatora raspoloženja su standard za liječenje bipolarnog poremećaja

Budući stabilizatori raspoloženja

“Živjeli stabilizatori raspoloženja” – propisivači

Litij, klasični stabilizator raspoloženja

Antikonvulzivi s dokazanom učinkovitošću kod bipolarnog poremećaja

mogućnosti objašnjavaju učinke valproične kiseline na stabilizaciju raspoloženja, tako da se

Slika 8-6. Moguća mjesta djelovanja valproata na γ-aminomaslačnu kiselinu (GABA) .

Slika 8-8. karbamazepin . Ovdje je prikazana ikona farmakološkog djelovanja karbamazepina,

Slika 8-9. Mjesto vezivanja karbamazepina . Vjeruje se da se karbamazepin veže na mjesto

Slika 8-10. Lamotrigin . Ovdje je prikazana ikona farmakološkog djelovanja lamotrigina,

Slika 8-11. Moguće mjesto djelovanja lamotrigina na oslobađanje glutamata . Moguće je

Antikonvulzivi s neizvjesnom ili upitnom učinkovitošću u bipolarnom poremećaju

Okskarbazepin je strukturno sličan karbamazepinu, ali nije metabolit karbamazepina.

Zbog pretpostavljenog djelovanja riluzola na sprječavanje otpuštanja glutamata, testiran je u

ilustrirano na slici 5-15 ).). To bi moglo smanjiti simptome povezane s hiperaktivnošću

Omega - 3 masne kiseline EPA (eikosapentanska kiselina) i DHA (dokozaheksanska kiselina)

Inozitol je prirodni proizvod povezan sa sustavima sekundarnih glasnika i kaskadama prijenosa

Antidepresivi: čine li vas bipolarnim?

Slika 8-12. Kombinacije bipolarnog poremećaja. Većina bolesnika s bipolarnim

To je lakši dio. Što je s većinom pacijenata koji se jave psihofarmakolozima s teškom,

Bostonu, zagovornici toga da se antidepresivi zapravo nikad ne koriste za bipolarne pacijente.

antipsihotici. Zbog ograničenja učinkovitosti i podnošljivosti trenutnih stabilizatora raspoloženja,

You might also like