Mã học phần: PMED115

Học phần: Sinh lý bệnh – Miễn dịch - Dược lý Đại Cương (Basics of pathophysiology,
Immunology & Pharmacology)

THUỐC KHÁNG VIRUS

Chương trình Dược Sĩ Đại Học – Sinh viên K21
Buổi 8 (3 tiết)

Giảng viên: ThS. DS. Đào Vân Thy

Năm học 2023 - 2024

HP học trước: Giải phẫu và sinh lý (PMED105)
daovanthy@gmail.com
1
 MỤC TIÊU BÀI HỌC

• Giải thích được cơ chế tác động của các nhóm kháng sinh kháng virus dựa
trên đặc điểm của virus gây bệnh

• Áp dụng kiến thức để lựa chọn thuốc điều trị bệnh do herpes virus

• Áp dụng kiến thức để lựa chọn thuốc điều trị bệnh do influenza virus

• Giải thích được cơ chế của các thuốc kháng HIV

2
 ĐẠI CƯƠNG VIRUS
Virus là những VSV đơn giản. Cấu tạo gồm:
• Bên ngoài: vỏ (capsid). Vỏ protein hoặc vỏ lipid có nguồn gốc từ vật chủ bị
nhiễm, có thể chứa glycoprotein kháng nguyên.
• Bên trong: lõi DNA hoặc RNA sợi đơn hoặc kép.

3
 PHÂN LOẠI VIRUS
Tác nhân kháng virus:
• Ức chế sự sao chép đặc hiệu của virus
• Ức chế tổng hợp acid nucleic hoặc protein vật chủ.
Phân loại:
DNA virus RNA virus
Virus DNA xâm nhập vào nhân TB vật chủ → phiên mã mRNA được tổng hợp nhờ sự sao chép trong TB vật
thành mRNA nhờ polymerase của TB vật chủ → dịch mã chủ hoặc sử dụng chính RNA polymerase → dịch mã
thành protein đặc hiệu của virus. thành protein đặc hiệu, hoàn thành quá trình sao chép
trong nhân tế bào vật chủ
poxvirus (đậu mùa), herpesvirus (thủy đậu, zona, herpes Rubella virus (sởi Đức), rhabdovirus (dại),
miệng và sinh dục); adenovirus (viêm kết mạc, viêm họng); picornavirus (bại liệt, viêm não, cảm lạnh, viêm gan A),
hepadnavirus (viêm gan B - HBV); và papillomavirus (HPV - flavivirus (sốt vàng, viêm gan C, Zika), paramyxovirus
mụn cóc) (sởi, quai bị), coronavirus (cảm lạnh, SARS),
Retrovirus: HIV
retrovirus có chứa enzym sao mã ngược, có thể tạo
ADN và ARN virus. Sau đó, bản sao ADN tích hợp vào
gen của tế bào vật chủ và nhờ tế bào vật chủ để tổng
hợp thành các protein virus.
4
QUÁ TRÌNH TÁI BẢN DNA VIRUS

Goodman and Gilman 2017, 13e

5
QUÁ TRÌNH TÁI BẢN RNA VIRUS

Goodman and Gilman 2017, 13e

7
CÁC GIAI ĐOẠN PHÁT TRIỂN VÀ ĐÍCH TÁC
ĐỘNG CỦA THUỐC KHÁNG VIRUS

Goodman and Gilman 2017, 13e

9
 TỔNG QUAN VỀ THUỐC KHÁNG VIRUS
• Thuốc kháng virus herpes

Acyclovir, cidofovir, famciclovir, foscarnet…

Thuốc chống HIV (thuốc kháng virus sao chép ngược)

Zidovudin, didanosin, stavudin, zalcitabin, lamivudin.

• Thuốc kháng virus cúm

Amantadin, rimantadin, oseltamvir, zanamivir.

• Thuốc kháng virus khác:

✓ Điều trị Covid: Monopiravir, favipiravir

✓ Thuốc kháng virus đậu mùa: Isatin - β - Thiosemicarbazone
(Methiaone), N - methyl - isatin - β - Thiosemicarbazone (Marburan).

✓ Các cytokin: interferons

11
 THUỐC KHÁNG HERPES VIRUS (HSV)
• HSV là virus có bộ nhân ADN. Phân loại:

✓ HSV-1: các bệnh về miệng, mặt, da,

thực quản hoặc não.

✓ HSV-2: nhiễm trùng bộ phận sinh dục,

trực tràng, da, tay hoặc màng não.

• Thuốc: Acyclovir, Cidofovir, Famciclovir,

Foscarnet, Fomivirsena, Ganciclovir,
Idoxuridine, Penciclovir, Trifluridine,
Valacyclovir, Valganiclovir.

• Cơ chế tác động: Ức chế cạnh tranh ADN

polymerase → ức chế sự nhân đôi của
virus

• SKD đường uống thấp → Dùng liều cao.

Đào thải chủ yếu qua thận → chỉnh liều. Goodman and Gilman 2017, 13e
12
 THUỐC KHÁNG HERPES VIRUS (HSV)
Acyclovir/Valacyclovir
DĐH SKD đường uống thấp và
giảm khi tăng liều.(Vala là
dạng este hóa → SKD cao
hơn).
Phân bố: dịch cơ thể, tập
trung nhiều trong sữa mẹ,
nước ối, thai nhi.
Bài tiết qua thận.
TĐP Kích ứng tại nơi tiêm.
Tăng Scr, BUN
Buồn nôn, ói mửa
Ngứa, phát ban
Tăng men gan
Nhiễm độc TKTW
Bất thường huyết học.
Valacyclovir
Nhức đầu, chóng mặt
Buồn nôn, nôn mửa
Đau bụng
Dạng Acy: PO, IV, bôi ngoài da,
dùng tra mắt
Valaci: PO
Cidofovir Foscarnet
SKD đường uống thấp, SKD đường uống thấp.
vào dịch não tủy thấp. Hơn 80% được bài tiết
Bài tiết ở ống thận. dạng không đổi qua
Hơn 90% được bài tiết nước tiểu.
dạng không đổi qua
nước tiểu.
Độc tính thận Sốt, buồn nôn, nôn
Giảm BCTT, thiếu máu mửa
Sốt,, nhiễm trùng RLCN thận, thiếu máu
Buồn non, ói mửa Rối loạn điện giải
Đau bụng, tiêu chảy Ức chế tủy xương
Chán ăn, đau bụng
IV PO, IV
13
Ganciclovir/Valganciclovir
SKD đường uống thấp.
Valci là tiền chất ganci có
SKD cao hơn.
Hơn 90% được thải trừ dưới
dạng không đổi qua đường
tiểu, bài tiết qua thận.
Tăng Scr.
Thiếu máu, giảm BC, giảm
tiểu cầu.
Đau bụng, tiêu chảy.
Buồn nôn, nôn mửa.
Biến chứng mắt
Đau đầu, thay đổi hành vi, hôn
mê, co giật
Ganci: IV, PO, nhỏ mắt
Valganci: PO
Goodman and Gilman 2017, 13e
Famciclovir/ Penciclovir
Peni có SKD đường uống
thấp. Fami hấp thu tốt qua
đường uống và chuyển đổi
thành peni.
Hơn 90% được thải trừ
dưới dạng không đổi qua
nước tiểu.
Nhức đầu
Buồn nôn, nôn mửa
Tiêu chảy
Penciclovir: bôi ngoài da
Famciclovir: PO
 THUỐC KHÁNG HERPES VIRUS (HSV)

Famciclovir/
Acyclovir/valaciclovir Ganciclovir Foscarnet
Penciclovir
Acy: PO, IV, bôi ngoài da, Penciclovir: bôi
Dạng tra mắt IV, PO, nhỏ mắt ngoài da PO, IV
dùng
Valaci: PO Famciclovir: PO
Acy: 200-800 mg x 3-5
lần/ngày Famci: 250-500 mg
Liều 30 mg/kg x3 lần/ngày 80-120 mg/kg/ngày
x 2-3 lần/ngày
Valaci: 500-1000 mg/ngày
Tăng SCr, thiếu máu Sốt, buồn nôn/nôn
Tăng SCr, BUN
Giảm bạch cầu Suy thận, thiếu máu
Buồn nôn/nôn Buồn nôn, nôn, tiêu
TDP Đau bụng , tiêu chảy Rối loạn điện giải
Phản ứng tại vị trí tiêm chảy
Buồn nôn/nôn Suy tủy, RL điện
Tăng men gan
Các biến chứng mắt giải
Chỉnh CrCl <1,4
CrCl<25 ml/phút CrCl<70 ml/phút CrCl<60 ml/phút
liều mL/phút/kg
Theo dõi/ Uống nước đầy đủ để phòng ngừa tổn thương thận
Tư vẫn Công thức máu, SCr, điện giải: 1-2 lần/tuần

Goodman and Gilman 2017, 13e.

14
Product information
 THUỐC KHÁNG HERPES VIRUS (HSV)
Acyclovir/Valacyclovir Cidofovir Foscarnet Ganciclovir/Val Famciclovir/ Penciclovir
ganciclovir

Cơ chế Ức chế tổng hợp ADN • Ức chế sự tổng • Foscarnet: là một hợp • Ganciclovir • Sau khi uống, famciclovir được
tác dụng virus (ức chế quá trình hợp DNA của virus chất pyrophosphat vô cũng phải chuyển nhanh chóng thành
sao mã) bằng cách làm cơ, có tác dụng trên phosphoryl 3 penciclovir do chuyển hóa qua gan
Acyclovir triphosphat ức chậm và chấm dứt mọi loại herpes và HIV. lần để trở lần thứ 1. Penciclovir là dạng hoạt
chế tổng hợp ADN virus sự kéo dài chuỗi. • Foscarnet ức chế tổng thành dạng tính của thuốc, có nhiều điểm giống
theo 2 cơ chế: • Cidofovir được hợp acid nhân của có hoạt tính, acyclovir.
- Tranh chấp với ADN phosphoryl hóa virus do trực tiếp ức có tác dụng • Penciclovir cũng phải phosphoryl hóa
polymerase → ức thành dạng chế ADN polymerase, ức chế tranh 3 lần để thành penciclovir triphosphat
chế ADN diphosphat có hoạt ARN polymerase của chấp với có hoạt tính ức chế tranh chấp với
polymerase của tính. herpes virus và enzym AND ADN polymerase của virus.
virus mạnh hơn • Diphosphat hoạt sao chép ngược của polymerase Penciclovir triphosphat ức chế ADN
nhiều so với tb vật động như một chất HIV, không cần của virus, polymerase virus yếu hơn acyclovir
chủ ức chế cạnh tranh phosphoryl hóa trong nhưng triphosphat 100 lần, nhưng nồng độ
- Gắn chặt vào ADN đối với dCTP và tế bào vẫn có hoạt không làm lại giữ được cao và lâu hơn trong tế
virus như cất kết như một chất nền tính. kết thúc tổng bào nhiễm virus.
thúc chuỗi AND. thay thế cho DNA • Foscarnet ức chế ADN hợp chuỗi • Khác với acyclovir, penciclovir không
polymerase của polymerase của herpes ADN. làm kết thúc tổng hợp chuỗi ADN.
virus. virus mạnh hơn 100 • Có kháng chéo giữa acyclovir là
lần so với tế bào người famciclovir.

15 Goodman and Gilman 2017, 13e

 BỆNH GÂY RA DO VIRUS

• Bệnh gây ra do Herpes Virus

✓ Viêm não do Herpes

✓ Herpes môi (mụn rộp)
✓ Herpes sinh dục
• Nhiễm Varicella-zoster Virus

• Bệnh cúm, cảm lạnh

• Bệnh nhiễm covid

• Viêm gan do Virus

✓ Viêm gan B
✓ Viêm gan C

16
 VIÊM NÃO DO HERPES

• Có thể dẫn đến tử vong.

• Tác nhân gây bệnh: đa số HSV-1; trẻ sơ sinh do HSV-2.

• Triệu chứng khởi đầu cấp tính: sốt, nhức đầu, giảm ý thức và co giật → Sốt và
thay đổi hành vi.

• Xét nghiệm: CT, PCR hoặc chọc dịch não tủy.

• Điều trị:

✓ Acyclovir nên được bắt đầu ngay khi nghi ngờ viêm não.
✓ 3 tháng – 12 tuổi: 20 mg/kg mỗi 8 giờ trong 21 ngày.
✓ >12 tuổi: Acyclovir IV 10 mg/kg mỗi 8 giờ trong 21 ngày.

Applied therapeutics 2018, 11e

17
 HERPES MÔI – MỤN RỘP MÔI
• Nhiễm trùng da, mắt, miệng, viêm não và nhiễm HSV lan tỏa.
• Sơ sinh: lây truyền qua 3 tháng đầu của thai kỳ hoặc khi sinh qua đường
âm đạo ở người mẹ bị nhiễm bệnh. Thường xuất hiện 5-17 ngày sau sinh
• Lây lan chủ yếu qua tiếp xúc
• Thường do HSV-1 và HSV-2.
• Triệu chứng:
✓ Thường không có triệu chứng.
✓ Đặc điểm lâm sàng: sốt, khó chịu, đau cơ, không ăn được
✓ Biểu hiện: mụn nước và sưng tấy → đóng vảy, lành trong vài ngày.
• Điều trị:
✓ Thường tự khỏi trong vòng 10 ngày và không cần điều trị.
✓ Mới sinh – 3 tháng: Acyclovir 10–20 mg/kg mỗi 8 giờ, trong 14-21 ngày.

18 Applied therapeutics 2018, 11e

 HERPES SINH DỤC
• Thường do HSV-2 (xảy ra sau tuổi dậy thì) hơn là HSV-1

• Lây lan qua bề mặt niêm mạc, dịch tiết, chủ yếu qua đường tình dục (thời
gian tiếp xúc từ lần cuối cùng 5-14 ngày.)

• Nhiễm HSV-2 làm tăng nguy cơ lây nhiễm HIV

• Dấu hiệu, triệu chứng:

✓ Hầu hết giai đoạn đầu là mụn rộp sinh dục, thường ở nam giới.
✓ Triệu chứng thường bắt đầu sau 1 tuần: ngứa ngáy,nóng rát, bỏng, khó
chịu (vài giờ/vài ngày) → xuất hiện mụn nước → bể → loét (đau, sưng
phù) → khó tiểu, bí tiểu.

✓ Tăng tiết dịch và nhầy ở nữ giới.

✓ Nhiễm HSV-1 trước đó có thể làm trầm trọng thêm herpes sinh dục

Applied therapeutics 2018, 11e

19
 HERPES SINH DỤC
• Sự tái nhiễm:
✓ Nam giới thường tái nhiễm thường xuyên hơn nữ giới.
✓ Triệu chứng cơ bản (nổi hạch, sốt, khó chịu) cũng nhẹ hơn.
✓ Thời gian nhiễm trùng tái phát ngắn hơn (khoảng 1 tuần).
✓ Triệu chứng tại chỗ (đau, ngứa) kéo dài 4-5 ngày, tổn thương kéo dài 7-10
ngày.
✓ Có thể tái phát 4-5 lần trong năm đầu tiên và giảm dần sau 5 năm.
• Chẩn đoán: chủ yếu dựa vào biểu hiện lâm sàng.
• Xét nghiệm: có thể phân biệt HSV-1 và HSV-2
✓ PCR: đắt tiền, nhạy.
✓ EIA/DFA: phát hiện kháng nguyên HSV.
✓ POC: phát hiện kháng thể đặc hiệu dễ dàng, độ nhạy và đặc hiệu cao, nhanh
và thuận tiện.
• Điều trị:
✓ Thuốc kháng HSV lý tưởng: ngăn ngừa bệnh, rút ngắn đợt HSV, ngăn ngừa
thể ngủ, ngăn ngừa tái phát, giảm lây lan và loại trừ hoàn toàn HSV thể ngủ →
Không có thuốc nào thỏa mãn
✓ Acyclovir, valacyclovir, famciclovir là các thuốc cho thấy hiệu quả (PO, IV)
✓ Dạng kem bôi ít có hiệu quả rút ngắn thời gian bệnh và tỉ lệ tái phát → Không
khuyến cáo 20 Applied therapeutics 2018, 11e
HERPES SINH DỤC

21 Applied therapeutics 2018, 11e

 HERPES SINH DỤC
• Ngăn ngừa biến chứng

✓ Bằng chứng mâu thuẫn về việc HSV-2 có thể gây ung thư cổ tử cung
✓ PNCT: ngăn ngừa HSV bẩm sinh bằng cách mổ lấy thai. Sử dụng valacyclovir
hoặc acyclovir sau 36 tuần thai có thể giúp ngăn ngừa nguy cơ.

• Tư vấn, giáo dục bệnh nhân

✓ Giữ vùng cơ thể bị ảnh hưởng luôn sạch và khô

✓ Không nên dùng tay chạm vào vết thương và rửa tay ngay lập tức nếu tiếp xúc
✓ Thuốc gây tê tại chỗ có thể giảm đau, nhưng có thể làm ảnh hưởng đến vết
thương (không sạch, khô). Chống chỉ định corticoid vì gây bội nhiễm

✓ Sử dụng bao cao su ở nam giới có thể ngăn ngừa lây nhiễm

22 Applied therapeutics 2018, 11e

 NHIỄM VARICELLA-ZOSTER VIRUS (VZV)
• Thường phổ biến nhưng có thể dự phòng bằng vaccin VZV
• Thời gian ủ bệnh: 14-16 ngày.
• Lây lan do tiếp xúc
• Phân biệt: Thủy đậu và Zona.
Thủy đậu (Chickenpox) Zona (Shingles – Herpes Zoster)
Nhiễm VZV lần đầu Nhiễm VZV tái hoạt động
. Trẻ em: dễ lây nhiễm từ 1-2 ngày trước khi phát ban Phát ban → tiến triển thành mụn nước, ngứa, nóng
→ phát triển thành mụn nước có mủ kèm sốt, chóng rát dữ dội, có thể đau nửa đầu hoặc đau hạch bạch
mặt, nhức đầu, đau bụng → đóng vảy 4-6 ngày.. huyết (tổn thương 1 bên) → đóng vảy trong 7-10
ngày. Sau 1 tháng thường biến mất nhưng để lại sẹo
→ Đau thần kinh hậu Zona
Điều trị: Điều trị:
Trẻ 2-18 tuổi: Acyclovir 20mg/kg x 4 lần ngày trong 5- Acyclovir 800 mg PO x 5 lần/ngày trong 10 ngày
10 ngày → lợi ích khiêm tốn (hơn giả dược 1 ngày) Famciclovir 500 mg x 3 lần/ngày trong 10 ngày
Acyclovir 800 mg PO x 5 lần/ngày trong 5-10 ngày Valacyclovir 1 g x 3 lần/ngày trong 10 ngày
Famciclovir, valacyclovir: chưa có bằng chứng từ các
nghiên cứu.

23 Applied therapeutics 2018, 11e

 THUỐC ĐIỀU TRỊ CÚM
• Bệnh lý cấp tính, do virus gây ra (Orthomyxoviridae).

• Gồm type A và type B

• Lây truyền trực tiếp từ giọt bắn virus, vật dụng, dịch tiết mũi họng từ người bệnh.
Thời gian ủ bệnh (1-4 ngày)

• Triệu chứng toàn thân: sốt cao, đau đầu, đau cơ và ho.

✓ Đau bụng kinh, nghẹt mũi, sổ mũi, hắt hợi phổ biến hơn ở cảm lạnh
✓ Đau họng do virus khởi phát chậm hơn và nhẹ hơn
✓ Hạch hơi sưng, không đau ở BN cúm, ngược lại ở BN cam lạnh.
• Điều trị:

✓ Thường tự khỏi: uống nhiều nước, xông hơi,

✓ Sử dụng thuốc kháng virus trong vòng 48 giờ sau khi bắt đầu các triệu chứng

24
THUỐC ĐIỀU TRỊ CÚM

25
 THUỐC ĐIỀU TRỊ CÚM
• Thuốc ức chế neuraminidase: oseltamivir (Tamiflu), zanamivir, peramivir → ức
chế chọn lọc enzyme neuraminidase - enzyme cần thiết cho sự nhân lên và lây
lan của virus.

• Thuốc ức chế giai đoạn tháo vỏ: amantadine và rimantadine → đã đề kháng nhiều
nên không còn được ưu tiên.

26
 THUỐC ĐIỀU TRỊ CÚM
Amantadine Rimantadine Oseltamivir Zanamivir Peramivir

Chỉ định
Dự phòng và điều trị cúm Điều trị cúm

Liều dùng Dự phòng: 100-200 mg/ngày Dự phòng: 75 mg x 1 Dự phòng: 5 mg x 2 nhát xịt Nhẹ: 600 mg IV liều duy
PO lần/ngày PO 1 lần/ngày nhất
Điều trị: 200 mg/ngày trong 5 Điều trị: 75 mg x 2 lần/ngày Điều trị: 5 mg x 2 nhát xịt 2 Nặng, nhập viện: 600 mg
ngày PO trong 5 ngày PO lần/ngày IV 1 lần/ngày hoặc 300
mg IV 2 x 2 lần/ngày

TDP Nhức đầu, khó tập trung, Buồn nôn, khó chịu ở bụng, Khó chịu, co thắt phế quản Tiêu chảy, dị ứng
chóng mặt nôn. Khắc phục bằng cách
Mất ngủ, ăn không ngon, buồn uống trong bữa ăn
nôn/nôn
Liều cao có thể gây mê sảng,
hôn mê, động kinh

Lưu ý Dành cho trường hợp kháng

amantadine/rimantadine
hoặc oseltamivir

Hướng dẫn sử dụng thuốc kháng virus trong điều trị cúm. Thongtinthuoc.com
27
Product information
THUỐC ĐIỀU TRỊ CÚM

Goodman and Gilman 2017, 13e

28
 CẢM LẠNH THÔNG THƯỜNG
• Là bệnh phổ biến do virus gây ra.

• Trẻ em thường gặp nhiều hơn và giảm dần theo tuổi

• Thường do rhinovirrus (34%), coronavirrus, parainfluenza, adenovirus,

enterovirus

• Điều trị:

✓ Thường tự khỏi.
✓ Đa phần là điều trị triệu chứng, không cần dùng thuốc kháng virus
✓ Điều trị triệu chứng: NSAIDs, thuốc thông mũi (uống hoặc xịt), kháng
histamin, thuốc ho.

✓ Tuy nhiên, chỉ giảm triệu chứng nhưng không rút ngắn quá trình lây
nhiễm.

✓ Trẻ < 4 tuổi không được khuyến cáo sử dụng thuốc ho và cảm lạnh
(FDA)
29
PHÂN BIỆT CẢM VÀ CÚM

30
 TỔNG QUAN HIV
• HIV là virus thuộc họ retrovirus. Gồm HIV-1,
HIV-2.
• Bộ gen là 2 phân tử ARN và có enzym sao
chép ngược. HIV tấn công phân các tế bào
lympho, đại thực bào, bạch cầu đơn nhân và
tế bào thần kinh sợi nhánh.
• Vòng đời của HIV có thể được chia thành 6
bước:
(1) Nhập bào (liên kết và hợp nhất)/ entry
(binding and fusion)
(2) Sao chép ngược/ reverse transcription
(3) Tích hợp/ integration
(4) Sao chép (phiên mã và dịch mã)/
replication (transcription and translation)
(5) Lắp ráp/ assembly
(6) Giải phóng/ budding and maturation.

31
 TỔNG QUAN HIV

1. nhập bào: gắn vào receptor → hợp nhất màng 4. Sao mã muộn: ADN bổ sung → sao mã thành genome ARN và ARNm

2. Sao chép ngược(sao mã sớm): Nhờ RT → ARN khuôn mẫu tạo thành phức hợp ARN-AND .Dịch mã: Nhờ mARN → tạo protein cần thiết cho HIV tổng hợp
→ nhờ enzym tách ARN và AND → AND bổ sung mới được tổng hợp → tạo thành chuỗi
ADN kép (chưa tích hợp) 5. Lắp ráp: tạo hạt HIV trong TB chất

3.Tích hợp: ADN kép chui vào nhân TB vật chủ → tích hợp nhờ enzym integrase. 6. Giải phóng: nảy chồi tiếp tục gây nhiễm cho TB mới

33
Goodman and Gilman 2017, 13e
 TỔNG QUAN HIV
❖Cơ chế tác dụng của thuốc kháng retrovirus
• Ngăn cản virus gắn vào các receptor tế bào.
• Ngăn cản sự hòa mạng và thoát vỏ virus.
• Kìm hãm sự sao chép ngược từ ARN.
• Ngăn cản sự tích hợp của ADN virus vào ADN của tế bào vật chủ
• Ngăn cản sự sao mã muộn hay sự tổ hợp của virus và sự nảy chồi.
➢Trong từng cơ thể trên các thuốc thường ức chế những enzym đặc hiệu riêng của
HIV:
- Enzym sao chép ngược - Reverse transciriptase (RT), có tác dụng chuyển mạch đơn
ARN của HIV thành mạch kép ADN.
- Integrase là enzym có tác dụng tích hợp ADN của provirus vào nhiễm sắc thể của tế
bào vật chủ.
- Các protease là các enzym tham gia trong quá trình tổng hợp nhiều protein cấu trúc
của lõi virus và các enzym chủ yếu, trong đó có cả RT.
34
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
❖Các thuốc kháng HIV là loại thuốc ức chế enzym sau:
• Thuốc ức chế xâm nhập (entry inhibitors)
• Thuốc ức chế enzym sao chép ngược (reverse transcriptase inhibitors)
• Thuốc ức chế tích hợp (integrate inhibitors)
• Thuốc ức chế quá trình tổng hợp protein cấu trúc (protease inhibitors)

35
Goodman and Gilman 2017, 13e
THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế xâm nhập
(Entry inhibitors)

Entry inhibitors: Maraviroc, Enfuvirtide

a. Chất đối kháng CCR5 – Maraviroc
❖Cơ chế tác dụng
▪ HIV xâm nhập tb CD4 thông qua thụ thể CD4 kết
hợp với đồng thụ thể là chemokine coreceptor 5
(CCR5)
▪ Tác nhân khóa thụ thể CDR5 → ngăn cản HIV
xâm nhập tb CD4
▪ Maraviroc là thuốc duy nhất được phê duyệt
36
Goodman and Gilman 2017, 13e
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế xâm nhập
(Entry inhibitors)

MARAVIROC
3 liều khởi đầu được phê duyệt, phụ thuộc vào thuốc dùng kèm:
- Khởi đầu 150mg bid khi dùng chung với chất ức chế CYP3A
- Khởi đầu 600mg bid khi dùng chung với chất cảm ứng CUP3A4
- Khởi đầu 300mg bid khi dùng chung với các thuốc khác
- SKD đường uống: 23%-33%, phụ thuộc liều
- Thức ăn làm giảm SKD

Tác động phụ:

Hạ HA tư thế

37
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế xâm nhập
(Entry inhibitors)

MARAVIROC
- Thường không dùng để khởi trị HIV
- Có vai trò ở BN đã từng điều trị, mang virus đề kháng
- Thải trừ qua gan và thận. Chỉnh liều khi ClCr < 30 ml/phút
- Nồng độ thuốc tăng ở BN RL chức năng gan

38
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế xâm nhập
(Entry inhibitors)
b. Chất ức chế hợp nhất (Fusion inhibitors)
- Chất ức chế hợp nhất liên kết với glycoprotein bao 41 (gp41) của HIV để ngăn
chặn sự hợp nhất của virus với tế bào TCD4
- Chất ức chế hợp nhất duy nhất được phê duyệt là Enfuvirtide (đôi khi được gọi
là T-20), một peptide 36 acid amin. Đây là tác nhân tiêm có hiệu quả ở những
bệnh nhân đã được điều trị trước đó và chưa từng sử dụng thuốc này.
- Tuy nhiên, Enfuvirtide rất khó dùng trong thời gian dài do phải tiêm 2 lần/ngày,
điều này thường dẫn đến phản ứng da cục bộ

❖Entry inhibitors thường không được sử dụng để điều trị nhiễm HIV
- Sử dụng đường tiêm. SKD SC đạt khoảng 84% IV, không phụ thuộc vị trí tiêm
- T1/2 3,8h => sử dụng 2 lần/ngày
- Tác động phụ: phản ứng tại chỗ tiêm, viêm hạch bạch huyết, viêm phổi
39
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế enzym sao chép ngược có cấu trúc nucleosid

40
Goodman and Gilman 2017, 13e
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế enzym sao chép ngược có cấu trúc nucleosid
Zidovudin (Azidothymidin – AZT)

❖Tác dụng và cơ chế tác dụng

• Zidovudin kháng cả 2 loại HIV-1, HIV-2 và các virus hướng lympo T của
người
• Sau khi nhập vào tế bào, zidovudin cần phải phosphoryl hóa 3 lần để tạo
thành zidovudin 5-triphosphat mới có họat tính.
• Trong tế bào, dạng hoạt tính có thời gian bán thải khoảng 3 giờ, Zidovudin 5 -
triphosphat ức chế tranh chấp với deoxythymidin triphosphat của RT. Ngoài ra
còn tranh chấp với thymidin triphosphat để tạo ra ADN provirus không hoàn
chỉnh.

41
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế enzym sao chép ngược có cấu trúc nucleosid
Zidovudin (Azidothymidin – AZT)

❖Dược động học

• Hấp thu nhanh qua tiêu hóa và phân bố vào mọi mô, nồng độ trong dich não
tủy bằng 60% trong huyết tương. Sinh khả dụng khoảng 65%, t1/2 huyết
tương là 1,1 giờ, nhưng dạng hoạt tính trong tế bào có t1/2 = 3 giờ.
• Thải trừ 90% qua thận.

❖Chỉ định và liều lượng

• Điều trị nhiễm HIV (tác dụng với nhiễm HIV - 1).
• Uống 200mg, cách 8 giờ/lần; hoặc 100mg x 5 lần/ngày
• Có thể phối hợp với thuốc ức chế enzym sao chép ngược khác hoặc thuốc ức
chế protease.

42
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế enzym sao chép ngược có cấu trúc nucleosid
Didanosin
❖Cơ chế tác dụng
• Thuốc ức chế HIV do ức chế enzym sao chép ngược của virus. Sau khi thâm nhập vào tế
bào, didanosin được phosphat (ddATP), tranh chấp với dATP (deoxyadenosin
triphosphat), ức chế RT của virus, đồng thời ngăn cản kéo dài chuỗi ADN, ngăn cản tổng
hợp ADN của provirus
❖Dược động học
• Didanosin bị phá hủy nhanh ở môi trường acid, vì vậy mọi chế phẩm uống đều chứa chất
làm trung hòa pH của dịch vị. Cần uống lúc đói. Uống sau bữa ăn làm giảm hấp thu tới
50%.
• Nồng độ cao nhất trong huyết tương của liều uống 300mg là 1mcg/ml. Nồng độ trong
dịch não tủy bằng 30% nồng độ trong huyết tương.
• Thải trừ qua thận. Thời gian bán thải là 0,6 - 1,5 giờ, nhưng t/2 trong tế bào của sản
phẩm chuyển hóa ddI (ddATP) là 8 - 24 giờ.
43
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế enzym sao chép ngược có cấu trúc nucleosid
Didanosin

❖ Tác dụng không mong muốn

-Viêm tụy, viêm dây thần kinh ngoại biên thường gặp nhất, liên quan đến
liều dùng. Khi dùng liều trên 12,5mg/kg, tỷ lệ thường gặp là 6 - 28%.
-Tiêu chảy (17%), khoảng 2% trong số đó là trường hợp nặng.
-Các rối loạn khác: buồn nôn, nôn, sốt, nhức đầu, đau cơ, đái acid uric…
-Một số rối loạn sinh hóa- huyết học: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu
máu, tăng transaminase. Không liên quan đến liều điều trị.

44
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế enzym sao chép ngược có cấu trúc nucleosid
Didanosin

❖Chỉ định, liều lượng

Dùng cho trẻ em trên 6 tháng tuổi và người lớn bị nhiễm HIV không dung nạp với
AZT, hoặc dùng AZT hơn 4 tháng nhưng bệnh ít thuyên giảm.
Người lớn: 200mg x 2lần/ngày. Giảm liều nếu nhẹ cân.
Trẻ em: dựa theo diện tích cơ thể: 0,8 - 1,2 m2: 150mg/ngày, 0,5 - 0,7 m2:
100mg/ngày.
Phải uống lúc đói, trước bữa ăn 1 giờ. Nhai kỹ viên thuốc hoặc hòa vào nước
cho tan hết rồi uống ngay.

45
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế enzym sao chép ngược có cấu trúc nucleosid

STAVUDINE là thuốc kháng HIV do ức chế enzym sao chép ngược RT. Sinh khả
dụng đường uống: 86%. Thời gian bán thải trừ khoảng từ 1,1 đến 1,4 giờ.
Liều dùng: 30 mg - 40 mg x 2 lần/ngày, cho người dưới 60kg.
ZALCITABINE (ddC)
Cấu trúc cytosine nucleoside, hiệu lực trên HIV và các chủng đề kháng AZT.
- Hiệu lực tương tự AZT, ít ảnh hưởng ức chế tb tuỷ xương.
- Phối hợp với AZT ở bệnh nhân AIDS đang tiển triển hoặc người không dung nạp
AZT.
- Độc tính chủ yếu trên TK ngoại biên.
ABACAVIR
Cấu trúc guanosine nucleoside, phối với với các ARV khác trong trị liệu AIDS với
hiệu lực ức chế RT mạnh hơn các chất trong nhóm.
- Thấm qua dịch não tuỷ.
46
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế enzym sao chép ngược có cấu trúc nucleosid

47
Goodman and Gilman 2017, 13e
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế enzym sao chép ngược không có cấu trúc nucleosid

48
Goodman and Gilman 2017, 13e
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế enzym sao chép ngược không có cấu trúc nucleosid

NEVIRAPINE, EFAVIRENZ
Là chất kháng RT không có cấu trúc nucleoside dùng bằng đường uống.
- Chỉ có hiệu lực trên HIV-1, tác dụng không qua phản ứng phosphoryl hoá,
thường dùng trong trường hợp các chủng đề kháng AZT.
- Tuy nhiên, sự kháng nevirapine xảy ra nhanh (2-6 tuần dùng thuốc) → sử dụng
phối hợp với các thuốc kháng RT khác trong điều trị.
- TDP: sốt, buồn nôn, đau đầu, mệt mỏi.
- Efavirenz có thể gây dị dạng bào thai nên bị CCĐ với PNCT.

49
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế enzym sao chép ngược không có cấu trúc nucleosid

50
Goodman and Gilman 2017, 13e
THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế tích hợp
(integrase inhibitors)

51
Goodman and Gilman 2017, 13e
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế tích hợp
(integrase inhibitors)

Cơ chế hoạt động: ngăn chặn hoặc ức chế sự hình thành liên kết cộng hóa trị
vào DNA tế bào vật chủ (sự chuyển sợi) bằng cách ức chế integrase, do đó
chấm dứt bước tích hợp trong sự sao chép HIV.
Các phác đồ sử dụng các chất ức chế chuỗi integrase (INSTIs): raltegravir,
elvitegravir, dolutegravir và bictegravir có hiệu quả và dung nạp tốt.
Tất cả INSTIs đều được sử dụng bằng được uống.
Phổ hoạt động bao gồm HVI-1 và HIV-2.

52
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế tích hợp
(intergrase inhibitors)

RALTEGRAVIR
ADME
▪ Tmax = 1h sau khi uống
▪ Dược động thay đổi. Chế độ ăn nhiều chất béo làm tăng 2 lần AUC, chế độ
ăn ít béo làm giảm 48% AUC nhưng thức ăn không cần cho sự hấp thu
▪ Gắn kết protein huyết tương 83%
▪ Thải trừ qua thận
Tác động phụ
▪ Dung nạp tốt, ít TĐP
▪ Đau đầu, buồn nôn, mệt mỏi
▪ Tương tác thuốc
▪ Tạo phức chelat với ion kim loại 53
THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế protease

54
Goodman and Gilman 2017, 13e
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế protease

▪ Trong giai đoạn cuối của sự tái bản HIV, enzyme protease có vai trò kiểm
soát và cung cấp các thành phần cấu tạo virus từ các tiền chất polypeptide.
▪ Các chất ức chế protease ngăn cản sự hoàn chỉnh virus, vì vâỵ có hiệu lực
đối với tb bị nhiễm cấp tính và mạn tính.
▪ Đề kháng xảy ra sau vài tháng trị liệu → điều trị kết hợp.
SAQUINAVIR, RITONAVIR, INDINAVIR, LOPINAVIR, NELFINAVIR

55
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế protease - INDINAVIR

▪ Tác dụng: thuốc có tác dụng ức chế HIV do ức chế protease.

▪ Độc tính: khá cao, giảm tiểu cầu, tăng bilirubin máu, sỏi thận, buồn nôn,
tiêu chảy.
▪ Indinavir ức chế mạnh cytochrom P450 nên có tương tác với nhiều thuốc
chuyển hóa qua cytochrom P450 .
▪ Chỉ định: thuốc thường dùng kết hợp với một thuốc kháng virus ức chế
enzym sao chép ngược, để làm chậm kháng thuốc.
▪ Uống 800mg, cách 8 giờ uống 1 lần; nên uống cách bữa ăn 2 giờ để thuốc
hấp thu tốt nhất.

56
 THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Thuốc ức chế protease - RITONAVIR

Ức chế đặc hiệu protease của HIV - 1.

Sinh khả dụng của thuốc: 60 - 80%.
Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hóa, cảm giác tê bì, tăng
transaminase, tăng triglycerid máu.
Thuốc ức chế mạnh cytochorom P450 giống indinavir cho nên cần thận
trọng khi phối hợp với một số thuốc.
Uống liều 600mg x 12giờ/lần.
Ritonavir (Norvir): viên nang 100mg, dung dịch uống 80mg/ml.

57
THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV

58
Goodman and Gilman 2017, 13e