Heterociklična jedinjenja

Homociklična (karbociklična)
jedinjenja

1
Heterociklična jedinjenja

sadrže pored C-atoma i druge

najčešće N, O, S

poznata heterociklična jedinjenja:
 ciklični anhidridi,
 ciklični imidi,
 laktoni,
 laktami,
 ciklični acetali,
 ciklični etri

Primeri
O O

NH O
O

O O O
anhidrid ftalne k. ftalimid γ-lakton

O
N H

O O O
γ-laktam etilen-oksid dioksan

2
Podela

nearomatična

aromatična

Nearomatična heterociklična jed.

Najjednostavnija nomenklatura:
 Zasićena heterociklična j. (nearomatična) se
tretiraju kao derivati odgovarajućih
karbocikličnih jedinjenja i koristi se prefiks za
označavanje prisustva i vrste heteroatoma:

aza za N

oksa za O

tia za S

Mesto supstituenta je naznačeno
numerisanjem atoma u prstenu, polazeći od
heteroatoma.

3
 Tročlani prstenovi

naročito reaktivni – usled napona dolazi do
nukleofilnog otvaranja prstena

O N S
H
oksaciklopropan azaciklopropan tiaciklopropan
(oksiran, etilen-oksid) (aziridin, etilenimin) (tiiran)

Četvoročlani prstenovi

kao i kod tročlanih prstenova, u
reakcijama se obično otvara prsten
 neophodni su oštriji uslovi
CH3CH2

O N S
H H3C
CH3
oksaciklobutan 3-etilazaciklobutan 2,2-dimetiltiaciklobutan
(oksetan) (3-etilazetidin) (2,2-dimetiltietan)

4
Peto- i šestočlani prstenovi

gotovo bez napona u prstenu
 relativno su inertni u odnosu na tro- i četvoročlane u
odnosu na nukleofilno otvaranje prstena

O N S
H
oksaciklopentan azaciklopentan tiaciklopentan
(tetrahidrofuran) (pirolidin) (tetrahidrotiofen)

O N S
H
oksacikloheksan azacikloheksan tiacikloheksan
(tetrahidropiran) (piperidin) (tetrahidrotiopiran)

Zasićeni petočlani prstenovi

Zn H2/Ni
.. CH3COOH .. ..
N N 200-250 oC N
H H H
3,4-pirolin pirol pirolidin

H2, Ni, 50oC

.. ..
O
.. O
..
furan tetrahidrofuran (THF)

BrCH2CH2CH2CH2Br + NaS ..
..S
tetrahidrotiofen

5
Aromatična heterociklična jed.

.. .. ..
O
.. N S
..
H
furan pirol tiofen

Aromatična heterociklična jed.

4 N 3 N N
N 5 2 N N
N N O O S S
1
H H

pirazol imidazol izoksazol oksazol izotiazol tiazol

kod obeležavanja prstena sa više heteroatoma

redosled je: O pa S pa N

6
Aromatična heterociklična jed.

N N N

piridin pirimidin hinolin

6 7
1 5 N
N
8
2
N 4 N9
3N
H H
karbazol purin

Aromatična heterociklična jed.

NH2
N N H3 C +
Mg N N _
hlorofil a N N 2 Cl
H
HO S NH CH3
H +
H O
COOCH3

OC
vitamin B1
O

O H
H H
R C N S N
CH3
N
N
O
COOH
nikotin
penicilin

7
Petočlana arom. heterociklična
jedinjenja

.. .. ..
O
.. N S
..
H
furan pirol tiofen

podležu reakcijama EAS

energija rezonancije od 90 do 122 kJ/mol
 manja od benzena, a veća od diena

aromatična jedinjenja

Struktura pirola
1e 1e
1e 1e
2e

N N
N

sp2
H H
4 3
.. 5 .. 2
H N H N1 N
H H H

8
Struktura pirola, furana i tiofena –
rezonancione strukture
_ _
.. ..
_ .. .. _
..
z z z z z
+ + + +
rezonancione strukture
pirol (Z = NH)
furan (Z = O)
tiofen (Z = S) Na heteroatomu je smanjena el. gustina
Na C-atomima je povecana el. gustina

Postoje 4 dipolarne strukture sa razdvojenim

šaržama: "+" šaržom na heteroatomu i "–" šaržom,
sukcesivno, na C–atomima prstena.

Na heteroatomu je smanjena el. gustina dok je na C–
atomima povećana.

Prikazivanje pirola, furana i tiofena

_ _
ili ili
N N+ O O+
.. ..
H H

_
ili
S.. S
.. +

9
Dobijanje pirola, furana i tiofena

Pirol i tiofen se nalaze u malim količinama
u katranu kamenog uglja
 izdvajanje frakcionom destilacijom

Industrijski se tiofen dobija reakcijom
butana i sumpora

S, 560 oC
CH3CH2CH2CH3 ..
S
..

Dobijanje pirola, furana i tiofena

HO OH
CH CH razb. kis. CaO
CH2 CH destilacija .. ∆ ..
O
.. CHO O
..
CHO
OH OH
pentoza furfural furan

2,5-dimetiltiofen
..
P2S5 S
H 3C .. CH3
H2C CH2 HC CH P2 O5
HO C C OH 2,5-dimetilfuran
O C C O ..
H3C CH3 H3C CH3 NH3 H3 C O
.. CH3

acetonilaceton 2,5-dimetilpirol
2,5-heksandion ..
H3 C N CH3
H

10
Reakcije pirola, furana i tiofena

Baznost i kiselost

EAS

Baznost i kiselost

Pirol je izrazito ne-
bazan u poreñenju sa
Pirol Pirolidin
alifatičnim aminima.

Kod pirola je slob. el. µ = 1,8 D
..
par sa N uključen u N ..
N
µ = 1,6 D

aromatični sekstet, pa H
H
je manje dostupan za
vezivanje sa protonom pKb = 14 pKb = 3
– manje je bazan.

11
Baznost i kiselost

Potrebna je veoma jaka kiselina da bi se izvršilo
protonovanje pirola – do protonovanja dolazi na C2
+
+ H H H
.. + H .. + ..
+
N -H N H N H N+ H
H H H H
katjon stabilizovan rezonancijom
+ +
-H +H

N+
H H
amonijum-jon: bez rezonancione stabilizacije

Baznost i kiselost

piroli su slabo kiseli
uzrok povecanja kiselosti pirola u odnosu na pirolidin:
1 promena hibridizacije N (kod pirola sp2; kod pirolidina sp3)
..
N 2 anjon stabilizovan rezonancijom
sp3
H
pKa = 35 (tipicno za amine)
.. pKa = 16,5
N
sp2
H
baza

.. _ _
..
_ .. .. _
..
N - N N N N
..
.. .. .. ..
anjon stabilizovan rezonancijom
AROMATICAN

12
EAS kod pirola, furana i tiofena

Zbog delokalizacije elektrona pirol, furan i tiofen
poseduju tipične osobine aromatičnih jedinjenja:
 neobična stabilnost
 sposobnost stupanja u reakcije EAS

Furan, pirol, tiofen:
 Imaju manju rezonancionu energiju od benzena –
(utrošak energije za razdvajanje naelektrisanja).
 Prstenovi su manje stabilni od benzena i reaktivniji su
u reakcijama EAS – po reaktivnosti su slični fenolima
i arom. aminima.

Reakcije EAS se često izvode u benzenu kao
rastvaraču jer on ne podleže reakcijama EAS pod tako
blagim uslovima.

EAS kod pirola, furana i tiofena

Podležu reakcijama
 nitrovanja
 halogenovanja
 sulfonovanja
 Friedel–Crafts-ovog acilovanja
 Friedel–Crafts-ovog alkilovanja
 kuplovanja

13
EAS kod furana

.. + .. +
+
O
.. N _ O
.. SO3H N
SO3
2-furansulfonska k.

.. + (CH3CO)2O + (C2H5)2O:BF3
..
O
.. O.. COCH3
boron-trifluorid 2-acetilfuran
etarat
Br2
.. ..
dioksan Br
O
.. O
..
2-bromfuran

EAS kod tiofena

.. + C6H5COCl + SnCl4 .. COC6H5

..S S
..
2-benzoiltiofen

C(CH3)3
75 % H2SO4
+ CH2=C(CH3)2 +
.. 60-65 oC .. ..
S
.. S.. C(CH3)3 S
..

2-terc-butiltiofen 3-terc-butiltiofen

14
EAS kod tiofena

NO2
HNO3
.. + ..
(CH3CO)2O S
.. NO2 S
..
(70%) (5%)
..
S 2-nitrotiofen 3-nitrotiofen
..
H2SO4
..
S SO3H
..
2-tiofensulfonska k.

EAS kod pirola

NO 2
HNO3
.. + ..
(CH3CO)2O N NO 2 N
H H
(50%) (13%)
2-nitropirol 3-nitropirol

(CH3CO)2O
.. ..
N N COCH3
H H 2-acetilpirol
+ .. -
C6H5N N Cl
..
N N N C6H5
H 2-(fenilazo)pirol

15
 EAS kod pirola, furana i tiofena

Regioselektivnost ili orijentacija ovih
reakcija se može objasniti
posmatrajući stabilnost katjonskog
intermedijera (σ-kompleksa) nastalog
napadom elektrofilne čestice (E+) na
C2 ili C3

EAS kod pirola, furana i tiofena

napad na C2 stabilniji - brže i lakše nastaje

+
H H H
.. + ..
z E z E z E
+
+ katjonski intermedijer
.. + E
z
H H
napad na C3 E E

Glavni proizvod .. +
reakcije nastaje iz z z
stabilnijeg +
intermedijera katjonski intermedijer

16
EAS kod pirola, furana i tiofena

Relativna reaktivnost prema E+ opada
u nizu

.. > .. > .. >>

N O
.. S
..
H
pirol furan tiofen benzen

Atom kiseonika je elektronegativniji od atoma azota, tako da slabije otpušta

elektrone pa je furan manje reaktivan od pirola u EAS. Tiofen je manje
reaktivan od furana jer su elektroni kod atoma sumpora u 3p orbitali koja se
slabije preklapa sa 2p orbitalama ugljenika nego 2p orbitala kod azota ili
kiseonika.

Šestočlana arom. heterociklična

jedinjenja - piridin

5 3

6 2
N
.. N
.. N
1

Može se smatrati derivatom benzena: AZABENZEN

17
Struktura piridina

nesparen par nesparen par

u sp2 orbitali u sp2 orbitali nesparen par
1e 1e u sp2 orbitali
1e 1e
1e 1e : N :
N
N :

Struktura piridina

Slobodan el. par sa N se nalazi u sp2–
hibridnoj orbitali i nalazi se u ravni
molekula i nije uključen u tzv. aromatični
sekstet.

Stoga kod piridina heteroatom ne
prouzrokuje povećanje el. gustine na
ostatku molekula!

Sasvim je suprotno: kako je N
elektronegativniji od C, on privlači
elektrone iz prstena svojim "–I" i "–R"
efektom.

18
Struktura piridina
+

.. + .. + ..
N N N _ N _ N _
.. .. .. .. ..
rezonancione strukture

Na N je povecana el. gustina

Na C-atomima je smanjena el. gustina

µ = 2,26 D
.. µ = 1,17 D
N
.. N
H
piridin piperidin

Dobijanje piridina

nalazi se u katranu kamenog uglja

zajedno sa metilpiridinima - pikolinima
CH3 COOH
KMnO4

N
.. N
..
pikolin piridinkarboksilna k.
(2-, 3-, 4-pikolin) (2-, 3-, 4-)
(α
α-, β-, γ-pikolin)
(2-, 3-, 4-metilpiridin)

19
Piridinkarboksilne kiseline
COOH
COOH

N COOH N
.. N
..
..
pikolinska nikotinska izonikotinska
kiselina kiselina kiselina

piridin-2-karboksilna k. piridin-3-karboksilna k. piridin-4-karboksilna k.

i njen amid=Niacin
vitamin B5

Dobijanje

H H
C
C C ∆
H
C
H
H C N
..
N

CH3 COOH
2 CH2=CH-CHO + NH3
N.. N
..
akrolein 3-metilpiridin
β-pikolin

20
Reakcije piridina

Baznost

EAS

NAS

Hidrogenovanje

Baznost piridina

Piridin je slaba baza (pKb = 8,6) – ima
slob. el. par u sp2–hibridnoj orbitali pa
reguje sa kiselinama
..
+ H .. :
Cl
-
N N+ Cl
..
H
piridinijum-hlorid

Piridin je: (so rastvorna u vodi)

 znatno slabija baza od alifatičnih amina

 jača baza od anilina

21
Baznost piridina
+ +
+H .. +H +
R NH2 R NH3
+ +
-H N+ -H alkilamonijum-jon
N
.. sp3
sp2 H
pKb = 8,6 pKb ~ 4
piridinijum-jon
Zbog veceg s-karaktera sp2 H.O.
elektroni sa N su manje dostupni
za reakciju sa H+
.. +
NH2 NH3
+ Slob. par sa N je
+H delokalizovan preko
benzenovog prstena +
+ (manje je dostupan za reakciju sa H )
-H
pKb = 9,4 anilinijum-jon

Baznost piridina

Piridin je, poput amina, nukleofilan.

Reaguje sa halogenalkanima gradeći
amonijum-soli

..
+ CH3 ..I :
N
.. N + -
I
CH3

1-metilpiridinijum-jodid
(N-metilpiridinijum-jodid)

22
EAS i NAS

Piridin stupa u reakcije elektrofilne i
nukleofilne aromatične supstitucije!

Kako je piridinovo jezgro relativno el.
deficitarno (rezonancione strukture):
 EAS je jako otežana

npr. kao kod nitrobenzena,
 NAS se odigrava lako

daleko lakše nego kod benzena

EAS

Nitrovanje i NO2
sulfonovanje
KNO3
je dodatno N 3-nitropiridin
H2SO4
otežano s 300 oC
obzirom da
se izvode u SO3H
SO3, H2SO4
kiseloj HgSO4, 350 oC 3-piridinsulfonska k.
sredini – N N
nastaje RX ili
Br2
piridinijum- 300 oC
RCOX, Br Br Br
jon – još više AlCl3
+
dezaktiviran N N
prsten nema reakcije
3-brompiridin 3,5-dibrompiridin

23
EAS

Regioselektivnost ili orijentacija EAS se
može objasniti posmatrajući stabilnost
katjonskog intermedijera (σ-kompleksa)
nastalog napadom elektrofilne čestice (E+)
na C2, C3 ili C4
napad na C2

+ +
+
+ E H H H
N
.. N
.. + E N
.. E N
.. E
narocito
nepovoljno katjonski intermedijer

EAS
napad na C3
+ H H H
E E E
+ +
N
.. N
.. N
..
+ katjonski intermedijer
+ E
N
..
H E H E H E
napad na C4
+ +

N
.. N
.. + N
..
narocito
nepovoljno
katjonski intermedijer

EAS se odigrava isključivo u položaju 3!

Do EAS ne dolazi u položajima 2 i 4 – napadom E+ na C2 i C4 bi nastao jako
destabilizovan katjon!!!

24
EAS

Za razliku od piridina, piridin-N-oksid se
veoma lako nitruje i to u položaju 4!
NO2

HNO3
H2SO4
N+ ~ 100 oC N+
:O
.. :- :O
.. :-
(90%)
piridin-N-oksid p-nitropiridin-N-oksid

EAS

-
..
CH3COOH .
- . ..
-
H2O2 N+ N+ N+ N+
N
..
:O : O: : O:
.. :- : O:

piridin-N-oksid

C-atomi su obogaćeni elektronima

25
NAS

Adiciono–eliminacioni mehanizam.

Halogeni u položaju 2 i 4 se naročito lako zamenjuju
nukleofilnom česticom poput: OH–, CN–, NH2–.
NH3, 180-200 oC

N Br N.. NH2
..
2-brompiridin 2-aminopiridin
Cl NH2

NH3, 180-200 o C

N
.. N
..
4-hlorpiridin 4-aminopiridin

NAS
Cl O CH3

+ -
Na OCH3, CH3OH; ∆
- NaCl
N
.. N
..
4-hlorpiridin 4-metoksipiridin

OH -
-
- Cl
N
.. Cl N
.. OH
2-hlorpiridin 2-hidroksipiridin

26
NAS
.. -
+ : OH
..
N
.. Cl

- .. .. -
OH OH OH
..
N
.. - Cl N
.. Cl N
.. Cl
narocito anjonski intermedijer
povoljno (σ kompleks)

OH -
.. - Cl
N
.. - N
.. OH
Cl

2-piridon/2-hidroksipiridin
tautomerija

2-Hidroksipiridin (enolni-oblik) se nalazi u
ravnoteži sa svojim tautomerom 2-
piridinom (keto-oblik):

..
N
.. OH N O
H
2-hidroksipiridin 2-piridon
(enol-oblik) (keto-oblik)

27
Chichibabin–ova reakcija
1) NaNH2, tecni NH3
+
2) H , H2O
+ H H
N
.. H N
.. NH2
piridin 2-aminopiridin

.. - .. -
+ : NH2 NH 2 + :H
.. ..
N hidridni
N
.. H .. - H
N
.. N H
jon
H
anjonski intermedijer
(σ kompleks)

H OH
+ H2 + NaOH
..- ..
N
.. NH
.. N
.. NH2

Hidrogenovanje piridina

H2, Pt, HCl, 25 oC, 3 Bar

..
N
.. N
H
piperidin
pKb = 8,6 pKb = 2,89

oba se koriste kao bazni katalizatori!

28
Hinolin
5 4
6 3

7 2
N
..
8
1
1-azanaftalen
(hinolin)

Sinteza po Skraupu

OH NO2
H2SO4, FeSO4
.. + OH +
NH2 ∆
OH

..
NH 2
+ + H2O
N
..

29
Izohinolin
5 4

6 3

7 N 2

8 1

EAS na hinolinu i izohinolinu

EAS na hinolinu se vrši na
benzenovom prstenu (piridin je
siromašan elektronima u poreñenju
sa benzenom).

Preovlañuje supstitucija u susedstvu
piridinskog prstena (položaji 5 i 8) –
analogija sa supstituisanim
naftalenom kada je prisutna
dezaktivirajuća grupa.

30
Nitrovanje hinolina i izohinolina

NO2

H2SO4, SO3, pusljiva HNO3

15-20 oC, 5h
+
N N N
NO2
35% 43%
5-nitrohinolin 8-nitrohinolin

Nitrovanje hinolina i izohinolina

NO2

H2SO4, HNO3

N 0 oC, 0.5h N
+ N

NO2

72% 8%
5-nitroizohinolin 8-nitroizohinolin

31
 Diazini

šestočlani sistemi sa 2 atoma N

..
N
N:
N:
N
.. N
.. N
..
piridazin pirimidin pirazin
1,2-diazin 1,3-diazin 1,4-diazin

Purinske i pirimidinske baze

N N N

N N
N
H pirimidin
purin
O NH2 O O
NH2
N H3 C
HN N N NH NH
N
H2N N N N O N O N O
H N N
H H H H
guanin
adenin citozin uracil timin
(G)
(A) (C) (U) (T)
(kod RNK) (kod DNK)

32
 Nukleinske kiseline
5' kraj
O baza
O

O
O P O baza
_ O
O nukleotid

O
O P O baza
_ O
O

O
O P O 3' kraj
_
O
Primarna struktura DNK Prostorni model B-DNK

Alkaloidi

grupa složenih organskih jedinjenja
baznog karaktera (sadrže azot)
 stvaraju se u biljnom svetu.

poseduju izuzetnu farmakološku
aktivnost
 brojne alkaloidne droge se koriste kao
lekovi, ali isto tako su uzrok otrovnosti
nekih biljaka

33
Alkaloidi
O O O
H H
N N N N N N

O N N O N N O N N

kofein teobromin teofilin

OCOCH3 N
O
CH3
N
OCOCH3

heroin nikotin

34