Otonom sinir sistemi üzerine ilaç ve ilaç dışı

ksenobiyotiklerin toksik etkileri ve

mekanizmaları

İstanbul Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi,

Farmasötik Toksikoloji ABD,
Doç.Dr. M. Fırat Kenanoğlu [Mahmoud Abudayyak]
3 Mart 2023
➢ Nöronlar uyarıyı taşıdıkları yöne bağlı olarak akson ve dendrit
olmak üzere ikiye ayrılırlar;
• dendrit uyarıyı hücre gövdesine doğru,
• akson ise uyarıyı hücre gövdesinden alıp uzağa taşır.
➢ Bir nörondan diğerine
iletimi sağlayan molekül
nörotransmitterdir.
➢ Sinir lifini çevreleyen kılıf miyelindir.
 Kan Beyin Bariyer
astrosit tabaka Kapilerler sıkı endotel tabaka ile
çevrilidirler
tight junction ve gap Kapiler endotel hücreler birbirine
junction sıkıca bağlıdırlar, porlar bulunmaz
Pinositoz ve fagositoz azdır
Metabolik bariyer CYP450, proteazi nükleaz vs
Endotel hücrelerin bazal anyonik yapılar kolay geçemez
membranları ve kapiler içi
negatif yüklüdür
Taşıyıcı proteinler bulunur p-glikoprotein vs
 Nörotoksik madde

Nörotransmisyon üzerine
Sinir hücresine zarar verir
etki eder

nöronda aksonda miyelinde Sonraki

hasar hasar hasar slayt
(nöropati) (aksonopati) (miyelinopati)

alkol, tri-
CN, krezilfosfat, Hekzaklorof-
CO, As, en
metanol, kolşisin, , isoniazid,
Al, taksol, trietil-Sn,
Pb, akrilamid, Pb,
metil-Hg heksan, toluen
pretroidler
 Nörotoksik madde

Sinir hücresine zarar Nörotransmisyon

verir üzerine etki eder

Reseptör Nöromüsküle
İmpulsu
Depolariza Stimülenle Depresanl agonist ve r kavşağı
bloke
nlar r ar antagonistl bloke
edenler
eri edenler

botulinum nikotin,
DDT, halotan,
toksini, striknin, organofosf kürar,
piretroidle alkol,
tetradotok amfetamin atlar, süksinil
r barbitüratl
sin ler, kokain karbamat, kolin
ar
fizostigmin
 Nöronal hasar (nöropati)

Metil civa
Kısa zincirli organik Hg bileşikleri (en toksik Hg formu !!!)

Çevre ve insan sağlığı için önemli bir zehir.

Japonya- Minimata hastalığı

Gıda yoluyla (özellikle balık, midye gibi su ürünleri)

Mesleki zehirlenmeler (endüstride, diş hekimliğinde diş dolgularında kullanılan
amalgam)
Proteinlerin tiyol grupları ile çabuk reaksiyon !
Kuvvetli enzim inhibitörü !
Besin zincirinde birikir !
✓ oldukça stabil !
✓ aşırı lipofilik !
✓ biyolojik yarılanma ömrü uzun !
Organik Hg bileşikleri ile zehirlenmelerde SSS
belirtileri karakteristik !

Huzursuzluk
Psikomotorik uyarılmalar
Tremorlar
Kramplar
Felç

Gİ sistem ve böbrek semptomları çok azdır.

Kronik zehirlenme belirtileri ön planda !!

ECZ.01 Kurulu-Toksikoloji Modülü ders notlarında detaylı bilgiye ulaşılabilirsiniz !

 Aksonda hasar (aksonopati)
Akrilamid (AA)
▪ Monomerik ve polimerik olmak üzere iki formu bulunur.
▪ boya, kontak lens üretimi, Kağıt üretiminde kullanılır (Poliakrilamid )
▪ Karbonhidrat ve protein içerikli gıdaların yüksek sıcaklıklarda (120°C)
pişirilmesi sonucu oluşum (Monomer AA )
✓ Karsinojenik (IARC 2A)
✓ Üreme üzerine toksik etki
✓ Mutajenik etki
✓ Nörotoksik etki
• Uyku hali
• duygu durumu ve hafızada değişiklik
• kas koordinasyon bozuklukları
• kas zayıflığı
• Ataksi
• duyu kaybı
• Terleme
• Aşırı tüketimi ile felç riski.
 Aksonda hasar (aksonopati)

Heksan
• Endüstride çözücü
• Toksik etkisi :Polinöropati.
• El ve ayaklarda motorik
felçlerle karakteristik tablo
 miyelinde hasar (miyelinopati)

Tri-krezil fosfat
Plastiklerde yumuşatıcı olarak kullanılır.

Etki Mekanizması
➢ Asetilkolin esteraz inhibisyon etmeden “nöropatik target
esteraz” enziminin inhibisyonune neden olur - Geçikmiş
periferal nöropati !!!
➢Motorik sinirlerin miyelin kılıfını tahrip eder.

“Ginger paralysis”: İlk nörotoksik etki, aşağı uzuvlarda zayıflık ve

duyularda bozukluk şeklinde görülür. Maruz kaldıktan sonra birkaç
gün ile birkaç hafta sonra nörolojik belirtiler artar (hiperfleksi,
anormal refleksler gibi). İyileşme yavaş olur.
➢ Alındığında akut bir belirti görülmez.
➢ Gecikmiş polinöropati (7-20 gün sonra önce ayaklar, alt ve üst
baldırlardan başlayıp, daha sonra eller ve kollarda görülen
motorik felçler)
➢ Hastalığın ilerleyip tam felç durumunun meydana gelmesi
haftalar ve aylar sürebilir.
➢ Zehirlenme öldürücü değildir.
➢Orto-fosforik asidin alkil
sübstitüe fenollerle yaptığı esterler.

➢Plastik maddeler için yumuşatıcı,

motor yağlarında katkı maddesi,
hidrolik yağı, benzin ve laklara
katkı maddesi olarak kullanılır.

➢Yumuşatıcı olarak katıldığı

plastik materyalden yapılmış
ayakkabıların giyilmesi, bu
materyal ile sarılmış, özellikle yağlı
yiyeceklerin yenmesi sonucu çok
sayıda zehirlenmeler olmuştur.
 Nörotoksik madde

Sinir hücresine zarar Nörotransmisyon

verir üzerine etki eder

Reseptör Nöromüsküle
İmpulsu
Depolariza Stimülenle Depresanl agonist ve r kavşağı
bloke
nlar r ar antagonistl bloke
edenler
eri edenler

botulinum nikotin,
DDT, halotan,
toksini, striknin, organofosf kürar,
piretroidle alkol,
tetradotok amfetamin atlar, süksinil
r barbitüratl
sin ler, kokain karbamat, kolin
ar
fizostigmin
 İmpulsu bloke edenler
Tetrodotoksin

➢ Tropikal bölgelerde derin olmayan sularda

yaşayan bazı balon, kirpi, okyanus pervane
balıklarında bulunur. Ayrca, ahtapot, denizyıldızı ve
yengeç de bulunabilir.
➢ Isıya dayanıklıdır. Isıl işlemlere dirençlidir,
pişirme sırasında parçalanmaz.
➢ Toksin balığın yumurtaları ve karaciğerinde
yoğunlaşmıştır, toksin miktarı üreme döneminde
artar, bu dönemde gonadlara yakın kas dokusuna
bile geçebilir.
➢ Sinir hücrelerinde Na kanallarını bloke ederek depolarizasyona

sebep olur, sinirsel iletişimi engeller.

➢ Toksinin çok az miktarı dahi 10-45 dakika içinde dudak ve dilde

batıcı his, deride uyuşukluğa ve adale zayıflığına neden olur. Yaygın

felç ve konvülsiyondan sonra, Lokal anestezik etkiye benzer etki

gösterir. zehirlenmelerin %60'ı ölümle sonuçlanır.

 İmpulsu bloke edenler

Botulinum toksini

Clostridium botulinum tarafından

salgılanır.

Nörotoksini (botulin) bilinen en

zehirli maddelerinden biridir.

Etkisi motor nöron uçlarındaki

nöromüsküler kavşakta asetilkolin
salınımını engellemesi sonucu olur.

Konserve gibi anaerob koşullarda

ürer !
Ancak 1000C’de 10 dk, 800C’de 30
dk’da etkisini kaybeder.
başlıca bulgulardır.
✓Bulantı, kusma,
✓ağrılı ve kramplı mide ve barsak rahatsızlığı
✓çift görme
✓ dil ve boyun kaslarında felç
✓en son olarak da solunum felci görülür (Botulismus).
Bir yaşından küçük çocuklarda C. botulinum toksini içeren besin alımı
sonucu (özellikle bal ve mısır şurubu) infantil botulizm meydana gelir.
✓Kabızlık

✓zayıf ağlama
✓yutma güçlüğü ve baş kontrolünün kaybı

✓ aşağı doğru inen gevşek felç

✓solunum yetmezliği ve ani bebek ölümü şeklinde seyreder.

İnkübasyon süresi 3-30 gündür. Hastalık tablosu yaklaşık 1 ay

sürmekle birlikte tam iyileşme bir yıla kadar uzayabilir.

Ölüm oranı %5’tir.

 Depolarizanlar

DDT (Dikloro Difenil Trikloretan)

1874 - Sentez
1948 - Nobel ödülü
1960 - Karsinojen etki
1985 - Türkiye’de yasaklandı.
• Kronik zehirlenmelerde;
– iritan etki
– adale zayıflığı
– titremeler
– konvülsiyonlar,
– karaciğer harabiyeti.

• Akut zehirlenmelerde;
– dil, dudak ve yüz uyuşukluğu,
– uyarılara aşırı duyarlılık
– Huzursuzluk
– denge bozukluğu
– titremeler
– konvülsiyonlar
– midriyazis
– Gözlere doğrudan temas ettiğinde geçici körlük.
 Stimülenler

Nikotin

Tütün ürünleri, ve bazı pestisidlerde bulunur.

- Nikotinik kolinerjik reseptörlere etki eder.

- Damarlarda daralma, kan basıncı, kalp atış hızında, soluk alıp
vermede artış, kusma, sonrasında kalp atışı ve kan basıncında
düşme, koma, solunum felci ile ölüm.
- Kronik maruziyet; kardiovasküler, akciğer hast., kanser, düşük
kilolu, anomalili doğumlar.
 Stimülenler

Amfetaminler

Amfetaminler, SSS’de monoamin nörotransmitterlerin

(dopain, norepinefrin, seratonin) salınımını arttırarak
psikostimülan etkilerini gösterirler.
Sempatomimetik etkiler ortaya çıkar: konfüzyon, sinirlilik,
huzursuzluk, hipertermi (özellikle kişi doping için ilaç almış
ve devamlı efor halinde ise), taşikardi ve diğer ritm
bozuklukları, hipertansiyon ve kollaps.
 Stimülenler

Kokain

Norepinefrin, dopamin, serotoninin presinaptik geri alınımını

inhibe edererek psikostimülan etki gösterir.
Başlıca belirtiler: huzursuzluk ve sinirlilik, aşırı konuşkanlık,
depresyon, konfüzyon, boğazda kuruma, baş dönmesi,
hallusinasyon.
 Stimülenler

Glutamik asit, Monosodyum glutamat (MSG)

Glutamik asit
- glutamat reseptörlerine bağlanarak stimülan özellik gösterir.
- idiosenkratik reaksiyon

Monosodyum glutamat – Gıda katkı maddesi

– Çin restoranı sendromu !!!
– Yanma hissi ile yüz, boyun ve göğüste aşırı hassasiyet.
 Stimülenler

• Muskimol:
– GABA agonisti. Amanita muscaria türü mantar.
– Hiperaktivite, halusinasyon, delirium, ardından sersemlik, baş
dönmesi, uyuşukluk.

• Striknin:
– İnhibitör etkili glisin reseptör antagonisti.
– Huzursuzluk, titreme, solunum hızlanması, şiddetli kasılmalar,
uyarılara aşırı hassasiyet, kalp atım sayısında artış, siyanoz, bilinç
kaybı.
 Stimülenler

• Kafein:
– Adenozin reseptöründe blokaj.
– Stimulasyon.

• LSD (Liserjik asit dietilamid):

– Serotonin reseptör stimülanı.
– Halusinasyon.
 Depresanlar

Barbitüratlar
• Nöronların eksitasyon düzeyini azaltan maddelerdir.
• Etki Mekanizması gamma-Amino butirik asit (GABA)
reseptörlerine bağlanarak klor iyonlarının membrandan geçişini
kolaylaştırırlar ve böylece normal nöron işlevi engellenir

• Terapötik indeksi düşük, Doz-cevap eğrisi diktir.

• Barbitürat zehirlenmesinde belirti ve semptomlar SSS ve
kardiyovasküler sistem üzerinedir

• Antidot YOK, Destekleyici Tedavi

 Reseptör agonist ve antagonistleri

Organofosfatlı bileşikler

İnsektisidler: Malatiyon, Paratiyon

Kimyasal savaş ajanları: Sarin, Soman

“Asetilkolin esteraz” enzimini irreversibl inhibe ederler ve

asetilkolin hidroliz olamaz.
➢ Sonuç olarak; tüm kolinerjik sinapslarda asetilkolin
birikmesi sonucu zehirlenmeler meydana gelir.
Organofosfatlı bileşiklerin Zehirlenme belirtileri
➢ Muskarinik belirtiler
➢ Nikotinik belirtiler
➢ S.S.S. ile ilgili belirtiler
Akut zehirlenmelerde ilk yardım ve tedavi

Antidot Tedavisi
➢ Atropin santral sinir sistemi
üzerine olan etkileri düzeltir.

➢ Oksimler (kuaterner baz) atropin

gibi kan beyin bariyerini aşamaz ve
çizgili kaslar üzerine olan etkileri
düzeltir.

➢Oksim uygulanması, atropin verilmeden tek başına yapılamaz.

➢Kesinlikle çabuk davranılmalı ve en geç 24 saat içinde oksim verilmelidir.

ECZ.01 Kurulu-Toksikoloji Modülü ders notlarında detaylı bilgiye ulaşılabilirsiniz !

 Reseptör agonist ve antagonistleri
miyelinde hasar (miyelinopati)

Akut zehirlenmelerde gecikmiş etki !!!

Nonspesifik karboksiesteraz olan “nöropatik target esteraz”
enziminin inhibisyonu - aksonal dejenerasyon sonucu periferal
nöropati ortaya çıkar.

Tri-krezil fosfat
“Ginger paralysis” - “nöropatik target esteraz” enziminin
inhibisyonu - Geçikmiş periferal nöropati !!!
Asetilkolin esteraz inhibisyonunu gelişmez.
 Reseptör agonist ve antagonistleri
Stimülenler

• Nikotin: Nikotinik kolinerjik reseptörlere etki eder.

• Amfetaminler: SSS’de monoamin nörotransmitterlerin (dopain,
norepinefrin, seratonin) salınımını arttırarak psikostimülan etkilerini
gösterirler.
• LSD (Liserjik asit dietilamid): Serotonin reseptör stimülanı.
• Kokain: Norepinefrin, dopamin, serotoninin presinaptik geri
alınımını inhibe edererek psikostimülan etki gösterir.
• Glutamik asit: glutamat reseptörlerine bağlanarak stimülan özellik
gösterir.
• Muskimol: GABA agonisti. Amanita muscaria türü mantar.
• Striknin: İnhibitör etkili glisin reseptör antagonisti.
• Kafein: Adenozin reseptöründe blokaj.
 Nöromüsküler kavşağı bloke edenler

kurar
• Nöromuskuler kavşağı antagonize (bloke) ederek toksik etki
gösterirler.
• Terminal plaktan impulslann kasa geçişini önler. Bu etki kas
liflerinin membranlarındaki asetilkolini yarışmalı olarak
antagonize etmesi ile açıklanır. Böylece kurar, asetikolinin
iletim fonksiyonunu bloke eder.
 Nöromüsküler kavşağı bloke edenler

Suksinilkolin
• Hızlı etki başlangıcı ve çok kısa etki süresi olan tek kas
gevşeticidir , acil servislerde en çok kullanılan paralizandır.
• Kas lifi membranının devamlı depolarizasyonuna neden olur.
• Kas lifleri depolarizasyon sırasında kısa bir süre için
kontraksiyona uğrar. Eğer (aşın dozda uygulamada) normal
repolarizasyon ve arkadan normal dinlenme potansiyeli
engellenmişse felç olayı ortaya çıkar.
• Taşikardi veya bradikardi, aritmiler, ventriküler fibrilasyon,
kan basıncında yükselme veya düşme, bronş spazmları, tükrük
salgısı artışı.
Nörotoksik ilaçlara örnekler;
– Sinir sistem üzere etki eden ilaçlar (barbitüratlar,
benzodiazepinler , MAO inhibitör ve SRRI)
– B- blokör, B agonist, alfa blokör ve alfa agonist
– İsoniazid,
– Süksinil kolin,
– Kemoterapötikler (Doksorubisin, Sisplatin, Vinkristin,
Taksol, Etoposid),
– Kolşisin,
– Metronidazol,
– Lityum,
– Fenitoin,
– Simetidin,
– Amitriptilin
 Hedefler
• Sinir sistemi üzerine etkili başlıca toksik etkileri tanımlar.
• Sinir sistemi üzerine başlıca toksik etkili ksenobiyotikleri sıralar.
• Metil civanın, Akrilamidin, n-Heksanın, Tri-krezil fosfat, DDT,
Tetradotoksinin, Botulinum toksininin ve Barbitüratlarin sinir sistemi
üzerine toksik etkisini açıklar.
• Nikotinin, Amfetaminlerin Kokainin, Muskimol, Striknin, Kafein,
Monosodyum glutamatın, LSD sinir sistemi üzerine toksik etkisini
açıklar.
• kurar ve Suksinilkolin sinir sistemi üzerine toksik etkisini açıklar.
• Organofosfatlı bileşiklerin sinir sistemi üzerine toksik etkisini açıklar.
• Organofosfatlı bileşikler ile ortaya çıkan zehirlenme belirtilerini sayar.
• Organofosfatlı bileşikler ile meydana gelen akut zehirlenmelerde
kullanılan antidotları sayar.