Μοριακή Φυσιολογία-Νευροβιολογία Παύλος Ρήγας Πανεπιστήμιο Πατρων

Μοριακή Φυσιολογία-
Φυσιολογία-Νευροβιολογία
Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Ειδίκευσης

Κατεύθυνση Βιολογική Τεχνολογία
Τμήμα Βιολογίας, Πανεπιστήμιο Πατρών
Ακαδημαϊκό Έτος 2018

2018-201
2019
9
Παύλος Ρήγας, PhD
31/10/2018 Μοριακή Φυσιολογία 1
Περιεχόμενα Εισαγωγής
• 1. Σκοπός του μαθήματος
• 2. Μαθησιακοί στόχοι
• 3. Ημερολόγιο και περιγραφή μαθημάτων
• 4. Τρόποι Διδασκαλίας
• 5. Τρόποι αξιολόγησης
• 6. Βιβλιογραφία
• 7. Η φιλοσοφία και οι μαθησιακοί στόχοι των παρουσιάσεων
• 8. Η επιλογή του προτεινόμενου θέματος: «Συναπτική θεώρηση του
Αυτισμού»

31/10/2018 Μαθησιακοί στόχοι
Μοριακή Φυσιολογία 7
31/10/2018 Μοριακή Φυσιολογία

Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Ειδίκευσης

Κατεύθυνση Βιολογική Τεχνολογία
Μοριακή Φυσιολογία
Ακαδημαϊκό Έτος 2018

2018-201
2019
9
ΜΑΘΗΜΑ 2: Η ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΤΟΥ

ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ
ΜΥΘΟΙ ΚΑΙ ΑΛΗΘΕΙΕΣ 2. Η συναπτική θεώρηση του
για τον εγκέφαλο εγκεφάλου
• Χρησιμοποιείτε ~ 10% του εγκεφάλου σας.

ΣΩΣΤΟ ΛΑΘΟΣ

• Διακριτές λειτουργίες του εγκεφάλου όπως η

αντίληψη, η μνήμη, τα συναισθήματα, οι
αισθήσεις κτλ εδράζουν σε συγκεκριμένες
περιοχές του εγκεφάλου.

• Η διανοητική/συναισθηματική μας κατάσταση

(mental states) καθορίζεται από χημικά μόρια που
κυκλοφορούν στον εγκέφαλο (πχ ο όρος “χημική
ανισορροπία», chemical imbalance).

• Ο εγκέφαλος ΔΕΝ λειτουργεί μέσα από απομονωμένες

περιοχές του (νησίδες νευρικού ιστού) ή μεμονωμένες
χημικές ουσίες που δρούν ανεξάρτητα.
 Συγκεκριμένες/ειδικές περιοχές του εγκεφάλου είναι
σημαντικές για μια λειτουργία, αλλά όχι μόνες τους.
Συμμετέχουν σε μία λειτουργία μέσω των (συναπτικών)
συνδέσεών τους με άλλες περιοχές.
 Χημικές ουσίες είναι επίσης σημαντικές για τις

λειτουργίες του εγκεφάλου, κυρίως λόγω της δράσης τους
στις συνάψεις εντός λειτουργικών συστημάτων.

Εγκέφαλοι: 2. Η συναπτική θεώρηση του
τόσο διαφορετικοί, αλλά και τόσο ίδιοι εγκεφάλου
• ΣΠΟΝΔΥΛΩΤΑ: θηλαστικά, πτηνά, ερπετά, αμφίβια,

ψάρια
ΕΡΠΕΤΑ
ΠΤΗΝΑ ΘΗΛΑΣΤΙΚΑ
ΠΑΡΑ τη φυλογενετική τους συγγένεια οι εγκέφαλοι των ερπετών,

πτηνών και θηλαστικών φαίνονται πολύ διαφορετικοί.
Εγκέφαλοι: 2. Η συναπτική θεώρηση του

τόσο διαφορετικοί, αλλά και τόσο ίδιοι εγκεφάλου
• ΣΠΟΝΔΥΛΩΤΑ: θηλαστικά, πτηνά, ερπετά, αμφίβια,

ψάρια
ΕΡΠΕΤΑ
ΠΤΗΝΑ ΘΗΛΑΣΤΙΚΑ
Comparative Brain Specimens has 5 Real Animal Brains (Fish

(Carp), Reptile (Snake), Amphibian (Frog), Bird (pigeon) and a
Mammal (Rabbit) specimens encased in Lucite.
ΠΑΡΑ τη φυλογενετική τους συγγένεια οι εγκέφαλοι των ερπετών,

πτηνών και θηλαστικών φαίνονται πολύ διαφορετικοί.
2.1. Εγκέφαλοι: τόσο
ΠΡΟΣΘΙΟΣ-
ΠΡΟΣΘΙΟΣ-ΜΕΣΟΣ
ΜΕΣΟΣ--ΟΠΙΣΘΙΟΣ εγκέφαλος διαφορετικοί, αλλά και τόσο ίδιοι
• Ο εγκέφαλος
όλων των
σπονδυλωτών
https://slideplayer.com/slide/1431442/
μπορεί να
χωριστεί σε 3
αδρές ζώνες
(πρόσθιος-μέσος-
οπίσθιος
εγκέφαλος).
ΠΑΡΑ τις διαφορές τους οι εγκέφαλοι των σπονδυλωτών εμφανίζουν
ένα κοινό σχεδιασμό/μια κοινή βασική οργάνωση

ΠΡΟΣΘΙΟΣ-
• Βλάβη σε κάθε ζώνη έχει διαφορετικές, προβλέψιμες

επιπτώσεις.
• Από πειράματα σε γάτες έχει βρεθεί ότι:
 Καταστροφή του πρόσθιου εγκεφάλου (τηλεγκέφαλος,
cerebrum)=
απώλεια στοχευμένης και ηθελημένης συμπεριφοράς καθώς
 απώλεια της ικανότητας επίλυσης προβλημάτων
ΌΜΩΣ, ακόμα κι μετά από εκτεταμένη καταστροφή του τηλεγκεφάλου
διατηρούνται κάποιες υποτυπώδεις φυσιολογικές εκδηλώσεις
συντονισμένης συμπεριφοράς. Πχ. Ένα τέτοιο ζώο εξακολουθεί να
μπορεί να προσανατολιστεί προς έναν ήχο/θόρυβο, να απομακρύνει
την πατούσα του από θερμή πηγή, μπορεί να περπατήσει, να φάει, να
περιποιηθεί (groom). Επιπλέον, όταν η καταστροφή δεν επηρέαζε τον
υποθάλαμο (μια μικρή περιοχή στη βάση του πρόσθιο εγκεφάλου) το
ζώο εξακολουθούσε να έχει πλήρεις συναισθηματικές εκδηλώσεις
θυμού ή φόβου.
ΠΡΟΣΘΙΟΣ-
• Βλάβη σε κάθε ζώνη έχει διαφορετικές, προβλέψιμες

επιπτώσεις.
• Από πειράματα σε γάτες έχει βρεθεί ότι:
 Καταστροφή του πρόσθιου εγκεφάλου (τηλεγκέφαλος,
cerebrum)=
απώλεια στοχευμένης και ηθελημένης συμπεριφοράς καθώς
 απώλεια της ικανότητας επίλυσης προβλημάτων
ΌΜΩΣ, με πλήρη αφαίρεση του πρόσθιου εγκεφάλου διατηρούνταν
μονάχα μεμονωμένες υποτυπώδεις αντιδράσεις χωρίς τη δυνατότητα
να συντονίζονται σε ενιαία συμπεριφορά: πχ η γάτα would hiss,
έδειχνε τα δόντια και τα νύχια της ή swipe a paw, αλλά δεν μπορούσε
να συνδυάσει όλες αυτές τις αντιδράσεις σε μια συντονισμένη και
ενιαία απόκριση άμυνας ή επίθεσης.

ΠΡΟΣΘΙΟΣ-
επέμβαση επίπτωση
Καταστροφή του πρόσθιου εγκεφάλου απώλεια στοχευμένης και ηθελημένης

συμπεριφοράς καθώςαπώλεια της
ικανότητας επίλυσης προβλημάτων
Καταστροφή του μέσου εγκεφάλου Κώμα, ζωντανό βιολογικά ή φυσιολογικά,
αλλά όχι συμπεριφορικά και
συναισθηματικά
Καταστροφή του οπίσθιου εγκεφάλου θάνατος

ΠΡΟΣΘΙΟΣ-
• Ποιά περιοχή του εγκεφάλου εμφανίζει τις

μεγαλύτερες διαφορές μεταξύ θηλαστικών
και άλλων σπονδυλωτών;
ΠΡΟΣΘΙΟΣ ΜΕΣΟΣ ΟΠΙΣΘΙΟΣ

ΠΡΟΣΘΙΟΣ-
• Ποιά περιοχή του εγκεφάλου εμφανίζει τις

λιγότερες διαφορές μεταξύ θηλαστικών και
άλλων σπονδυλωτών;
ΠΡΟΣΘΙΟΣ ΜΕΣΟΣ ΟΠΙΣΘΙΟΣ

Ο φλοιός του εγκεφάλου διαφορετικοί, αλλά και τόσο ίδιοι
• Η μεγαλύτερη διαφορά μεταξύ του εγκεφάλου των

θηλαστικών και των άλλων σπονδυλωτών είναι ο πολύ
ανεπτυγμένος φλοιός
• Ο φλοιός επίσης διαφοροποιεί
διαφορετικά είδη θηλαστικών: ο
νεοφλοιός είναι μεγαλύτερος και
περισσότερο διαφοροποιημένος
στα πρωτεύοντα από ό,τι πχ στα
τρωκτικά, στους ανθρώπους από
ό,τι στους πιθήκους

• ΌΜΩΣ, αυτές οι αλλαγές/διαφορές στο μέγεθος και την

πολυπλοκότητα του φλοιού εδράζουν πάνω σε μια κοινή
βασική οργάνωση του νεοφλοιού.
Σύγκριση μεταξύ διαφορετικών ειδών
Π.χ. σε όλα τα θηλαστικά οι διεργασίες που αφορούν αίσθηση (όραση, ακοή,
αφή) αντιπροσωπεύονται στο πίσω μέρος του εγκεφάλου, ενώ εργασίες που
αφορούν στον έλεγχο της κίνησης αντιπροσωπεύονται στον πρόσθιο φλοιό
Σύγκριση εντός του ίδιου είδους

Εντός ενός είδους οι ομοιότητες της φλοιϊκής οργάνωσης είναι εντυπωσιακές.
 Πχ. Οι κύριες αύλακες του εγκεφάλου ακολουθούν ένα βασικό
πρότυπο οργάνωσης κοινό σε όλους τους ανθρώπους σε τέτοιο
σημείο ώστε να αποτελούν σημεία (ανατομικής) αναφοράς για την
οριοθέτηση διακριτών περιοχών του νεοφλοιού.

Σύγκριση εντός του ίδιου είδους

Εντός ενός είδους οι ομοιότητες της φλοιϊκής οργάνωσης είναι εντυπωσιακές.
 Πχ. Οι κύριες αύλακες του εγκεφάλου ακολουθούν ένα βασικό
πρότυπο οργάνωσης κοινό σε όλους τους ανθρώπους σε τέτοιο σημείο
ώστε να αποτελούν σημεία (ανατομικής) αναφοράς για την
οριοθέτηση διακριτών περιοχών του νεοφλοιού.
 Αξιοσημείωτο: αυτές οι αύλακες ορίζουν δομικές οντότητες οι

οποίες συγχρόνως είναι και λειτουργικές οντότητες, περιοχές δηλαδή
με λειτουργική εξειδίκευση.
 Πχ ο πρωτοταγής κινητικός φλοιός βρίσκεται στην
περιοχή που είναι ακριβώς μπροστά από την κεντρική
άυλακα

βρεγματικός φλοιός
Εικόνα από Lauralee Sherwood: Εισαγωγή στη

Φυσιολογία του Ανθρώπου, Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2016
Διαφορετικές περιοχές του εγκεφαλικού φλοιού είναι υπεύθυνες για διαφορετικές λειτουργίες,
όπως απεικονίζεται σε αυτή την πλάγια άποψη του αριστερού εγκεφαλικού ημισφαιρίου.
07/11/2018 17
Πού εδράζεται η ιδιαιτερότητά μας; διαφορετικοί, αλλά και τόσο ίδιοι
• Παρά την εξαιρετική ομοιότητα των εγκεφάλων μας όλοι

μας συμπεριφερόμαστε διαφορετικά, έχουμε μοναδικές
ικανότητες, ιδιαίτερες προτιμήσεις, επιθυμίες, ελπίδες,
όνειρα/προσδοκίες και φόβους.
Πού εδράζεται η ιδιαιτερότητά μας;
• Το κλειδί στην ατομικότητα δεν μπορεί να αναζητηθεί

στην σύνολη/αδρή οργάνωση του εγκεφάλου….
07/11/2018 18
Μοιάζουμε αλλά και διαφέρουμε 2.1. Εγκέφαλοι: τόσο

διαφορετικοί, αλλά και τόσο ίδιοι
Λιονέλ Μέσι
Simone Arianne Biles

Πού εδράζεται η ιδιαιτερότητά μας; διαφορετικοί, αλλά και τόσο ίδιοι
• Παρά την εξαιρετική ομοιότητα των εγκεφάλων μας όλοι

μας συμπεριφερόμαστε διαφορετικά, έχουμε μοναδικές
ικανότητες, ιδιαίτερες προτιμήσεις, επιθυμίες, ελπίδες,
όνειρα/προσδοκίες και φόβους.
Πού εδράζεται η ιδιαιτερότητά μας;
• Το κλειδί στην ατομικότητα δεν μπορεί να αναζητηθεί

στην σύνολη/αδρή οργάνωση του εγκεφάλου, αλλά
μάλλον στη λεπτομερή οργάνωση υποκείμενων δικτύων
07/11/2018 20
Μοιάζουμε αλλά και διαφέρουμε 2.1. Εγκέφαλοι: τόσο

διαφορετικοί, αλλά και τόσο ίδιοι
Προκειμένου να κατανοήσουμε τις

ιδιαιτερότητες του κάθε ατόμου, πρέπει
να προσανατολιστούμε αντί της/πέρα
από την επιφανειακή οργάνωση του
εγκεφάλου (τις αδρές του περιοχές και
υποπεριοχές) προς τη μικροσκοπική
δομή και λειτουργία των νευρωνικών
συστημάτων και ιδιαίτερα προς τα
κύτταρα και τις συνάψεις που τα
συγκροτούν.

Ο πόλεμος των κυττάρων 2.2. Ο νευρώνας
• Όλα τα κύτταρα και οι ιστοί του σώματος

αποτελούνται από κύτταρα
(Κυτταρική Θεωρία)
• Η ιστορία της Κυτταρικής Θεωρίας:
• 1837: Matthias Schleiden (Γερμανός

Βοτανολόγος) τα φυτά αποτελούνται από
διακριτούς χώρους (cells, κύτταρα)
• 1838: Theodor Schwann (Ζωολόγος) τα Κυτταρική θεωρία: όλοι οι

ζώα αποτελούνται από κύτταρα ζώντες οργανισμοί
αποτελούνται από κύτταρα
Η κυτταρική θεωρία ισχύει για τον εγκέφαλο;

ΌΧΙ: δικτυωτή θεώρηση του ΝΑΙ: νευρωνική θεώρηση
εγκεφάλου του εγκεφάλου
Camillo Golgi Santiago Ramόn y Cajal

(1843–1926) (1852–1934)

• Η ιστορία της Κυτταρικής/ Νευρωνικής θεωρίας του εγκεφάλου:
• 1837: Matthias Schleiden (Γερμανός

Βοτανολόγος) τα φυτά αποτελούνται από
διακριτούς χώρους (cells, κύτταρα)
• 1838: Theodor Schwann (Ζωολόγος) τα

ζώα αποτελούνται από κύτταρα
• ~ 1890’s: Golgi (δικτυωτή θεώρηση του εγκεφάλου) και Ramon y Cajal

(κυτταρική θεώρηση του εγκεφάλου)
• 1891: Wilhelm Waleyer: τα κύτταρα του εγκεφάλου να ονομαστούν νευρώνες

(the neuron doctrine)
• 1883: Sigmund Freud: τα νευρικά κύτταρα είναι απομονωμένα το ένα από το
άλλο
• 1895 (Project for a Scientific Psychology): Εισήγαγε τον όρο «σημεία
επαφής» για να περιγράψει τα σημεία όπου οι νευρώνες καταλήγουν
• Η ιστορία της Κυτταρικής/ Νευρωνικής θεωρίας του εγκεφάλου:
• 1897: Sir Charles Sherrington: αντανακλαστικό τόξο νωτιαίου μυελού

(αντανακλαστικό της κάμψης), εισαγάγει τον ελληνικό όρο σύναψη (synapse)
Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας - Ιατρικής το 1906 για τις μελέτες
• 1906: Golgi και Ramon y Cajal τους για τη δομή του νευρικού συστήματος
• 1950’s: Οριστική έκβαση του

«πολέμου» δικτυωτής vs κυτταρικής
θεώρησης του εγκεφάλου με την
έλευση του ηλεκτρονικού
μικροσκοπίου χάρις στο οποίο οι
επιστήμονες αποφάνθηκαν ότι οι
λεπτές αποφυάδες των νευρώνων δεν
εφάπτονται απευθείας επάνω σε
γειτονικά κύτταρα. Αντιθέτως, μεταξύ
των κυττάρων υπάρχουν στενοί,
λεπτοί χώροι.

2.2. Ο νευρώνας
O νευρώνας: ένα διαφορετικό κύτταρο
Τι κάνει τους νευρώνες ιδιαίτερα κύτταρα;

(1) Σε αντίθεση με τα κύτταρα άλλων οργάνων, οι νευρώνες επικοινωνούν απευθείας
το ένα με το άλλο.
 Επομένως, οι νευρώνες ανταλλάσσουν πληροφορίες το ένα με το άλλο με
τρόπο που άλλα κύτταρα δεν μπορούν
 Κοινά πρότυπα επικοινωνίας μεταξύ των νευρώνων εξασφαλίζουν ότι όλοι οι
εγκέφαλοι λειτουργούν κατά τον ίδιο βασικό τρόπο, ενώ μικρές/λεπτές διαφορές
σε αυτή τη βασική οργάνωση είναι υπεύθυνες για τη διαφοροποίησή μας από
άτομο σε άτομο
(2) Η γνώση της λειτουργίας λίγων κυττάρων ενός οργάνου συνήθως αρκεί για να
συνάγει κανείς τη σύνολη λειτουργία του συγκεκριμένου οργάνου, πχ του ήπατος,
του νεφρού ή της ουροδόχου κύστης.
• Αυτό ΔΕΝ ισχύει για τον εγκέφαλο όπου μορφολογικά παρόμοια/πανομοιότυπα

κύτταρα συμμετέχουν σε πολύ διαφορετικές λειτουργίες καθιστώντας τον εγκέφαλο
ένα πολυλειτουργικό όργανο με το οποίο βλέπουμε, ακούμε σκεφτόμαστε,
αισθανόμαστε, αντιλαμβανόμαστε τον εαυτό μας
Των νευρώνων οι «κοινότητες»….
Πώς δομικά παρόμοια κύτταρα (οι νευρώνες) μπορούν και

εξυπηρετούν αυτήν την πολύ-λειτουργικότητα;
Η δομή ενός νευρώνα μας βοηθά να καταλάβουμε γιατί ο εγκέφαλος είναι
πολυλειτουργικός
Οι νευρώνες έχουν 2 βασικά μέρη:
• το κυτταρικό σώμα: λειτουργίες ζωτικής σημασίας για τη συντήρηση του νευρώνα:

αποθήκευση γενετικού υλικού, σύνθεση πρωτεϊνών (ο,τι
συμβαίνει και ε τα άλλα κύτταρα)
• οι αποφυάδες: η πηγή της σύγχυσης (κυτταρική vs δικτυωτή θεωρία)

 συνδέουν νευρώνες μεταξύ τους: μέσω αυτών των συνδέσεων
οι νευρώνες επικοινωνούν μεταξύ τους, δημιουργούν «κοινότητες»
κυττάρων που συνεργάζονται προς την επίτευξη ενός
συγκεκριμένου στόχου
 ο εγκέφαλος είναι πολυλειτουργικος επειδή αποτελείται από
λειτουργικά διακριτές «κοινότητες» νευρώνων όπου η κάθε μία
07/11/2018 επιτελεί συγκεκριμένο έργο/λειτουργία
Μοριακή Φυσιολογία 27
Οι αποφυάδες
• δύο (2) είδη αποφυάδων:
 άξονας: συνήθως ένας, κανάλι εξόδου του νευρώνα

• μπορεί να προβάλλει κοντά ή μακρυά
• τελική απόληξη σε δεδνρίτες, κυτταρικό σώμα ή άξονες
(υπάρχουν και συνάψεις μεταξύ δενδριτών: δενδρο-
δενδριτικές συνάψεις)
 δενδρίτες: πολλοί, κανάλια εισόδου
Οι δενδριτικοί άκανθες
• Πολλοί δενδρίτες έχουν μικρές προεξοχές: τους δενδριτικούς άκανθες

Σύγκλιση-Απόκλιση
Συναπτική διαβίβαση-Νευρωνική διαβίβαση
Πώς μεταβιβάζεται η πληροφορία μεταξύ νευρώνων

(συναπτική διαβίβαση);
Πώς μεταβιβάζεται η πληροφορία κατά μήκος του νευράξονα

ενός νευρώνα (νευρωνική διαβίβαση);

Η ηλεκτρική φύση της νευροδιαβίβασης
• Η ιστορία της ηλεκτρικής αγωγιμότητας το νευρικού ιστού (νευρωνική

διαβίβασης):
• τέλη 18ου αιώνα: Luigi Galvani (Ιταλία), παρατήρησε συσπάσεις του
ακρωτηριασμένου ποδιού βατράχου κρεμασμένου από μεταλλικό άγκιστρο κατά τη
διάρκεια αστραπών
• μερικές δεκαετίες αργότερα:
Carlo Matteuci (Ιταλία), οι πρώτες μετρήσεις ηλεκτρικής δραστηριότητας
νεύρων
 Johannes Muller & Emil Du Bois-Reymond (Γερμανία): συστηματική
έρευνα της ηλεκτρικής διαβίβασης των νεύρων. Παραδοχή: τα νεύρα
άγουν ηλεκτρισμό όπως τα καλώδια (δηλαδή παθητικά)
 ΌΜΩΣ: Herman von Hemholtz (μαθητής του Du Bois-Reymond)
υπολόγισε την ταχύτητα αγωγής του ηλεκτρισμού στα νεύρα βατράχου: ~
40m/sec << ηλεκτρικό ρεύμα στα καλώδια. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: ΤΑ ΝΕΥΡΑ
ΑΓΟΥΝ ΗΛΕΚΤΡΙΣΜΟ ΜΕ ΙΔΙΑΙΤΕΡΟ ΤΡΟΠΟ
• δεκαετία 1940:
 Alan Hodgkin & Andrew Huxley (Αγγλία), γιγαντιαίο άξονα καλαμαριού,
βασιζόμενοι στον νόμο του Ohm περιέγραψαν μαθηματικά τα βασικά
χαρακτηριστικά της ηλεκτρικής αγωγιμότητας των νευραξόνων. Οι
εξισώσεις τους χρησιμοποιούνται και σήμερα για το υπολογισμό
ρεύματος, τάσης και αντίστασης των νευρώνων.
Η χημική φύση της νευροδιαβίβασης
• Η ιστορία της χημικής φύσης της συναπτικής διαβίβασης
• τέλη 19ου αιώνα: εδραιωμένη η άποψη ότι οι νευρώνες άγουν ηλεκτρισμό

• αρχές 20ου αιώνα:
 Sir Charles Sherrington (Αγγλία), έδειξε ότι η ηλεκτρική αγωγιμότητα

δεν μπορεί από μόνη της να εξηγήσει την επικοινωνία μεταξύ νευρώνων.
Παρατηρήσεις από το αντανακλαστικό τόξο του νωτιαίου μυελού:
μονόδρομη αγωγιμότητα
http://richkosh.blogspot.com/2018/06/chemical-message.html
http://richkosh.blogspot.com/2018/06/chemical
 1920’s: Otto Loewi
• ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ:
 Η νευροδιαβίβαση είναι: ηλεκτρική-χημική-ηλκετρική.
2.3. Το δίκτυο
Από το κύτταρο στο δίκτυο και στο σύστημα
• ΔΙΚΤΥΟ/ΚΥΚΛΩΜΑ: ομάδα νευρώνων που συνδέονται μεταξύ τους
• ΣΥΣΤΗΜΑ: σύνθετο δίκτυο/κύκλωμα που επιτελεί μια συγκεκριμένη

λειτουργία (πχ όραση, ακοή)
 Π.χ. Το οπτικό σύστημα: το φώς ανιχνεύεται από δίκτυα

του αμφιβληστροειδούς που στέλνουν μέσω του οπτικού
νεύρου το σήμα τους στον οπτικό θάλαμο όπου η οπτική
πληροφορία επεξεργάζεται από τα εκεί δίκτυα και στέλνουν
το δικό τους σήμα στον οπτικό φλοιό όπου τοπικά δίκτυα θα
επεξεργαστούν το σήμα περαιτέρω προκειμένου να
δημιουργήσουν τελικά την αίσθηση της όρασης.
 Άρα το οπτικό σύστημα αποτελείται από μια σειρά
ιεραρχικά οργανωμένων δικτύων συνδεδεμένων
συναπτικά μεταξύ του για να επιτελέσει τη λειτουργία της
όρασης.
• Η συστημική θεώρηση του εγκεφάλου διαφοροποιεί τους νευρώνες σε:

 νευρώνες προβολής (projection neurons)
 ενδονευρώνες (interneurons)
• Nευρώνες προβολής:
 μακρυούς νευράξονες, οι νευρώνες αυτοί προβάλλουν
πέρα από την περιοχή που βρίσκεται το κυτταρικό τους
σώμα
 σε ένα ιεραρχικό σύστημα η δουλειά τους είναι να
ενεργοποιούν τον επόμενο νευρώνα προβολής
 είναι (συνήθως) διεγερτικοί: εκλύουν έναν
νευροδιαβιβαστή αυξάνει την πιθανότητα το μετασυναπτικό
κύτταρο να πυροδοτήσει δυναμικό ενέργειας

• Η συστημική θεώρηση του εγκεφάλου διαφοροποιεί τους νευρώνες σε:

 νευρώνες προβολής (projection neurons)
 ενδονευρώνες (interneurons)
• Nευρώνες προβολής:
• Ενδονευρώνες:
 κύτταρα τοπικών δικτύων
 κοντούς νευράξονες που προβάλλουν τοπικά και
συνήθως πάνω σε νευρώνες προβολής
 εμπλέκονται στην επεξεργασία της πληροφορίας
εντός ενός συγκεκριμένου επιπέδου της ιεραρχίας ενός
συστήματος
 κύρια αποστολή τους να ρυθμίζουν τη ροή της
πληροφορίας ελέγχοντας τη δραστηριότητα των
νευρώνων προβολής

• Οι ανασταλτικοί ενδονευρώνες εκλύουν έναν νευροδιαβιβαστή

που μειώνει την πιθανότητα το μετασυναπτικό κύτταρο να
πυροδοτήσει δυναμικό ενέργειας.
• Είναι πολύ σημαντικοί στο να ελέγχουν τη διεγερτική δραστηριότητα

των νευρώνων προβολής
• Οι νευρώνες προβολής είναι συνήθως ανενεργοί απουσία

διεγερτικών εισδοχών από άλλους νευρώνες προβολής. Αντιθέτως, οι
ανασταλτικοί ενδονευρώνες είναι στις περισσότερες περιπτώσεις
διαρκώς ενεργοί, πυροδοτούν δηλαδή δυναμικά ενέργειας συνεχώς.
Επομένως, οι νευρώνες προβολής είναι υπό συνεχή αναστολή την
οποία πρέπει να υπερκεράσουν προκειμένου να ανταποκριθούν σε
διεγερτικά ερεθίσματα
Η ισορροπία διέγερσης-αναστολής σε ένα

κύτταρο ορίζει το εάν αυτό θα πυροδοτήσει ή όχι.
2.4. Οι νευροδιαβιβαστές
Τα χημικά αδέλφια
• Το γλουταμικό οξύ (Glu):
 αμινοξύ
 Ο διεγερτικός νευροδιαβιβαστής των νευρώνων προβολής σε
ολόκληρο τον εγκέφαλο: αυξάνει την πιθανότητα δημιουργίας
δυναμικού ενέργειας στο μετασυναπτικό κύτταρο
•Το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA):

 αμινοξύ
 ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής : μειώνει την πιθανότητα
δημιουργίας δυναμικού ενέργειας στο μετασυναπτικό κύτταρο
 οι GABA ενδονευρώνες συναπτόμενοι με τους νευρώνες
προβολής ελέγχουν τη ροή της πληροφορίας μέσα από τη
συγκεκριμένη περιοχή
• «Χημικά αδέλφια»: το Glu αποτελεί πρόδρομο μόριο στις αντιδράσεις σύνθεσης

του GABA (o μεταβολικός ρόλος του Glu)
• Glu & GABA:

 υπεύθυνα για το μεγαλύτερο μέρος της νευροδιαβίβασης στον εγκέφαλο
 κατανοώντας τη δράση τους επιτρέπει εν πολλοίς την κατανόηση της
συναπτικής λειτουργίας.
2.4. Οι νευροδιαβιβαστές
Υποδοχείς νευροδιαβιβαστών
• Υποδοχείς Glu:
 τείνουν να βρίσκονται στους δενδρίτες, ιδιαίτερα στους δενδριτικούς άκανθες
• Υποδοχείς GABA:
 τείνουν να βρίσκονται στο κυτταρικό σώμα ή στο τμήμα των δενδριτών που
είναι κοντά στο κυτταρικό σώμα
• Άρα:
Προκειμένου η
μεσολαβούμενη από το
γλουταμικό διέγερση να
φτάσει στο κυτταρικό
σώμα για να
πυροδοτήσει ένα
δυναμικό ενέργειας
πρέπει να περάσει από
τον «φύλακα» GABA
2.5. Οι νευροτροποιητές
Νευροτροποιητές
• Νευροτροποιητές: (neuromodulators)
 ρυθμίζουν την ισορροπία διέγερσης-αναστολής

 είναι νευροδιαβιβαστές με την έννοια ότι συνδέουν χημικά τον νευρώνα από
τον οποίο απελευθερώνονται με τον νευρώνα στον οποίο προσδένονται σε
εξειδικευμένους για αυτούς υποδοχείς
 ΌΜΩΣ, σε αντίθεση με τους «κλασικούς» νευροδιαβιβαστές (Glu, GABA)
δεν εμπλέκονται άμεσα στην μεταβίβαση πληροφορίας εντός ενός κυκλώματος
νευροδιαβιβαστές νευροτροποποιητές
δρούν γρήγορα/ταχεία=η ηλεκτρική Αργή δράση
μεταβολή που προκαλούν στον
μετασυναπτικό νευρώνα συμβαίνει εντός
msec αφότου απελευθερωθούν
Η δράση τους γενικά ολοκληρώνεται Μακροχρόνια δράση
επίσης γρήγορα, εντός msec
Δράση διεγερτική ή ανασταλτική Επίδραση διεγερτική ή ανασταλτική
Glu, GABA Πεπτίδια, αμίνες, ορμόνες

• Πεπτίδια (νευροπεπτίδια)
 οπιοειδή (πχ ενδορφίνες, εγκεφαλίνες): τα πιο γνωστά πεπτίδια

 εκλυτικός παράγοντας των οπιοειδών: πόνος, στρές
 δράση οπιοειδών: συνδεόμενοι με εξειδικευμένους υποδοχείς τροποποιούν
την αίσθηση του πόνου και τη διάθεση (πχ η ευφορία της γυμναστικής,
“jogger’s high”)
 μορφίνη: δράση μέσω υποδοχέων οπιοειδών
• Μονοαμίνες
 σεροτονίνη, ντοπαμίνη, επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη, ακετυλοχολίνη

 τα κύτταρα που παράγουν μονοαμίνες είναι εντοπισμένα σε συγκεκριμένες
και περιορισμένες περιοχές, κυρίως στο εγκεφαλικό στέλεχος. Όμως οι
νευράξονές τους προβάλλουν εκτενώς στον εγκέφαλο

• Μονοαμίνες
 δρούν προάγοντας ή καταστέλοντας τη δράση του Glu ή GABA (καθώς και

των νευροπεπτιδίων που απελευθερώνονται μαζί)
 διάχυτα συστήματα: επειδή οι άξονές τους προβάλλουν εκτενώς μέσα στον
εγκέφαλο έχουν σχετικά μη-εξειδικευμένη δράση, με άλλα λόγια ΔΕΝ
εμπλέκονται την επεξεργασία συγκεκριμένων πληροφοριών/ερεθισμάτων σε
συγκεκριμένα δίκτυα.
 ΑΝΤΙΘΕΤΩΣ οι μονοαμίνες μεταβάλλουν τη σύνολη κατάσταση πολλών
περιοχών του εγκεφάλου ταυτόχρονα
 πχ αυξημένη εγρήγορση ολόκληρου του εγκεφάλου όταν
συναντούμε ένα ξαφνικό κίνδυνο
 ή μειωμένη εγρήγορση όταν θέλουμε να κοιμηθούμε
 πολλά φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε ψυχιατρικές διαταραχές δρούν

στοχεύοντας/επηρεάζοντας μονοαμίνες
 πχ Prozac αναστέλλει την απομάκρυνση της σεροτονίνης από τη
συναπτική σχισμή
• Ορμόνες
 παράγονται από όργανα του σώματος

(υπόφυση, επινεφρίδια, γονάδες)
 απελευθερώνονται στην κυκλοφορία
μέσω της οποία φτάνουν στον εγκέφαλο
όπου επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα
της Glu- ή GABA-νευροδιαβίβασης μέσω
εξειδικευμένων υποδοχέων
 πχ κορτιζόλη: μια στερεοειδής ορμόνη
που απελευθερώνεται από τα επινεφρίδια
κατά τη διάρκεια στρεσογόνων
καταστάσεων επηρεάζει την επεξεργασία
της πληροφορίας σε ποικίλα δίκτυα που
εμπλέκονται σε διεργασίες μνήμης ή
συναισθημάτων εν μέρει επηρεάζοντας την
ικανότητα του GABA να αναστέλλει τη
δράση του Glu

2.6. Ηλκετρικές Συνάψεις
Ηλεκτρικές Συνάψεις
• Χημικές vs Ηλεκτρικές συνάψεις
 Ο Golgi είχε τελικά εν μέρει δίκιο……
2.7. Ανασκόπηση
Δίκτυα εν δράσει

• Οι ίδιοι βασικά νευροδιαβιβαστές, νευροτροποποιητές και ορμόνες εμπλέκονται

σε πολύ διαφορετικές λειτουργίες
• Πχ η ικανότητά μας να βλέπουμε, να ακούμε, να θυμόμαστε, να φοβόμαστε τον

κίνδυνο, να επιθυμούμε την ευτυχία όλα τους είναι διεργασίες που περιλαμβάνουν:
 διεγερτική (Glu) συναπτική νευροδιαβίβαση

Που ελέγχεται από:
 ανασταλτικές (GABA) συνάψεις
Και τροποποιείται από:
 πεπτίδια, αμίνες, ορμόνες
Εκείνο που διαφοροποιεί ένα ηχητικό από ένα

οπτικό ερέθισμα δεν είναι τόσο τα εμπλεκόμενα
χημικά μόρια,(ή νευρικά κύτταρα) , όσο τα
εξειδικευμένα δίκτυα στα οποία δρούν τα χημικά
μόρια.
ΙΕΡΑΡΧΙΚΟ ΚΥΚΛΩΜΑ: Η πληροφορία
μεταδίδεται από τη μία περιοχή στην άλλη
εν σειρά εντός ενός ιεραρχικού
κυκλώματος/δικτύου
ΤΟΠΙΚΑ ΔΙΚΤΥΑ: Σε κάθε επίπεδο της

ιεραρχίας, ωστόσο, η μεταδιδόμενη
πληροφορία επεξεργάζεται από τοπικά
δίκτυα. Τα τοπικά δίκτυα τροποιούν την
επεξερασία σε κάθε στάδιο της ιεραρχίας
και επίσης ορίζουν την ευκαολία με την
οποία η δραστηριότητα μιας περιοχής
μπορεί να επηρεάσει την επόμενη.
ΔΙΑΧΥΤΑ ΔΙΚΤΥΑ: Τα διάχυτα δίκτυα

αποτελούνται συνήθως από νευρώνες
εντοπισμένους σε μία συγκεκριμένη
περιοχή του εγκεφάλου και οι οποίο
περιέχουν μια συγκεκριμένη ουσία (έναν
νευροτροποιητή, πχ σεροτονίνη,
ντοπαμίνη). Τα μόρια αυτά έτσι μπορεί να
απελευθερωθούν εκτενώς στον εγκέφαλο
επηρεάζοντας την επεξεργασία άλλων
δικτύων.
Η μεταφορά της πληροφορίας από το ένα επίπεδο

του ιεραρχικού κυκλώματος στο επόμενο τυπικά
περιλαμβάνει διεγερτικές συνδέσεις οι οποίες
ελέγχονται από τοπικά ανασταλτικά δίκτυα, ενώ η
διαβίβαση τόσο των ιεραρχικών όσο και των
τοπικών δικτύων τροποποιείται/ρυθμίζεται από
07/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία διάχυτα συστήματα/δίκτυα 49
Δίκτυα εν δράσει: ο ρόλος της αμυγδαλής 2.7. Ανασκόπηση
στο δίκτυο του φόβου
• Τα κύτταρα της αμυγδαλής

πρέπει να υπερκεράσουν
την έντονη αναστολή που τα
Glu ελέγχει
• Το ερέθισμα πρέπει να είναι
είτε πολύ έντονο είτε
κατάλληλα νοηματοδοτημένο
GABA + GABA ως επικίνδυνο.
- -
Glu • Απουσία της
συνεχούς/τονικής αναστολής
- - μη-επικίνδυνα ερεθίσματα
GABA GABA μπορούν να ενεργοπιήσουν
+ την αμυγδαλή
Glu δημιουργώντας την αίσθηση
του φόβου (η αιτία
διαταραχών του φόβου ή του
άγχους)
+

•Απουσία της
συνεχούς/τονικής αναστολής
μη-επικίνδυνα ερεθίσματα
μπορούν να ενεργοπιήσουν
Glu την αμυγδαλή
δημιουργώντας την αίσθηση
του φόβου (η αιτία
διαταραχών του φόβου ή του
GABA + GABA
- - άγχους)
Glu
• Σε αυτήν την περίπτωση
- - ό,τι κάνει τους νευρώνες
GABA GABA προβολής της αμυγδαλής
+ λιγότερο διεγέρσιμους ή ό,τι
Glu ενισχύει της δράση του
GABA θα μπορούσε να είναι
μια λύση
• πχ Valium
+ (ηρεμιστικό/αγχολυτικό) δρά
προάγοντας την GABA-
εργική νευροδιαβίβαση

•Η αμυγδαλή λαμβάνει
μονοαμινεργική νεύρωση
ποικίλων τύπων πχ
σεροτονινεργική
Glu
• Αύξηση της σεροτονίνης (5-ΗΤ)
στην αμυγδαλή, μειώνει τη
διεγερσιμότητα των νευρών
GABA + GABA
- - προβολής της επειδή προάγει τη
Glu δράση των GABA ενδονευρώνων
- - • πχ Prozac δρά παρατείνοντας

GABA GABA τα επίπεδα 5-ΗΤ στις συνάψεις.
+ Αϋξηση 5-ΗΤ στις GABA-
Glu συνάψεις προάγει τη δράση του
GABA αρα μειώνει τη
διεγερσιμότητα των νευρώνων
προβολής
+ Prozac και Valium δρούν
αγχολυτικά μειώνοντας τη
δυνατότητα των εισδοχών
της αμυγδαλής να
07/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία ενεργοποιούν δίκτυα φόβου
52

•Η αμυγδαλή είναι στόχος

ορμονών όπως η κορτιζόλη
• Η κορτιζόλη ρυθμίζει την 5-ΗΤ

Glu ενίσχυση της GABA-εργικής
αναστολής των κυττάρων
προβολής της αμυγδαλής:
GABA + GABA 5-ΗΤ
- - κορτιζόλης =
δράσης
Glu
- - = GABA δράση
GABA GABA
+ = νευρώνων προβολής
Glu αμυγδαλής

Μάθημα 3ο: Η σύναψη
Πρόγραμμα Μεταπτυχιακό Σπουδών

Κατεύθυνση: Βιολογική Τεχνολογία
Διδάσκων: Παύλος Ρήγας

Ακαδημαϊκός Υπότροφος 2018
2018-201
20199 του Παν. Πατρών
14/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία-Νευροβιολογία 1
Περίγραμμα 3ου μαθήματος

• Νευρικά κύτταρα:
 Η λειτουργία των νευρικών κυττάρων
 Ομάδες νευρικών κυττάρων: μορφολογικά
 Ομάδες νευρικών κυττάρων: λειτουργικά
• Νευρογλοιακά κύτταρα:
 Νευρώνες vs Νευρογλοία
 Νευρογλοιακά κύτταρα στο ΚΝΣ
• Επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων:
 Ηλεκτρικές και χημικές συνάψεις

• Χημική σύναψη:
 Νευροδιαβιβαστές
 Χημική σύναψη μετασυναπτικά
 Υποδοχείς νευροδιαβιβαστών
 Χημική σύναψη προσυναπτικά:
 Ενεργός ζώνη
 Μοριακός μηχανισμός απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών
Πρωτεϊνες που συμμετέχουν στην:
o Αποθήκευση των συναπτικών κυστιδίων (σ.κ.)
o Κινητοποίηση των σ.κ.
o Δεξαμενισμό των σ.κ.
o Συγχώνευση και απελευθέρωση των σ.κ.
 Ανακύκλωση των συναπτικών κυστιδίων
 Ο κύκλος των συναπτικών κυστιδίων: Ανασκόπηση
 Πρωτεϊνες της μεμβράνης των συναπτικών κυστιδίων:
παραστατική ανασκόπηση
• Βιβλιογραφία
Νευρικά κύτταρα
Η λειτουργία των νευρικών κυττάρων
προσαγωγή, επεξεργασία, απαγωγή: ΚΥΤΤΑΡΟ
προσαγωγή
επεξεργασία
απαγωγή

Δομική και Λειτουργική Οργάνωση Νευρικά κύτταρα
Δενδρίτες-Σώμα
Περιοχή εισόδου πληροφορίας
(Μέχρι 10.000 Συνάψεις)
Σύγκλιση πληροφορίας
Τοπικά Μετασυναπτικά Δυναμικά Μεταβολικό

( Διεγερτικά η Ανασταλτικά) κέντρο
Εκφυτικός κώνος
Περιοχή Ολοκλήρωσης της
Πληροφορίας
(Δυναμικό Ενέργειας)
Νευράξονας
Απαγωγός περιοχή
Τελικά κομβία
Περιοχή εξόδου πληροφορίας
Εικόνα 2.1. Kandel, ER, Schwartz, JH, and Jessell,
( Μέχρι 1000 Συνάψεις) TM: « Νευροεπιστήμη και Συμπεριφορά».
Απόκλιση Πληροφορίας Επιστημονική Επιμέλεια: Αζαρίας Καραμανλίδης,
Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης: Ηράκλειο (2011)
Δομική και Λειτουργική Οργάνωση Νευρικά κύτταρα
Δενδρίτες-Σώμα
Περιοχή εισόδου πληροφορίας
(Μέχρι 10.000 Συνάψεις)
Σύγκλιση πληροφορίας
Μεταβολικό
Τοπικά Μετασυναπτικά Δυναμικά κέντρο
( Διεγερτικά η Ανασταλτικά)
Εκφυτικός κώνος
Περιοχή Ολοκλήρωσης της
Πληροφορίας
(Δυναμικό Ενέργειας)
Νευράξονας
Απαγωγός περιοχή
Τελικά κομβία
Περιοχή εξόδου πληροφορίας
( Μέχρι 1000 Συνάψεις)

Απόκλιση Πληροφορίας
Ομάδες νευρικών κυττάρων: μορφολογικά
• Με βάση τον αριθμό των αποφυάδων
που εκφύονται από το κυτταρικό
σώμα, τα νευρικά κύτταρα
κατατάσσονται σε τρείς (3) μεγάλες
κατηγορίες:
 τα μονόπολα
 τα δίπολα
 τα πολύπολα
• Οι κινητικοί νευρώνες στο νωτιαίο

μυελό δέχονται ~10.000 συνάψεις:
~2000 στο κυτταρικό σώμα
~ 8000 στους δενδρίτες
• Οι δενδρίτες ενός κυττάρου Purkinje

στην παρεγκεφαλίδα είναι πολλοί
αναπτυγμένοι: ~150.000 συνάψεις
Ομάδες νευρικών κυττάρων: λειτουργικά
• Ως προς το ρόλο τους στα πλαίσια των

δικτύων/κυκλωμάτων που δημιουργούν
οι νευρώνες διακρίνονται σε:
 προσαγωγούς (πχ αισθητικοί στο
ΠΝΣ)
 απαγωγούς (πχ κινητικοί στο ΠΝΣ)
 διάμεσους
• Ως προς την επίδραση που ασκούν

στη διεγερσιμότητα του
μετασυναπτικού κυττάρου:
 ανασταλτικούς (πχ GABA-εργικοί)
 διεγερτικούς (πχ Glu-εργικοί)
Δομή και εντοπισμός των τριών λειτουργικών τύπων

νευρώνων.
Εικ. 5-2. Lauralee Sherwood: Εισαγωγή στη Φυσιολογία του Ανθρώπου ,
Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2016

• Εισαγωγή:
 Νευροεπιστήμες
 Η δομή των νευρικών κυττάρων
 Η ιστορία της σύναψης
 Ορισμός της σύναψης, θέσεις συνάψεων
Νευρογλοιακά κύτταρα
Νευρογλοιακά Κύτταρα
Οι νευρώνες αποτελούν το 10% των κυττάρων στο ΚΝΣ.

Το υπόλοιπο είναι νευρογλοιακά κύτταρα ή νευρογλοία.
Αποτελεί το 50% του όγκου του εγκεφάλου και του ΝΜ.
Τα νευρογλοιακά κύτταρα υποστηρίζουν φυσιολογικά και
μεταβολικά τους νευρώνες

Νευρογλοία
Νευρογλοία:: Το άλλο μισό του εγκεφάλου
The recent book Driving Mr. Albert tells the true story of
pathologist Thomas Harvey, who performed the autopsy of
Albert Einstein in 1955. After finishing his task, Harvey
irreverently took Einstein's brain home, where he kept it
floating in a plastic container for the next 40 years. From time to
time Harvey doled out small brain slices to scientists and
pseudoscientists around the world who probed the tissue for
clues to Einstein's genius. But when Harvey reached his 80s, he
placed what was left of the brain in the trunk of his Buick
Skylark and embarked on a road trip across the country to
return it to Einstein's granddaughter.
One of the respected scientists who examined sections of
the prized brain was Marian C. Diamond of the University of
California at Berkeley. She found nothing unusual about the
number or size of its neurons (nerve cells). But in the
association cortex, responsible for high-level cognition, she did
discover a surprisingly large number of non-neuronal cells
known as glia--a much greater concentration than that found
in the average Albert's head.
Michael Paterniti. (Delta, 2001):

Driving Mr. Albert: A Trip across America with Einstein's Brain.
Νευρώνες vs Νευρογλοία
Νευρώνες Νευρογλοία
Παράγουν και άγουν νευρικές όχι
ώσεις
10% των κυττάρων του ΚΝΣ 90% των κυττάρων του ΚΝΣ
50% του όγκου του εγκεφάλου 50% του όγκου του εγκεφάλου

Τα νευρογλοιακά κύτταρα του ΚΝΣ Νευρογλοιακά κύτταρα
Τα νευρογλοιακά κύτταρα του ΚΝΣ. Τα νευρογλοιακά κύτταρα του ΚΝΣ διακρίνονται στα
αστροκύτταρα, στα ολιγοδενδροκύτταρα, στα μικρογλοιακά κύτταρα και στα επενδυματικά κύτταρα.
Lauralee Sherwood: Εισαγωγή στη Φυσιολογία του Ανθρώπου ,
Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2016, Κεφ. 5
14/11/2018 13
Τα αστροκύτταρα: η τριμερής σύναψη
Τύπος Νευρογλοιακού κυττάρου Λειτουργίες
Αστροκύτταρα •Επάγουν τη δημιουργία συνάψεων και ενισχύουν τη συναπτική

διαβίβαση μέσω χημικών σημάτων στους νευρώνες
• Αμφίδρομη επικοινωνία (μέσω χημικών

σημάτων) τόσο μεταξύ των
νευρογλοικαών κυττάρων όσο και μεταξύ
νευρογλοιακών κυττάρων και νευρώνων
• ΄Εχει προταθεί ότι: οι συνάψεις θα

πρέπει να θεωρούνται τριμερείς
λειτουργικές δομές οι οποίες
σχηματίζονται από τον προσυναπτικό
νευρώνα, τον μετασυναπτικό νευρώνα και
τα νευρογλοιακά κύτταρα
• Αστροκύτταρα: από απλό «βοηθητικό

προσωπικό» των νευρώνων σε μέλη του
«διοικητικού συμβουλίου» που δίνει
εντολές στους νευρώνες.
 Νευροεπιστήμες
 Η δομή των νευρικών κυττάρων
Το νευρικό κύτταρο ως μέρος ενός συνόλου Επικοινωνία μεταξύ

των νευρώνων
• Μια ανακάλυψη κλειδί στην οργάνωση του εγκεφάλου ήταν ότι κύτταρα
με βασικά παρόμοιες ιδιότητες είναι ικανά να παράγουν πολύ
διαφορετικές δράσεις επειδή συνδέονται μεταξύ τους με διαφορετικούς
τρόπους.
14/11/2018 16
Επικοινωνία μεταξύ
Η σύναψη των νευρώνων
• Σύναψη (synapse): το σημείο επαφής (συν +απτομαι) δύο κυττάρων

Προσυναπτικό κύτταρο (presynaptic cell/neuron): διαβιβάζει το σήμα
Μετασυναπτικό κύτταρο (postsynaptic cell/neuron): δέχεται το σήμα
• Θέσεις συνάψεων:
Οι περισσότεροι νευράξονες καταλήγουν κοντά στους δενδρίτες ενός μετασυναπτικού κυττάρου

(αξοδενδριτική σύναψη (axodendritic)), αλλά η επικοινωνία μπορεί να πραγματοποιηθεί και:
 στο κυτταρικό σώμα: αξοσωματική (axosomatic)
 στο αρχικό ή τελικό τμήμα του νευράξονα του μετασυναπτικού κυττάρου: αξοαξονική
σύναψη (axoaxonic)
14/11/2018 17
Θέσεις συνάψεων των νευρώνων
Blausen.com staff (2014). "Medical gallery of Blausen Medical 2014". WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN
2002-4436. - Own work, CC BY 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=28761841
https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/33/Blausen_0843_SynapseTypes.png
14/11/2018 18
Σύγκριση Ηλεκτρικών και Χημικών Συνάψεων Επικοινωνία μεταξύ
• Ο μέσος νευρώνας:
 σχηματίζει ~ 1000 συναπτικές συνδέσεις
 δέχεται ~ 10.000
• Ο εγκέφαλος:
 περιέχει τουλάχιστον 100 δισεκαττομύρια (100 Χ 10^9) νευρώνες
 περιέχει 100 τρισεκατομμύρια (100 Χ 10^12) συνάψεις
• Παρά τον τεράστιο αριθμό συνάψεων, η συναπτική διαβίβαση σε ολόκληρο το νευρικό

σύστημα χρησιμοποιεί δύο (2) θεμελιώδεις μηχανισμούς:
την ηλεκτρική και τη χημική διαβίβαση
Ηλεκτρικές εν Χημικές Συνάψεις Επικοινωνία μεταξύ

NEYPOEΠIΣTHMH KAI ΣYMΠEPIΦOPA – ΠANEΠIΣTHMIAKEΣ EKΔOΣEIΣ KPHTHΣ
Ηλεκτρικές συνάψεις Χημικές συνάψεις
Δεν εμφανίζουν πλαστικότητα Εμφανίζουν πλαστικότητα
Δεν εμφανίζουν αναστολή Εμφανίζουν αναστολή

Ηλεκτρικές και Χημικές Συνάψεις Επικοινωνία μεταξύ
Ηλεκτρικές συνάψεις Χημικές Συνάψεις

Ηλεκτρικές συνάψεις
Εικόνα 11-6. NEYPOEΠIΣTHMH KAI ΣYMΠEPIΦOPA – ΠANEΠIΣTHMIAKEΣ

EKΔOΣEIΣ KPHTHΣ

Οι χασματοσυνδέσεις (gap junctions) Επικοινωνία μεταξύ


Kandel, ER, Schwartz, JH, and Jessell, TM: « Νευροεπιστήμη και

Συμπεριφορά». Επιστημονική Επιμέλεια: Αζαρίας Καραμανλίδης,
Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης: Ηράκλειο (2011): Κεφάλαιο 11

Kandel, ER, Schwartz, JH, and Jessell, TM: « Νευροεπιστήμη και

Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης: Ηράκλειο (2011): Κεφάλαιο 11

Γιατί Χημικές Συνάψεις; των νευρώνων
• Η απλούστερη εναλλακτική λύση θα ήταν μια ηλεκτρική σύναψη

στην οποία το ηλεκτρικό σήμα θα περνούσε από το ένα κύτταρο στο
άλλο διαμέσου της χασματοσύνδεσης.
ΌΜΩΣ, σε μια τέτοια περίπτωση:
• ένα προσυναπτικό δυναμικό 100 mV θα προκαλούσε στο μετασυναπτικό
κύτταρο αλλαγή 1 mV επειδή ένα σχετικά μικρό φορτίο μπορεί να
διαπεράσει τις συνδέσεις.
• Η μεταφορά μεγαλύτερων φορτίων θα απαιτούσε η προσυναπτική απόληξη
να είναι όσο μεγάλη ή και μεγαλύτερη από το μετασυναπτικό τμήμα και ως
εκ τούτου πολύ λίγα προσυναπτικά κύτταρα θα μπορούσαν να συγκλίνουν
σε ένα μετασυναπτικό κύτταρο.
• Επιπλέον αυτές οι συνάψεις θα μείωναν τις δυνατότητες του εγκεφάλου γιατί
θα προκαλούσαν μόνο διέγερση ως απάντηση σε ένα δυναμικό ενέργειας.
• Οι χημικές συνάψεις χαρακτηρίζονται από μεγάλη προσαρμοστικότητα
(πλαστικότητα)

• Η χημική διαβίβαση έχει καίρια σημασία για την

κατανόηση του τρόπου λειτουργίας του νευρικού
συστήματος, δηλαδή του πως αντιλαμβανόμαστε,
κινούμαστε, αισθανόμαστε, μαθαίνουμε και θυμόμαστε.
Χημική σύναψη
Η «αριθμητική» της χημικής σύναψης
• Για να απελευθερώσουν οι χημικές συνάψεις γρήγορα και ταυτόχρονα χιλιάδες μόρια
νευροδιαβιβαστή τον αποθηκεύουν σε συναπτικά κυστίδια. Όταν ένα από αυτά ενσωματώνεται
στη πλασματική μεμβράνη το περιεχόμενο του κυστιδίου (περίπου 5000 μόρια) διαχέεται στον
εξωκυττάριο χώρο και δεσμεύεται στους υποδοχείς στο μετασυναπτικό κύτταρο μέσα σε
εκατοντάδες μsec.
• Σε μία σύναψη μεταξύ δύο νευρώνων ένα δυναμικό ενέργειας απελευθερώνει το περιεχόμενο
1 – 10 κυστιδίων, ενώ στη νευρομυϊκή σύναψη εκατοντάδων κυστιδίων. (~150)
• Στη νευρομυϊκή σύναψη ο νευροδιαβιβαστής διαχέεται σε 2 ms και φτάνει σε συγκέντρωση
περίπου 1 mM στους μετασυναπτικούς υποδοχείς. Ένας μεγάλος αριθμός υποδοχέων (2000)
θα δεσμεύσει ταχύτατα από δύο μόρια νευροδιαβιβαστή και θα ανοίξουν τα ιοντικά κανάλια.
Κάθε κανάλι έχει αγωγιμότητα 25 pS και παραμένει ανοικτό για περίπου 1.5 ms,
επιτρέποντας τη διέλευση 35000 κατιόντων. Έτσι το περιεχόμενο ενός κυστιδίου προκαλεί
τη διέλευση 70 εκ. ιόντων και τη δημιουργία ενός mEPP λίγων mV. Σε ένα κινητικό νευρώνα,
ένα δυναμικό ενέργειας μπορεί να απελευθερώσει 300 πακέτα νευροδιαβιβαστή σε 1.5 ms σε
μια σύναψη που περιέχει 1000 ενεργές ζώνες. Το αποτέλεσμα είναι μια μετασυναπτική
εκπόλωση που ξεκινάει μετά από 0.5 ms και φτάνει σε μια κορυφή δεκάδων mV, ικανής να
προκαλέσει ένα δυναμικό ενέργειας στο μυϊκό κύτταρο.
• Στις κεντρικές συνάψεις η απόληξη περιέχει λίγες ενεργές ζώνες σε κάθε μια από τις οποίες
ένα δυναμικό ενέργειας μπορεί να απελευθερώσει 0, 1 ή 2 κυστίδια. Σε μία αντιπροσωπευτική
γλουταμινεργική σύναψη κάθε δυναμικό ενέργειας απελευθερώνει από 5 – 10 πακέτα
νευροδιαβιβαστή καθένα από τα οποία αυξάνει τη συγκέντρωση του στη σύναψη σε περίπου 1
mM αλλά επειδή υπάρχουν λίγοι υποδοχείς κάθε πακέτο ενεργοποιεί 30 ιοντικά κανάλια με
τελικό αποτέλεσμα τη δημιουργία ενός EPSP ενός mV περίπου που δεν οδηγεί σε δημιουργία
δυναμικού ενέργειας. Παρόλα αυτά οι κεντρικοί νευρώνες συχνά δέχονται χιλιάδες εισόδους,
κάθε μια από τις οποίες έχει ρόλο στο πως το κύτταρο θα συμπεριφερθεί .

• Χημική σύναψη:
 Νευροδιαβιβαστές
 Χημική σύναψη μετασυναπτικά
 Υποδοχείς νευροδιαβιβαστών
 Χημική σύναψη προσυναπτικά:
 Ενεργός ζώνη
 Μοριακός μηχανισμός απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών
Πρωτεϊνες που συμμετέχουν στην:
o Αποθήκευση των συναπτικών κυστιδίων (σ.κ.)
o Κινητοποίηση των σ.κ.
o Δεξαμενισμό των σ.κ.
o Συγχώνευση και απελευθέρωση των σ.κ.
 Ο κύκλος των συναπτικών κυστιδίων: Ανασκόπηση
 Πρωτεϊνες της μεμβράνης των συναπτικών κυστιδίων:
παραστατική ανασκόπηση
Η χημική σύναψη
Η χημική σύναψη: εποπτικά
• Οι προσυναπτικές απολήξεις περιέχουν πολλά

συναπτικά κυστίδια (synaptic vesicles), καθένα
από τα οποία περιέχει αρκετές χιλιάδες μορίων
ενός χημικού διαβιβαστή (πχ 5000 μόρια
ACh/συναπτικό κυστίδιο στη νευρομυϊκή σύναψη).
• Σε όλες τις συνάψεις ο νευροδιαβιβαστής

απελευθερώνεται σε «πακέτα» (κβαντική θεώρηση
της συναπτικής νευροδιαβίβασης).
• Τα κυστίδια απελευθερώνουν το νευροδιαβιβαστή

στη συναπτική σχισμή ως απόκριση στην εισροή
Ca2+, η οποία συνοδεύει κάθε δυναμικό ενέργειας.
• Τα μόρια του διαβιβαστή διαχέονται στον

εξωκυττάριο χώρο της συναπτικής σχισμής και
προσδένονται σε θέσεις υποδοχής της
μετασυναπτικής κυτταρικής μεμβράνης
προκαλώντας άνοιγμα/κλείσιμο διαύλων ιόντων, με
συνέπεια τη μεταβολή της αγωγιμότητας της
μεμβράνης, και του δυναμικού του μετασυναπτικού
κυττάρου.
https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=8882110

Η χημική σύναψη
Ο νευροδιαβιβαστής
• Γενικός ορισμός:
Ονομάζουμε διαβιβαστή μια ουσία που απελευθερώνεται από έναν νευρώνα σε μία σύναψη
και που επηρεάζει ένα άλλο κύτταρο, είτε έναν νευρώνα είτε ένα κύτταρο κάποιου οργάνου, με
συγκεκριμένο τρόπο.
Ειδικά κριτήρια χαρακτηρισμού μιας ουσίας ως νευροδιαβιβαστή
*Βιοχημικά: Ένζυμα βιοσύνθεσης. Η ουσία συντίθεται στον νευρώνα
*Ανατομικά: Εντόπιση προσυναπτικά. Η ουσία υπάρχει στην προσυναπτική

απόληξη και απελευθερώνεται σε επαρκείς ποσότητες ώστε να ασκήσει ορισμένη
δράση στον μετασυναπτικό νευρώνα ή σε ένα όργανο-τελεστή.
*Φυσιολογικά: (1) Ασβέστιο -εξαρτώμενη απελευθέρωση. (2) Υπάρχει ειδικός

μηχανισμός απομάκρυνσης της ουσίας από τη θέση δράσης της (τη συναπτική
σχισμή)
*Φαρμακολογικά: Αγωνιστές Ανταγωνιστές. Π.χ. εάν η ουσία χορηγηθεί εξωγενώς

(ως φάρμακο) σε λογικές συγκεντρώσεις, μιμείται ακριβώς τη δράση του ενδογενώς
απελευθερούμενου διαβιβαστή (δηλαδή ενεργοποιεί τους ίδιους διαύλους ιόντων ή
την ίδια οδό δεύτερου αγγελιοφόρου στο μετασυναπτικό κύτταρο)
Νευροδιαβιβαστές
Μικρομοριακοί διαβιβαστές και Νευροδραστικά πεπτίδια
• Το νευρικό σύστημα χρησιμοποιεί δύο κύριες κατηγορίες χημικών ουσιών για

τη μετάδοση σημάτων: μικρομοριακούς διαβιβαστές και νευροδραστικά
πεπτίδια.
Μικρομοριακοί διαβιβαστές Νευροδραστικά πεπτίδια
• 10 ουσίες: 9 αμίνες + 1 πουρίνη • > 50
• Αμίνες: αμινοξέα ή παράγωγά • βραχείες αλυσίδες αμινοξέων
τους
• Πουρίνη: ΑΤΡ

Μικρομοριακοί διαβιβαστές
Οι αμινικοί χημικοί διαβιβαστές έχουν πολλές

βιοχημικές ομοιότητες:
• όλοι είναι φορτισμένα μικρά μόρια

• σχηματίζονται σε σχετικώς βραχείες
βιοσυνθετικές οδούς
• όλοι συντίθενται από πρόδρομα μόρια που
παράγονται από τα μείζονα υδατανθρακικά
υποστρώματα του ενδιάμεσου μεταβολισμού
• η σύνθεση αυτών των νευροδιαβιβαστών
καταλύεται από ένζυμα τα οποία είναι
κυτοσολιακά
• στις βιοσυνθετικές οδούς των αμινικών
νευροδιαβιβαστών η συνολική σύνθεση
ρυθμίζεται από μια ενζυμική αντίδραση. Το
ένζυμο που ελέγχει τον ρυθμό σύνθεσης
χαρακτηρίζει συνήθως έναν τύπο νευρώνα και
κατά κανόνα λείπει από άλλους τύπους
νευρώνων.
intermediary metabolism: the intracellular process by which nutritive

material is converted into cellular components- called also intermediate
metabolism (www.meriam-webster.com)
Μικρομοριακοί διαβιβαστές
• Η ακετυλοχολίνη και οι βιογενείς αμίνες δεν είναι

ενδιάμεσα μόρια γενικών βιοχημικών οδών και,
κατά κανόνα,παράγονται σε ορισμένους
νευρώνες.
• Αντιθετως μια ομάδα αμονοξέων που
λειτουργούν ως νευροδιαβιβαστές είναι πολύ
κοινά κυτταρικά συστατικά.
 Η γλυκίνη και το γλουταμινικό οξύ

είναι 2 από τα 20 κοινά αμινοξέα των
πρωτεϊνών όλων των κυττάρων.
 Το GABA συντίθεται από το
γλουταμινικό οξύ.

Βιοσύνθεση γλουταμινικού οξέος (Glu
Glu))
Κύκλος Krebs
http://eclass.uth.gr/eclass/modules/document/file.php/SEYC165/Βιοσύνθεση%20αμινοξέων.
pdf
Βιοσύνθεση γγ--αμινοβουτυρικού οξέος (GABA)
Αποκαρβοξυλάση του
γλουταμικού οξέος
(GAD)
GAD: glutamic acid decarboxylase

Νευροδραστικά πεπτίδια
Η χημική σύναψη:
Υποδοχείς νευροδιαβιβαστών μετασυναπτικά
• Όλοι οι υποδοχείς χημικών διαβιβαστών έχουν 2 κοινά βιοχημικά

χαρακτηριστικά:
 Διαμεμβρανικές πρωτεϊνες
 Επιτελούν λειτουργία τελεστή
• Οι μετασυναπτικοί υποδοχείς ελέγχουν τους διαύλους ιόντων είτε άμεσα

(ιοντοτροποι/ ιοντοτροπικοί) είτε έμμεσα (μεταβολοτρόποι/
μεταβολοτροπικοί)
• Σε αντίθεση με τους ιοντοτρόπους υποδοχείς, οι μεταβολοτρόποι είναι
μακρομόρια διαφορετικά από τους διαύλους ιόντων στους οποίους δρούν.
• Οι ιοντοτρόποι υποδοχείς σχηματίζουν ενιαία δομή με τον δίαυλο ιόντων

και έτσι τον ελέγχουν άμεσα. Οι μεταβολοτρόποι υποδοχείς δρουν έμμεσα
στον δίαυλο ιόντων, ενεργοποιώντας διάφορες αντιδράσεις, μέσω
δευτερογενών αγγελιοφόρων, στο εσωτερικό του μετασυναπτικού
κυττάρου.

Εικ. 11-9. NEYPOEΠIΣTHMH KAI ΣYMΠEPIΦOPA – ΠANEΠIΣTHMIAKEΣ EKΔOΣEIΣ KPHTHΣ
Σύγκριση δομής ιοντοτρόπων και μεταβολοτρόπων υποδοχέων

Ιοντοτρόποι Υποδοχείς Μεταβολοτρόποι Υποδοχείς
• Σύνθετοι: αποτελούνται από πολλαπλές πολυπεπτιδικές • Απλοί: μία μονάδα (μία πολυπεπτιδική αλυσίδα) με 7 διαμεμβρανικές
αλυσίδες (υπομονάδες). Κάθε υπομονάδα διαπερνά τη μεμβράνη περιοχές.
αλλεπάλληλες φορές. • Οι μεταβολοτρόποι υποδοχείς δεσμεύουν τον νευροδιαβιβαστή και
• Η δέσμευση του νευροδιαβιβαστή στον ιοντοτρόπο υποδοχέα μέσω στερεοδομικών αλλαγών δεσμεύουν πρωτείνες G, και τις
οδηγεί στο άνοιγμα του καναλιού μετά από μια σειρά ενεργοποιούν.
στερεοδομικών αλλαγών. • Παράδειγμα: ο μουσκαρινικός υποδοχέας της ακετυλοχολίνης
• Παράδειγμα: ο νικοτινικός υποδοχέας της ακετυλοχολίνης (ACh).
(ACh). Κάθε μία από τις 5 υπομονάδες του νικοτινικού υποδοχέα
της ACh διαπερνούν τη μεμβράνη 4 φορές

Μεταβολοτρόποι υποδοχείς μετασυναπτικά
• σύζευξη με G-πρωτείνη
(πρωτεϊνη που δεσμεύει GTP)
• G-πρωτεϊνες ενεργοποιούν
ένζυμα που παράγουν κάποιο
ενδοκυτταρικό δεύτερο
αγγελιαφόρο μήνυμα, πχ.
κυκλική AMP (cAMP) ή
διακυλογλυκερόλη (DAG)
• ο δεύτερος αγγελιοφόρος
δρά απευθείας σε έναν δίαυλο
ιόντων μέσω ενζύμου της
οικογένειας πρωτεϊνών
κινασών σερίνης-θρεονίνης
Σύγκριση της λειτουργίας ιοντοτρόπων και μεταβολοτρόπων υποδοχέων

Ιοντοτρόποι Υποδοχείς Μεταβολοτρόποι Υποδοχείς
•Ταχύτητα • Ταχείες (msec) • Βραδείες (sec OR minutes)
• Κυκλώματα/Συμπεριφορές στις • σε κυκλώματα από τα οποία εξαρτάται • βραδείες δράσεις που ρυθμίζουν τη
οποίες συμμετέχουν άμεσα η συμπεριφορά (πχ. απλά συμπεριφορά μεταβάλλοντας τη
αντανακλαστικά) διεγερσιμότητα των νευρώνων και την
ισχύ των συναπτικών συνδέσεων του
κυκλώματος που ορίζει τη συμπεριφορά
(πχ μάθηση και μνήμη)
Το αντανακλαστικό της απόσυρσης

Εικ. 5-31. Lauralee Sherwood: Εισαγωγή στη
Φυσιολογία του Ανθρώπου, Ακαδημαϊκές
Εκδόσεις 2016

• Οι δομικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων υποδοχέων αντικατοπτρίζονται

και στη λειτουργία τους. Συχνά οι δράσεις των διαβιβαστών επί των
υποδοχέων τους διακρίνονται σε ταχείες και βραδείες. Η διάκριση αφορά τόσο
την ταχύτητα έναρξης όσο και την διάρκεια του μετασυναπτικού
αποτελέσματος. Συνήθως ο άμεσος έλεγχος των διαύλων ιόντων είναι ταχύς
(ms). Αντίθετα, οι μεταβολοτρόποι υποδοχείς εκκινούν βραδύτερα (εκατοντάδες
ms, έως και δευτερόλεπτα) και έχουν μεγαλύτερη διάρκεια διότι παρεμβαίνουν
σε πλειάδα αντιδράσεων, κάθε μία από τις οποίες χρειάζεται χρόνο.
• Οι δεύτεροι αγγελιοφόροι, εκτός από τον έλεγχο διαύλων ιόντων, μπορούν να

μεταβάλουν τη βιοχημική κατάσταση ενός νευρώνα. Παραδείγματος χάριν, οι
δεύτεροι αγγελιοφόροι μπορούν να μεταβάλουν την έκφραση γονιδίων και να
προκαλέσουν διαρκείς αλλαγές της λειτουργίας. Οι ενεργοποιήσεις γονιδιακής
έκφρασης που επάγονται μέσω των συνάψεων έχουν καίρια σημασία για την
αποθήκευση της μνήμης
Υποδοχείς γλουταμινικού οξέος μετασυναπτικά
NMDA Υποδοχείς
Χημειοελεγχόμενοι
Τασσεοελεγχόμενοι (Mg++)
Διέλευση Na+ και Ca++

Παίζουν ρόλο στη Μάθηση/
Μνήμη
Διεγερσιτοξικότητα
(Ισχαιμία,Επιληψία)

Υποδοχείς GABA
GABA(γ
(γ--αμινοβουτιρικ
αμινοβουτιρικό
ό οξύ) μετασυναπτικά
GABAA Υποδοχέας (ιοντοτρόπος) Υποδοχέας GABA Α
Cl- Διέλευση Cl - : Ανασταλτικός

Υποδοχέας
Θέσεις Δέσμευσης για :
*Βαρβιτουρικά
*Βενζοδιαζεπίνες(ηρεμιστικά)
Chloride ions
*Νευροστεροειδή
Picrotoxin
I
I
Οι νευροδιαβιβαστές και οι υποδοχείς του στο ΚΝΣ μετασυναπτικά

Βιβλιογραφία
• Kandel, ER, Schwartz, JH, and Jessell, TM: « Νευροεπιστήμη και

Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης: Ηράκλειο (2011): Κεφάλαια 2, 11, 15 και
16
• Kandel, ER, Schwartz, JH, and Jessell, TM: “Principles of Neural Sciences”
4th edition, McGraw-Hill: New York (2000)-Ch.14
• Lauralee Sherwood: Εισαγωγή στη Φυσιολογία του Ανθρώπου , Ακαδημαϊκές

Εκδόσεις (2016): Κεφ. 5.
Μοριακή Φυσιολογία-Νευροβιολογία
Μάθημα 4ο: Η σύναψη (μέρος Β)

Διδάσκων: Παύλος Ρήγας

Ακαδημαϊκός Υπότροφος 2018-2019 του Παν. Πατρών

• Βιβλιογραφία

Ενεργός ζώνη Η χημική σύναψη:
σύναψη:
προσυναπτικά
• Τα συναπτικά κυστίδια είναι οργανίδια αποθήκευσης κβάντων νευροδιαβιβαστή
1 κυστίδιο=1 κβάντο απελευθερούμενου νευροδιαβιβαστή=αρκετές χιλιάδες νευροδιαβιβαστή
• Τα συναπτικά κυστίδια δεν κατανέμονται ομοιόμορφα στην προσυναπτική απόληξη,

αλλά συσσωρεύονται σε περιοχές όπου η προσυναπτική μεμβράνη είναι παχύτερη και
πιο πυκνή, τις ενεργούς ζώνες.
• Οι ενεργοί ζώνες είναι θέσεις στη μεμβράνη του προσυναπτικού νευρώνα στη σύναψη
όπου βρίσκεται ένας εξειδικευμένος μηχανισμός που επιτρέπει την κατευθυνόμενη ή
εστιασμένη απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή.
• Χαρακτηριστικό των «κλασσικών» νευροδιαβιβαστών

σύναψη:

σύναψη:
Η σύγκριση των διαφόρων συνάψεων επιδεικνύει δύο σημαντικά σημεία:
• Σε όλες τις συνάψεις ο νευροδιαβιβαστής απελευθερώνεται σε πακέτα.

• Οι διαφορετικές απαιτήσεις των συνάψεων μπορούν να ικανοποιηθούν από:
α) τον αριθμό των υποδοχέων που ενεργοποιούνται από ένα πακέτο
β) τον αριθμό των ενεργών ζωνών
γ) την πιθανότητα μιας ενεργού ζώνης να απελευθερώσει 1 κυστίδιο και
δ) την αγωγιμότητα των καναλιών των μετασυναπτικών υποδοχέων
σύναψη:
Η απελευθέρωση των συναπτικών κυστιδίων προσυναπτικά
• Σε κάθε χρονική στιγμή μικρός μόνο αριθμός κυστιδίων βρίσκεται στις ενεργές ζώνες
(δεξαμενή απελευθέρωσης). Τα περισσότερα κυστίδια της προσυναπτικής απόληξης
εντοπίζονται κοντά στην ενεργό ζώνη και είναι προσδεδεμένα σε νημάτια ακτίνης του
κυτταροσκελετού (δεξαμενή αποθήκευσης).
• το Ca2+ επιτρέπει στα κυστίδια της δεξαμενής αποθήκευσης να μετακινηθούν προς τη

θέση απελευθέρωσης και υποβοηθά τη συγχώνευσή τους με την κυτταρική μεμβράνη.
• Το Ca2+ εισέρχεται στην νευρική απόληξη μέσω τασεο-εξαρτώμενων διαύλων του που
ανοίγουν χάρις στην εκπόλωση που προκαλεί το δυναμικό ενέργειας.
• Κάθε δυναμικό ενέργειας απελευθερώνει 1-10 συναπτικά κυστίδια στις συνάψεις του
κεντρικού νευρικού συστήματος και περίπου 150 κυστίδια στη νευρομυϊκή απόληξη

Ο μοριακός μηχανισμός της απελευθέρωσης Η χημική σύναψη:
σύναψη:
των συναπτικών κυστιδίων προσυναπτικά
• Ο μοριακός μηχανισμός της απελευθέρωσης των συναπτικών κυστιδίων αποτελείται

από πρωτεϊνες που:
1. δεσμεύουν τα κυστίδια (στον κυτταροσκελετό) έτσι ώστε να προλαμβάνεται η τυχαία
μετακίνησή τους
2. καθοδηγούν τα ελεύθερα κυστίδια προς την ενεργό ζώνη
3. δεξαμενίζουν τα καθοδηγούμενα κυστίδια στην ενεργό ζώνη
4.επιτρέπουν τη συγχώνευση των συναπτικών κυστιδίων με την πλασματική μεμβράνη
και την εξωκυττάρωση
Η αποθήκευση των συναπτικών κυστιδίων Η χημική σύναψη:

σύναψη:
• Τα συναπτικά κυστίδια που βρίσκονται εκτός ενεργούς ζώνης αντιπροσωπεύουν μία

δεξαμενή αποθήκευσης του διαβιβαστή. Δεν περιφέρονται ελεύθερα, αλλά βρίσκονται
μάλλον δεσμευμένα ή προσδεδεμένα σε ένα δίκτυο νηματίων του κυτταρικού σκελετού.
• Συναψίνες (synapsins):
 οικογένεια 4 πρωτεϊνών που συμβάλλον στην πρόσδεση των συναπτικών κυστιδίων
πρίν από την κινητοποίησή τους
 αποτελούν υποστρώματα της cAMP-εξαρτώμενης και της Ca2+/καλμοδουλίνης-
εξαρτώμενης κινάσης
 απουσία διέγερσης (δηλαδή, δυναμικού ενέργειας) η συναψίνη δεν είναι
φωσφορυλιωμένη και συνδέει τα συναπτικά κυστίδια με νημάτια ακτίνης
 εκπόλωση (έλευση δυναμικού ενέργειας στην απόληξη): είσοδος Ca2+,
φωσφορυλίωση συναψίνης από Ca2+/καλμοδουλίνη-εξαρτώμενη κινάση
 η φωσφορυλίωση της συναψίνης απελευθερώνει τα κυστίδια από το κυτταρικό σκελετό
καθιστώντας τα διαθέσιμα για μετακίνηση προς την ενεργό ζώνη.

σύναψη:
Η κινητοποίηση των συναπτικών κυστιδίων Η χημική σύναψη:

σύναψη:
• Καθοριστικό ρόλο παίζουν ορισμένες μικρές πρωτεϊνες που δεσμεύουν GTP: Rab3a και
Rab3b.
• Καθοδηγούν τα συναπτικά κυστίδια προς τις θέσεις δεξαμενισμού (ελλιμενισμού,
docking) με σκοπό την απελευθέρωση

Η κινητοποίηση των συναπτικών κυστιδίων Η χημική σύναψη:
σύναψη:
Ο δεξαμενισμός των συναπτικών κυστιδίων Η χημική σύναψη:

σύναψη:
• Γενικό σχήμα κοινό σε όλα τα κύτταρα
• Όλες οι εκκρινόμενες πρωτεϊνες συντίθενται στα

ριβοσώματα και εισάγονται σε κοιλότητες του
ενδοπλασματικού δικτύου (endoplasmic
reticulum, ER)
• Όταν οι πρωτεϊνες αυτές εγκαταλείπουν το ER

καθοδηγούνται προς τη συσκευή Golgi με τη
μορφή κυστιδίων που σχηματίζονται από τη
μεμβράνη του ER
• τα κυστίδια δεξαμενίζονται και συγχωνεύονται

με τη μεμβράνη της συσκευής Golgi, αδειάζοντας
το περιεχόμενό τους στην κοιλότητά της όπου η
πρωτεϊνη υφίσταται μετατροπές
• κυστίδια που περιέχουν την ώριμη πρωτεϊνη

αποσπώνται και καθοδηγούνται προς την
επιφάνεια του κυττάρου, όπου η πρωτεϊνη Εικ. 15-12. NEYPOEΠIΣTHMH KAI ΣYMΠEPIΦOPA –
απελευθερώνεται με εξωκύττωση ΠANEΠIΣTHMIAKEΣ EKΔOΣEIΣ KPHTHΣ

σύναψη:
• Για τον δεξαμενισμό των κυστιδίων προτείνεται

ένας γενικός μοριακός μηχανισμός αποτελούμενος
από:
 Κυτταροπλασματικές πρωτεϊνες : κοινές για όλα
τα κυστίδια
 Μεμβρανικές πρωτεϊνες : ειδικές για κάθε
κυστίδιο και για κάθε μεμβράνη-στόχος.
Οι γενικές κυτταροπλασματικές πρωτεϊνες

παρεμβάλλονται ανάμεσα στις ειδικές.
Εικ. 15-12. NEYPOEΠIΣTHMH KAI ΣYMΠEPIΦOPA –

ΠANEΠIΣTHMIAKEΣ EKΔOΣEIΣ KPHTHΣ

σύναψη:

από:
Μεμβρανικές πρωτεϊνες
SNAP
• Κυτταροπλασματικές πρωτεϊνες : NSF
 NSF: N-ethylmaleimide sensitive fusion protein SNAP
(πρωτεϊνη συγχώνευσης ευαίσθητη στο Ν-
αιθυλομαλεϊμίδιο) Κυτταροπλασματικές
 SNAP: soluble NSF-attachment proteins πρωτεϊνες
(διαλυτές πρωτεϊνες σύνδεσης στη NSF)


σύναψη:

από:

• Μεμβρανικές πρωτεϊνες (SNAREs):

• SNAREs=SNAP Receptors)
 v-SNARE, πρωτεϊνη-δότης: ενσωματωμένη στη
μεμβράνη του κυστιδίου (vesicle)
 t-SNARE, πρωτεϊνη-λήπτης: ενσωματωμένη στη
μεμβράνη-στόχος (target)
Στον εγκέφαλο:
 v-SNAREs: συναπτομπρεβίνες (synaptobrevins) OR
VAMP (vesicle-associated membrane protein, πρωτεϊνες
συνδεδεμένες με τα κυστίδια)
 t-SNAREs: συνταξίνη (syntaxin), SNAP-25 ΠANEΠIΣTHMIAKEΣ EKΔOΣEIΣ KPHTHΣ
(Synaptosomal-associated protein 25)

σύναψη:

σύναψη:
SNAP-25

σύναψη:
Οι πρωτεΐνες SNARE και η δράση τοξινών. Τοξίνες, όπως του τετάνου,

είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που διασπούν ειδικά τις πρωτεΐνες SNARE και
μπορούν να σταματήσουν την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστού.

Συγχώνευση συναπτικών κυστιδίων με την πλασματική Η χημική σύναψη:
σύναψη:
μεμβράνη και Απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή προσυναπτικά
Οι πρωτεϊνες που επιτρέπουν τη συγχώνευση και την εξωκυττάρωση:
• 2 πρωτεϊνες της μεμβράνης των συναπτικών κυστιδίων:
 συναπτοταγμίνη (synaptotagmin) (P65): ένα διαμεμβρανικό τμήμα, περιέχει μια

δομική περιοχή δέσμευσης Ca2+. Παρουσία Ca2+ δεσμεύει φωσφολιπίδια: ενδέχεται
να αποκρίνεται στην είσοδο Ca2+, με εμβύθινση στη λιπιδική διπλοστιβάδα. Η
συναπτοταγμίνη θεωρείται σημαντικός αισθητήρας Ca2+
 συναπτοφυσίνη (synaptophysin): πολλές έλικες α οι οποίες διαπερνούν τη

μεμβράνη των κυστιδίων, ίσως να λειτουργεί ως δίαυλος

Συναπτοταγμίνη Συγχώνευση
συναπτικών κυστιδίων
Matthews (2000)
This close-up view of a nerve terminal shows a synaptic vesicle docked at the plasma membrane near two Ca2+ channels.
During priming, the plasma-membrane proteins syntaxin and SNAP-25 and the vesicle protein synaptobrevin form a complex
required for vesicle fusion with the plasma membrane9. The Ca2+ sensor that triggers fusion is thought to be the vesicle
protein synaptotagmin9. Schneggenburger and Neher2and Bollmann et al.3 show that the Ca2+ concentration needed to
trigger fusion is lower than previously thought. So the Ca2+ sensor does not need to be close to a single Ca2+ channel, where
the Ca2+ concentration is very high. Instead it can be some distance away from the channels, where the Ca2+ concentration is
lower as a result of diffusion. This means that more than one Ca2+ channel can influence neurotransmitter release. (Modified
from ref. 10.)

Συναπτοταγμίνη Συγχώνευση
Η συγχώνευση και απελευθέρωση των συναπτικών Συγχώνευση & Απελευθέρωση

κυστιδίων συναπτικών κυστιδίων

Πόρος συγχώνευσης Συγχώνευση
• Η συγχώνευση του συναπτικού κυστιδίου με την κυτταρική μεμβράνη οδηγεί στον παροδικό
σχηματισμό ενός πόρου συγχώνευσης: μια στενή κυτταροπλασματική γέφυρα που συνδέει
τη μεμβράνη του κυστιδίου με την κυτταρική μεμβράνη στην ενεργό ζώνη και που ενώνει τον
αυλό του κυστιδίου με τον εξωκυτταρικό χώρο.
• Αυτός ο λεπτός πόρος έχει μια μέση αγωγιμότητα 230 pS, παρόμοια με την αγωγιμότητα των
διαύλων χασματοσυνδέσεων στις ηλεκτρικές συνάψεις.
• Ο πόρος διαστέλλεται κατά την εξωκύττωση: Η διάμετρος των πόρων αυτών είναι συνήθως
1,5nm. Κατά την εξωκυττάρωση, ο πόρος διαστέλλεται μέχρι τα 50nm, ενώ παράλληλα
αυξάνεται σημαντικά η αγωγιμότητα.
• Η απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή είναι πολύ ταχεία, επομένως η συγχώνευση γίνεται σε

κλάσματα ms. Το πρωτεϊνικό σύμπλοκο υπεύθυνο για τη συγχώνευση των συναπτικών
κυστιδίων με την κυτταρική μεμβράνη είναι πολύ πιθανό να δημιουργείται πρίν από τη
συγχώνευση σε κατάσταση «ετοιμότητας» (priming) ώστε να ανταποκριθεί άμεσα στο
κατάλληλο σήμα (είσοδος Ca2+) προκαλώντας την συγχώνευση και την επακόλουθη
απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή.
Εικόνες ενεργών ζωνών και εξωκύτωσης

κυστιδίων. Α) Λεπτή τομή που δείχνει
συγκέντρωση κυστιδίων στις ενεργές ζώνες,
μερικά από τα οποία είναι ελιμενισμένα στη
μεμβράνη. B) Αμέσως μετά από διέγερση τα
κυστίδια συντήκονται με τη μεμβράνη. C)
Μετά από καταψυκτική θραύση. Τα κυστίδια
συντήκονται περίπου 50 nm από τις σειρές
των ενδομεμβρανικών σωματιδίων (κανάλια
ασβεστίου). D) Δύο κυστίδια είναι
ελιμενισμένα στη πλασματική μεμβράνη.
Επιπλέον φαίνονται ηλεκτρονικά πυκνά
στοιχεία. E) Αναπαράσταση της
προηγούμενης εικόνας. Οι πρωτεΐνες της
πλασματικής μεμβράνης (κίτρινο) φαίνεται να
σχηματίζουν δομή η οποία συνδέει τα
κυστίδια (μωβ) με τη μεμβράνη (πορτοκαλί).
Κοιτάζοντας την εικόνα από τη
κυτταροπλασματική πλευρά (Ε κάτω) οι
πρωτεΐνες φαίνεται να εκτείνονται από τα
κυστίδια και να συνδέονται στο κέντρο. F)
Σχηματική αναπαράσταση ενεργού ζώνης.
Μια δομή ευθυγραμμίζει τα κυστίδια και τα
συνδέει το ένα με το άλλο και με τη
πλασματική μεμβράνη.
Ανακύκλωση των συναπτικών κυστιδίων Η χημική σύναψη:

σύναψη:
Γιατί χρειάζεται η ανακύκλωση των συναπτικών κυστιδίων;
• η συναπτική απόληξη μπορεί να είναι πολύ μακριά από το κυτταρικό σώμα (όπου
βρίσκεται μεταξύ άλλων και η συσκευή Golgi)
• επομένως χρειάζεται η ανακύκλωση των συναπτικών κυστιδίων τοπικά από την
πλασματική μεμβράνη (έξω/ενδοκυτταρική ανακύκλωση), ειδάλλως η πλασματική
μεμβράνη της τελικής απόληξης θα μεγάλωνε και ο αριθμός των συναπτικών
κυστιδίων θα μίκραινε.

Οδοί ανακύκλωσης συναπτικών κυστιδίων Ανακύκλωση
Τρεις οδοί έχουν προταθεί

για την ανακύκλωση του
κυστιδίου:
1)Γρήγορο κλείσιμο του πόρου
(3)
και επαναδημιουργία του
κυστιδίου (“kiss and run”).
2)Πλήρης συγχώνευση και
επακόλουθη ενδοκύττωση
διαμέσου κλαθρίνης (clathrin),
αποβολή του περιβλήματος της (2)
κλαθρίνης και επιστροφής του
στη δεξαμενή.
3)Πλήρης συγχώνευση και (1)
ανακύκλωση όπως ανωτέρω
αλλά πρώτα το κυστίδιο
συγχωνεύεται με ενδόσωμα.
Ο ρόλος της NSF Ανακύκλωση


Ο κύκλος των συναπτικών κυστιδίων Ο κύκλος των

Ο κύκλος των συναπτικών κυστιδίων: Τα συναπτικά κυστίδια υποβάλλονται σε ένα κύκλο διακίνησης στις μεμβράνες των
αξονικών απολήξεων που διαμεσολαβεί την απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή. Βήμα 1, τα κυστίδια επαναδημιουργούνται
από τα ενδοσώματα ή με ανακύκλωση μετά την εξω-ενδοκυττάρωση και πληρούνται με νευροδιαβιβαστή. Βήμα 2, τα κυστίδια
μεταφέρονται κοντά στην ενεργό ζώνη της προσυναπτικής πλασματικής μεμβράνης όπου παραμένουν σε ένα σύμπλεγμα,
έτοιμα προς εξωκυττάρωση. Βήμα 3, τα κυστίδια συνδέονται στην ενεργό ζώνη με μια αντίδραση ‘ελιμενισμού’. Βήμα 4, τα
κυστίδια προετοιμάζονται να καταστούν έτοιμα για Ca2+ εξαρτώμενη συγχώνευση. Βήμα 5. Ca2+ προκαλεί το άνοιγμα πόρου,
απελευθερώνοντας το νευροδιαβιβαστή. Βήματα 6-8, Τα κυστίδια ανκυκλώνονται τοπικά άμεσα μετά το άνοιγμα του πόρου (6,
‘kiss and stay’), με ενδοκυττάρωση μέσω ενός γρήγορου μηχανισμού ανεξάρτητου κλαθρίνης (7, kiss and run) ή με κλαθρίνη
εξαρτώμενο τρόπο που περιλαμβάνει ενδοσώματα (8).

Οι πρωτεϊνες του συναπτικού κύκλου Ο κύκλος των
Οι πρωτεϊνες του συναπτικού κύκλου Ο κύκλος των

Πρωτεΐνες των συναπτικών Πρωτεϊνες που συνδέονται με Πρωτεϊνες της Πρωτεϊνες οι οποίες
κυστιδίων τα συναπτικά κυστίδια πλασματικής συνδυάζονται
μεμβράνης αντιστρεπτά με
πρωτεϊνες της
πλασματικής
Μεταφορείς νευροδιαβιβαστών: Υπάρχουν Munc 13s: Απαραίτητη για
Αμφιφυσίνη: πρωτεϊνη της απόληξης
μεμβράνης.
Munc 18s: Δεσμεύεται στις
τουλάχιστον 5 τύποι ειδικοί για ακετυλοχολίνη,
που συνδέεται με τα συναπτικά την εξωκυττάρωση. συνταξίνες
γλουταμικό , κατεχολαμίνες, γλυκίνη/GABA και ΑΤP.
Πρωτεϊνες rab: Rab3a, rab3c, rab5,rab7. Οι Νευρεξίνες:
κυστίδια με τη συναπτοταγμίνη. Μπορεί NSF: Τριμερής ATPαση.
πρωτεϊνες ευρίσκονται και ελεύθερες στο να παίζει ρόλο στην ενδοκυττάρωση.
Περιλαμβάνουν έναν από Πιθανός ρόλος στην
κυτταρόπλασμα και δεσμευμένες στη ΑP2 και κλαθρίνη: AP2 είναι τους υποδοχείς για την α- ανακύκλωση των κυστιδίων.
κυστιδιακή μεμβράνη. Ρυθμίζουν τον πρωτεϊνικό σύμπλεγμα που δεσμεύεται
λατροτοξίνη και μπορεί α/β/γ-SNAPs: Διαλυτές
δεξαμενισμό και τη συγχώνευση των σε συγκεκριμένο υποδοχέα στα συμμετέχει στην πρωτεϊνες που απαιτούνται
κυστιδίων. κυστίδια και στη πλασματική μεμβράνη
αναγνώριση μεταξύ των για τη σύνδεση των NSF στη
Ραμπφιλίνη 3Α: Περιφςρική μεμβρανική πρωτεϊνη
για να ξεκινήσει η επικάλυψη με νευρικών κυττάρων. μεμβράνη με ένα ATP
που δεσμεύει την rab3a, rab3c με τη χρήση GTP.
Είναι το υπόστρωμα για πολλαπλές πρωτεϊνες κλαθρίνη για την ενδοκυττάρωση. SNAP-25: Διασπάται από εξαρτώμενο τρόπο.
κινάσες και περιέχουν δύο περιοχές που μπορεί να Ca2+ ,καλμοντουλίνη εξαρτώμενη τις αλαντοτοξίνες Α και Ε
δεσμεύουν Ca2+. πρωτεϊνη κινάση Ι και ΙΙ ( CaMKI,
και δεσμεύεται στις
Συναψίνες Ια, Ιβ, ΙΙα, Ιιβ: Φέρουν θέσεις
CaMKII): Μπορούν να συνδυάζονταισυνταξίνες.
φωσφορυλίωσης. In vitro αντιδρούν με
μικροσωληνίσκους, νευρονημάτια, μικρονημάτια. με τα συναπτικά κυστίδια για να Συνταξίνες: Μεμβρανική
Συναπτομπρεβίνες (VAMPs): Μικρές μεμβρανικές φωσφορυλιώνουν τις συναψίνες. πρωτεϊνη που διασπάται
πρωτεϊνες που διασπώνται από την τοξίνη του Δυναμίνη 1: GTPαση απαιτούμενη για
από την αλαντοτοξίνη C1
τέτανου και από τις αλαντοτοξίνες B, D, F, G.
την ενδοκυττάρωση που και δεσμεύεται στις
Συναπτοφυσίνες: Μεμβρανικές πρωτεϊνες που
φωσφορυλιώνονται σε τυροσίνη και δεσμεύονται φωσφορυλιώνεται από την πρωτεϊνησυναπτοταγμίνες, SNAP-
στις συναπτομπρεβίνες.. κινάση C και αποφωσφορυλιώνεται 25, συναπτομπρεβίνες,
Συναπτοταγμίνες: Μεμβρανικές πρωτεϊνες με από την ασβεστιονευρίνη μετά απόmunk 13s, SNAPs, κανάλια
τουλάχιστον 12 ισομορφές, δεσμεύουν Ca2+ εκπόλωση της μεμβράνης και ασβεστίου και munk 18s
και φωσφολιπίδια και αλληλεπιδρούν με δεσμεύεται στην AP2. Σημαντική για
Τασεοεξαρτώμενα
νευρεξίνες AP2 και συνταξίνες. Η
κανάλια Ca2+ : υπεύθυνα
την αποκόλληση των κυστιδίων από τα
συναπτοταγμίνες Ι και ΙΙ προφανώς
λειτουργούν ως αισθητήρες Ca2+ στη γρήγορη
ενδοσώματα. για την είσοδο του
Ca2+ εξαρτώμενη απελευθέρωση Δυνεϊνη, Κινησίνη: Πρωτεϊνη ασβεστίου.
νευροδιαβιβαστή. μεταφοράς. Συνδέονται με τους RIM: Δεσμεύεται στη rab 3
Αντλία πρωτονίων: Πρωτεϊνικό σύμπλεγμα με με GTP εξαρτώμενο τρόπο
μικροσωληνίσκους και είναι υπεύθυνες
περισσότερες από 12 υπομονάδες. Δημιουργεί για την ορθόδρομη και αντίδρομη και μπορεί να
ηλεκτροχημική κλίση για τη πρόσληψη του
μεταφορά των κυστιδίων. διαμεσολαβεί τη δράση της
νευροδιαβιβαστή.
rab στη ρύθμιση της
21/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία-Νευροβιολογία
συγχώνευσης 33
Οι πρωτεϊνες των συναπτικών κυστιδίων Οι πρωτεϊνες των
Οι μεταφορείς των νευροδιαβιβαστών Οι πρωτεϊνες των

Μεταφορείς
νευροδιαβιβαστών:
Υπάρχουν τουλάχιστον 5
τύποι ειδικοί για
ακετυλοχολίνη,
γλουταμικό ,
κατεχολαμίνες,
γλυκίνη/GABA και ΑΤP.
Η αντλία πρωτονίων Οι πρωτεϊνες των
Αντλία πρωτονίων:
Πρωτεϊνικό σύμπλεγμα
με περισσότερες από 12
υπομονάδες. Δημιουργεί
ηλεκτροχημική κλίση για
τη πρόσληψη του
Synaptic vesicles are locally

recycled following
exocytosis and rapidly
refilled with
neurotransmitter from the
cytoplasm by a process that
depends on the
electrochemical gradient
generated by a proton
pump.
Συναψίνες Οι πρωτεϊνες των

Συναψίνες Ια, Ιβ, ΙΙα,

Ιιβ: Φέρουν θέσεις
φωσφορυλίωσης. In
vitro αντιδρούν με
μικροσωληνίσκους,
νευρονημάτια,
μικρονημάτια

Συναπτομπρεβίνες/ VAMP Οι πρωτεϊνες των
Συναπτομπρεβίνες
(VAMPs): Μικρές
μεμβρανικές πρωτεϊνες
που διασπώνται από την
τοξίνη του τέτανου και
από τις αλαντοτοξίνες B,
D, F, G.
Συναπτοφυσίνη Οι πρωτεϊνες των

Συναπτοφυσίνες:
Μεμβρανικές πρωτεϊνες
που φωσφορυλιώνονται
σε τυροσίνη και
δεσμεύονται στις
συναπτομπρεβίνες.
Άγνωστη λειτουργία.

Συναπτοταγμίνη Οι πρωτεϊνες των
Συναπτοταγμίνες:
Μεμβρανικές πρωτεϊνες με
τουλάχιστον 12 ισομορφές,
δεσμεύουν Ca2+ και
φωσφολιπίδια και
αλληλεπιδρούν με
νευρεξίνες AP2 και
συνταξίνες. Η
συναπτοταγμίνες Ι και ΙΙ
προφανώς λειτουργούν ως
αισθητήρες Ca2+ στη
γρήγορη Ca2+ εξαρτώμενη
απελευθέρωση
Μάθημα 4ο: Εισαγωγή στην Ηλεκτροφυσιολογία

Η δυναμική των συνάψεων
Η ηλεκτροφυσιολογία της πλασματικής μεμβράνης

Διδάσκων: Παύλος Ρήγας,

Ρήγας, PhD
20188-201

 Ετυμολογία
 Τί καταγράφουμε;
 Πώς καταγράφουμε;
 Μακροσκοπικά vs Μικροσκοπικά
 Μη παρεμβατικά vs Παρεμβατικά
 In vivo vs in vitro
• Καταγράφοντας την ηλεκτρική δραστηριότητα του εγκεφάλου in vitro:

 Διαφασικό θάλαμο vs Θάλαμος εμβάπτισης
• Νευροφυσιολογία της πλασματικής μεμβράνης των νευρώνων:

 Πόλωση-Υπερπόλωση-Εκπόλωση
 Τα δυναμικά της μεμβράνης:
 Δυναμικό ηρεμίας
 Δυναμικό Ενέργειας
 Διαβαθμισμένα δυναμικά
 Συναπτικά δυναμικά

Εισαγωγή: Ετυμολογία
“Give me a word, any word!”
Ηλεκτροφυσιολογία

Εισαγωγή: Ετυμολογία
“Give me a word!”
Εισαγωγή: Τι καταγράφουμε;
Τί καταγράφουμε;
Νευρικό Σύστημα
-Κεντρικό Νευρικό Σύστημα:
Εγκέφαλος και Νωτιαίος μυελός
-Περιφερικό Νευρικό
Σύστημα: Νεύρα
Π.χ. ΗΕΓ (ηλεκτροεγκεφαλογράφημα)
Διεγέρσιμους
Ιστούς Καρδιά
π.χ. ΗΚΓ (ηλεκτροκαρδιογράφημα)
Μύες
21/11/2018 π.χ. ΗΜΓ (ηλεκτρομυογράφημα)

Μοριακή Φυσιολογία-Νευροβιολογία 5
Εισαγωγή: Πώς καταγράφουμε
Πώς καταγράφουμε;
Μακροσκοπικά Μικροσκοπικά
Μή-παρεμβατικά Παρεμβατικά
Το Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ)

Μακροσκοπικό Μικροσκοπικό
Μη
Μη--παρεμβατικό Καταγραφή Ηλκετρικής Δραστηριότητας Εγκεφάλου Παρεμβατικό
Ηλεκτροφλοιογράφημα/ Δυναμικά Πεδίου/ Focal or Local

ΗΕΓ Electrocorticography field potentials (LFPs)
(ECoG)
Καταγραφές από το Καταγραφές από την

κρανίο επιφάνεια του εγκεφάλουLFPs «Εν τω βάθει» καταγραφές
ΗΕΓ
ECoG
Μη
Μη--παρεμβατικό Καταγραφή Ηλεκτρικής Δραστηριότητας Εγκεφάλου Παρεμβατικό
LFPs

Μη
Μη--παρεμβατικό Καταγραφή Ηλεκτρικής Δραστηριότητας Εγκεφάλου Παρεμβατικό
LFPs
LFPs
In Vivo In Vitro
Καταγράφοντας ηλεκτρική δραστηριότητα του εγκεφάλου in vitro
Οπτική πληροφορία Καταγραφή/Πληροφορία

Ηλεκτροφυσιολογίας
LFPs
Φάρμακο
In Vitro

barrel cortex
well studied thalamocortical network
dynamics & info processing
‘prototype’ sensory cortex
entire network in a slice
motor cortex
highly excitable
epileptogenic
Agranular
piriform cortex prefrontal cortex

highly excitable most associated with
epileptogenic mental disorders
older phylogenetically w/ age-dependent phenotype
associated w/ cortical
dysrhythmias
Top view
Coronal slice
Διαφασικός θάλαμος εν. Θάλαμος εμβάπτισης
Διαφασικός θάλαμος/ Θάλαμος εμβάπτισης/

Interface Chamber Submerged Chamber
Top view Top view
O2
inflow slice outflow
ramp
ACSF
Profile view
Profile view

Patch clamp set up with infrared-DIC optics*
* Διάταξη ενδοκυττάριων καταγραφών

κηλίδας με μικροσκόπιο διαφορικής
αντίθεσης παρεμβολών (DIC: differential
Interference Contrast)
Patch clamp set up with infrared-DIC optics

Field Potential
The submerged chamber
X 10
X 40
Intracellular
inflow slice outflow
21/11/2018 ProfileΜοριακή
view Φυσιολογία-Νευροβιολογία 18
Σχεδιάγραμμα 3ου μαθήματος

 Ετυμολογία
 Τί καταγράφουμε;
 Πώς καταγράφουμε;
 Μακροσκοπικά vs Μικροσκοπικά
 Μη παρεμβατικά vs Παρεμβατικά
 In vivo vs in vitro
• Καταγράφοντας την ηλεκτρική δραστηριότητα του εγκεφάλου in vitro:

 Διαφασικό θάλαμο vs Θάλαμος εμβάπτισης
• Νευροφυσιολογία της πλασματικής μεμβράνης των νευρώνων:

 Πόλωση-Υπερπόλωση-Εκπόλωση
 Τα δυναμικά της μεμβράνης:
 Δυναμικό ηρεμίας
 Δυναμικό Ενέργειας
 Διαβαθμισμένα δυναμικά
 Συναπτικά δυναμικά


Πόλωση-
Πόλωση-Υπερπόλωση
Υπερπόλωση--Εκπόλωση
Πόλωση
(δυναμικό ηρεμίας)
+
-
Υπερπόλωση Εκπόλωση
Νευρώνας
Πόλωση της μεμβράνης
[(Να+) + (Κ+)] έξω > [(Να+) + (Κ+)] μέσα
Να+
Κ+
Να+
Κ+
νευρικό κύτταρο

Δυναμικό ηρεμίας της μεμβράνης του νευρικού κυττάρου
κυττάρου
Κεφ.8. Kandel, Schwartz and Jessell:: Νευροεπιστήμη και

Συμπεριφορά. Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης (2011)
Ηλεκτρόδιο
Αναφοράς
Κατά σύμβαση θεωρούμε

το δυναμικό του
εξωκυττάριου υγρού μηδέν
Ηλεκτροτονικό δυναμικό: Αλλάζοντας το δυναμικό της μεμβράνης τεχνητά.

1. Εκπόλωση
Κεφ.8. Kandel, Schwartz and Jessell: Νευροεπιστήμη και


Ηλεκτροτονικό δυναμικό: Αλλάζοντας το δυναμικό της μεμβράνης τεχνητά.
2. Υπερπόλωση

Μάθημα 5ο: Εισαγωγή στην Ηλεκτροφυσιολογία



Ρήγας, PhD
2018--2019 του Παν. Πατρών

• Νευροφυσιολογία της πλασματικής μεμβράνης των νευρώνων (συνέχεια):

 Δυναμικό ηρεμίας του νευρικού κυττάρου
 Αντλία Να+ - Κ+
 Παθητικοί Υποδοχείς
 Δυναμικό ισορροπίας/αναστροφής των ιόντων: η εξίσωση του
Nernst
 Ο δίαυλος ως αγωγός/αντιστάτης ρεύματος
 Η μεμβράνη ως ισοδύναμο ηλεκτρικό κύκλωμα
 Υπολογισμός Δυναμικού Ηρεμίας: εξίσωση Goldman-Hodgkin-
Katz
 Ο ρόλος του Cl
Cl-- στο δυναμικό ηρεμίας της μεμβράνης
 Συμμεταφορείς κατιόντων-
κατιόντων-ιόντων χλωρίου
 Η μεταβολή της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης του χλωρίου [Cl-
Cl-]i
και της πολικότητας δράσης του GABA με την ανάπτυξη
 Ο τοκετός συνδέεται με μια απότομη και παροδική μεταβολή στην
πολικότητας της δράσης του GABA η οποία εξαρτάται από την
ωκυτοκίνη
 Μεταβολή στην πολικότητας της δράσης του GABA κατά την
ανάπτυξη:Προεκτάσεις για την επιληπτογένεση στον ώριμο &
ανώριμο εγκέφαλο
Πόλωση-Εκπόλωση-Υπερπόλωση
Πόλωση-
Υπερπόλωση--Εκπόλωση
Πόλωση
+
-
Νευρώνας

Πόλωση της μεμβράνης Πόλωση-Εκπόλωση-Υπερπόλωση
[(Να+) + (Κ+)] έξω > [(Να+) + (Κ+)] μέσα
Να+
Κ+
Να+
Κ+
Πόλωση της μεμβράνης Πόλωση-Εκπόλωση-Υπερπόλωση

Δυναμικό ηρεμίας της μεμβράνης του νευρικού κύ
κύτταρου
τταρου Πόλωση-Εκπόλωση-Υπερπόλωση

Ηλεκτρόδιο
Αναφοράς
Κατά σύμβαση θεωρούμε

το δυναμικό του
εξωκυττάριου υγρού μηδέν
Ηλεκτροτονικό δυναμικό: Αλλάζοντας το Πόλωση-Εκπόλωση-Υπερπόλωση
δυναμικό της μεμβράνης παθητικά

παθητικά..
1. Εκπόλωση


Ηλεκτροτονικό δυναμικό: Αλλάζοντας το Πόλωση-Εκπόλωση-Υπερπόλωση
δυναμικό της μεμβράνης παθητικ

παθητικά.
ά.
2. Υπερπόλωση

Δυναμικό Ηρεμίας Το δυναμικό ηρεμίας
Δυναμικό ηρεμίας νευρικού κυττάρου:

• το δυναμικό της μεμβράνης απουσία (διέγερσης)
• διατηρείται (σχετικά) σταθερό για παρατεταμένο χρόνο
Δυναμικό Ηρεμίας ~ -70 mV
Οφείλεται: ό,τι «χτίζει» η αντλία Να+-Κ+
1) Στην άνιση κατανομή θετικών ιόντων με δαπάνη ενέργειας
(λειτουργία της αντλίας Νa+-K+)
2) Στην παρουσία παθητικών διαύλων (leak or +
leakage channels): Νa+, K+, Cl-, Ca2+
3) Στην μεγάλη διαπερατότητα των ιόντων K+: άνιση κατανομή θετικών ιόντων
PK+ > PCl- (=45% PK+) > PNa+ (=4% PK+) > PCa2+ (~0)
-
Παθητικοί δίαυλοι:
• συνεχώς ανοιχτοί ≠ ελεγχόμενοι δίαυλοι
• δεν ανοίγουν ή κλείνουν ως απάντηση σε κάποιο
αναιρούν οι παθητικοί δίαυλοι
ερέθισμα (χημικό, ηλεκτρικό) αυθόρμητα (παθητικά) με διάχυση
• επιτρέπουν συγκεκριμένα ιόντα να περνούν τη
μεμβράνη
• διαπερατότητα (Ρ) : ορίζει την ευκολία με την οποία
ιόντα περνούν έναν δίαυλο. Η διαπερατότητα της
μεμβράνης δεν είναι ίδια για όλα τα ιόντα
Η παθητική διάχυση Να+ και Κ+ εναντίον ενεργούς Το δυναμικό ηρεμίας
μεταφοράς μέσω αντλίας
Παθητική διάχυση
Παθητική διάχυση

Οφείλεται:
1) Στην άνιση κατανομή θετικών ιόντων
(λειτουργία της αντλίας Νa+-K+)
2) Στην παρουσία παθητικών διαύλων (leak or
leakage channels): Νa+, K+, Cl-, Ca2+
3) Στην μεγάλη διαπερατότητα των ιόντων K+:
Kandel, Schwartz and Jessell: Νευροεπιστήμη και Συμπεριφορά.
Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης (2011)

Το δυναμικό μεμβράνης
δημιουργείται από τον
διαχωρισμό θετικών και
αρνητικών φορτίων εκατέρωθεν
της κυτταρικής μεμβράνης. Η
περίσσεια θετικών φορτίων
εξωτερικά και αρνητικών φορτίων

εσωτερικά της μεμβράνης ενός
εν ηρεμία νευρικού κυττάρου
αντιπροσωπεύει ένα μικρό
κλάσμα του συνολικού αριθμού
των ιόντων στο εσωτερικό του
κυττάρου και στο εξωτερικό

περιβάλλον του.
Η κατανομή ιόντων μπορεί να διαφέρει από είδος σε Το δυναμικό ηρεμίας
είδος
( της Γάτας)
(150) (5) ( -75)

(15) (150) (~+55)
(10) (125) (~-69)
(164) (30)


Οφείλεται:
1) Στην άνιση κατανομή θετικών ιόντων (λειτουργία της
αντλίας Νa+-K+)
2) Στην παρουσία παθητικών διαύλων (ή διαύλων εν
ηρεμία ή διαύλων διαρροής, leak or leakage
channels): Νa+, K+, Cl-, Ca2+
3) Στην μεγάλη διαπερατότητα των ιόντων K+:


Σημείωση:
• Άλλο δυναμικό ηρεμίας
(της μεμβράνης)
και άλλο δυναμικό
ισορροπίας/αναστροφής
ενός ιόντος
Το δυναμικό ηρεμίας
Δυναμικό Ισορροπίας ή Αναστροφής ενός ιόντος
Για κάθε ιόν, το δυναμικό ισορροπίας (ή

αναστροφής, Erev) είναι η τιμή του Nernst equation:
δυναμικού της μεμβράνης στην οποία η
καθαρή ροή σε οποιοδήποτε ανοιχτό
δίαυλο (κανάλι) είναι μηδέν (0). Με άλλα
στο Erev, οι χημικές και ηλεκτρικές δυνάμεις
βρίσκονται σε ισορροπία. Το Erev μπορεί να
υπολογιστεί από την εξίσωση του Nernst
equation.
How the cell’s equilibrum potential is

established?
https://www.youtube.com/watch?v=4kx9_0YwShE
https://www.youtube.com/watch?v=rcacx09VODc

Το δυναμικό ισορροπίας
Εξίσωση Nernst
Δυναμικό Ισορροπίας Κ+ : Εκ = RT ln K+ έξω = - 88 mV

ZF K+μέσα
R= Σταθερά των αερίων

Τ= Απόλυτη θερμοκρασία
Z= Σθένος του ιόντος
F= Σταθερά Faraday
Δυναμικό Ισορροπίας Na+ : ΕNa = + 59mV

Δυναμικό Ισορροπίας Cl- : ΕCl = - 65mV
Δυναμικό Ισορροπίας ή Αναστροφής ενός ιόντος Το δυναμικό ηρεμίας


Οι δίαυλοι ως αγωγοί ή αντιστάτες ρεύματος Το δυναμικό ηρεμίας

Αν η μεμβράνη του νευρώνα ήταν

διαπερατή μόνο ως προς το Κ+,
τότε:
Vm=EK
Vm= δυναμικό της μεμβράνης
EK= δυναμικό ισορροπίας του Κ+
Συσσωρευτής ή μπαταρία=
Αποθήκη ηλεκτρικής ενέργειας
που μπορεί να την αποδώσει ως
ρεύμα σε εξωτερικό κύκλωμα (με
άλλα λόγια: μια πηγή ρεύματος)




Η κυτταρική μεμβράνη των νευρώνων ως Το δυναμικό ηρεμίας
ισοδύναμο ηλεκτρικό κύκλωμα



Goldman-
Goldman-Hodgkin
Hodgkin--Katz (GHK) equation Το δυναμικό ηρεμίας

Ο ρόλος του Cl-
Cl- στο δυναμικό ηρεμίας της Το δυναμικό ηρεμίας
μεμβράνης
• όλα τα νευρικά κύτταρα έχουν εν ηρεμία διαύλους Cl-
• δεν έχουν όλα τα νευρικά κύτταρα αντλία (ενεργό μεταφορά) Cl-
Κατηγορία νευρικών κυττάρων ως ΑΠΟΥΣΙΑ ΠΑΡΟΥΣΙΑ
προς την παρουσία αντλίας Cl- ΑΝΤΛΙΑΣ Cl- ΑΝΤΛΙΑΣ Cl-
Από τη ροή Κ+ και Na+ (διότι οι
ενδοκυτταρικές τους συγκεντρώσεις
καθορίζονται από την αντλία Na+ - Κ+)
και όχι από τα ιόντα Cl- τα οποία δεν
ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΔΥΝΑΜΙΚΟΥ εμφανίζουν καθαρή ροή
ΗΡΕΜΙΑΣ
ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΑΣ • η ενδοκυττάρια συγκέντρωση του Cl-

ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗΣ Cl- μπορεί να μεταβληθεί ελεύθερα
• εξαρτάται μόνο από παθητικές
δυνάμεις (ηλεκτρικές (ηλεκτρικό
δυναμικό) και χημικές (κλίση
συγκέντρωσης)
• τα Cl- τείνουν σε μια ισορροπία
εκατέρωθεν της μεμβράνης
Το δυναμικό ισορροπίας του Cl

Cl-- & το δυναμικό ηρεμίας Το δυναμικό ηρεμίας
απουσία ενεργούς μεταφοράς Cl-
Cl-
• Το δυναμικό ισορροπίας του Cl- ισούται με το

δυναμικό ηρεμίας (κι επομένως δεν υπάρχει καθαρή
ροή Cl- όταν το κύτταρο ηρεμεί) λόγω απουσίας
ενεργούς μεταφοράς του Cl-.

Cl- στο δυναμικό της μεμβράνης Το δυναμικό ηρεμίας
• όλα τα νευρικά κύτταρα έχουν εν ηρεμία διαύλους Cl-

• δεν έχουν όλα τα νευρικά κύτταρα αντλία Cl-
Από τη ροή Κ+ και Na+ διότι οι
ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΔΥΝΑΜΙΚΟΥ
ΗΡΕΜΙΑΣ
καθορίζονται από την αντλία Na+ - Κ+
ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΑΣ • η ενδοκυττάρια συγκέντρωση του Cl-
ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗΣ Cl- μπορεί να μεταβληθεί ελεύθερα
• εξαρτάται μόνο από παθητικές
δυνάμεις (ηλεκτρικές (ηλεκτρικό
δυναμικό) και χημικές (κλίση
συγκέντρωσης)
• Υπάρχουν νευρικά κύτταρα τα οποία φέρουν στη μεμβράνη τους (συμ-)μεταφορείς

του Cl- οι οποίοι μεταφέρουν ενεργά ιόντα Cl- όχι με την άμεση δαπάνη μεταβολικής
ενέργειας (ATP), αλλά έμμεσα (δευτερογενής ενεργός μεταφορά), αξιοποιώντας την
ενέργεια που βρίσκεται στην χημική κλίση ενός άλλου ιόντος (όπως το K+, Na+) για
την οποία είχε δαπανηθεί (πρωτογενώς) μεταβολική ενέργεια.

Cl- στο δυναμικό της μεμβράνης Το δυναμικό ηρεμίας

Από τη ροή Κ+ και Na+ διότι οι Από τη ροή Κ+ , Na+ και Cl-
καθορίζονται από την αντλία Na+ - Κ+
ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΔΥΝΑΜΙΚΟΥ
ΗΡΕΜΙΑΣ
ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΑΣ • η ενδοκυττάρια συγκέντρωση του Cl- • η ενεργός μεταφορά έχει κατεύθυνση
ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗΣ Cl- μπορεί να μεταβληθεί ελεύθερα προς τα έξω, έτσι ώστε ο λόγος
• εξαρτάται μόνο από παθητικές εξωκυτταρικών προς ενδοκυτταρικά
δυνάμεις (ηλεκτρικές (ηλεκτρικό Cl- να είναι μεγαλύτερος από ό,τι θα
δυναμικό) και χημικές (κλίση ήταν εάν οφειλόταν μόνο στην
συγκέντρωσης) παθητική διάχυση
ΣΧΕΣΗ ΔΥΝΑΜΙΚΟΥ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ Στο δυναμικό ηρεμίας το Cl- βρίσκεται Το δυναμικό ισορροπίας του Cl- είναι
Cl- (ECl) ΚΑΙ ΔΥΝΑΜΙΚΟΥ ΗΡΕΜΙΑΣ στο δυναμικό ισορροπίας ή ηλεκτραρνητικότερο του δυναμικού
(Vm) αντιστροφής του: ηρεμίας:
ECl = Vm = -69 mV Πχ ECl = -75 mV > Vm (= -70 mV)

ΣΥ
ΣΥM
MΜΕΤΑΦΟΡΕΙΣ ΚΑΤΙΟΝΤΩΝ – ΙΟΝΤΩΝ Το δυναμικό ισορροπίας
του Cl-
ΧΛΩΡΙΟΥ ((CCCS
CCCS))
• CCCs: συμμεταφορείς που εγκαθιδρύουν την ηλεκτροχημική κλίση ιόντων

χλωρίου ανάμεσα στα κύτταρα και το εξωκυττάριο περιβάλλον
CCCs
Μεταφορά
chloride importing Chloride exporters
ιόντων προς την
CCCs CCCs
ίδια κατεύθυνση
(NKCCs, NCCs) (KCCs)
NKCCs: sodium/potassium/chloride cotransporters

NCCs: sodium chloride cotransporters KCC2
KCCs : potassium/chloride cotransporters
Μύθοι και Αλήθειες για το GABA Το δυναμικό ισορροπίας

του Cl-
• To GABA τί είδους νευροδιαβιβαστής;
ανασταλτικός διεγερτικός

Μύθοι και Αλήθειες για το GABA Το δυναμικό ισορροπίας
του Cl-
• To GABA τί είδους νευροδιαβιβαστής;
ανασταλτικός διεγερτικός εξαρτάται
…εξαρτάται από την ενδοκυττάρια

συγκέντρωση του χλωρίου [Cl-]i
Η μεταβολή της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης του Το δυναμικό ισορροπίας

του Cl-
χλωρίου [Cl-
Cl-]i με την ανάπτυξη
Y. Ben-Ari / Neuroscience 279 (2014) 187–219

Η μεταβολή της πολικότητας της δράσης του GABA Το δυναμικό ισορροπίας
του Cl-
με την ανάπτυξη
Η μεταβολή της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης του χλωρίου [Cl

Cl--]i και της Το δυναμικό ισορροπίας
πολικότητας της δράσης του GABA με την ανάπτυξη οφείλονται στη του Cl-
διαφορετική εκφραση συμμεταφορέων του Cl
Cl--

Η μεταβολή της πολικότητας της δράσης του GABA με την Το δυναμικό ισορροπίας
(μεταγεννητική) ανάπτυξη στον αρουραίο του Cl-
NKCC1>KCC2 NKCC1<KCC2
GABA shift
GABA εκπολωτικό
Πολικότητα δράσης του GABA
GABA υπερπολωτικό
~Ρ10
ωρίμανση
γέννηση
Κινητήρια δύναμη επί των ιόντων Cl- :
Τροποποιημένη εικόνα από
DF= Driving Force= Em – Ecl
Ο τοκετός συνδέεται με μια απότομη και παροδική μεταβολή στην Το δυναμικό ισορροπίας
πολικότητας της δράσης του GABA η οποία εξαρτάται από την ωκυτοκίνη του Cl-
=αναστολέας υποδοχέα
GABA εκπολωτικό
της ωκυτοκινης
Πολικότητα δράσης του GABA
GABA υπερπολωτικό
Τροποποιημένη εικόνα από


Μεταβολή στην πολικότητας της δράσης του GABA κατά την ανάπτυξη. Το δυναμικό ισορροπίας
του Cl-
Προεκτάσεις για την επιληπτογένεση στο ώριμο & ανώριμο εγκέφαλο
http://america.aljazeera.com/watch/shows/techknow/blog/2014/3/5/this-
is-your-brainoncannabidiol.html
του Cl-
ΑΝΩΡΙΜΟΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΣ
ΩΡΙΜΟΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΣ
Briggs and Galanopoulou, 2011

Μεταβολή στην πολικότητας της δράσης του κατά την ανάπτυξη. Το δυναμικό ισορροπίας
του Cl-
Οι αγωνιστές του GABA αποτελούν μια κοινή φαρμακευτική αγωγή για την
αντιμετώπιση των επιληπτικών κρίσεων στους ενήλικες. Τέτοια φάρμακα σε
νεογνά με επιληπτικές κρίσεις:
Περιορίζουν τις κρίσεις
Δύναται να προάγουν τις κρίσεις
του Cl-
Οι αγωνιστές του GABA αποτελούν μια κοινή φαρμακευτική αγωγή για την
αντιμετώπιση των επιληπτικών κρίσεων στους ενήλικες. Τέτοια φάρμακα σε
νεογνά με επιληπτικές κρίσεις:
Περιορίζουν τις κρίσεις
Δύναται να προάγουν τις κρίσεις

Μάθημα 6ο (ΜΕΡΟΣ Α):
Εισαγωγή στην Ηλεκτροφυσιολογία (μέρος 3ο)


Ρήγας, PhD
Ακαδημαϊκός Υπότροφος 2018-
2018-2019 του Παν. Πατρών

ΜΕΡΟΣ Α
 Δυναμικό Ηρεμίας:
 Η φυσιολογική σημασία του δυναμικού ηρεμίας
 Δυναμικό ενέργειας του νευρικού κυττάρου
 Τοπικά και μεταδιδόμενα σήματα της μεμβράνης των
νευρικών κυττάρων
 Κωδικοποίηση της αισθητικής & συναπτικής πληροφορίας
μετασυναπτικά
 Διαβαθμισμένα δυναμικά του νευρικού κυττάρου
 Εκπολωτικά και Υπερπολωτικά ρεύματα
 Διεγερτικά και Ανασταλτικά Μετασυναπτικά Δυναμικά

Οι φυσιολογική σημασία του δυναμικού ηρεμίας σε μια επαρκώς Η φυσιολογική σημασία του
δυναμικού ηρεμίας
αρνητική τιμή
• το κύτταρο δαπανά ενέργεια για τη διατήρηση των ενδοκυττάριων συγκεντρώσεων

των ιόντων K+ και Na+
• δηλαδή για τη διατήρηση του δυναμικού ηρεμίας του νευρώνα σε επαρκώς

αρνητικά επίπεδα
• Η φυσιολογική τιμή του δυναμικού ισορροπίας είναι σημαντική για πολλές

φυσιολογικές λειτουργίες:
• Παράδειγμα 1: το δυναμικό ενέργειας

• Παράδειγμα 2: η απορρόφηση γλυκόζης στο λεπτό έντερο
http://www.physiologyweb.com/lecture_notes/resting_membrane_potential/resting_membrane_potential_physiological_signi
ficance_of_the_membrane_potential.html
Η φυσιολογική σημασία του

Το δυναμικό ενέργειας δυναμικού ηρεμίας
Εκπόλωση= Είσοδος Na
Na+
+ που ξεκινά
@ -55
55mV
mV (ρεύμα πρός το κύτταρο)
Επαναπόλωση=
Επαναπόλωση= Έξοδος ΚΚ+
@ 0mV (ρεύμα από το κύτταρο)
εκπόλωση

Τασεοεξαρτώμενα Κανάλια
• Οι ελεγχόμενοι δίαυλοι (κανάλια) των ιόντων δεν είναι

διαρκώς ανοιχτοί.
• Τα τασεοεξαρτώμενα κανάλια ιόντων Na+ και K+,
ανοίγουν ανάλογα με την διαφορά δυναμικού (τάση) της
μεμβράνης του νευρικού κυττάρου.
• Όταν Vm=-70mV: κανάλια Na+ και K+ είναι κλειστά.
• Όταν Vm=-55mV (κατώφλιο δυναμικό): κανάλια Na+
ανοίγουν.
• Όταν Vm> 0mV: κανάλια K+ ανοίγουν.
Ο ρόλος του δυναμικού ηρεμίας στη δημιουργία φυσιολογικού Η φυσιολογική σημασία του
δυναμικού ενεργείας
• Προκειμένου ένας νευρώνας ή ένα μυϊκό κύτταρο

(γραμμωτών, καρδιακών και λείων μυών) να παράξει ένα
δυναμικό ενέργειας, το δυναμικό της μεμβράνης θα πρέπει να
εκπολωθεί από το δυναμικό ηρεμίας (~ -70mV) στο κατώφλιο
δυναμικό (~-50mV). Επειδή, στο κατώφλιο δυναμικό
ενεργοποιούνται τα τασεο-εξαρτώμενα κανάλια Na+ και K+.
• Η φυσιολογική δημιουργία δυναμικών ενέργειας εξαρτάται

από τη φυσιολογική τιμή του δυναμικού ηρεμίας:
• Τα τασεο-εξαρτώμενα κανάλια Na+ των νευρώνων,
των σκελετικών και των καρδιακών μυϊκών κυττάρων
μετά το άνοιγμά τους εισέρχονται σε μια μη-αγώγιμη igure 4. Na+ channel activation, inactivation, and recovery
from inactivation.
κατάσταση απενεργοποίησης (inactivation) και δεν Neuronal voltage-gated Na+ channels can exist in one of three
μπορούν να ξανα-ανοίξουν αν πρώτα δεν από- different conformations: closed state, open state, and inactive
state. At the resting membrane potential, Na+ channels are
απενεργοποιηθούν (de-inactivation) closed (non-conducting; pNa = 0). Membrane depolarization to the
• Η επαναφορά από την απενεργοποιημένη κατάσταση threshold voltage leads to the opening (activation) of voltage-
gated Na+ channels (channels conduct ions; pNa > 0). The
είναι τασεο-εξαρτώμενη. Επομένως, η επιστροφή του channels then spontaneously enter an inactive state (non-
conducting state; pNa = 0). Recovery from inactivation is a time-
δυναμικού της μεμβράνης στο δυναμικό ηρεμίας είναι and voltage-dependent process and takes about 3-5 ms.
καθοριστικής σημασίας για την επαναφορά αυτών των Channels in the open state do not directly return to the closed
state without entering the inactive state first. Inactive channels
καναλιών στην ανοιχτή (κι επομένως λειτουργική cannot enter the open state without returning to the closed state
κατάσταση). first. Even though the channel does not conduct Na+ ions in
either the closed or inactive state (pNa = 0), the two states
represent separate and distinct conformations of the channel.
http://www.physiologyweb.com/lecture_notes/resting_membrane_potential/resting_membrane_potential_physiological_significance_of_the
_membrane_potential.html

Ο ρόλος του δυναμικού ηρεμίας στη δημιουργία φυσιολογικού Η φυσιολογική σημασία του
• If due to a pathophysiological condition (such as elevated

extracellular K+ levels), the resting membrane potential approaches the
threshold potential for neuronal and muscle voltage-gated Na+
channels, the channels would enter the inactive state, from which they
cannot recover.
•The consequence of this will be devastating for the organism in that
neurons can no longer fire and cardiac myocytes can no longer
contract to pump blood through the circulatory system.
• It should be clear that this situation will result in the death of the
organism!
http://www.physiologyweb.com/lecture_notes/resting_membrane_potential/resting_membrane_potential_physiological_significance_of_the
_membrane_potential.html
Ο ρόλος του δυναμικού της μεμβράνης στη λειτουργία Η φυσιολογική σημασία του
δευτερογενών ενεργών μεταφορέων
• Na+-coupled cotransporters use the energy stored in the electrochemical gradient

of Na+ to drive ions and molecules against an electrochemical or a concentration
gradient across cell membranes.
Εxample: the Na+/glucose cotransporter (SGLT),
which couples the simultaneous cotranslocation
of 2 Na+ ions and 1 glucose molecule across the
apical membrane (i.e., brush border membrane)
of epithelial cells in the small intestine (leading to
glucose absorption) and kidney proximal tubules
(leading to glucose reabsorption) (Fig. 1).
http://www.physiologyweb.com/lecture_notes/resting_membrane_potential/resting_membrane_potential_physiological_significan
ce_of_the_membrane_potential.html

δευτερογενών ενεργών μεταφορέων: απορρόφηση γλυκόζης
• In the small intestine, this process is essential

for the absorption of glucose contained in
ingested food across the wall of the small
intestine. Once inside the cell, glucose leaves
the cell down a concentration gradient via the
activity of a facilitative glucose transporter
(GLUT) present in the basolateral membrane.
After transport across the wall of the small
intestine, glucose enters the circulation via
mucosal capillaries..
Figure 1. Transepithelial glucose transport in the small intestine

and kidney proximal tubules.
Transport of glucose from the lumen across the apical membrane and
into the cell is carried out by the Na+/glucose cotransporter (SGLT).
SGLT is a secondary active transporter and, thus, couples the downhill
movement of Na+ down its electrochemical gradient to the uphill
movement of glucose against a concentration gradient. Transport of
glucose out of the cell across the basolateral membrane is carried out
by the facilitative glucose transporter GLUT
δευτερογενών ενεργών μεταφορέων: επαναρρόφηση γλυκόζης
•In the kidneys, glucose is filtered out of the

glomerular capillaries to enter the Bowman's
space and later the lumen of the proximal tubule.
In healthy individuals, all of the glucose present
within the lumen of the proximal tubule is
reabsorbed across the wall of the proximal tubule.
Reabsorbed glucose then enters the peritubular
capillaries to reenter the circulation.
Εισαγωγή στη φυσιολογία του ανθρώπου

Lauralee Sherwood

δευτερογενών ενεργών μεταφορέων: επαναρρόφηση γλυκόζης
•In the kidneys, glucose is filtered out of the

glomerular capillaries to enter the Bowman's
space and later the lumen of the proximal tubule.
In healthy individuals, all of the glucose present
within the lumen of the proximal tubule is
reabsorbed across the wall of the proximal tubule.
Reabsorbed glucose then enters the peritubular
capillaries to reenter the circulation.
Εισαγωγή στη φυσιολογία του ανθρώπου

Lauralee Sherwood
Η στοιχειομετρία του συμμεταφορέα Na+/γλυκόζης Η φυσιολογική σημασία του

Figure 2. Ion/substrate coupling stoichiometry of the

Na+/glucose cotransporter (SGLT).
For every cycle of its transport, the Na+/glucose
cotransporter (SGLT) translocates 2 Na+ ions and 1
glucose molecule across the plasma membrane. Because
net charge is translocated across the plasma membrane
during the transport cycle, the process is electrogenic
and, thus, sensitive to the voltage difference across the
plasma membrane (see text for additional details). SGLT
is found in the apical membrane (i.e., brush border
membrane) of epithelial cells in the small intestine and
kidney proximal tubules (see Fig. 1).

Figure 3. Graphical representation of the effect of the

membrane potential (Vm) on concentrative capacity of
the Na+/glucose cotransporter (SGLT).
The effect of the membrane potential (Vm) is shown on the
concentrative capacity of the Na+/glucose cotransporter
(SGLT). The concentrative capacity of SGLT is shown as
the ratio of the intracellular to extracellular glucose
concentration (see Equation 2). The higher this ratio, the
greater is the concentrative capacity of the transporter.
Concentrative capacity increases exponentially as the
membrane potential becomes more negative. At a
typical membrane potential of −50 mV, SGLT can
accumulate glucose inside the cell to a level
approximately 4,000 times higher than the extracellular
concentration of glucose. To generate this plot, normal
physiological values were used: T = 37 °C + 273 = 310 K,
[Na+]o = 145 mM, and [Na+]i = 15 mM. Standard values
were used for R and F (see fundamental physical
constants).

It can be seen in Fig. 3 that the membrane potential provides

significant free energy for glucose accumulation inside
epithelial cells of the small intestine and kidney proximal
tubules. For a typical cell with the resting membrane potential
of −50 mV, the ratio of intracellular to extracellular glucose
concentration is approximately 4,000. That is to say that
SGLT can concentrate glucose inside the cell to a level
approximately 4,000 times higher than the concentration
outside the cell. Clearly, this represents active transport of
glucose into the cell. Specifically, this is Na+-coupled
secondary active transport because secondary active
transporters use the energy stored in ion gradients and not
through the hydrolysis of ATP as utilized by primary active
transporters. In the small intestine, this has physiological
significance for glucose absorption from food within the lumen
of the small intestine. In the kidney proximal tubules, this
contributes to complete glucose removal from the lumen
before the ultrafiltrate moves beyond the proximal tubules (to
enter the loop of Henle).

Pearce et al. 2015

ΜΕΡΟΣ Α
 Δυναμικό Ηρεμίας:
 Η φυσιολογική σημασία του δυναμικού ηρεμίας

Τοπικά και μεταδιδόμενα σήματα της μεμβράνης των νευρικών
κυττάρων
Σύναψη
νευρικός άξονας
τελική απόληξη
δενδρίτες

κυττάρων
Σύναψη
νευρικό κύτταρο νευροδιαβιβαστής

κυττάρων
κατώφλιο δυναμικό
δυναμικό ηρεμίας
1. Μικρό ερέθισμα-Υποκατώφλια Εκπόλωση


κυττάρων
ενεργό δυναμικό
2. Μεγάλο ερέθισμα-Υπερκατώφλια Εκπόλωση

Τοπικά και Μεταδιδόμενα σήματα στη μεμβράνη των νευρικών
κυττάρων

Συμπεριφιρά. Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης (2011)
Το δυναμικό ενέργειας
Εκπόλωση= Είσοδος Na
Na+
@ -55
55mV
mV (ρεύμα πρός το κύτταρο)
Επαναπόλωση=
Επαναπόλωση= Έξοδος ΚΚ+
@ 0mV (ρεύμα από το κύτταρο)
εκπόλωση


Τοπικά και Μεταδιδόμενα σήματα στη μεμβράνη των νευρικών

κυττάρων
Στερεότυπο Φαινόμενο


Κωδικοποίηση της αισθητικής & συναπτικής πληροφορίας
Κωδικοποίηση της αισθητικής & συναπτικής πληροφορίας


Ερέθισμα αυξημένης
έντασης
Ερέθισμα αυξημένης
διάρκειας

Σχεδιάγραμμα 4ου μαθήματος

15/03/2018 Πειραματική Φυσιολογία 27
Συναπτικά δυναμικά της μεμβράνης

Εκπολωτικά και Υπερπολωτικά Ρεύματα
ενεργό δυναμικό
εκπόλωση
κατώφλιο δυναμικό / ουδό
εκπόλωση επαναπόλωση
υπερπόλωση υπερπόλωση

Διεγερτικά και Ανασταλτικά Μετασυναπτικά Συναπτικά δυναμικά της μεμβράνης
Δυναμικά
1. Προσυναπτικά γεγονότα Μετασυναπτικά γεγονότα

Διέγερση/ενεργοποίηση μίας Διεγερτικό συναπτικό ρεύμα (2)
διεγερτικής σύναψης
(«διεγερτική ώση») (1)
2.
Επαναπολωτικό ρεύμα (3)
Επαναπολωτικό
ρεύμα Δημιουργία δυναμικού
3.Επαναπολωτικό ενέργειας (νευρικής ώσης) στον
ρεύμα
εκφυτικό κώνο (4)
4.

Δυναμικά
=Διέγερση ανασταλτικής σύναψης
ρεύμα
ρεύμα


Δυναμικά
ρεύμα
ρεύμα

Δυναμικά
Ποιά γεγονότα θα καταγράφαμε με μία ενδοκυττάρια καταγραφή
που καταγράφει το δυναμικό της μεμβράνης;
Προσυναπτικά γεγονότα Μετασυναπτικά γεγονότα
1.
Διέγερση/ενεργοποίηση μίας Διεγερτικό συναπτικό ρεύμα/
διεγερτικής σύναψης («διεγερτική διγερτικό μετασυναπτικό δυναμικό (2)
ώση») (1)
2. Επαναπολωτικό ρεύμα/
επαναπόλωση (3)
Επαναπολωτικό Δημιουργία δυναμικού ενέργειας
ρεύμα (νευρικής ώσης) στον εκφυτικό κώνο
3.Επαναπολωτικό (4)
ρεύμα
(2) Διεγερτικό δυναμικό
4.
(3) επαναπόλωση


Δυναμικά
Ποιά γεγονότα θα καταγράφαμε με μία ενδοκυττάρια καταγραφή
που καταγράφει το δυναμικό της μεμβράνης;
Προσυναπτικά γεγονότα Μετασυναπτικά γεγονότα
1.
Διέγερση/ενεργοποίηση μίας Διεγερτικό συναπτικό ρεύμα/
διεγερτικής σύναψης («διεγερτική διγερτικό μετασυναπτικό δυναμικό (2)
ώση») (1)
2. Επαναπολωτικό ρεύμα/
επαναπόλωση (3)
Επαναπολωτικό Δημιουργία δυναμικού ενέργειας
ρεύμα (νευρικής ώσης) στον εκφυτικό κώνο
3.Επαναπολωτικό (4)
ρεύμα
(2) Διεγερτικό δυναμικό

Κατώφλιο δυναμικό
4.
(3) επαναπόλωση

Δυναμικά
ρεύμα
ρεύμα
Διεγερτικό Ανασταλτικό
Μετασυναπτικό Δυναμικό Μετασυναπτικό Δυναμικό


Δυναμικά
• Excitatory Post Synaptic Potential, EPSP/ Διεγερτικό Μετασυναπτικό Δυναμικό(ΔΜΣΔ)
• Inhibitory Post Synaptic Potential, IPSP / Ανασταλτικό Μετασυναπτικό Δυναμικό

(AΜΣΔ)
• Excitatory Post Synaptic Current, EPSC/ Διεγερτικό Μετασυναπτικό Ρεύμα (ΔΜΣΡ)
• Inhibitory Post Synaptic Current, IPSC / Ανασταλτικό Μετασυναπτικό Δυναμικό

(AΜΣP)
Πώς συσχετίζεται δυναμικό (V) και ένταση ρεύματος (I);
V=I*R Νόμος του Ohm
V= το δυναμικό της μεμβράνης (η διαφορά δυναμικού στις δυο πλευρές της κυτταρικής
μεμβράνης)
Ι= το (καθαρό) ρεύμα ιόντων που περνά τη μεμβράνη μέσω του συνόλου των διαύλων της
R= η αντίσταση της μεμβράνης (αποδίδει τη «δυσκολία» με την οποία τα ιόντα περνούν
από την μία πλευρά της μεμβράνης στην άλλη)

15/03/2018
Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης (2011) Πειραματική Φυσιολογία 35
Δυναμικά
• Excitatory Post Synaptic Potential, EPSP/ Διεγερτικό Μετασυναπτικό Δυναμικό(ΔΜΣΔ)
• Inhibitory Post Synaptic Potential, IPSP / Ανασταλτικό Μετασυναπτικό Δυναμικό

(AΜΣΔ)
• Excitatory Post Synaptic Current, EPSC/ Διεγερτικό Μετασυναπτικό Ρεύμα (ΔΜΣΡ)
• Inhibitory Post Synaptic Current, IPSC / Ανασταλτικό Μετασυναπτικό Δυναμικό

(AΜΣP)
Πώς συσχετίζεται δυναμικό (V) και ένταση ρεύματος (I);
V=I*R Νόμος του Ohm
V= το δυναμικό της μεμβράνης (η διαφορά δυναμικού στις δυο πλευρές της κυτταρικής
μεμβράνης)
Ι= το (καθαρό) ρεύμα ιόντων που περνά τη μεμβράνη μέσω του συνόλου των διαύλων της
R= η αντίσταση της μεμβράνης (αποδίδει τη «δυσκολία» με την οποία τα ιόντα περνούν
από την μία πλευρά της μεμβράνης στην άλλη)

15/03/2018
Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης (2011) Πειραματική Φυσιολογία 36
Δυναμικά
Α. Διέγερση κυττάρου με Β. Διέγερση κυττάρου με
διεγερτικό συναπτικό ρεύμα τεχνητό εκπολωτικό ρεύμα
1.
2.
3.Επαναπολωτικό
ρεύμα
4.
Διεγερτικό
Μετασυναπτικό Δυναμικό V=I x R
V: το μετράμε
Ι: το προκαλέσαμε: (α) συναπτικά, (β) με γεννήτρια ρεύματος
R: το υπολογίζουμε (μέσω νόμου Ohm)
Δυναμικά
1.
2.
ρεύμα
4.
Ι: το προκαλέσαμε: (α) συναπτικά, (β) με γεννήτρια ρεύματος

Δυναμικά
1.
2.
ρεύμα
4.
Ι: το προκαλέσαμε: (α) συναπτικά, (β) με γεννήτρια
ρεύματος
Μάθημα 6ο (ΜΕΡΟΣ Β):
ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΠΛΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ
Κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί μάθησης και
μνήμης


Ρήγας, PhD

Δομή μαθήματος
 Μάθηση και Μνήμη στις Νευροεπιστήμες
 Τύποι Μνήμης: Έκδηλη και Άδηλη Μνήμη
Άδηλη μνήμη: Συνειρμική και Μη-συνειρμική
 Στάδια Μάθησης και Μνήμης: βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη
• Συναπτική πλαστικότητα:
 Συναπτική ολοκλήρωση vs Συναπτική πλαστικότητα
 Συναπτική ολοκλήρωση: χρονική και χωρική άθροιση
 Συναπτική πλαστικότητα: ενδυνάμωση vs αποδυνάμωση
• Συναπτική πλαστικότητα και Μνήμη

 Νευρωνική και συναπτική θεώρηση της μάθησης και μνήμης:
 Ιστορική αναδρομή
 Συναπτική θεώρηση της συνειρμικής μνήμης: Hebbian plasticity
 Νευροβιολογία της Άδηλης μάθησης και μνήμης

Νευροβιολογική μελέτη των κυτταρικών και μοριακών μηχανισμών της άδηλης, μη-συνειρμικής
μνήμης: εξοικείωση και ευαισθητοποίηση
 Eric Kandel: Το αντανακλαστικό της απόσυρσης στο σαλιγκάρι Aplysia
Το νευρωνικό δίκτυο του αντανακλαστικού της απόσυρσης στο σαλιγκάρι Aplysia
Εξοικείωση και Ευαισθητοποίηση στο σαλιγκάρι Aplysia: κυτταρικοί και μοριακοί
μηχανισμοί
Από τη βραχυπρόθεσμη στη μακροπρόθεσμη άδηλη μνήμη (ευαισθητοποίηση):
μοριακοί μηχανισμοί
 Νευροβιολογία της Έκδηλης μάθησης και μνήμης
 Νευροβιολογική μελέτη των κυτταρικών και μοριακών μηχανισμών της εδραίωσης της έκδηλης
μνήμης
 Μακροχρόνια Ενίσχυση (ΜΧΕ) (Long Term Potentiation, LTP)
 Νευροβιολογική μελέτη της MXE
 Κυτταρικοί μηχανισμοί: ταχεία επαγωγή, διατήρηση, ειδικότητα και συνειρμικότητα
 ΜΧΕ και Μνήμη, ΜΧΕ και Hebbian plasticity
 Μοριακοί μηχανισμοί:
 ο ρόλος των NMDA υποδοχέων
 ο ρόλος του Ca2+
Μακροχρόνια αποδυνάμωση, Long-Term Depression (LTD)

Νευροεπιστήμες Εισαγωγή
Η πρόκληση: Μια από μεγαλύτερες προκλήσεις των Νευροεπιστημών είναι

η κατανόηση των νοητικών διεργασιών με τις οποίες ο εγκέφαλος:
• προσλαμβάνει αισθητικές πληροφορίες αντίληψη

• τις επεξεργάζεται
• τις αποθηκεύει μνήμη
• τις ανακαλεί μάθηση
• ώστε να δράσει /ενεργήσει
(εντολές σε όργανα τελεστές: μύς και αδένες) συμπεριφορά
Μάθηση και Μνήμη Εισαγωγή
Μάθηση (learning): η απόκτηση γνώσεων ως αποτέλεσμα των

εμπειριών
Ορίζεται η απόκτηση γνώσεων ή δεξιοτήτων που είναι αποτέλεσμα

εμπειριών, οδηγιών ή και των δύο. Περιλαμβάνει την τροποποίηση της
συμπεριφοράς ως αποτέλεσμα των εμπειριών και εξαρτάται σε μεγάλο
βαθμό από την αλληλεπίδραση των οργανισμών με το περιβάλλον τους
(ανταμοιβή και τιμωρία)
Μνήμη (memory):
Η αποθήκευση της αποκτηθείσας πληροφορίας, ώστε να είναι

διαθέσιμη σε μελλοντική ανάκληση

Η νευρική βάση της μνήμης Εισαγωγή
Η νευρική βάση της μνήμης είναι δυνατόν να συνοψισθεί με δύο

γενικεύσεις:
• Η μνήμη δεν είναι ενιαία, υπάρχουν επιμέρους τύποι
• Η μνήμη έχει στάδια
• Η μνήμη εντοπίζεται συχνά σε διαφορετικές θέσεις του νευρικού

συστήματος:
 Σε πολλούς τύπους μάθησης, η μνήμη δεν εντοπίζεται σε μια

συγκεκριμένη δομή του εγκεφάλου
Τύποι Μνήμης
Τύποι και «τόποι» της μνήμης
Μνήμη
Έκδηλη Άδηλη
declarative implicit
• γνώση του «τι;» • γνώση του «πώς;»
• γνώση γεγονότων και προσώπων • γνώση κινητικών και αντιληπτικών ικανοτήτων
(αυτοβιογραφικά συμβάντα και τεκμηριωμένη που είναι απρόσιτες στη συνείδηση
Τύποι
γνώση)
• γνώση προσιτή στη συνείδηση (εκτίμηση, • έχει αυτόματο ή αντανακλαστικό χαρακτήρα:
σύγκριση, συνεπαγωγή) ανακαλείται χωρίς σκόπιμη προσπάθεια
• έκδηλες μνήμες μπορούν να δημιουργηθούν • δημιουργείται αργά με την πολλαπλή επανάληψη
με μία μόνο δοκιμή ή εμπειρία
• Ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου είναι πολύ πιο σημαντικές για ορισμένους τύπους μνήμης από ό,τι για
άλλους
• στην έκδηλη μνήμη παρεμβαίνει το • στην άδηλη μνήμη παρεμβαίνουν διάφορες
Τόποι
σύστημα του έσω κροταφικού λοβού αντιληπτικές και αντανακλαστικές οδοί (το
•σε αυτό ανήκει ο ιππόκαμπος ειδικό αισθητικό και ειδικό κινητικό σύστημα
• βλάβες του έσω κροταφικού λοβού που μετέχουν στο συγκεκριμένο μαθησιακό
διαταράσσουν μόνο τη μακρόχρονη έργο)
αποθήκευση νέων μνημών

Οι άδηλες μορφές μάθησης είναι συνειρμικές ή μη Τύποι Μνήμης
συνειρμικές
Μνήμη
• Η άδηλη μνήμη είναι δυνατόν να μελετηθεί σε

διάφορα αντανακλαστικά συστήματα είτε
Συνειρμική Μη Συνειρμική
σπονδυλωτών είτε ασπόνδυλων ζώων. Associative Non-associative
• Ακόμα κι απλά ασπόνδυλα είναι ικανά για • Το ζώο μαθαίνει να συσχετίζει ΔΥΟ • Το ζώο εκτίθεται μία
αντανακλαστική μάθηση ερεθίσματα Η’ φορά ή επανειλημμένα σε
ΈΝΑ ερέθισμα με ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΗ ΈΝΑ ερέθισμα
συμπεριφορά
• Γενικές μορφές άδηλης μάθησης/μνήμης
που παρατηρούνται σε μια ποικιλία ειδών:
Συνειρμική και μη συνειρμική Κλασική
εξαρτημένη
• Οι ψυχολόγοι μελετούν συχνά τις Ευαισθητοποίηση
μάθηση
άδηλες μορφές μάθησης Συντελεστική sensitization
υποβάλλοντας τα ζώα σε μια Classical conditioning Εξοικείωση
ελεγχόμενη αισθητική εμπειρία habituation
μάθηση
Operant conditioning

Μνήμη
Associative Non-associative
Συντελεστική Κλασική
εξαρτημένη εξαρτημένη Εξοικείωση Ευαισθητοποίηση
μάθηση μάθηση habituation sensitization
Operant conditioning Classical conditioning
• B.F. Skinner • Ivan Pavlov (τέλη 19ου αιώνα)

• μάθηση μέσω δοκιμής και • εξαρτημένο ερέθισμα (πχ ήχος
λάθους (learning through trial and από καμπανάκι)
error) • μη εξαρτημένο ερέθισμα (πχ
τροφή (ευχάριστο) ή ηλεκτρικό
ερέθισμα (δυσάρεστο))

Η μνήμη εγκαθίσταται σταδιακά Στάδια Μνήμης
Η αποθήκευση της αποκτηθείσας πληροφορίας γίνεται σε τουλάχιστον

δύο στάδια:
• τη βραχυπρόθεσμη μνήμη (short-term memory): διαρκεί από μερικά

δευτερόλεπτα έως ώρες
• τη μακροπρόθεσμη μνήμη (long-term memory): διατηρείται για ημέρες
ή χρόνια
Εδραίωση μνήμης (consolidation): η μετατροπή και παγίωση της

βραχυπρόθεσμης σε μακροπρόθεσμη μνήμη
εδραίωση
Βραχυπρόθεσμη Μακροπρόθεσμη
μνήμη μνήμη
Βραχυ-
Βραχυ- και Μακροπρόθεσμη Μνήμη Στάδια Μνήμης
Χαρακτηριστικό Βραχυπρόθεσμη μνήμη Μακροπρόθεσμη μνήμη
Χρόνος αποθήκευσης Άμεσα Σε δεύτερο χρόνο. Οι πληροφορίες θα

μετά την απόκτηση πρέπει να μεταφερθούν από τη
νέων πληροφοριών βραχυπρόθεσμη στη μακροπρόθεσμη
μνήμη μέσω του μηχανιμσού της
εδραίωσης που ενισχύεται από την
εξάσκηση ή την ανακύκλωση της
πληροφορίας στη βραχυπρόθεσμη
μνήμη
Διάρκεια Διαρκεί δευτερόλεπτα με ώρες Διατηρείται για ημέρες ή χρόνια
Χωρητικότητα Περιορισμένη Πολύ μεγάλη
Χρόνος ανάκλησης Ταχεία ανάκληση Βραδύτερη ανάκληση, με εξαίρεση τις

βαθιά εγχαραγμένες μνήμες που
ανακαλούνται ταχύτατα
Ανικανότητα Μόνιμη λήθη (απώλεια πληροφοριών). Η μνήμη Συνήθως παροδική μόνο αδυναμία
ανάκλησης εξασθενεί γρήγορα, εκτός αν οι πληροφορίες ανάκλησης. Σχετικά σατθερά
σταθεροποιηθούν σε μακροπρόθεσμη μνήμη μνημονικά ίχνη
(Μοριακός) Περιλαμβάνει παροδικές τροποποιήσεις στη Περιλαμβάνει σχετικά μόνιμες δομικές
Μηχανισμός λειτουργία προϋπάρχουσών συνάψεων, όπως ή λειτουργικές αλλαγές σε
αποθήκευσης αλλαγές στο ποσό των νευροδιαβιβαστών που προϋπάρχοντες νευρώνες, όπως της
απελευθερώνονται μετά από διέγερση των δημιουργία νέων συνάψεων. Η
προσυναπτικών νευρώνων ή αυξημένη σύνθεση νέων πρωτεϊνών
απόκριση (διεγερσιμότητα) των μετασυναπτικών διαδραματίζει σημαντικό ρόλο.
νευρώνων στους νευροδιαβιβαστές


Συναπτική ολοκλήρωση: χωρική και χρονική άθροιση ΔΜΣΔ
ΔΜΣΔ: Διεγερτικά Μετασυναπτικά

Δυναμικά
(Excitatory Postsynaptic Potentials,
EPSPs)

(4) Δυναμικό ενέργειας
(6) Διεγερτικό μετασυναπτικό

δυναμικό (ΔΜΣΔ, Excitatory
(1) Ερέθισμα: τεχνητός παλμός Postsynaptic Potential, EPSP)
(3) κατώφλιο δυναμικό
εκπολωτικού ρεύματος
(2) Δυναμικό μεμβράνης:

εκπόλωση
(4)
(5) νευροδιαβιβαστής
https://online.science.psu.edu/bisc004_activewd001/node/1907

Συναπτική ολοκλήρωση: χρονική άθροιση ΔΜΣΔ
1 sec
1 sec
1 Ηz

1 sec
1 sec
1 Ηz
Η χρονική άθροιση επιτρέπει διαδοχικές διεγέρσεις της ίδια σύναψης

συνδυαζόμενες στο χρόνο να επιτυγχάνουν μεγαλύτερες μετασυναπτικές
εκπολώσεις από ό,τι κάθε διέγερση χωριστά.

1 sec
1 Ηz
ΔΜΣΔ από α ΔΜΣΔ από β
Σύναψη Α Σύναψη Β

Συναπτική ολοκλήρωση: χωρική άθροιση ΔΜΣΔ
1 sec
1 Ηz
Η χωρική άθροιση επιτρέπει σύγχρονες διεγέρσεις διαφορετικών συνάψεων

συνδυαζόμενες στο χρόνο να επιτυγχάνουν μεγαλύτερες μετασυναπτικές
εκπολώσεις από ό,τι η μεμονωμένη διέγερση κάθε σύναψης χωριστά.
Η συναπτική ολοκλήρωση ΔΕΝ είναι συναπτική πλαστικότητα
Τυπική απόκριση
ΠΡΙΝ
Χρονική άθροιση Χωρική άθροιση
ΠΡΙΝ ΜΕΤΑ
ΜΕΤΑ
Όχι πλαστικότητα

Η συναπτική πλαστικότητα: ενδυνάμωση (ενίσχυση) ή αποδυνάμωση
ΠΡΙΝ
παρέμβαση
αλλαγή
συναπτική ενίσχυση συναπτική αποδυνάμωση
ΠΡΙΝ ΜΕΤΑ ΠΡΙΝ ΜΕΤΑ
Η συναπτική πλαστικότητα: ενδυνάμωση (ενίσχυση) ή αποδυνάμωση
ΠΡΙΝ
παρέμβαση
Συναπτική ΑΛΛΑΓΗ
Κατεύθυνση αλλαγής Θετική: Ενίσχυση/ενδυνάμωση Αρνητική: αποδυνάμωση
Διάρκεια αλλαγής Μακροπρόθεσμη Βραχυπρόθεσμη
Τόπος/μηχανισμός Προσυναπτική Μετασυναπτική

αλλαγής



Συναπτική πλαστικότητα και Μνήμη
ΠΡΙΝ
Τεχνητή παρέμβαση ? Φυσική

= πειράματα = νευροβιολογικές
(πρωτόκολλα διέγερσης) διεργασίες μάθησης
Αποτέλεσμα/ Καταγράφεται & Περιγράφεται Καταγράφεται & Περιγράφεται Αποτέλεσμα/
«αποτύπωμα» ηλεκτροφυσιολογικά συμπεριφορικά «αποτύπωμα»
συναπτική αλλαγή ? μνήμη

Συναπτική ΑΛΛΑΓΗ/ ΠΛΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ

αλλαγής

Νευροβιολογία μνήμης και μάθησης: Ιστορική Νευρωνική και Συναπτική θεώρηση
Αναδρομή της μνήμης και μάθησης
• Ramόn y Cajal 1894: Συναπτική θεωρία της μνήμης
Βραβείο Νόμπελ
Φυσιολογίας -
Ιατρικής το 1906
για τις μελέτες του
για τη δομή του
νευρικού
• David Hartley (μέσα 18ου αιώνα): Santiago Ramόn y Cajal (1852– 1934)
David Hartley (1705-1757)
Joseph LeDoux (2002): Synaptic Self. Κεφάλαιο 6: Small change

• William James (1890):
William James
• Sigmund Freud (~ 1900) (Father of American
Psychology) (1842–1910)
Sigmund Freud
(1856–1939)

Νευροβιολογία της Μάθησης και Μνήμης
ΠΡΙΝ
παρέμβαση ? Φυσική
• The Organization of Behavior
= νευροβιολογικές
(1949) διεργασίες μάθησης
Αποτέλεσμα/
• Διατύπωσε την πιο «αποτύπωμα»
ολοκληρωμένη (μέχρι τότε)
συναπτική θεώρηση της μνήμη
συνειρμικής μνήμης: Hebbian
plasticity
Donald Ο. Hebb
1904-1985
Συνειρμική μνήμη
Hebbian learning

Μνήμη

Hebbian plasticity
•
• κύτταρο Α δέχεται 2 συνάψεις από 2 ανεξάρτητα κύτταρα: S και W

• καθένα από αυτά τα κύτταρα συμμετέχει στην επεξεργασία
διακριτών/ανεξάρτητων ερεθισμάτων/πληροφοριών
ΔΗΛΑΔΗ: Είναι πιο πιθανό να
• η σύνδεση S-A: ισχυρή πυροδοτήσει το κύτταρο Α δυναμικό
• η σύνδεση W-A: ασθενής ενέργειας ως απόκριση σε εξωτερικά
ερεθίσματα που ενεργοποιούν τελικά το
κύτταρο S παρά το κύτταρο W
Ερέθισμα/πληροφορία Ερέθισμα/πληροφορία • Αν τα ερεθίσματα που επεξεργάζονται τα κύτταρα S & W

τύπου 1 τύπου 2 συμβούν ταυτοχρόνως τότε είναι πολύ πιθανό η ασθενής σύναψη
στο κύτταρο Α να ενεργοποιηθεί όταν το Α πυροδοτεί δυναμικά
ενέργειας λόγω της ενεργοποίησής του από της ισχυρή σύναψη.
• Αυτή η σύμπτωση έχει σαν αποτέλεσμα την ενίσχυση της

σύνδεσης W-A
•


ΠΡΙΝ
διεργασίες μάθησης
«αποτύπωμα»
μνήμη
Άδηλη
Συνειρμική Μη συνειρμική
Μαθαίνουμε να συνδυάζουμε Μαθαίνουμε τις ιδιότητες ενός
έναν τύπο ερεθίσματος με έναν ερεθίσματος
άλλον
Παραδείγματα: Παραδείγματα:
(α) κλασική εξαρτημένη (α) εξοικείωση

(β) συντελεστική (β) ευαισθητοποίηση
ΠΡΙΝ
Τεχνητή (πείραμα) παρέμβαση ? Φυσική

Μάρτυρας
Εξοικειωμένο
Κινητικός
νευρώνας Αποτέλεσμα/
Αισθητικός
νευρώνας
μνήμη
Άδηλη

Εικ. 36-1. Kandel, Schwartz and Jessell: Νευροεπιστήμη και
Συμπεριφορά. Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης (2011).
Μοριακοί μηχανισμοί της άδηλης, μη συνειρμικής Κυτταρικοί & Μοριακοί μηχανισμοί

Μνήμης και Μάθησης
μνήμης
Μάθηση:
• τροποποίηση της συμπεριφοράς
• τροποποίηση νευρωνικών δικτύων
• αλλαγές στο πρότυπο των σημάτων που
διαβιβάζονται μέσω των συνάψεων των
νευρωνικών δικτύων του εγκεφάλου
• 1968: Synaptic plasticity: linking learning behavior

and synapses (Kandel and Spencer) Eric Kandel Alden Spencer
(1929–) (1931–1977)

μνήμης
• ~ 1968: Synaptic plasticity: linking learning behavior to synapses in

invertebrates (Aplysia )
Aplysia californica
Το αντανακλαστικό της απόσυρσης στο Κυτταρικοί & Μοριακοί μηχανισμοί

σαλιγκάρι Aplysia
Το δίκτυο:
• σιφώνιο: όργανο αναπνοής που
εντοπίζεται στην κορυφή των
βραγχίων (αισθητικό όργανο)
• αισθητικός (προσαγωγός)
νευρώνας που συνέετεαι
μονοσυναπτικά με το κινητικό
νευρώνα
• κινητικός νευρώνας νευρώνει
βράγχια
Kandel et al. Principles in Neural Science (5th edition), ch.66
Η συμπεριφορά:
• απτικό ερέθισμα στο σιφώνιο προκαλεί
αντανακλαστική απόσυρση
Το θαλάσσιο σαλιγκάρι Aplysia punctata

Lodish et al. Molecullar Cell Biology, 4th
edition, 2000
Το αντανακλαστικό της απόσυρσης στον Κυτταρικοί & Μοριακοί μηχανισμοί
άνθρωπο
Εικ. 5-31. Lauralee Sherwood: Εισαγωγή στη Φυσιολογία του

Ανθρώπου, Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2016

https://youtu.be/P7Qjjl-CN4U
Aplysia californica

Τυπικό Εξοικείωση Ευαισθητοποίηση
αντανακλαστικό
Ερέθισμα Ένα αδιάφορο, ήπιο απτικό Επαναλαμβανόμενα ήπια Ένα αδιάφορο, ήπιο απτικό
ερέθισμα: απλό άγγιγμα απτικά ερεθίσματα ερέθισμα: απλό αγγιγμα
σιφωνίου. σιφωνίου ΜΕΤΑ από
(Αδιάφορο= ερέθισμα δεν δυνατό χτύπημα σιφωνίου
σχετίζεται με ανταμοιβή ή (δυσάρεστο ερέθισμα)
τιμωρία)
Συμπεριφορά Απόσυρση βραγχίων Το σαλιγκάρι δεν αποσύρει Ταχύτατη απόσυρση
τα βράγχια αγνοώντας τα βραγχίων ακόμα κι με ένα
ερεθίσματα απλό άγγιγμα του σιφωνίου
Νευρωνικό δίκτυο Καταστολή της σύναψης Ενίσχυση της σύναψης
μεταξύ προσαγωγών και μεταξύ προσαγωγών και
απαγωγών νευρώνων στα απαγωγών νευρώνων στα
βράγχια βράγχια
Το νευρωνικό δίκτυο του αντανακλαστικού

της απόσυρσης της Aplysia
edition, 2000
Το νευρωνικό δίκτυο του αντανακλαστικού Κυτταρικοί & Μοριακοί μηχανισμοί

της απόσυρσης στο σαλιγκάρι Aplysia
Δομή και εντοπισμός των τριών λειτουργικών τύπων

νευρώνων.
Ανθρώπου , Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2016


Εξοικείωση και Ευαισθητοποίηση στο Κυτταρικοί & Μοριακοί μηχανισμοί
Ακαδημαϊκές Εκδόσεις
Εικόνα 5-17 Sherwood L. (2016): Εισαγωγή στη Φυσιολογία του Ανθρώπου.
Οι ερευνητές έχουν δείξει ότι στο θαλάσσιο σαλιγκάρι Aplysia οι δύο

μορφές άδηλης, μη-συνειρμικής μνήμης –η ευαισθητοποίηση και η
εξοικείωση– οφείλονται σε διακριτές μεταβολές στην απελευθέρωση
του νευρο-διαβιβαστή από έναν προσυναπτικό νευρώνα. Οι
μεταβολές αυτές είναι αποτέλεσμα παροδικών τροποποιήσεων
στους διαύλους ιόντων.

Κυτταρικοί & Μοριακοί μηχανισμοί

Τα γεγονότα της συναπτικής νευροδιαβίβασης Μνήμης και Μάθησης


ΠΡΙΝ

?
μνήμη
Άδηλη


Εξοικείωση στο σαλιγκάρι Aplysia Μνήμης και Μάθησης
1 Kandel et al. Principles in Neural

Science (5th edition), ch.66
2
Νευροεπιστήμη και Συμπεριφορά. Πανεπιστημιακές

Εικ. 36-2. Kandel, Schwartz and Jessell:
Κινητικός
1 νευρώνας
Εκδόσεις Κρήτης (2011).
2 νευρώνας

ΠΡΙΝ

μνήμη
(1) Άδηλη
(2)

Εικ. 36-1&3. Kandel, Schwartz and Jessell: Νευροεπιστήμη
και Συμπεριφορά. Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης (2011).
ΠΡΙΝ

μνήμη
(1) Άδηλη
(2)


Lodish et al. Molecullar Cell

Το νευρωνικό δίκτυο του
Biology, 4th edition, 2000

απόσυρσης της Aplysia.
αντανακλαστικού της
Ευαισθητοποίηση:
• δεν αφορά τους προσυναπτικούς διαύλους Ca2+

• 5-HT (σεροτονίνη) απελευθερώνεται από έναν
διεγερτικό διάμεσο νευρώνα που συνάπτεται με τις
απολήξεις του προσυναπτικού νευρώνα
• η 5-ΗΤ ενεργοποιεί το σηματοδοτικό μονοπάτι του
δεύτερου αγγελιαφόρου της cAMP που προκαλεί
• αναστολή των διαύλων Κ+ με συνέπεια
• παράταση του δυναμικού ενέργειας
• παράταση του ανοίγματος των διαύλων Ca2+,
επομένως
• αυξημένη εισροή Ca2+
• αυξημένη απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή

Μορφές άδηλης, μη-
μη-συνειρμικής μνήμης Μνήμης και Μάθησης
Εξοικείωση Ευαισθητοποίηση
Ερέθισμα Επαναλαμβανόμενα ήπια απτικά ερεθίσματα Ένα αδιάφορο, ήπιο απτικό ερέθισμα:
απλό αγγιγμα σιφωνίου ΜΕΤΑ από
δυνατό χτύπημα σιφωνίου
(δυσάρεστο ερέθισμα)
Συμπεριφορά Το σαλιγκάρι δεν αποσύρει τα βράγχια Ταχύτατη απόσυρση βραγχίων ακόμα
αγνοώντας τα ερεθίσματα κι με ένα απλό άγγιγμα του σιφωνίου
Νευρωνικό δίκτυο Καταστολή της σύναψης μεταξύ προσαγωγών Ενίσχυση της σύναψης μεταξύ
και απαγωγών νευρώνων στα βράγχια προσαγωγών και απαγωγών
νευρώνων στα βράγχια
Συναπτική Πλαστικότητα Προσυναπτική Προσυναπτική
Δίαυλοι-στόχος Ca2+ K+
Εισροή Ca2+ Μειωμένη Αυξημένη
Απελευθέρωση Μειωμένη Αυξημένη

νευροδιαβιβαστή
Πολυπλοκότητα μνήμης Απλή Απλή
Είδος μνήμη Άδηλη Άδηλη

Ευαισθητοποίηση στο σαλιγκάρι Aplysia Κυτταρικοί & Μοριακοί μηχανισμοί
ΡΚΑ


Α. Ευαισθητοποίηση
βραγχίων Kandel et al. Principles in Neural Science (5th edition), ch.66
Β. Η προσυναπτική
ενίσχυση περιλαμβάνει
2 μοριακές οδούς

Νευροβιολογία της Μάθησης και Μνήμης:
Μνήμης: κλασική εξαρτημένη
ΠΡΙΝ

ΚΛΑΣΙΚΗ ΕΞΑΡΤΗΜΕΝΗ ΜΑΘΗΣΗ & ΜΝΗΜΗ
• πχ πειράματ του Ivan Pavlov διεργασίες μάθησης
• ένα αρχικά ασθενές ή αναποτελεσματικό ερέθισμα
(ήχος κουδουνιού) γίνεται πολύ αποτελεσματικό ως Αποτέλεσμα/
προς την παραγωγή αντίδρασης (σιαλόρροια) όταν
συνδυάζεται με ένα ισχυρό ερέθισμα (θέα τροφής)
μνήμη
(2) Άδηλη
(1)

Άδηλη μάθηση και μνήμη
Μη-συνειρμική Συνειρμική
Συμπεριφορά εξοικείωση ευαισθητοποίηση Κλασική εξαρτημένη
Συναπτική πλαστικότητα Προσυναπτική Προσυναπτική Προσυναπτική
Ομοσυναπτική Ετεροσυναπτική Ετεροσυναπτική διευκόλυνση με

καταστολή διευκόλυνση εξάρτηση δραστηριότητας
• Στην κλασική εξαρτημένη μάθηση και μνήμη μαθαίνουμε να συνδυάζουμε δυο

διαφορετικών τύπων (μη-συνειρμικά δηλαδή) ερεθίσματα:
ένα ασθενές ερέθισμα, εξαρτημένο (πχ ήχος κουδουνιού (πείραμα Pavlov)
ή απτικό ερέθισμα στο σιφώνιο (πείραμα Aplysia))
 ένα ισχυρό ερέθισμα, μη-εξαρτημένο (πχ θέα τροφής) ή ηλεκτροσόκ στην
ουρά)
• Σε αυτόν τον τύπο μάθησης είναι σημαντικά:
 η χρονική αλληλουχία με την οποία παρουσιάζονται τα ερεθίσματα: το
εξαρτημένο ερέθισμα πρέπει να προηγηθεί του μη εξαρτημένου
 το μεσοδιάστημα των ερεθισμάτων
• Ετεροσυναπτική διευκόλυνση με εξάρτηση δραστηριότητας: η διευκόλυνση ενισχύεται εάν το

εξαρτημένο ερέθισμα παράγει δυναμικά ενέργειας πρίν από την άφιξη του μη εξαρτημένου
ερεθίσματος

Ομοσυναπτική Ετεροσυναπτική Ετεροσυναπτική διευκόλυνση

καταστολή διευκόλυνση με εξάρτηση δραστηριότητας
Μοριακός μηχανισμός  Καταστολή διαύλων 5-HT=↑cAMP,  PKA,  Δυναμικά ενέργειας=↑iCa2+, 
Ca2+,  μείωση δίαυλοι Κ+, παράταση καλμοδουλίνης,  αδενυλικής
συναπτικής δυναμικών ενέργειας,  κυκλάσης, ↑cAMP, κτλ όπως
απελευθέρωσης δίαυλοι Ca2+,  αύξηση στην ευαισθητοποίηση
συναπτικής
απελευθέρωσης
Μοριακό μοντέλο της συναπτικής δράσης στη κλασική Κυτταρικοί & Μοριακοί μηχανισμοί
εξαρτημένη μάθηση
Εικ. 36-8. Kandel, Schwartz and Jessell: Νευροεπιστήμη και Συμπεριφορά. Πανεπιστημιακές
Τί κάνει η
cAMP;

Δράσεις cAMP
Νευροβιολογία της Άδηλης Μάθησης και Μνήμης

Διαφορετικά είδη
μάθησης και μνήμης Ευαισθητοποίηση Κλασική εξαρτημένη
Σοκ στην ουρά και μετά απτικό Απτικό ερέθισμα στο σιφώνιο και
ερέθισμα στο σιφώνιο μετά σοκ στην ουρά
Διαφορετικό συναπτικό
μηχανισμό
Κοινή δίκτυο νευρώνων
• 5-ΗΤ
Διαφορετική ρύθμιση • 5-ΗΤ • Ca2+-εξαρτώμενη καλμοδουλίνη
της αδενυλικής
κυκλάσης + +
Παραγωγή cAMΡ από τον
ίδιο μοριακό μηχανισμό
(αδενυλική κυκλάση) Αδενυλική κυκλάση
+ +
Μικρή αύξηση cAMP Μεγάλη αύξηση cAMP
Το μοριακό υπόβαθρο της

συναπτικής πλαστικότητας που έχει Κλιμακωτή αντίδραση cAMP
σχέση με άδηλες μορφές μάθησης &
μνήμης Το ίδιο παραγόμενο μόριο σε διαφορετικές ποσότητες

Από τη βραχυπρόθεσμη στην μακροπρόθεσμη ευαισθητοποίηση
• ΔΕΝ μπορούμε να πούμε ότι η κλιμακωτή αντίδραση/αύξηση cAMP μετατρέπει

την ευαισθητοποίηση σε κλασική εξαρτημένη μάθηση γιατί εμπλέκουν
διαφορετικούς συναπτικούς μηχανισμούς.
• Ωστόσο η κλιμακωτή αντίδραση/αύξηση cAMP ως αποτέλεσμα της

επαναλαμβανόμενης ενεργοποίησης του ίδιου συναπτικού μηχανισμού αποτελεί
τη βάση της μετατροπής της βραχυπρόθεσμης σε μακροπρόθεσμη μνήμη
• Η μακρόχρονη διευκόλυνση είναι ευαισθητοποίηση

μια διαβαθμισμένη επέκταση της μακρόχρονη
βραχύχρονης διεργασίας
βραχύχρονη
λεπτά ώρες εβδομάδες
• Ωστόσο, βραχύχρονη και μακρόχρονη μνήμη είναι διακριτές

διεργασίες: χρήση αναστολέων της πρωτεϊνοσύνθεσης ή
σύνθεσης mRNA (σε πειραματόζωα)=επιλεκτική καταστολή
της μακροχρόνιας μνήμης, χωρίς να επηρεάζουν τη
βραχύχρονη.
ΑΡΑ, μακρόχρονη μνήμη σημαίνει πρωτεϊνοσύνθεση

ευαισθητοποίηση
μακρόχρονη
Από βραχύχρονη σε μακρόχρονη ευαισθητοποίηση:
Επανειλημμένο ερέθισμα= ↑ cAMP

↑ PKA όταν αυξάνεται αρκετά μετατοπίζεται στον πυρήνα,
όπου:
• φωσφορυλιώνει/ενεργοποιεί CREB (εξαρτώμενη από τη cAMP μεταγραφική ρυθμιστική
πρωτεϊνη)

η CREB ενεργοποιεί γονίδια που

έχουν 2 μακροχρόνιες συνέπειες:
(1) ενεργοποίηση της υδρολάσης

της ουβικιτίνης (ubiquitin)=
+ PKA διαρκής κινάση
(2) ενεργοποίηση γονιδίων

υπεύθυνων για την αύξηση των
συναπτικών συνδέσεων, μέσω:
(α) αύξηση των προσυναπτικών
απολήξεων
(β) αύξησης του αριθμού των
ενεργών ζωνών στις
προσυναπτικές απολήξεις
(γ) αύξησης του αριθμού των
δενδριτών του μετασυναπτικού
νευρώνα


μνήμης
Νευροβιολογία της ‘Εκδηλης

‘Εκδηλης Μάθησης και Μνήμης
ΠΡΙΝ
μνήμη
Έκδηλη
Μελέτη ιππόκαμπου. Γιατί;

LTP
Από τη βραχυπρόθεσμη στη μακροπρόθεσμη μνήμη
εδραίωση
μνήμη LTP μνήμη
• απλές μορφές μνήμης • πιο σύνθετες μορφές

•άδηλη μνήμη μνήμης
• μη συνειδητή • έκδηλη μνήμη
επίγνωση • συνειδητή επίγνωση
• διαρκεί ώρες • διαρκεί μέρες ή
εβδομάδας
LTP: Long-term potentiation/ MXE: Μακροχρόνια Ενίσχυση
• περιλαμβάνει μονιμότερες αλλαγές στη λειτουργία των συνάψεων

• αυξημένη χρήση προϋπάρχουσας σύναψης προκαλεί τροποποιήσεις οι οποίες ενισχύουν
τη λειτουργική σύνδεση ανάμεσα σε ένα συγκεκριμένο προσυναπτικό και μετασυναπτικό
νευρώνα
• Η ΜΧΕ παρατηρείται κυρίως στον ιππόκαμπο: μια περιοχή που παίζει σημαντικό ρόλο
στη μετατροπή της βραχυπρόθεσμης στη μακροπρόθεσμη μνήμη
Ιππόκαμπος LTP
Εικόνα 5-16 Το μεταιχμιακό

σύστημα
Αυτή η ημιδιαφανής όψη του
εγκεφάλου αποκαλύπτει τις
δομές που συγκροτούν το
μεταιχμιακό σύστημα.
Sherwood L. (2016): Εισαγωγή στη
Φυσιολογία του Ανθρώπου. Ακαδημαϊκές
Εκδόσεις
Ο ιππόκαμπος φαίνεται να
είναι μόνο παροδικός χώρος
αποθήκευσης της
μακρόχρονη μνήμης.
Μεταβιβάζει πληροφορίες
που αποκτήθηκαν πρός
άλλες περιοχές (φλοιό
εγκεφαλικών ημισφαιρίων)
για μόνιμη αποθήκευση
05/12/2018 65
Dr. Brenda Milner

MNI, McGill University Ο ασθενής
H.M.
05/12/2018 66
Η μακροχρόνια ενίσχυση (ΜΧΕ, Long

Long--term Potentiation,
Potentiation, LTP)
ΠΡΙΝ
50 msec
Τεχνητή παρέμβαση
• Τέτανος: σύντομη (1sec), υψηλής
συχνότητας (100Hz) σειρά ηλεκτρικών
διεγέρσεων
1 sec
Terje Lømo Tim Bliss

(1935- ) (1940- )
META
ΠΡΙΝ ΜΕΤΑ
Από λεπτά ή ώρες
Μακροχρόνια ενίσχυση,
Long-term potentiation (LTP)

LTP
Potentiation, LTP)

(1935- ) (1940- )
tetanus
Terje Lømo: “The discovery of long-term potentiation”, Philosophical Transactions of the

Royal Society B: Biological Sciences, bd. 358, nr. 1432, 29. Αpril 2003, s. 617-620
Χαρακτηριστικά της ΜΧΕ LTP
• MXE: ένα τεχνητό φαινόμενο, δεν μπορούμε να ισχυριστούμε,

επομένως, ότι αποτελεί το νευροφυσιολογικό μηχανισμό της
μνήμης. Αλλά, μάλλον, ότι εμπλέκει μηχανισμούς της μνήμης
και μάθησης.
Χαρακτηριστικά ενός
μηχανισμού μνήμης:
• ταχεία επαγωγή
• διατήρηση
• εξειδίκευση
• συνειρμικότητα

Αυτά είναι
χαρακτηριστικά και
του LTP;

H ΜΧΕ επάγεται γρήγορα και διατηρείται LTP

(1935- ) (1940- )
• ταχεία επαγωγή √
• διατήρηση √
Ερέθισμα που επάγει LTP πχ • εξειδίκευση
high-frequency stimulation • συνειρμικότητα

Η Μακροχρόνια Ενίσχυση είναι ειδική LTP
Bliss and Lomo (1973)
• εξειδίκευση √


Η Μακροχρόνια Ενίσχυση είναι συνειρμική LTP
Levy and Stewart (1979)
• συνειρμικότητα/
συνεργατικότητα √

Τι είναι η ΜΧΕ; LTP

μνήμης. Αλλά, μάλλον, ότι εμπλέκει τους μηχανισμούς της
μνήμης και μάθησης.
Long-term potentiation (LTP) is a model μηχανισμού μνήμης:
for studying the synaptic basis of • ταχεία επαγωγή √
Hebbian plasticity. • διατήρηση √
• συνειρμικότητα √

Πώς οι υποδοχείς NMDA εξηγούν τη ΜΧΕ; LTP
Input B
http://www.macmillanhighered.com/BrainHoney/Resource/6716/
digital_first_content/trunk/test/hillis2e/asset/img_ch34/c34_fig02
Input A
.html
LTP
Glutamatergic transmission: NMDA and AMPA receptors
• Οι NMDA υποδοχείς κατέχουν κεντρική θέση στον μοριακό μηχανισμό της μακροχρόνιας
ενίσχυσης (ΜΧΕ, LTP)
 Ασυνήθιστοι υποδοχείς: χημικός έλεγχος & τασεο-εξάρτηση

 Για να ανοίξουν προϋποθέτουν τη σύμπτωση 2 γεγονότων:
o απελευθέρωση Glu στη σύναψη, για να ανοίξει η πυλη του διαύλου
o εκπόλωση του μετασυναπτικού νευρώνα, για να απομακρυνθεί το ιόν Mg2+
που αποφράσει το δίαυλο
• Ο μετασυναπτικός νευρώνας μπορεί να εκπολωθεί επαρκώς με 2 τρόπους:
Χρονική άθροιση EPSPs Χωρική άθροιση EPSPs

• Προκύπτει από • Προκύπτει από συγκλίνοντες
επαναλαμβανόμενη (στο ίδιο μετασυναπτικό
πυροδότηση μεμονωμένου κύτταρο) προσυναπτικούς
προσυναπτικού νευρώνα νευρώνες που πυροδοτούν
συγχρονισμένα

LTP
ΠΗΓΗ: Breedlove, et al., Biological Psychology, Fifth Edition, published by Sinauer Associates
© 2007 Sinauer Associates and Sumanas, Inc.
KEYWORDS: Synapse, NMDA receptor, AMPA receptor, synaptic enhancement http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/receptors.html
LTP
Weak stimulation
http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/receptors.html
LTP
Weak stimulation
LTP
Weak stimulation
LTP
Weak stimulation
LTP
Weak stimulation
LTP
Weak stimulation:
Postsynaptic response is exclusively AMPA mediated
LTP
Strong and/or high frequency stimulus
LTP
LTP

LTP
LTP
LTP
Μοριακός μηχανισμός LTP LTP

Sherwood L. (2016): Εισαγωγή στη Φυσιολογία του
Ανθρώπου. Ακαδημαϊκές Εκδόσεις
05/12/2018 91
Η ΜΧΕ και η μακροπρόθεσμη μνήμη προϋποθέτουν LTP
πρωτεϊνοσύνθεση
εδραίωση
• απλές μορφές μνήμης • πιο σύνθετες μορφές

•άδηλη μνήμη Ενεργοποίηση NMDA μνήμης
• μη συνειδητή • έκδηλη μνήμη
επίγνωση • συνειδητή επίγνωση
Είσοδος Ca2+
• δίχως εβδομάδας
πρωτεϊνοσύνθεση • απαραίτητη
πρωτεϊνοσύνθεση πρωτεϊνοσύνθεση
Η είσοδος Ca2+ μέσω NMDA υποδοχέων:
 επάγει ΜΧΕ
 επάγει μακροπρόθεσμη μνήμη
 επάγει πρωτεϊνοσύνθεση
Υποδοχείς NMDA, είσοδος Ca2+

Ca2+,, πρωτεϊνοσύνθεση LTP
• CREB: cAMP Responsive Element Binding Protein,

Προσδενόμενη πρωτεϊνη στην αλληλουχία απόκρισης στη
cAMP, μεταγραφικός παράγοντας
• Immediate early genes (IEG): άμεσα πρωϊμα γονίδια

Οι υποδοχείς NMDA receptors και η ΜΧΕ
ΜΧΕ:: μια LTP
ανασκόπηση
Μακροχρόνια ενίσχυση LTD

Μακροχρόνια αποδυνάμωση (Long
(Long Term Depression)

Μάθημα 8ο: ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΠΛΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ

Κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί μάθησης και
μνήμης:
μνήμης:
Οι μοριακοί μηχανισμοί της άδηλης, μη-
μη-συνειρμικής
μνήμης


Ρήγας, PhD


Μνήμη

ΠΡΙΝ
μνήμη
Άδηλη
άλλον

μνήμης
Μάθηση:
• τροποποίηση της συμπεριφοράς
• τροποποίηση νευρωνικών δικτύων
• αλλαγές στο πρότυπο των σημάτων που
διαβιβάζονται μέσω των συνάψεων των
νευρωνικών δικτύων του εγκεφάλου
• 1968: Synaptic plasticity: linking learning behavior

and synapses (Kandel and Spencer) Eric Kandel Alden Spencer
(1929–) (1931–1977)


μνήμης
• ~ 1968: Synaptic plasticity: linking learning behavior to synapses in

invertebrates (Aplysia )
Aplysia californica

Το δίκτυο:
• σιφώνιο: όργανο αναπνοής που
εντοπίζεται στην κορυφή των
βραγχίων (αισθητικό όργανο)
• αισθητικός (προσαγωγός)
νευρώνας που συνέετεαι
μονοσυναπτικά με το κινητικό
νευρώνα
• κινητικός νευρώνας νευρώνει
βράγχια
Kandel et al. Principles in Neural Science (5th edition), ch.66
Το θαλάσσιο σαλιγκάρι Aplysia punctata

edition, 2000
Το αντανακλαστικό της απόσυρσης στον Κυτταρικοί & Μοριακοί μηχανισμοί

άνθρωπο

Ανθρώπου, Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2016

Aplysia californica

τιμωρία)

edition, 2000

Το νευρωνικό δίκτυο του αντανακλαστικού Κυτταρικοί & Μοριακοί μηχανισμοί
της απόσυρσης στο σαλιγκάρι Aplysia
Προσαγωγός νευρώνας
Απαγωγός νευρώνας Δομή και εντοπισμός των τριών λειτουργικών τύπων

νευρώνων.
Ανθρώπου , Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2016





Τα γεγονότα της συναπτικής νευροδιαβίβασης Μνήμης και Μάθησης

ΕΞΟΙΚΕΙΩΣΗ

Νευροβιολογία της Μάθησης και Μνήμης: ΕΞΟΙΚΕΙΩΣΗ
ΠΡΙΝ

Μάρτυρας
Κινητικός
νευρώνας
μνήμη
Άδηλη

ΠΡΙΝ

?
μνήμη
Άδηλη


12/12/2018
12/12/2018
2
1
νευρώνας
Κινητικός
νευρώνας
Εξοικείωση στο σαλιγκάρι Aplysia
2
1
ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ
18
17
Εικ. 36-2. Kandel, Schwartz and Jessell: Kandel et al. Principles in Neural
Νευροεπιστήμη και Συμπεριφορά. Πανεπιστημιακές Science (5th edition), ch.66
Νευροβιολογία της Μάθησης και Μνήμης: ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ
ΠΡΙΝ

μνήμη
(1) Άδηλη
(2)

ΠΡΙΝ

μνήμη
(1) Άδηλη
(2)


Lodish et al. Molecullar Cell

Το νευρωνικό δίκτυο του
Biology, 4th edition, 2000

απόσυρσης της Aplysia.
αντανακλαστικού της
Ευαισθητοποίηση:
• δεν αφορά τους προσυναπτικούς διαύλους Ca2+

• 5-HT (σεροτονίνη) απελευθερώνεται από έναν
διεγερτικό διάμεσο νευρώνα που συνάπτεται με τις
απολήξεις του προσυναπτικού νευρώνα
• η 5-ΗΤ ενεργοποιεί το σηματοδοτικό μονοπάτι του
δεύτερου αγγελιαφόρου της cAMP που προκαλεί
• αναστολή των διαύλων Κ+ με συνέπεια
• παράταση του δυναμικού ενέργειας
• παράταση του ανοίγματος των διαύλων Ca2+,
επομένως
• αυξημένη εισροή Ca2+
• αυξημένη απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή

Μορφές άδηλης, μη
μη--συνειρμικής μνήμης Μνήμης και Μάθησης


ΡΚΑ



• Τα συναπτικά κυστίδια που βρίσκονται εκτός ενεργούς ζώνης αντιπροσωπεύουν μία

δεξαμενή αποθήκευσης του διαβιβαστή. Δεν περιφέρονται ελεύθερα, αλλά βρίσκονται
μάλλον δεσμευμένα ή προσδεδεμένα σε ένα δίκτυο νηματίων του κυτταρικού σκελετού.
• Συναψίνες (synapsins):
 οικογένεια 4 πρωτεϊνών που συμβάλλον στην πρόσδεση των συναπτικών κυστιδίων
πρίν από την κινητοποίησή τους
 αποτελούν υποστρώματα της cAMP-εξαρτώμενης και της Ca2+/καλμοδουλίνης-
εξαρτώμενης κινάσης
 απουσία διέγερσης (δηλαδή, δυναμικού ενέργειας) η συναψίνη δεν είναι
φωσφορυλιωμένη και συνδέει τα συναπτικά κυστίδια με νημάτια ακτίνης
 εκπόλωση (έλευση δυναμικού ενέργειας στην απόληξη): είσοδος Ca2+, φωσφορυλίωση
συναψίνης από Ca2+/καλμοδουλίνη-εξαρτώμενη κινάση
 η φωσφορυλίωση της συναψίνης απελευθερώνει τα κυστίδια από το κυτταρικό σκελετό
καθιστώντας τα διαθέσιμα για μετακίνηση προς την ενεργό ζώνη.


Μάθημα 9ο : ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ
ΝΕΥΡΩΝΙΚΩΝ ΔΙΚΤΥΩΝ
Η παρατετεμένη δραστηριότητα νευρωνικών δικτύων
του φλοιού του εγκεφάλου
Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών


Ρήγας, PhD
2018-201
2019
Δομή Μαθήματος
• Θεώρηση του ΚΝΣ: από την αισθησιαρχία στην αυτοματία
 Ο νωτιαίος μυελός ως κεντρικός γεννήτορας προτύπων
 Sherrington vs Brown: νωτιαία αντανακλαστικά vs ρυθμικότητα
• Ο φλοιός του εγκεφάλου ως κεντρικός γεννήτορας προτύπων (Central Pattern
Generator)
 Ο φλοιός του εγκεφάλου: ανατομική και λειτουργική οργάνωση
 Αισθητικός vs Κινητικός φλοιός
 Κοκκώδης vs Άκοκκος φλοιός
 Φλοιϊκές στήλες
 Το θαλαμοφλοιϊκό σύστημα
 Οι ρόλοι του θαλαμοφλοιϊκού συστήματος
 Καταστάσεις του εγκεφάλου: ενεργοποιημένη vs μη ενεργοποιημένη
 Τα κύματα του εγκεφάλου
 Παράμετροι κυματομορφών ΗΕΓ: πλάτος και συχνότητα
 Η βραδεία ταλάντωση (slow oscillation):
 Ο εγκέφαλος παραμένει ενεργός κατά τη διάρκεια του ύπνου: Mircea
Steriade
 Ο φλοιός παραμένει ενεργός σε λεπτές τομές εγκεφάλου: David
19/12/2018
McCormick & Maria Sanchez-Vives
• Η βραδεία ταλάντωση του φλοιού ενδοκυτταρικά: Up & Down states («άνω» και
«κάτω» καταστάσεις του φλοιού)
 «Άνω» κατάσταση (Up state)=παρατεταμένη νευρωνική δικτυακή
δραστηριότητα (persistent neuronal network activity)
 Η σημασία της παρατεταμένης νευρωνικής δικτυακής δραστηριότητας
 στον φυσιολογικό εγκέφαλο
 στον παθολογικό εγκέφαλο
• Η παρατεταμένη νευρωνική δικτυακή δραστηριότητα ως το νευροβιολογικό
υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης
 Η κυτταρική βάση της ενεργούς μνήμης: ηλεκτροφυσιολογικές καταγραφές
κατά την συμπεριφορική άσκηση της καθυστερημένης απόκρισης (delayed
response task)
 Μελετώντας in vitro τη θαλαμοφλοιϊκή σύναψη
 Προκλητές θαλαμοφλοιϊκές αποκρίσεις στον σωματοαισθητικό φλοιό: άμεση
& καθυστερημένη
 Πιθανοί ρόλοι των άμεσων και καθυστερημένων προκλητών
θαλαμοφλοιϊκών αποκρίσεων στον σωματοαισθητικό φλοιό

Ο νεοφλοιός ως τελικός αποδέκτης Θεώρηση του ΚΝΣ: από την
αισθησιαρχία στην αυτοματία
αισθητικών ερεθισμάτων
τηλεγκέφαλος
νεοφλοιός
θάλαμος
φλοιός
ακοή
όραση
Περιβάλλον
γεύση
σωματοαίσθηση
Modified from: http://graphics8.nytimes.com/images/2007/08/01/health/adam/19236.jpg

Αισθητική οδός
Ο νωτιαίος μυελός ως κεντρικός
γεννήτορας προτύπων
cortex
Η πρόσληψη και
επεξεργασία
thalamus αισθητικών
πληροφοριών
στο Νευρικό
Σύστημα είναι:
Spinal cord
(α) ειδική:
ακολουθεί
συγκεκριμένη
συναπτική οδό
(β) σταδιακή
periphery
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/imagepages/8679.htm
Αισθητική οδός
Ο νωτιαίος μυελός ως κεντρικός
cortex
thalamus
cortex
Spinal cord Nervous

System
thalamus
periphery
Spinal cord
periphery

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/imagepages/8679.htm
Θεώρηση του ΚΝΣ: Από την αισθησιαρχία στην Ο νωτιαίος μυελός ως κεντρικός
αυτοματία
Heracleitus (535-475 B.C.) Plato (428-347 B.C.)

“αν κοινωνήσωμεν αληθεύομεν, ά δε αν Περί Ιδεών
“only in ιδιάσωμεν ψευδόμεθα”
communion are Eternal forms:
we in the truth,” Ζούμε στην αλήθεια όταν κοινωνούμε, accessible not
to the senses
ζούμε στο ψέμα όταν ιδιωτεύουμε
but to the
Ιδιώτης (Idiotis) = someone who does not mind alone
participate in public life (out of
communion)= … ιδιωτεία (mental
David Hume (1711-1776) Immanuel Kant (1724-1804)
deprivation), idiot Rationalism (ρασιοναλισμός/

Empiricism (εμπειρισμός/ αισθησιαρχία) :
ορθολογισμός) :
• knowledge comes only or primarily the mind imposes its own inherent
from sensory experience categories or forms upon incipient
• the view that all concepts originate in experience
experience
http://www.britannica.com
Θεώρηση του ΚΝΣ: Από την αισθησιαρχία στην Ο νωτιαίος μυελός ως κεντρικός
αυτοματία.
αυτοματία. Το παράδειγμα του νωτιαίου μυελού
Heracleitus (535-475 B.C.)

Plato (428-347 B.C.)
Περί Ιδεών
Sir Charles Scott Sherrington, 1857 – 1952

Η λευκή και φαιά ουσία του νωτιαίου μυελού Νωτιαίος μυελός
Εικόνα 5-
5-26 Τομή του νωτιαίου μυελού Από Lauralee Sherwood (2016): Εισαγωγή στη Φυσιολογία του Ανθρώπου
Ή οπίσθια ρίζα
• Η λευκή ουσία εξωτερικά, η φαιά ουσία εσωτερικά

• φαιά ουσία= κυτταρικά σώματα, δενδρίτες και νευρογλοιακά κύτταρα (απουσία μυελίνης)
• λευκή ουσία=νευράξονες (μυελίνη)
Οι προσαγωγές ίνες εισέρχονται στον νωτιαίο μυελό μέσω των οπίσθιων ριζών και οι απαγωγές
ίνες εξέρχονται μέσω των πρόσθιων ριζών. Οι προσαγωγές και οι απαγωγές ίνες περιέχονται
στα νωτιαία νεύρα.
19/12/2018 10
Αισθησιαρχική θεώρηση του νωτιαίου μυελού: Ο φλοιός του εγκεφάλου ως κεντρικός
νωτιαία αντανακλαστικά
Sir Sherrington, 1857 – 1952
The Nobel Prize in

Physiology, 1932
Αισθησιαρχική θεώρηση του νωτιαίου μυελού: Ο νωτιαίος μυελός ως κεντρικός


Αισθησιαρχική θεώρηση του νωτιαίου μυελού: Ο νωτιαίος μυελός ως κεντρικός
Interneurons
“The integrative action of the nervous system”
The Nobel Prize in Physiology 1932
Αισθησιαρχική θεώρηση του νωτιαίου μυελού: Ο φλοιός του εγκεφάλου ως κεντρικός

Sir Charles Scott Sherrington
Αισθητική είσοδος
Κινητική έξοδος

ενδονευρώνας
Κεντρικός έλεγχος νευρωνικών δικτύων νωτιαίου Ο νωτιαίος μυελός ως κεντρικός
μυελού
Θεώρηση του Νωτιαίου Μυελού: Από την Ο νωτιαίος μυελός ως κεντρικός


Plato (428-347 B.C.)
Περί Ιδεών
As early as 1911, it was

recognized, by the
experiments of T. Graham
Brown, that the basic
pattern of stepping can be
produced by the spinal cord
without the need of
descending commands from
the cortex or sensory
Sir Charles Scott Sherrington, 1857 – 1952 Μοριακή Φυσιολογία-Νευροβιολογία
19/12/2018 inputs. 16
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1932
Θεώρηση του Νωτιαίου Μυελού: Από την Ο νωτιαίος μυελός ως κεντρικός

Plato (428-347 B.C.)
Περί Ιδεών
Sir Charles Scott Sherrington, 1857 – 1952 Μοριακή Φυσιολογία-Νευροβιολογία

19/12/2018 17
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1932 Thomas Graham Brown (1882–1965)
Decerebrate Cat walks and exhibits multiple gait Ο νωτιαίος μυελός ως κεντρικός
patterns
• https://www.youtube.com/watch?v=wPiLLplofYw

Fictive locomotion in an isolated spinal cord if you Ο νωτιαίος μυελός ως κεντρικός
add neuromodulators
• https://www.youtube.com/watch?v=ZA0URG5jcdM
dorsal (ραχιαία)
Ventral (κοιλιακά)
L= lumbar (οσφυϊκό)
l=left, r=right
Flexor= καμπτήρας μυς
Extensor=εκτείνοντας μυς
Η λευκή και φαιά ουσία του νωτιαίου μυελού Νωτιαίος μυελός
Εικόνα 5-
5-26 Τομή του νωτιαίου μυελού Από Lauralee Sherwood (2016): Εισαγωγή στη Φυσιολογία του Ανθρώπου
Ή οπίσθια ρίζα
• Η λευκή ουσία εξωτερικά, η φαιά ουσία εσωτερικά

• φαιά ουσία= κυτταρικά σώματα, δενδρίτες και νευρογλοιακά κύτταρα (απουσία μυελίνης)
• λευκή ουσία=νευράξονες (μυελίνη)
Οι προσαγωγές ίνες εισέρχονται στον νωτιαίο μυελό μέσω των οπίσθιων ριζών και οι απαγωγές
ίνες εξέρχονται μέσω των πρόσθιων ριζών. Οι προσαγωγές και οι απαγωγές ίνες περιέχονται
στα νωτιαία νεύρα.
19/12/2018 20
Generator)
Steriade
19/12/2018
Θεώρηση του εγκεφάλου: Από την αισθησιαρχία Ο φλοιός του εγκεφάλου ως κεντρικός
στην αυτοματία
Brain
Mircea Steriade (1924–2006)
Spinal cord

Thomas Graham Brown (1882–1965)
Ο φλοιός του εγκεφάλου ως κεντρικός
Φλοιός εγκεφαλικών ημισφαιρίων γεννήτορας προτύπων
• Λεπτός: 2-3 mm 1 cm 3 mm
...............αλλά
• με μεγάλη επιφάνεια: κύκλος ακτίνας 40cm
Εμβαδό: ~0.5 mm^2
19/12/2018 23

Φλοιός εγκεφαλικών ημισφαιρίων γεννήτορας προτύπων
• με μεγάλη επιφάνεια: κύκλος διαμέτρου 40cm
Εμβαδό: ~0.5 mm^2
H επιφάνεια του εγκεφαλικού φλοιού

= 2x Extra Large Pizza
διάμετρος pizza
80 cm
19/12/2018 24
Ανατομική οργάνωση του φλοιού γεννήτορας προτύπων
Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας - Ιατρικής το 1906 για τις μελέτες

τους για τη δομή του νευρικού συστήματος
Camillo Golgi Santiago Ramόn y Cajal

(1843–1926) (1852–1934)
19/12/2018 25

Ανατομική οργάνωση του φλοιού: Χρώση Golgi γεννήτορας προτύπων
Πέρασε μεγάλο μέρος της καριέρας του μελετώντας το κεντρικό νευρικό

σύστημα. Ωστόσο, οι τεχνικές χρώσης ιστών κατά το δεύτερο μισό του 19ου
αιώνα, ήταν ανεπαρκείς για τη μελέτη του νευρικού ιστού. Ενώ εργαζόταν ως
επικεφαλής ιατρικός σύμβουλος σε ψυχιατρικό νοσοκομείο, πειραματίστηκε με
τεχνικές χρώσης ιστών με ενώσεις μετάλλων, χρησιμοποιώντας κυρίως
ενώσεις του αργύρου. Ανακάλυψε μια μέθοδο χρώσης νευρικού ιστού που έδιδε
χρώση σε περιορισμένο αριθμό κυττάρων τυχαία από το σύνολό τους. Αυτό του
επέτρεψε να διακρίνει για πρώτη φορά τις διαδρομές των νευρικών κυττάρων
στον εγκέφαλο. Αποκάλεσε την ανακάλυψή του «μαύρη αντίδραση» (στα
ιταλικά reazione nera), που αργότερα πήρε το όνομά του (μέθοδος χρώσης
Camillo Golgi Golgi). Ο λόγος για την τυχαία αυτή χρώση δεν είναι ακόμη κατανοητός.
Η μαύρη αντίδραση συνίστατο στην δημιουργία μικροκρυστάλλων χρωμικού
αργύρου ((Ag2CrO4) (μαύρο χρώμα), με αντίδραση νιτρικού αργύρου με
διχρωμικό κάλιο και την απόθεσή τους στο σώμα (cyton) του νευρικού κυττάρου,
καθώς και στον άξονα και τους δενδρίτες, παρέχοντας ένα εξαιρετικά σαφές και
με ισχυρή αντίθεση (κοντράστ) εικόνα των νευρώνων σε κίτρινο φόντο.
Η δυνατότητα ξεχωριστής απεικόνισης νευρώνων πιθανώς οδήγησε στην

αποδοχή της θεωρίας των νευρώνων. Ωστόσο, ο ίδιος ο Golgi οδηγήθηκε στην
πεποίθηση ότι το νευρικό σύστημα είναι ένα ενιαίο δίκτυο, όχι ξεχωριστά
κύτταρα, έννοια που ονομάζεται «δικτυωτή θεωρία» (reticular theory).
Υποστήριξε αυτήν την θεωρία ακόμη και όταν αυτή είχε απαξιωθεί και στη
διάλεξή του κατά την απονομή του βραβείου Νόμπελ
https://el.wikipedia.org/wiki/Καμίλο Γκόλντζι
https://en.wikipedia.org/wiki/Golgi's_method#cite_note-1
19/12/2018 26

Golgi' staining was used Drawing of the neural

by Spanish neuroanatomist Santia circuitry of the
rodent hippocampus.
go Ramón y Cajal (1852–1934) to
discover a number of novel facts Histologie du Système
about the organization of the Nerveux de l'Homme et des
nervous system, inspiring the Vertébrés, Vols. 1 and 2. A.
birth of the neuron doctrine. Maloine. Paris. 1911
https://en.wikipedia.org/wiki/Golgi's_method Νευρωνικό δίκτυο

Ιπποκάμπου
Santiago Ramόn y Cajal
Drawn in 1899, taken

from the book
"Comparative study
of the sensory areas
of the human cortex"
Εγκεφαλικός
φλοιός
Drawing of the cells of the chick cerebellum,

from "Estructura de los centros nerviosos de Κύτταρα Purkinje
las aves", Madrid, 1905 (Παρεγκεφαλίδα)
19/12/2018 28
Ανατομική Οργάνωση: Ο φλοιός είναι οργανωμένος σε Ο φλοιός του εγκεφάλου ως κεντρικός
στιβάδες
Ramόn y Cajal (1899): "Comparative study of the sensory

areas of the human cortex"
http://thebrain.mcgill.ca/flash/d/d_02/d_02_cl/d_02_cl_vis/d_02_cl_vis.html

Ανατομική Οργάνωση: νεοφλοιός εν. παλαιοφλοιού γεννήτορας προτύπων
Ο φλοιός είναι οργανωμένος σε στιβάδες

•Τα κυτταρικά σώματα των νευρώνων του φλοιού του
εγκεφάλου κατανέμονται σε στιβάδες.
•Κάθε στιβάδα διαφοροποιείται στη βάση:
(α) τον τύπο νευρώνων που περιέχει,
(β) τις συνδέσεις της με άλλες περιοχές του εγκεφάλου
Πόσες είναι οι στιβάδες του φλοιού;

εγκεφαλικός φλοιός
νεοφλοιός παλαιοφλοιός
φυλογενετικά (εξελικτικά) νεότερος παλαιότερος
αριθμός στιβάδων 6 3
Ιππόκαμπο,
Πλειοψηφία
Απιοειδής
Που συναντάται; (90%)
(οσφρητικός)
φλοιού
φλοιός
http://thebrain.mcgill.ca/flash/d/d_02/d_02_cl/d_02_cl_vis/d_02_cl_vis.html

Ανατομική Οργάνωση: νεοφλοιός εν. παλαιοφλοιού γεννήτορας προτύπων
Πώς αριθμούνται οι στιβάδες του φλοιού;

• Με λατινική αρίθμηση: από το Ι έως το VΙ (λατινική
αρίθμηση)
• Από έξω πρός τα μέσα: ξεκινώντας από την εξώτερη
στιβάδα (τη στιβάδα δηλαδή που έρχεται σε επαφή με
τη χοριοειδή μήνιγγα)
Είναι όμοιες όλες οι περιοχές του νεοφλοιού;

• Όχι! Μπορεί να έχουν όλες τους 6 στιβάδες, αλλά
αυτές μπορεί να καταλαμβάνουν διαφορετική έκταση
(πάχος). Χαρακτηριστικό παράδειγμα:
Αισθητικός εναντίον Κινητικού φλοιού
http://thebrain.mcgill.ca/flash/d/d_02/d_02_cl/d_02_cl_vis/d_02_cl_vis.html http://www.facmed.unam.mx/Libro-NeuroFisio/08b-CerebroOrg/CortezaOrg.html
Ανατομική Οργάνωση Nεοφλοιού

εοφλοιού:: Ο φλοιός του εγκεφάλου ως κεντρικός
Κοκκώδης (granular) εν. Άκοκκου (agranular)
agranular)
Πρωτογενής Πρωτογενής Πίνακας: Σύγκριση αισθητικού και κινητικού (νεο)φλοιού

Aισθητικός Φλοιός Κινητικός Φλοιός
Αισθητικός φλοιός Κινητικός φλοιός
Ελέγχει και διαμορφώνει
Περιοχή υπεύθυνη για
τα απαγωγά σήματα/
Λειτουργικές την αντίληψη των
«εντολές» πρός τους
διαφορές αισθητικών ερεθισμάτων
γραμμωτούς μύς για
(προσαγωγά σήματα)
εκούσια κίνηση
Ανεπτυγμένη τη στιβάδα Ανεπτυγμένη τη στιβάδα

Δομικές 4 5
διαφορές
Κοκκώδης τύπος φλοιού Άκοκκος τύπος φλοιού
• Η στιβάδα 4 είναι η υποδεκτική περιοχή/στιβάδα του φλοιού

(εδώ εισέρχονται πληροφορίες από υποφλοιϊκές περιοχές, όπως ο
θάλαμος). Για τον αισθητικό φλοιό αυτή είναι η αισθητικο-
υποδεκτική του στιβάδα.
• Η στιβάδα 4 του αισθητικού φλοιού περιέχει πολλά μικρά
κύτταρα (αστεροειδή κύτταρα) που του προσδίδουν
Τροποποιημένη εικόνα από:
http://www.facmed.unam.mx/Libro-NeuroFisio/08b-
χαρακτηριστική εικόνα πολλαπλών κόκκων (εξού κοκκώδης
CerebroOrg/CortezaOrg.html φλοιός)
• Η στιβάδα 5 του κινητικού φέρει πλήθος μεγάλου μεγέθους
νεωρώνων, τα πυραμιδικά κύτταρα (Betz κύτταρα)

Ανατομική Οργάνωση Nεοφλοιού
εοφλοιού:: Ο φλοιός του εγκεφάλου ως κεντρικός
Κοκκώδης (granular) εν. Άκοκκου (agranular)
agranular)
Από http://www.unige.ch/cyberdocuments/theses2003/RivaraC-B/images/fig.2.jpg
Λειτουργική Οργάνωση: Ο φλοιός του εγκεφάλου ως κεντρικός

φλοιϊκές στήλες (cortical
(cortical columns)
• Οι στιβάδες του φλοιού

διαφοροποιούνται ανατομικά,
αλλά «συνεργάζονται»
λειτουργικά.
• Μια ομάδα (~100) νευρώνων
εμφανίζουν στενότερη ανατομική
σύνδεση μεταξύ τους και
συνιστούν μια λειτουργικά
διακριτή ομάδα (φλοιϊκή στήλη)
• Όλοι οι νευρώνες μιας στήλης
συνεργάζονται για να
επιτελέσουν μια συγκεκριμένη
λειτουργία, π.χ. την επεξεργασία
ενός αισθητικού ερεθίσματος
από μία περιοχή του σώματος

Generator)
Steriade
19/12/2018
Το θαλαμοφλοιϊκό σύστημα
νεοφλοιός
θάλαμος
φλοιός
ακοή
όραση
Περιβάλλον
γεύση
σωματοαίσθηση
Modified from: http://graphics8.nytimes.com/images/2007/08/01/health/adam/19236.jpg

Μετωπιαία τομή του εγκεφάλου γεννήτορας προτύπων
Από Lauralee Sherwood: Εισαγωγή στη Φυσιολογία του Ανθρώπου ,

Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2016 (Εικ. 5-4)
19/12/2018 37

Το θαλαμοφλοιϊκό σύστημα γεννήτορας προτύπων
Νεοφλοιός Θάλαμος
Νεοφλοιός και θάλαμος:
• δυο σύνθετες και καλά οργανωμένες δομές
του εγκεφάλου
• μεταξύ τους υπάρχει μια στενή αμφίδρομη
ανατομική και λειτουργική σχέση
(θαλαμοφλοιϊκό σύστημα)
Το θαλαμοφλοιϊκό σύστημα:
• είναι υπεύθυνο για μερικές από τις πιο σύνθετες
συμπεριφορές μας: συνείδηση, ύπνος, επιληψία
• παράγει την ηλεκτρική δραστηριότητα του φλοιού του
εγκεφάλου: το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ)

Οι ρόλοι του θαλαμοφλοιϊκού συστήματος γεννήτορας προτύπων
• Η μεταβίβαση πληροφοριών μέσω του

θαλάμου πρός τον νεοφλοιό από:
- την περιφέρεια
- άλλα μείζονα νευρωνικά δίκτυα του εγκεφάλου
- την μια περιοχή του νεοφλοιού στην άλλη.
• Η δημιουργία ρυθμικής ηλεκτρικής δραστηριότητας
(ταλαντώσεις) ενδογενούς του εγκεφάλου, που:
- μεταβάλλεται δυναμικά ανάλογα με την
συμπεριφορική μας κατάσταση
- καθορίζει τη ροή της πληροφορίας πρός τον φλοιό.
Generator)
Steriade
19/12/2018
Τα «κύματα» του εγκεφάλου
Ρόλοι του θαλαμοφλοιϊκού συστήματος: Νεοφλοιός Θάλαμος
• Η μεταβίβαση πληροφοριών μέσω του

θαλάμου πρός τον νεοφλοιό από:
- την περιφέρεια
- άλλα μείζονα νευρωνικά δίκτυα του εγκεφάλου
- την μια περιοχή του νεοφλοιού στην άλλη.
• Η δημιουργία ρυθμικής ηλεκτρικής δραστηριότητας (ταλαντώσεις)
ενδογενούς του εγκεφάλου, που:
- μεταβάλλεται δυναμικά ανάλογα με την
συμπεριφορική μας κατάσταση
- καθορίζει τη ροή της πληροφορίας πρός τον φλοιό

Καταστάσεις του εγκεφάλου γεννήτορας προτύπων
• Η συχνότητα και η μορφή των ηλεκτρικών
ταλαντώσεων του εγκεφάλου τροποποιούνται
ανάλογα με την συμπεριφορική κατάσταση/
κατάσταση του εγκεφάλου.
• Διακρίνουμε δυο βασικές φυσιολογικές καταστάσεις του

εγκεφάλου:
Ενεργοποιημένη (activated)
Mή ενεργοποιημένη/ κατάσταση ηρεμίας (quiescent).

Ενεργοποιημένη και μη
μη--ενεργοποιημένη Ο φλοιός του εγκεφάλου ως κεντρικός
κατάσταση του εγκεφάλου
Μη Ενεργοποιημένη
Ενεργοποιημένη Κατάσταση
Κατάσταση
non-REM ύπνο, αναισθησία, αφύπνιση, εγρήγορση,
Συμπεριφορά χαλάρωση (ξύπνιο) REM ύπνο
ACh, Ne Όχι Ναί
Βραδεία Tαλάντωση (<1Hz)

(Slow Oscillation): Μικρού πλάτους και υψηλής
ΗΕΓ συχνότητας δραστηριότητα
Μεγάλου πλάτους, χαμηλής
συχνότητας δραστηριότητα
Bραδεία Tαλάντωση Ενεργοποίηση
ΗΕΓ (βάθους)
1 sec
ξύπνιο ΗΕΓ
βάθος ύπνου

• Ο ζωντανός εγκέφαλος είναι πάντα ενεργός ακόμα και

κατά τη διάρκεια του ύπνου ή σε κωματώδεις
καταστάσεις.
• Οι κυματομορφές ποικίλουν, όμως, ανάλογα με τα

επίπεδα ενεργοποίησης του εγκεφάλου
• Τα καταγραφόμενα κύματα μπορεί να είναι ακανόνιστα ή

να εμφανίζουν ακολουθίες στο εύρος και τη συχνότητα
των κυμάτων
Παράμετροι κυματομορφών ΗΕΓ: Ο φλοιός του εγκεφάλου ως κεντρικός

πλάτος και συχνότητα
Συχνότητα=αριθμός επαναλήψεων στη
μονάδα του χρόνου (1 sec)
εγρήγορση υψηλής
συχνότητας
εύρος
μικρού πλάτους/εύρους και 10 κύκλοι/sec=10Hz

υψηλής συχνότητας
κύματα υψηλής
Στάδια ύπνου
συχνότητας
χαμηλής συχνότητας
Σταύρος
χαμηλής συχνότητας
Μεγάλου πλάτους/εύρους
εύρος
και χαμηλής συχνότητας

κύματα
1 κύκλος/sec=1Hz
1 sec
Generator)
Steriade
19/12/2018
vivo: ο εγκέφαλος
Η βραδεία ταλάντωση in vivo: Ο φλοιός του εγκεφάλου ως κεντρικός
παραμένει ενεργός κατά τη διάρκεια του ύπνου
Mircea Steriade (1924–2006)

2 sec 48
vitro: Ο φλοιός
Η βραδεία ταλάντωση in vitro: Ο φλοιός του εγκεφάλου ως κεντρικός
παραμένει ενεργός σε λεπτές τομές εγκεφάλου
Maria V. Sanchez-Vives
Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες
David A. McCormick
Μη παρεμβατικές Παρεμβατικές
EEG ECoG LFPs Intracellular

Στην κλινική
Στο εργαστήριο
In Vivo
In Vitro Τομή εγκεφάλου

Η βραδεία ταλάντωση in vitro γεννήτορας προτύπων
In vitro
FP
FP
cortex
Intracellular
Intracellular
up
thalamus
down
Rigas and Castro-Alamancos (2007), J. Neurosci.

Η βραδεία ταλάντωση in vitro γεννήτορας προτύπων
In vitro FP
cortex
Intracellular
thalamus
Rigas and Castro-Alamancos J. Neurosci., 2007
In vivo
FP/ ΕΕG
Intracellular
Contreras and Steriade, J. Neurosci. , 1995


Η βραδεία ταλάντωση ενδοκυτταρικά
ενδοκυτταρικά:: Ο φλοιός του εγκεφάλου ως κεντρικός
Οι Άνω και Κάτω Καταστάσεις (Up
(Up & Down states)
states)
{
ΗΕΓ-επιφάνειας
ΗΕΓ
ΗΕΓ-βάθους
Ενδοκυττάριες
Καταγραφές
Άνω Κατάσταση Κάτω Κατάσταση
Στο επίπεδο των μεμονωμένων νευρώνων, η βραδεία ταλάντωση παρατηρείται ως

παρατεταμένες εκπολώσεις (Up states/ Άνω καταστάσεις) εναλλασσόμενες με
εκτεταμένες περιόδους σχετικής υπερπόλωσης (Down states/ Κάτω καταστάσεις).
τροποποιημένο από Contrera and Steriade, 1995


Πόλωση-
Υπερπόλωση--Εκπόλωση γεννήτορας προτύπων
Πόλωση
+
-
Νευρώνας
Η βραδεία ταλάντωση ενδοκυτταρικά
ενδοκυτταρικά:: Ο φλοιός του εγκεφάλου ως κεντρικός
Οι Άνω και Κάτω Καταστάσεις (Up
(Up & Down states)
states)
{
ΗΕΓ-επιφάνειας
ΗΕΓ
ΗΕΓ-βάθους
Ενδοκυττάριες καταγραφές
Άνω Κατάσταση
Μεμβράνης (mV)
0
-55
-63
Δυναμικό
-100
Κάτω Κατάσταση
Χρόνος (sec)
Παρατεταμένη δραστηριότητα του νευρωνικού δικτύου (persistent neuronal network

activity)= «άνω» κατάσταση (Up state)
τροποποιημένη εικόνα από Contrera and Steriade, 1995

Άνω και Κάτω καταστάσεις του νεοφλοιού: Ο φλοιός του εγκεφάλου ως κεντρικός
Η σημασία τους
Στον φυσιολογικό εγκέφαλο

(α) Συνθέτουν την βραδεία ταλάντωση (1<Hz) του νεοφλοιού
• Η βραδεία ταλάντωση:
(1) Είναι το ΗΕΓ «σήμα κατατεθέν» των καταστάσεων ηρεμίας του εγκεφάλου
(2) Αποτελεί την ενδογενή (default) ηλεκτρική δραστηριότητα του νεοφλοιού:
αυθόρμητη δραστηριότητα απουσία εξωτερικών ερεθισμάτων.
(3) Αναδεικνύει την αυτοματία του νεοφλοιού: Ο νεοφλοιός είναι μια κεντρική
γεννήτρια ρυθμών (Central Pattern Generator) όπως και ο νωτιαίος
μυελός και το εγκεφαλικό στέλεχος.
(4) Παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στον non-REM ύπνο (80% του ύπνου):
(α) Αντιστοιχεί στους πιο αργούς ρυθμούς του ύπνου, οι οποίοι είναι
υπεύθυνοι για τον βαθύ ύπνο (στάδια 3-4 του non-REM ύπνου), εκείνον
που μας ξεκουράζει και που η ανάγκη του αυξάνει ύστερα από μάθηση και
με προηγούμενη απουσία ύπνου.
(β) Αποτελεί τη βάση για την παγίωση της μνήμης κατά τον ύπνο.
(β) Οι άνω καταστάσεις του φλοιού συνιστούν το νευροβιολογικό υπόβαθρο της

ενεργούς μνήμης (working memory)

Στον παθολογικό εγκέφαλο
Ανεξέλεγκτες άνω καταστάσεις του νεοφλοιού μπορεί να συνιστούν

την παθοφυσιολογία νευρολογικών και ψυχιατρικών παθήσεων (επιληψία,
αυτισμός, σχιζοφρένεια).
Στον παθολογικό εγκέφαλο

• Επιληψία: Η άρση της αναστολής στον νεοφλοιό (disinhibition)
μεταμορφώνει τη βραδεία ταλάντωση (ύπνος) σε επιληπτική ΗΕΓ
δραστηριότητα τύπου αιχμής και κύματος (spike and wave discharges).
GABA
GABA
Glu Βραδεία ταλάντωση
Αιχμή και Κύμα

GABA=γ-αμινοβουτυρικό οξύ
Glu=γλουταμινεργικό οξύ ΒΜΙ: μπικουκουλίνη
19/12/2018
Rigas and Castro-Alamancos, 2004
response task)
Η παρατεταμένη δικτυακή
Η ενεργός μνήμη δραστηριότητα ως το νευροβιολογικό
Μνήμη
Έκδηλη Άδηλη Ενεργός μνήμη

declarative implicit Working memory

Η ενεργός μνήμη δραστηριότητα ως το νευροβιολογικό
 Ενεργός μνήμης (working memory): «ο μαυροπίνακας του

εγκεφάλου»
 Διατηρεί προσωρινά και συσχετίζει ποικίλες πληροφορίες οι οποίες
αφορούν την εκάστοτε επιτελούμενη νοητική λειτουργία.
 Μέσω της ενεργούς μνήμης έχουμε άμεσα διαθέσιμες προς
επεξεργασία και για μικρό χρονικό διάστημα σχετιζόμενες
πληροφορίες , πρόσφατες ή αποθηκευμένες στην μακροπρόθεσμη
μνήμη, οι οποίες χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση των νέων
δεδομένων στα πλαίσια της τρέχουσας νοητικής λειτουργίας.
 Είναι μια διαδικασία ολοκλήρωσης σημαντική για την ικανότητά μας
να αιτιολογούμε, να σχεδιάζουμε, να κρίνουμε
 Στην ενεργό μνήμη συσχετίζονται νέες και παλιές πληροφορίες.
Χάρη σε αυτήν μπορούμε να κατανοούμε ό,τι διαβάζουμε, να
συζητάμε, να υπολογίζουμε νοερά το φιλοδώρημα σε ένα εστιατόριο,
να εκτιμήσουμε ότι πρέπει να ντυθούμε ζεστά όταν βλέπουμε μια
χειμωνιάτικη μέρα
 Μας επιτρέπει να συνδέουμε τις σκέψεις μας με λογικό τρόπο και να
σχεδιάζουμε τις μελλοντικές μας δράσεις.
Η κυτταρική βάση της ενεργούς μνήμης δραστηριότητα ως το νευροβιολογικό

Προμετωπιαίος φλοιός
φλοιός--Μνημονικά Πεδία:
Πεδία: Η παρατεταμένη δικτυακή
δραστηριότητα ως το νευροβιολογικό
Delayed Response Task υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης
Delayed Response Task υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης

Oculomotor-
Oculomotor-Delayed Response Task υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης
Oculomotor-

Oculomotor-

Fig. 1 67
Oculomotor-
Goldman-Rakic (1995)
19/12/2018 Μοριακή Φυσιολογία-Νευροβιολογία Fig. 1
68
Η κυτταρική βάση της ενεργούς μνήμης Η παρατεταμένη δικτυακή
response task)

Η κυτταρική βάση της ενεργούς μνήμης: Η παρατεταμένη δικτυακή
προκλητές παρατεταμένες εκπολώσεις
εκπολώσεις;; υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης
Η μελέτη της παρατεταμένης δραστηριότητας Η παρατεταμένη δικτυακή

νευρωνικών δικτύων in vitro υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης
1. Παρασκευή λεπτών τομών Τ

Ε
(400μm) του εγκεφάλου. Ν
Υ
2. Επώαση σε θάλαμο με τεχνητό εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΤΕΝΥ).

Διαφασικός
θάλαμος
Δυναμικά πεδίου
3. Καταγραφή της ηλεκτρικής δραστηριότητας του φλοιού:
φλοιός
1) Εξωκυττάρια καταγραφή (δυναμικά πεδίου, Field Potentials): ενδοκυττάρια
Ηλεκτρική δραστηριότητα από μια ομάδα (δίκτυο)
νευρώνων.
2) Ενδοκυττάρια καταγραφή (δυναμικό της μεμβράνης ενός
κυττάρου):
Ηλεκτρική δραστηριότητα από ένα μεμονωμένο κύτταρο.

Η μελέτη της παρατεταμένης δραστηριότητας Η παρατεταμένη δικτυακή
νευρωνικών δικτύων in vitro υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης
In vitro FP
cortex
Intracellular
thalamus
Rigas and Castro-Alamancos J. Neurosci., 2007
In vivo
FP/ ΕΕG
Intracellular
Contreras and Steriade, J. Neurosci. , 1995

Οι συναπτικές οδοί της στιβάδας ΙV

ΙV του Η παρατεταμένη δικτυακή
νεοφλοιού υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης
Φ I νευρικό κύτταρο (ΙV)

Λ II/III 90-95%
Ο IV
Ι V
Ο
VI
Σ 5-10%
Θάλαμος
ενδοφλοιϊκή συναπτική οδός
θαλαμοφλοιϊκή συναπτική οδός

Οι συναπτικές οδοί της στιβάδας ΙV
ΙV του Η παρατεταμένη δικτυακή
νεοφλοιού υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης
φλοιός
(SI)
θάλαμοs
(VB)
ενδοφλοιϊκή συναπτική οδός
θαλαμοφλοιϊκή συναπτική οδός
response task)

Προκλητές θαλαμοφλοιϊκές αποκρίσεις στον Η παρατεταμένη δικτυακή
σωματοαισθητικό φλοιό υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης
φλοιός
ενδοκυττάρια
θάλαμος
Προκλητές θαλαμοφλοιϊκές αποκρίσεις στον Η παρατεταμένη δικτυακή

σωματοαισθητικό φλοιό: άμεση & καθυστερημένη υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης
FP
Άμεση (3-10ms) απόκριση Καθυστερημένη
(>10ms)
φλοιός Intracell
απόκριση
(άνω κατάσταση)
θάλαμος Intracell
FP
Θαλαμοφλοιϊκή Τομή
Ηλεκτρική διέγερση
Συναπτική Οδός
(Θαλαμοφλοιϊκή )
Ρόλοι των προκλητών θαλαμοφλοιϊκών αποκρίσεων Η παρατεταμένη δικτυακή
στον σωματοαισθητικό φλοιό: άμεση & καθυστερημένη υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης
φλοιός
ενδοκυττάρια
θάλαμος
Early Late
response: a response: a
wake-up call substrate
from the for working
thalamus? memory?
Άμεσες θαλαμοφλοιϊκές αποκρίσεις: Η παρατεταμένη δικτυακή

A wake-
wake-up call from the thalamus?
thalamus? υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης

A wake-
wake-up call from the thalamus Η παρατεταμένη δικτυακή
19/12/2018 Μοριακή Φυσιολογία-Νευροβιολογία Shermann (2001), Neurosci. Nature 81
Καθυστερημένες θαλαμοφλοιϊκές αποκρίσεις: Η παρατεταμένη δικτυακή

Προκλητή παρατεταμένη δραστηριότητα υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης
FP Καθυστερημένη
Σύντομη (>10ms)
(3-10ms) απόκριση
απόκριση (άνω κατάσταση)
FP
(Θαλαμοφλοιϊκή
Η’ Ενδοφλοιϊκή) 82
Η παρατεταμένη δραστηριότητα μοιάζει με την Η παρατεταμένη δικτυακή
ενεργοποιημένη κατάσταση του φλοιού υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης


Fig. 4
Up state
Down state
McCormick, 2005
SWS: slow wave sleep

Fig. 4
Προκλητή παρατεταμένη δραστηριότητα: το Η παρατεταμένη δικτυακή

υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης; υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης
FP
 Ενεργός μνήμης (working memory): «ο μαυροπίνακας του

εγκεφάλου»
 Διατηρεί προσωρινά και συσχετίζει ποικίλες πληροφορίες οι οποίες
αφορούν την εκάστοτε επιτελούμενη νοητική λειτουργία.
 Μέσω της ενεργούς μνήμης έχουμε άμεσα διαθέσιμες προς
επεξεργασία και για μικρό χρονικό διάστημα σχετιζόμενες
πληροφορίες , πρόσφατες ή αποθηκευμένες στην μακροπρόθεσμη
μνήμη, οι οποίες χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση των νέων
δεδομένων στα πλαίσια της τρέχουσας νοητικής λειτουργίας.
 Είναι μια διαδικασία ολοκλήρωσης σημαντική για την ικανότητά μας
να αιτιολογούμε, να σχεδιάζουμε, να κρίνουμε
 Στην ενεργό μνήμη συσχετίζονται νέες και παλιές πληροφορίες.
Χάρη σε αυτήν μπορούμε να κατανοούμε ό,τι διαβάζουμε, να
συζητάμε, να υπολογίζουμε νοερά το φιλοδώρημα σε ένα εστιατόριο,
να εκτιμήσουμε ότι πρέπει να ντυθούμε ζεστά όταν βλέπουμε μια
χειμωνιάτικη μέρα
 Μας επιτέπει να συνδέουμε τις σκέψεις μας με λογικό τρόπο και να
σχεδιάζουμε τις μελλοντικές μας δράσεις.


Συμφιλιώνοντας την αισθησιαρχια και την Η παρατεταμένη δικτυακή
αυτοματία του εγκεφάλου υπόβαθρο της ενεργούς μνήμης
Εξωγενώς παραγόμενο Ενδογενώς παραγόμενο

FP
Βιβλιογραφία
• Buzsaki, G.: “Rhythms of the Brain”. Oxford University Press: New York (2006).
• Nolte, J.: The Human Brain: An Introduction to its Functional Neuroanatomy, 5th
edition, Mosby: Philadelphia, PA (2002)
• Yuste, R., et al.: The cortex as a central pattern generator. Nat Rev Neurosci. 6(6): p.
477-83. (2005) DOI: nrn1686 [pii] 10.1038/nrn1686.
• MacLean, J.N., et al.: Internal dynamics determine the cortical response to thalamic
stimulation. Neuron. 48(5): p. 811-23. (2005) DOI: 10.1016/j.neuron.2005.09.035.
• Petersen, C.C.: Evoking spontaneous activity. Neuron. 48(5): p. 710-1. (2005) DOI:
10.1016/j.neuron.2005.11.025.
• McCormick, D.A.: Neuronal networks: flip-flops in the brain. Curr Biol. 15(8): p. R294-
6. (2005) DOI: 10.1016/j.cub.2005.04.009.
• Rigas, P., and Castro-Alamancos, M.A.: Thalamocortical Up states: differential effects
of intrinsic and extrinsic cortical inputs on persistent activity. Journal of Neuroscience
27: p. 4261-4272. (2007).

Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών
Μεταφραστική Έρευνα στις Νευροεπιστήμες:

Νευροεπιστήμες:
Τα παραδείγματα της επιληψίας και του
αυτισμού
09.01.2019
Διδάσκων: Παύλος Ρήγας, PhD

Ακαδημαϊκός Υπότροφος 2018-2019 του Παν. Πατρών
09/01/2019 ΜΟΡΙΑΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ-ΝΕΥΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ 1
Δομή Ομιλίας
• Τί είναι η μεταφραστική έρευνα;
 Νευροψυχιατρικές διαταραχές: η μεγάλη πρόκληση
των επιστημών του εγκεφάλου
 Αλλαγή παραδείγματος στη στρατηγική
ανάπτυξης νέων φαρμάκων
 H υπόσχεση της μοριακής ιατρικής για τη
θεραπεία ασθενειών του εγκεφάλου
 Ο ενδοφαινότυπος
• Μεταφραστική έρευνα στις Νευροεπιστήμες
 Η ηλεκτρική δραστηριότητα του εγκεφάλου συνδέει
γενετικούς/επιγενετικούς
γενετικούς/επιγενετικούς παράγοντες με τη συμπεριφορά
 Μελετώντας ψυχικές διαταραχές ….in vitro
 Μεταφραστική έρευνα στις νευροεπιστήμες: το παράδειγμα της
επιληψίας
 Μεταφραστική έρευνα στις νευροεπιστήμες: το παράδειγμα του
αυτισμού

Νευροψυχιατρικές διαταραχές: η μεγάλη πρόκληση Τί είναι η μεταφραστική έρευνα;
• 13% του συνόλου των ασθενειών παγκοσμίως αφορούν το

Κεντρικό Νευρικό Σύστημα
(Collins et al., 2011)
• Στην Ευρώπη το 38% του γενικού πληθυσμού πάσχει από κάποια

νευροψυχιατρική διαταραχή:
σχιζοφρένεια, συναισθηματικές διαταραχές (κατάθλιψη, διπολική διαταραχή),

νόσος Alzheimer και διαταραχή του φάσματος του αυτισμού (ADS: autism
disorder spectrum)
(Wittchen et al., 2011)
• Παρά την έκταση/επιπολασμό των νευροψυχιατρικών διαταραχών και

την πρόοδο που έχουν σημειώσει οι βασικές νευροεπιστήμες,
υπολειπόμαστε σημαντικά ως πρός:
• την κατανόηση της υποκείμενης παθοφυσιολογίας
• την ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών
Αλλαγή παραδείγματος στη στρατηγική Τί είναι η μεταφραστική έρευνα;


Αλλαγή παραδείγματος στη στρατηγική Τί είναι η μεταφραστική έρευνα;
“…Insel (2009), for example, has

advocated a ‘‘reverse translational’’
paradigm that involves identification of
risk genes and then to study in
transgenic animals whether and how the
abnormal gene patterns alter brain
development and function (Figure 1).”
09/01/2019 ΜΟΡΙΑΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ-ΝΕΥΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ Insel (2009)

5
H υπόσχεση της μοριακής ιατρικής για τη Τί είναι η μεταφραστική έρευνα;


Η ΥΠΟΣΧΕΣΗ ΤΗΣ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ
• Η κατανόηση του γενετικού υπόβαθρου των ψυχιατρικών και νευρολογικών

διαταραχών θα μας βοηθήσει να κατανοήσουμε πως ο εγκέφαλος λειτουργεί
διαφορετικά σε αυτές τις ασθένειες (παθοφυσιολογία).
Πώς υλοποιείται αυτή η υπόσχεση; • Η κατανόηση της παθοφυσιολογία τους, με τη σειρά της, θα αναδείξει μοριακούς
στόχους για θεραπευτικές επεμβάσεις.
ΒΗΜΑ 1: Φαινοτυπική διαστρωμάτωση
Η διαδικασία αυτή ξεκινά με την επιμελή
φαινοτυπική διαστρωμάτωση των ασθενών
Ειδικά στην περίπτωση της ψυχιατρικής η εφαρμογή αυτής της
ακολουθούμενη από προσπάθειες
στρατηγικής είναι δύσκολη επειδή:
ανακάλυψης γονιδιακών παραλλαγών.
(α) πολλές διαταραχές της συμπεριφοράς εμπίπτουν σε ένα φάσμα,
ΒΗΜΑ 2: Εντοπισμός υποκείμενων γονιδίων γεγονός που δυσχεραίνει τόσο τη διάγνωση, όσο και τη διαστρωμάτωση
που σχετίζονται με τη διαταραχή (β) συχνά η εξέλιξη και τα αποτελέσματα μιας ασθένειας επηρεάζονται
σημαντικά από περιβαλλοντικούς παράγοντες και
(γ) οι περισσότερες διαταραχές δεν έχουν μία μονάχα γενετική αιτία (ένα
γονίδιο), αλλά είναι το αποτέλεσμα μιας πληθώρας μεμονωμένων
μεταλλάξεων και παραλλαγών στον αριθμό των αντιγράφων ενός γονιδίου
CNVs: Human populations show extensive
(gene copy number variations, CNVs).
polymorphism in the number of copies of
chromosomal segments, and Με αυτήν την έννοια διαταραχές που οφείλονται σε μονογονιδιακές
of genes included in those segments, μεταλλάξεις (FXS), όπως το σύνδρομο του εύθραυστου X
consisting of both additions and deletions-. χρωμοσώματος, έχουν ιδιαίτερη αξία ως πρότυπα μελέτης
This is known as copy number (μοντέλα) πιο σύνθετων γενετικά διαταραχών, όπως του αυτισμού.
variation (CNV). (Hasting et al., 2009)


ΒΗΜΑ 2: Εντοπισμός υποκείμενων γονιδίων
που σχετίζονται με τη διαταραχή
ΒΗΜΑ 3: Δημιουργία κατάλληλων ζωϊκών Μόλις εντοπιστεί ένα γονίδιο το οποίο συσχετίζεται με μια ασθένεια,
μοντέλων της διαταραχής μπορούν να κατασκευαστούν ζωϊκά μοντέλα της διαταραχής μέσω γενετικής
ΒΗΜΑ 4: Νευροβιολογική μελέτη του ζωϊκού μηχανικής (διαγονιδιακά ζώα) που αναπαράγουν την υποκείμενη γενετική
προτύπου ανωμαλία (έλειμμα). Τα ζωϊκά αυτά πρότυπα επιτρέπουν με τη σειρά τους
την παραπέρα μελέτη των κυτταρικών, φυσιολογικών και συμπεριφορικών
επιπτώσεων της αλλοιωμένης γονιδιακής έκφρασης.


ΒΗΜΑ 3: Δημιουργία κατάλληλων ζωϊκών
μοντέλων της διαταραχής
ΒΗΜΑ 4: Νευροβιολογική μελέτη του ζωϊκού
προτύπου
«Η μετάφραση»:…Σε αυτό το σημείο η βασική νευροβιολογική έρευνα
έρχεται να συνδράμει ουσιαστικά στην διαδικασία ανακάλυψης νέων
φαρμάκων, με τον να επιτρέπει παρατηρήσεις που γίνονται σε ζωϊκά
μοντέλα να ερμηνεύονται στο πλαίσιο μιας εκτεταμένης γνώσης σχετικά με
τη δομή και λειτουργία του εγκεφάλου.


προτύπου
ΒΗΜΑ 5:
5: Διαμόρφωση μοντέλων της
παθοφυσιολογίας μιας ασθένειας
Συγκλίνοντας πληροφορίες από αυτές τις πηγές, μπορούμε να
διατυπώσουμε και να επαληθεύσουμε υποθέσεις προκειμένου να
καταλήξουμε σε ένα εύλογο μοντέλο της παθοφυσιολογίας μιας ασθένειας.


προτύπου
ΒΗΜΑ 5:
5: Διαμόρφωση μοντέλων της
παθοφυσιολογίας μιας ασθένειας
ΒΗΜΑ 6:6: Ανάδειξη φαρμακευτικών στόχων,
διαμόρφωση θεραπευτικών στρατηγικών, Με τη σειρά του το μοντέλο αυτό μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την
κλινική δοκιμή ταυτοποίηση πιθανών φαρμακευτικών στόχων, που μπορούν να
αποτελέσουν τη βάση για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών
που μπορούν να επαληθευτούν σε κλινικές δοκιμές.
Παρόλο που η αιτιοπαθολογία ποικίλει, πολλές διαταραχές του φάσματος

του αυτισμού ενδεχομένως να έχουν κοινούς παθοφυσιολογικούς
μηχανισμούς με το FXS και επομένως να ανταποκρίνονται στην ίδια
θεραπεία.


Τί είναι η μεταφραστική έρευνα;
Ο ενδοφαινότυπος
• Παράδειγμα: Η νευροβιολογική
έρευνα του αυτισμού περιπλέκεται
Η νευροβιολογική μελέτη διαταραχών του εγκεφάλου
(νευρολογικών και ψυχιατρικών νόσων) συχνά στον μεν άνθρωπο από μη
περιπλέκεται από τη συμπεριφορά. φυσιολογικές και απρόβλεπτες
συμπεριφορές, στα δε πειραματόζωα
από την αδυναμία αναπαραγωγής
συμπεριφορών που αποτελούν
κεντρικά γνωρίσματα της νόσου στον
άνθρωπο, όπως π.χ. η καθυστέρηση
στην ανάπτυξη της γλώσσας.
Η πρόοδος, επομένως, στην νευροβιολογική έρευνα διαταραχών του εγκεφάλου

προϋποθέτει να αποδομηθεί η νόσος σε απλούστερες , μετρήσιμες παραμέτρους
που να μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως ενδοφαινότυποί της.
Gottesman and Shields, 1973; Gottesman and Gould, 2003; Hasler et al., 2004;
Gould and Gottesman, 2006

Ο ενδοφαινότυπος Η ιδέα του

(endophenotype) ή ενδοφαινότυπου
Ενδοφαινότυπος: προτάθηκε στα πλαίσια
βιοδείκτης ένδο (κρυμμένος) & και στην προοπτική της
(biomarker) είναι η φαινότυπος: γενετικής ανάλυσης
ετυμολογία
βιολογική έκφανση των ασθενειών ως μια

μιας νόσου σε ένα εναλλακτική μέθοδο
ορισμός
μειωμένο επίπεδο ο φαινότυπος που μέτρησης

βιολογικής κρύβεται από τον φαινοτυπικών αλλαγών
οργάνωσης σε «γυμνό» οφθαλμό προκειμένου να
αντίθεση προς το (“…a hidden from διευκολυνθεί ο
μακρο-επίπεδο της εντοπισμός των
the unaided eye γονιδίων που είναι
συμπεριφοράς phenotype”) υπεύθυνων για τα
κληρονομικά
χαρακτηριστικά αυτών
των αλλαγών

Οι ενδοφαινότυποι είναι πολλοί και βρίσκονται
μεταξύ γονότυπου και φαινότυπου
Μερικοί φαινότυποι είναι πιο κοντά στα

γονίδια, κι άλλοι πιο κοντά στη συμπεριφορά
Ενδοφαινότυποι χρήσιμοι στη γενετική

ανάλυση: πιο κοντά σε γονίδια, πληρούν μια
σειρά κριτηρίων (Cannon and Keller, 2006)
(φαινότυπος)
ενδοφαινότυποι
γονίδια
(γονότυπος)

Εκδήλωση νόσου
Συμπεριφορά Εκδήλωση σε μειωμένα επίπεδα

βιολογικής οργάνωσης
Μακρο-επίπεδο Μικρο-επίπεδο(α)

matryoshka
Μακρο-επίπεδο Μικρο-επίπεδο
γενετικούς/επιγενετικούς παράγοντες με τη συμπεριφορά
επιληψίας
αυτισμού

Η ηλεκτρική δραστηριότητα του εγκεφάλου συνδέει Μεταφραστική έρευνα στις
νευροεπιστήμες
γενετικούς/επιγενετικούς παράγοντες με της συμπεριφορά
•Ενδοφαινότυπος:
Ο ενδοφαινότυπος είναι η εκδήλωση μιας ασθένειας σε ένα μειωμένο
επίπεδο βιολογικής οργάνωσης σε σύγκριση με το μακρο-επίπεδο της
συμπεριφοράς (Gottesman , 1973, 2003).
Παρατεταμένη δικτυακή
δραστηριότητα του φλοιού
από λεπτές φέτες
εγκεφάλου
“επιβαρυντικοί παράγοντες/περιβάλλον”
FIG 1: Brain activity links genetic and epigenetic factors to behavior symptoms.
Μεταφραστική έρευνα στις

Μελετώντας ψυχικές διαταραχές ….in vitro νευροεπιστήμες
• Μπορεί η ενδογενής δραστηριότητα

νευρωνικών δικτύων του φλοιού να
ενεργές λεπτές τομές αποτελέσει ενδοφαινότυπο
εγκεφάλου
πρόταση
νευρολογικών/ψυχιατρικών
διαταραχών;
• είναι ένα αναγωγικό (μειωμένο)

παρασκεύασμα του εγκεφάλου
δεδομένα
• διατηρεί την ικανότητά του να

η λεπτή τομή εγκεφάλου παράγει αυθόρμητα
δραστηριότητα που θυμίζει την
ενδογενή δραστηριότητα του
ακέραιου εγκεφάλου
• Θα χρησιμοποιήσουμε τον όρο

ενδοφαινότυπο κατά την ευρύτερή
ορισμός
του έννοια, δηλαδή:

ενδοφαινότυπος • Ενδοφαινότυπος είναι η βιολογική
εκδήλωση μιας νόσου σε ένα
μειωμένο επίπεδο βιολογικής
οργάνωσης

Μεταφραστική έρευνα στις
Μελετώντας ψυχικές διαταραχές ….in vitro νευροεπιστήμες
γενετικούς/επιγενετικούς παράγοντες με της συμπεριφορά
επιληψίας
αυτισμού

Μεταφραστική έρευνα στις νευροεπιστήμες:
Επιληψία το παράδειγμα της επιληψίας
• Η χρόνια κατάσταση επαναλαμβανόμενων επιληπτικών κρίσεων

• Αν κάποιος υποστεί 1 φορά επιληπτική κρίση στη ζωή του, δεν είναι επιληπτικός
Επιληψία
Επιληπτικές
κρίσεις
Γενικευμένες Εστιακές
Ακούσιοι σπασμοί ολόκληρου του Αφαιρέσεις: απώλεια

σώματος και απώλεια συνείδησης συνείδησης δίχως Ακούσιοι σπασμοί μέρους του
Επιληπτικές (τονικοκλονική, grand mal) σπασμούς (petit mal) σώματος δίχως απώλεια συνείδησης
κρίσεις
«Επιληψία εστίν επίληψις διανοίας και των αισθητηρίων μετά του πίπτειν εξαίφνης τους μεν μετά σπασμού,
τους δε άνευ σπασμού». Γαληνού, ΄Οροι ιατρικοί, σμ΄, G.C.Kuehn, τόμ. XIX, σελ. 419.
Παθο- • αποτέλεσμα μη φυσιολογικής, συγχρονισμένης εκφόρτισης ενός συνόλου νευρώνων (παροξυσμός)

φυσιολογία • οφείλονται σε υπερδιεγερσιμότητα νευρώνων (λόγω μειωμένης αναστολής ή αυξημένης διέγερσης)

Επιληψία το παράδειγμα της επιληψίας
https://www.webmd.com/epilepsy/treat-epilepsy-seizures-16/video-seizure-animation

Επιληψία: Η ιερή νόσος το παράδειγμα της επιληψίας
Ετυμολογία
• Επί + Λαμβάνομαι= Καταλαμβάνομαι από τον Θεό= Ιερή Νόσος
Οι επιληπτικοί παρουσιάζουν κρίσεις, κατά τη διάρκεια των οποίων μπορεί να χάσουν τις
αισθήσεις τους, να βιώσουν μυϊκές συσπάσεις και το σώμα τους να παραμορφωθεί. Μερικές
φορές, ουρούν πάνω τους. Η κρίση υποχωρεί σταδιακά και ο ασθενής επανακτά τον έλεγχο
του σώματός του και των νοητικών λειτουργιών του. Όσοι σήμερα υποφέρουν από επιληψία
τη θεωρούν ένα “φυσιολογικό”, αν και ενοχλητικό, συμβάν. Παρ’ όλα αυτά, η εικόνα ενός
ατόμου σε επιληπτική κρίση είναι μάλλον αρκετά δυσάρεστη, ώστε θεωρούσαν ότι πίσω από
αυτήν κρυβόταν κάποια θεϊκή αιτία. Γι’ αυτό και την αποκαλούσαν “ιερή νόσο”.
Ιπποκράτης:
• “Δεν πιστεύω καθόλου πως η “ιερή νόσος” είναι πιο θεϊκή ή ιερή από τις άλλες νόσους,
αλλά ότι, αντιθέτως, διαθέτει συγκεκριμένα χαρακτηριστικά και μια φυσική αιτία.
Παρ’ όλα αυτά, επειδή είναι εντελώς διαφορετική από τις άλλες νόσους, οι άνθρωποι, από
άγνοια και απορία, θεωρούν ότι τη στέλνουν οι Θεοί”. «Περί Ιερής Νόσου»

Από επιληψία έπασχαν… το παράδειγμα της επιληψίας
Μ. Αλέξανδρος Ιούλιος Καίσαρας Φιοντόρ Ντοστογιέφσκι

Κρίσεις: ΗΕΓ κρίσεις (Παροξυσμοί) vs Μεταφραστική έρευνα στις νευροεπιστήμες:
το παράδειγμα της επιληψίας
Σπασμοί
Επιληψία είναι μια ομάδα από διαφορετικές διαταραχές που έχουν ως κοινό σημείο τους
επαναλαμβανόμενους παροξυσμούς με αιφνίδια, υπέρμετρη και ανώμαλη εκφόρτιση
εγκεφαλικών νευρώνων. Οι επιληπτικοί παροξυσμοί μπορεί να προκαλούν σπασμούς (εάν
συμμετέχει ο κινητικός φλοιός) ή και οπτικές, ακουστικές ή οσφρητικές ψευδαισθήσεις (εάν
συμμετέχει ο βρεγματικός ή ο ινιακός φλοιός).
Επιληπτική Επιληπτική κρίση

κρίση με δίχως σπασμούς
σπασμούς
Παροξυσμοί Ναι Ναι
Σπασμοί Ναι Όχι
• Μετωπιαίος λοβός: κινητική χώρα
• Βρεγματικός λοβός: σωματοαισθητική χώρα
• Ινιακός λοβός: οπτική χώρα
• Κροταφικός λοβός: ακουστική χώρα

Η επιληψία στο ΗΕΓ το παράδειγμα της επιληψίας

Οι επιληπικές κρίσεις συμπεριφορικά το παράδειγμα της επιληψίας
Τονικοκλονική Αφαίρεση
(grand mal) (petit mal)
Childhood absence epilepsy

These are the most develops between ages 4
noticeable. When you have and 10. It causes very
this type, your body stiffens, brief absence seizures that
jerks, and shakes, and you may include staring into
lose consciousness. space, eye fluttering, and
slight muscle jerks
ΜΟΡΙΑΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ-
09/01/2019 30
ΝΕΥΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ

Οι επιληπικές κρίσεις ΗΕΓ το παράδειγμα της επιληψίας
09/01/2019 31
09/01/2019 32

Τονοκλονική (grand mal): Αφαίρεση (petit mal):
Τονική φάση Κλονική φάση

Θετικό
κύμα
Αρνητική
αιχμή
ΜΟΡΙΑΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ-Εκφορτίσεις αιχμής-κύματος
09/01/2019 33
Κριτική Δραστηριότητα Μεσοκριτική Δραστηριότητα

Αναπαράγοντας επιληπτική δραστηριότητα in το παράδειγμα της επιληψίας
vitro
In vitro η άρση της αναστολής στον νεοφλοιό (disinhibition) μεταμορφώνει τη

βραδεία ταλάντωση σε επιληπτική ΗΕΓ δραστηριότητα τύπου αιχμής και
κύματος (spike and wave discharges) Rigas and Castro-Alamancos, 2004
Βραδεία ταλάντωση Επιληπτική δραστηριότητα
μείωση αναστολής
θετικό κύμα
αρνητική αιχμή
Παρατεταμένη δικτυακή δραστηριότητα Αιχμή και Κύμα (spike and

του φλοιού (Άνω Κατάσταση, up state) wave discharge)

Προσομοίωση της μεσοκριτικής και κριτικής το παράδειγμα της επιληψίας
δραστηριότητας in vitro.
Σωματοαισθητικός
Κινητικός φλοιός
φλοιός
Κινητικός φλοιός

Μελετώντας φαρμακολογικά την επιληψία in το παράδειγμα της επιληψίας
vitro
Κινητικός φλοιός μεσοκριτική

δραστηριότητα
κριτική
δραστηριότητα
Phenytoin: κλασικό αντιεπιληπτικό φάρμακο

Οι ηλεκτροφυσιολογικοί ενδοφαινότυποι της το παράδειγμα της επιληψίας
επιληψίας
Behaviour: tonic-clonic seizures

human
EEG in humans
“EEG” anesthetized animals
E-phys recordings in brain slices
Epilepsy manifestation
Macro-Level Micro-Level
Behavior Manifestation at a reduced
level of biological organization

Οι ηλεκτροφυσιολογικοί ενδοφαινότυποι της το παράδειγμα της επιληψίας
επιληψίας
Behaviour: tonic-clonic seizures

human
EEG in humans
cat “EEG” anesthetized animals (in vivo)
Timofeev and Steriade, 2000

rat
LFP recordings in brain slices (in vitro)
Castro-Alamancos, 2000
Intracellular recordings in brain slices (in
vitro) FP
Vm
Castro-Alamancos and Rigas 2002 Vm
FP
Epilepsy manifestation Castro-Alamancos and Rigas 2002
Macro-Level Micro-Level
Behavior Manifestation at a reduced level of

biological organization
το παράδειγμα της επιληψίας
Behavior
Single cell
Μάθημα 11ο:
ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΠΛΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ
Κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί της μακροχρόνιας
μνήμης


Ρήγας, PhD


Νευροβιολογική μελέτη των κυτταρικών και μοριακών μηχανισμών της άδηλης, συνειρμικής
μνήμης: κλασική εξαρτημένης μνήμη
Από τη βραχυπρόθεσμη στη μακροπρόθεσμη άδηλη μνήμη (ευαισθητοποίηση): μοριακοί

μνήμης

ΠΡΙΝ


Συναπτική ΑΛΛΑΓΗ/ ΠΛΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ

αλλαγής
• ΜΗ ΣΥΝΕΙΡΜΙΚΗ ΜΝΗΜΗ:
Τα παραδείγματα της εξοικείωσης και της

ευαισθητοποίησης

ΠΡΙΝ
μνήμη
Άδηλη
άλλον


τιμωρία)

edition, 2000

ΠΡΙΝ

Μάρτυρας
Κινητικός
νευρώνας
μνήμη
Άδηλη

ΠΡΙΝ

μνήμη
(1) Άδηλη
(2)





Μορφές άδηλης, μη-
μη-συνειρμικής μνήμης Μνήμης και Μάθησης


ΡΚΑ



•ΣΥΝΕΙΡΜΙΚΗ ΜΝΗΜΗ:
Κλασική εξαρτημένη μάθηση

• Ramόn y Cajal 1894: Συναπτική θεωρία της μνήμης
Βραβείο Νόμπελ
Φυσιολογίας -
Ιατρικής το 1906
για τις μελέτες του
για τη δομή του
νευρικού
• David Hartley (μέσα 18ου αιώνα): Santiago Ramόn y Cajal (1852– 1934)
David Hartley (1705-1757)

• William James (1890):
William James
• Sigmund Freud (~ 1900) (Father of American
Psychology) (1842–1910)
Sigmund Freud
(1856–1939)
ΠΡΙΝ
• The Organization of Behavior
(1949) διεργασίες μάθησης
• Διατύπωσε την πιο «αποτύπωμα»
ολοκληρωμένη (μέχρι τότε)
συναπτική θεώρηση της μνήμη
συνειρμικής μνήμης: Hebbian
plasticity
Donald Ο. Hebb
1904-1985

Hebbian learning

Μνήμη


Νευροβιολογία της Μάθησης και Μνήμης:
Μνήμης: κλασική εξαρτημένη
ΠΡΙΝ

ΚΛΑΣΙΚΗ ΕΞΑΡΤΗΜΕΝΗ ΜΑΘΗΣΗ & ΜΝΗΜΗ
• πχ πειράματα του Ivan Pavlov διεργασίες μάθησης
• ένα αρχικά ασθενές ή αναποτελεσματικό ερέθισμα
(ήχος κουδουνιού) γίνεται πολύ αποτελεσματικό ως Αποτέλεσμα/
προς την παραγωγή αντίδρασης (σιαλόρροια) όταν
συνδυάζεται με ένα ισχυρό ερέθισμα (θέα τροφής)
μνήμη
(2) Άδηλη
(1)

Ομοσυναπτική Ετεροσυναπτική Ετεροσυναπτική διευκόλυνση με

καταστολή διευκόλυνση εξάρτηση δραστηριότητας
• Στην κλασική εξαρτημένη μάθηση και μνήμη μαθαίνουμε να συνδυάζουμε δυο

διαφορετικών τύπων (μη-συνειρμικά δηλαδή) ερεθίσματα:
ένα ασθενές ερέθισμα, εξαρτημένο (πχ ήχος κουδουνιού (πείραμα Pavlov)
ή απτικό ερέθισμα στο σιφώνιο (πείραμα Aplysia))
 ένα ισχυρό ερέθισμα, μη-εξαρτημένο (πχ θέα τροφής) ή ηλεκτροσόκ στην
ουρά)
• Σε αυτόν τον τύπο μάθησης είναι σημαντικά:
 η χρονική αλληλουχία με την οποία παρουσιάζονται τα ερεθίσματα: το
εξαρτημένο ερέθισμα πρέπει να προηγηθεί του μη εξαρτημένου
 το μεσοδιάστημα των ερεθισμάτων
• Ετεροσυναπτική διευκόλυνση με εξάρτηση δραστηριότητας: η διευκόλυνση ενισχύεται εάν το

εξαρτημένο ερέθισμα παράγει δυναμικά ενέργειας πρίν από την άφιξη του μη εξαρτημένου
ερεθίσματος

Ομοσυναπτική Ετεροσυναπτική Ετεροσυναπτική διευκόλυνση

καταστολή διευκόλυνση με εξάρτηση δραστηριότητας
Μοριακός μηχανισμός  Καταστολή διαύλων 5-HT=↑cAMP,  PKA,  Δυναμικά ενέργειας=↑iCa2+, 
Ca2+,  μείωση δίαυλοι Κ+, παράταση καλμοδουλίνης,  αδενυλικής
συναπτικής δυναμικών ενέργειας,  κυκλάσης, ↑cAMP, κτλ όπως
απελευθέρωσης δίαυλοι Ca2+,  αύξηση στην ευαισθητοποίηση
συναπτικής
απελευθέρωσης
Μοριακό μοντέλο της συναπτικής δράσης στη κλασική Κυτταρικοί & Μοριακοί μηχανισμοί
εξαρτημένη μάθηση
Εικ. 36-8. Kandel, Schwartz and Jessell: Νευροεπιστήμη και Συμπεριφορά. Πανεπιστημιακές
Τί κάνει η
cAMP;

Δράσεις cAMP
Νευροβιολογία της Άδηλης Μάθησης και Μνήμης:

ευαισθητοποίηση vs κλασική εξαρτημένη μνήμη & μάθηση
Διαφορετικά είδη
μάθησης και μνήμης Ευαισθητοποίηση Κλασική εξαρτημένη
Σοκ στην ουρά και μετά απτικό Απτικό ερέθισμα στο σιφώνιο και
ερέθισμα στο σιφώνιο μετά σοκ στην ουρά
Διαφορετικό συναπτικό
μηχανισμό
Κοινή δίκτυο νευρώνων
• 5-ΗΤ
Διαφορετική ρύθμιση • 5-ΗΤ • Ca2+-εξαρτώμενη καλμοδουλίνη
της αδενυλικής
κυκλάσης + +
Παραγωγή cAMΡ από τον
ίδιο μοριακό μηχανισμό
(αδενυλική κυκλάση) Αδενυλική κυκλάση
+ +
Μικρή αύξηση cAMP Μεγάλη αύξηση cAMP
Το μοριακό υπόβαθρο της

συναπτικής πλαστικότητας που έχει Κλιμακωτή αύξηση cAMP
σχέση με άδηλες μορφές μάθησης &
μνήμης Το ίδιο παραγόμενο μόριο σε διαφορετικές ποσότητες

Νευροβιολογία της Άδηλης Μάθησης και Μνήμης:
ευαισθητοποίηση vs κλασική εξαρτημένη μνήμη & μάθηση
• ΔΕΝ μπορούμε να πούμε ότι η κλιμακωτή αντίδραση/αύξηση cAMP μετατρέπει

την ευαισθητοποίηση σε κλασική εξαρτημένη μάθηση γιατί εμπλέκουν
διαφορετικούς συναπτικούς μηχανισμούς (θυμηθείτε ότι έχει σημασία η σειρά με
την οποία παρουσιάζονται τα ερεθίσματα και επομένως ενεργοποιούνται τα
κύτταρα/συνάψεις)

• Η μακρόχρονη διευκόλυνση είναι ευαισθητοποίηση

μια διαβαθμισμένη επέκταση της μακρόχρονη
βραχύχρονης διεργασίας
• Ωστόσο, βραχύχρονη και μακρόχρονη μνήμη είναι διακριτές
διεργασίες: χρήση αναστολέων της πρωτεϊνοσύνθεσης ή
σύνθεσης mRNA (σε πειραματόζωα)=επιλεκτική καταστολή
της μακροχρόνιας μνήμης, χωρίς να επηρεάζουν τη
βραχύχρονη.
ΑΡΑ, μακρόχρονη μνήμη σημαίνει πρωτεϊνοσύνθεση
Από βραχύχρονη σε μακρόχρονη ευαισθητοποίηση:

Επανειλημμένο ερέθισμα= ↑ cAMP
↑ PKA όταν αυξάνεται αρκετά μετατοπίζεται στον πυρήνα,
όπου:
• φωσφορυλιώνει/ενεργοποιεί CREB (εξαρτώμενη από τη cAMP μεταγραφική ρυθμιστική
πρωτεϊνη)
η CREB ενεργοποιεί γονίδια που

έχουν 2 μακροχρόνιες συνέπειες:
(1) ενεργοποίηση της υδρολάσης

της ουβικιτίνης (ubiquitin)=
+ PKA διαρκής κινάση
(2) ενεργοποίηση γονιδίων

υπεύθυνων για την αύξηση των
συναπτικών συνδέσεων, μέσω:
(α) αύξηση των προσυναπτικών
απολήξεων
(β) αύξησης του αριθμού των
ενεργών ζωνών στις
προσυναπτικές απολήξεις
(γ) αύξησης του αριθμού των
δενδριτών του μετασυναπτικού
νευρώνα

Νευροεπιστήμη και Συμπεριφορά.
Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης (2011).

μνήμης
Νευροβιολογία της ‘Εκδηλης

‘Εκδηλης Μάθησης και Μνήμης
ΠΡΙΝ
μνήμη
Έκδηλη

Από τη βραχυπρόθεσμη στη μακροπρόθεσμη μνήμη: ο ιππόκαμπος LTP
είναι σημαντικός για την εδραίωση της μακροπρόθεσμης μνήμης
εδραίωση

εβδομάδας
LTP: Long-term potentiation/ MXE: Μακροχρόνια Ενίσχυση
• περιλαμβάνει μονιμότερες αλλαγές στη λειτουργία των συνάψεων

• αυξημένη χρήση προϋπάρχουσας σύναψης προκαλεί τροποποιήσεις οι οποίες ενισχύουν
τη λειτουργική σύνδεση ανάμεσα σε ένα συγκεκριμένο προσυναπτικό και μετασυναπτικό
νευρώνα
• Η ΜΧΕ παρατηρείται κυρίως στον ιππόκαμπο: μια περιοχή που παίζει σημαντικό ρόλο
στη μετατροπή της βραχυπρόθεσμης στη μακροπρόθεσμη μνήμη
Εικόνα 5-16 Το μεταιχμιακό

σύστημα
Αυτή η ημιδιαφανής όψη του
εγκεφάλου αποκαλύπτει τις
δομές που συγκροτούν το
μεταιχμιακό σύστημα.
Sherwood L. (2016): Εισαγωγή στη
Φυσιολογία του Ανθρώπου. Ακαδημαϊκές
Εκδόσεις
Ο ιππόκαμπος φαίνεται να
είναι μόνο παροδικός χώρος
αποθήκευσης της
μακρόχρονη μνήμης.
Μεταβιβάζει πληροφορίες
που αποκτήθηκαν πρός
άλλες περιοχές (φλοιό
εγκεφαλικών ημισφαιρίων)
για μόνιμη αποθήκευση
16/01/2019 33
Dr. Brenda Milner

MNI, McGill University Ο ασθενής
H.M.
16/01/2019 34
ΠΡΙΝ


Έκδηλη

Potentiation, LTP)
ΠΡΙΝ
50 msec
Τεχνητή παρέμβαση
• Τέτανος: σύντομη (1sec), υψηλής
συχνότητας (100Hz) σειρά ηλεκτρικών 100 παλμοί
διεγέρσεων
1 sec

(1935- ) (1940- )
META
ΠΡΙΝ ΜΕΤΑ
Από λεπτά ή ώρες
Μακροχρόνια ενίσχυση,
Long-term potentiation (LTP)
LTP
Η μακροχρόνια ενίσχυση (ΜΧΕ, Long-
Long-term Potentiation,
Potentiation, LTP)

(1935- ) (1940- )
tetanus


Χαρακτηριστικά της ΜΧΕ LTP

μνήμης. Αλλά, μάλλον, ότι εμπλέκει μηχανισμούς της μνήμης
και μάθησης.

Αυτά είναι
χαρακτηριστικά και
του LTP;
H ΜΧΕ επάγεται γρήγορα και διατηρείται LTP

(1935- ) (1940- )
• ταχεία επαγωγή √
• διατήρηση √
Ερέθισμα που επάγει LTP πχ • εξειδίκευση
high-frequency stimulation • συνειρμικότητα


Bliss and Lomo (1973)


• συνειρμικότητα/
συνεργατικότητα √

Hebbian plasticity
•
• κύτταρο Α δέχεται 2 συνάψεις από 2 ανεξάρτητα κύτταρα: S και W

• καθένα από αυτά τα κύτταρα συμμετέχει στην επεξεργασία
διακριτών/ανεξάρτητων ερεθισμάτων/πληροφοριών
ΔΗΛΑΔΗ: Είναι πιο πιθανό να
• η σύνδεση S-A: ισχυρή πυροδοτήσει το κύτταρο Α δυναμικό
• η σύνδεση W-A: ασθενής ενέργειας ως απόκριση σε εξωτερικά
ερεθίσματα που ενεργοποιούν τελικά το
κύτταρο S παρά το κύτταρο W
Ερέθισμα/πληροφορία Ερέθισμα/πληροφορία • Αν τα ερεθίσματα που επεξεργάζονται τα κύτταρα S & W

τύπου 1 τύπου 2 συμβούν ταυτοχρόνως τότε είναι πολύ πιθανό η ασθενής σύναψη
στο κύτταρο Α να ενεργοποιηθεί όταν το Α πυροδοτεί δυναμικά
ενέργειας λόγω της ενεργοποίησής του από της ισχυρή σύναψη.
• Αυτή η σύμπτωση έχει σαν αποτέλεσμα την ενίσχυση της

σύνδεσης W-A
•
Τι είναι η ΜΧΕ; LTP

μνήμης. Αλλά, μάλλον, ότι εμπλέκει τους μηχανισμούς της
μνήμης και μάθησης.
Long-term potentiation (LTP) is a model μηχανισμού μνήμης:
for studying the synaptic basis of • ταχεία επαγωγή √
Hebbian plasticity. • διατήρηση √
• συνειρμικότητα √

Πώς οι υποδοχείς NMDA εξηγούν τη ΜΧΕ; LTP
Input B
http://www.macmillanhighered.com/BrainHoney/Resource/6716/
digital_first_content/trunk/test/hillis2e/asset/img_ch34/c34_fig02
Input A
.html
LTP
• Οι NMDA υποδοχείς κατέχουν κεντρική θέση στον μοριακό μηχανισμό της μακροχρόνιας
ενίσχυσης (ΜΧΕ, LTP)
 Ασυνήθιστοι υποδοχείς: χημικός έλεγχος & τασεο-εξάρτηση

 Για να ανοίξουν προϋποθέτουν τη σύμπτωση 2 γεγονότων:
o απελευθέρωση Glu στη σύναψη, για να ανοίξει η πυλη του διαύλου
o εκπόλωση του μετασυναπτικού νευρώνα, για να απομακρυνθεί το ιόν Mg2+
που αποφράσει το δίαυλο
• Ο μετασυναπτικός νευρώνας μπορεί να εκπολωθεί επαρκώς με 2 τρόπους:
Χρονική άθροιση EPSPs Χωρική άθροιση EPSPs

• Προκύπτει από • Προκύπτει από συγκλίνοντες
επαναλαμβανόμενη (στο ίδιο μετασυναπτικό
πυροδότηση μεμονωμένου κύτταρο) προσυναπτικούς
προσυναπτικού νευρώνα νευρώνες που πυροδοτούν
συγχρονισμένα

LTP
ΠΗΓΗ: Breedlove, et al., Biological Psychology, Fifth Edition, published by Sinauer Associates
© 2007 Sinauer Associates and Sumanas, Inc.
KEYWORDS: Synapse, NMDA receptor, AMPA receptor, synaptic enhancement http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/receptors.html
LTP
Weak stimulation
LTP
Weak stimulation
LTP
Weak stimulation
LTP
Weak stimulation
LTP
Weak stimulation
LTP
Weak stimulation:
Postsynaptic response is exclusively AMPA mediated
LTP
LTP
LTP

LTP
LTP
LTP
Μοριακός μηχανισμός LTP LTP

Sherwood L. (2016): Εισαγωγή στη Φυσιολογία του
Ανθρώπου. Ακαδημαϊκές Εκδόσεις
16/01/2019 61
Η ΜΧΕ και η μακροπρόθεσμη μνήμη προϋποθέτουν LTP
εδραίωση
•διαρκεί ώρες •διαρκεί μέρες ή

• δίχως Ενεργοποίηση NMDA εβδομάδας
πρωτεϊνοσύνθεση • απαραίτητη
Είσοδος Ca2+
Η είσοδος Ca2+ μέσω NMDA υποδοχέων:
 επάγει πρωτεϊνοσύνθεση
επάγει ΜΧΕ
 επάγει μακροπρόθεσμη μνήμη
Υποδοχείς NMDA, είσοδος Ca2+

Ca2+,, πρωτεϊνοσύνθεση LTP
• CREB: cAMP Responsive Element Binding Protein,

Προσδενόμενη πρωτεϊνη στην αλληλουχία απόκρισης στη
cAMP, μεταγραφικός παράγοντας
• Immediate early genes (IEG): άμεσα πρωϊμα γονίδια

Οι υποδοχείς NMDA receptors και η ΜΧΕ
ΜΧΕ:: μια LTP
ανασκόπηση
Μακροχρόνια ενίσχυση LTD

Μακροχρόνια αποδυνάμωση (Long
(Long Term Depression)

Συναπτική Θεώρηση του Αυτισμού:
Επιπτώσεις στη Συμπεριφορά
Προύσκα Παυλίνα
ΠΜΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ
ΜΟΡΙΑΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ-ΝΕΥΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ
Αυτισμός – Χαρακτηριστικά
• σοβαρή αναπτυξιακή διαταραχή: -μειωμένη κοινωνική αλληλεπίδραση
και επικοινωνία
-περιορισμένη, επαναλαμβανόμενη
και στερεότυπη συμπεριφορά
• κυρίως σε αρσενικά άτομα με αναλογία 4:1
• διαφορετική αντίληψη για τον κόσμο γύρω τους
• εκδήλωση ασυνήθιστης, επιθετικής και σε κάποιες περιπτώσεις, ακόμα και

αυτοκαταστροφικής συμπεριφοράς
Συμπτώματα ASD
ΓΛΩΣΣΑ
• καθυστέρηση στην
ανάπτυξη της ομιλίας
• συχνή επανάληψη των

λέξεων και φράσεων
• προτιμούν να
επικοινωνούν
χρησιμοποιώντας
μεμονωμένες λέξεις
www.wikihow.com
• αποφυγή χρήσης του

προφορικού λόγου
ΔΙΑΠΡΟΣΩΠΙΚΗ
ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ
• αντιδρούν ασυνήθιστα
αρνητικά όταν τους ζητείται να
κάνουν κάτι
• ελάχιστο ενδιαφέρον για

αλληλεπίδραση με άλλους
• προτιμούν να παίζουν μόνοι

τους
• σπάνια χρήση χειρονομιών ή

εκφράσεων προσώπου κατά την
επικοινωνία
• αποφυγή οπτικής επαφής

ΣΥΝΗΘΕΙΕΣ
• επαναλαμβανόμενες
κινήσεις (στερεοτυπία)
• απουσία φαντασίας κατά

την ενασχόληση με
παιχνίδια (ταξινόμηση
των αντικειμένων κατά
σειρά μεγέθους ή
χρώματος)
• διατάραξη ρουτίνας 
αναστάτωση
• προτίμηση φαγητού με
βάση χρώμα ή υφή
• ευαισθησία σε φως, ήχο,

www.spectrumnews.org
αφή
Αυτισμός και Εγκέφαλος…

 Μειωμένη ενεργοποίηση:
• προμετωπιαίος φλοιός (μεσαίο τμήμα)
• άνω κροταφική αύλακα γνωστικές λειτουργίες
• αμυγδαλή και αντίληψη
• ατρακτοειδής έλικα
 Εκτελεστικές Δυσλειτουργίες: (κυκλώματα)

-μετωπιαίο
-βρεγματικό
-ραβδωτό
Βασικά Γάγγλια
teachmeanatomy.info
Βασικά Γάγγλια
www.learnneurosurgery.com
Αυτισμός και Εγκέφαλος…
 Μειωμένη ενεργοποίηση:
• προμετωπιαίος φλοιός (μεσαίο τμήμα)
• άνω κροταφική αύλακα γνωστικές λειτουργίες
• αμυγδαλή και αντίληψη
• ατρακτοειδής έλικα
 Εκτελεστικές Δυσλειτουργίες: (κυκλώματα)

-μετωπιαίο
-βρεγματικό
-ραβδωτό
 Αυξημένος αριθμός συνάψεων
Tang, G., et al., (2014). Loss of mTOR-dependent macroautophagy causes autistic-like synaptic pruning deficits. Neuron, 83(5),
1131-1143.
Neuroligins
• μόρια κυτταρικής προσκόλλησης
• 4 γονίδια νευρολιγινών (NL1,2,3,4)
• διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που εκφράζονται μετασυναπτικά
• αλληλεπιδρούν με τις νευροξίνες (neurexins)
• ρυθμίζουν τον αριθμό των συνάψεων και την πυκνότητα των δενδριτικών
ακανθών
Neurolign and neurexin "handshake", en.wikipedia.org

Neuroligins
• μόρια κυτταρικής προσκόλλησης
• 4 γονίδια νευρολιγινών (NL1,2,3,4)
• διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που εκφράζονται μετασυναπτικά
• αλληλεπιδρούν με τις νευροξίνες (neurexins)
• ΜΕΤΑΛΛΑΓΕΣ
επάγουν την προσυναπτική NL-
NL-3
διαφοροποίηση
• ρυθμίζουν τον αριθμό των συνάψεων και την πυκνότητα των δενδριτικών
A) στον άνθρωπο συσχέτιση με αυτισμό
ακανθών
B) σε πειραματόζωα ισχυρές αλλαγές σε συνάψεις και
-NL3-R451C: μείωση επιπέδων της πρωτεΐνης κατά ~ 90%
-NL3-ΚΟ: απουσία πρωτεΐνης
Neurolign and neurexin "handshake", en.wikipedia.org
ΑΝΑΛΥΣΗ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑΣ
Α) Δοκιμασία Περιστρεφόμενης Ράβδου
NL3-KO και NL3-R451C 

αυξημένο ρυθμό εκμάθησης
Fuccillo, M. V et al.,. (2014). Autism-associated neuroligin-3 mutations commonly impair striatal circuits to boost repetitive behaviors. Cell, 158(1), 198-212.
Β) Δοκιμασία Ανοιχτού Πεδίου
NL3-KO και NL3-R451C 

σταθερά υπερκινητικά
Γ) Force
Force--Plate Actometer
Fowler, S. C. et al., (2001). A force-plate actometer for quantitating rodent behaviors: illustrative data on locomotion, rotation, spatial patterning, stereotypies, and
tremor. Journal of neuroscience methods, 107(1-2), 107-124.
NL3-
NL3-cKO καταστολή έκφρασης NL3 στα κύτταρα Purkinje
της παρεγκεφαλίδας
 δεν επηρεάζει την επίδοση κατά τη δοκιμασία με

τη τροχαλία
 προκαλεί υπερκινητικότητα (συνολική απόσταση
στο ανοιχτό πεδίο)
NL3-
NL3-cKO καταστολή έκφρασης NL3 στα κύτταρα Purkinje
της παρεγκεφαλίδας
 δεν επηρεάζει την επίδοση κατά τη δοκιμασία με

τη τροχαλία
 προκαλεί υπερκινητικότητα (συνολική απόσταση
στο ανοιχτό πεδίο)
καταστολή έκφρασης NL3 στους D1-MSNs και D2-

MSNs υποδοχείς του ραβδωτού
 ενίσχυση της εκμάθησης περιστροφών και την

αυξημένη δραστηριότητα ανοικτού πεδίου μόνο
στους D1-MSNs
καταστολή έκφρασης NL3 στους D1-MSNs και D2-MSNs υποδοχείς του ραβδωτού
Rotarod Performance
D1-MSNs D2-MSNs
Open Field Activity

D1-MSNs D2-MSNs
Επικλινής Πυρήνας (NAc)

NAc)
 Πειράματα Ηλεκτροφυσιολογίας (D1
D1-- και D2
D2--MSNs)
Διεγερτικά
Μετασυναπτικά
Ρεύματα
(mEPSCs
mEPSCs))
Ανασταλτικά
Μετασυναπτικά
Ρεύματα
(mIPSCs
mIPSCs))
 Αναλογία Αναστολής/Διέγερσης
Συμπερασματικά…
• η στερεότυπη συμπεριφορά μπορεί να προκληθεί από καταστολή της NL3 στους D1-MSNs
του επικλινούς πυρήνα
• ραχιαίο ραβδωτό σώμα και παρεγκεφαλίδα δεν εμπλέκονται στις επαναλαμβανόμενες

κινήσεις
• η διαγραφή του NL3 στα κύτταρα Purkinje της παρεγκεφαλίδας προκάλεσε μόνο
υπερδραστηριότητα στη δοκιμασία ανοικτού πεδίου
• η διαγραφή ενός μορίου σε διαφορετικούς τύπους νευρώνων μπορεί να επηρεάσει

ετερογενώς τη συμπεριφορά
• ο επικλινής πυρήνας (NAc) ρυθμίζει τη μετάβαση του ελέγχου της συμπεριφοράς ραχιαία 
επιταχύνεται κατά την καταστολή της NL3
• D1-MSNs (άμεσης οδού)  εκτέλεση και επανάληψη κινητικών αλληλουχιών
• διαταραχή αναλογίας αναστολής/διέγερσης  φαινότυπος συμπεριφοράς
• ισορροπία αναστολής/διέγερσης  ερμηνεία βάση συγκεκριμένων κυττάρων και

κυκλωμάτων, άμεση οδός βασικών γαγγλίων

Μοριακή Φυσιολογία-Νευροβιολογία Παύλος Ρήγας Πανεπιστήμιο Πατρων

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Μοριακή Φυσιολογία-Νευροβιολογία Παύλος Ρήγας Πανεπιστήμιο Πατρων

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Μοριακή Φυσιολογία-

Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Ειδίκευσης

Ακαδημαϊκό Έτος 2018

Παύλος Ρήγας, PhD

31/10/2018 Μοριακή Φυσιολογία 1

31/10/2018 Μοριακή Φυσιολογία 5

31/10/2018 Μοριακή Φυσιολογία

Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Ειδίκευσης

Ακαδημαϊκό Έτος 2018

ΜΑΘΗΜΑ 2: Η ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΤΟΥ

• Χρησιμοποιείτε ~ 10% του εγκεφάλου σας.

07/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία 2

ΜΥΘΟΙ ΚΑΙ ΑΛΗΘΕΙΕΣ 2. Η συναπτική θεώρηση του

• Διακριτές λειτουργίες του εγκεφάλου όπως η

07/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία 3

• Η διανοητική/συναισθηματική μας κατάσταση

07/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία 4

ΜΥΘΟΙ ΚΑΙ ΑΛΗΘΕΙΕΣ 2. Η συναπτική θεώρηση του

• Ο εγκέφαλος ΔΕΝ λειτουργεί μέσα από απομονωμένες

 Χημικές ουσίες είναι επίσης σημαντικές για τις

07/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία 5

• ΣΠΟΝΔΥΛΩΤΑ: θηλαστικά, πτηνά, ερπετά, αμφίβια,

ΠΑΡΑ τη φυλογενετική τους συγγένεια οι εγκέφαλοι των ερπετών,

Εγκέφαλοι: 2. Η συναπτική θεώρηση του

• ΣΠΟΝΔΥΛΩΤΑ: θηλαστικά, πτηνά, ερπετά, αμφίβια,

Comparative Brain Specimens has 5 Real Animal Brains (Fish

ΠΑΡΑ τη φυλογενετική τους συγγένεια οι εγκέφαλοι των ερπετών,

07/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία 8

2.1. Εγκέφαλοι: τόσο

• Βλάβη σε κάθε ζώνη έχει διαφορετικές, προβλέψιμες

• Βλάβη σε κάθε ζώνη έχει διαφορετικές, προβλέψιμες

07/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία 10

2.1. Εγκέφαλοι: τόσο

Καταστροφή του πρόσθιου εγκεφάλου απώλεια στοχευμένης και ηθελημένης

07/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία 11

• Ποιά περιοχή του εγκεφάλου εμφανίζει τις

07/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία 12

2.1. Εγκέφαλοι: τόσο

• Ποιά περιοχή του εγκεφάλου εμφανίζει τις

07/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία 13

• Η μεγαλύτερη διαφορά μεταξύ του εγκεφάλου των

07/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία 14

2.1. Εγκέφαλοι: τόσο

• ΌΜΩΣ, αυτές οι αλλαγές/διαφορές στο μέγεθος και την

Σύγκριση εντός του ίδιου είδους

07/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία 15

Σύγκριση εντός του ίδιου είδους

 Αξιοσημείωτο: αυτές οι αύλακες ορίζουν δομικές οντότητες οι

07/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία 16

2.1. Εγκέφαλοι: τόσο

Εικόνα από Lauralee Sherwood: Εισαγωγή στη

• Παρά την εξαιρετική ομοιότητα των εγκεφάλων μας όλοι

Πού εδράζεται η ιδιαιτερότητά μας;

• Το κλειδί στην ατομικότητα δεν μπορεί να αναζητηθεί

Μοιάζουμε αλλά και διαφέρουμε 2.1. Εγκέφαλοι: τόσο

Simone Arianne Biles

07/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία 19

• Παρά την εξαιρετική ομοιότητα των εγκεφάλων μας όλοι

Πού εδράζεται η ιδιαιτερότητά μας;

• Το κλειδί στην ατομικότητα δεν μπορεί να αναζητηθεί

Μοιάζουμε αλλά και διαφέρουμε 2.1. Εγκέφαλοι: τόσο

Προκειμένου να κατανοήσουμε τις

07/11/2018 Μοριακή Φυσιολογία 21

• Όλα τα κύτταρα και οι ιστοί του σώματος