Depresija, Poremećaj Pažnje S Hiperaktivnošću I Narkolepsija - Medicinska Farmakologija I Terapija, 4e

25. 12. 2022.
11:50 Depresija, poremećaj pažnje s hiperaktivnošću i narkolepsija - Medicinska farmakologija i terapija, 4e
Medicinska farmakologija i terapija, 4e

22. Depresija, poremećaj pažnje s hiperaktivnošću i
narkolepsija
Depresija
Biološke osnove depresije

Antidepresivno djelovanje lijeka
Antidepresivi
Upravljanje depresijom
Poremećaj pažnje s hiperaktivnošću i narkolepsija
Poremećaj pažnje uzrokovan hiperaktivnošću

Narkolepsija
Lijekovi za poremećaj pažnje s hiperaktivnošću i narkolepsiju
Liječenje poremećaja pažnje i hiperaktivnosti
Liječenje narkolepsije
Depresija
Kliničku depresiju karakteriziraju različiti psihološki i fizički simptomi. Veliki depresivni poremećaj
smatra se prisutnim ako je najmanje dva od sljedećih simptoma prisutno najmanje dva mjeseca
ili uzrokuje izraženo funkcionalno oštećenje najmanje dva tjedna: depresivno raspoloženje,
https://doctorlib.info/pharmacology/medical-pharmacology-therapeutics/22.html 1/21
25. 12. 2022. 11:50 Depresija, poremećaj pažnje s hiperaktivnošću i narkolepsija - Medicinska farmakologija i terapija, 4e
gubitak interesa i uživanja u aktivnostima, gubitak energije , gubitak apetita ili poremećaj težine
(značajan gubitak ili dobitak na težini), poremećaj spavanja, psihomotorne promjene, osjećaj
krivnje i bezvrijednosti, poteškoće s koncentracijom ili neodlučnost ili misli o smrti ili
samoubojstvu. Depresivno raspoloženje ili gubitak interesa moraju biti prisutni, ali inače se
depresija može manifestirati uglavnom fizičkim, a ne psihičkim simptomima. Postojanje
miješanog anksiozno-depresivnog poremećaja sada je također dobro prihvaćeno.
Veliki depresivni poremećaj je epizodna bolest koja ima prevalenciju tijekom života kod oko 15%
populacije, a ponavlja se u gotovo tri četvrtine ljudi koji dožive epizodu. U oko 25% osoba s
depresijom stanje može postati kronično, s trajanjem simptoma dulje od dvije godine, dok do
40% osoba navodi smanjeno psihosocijalno funkcioniranje čak i nakon oporavka od depresivne
epizode. Kako se broj depresivnih epizoda povećava, čini se da se prag za precipitaciju daljnje
epizode zbog životnih stresova smanjuje, što je proces koji se naziva 'kindling'. I genetska
predispozicija i učinci štetnih događaja u ranom životu mogu odrediti je li osoba osjetljiva na
depresivnu bolest u kasnijem životu.
Biološka osnova depresije
Uzrok depresije je nepoznat i možda ne postoji jedan jedini mehanizam. Neurotrofična hipoteza
pretpostavlja da postoje promjene u povezanosti između ključnih struktura u mozgu koje su
uključene u regulaciju raspoloženja i odgovor na stres, uključujući limbičke strukture (amigdala,
hipokampus i nucleus accumbens) i prefrontalni korteks. Pretpostavlja se da poremećaj limbičkih
veza s prefrontalnim korteksom narušava normalnu povratnu spregu iz korteksa koja regulira
limbičku aktivnost. Depresija uključuje negativnu emocionalnu predrasudu koja može navesti
osobu da se radije prisjeća negativnih događaja. Te se negativne informacije obrađuju u
amigdali, koja je kod osoba s depresijom hiperaktivna.
Kod ljudi koji su genetski predisponirani za depresiju, stres može pokrenuti remodeliranje i
eliminaciju hipokampalnih krugova uključenih u regulaciju raspoloženja, kognicije i ponašanja.
Visoke koncentracije u plazmi peptida stresa kortikotropin-oslobađajućeg hormona (CRH; poznat
i kao kortikotropin-oslobađajući faktor) i stresnog hormona kortizola dovode do smanjene
neuroplastičnosti. Atrofija hipokampusa otupljuje negativnu povratnu spregu ove strukture na
neuroendokrinu funkciju i dovodi do perpetuacije odgovora na stres.
Teorija o monoaminima, koja godinama podupire liječenje depresije, komplementarna je
neurotrofičnoj hipotezi. Depresija je povezana sa smanjenom monoaminergičkom
neurotransmisijom središnjeg živčanog sustava (CNS), vjerojatno kao rezultat visoke aktivnosti
monoaminooksidaze A. To utječe i na serotonergičke i noradrenergičke putove, koji su usko
uključeni u regulaciju raspoloženja.
Kortikotropin-oslobađajući hormon u depresiji
U depresiji postoji hipersekrecija 'stresorskog' peptida CRH ( Pog. 43 ), koji ima štetne učinke na
neuralnu sinaptičku plastičnost i neurogenezu, te potiče neuronsku ekscitotoksičnost. CRH
smanjuje serotonergičku neurotransmisiju i također je neurotransmiter koji upravlja CNS
kontrolom mnogih bihevioralnih, endokrinih, autonomnih i imunoloških odgovora. Mnogi od ovih
krugova uključuju glutamatergičku neurotransmisiju preko ekscitatornog N -metil-D-aspartatnog
(NMDA) receptora. Depresivna neurotransmisija u tim putovima predstavlja potencijalnu metu za
liječenje depresije. CRH također povećava lučenje kortizola, što pridonosi gubitku
neuroplastičnosti.
Serotoninergički i noradrenergički putovi u mozgu

Većina serotoninergičkih neurona nalazi se u području rafe srednjeg mozga, odakle se projiciraju
u hipokampus u limbičkom sustavu i u moždanu koru. Presinaptički α 2 -adrenoreceptori i
autoreceptori 5-hidroksitriptamin 1 (5-HT 1 ) (nisu prikazani na slici 22.1 ) inhibiraju otpuštanje
serotonina. Somatodendritični 5-HT 1 , α 1 - i β-adrenoceptorski autoreceptori na tijelima
neuronskih stanica raphe jezgri također reguliraju aktiviranje u serotonergičkim neuronima.
Postsinaptički 5-HT2 receptori posreduju u učincima serotonina i široko su raspoređeni u
cerebralnom korteksu, ali posebno u prefrontalnom korteksu. Shema ovih mehanizama prikazana
je na slici 22.1 .
SLIKA 22.1 Djelovanje lijekova koji se koriste u liječenju depresije na serotonergičko i

adrenergičko funkcioniranje CNS-a.
Primarno djelovanje mnogih lijekova u trenutnoj kliničkoj uporabi je povećanje dostupnosti

serotonina (5-HT, 5-hidroksitriptamina) i noradrenalina (NA). Većina oslobođenog serotonina i
noradrenalina brzo se uklanja iz sinapse ponovnim unosom u neuron (žuti kružići). Antidepresivi
se razlikuju u svojim sposobnostima inhibicije ponovne pohrane serotonina ili noradrenalina,

povećavajući tako sinaptičke koncentracije ovih transmitera. Stimulacija presinaptičkog α 2-
adrenoreceptori smanjuju oslobađanje monoamina; mirtazapin, blokiranjem ovih presinaptičkih
autoreceptora, povećava otpuštanje i prijenos noradrenalina i serotonina. Drugi lijekovi djeluju
tako što značajno blokiraju postsinaptičke receptore koji su u depresiji pojačani. βAR, β-
adrenoreceptor; MAO, monoaminooksidaza; MAOI, inhibitor monoaminooksidaze; NA,
noradrenalin; NRI, (selektivni) inhibitor ponovne pohrane noradrenalina; SNRI, inhibitor ponovne
pohrane serotonina i noradrenalina; SSRI, selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina; TCA,
triciklički antidepresiv.
Nasuprot tome, većina noradrenergičkih neurona nastaje u locus coeruleusu i lateralnim
tegmentalnim područjima moždanog debla. Locus coeruleus i regija raphe imaju mnoge
recipročne neuralne projekcije, pa su putevi međuovisni. Na primjer, noradrenergička
neurotransmisija stimulira serotonergičke neurone aktiviranjem somatodendritičkih α 1 -
adrenoreceptora , ali također inhibira sintezu i otpuštanje serotonina putem presinaptičkih α 2 -
adrenoreceptora.
Putovi posredovani glutamatom, γ-aminomaslačnom kiselinom (GABA) i supstancom P također
moduliraju monoaminergičku neurotransmisiju.
Monoaminski neurotransmiteri i depresija

Vjeruje se da su serotoninergički putovi u CNS-u uglavnom uključeni u raspoloženje, dok su
noradrenergički putovi uključeni u sustave stresa, pogon i energetsko stanje. Ovi
monoaminergički krugovi u mozgu su usko integrirani. Pojednostavljeno, hipoteza je da su
sljedeće biološke promjene u monoaminskom sustavu važne u depresiji:
niske razine monoaminskih neurotransmitera,
pojačana regulacija postsinaptičkih monoaminskih receptora,
pojačana regulacija inhibicijskih presinaptičkih i somatodendritičkih autoreceptora koji
kontroliraju oslobađanje monoamina.
Broj 5 -HT2 receptoraje povećan u frontalnom korteksu depresivnih žrtava samoubojica, dok su

druge studije pokazale da su koncentracije serotonina i noradrenalina u mozgu smanjene u
depresiji. Općenito, dokazi za teoriju o 'monoaminu' kao molekularnoj osnovi za depresiju su
ograničeni, ali odgovor na lijekove koji povećavaju neurotransmisiju monoamina podržava taj
koncept.
Regulacija moždanog neurotrofnog faktora u depresiji
Većina antidepresiva brzo povećava koncentraciju monoamina u CNS-u, ali klinička korist terapije
antidepresivima je odgođena. Ovo sugerira da dolazi do postupnijih adaptivnih promjena kao
rezultat povećane monoaminergičke neurotransmisije. Ove farmakološki inducirane promjene
nisu u potpunosti shvaćene, ali mogu pomoći u normalizaciji temeljne disfunkcije u
unutarstaničnim signalnim putovima i mehanizmima transdukcije koji su opisani kod depresije.
Postoje dokazi o središnjoj ulozi moždanog neurotrofnog faktora (BDNF) u depresiji. Regulacija
BDNF-a monoaminima prikazana je na slici 22.2 . Ekspresija BDNF-a je smanjena kada je
neurotransmisija monoamina poremećena, ali i u stanjima stresa s povišenim serumskim
kortizolom. Smanjena ekspresija BDNF-a ima štetne učinke na neuronsku plastičnost, može
smanjiti neuronske mreže i može biti glavni čimbenik gubitka neuronskih sklopova i atrofije
hipokampusa. Postoje neki dokazi da je uspješno liječenje antidepresivima povezano s
povećanom ekspresijom BDNF-a i ponovnim uspostavljanjem funkcije hipokampusa i
neuroendokrine regulacije.
SLIKA 22.2 Regulacija rasta i plastičnosti neurona pomoću monoamina i moždanog

neurotrofičnog faktora (BDNF).
Adekvatne razine monoamina, cAMP odgovornog element-vezujućeg proteina (CREB-P) i BDNF-a

smatraju se neophodnim za rast i plastičnost neurona. Povećanje cAMP može biti posljedica
noradrenalina (NA) koji djeluje na podtipove β-adrenoreceptora (βAR), a povećanje signalizacije
diacilglicerola (DAG) može biti rezultat djelovanja serotonina (5-HT) na receptore tipa 5-HT 2 .
Također postoje dokazi da se cAMP može povećati djelovanjem serotonina na 5-HT 4 i 5-
HT 7 receptore, a DAG djelovanjem noradrenalina na α 1-adrenoreceptori (nisu prikazani).
Kritične točke u ovoj kaskadi mogu biti nefunkcionalne kod depresivnih pojedinaca, uključujući
smanjenu sintezu monaminskih transmitera, genetski polimorfizam koji utječe na funkciju ili
ekspresiju monoaminskih receptora, anomalije u sprezanju Gs na adenilil ciklazu, smanjenu
aktivnost protein kinaze A (PKA) i smanjena fosforilacija CREB-a. To može dovesti do smanjene
aktivnosti BDNF-a, što dovodi do atrofije neurona i smrti stanica u hipokampusu i korteksu. CAM
kinaza, protein kinaza ovisna o kalmodulinu; IP3 , inozitol trifosfat; PI, fosfatidilinozitol; PKC,
protein kinaza C; PLC, fosfolipaza C.
Antidepresivno djelovanje lijeka
Većina antidepresiva koji se trenutno koriste klinički ciljaju na mehanizme uključene u kontrolu
izmjene monoaminskih neurotransmitera ili funkcije monoaminskih receptora. Čini se da postoji
mala razlika u učinkovitosti između lijekova koji pretežno djeluju na serotonergičke ili
noradrenergičke puteve, iako se razlikuju u svojim profilima nuspojava. Načini na koje glavni
antidepresivi djeluju na modificiranje prometa i funkcije monoamina prikazani su na slici 22.1 .
Dugotrajno liječenje antidepresivima potiče i strukturni i funkcionalni integritet neuronskih
krugova koji reguliraju raspoloženje. Mehanizmi kojima to postižu su složeni.
Povećane razine monoamina CNS-a. Početno djelovanje većine lijekova koji se koriste u
liječenju depresije je pojačavanje neurotransmisije monoaminima CNS-a, posebno serotoninom,
ali također noradrenalinom i dopaminom. Povećana noradrenergička aktivnost dodatno pojačava
serotonergičku neurotransmisiju stimulacijom somatodendritičkih α1 - adrenoreceptora na
serotonergičkim neuronima. Međutim, iako antidepresivi brzo povećavaju sinaptičke razine
monoamina, kliničko poboljšanje je odgođeno. Djelomično, to može biti posljedica sporog
smanjenja broja pojačano reguliranih somatodendritičkih i presinaptičkih 5-
HT1 inhibicijskih autoreceptora (vidi gore), što je neophodno prije povećanja aktivnosti u
serotonergičkim putevima.
Učinci na ekspresiju postsinaptičkih monoaminskih receptora i intracelularnu transdukciju
signala. Tijekom liječenja antidepresivima dolazi do postupnog povećanja odgovora na serotonin
u prefrontalnom korteksu. Postoje brojni dokazi da antidepresivi poništavaju promjene u
unutarstaničnom signaliziranju koje se nalaze u depresiji ( Slika 22.2 ). Oni pojačavaju odgovor
na stimulaciju monoaminskog receptora, što povećava ekspresiju BDNF-a i njegovog receptora.
Kao rezultat toga dolazi do pojačane diferencijacije progenitorskih stanica u neurone i povećanog
preživljavanja neurona. Treba napomenuti da elektrokonvulzivna terapija također može povećati
ekspresiju i aktivnost BDNF-a.
Regulacija proizvodnje CRH. Tijekom dugotrajnog liječenja antidepresivima dolazi do
normalizacije prekomjerno izraženog lučenja CRH. To može biti povezano s pojačanom
regulacijom glukokortikoidnih receptora središnjeg živčanog sustava, uz povratnu inhibiciju CRH.
Antagonizam djelovanja NMDA receptora. Antidepresivi se vežu za mjesto u ionskim kanalima

povezanim s NMDA receptorom u hipokampusu i cerebralnom korteksu i mogu zaštititi stanice od
stresom izazvane 'glutamatne ekscitotoksičnosti'.
Antidepresivi
Triciklički antidepresivi
Primjeri
amitriptilin, imipramin, lofepramin
Mehanizam djelovanja: Triciklički antidepresivi (TCA) inhibiraju ponovnu pohranu

monoaminskih neurotransmitera u presinaptički neuron kompetitivnom inhibicijom proteina
transportera monoamina (MAT), posebno transportera noradrenalina NET i transportera
serotonina SERT ( Slika 22.1 ). Neki lijekovi pokazuju malu selektivnost monoamina, dok su
drugi spojevi selektivniji za jedan monoamin ( Tablica 22.1 ). Međutim, nije se pokazalo da
stupanj selektivnosti monoamina utječe na učinkovitost. Naknadni učinci na CNS opisani su gore.
Tablica 22.1
Usporedna svojstva nekih često korištenih antidepresiva
Lijekovi su navedeni prema svojim konvencionalnim skupinama, ali mnogi imaju mješovite ili
nesigurne mehanizme djelovanja. Diferencijalna blokada muskarinskih receptora, α 1 -
adrenoreceptora i histaminskih H 1 receptora doprinosi profilima nuspojava antidepresiva. Ostali
lijekovi protiv depresije, uključujući inhibitore monoaminooksidaze (MAOI), navedeni su u
Kompendiju na kraju poglavlja. NA, noradrenalin; SSRI, selektivni inhibitor ponovne pohrane
serotonina; SNRI, inhibitor ponovne pohrane serotonina i noradrenalina; NRI, inhibitor ponovne
pohrane noradrenalina; TCA, triciklički antidepresiv.
Tablica je sastavljena od podataka u Richelson E (2002.) Klinička važnost interakcije
antidepresiva s prijenosnicima i receptorima neurotransmitera. Psychopharmacol Bull 36(4),
133–150 i drugi izvori samo za približnu usporedbu.
Mnogi od neželjenih učinaka ovih lijekova posljedica su blokade drugih postsinaptičkih receptora
(npr. muskarinskih i histaminskih H 1 receptora te α 1 -adrenoreceptora) ( Tablica 22.1 .), koji ne
utječu na njihovo antidepresivno djelovanje.
Farmakokinetika: Sve TCA se dobro apsorbiraju iz crijeva i visoko se vežu za proteine u
plazmi. Oni se podvrgavaju opsežnom metabolizmu prvog prolaza u jetri, te se stvaraju aktivni
metaboliti koji su djelomično odgovorni za varijabilna učinkovita poluživota ovih lijekova (8-90 h;
vidi Kompendij na kraju ovog poglavlja). Kombinacija visokog metabolizma prvog prolaza i
visokog klirensa, ali dugog poluvremena eliminacije objašnjava se velikim prividnim volumenima
distribucije (10–50 L⋅kg −1 tjelesna težina). Postoji značajna interindividualna varijabilnost u
metabolizmu prvog prolaska većine TCA, što dovodi do razlika do 40 puta u koncentracijama
ishodnog lijeka u plazmi. Ne postoji jasan odnos doze za terapijske učinke, iako su neželjeni
učinci ovisni o dozi. Titracija doze obično je neophodna za optimizaciju terapijskog odgovora; to
bi trebalo biti postupno tijekom 1-2 tjedna kako bi se neželjeni učinci sveli na minimum.
Neželjeni efekti:
Sedacija kao rezultat blokade histaminskog H 1 receptora i α 1 -adrenoreceptora ( Pogl. 39 ).

Neki spojevi su jako sedativni, na primjer amitriptilin, a drugi manje. Sedacija može biti korisna
za vraćanje obrazaca spavanja u depresiji (upotreba veće doze sedativa noću), ali može biti
problematična ili čak opasna tijekom dana.
Antimuskarinski učinci (vidi poglavlje 4 ): suha usta su česta pojava, a rjeđe zatvor, retencija
urina, impotencija i poremećaj vida. Može doći do tolerancije na te učinke, a postupno povećanje
doze može smanjiti njihovu učestalost.
Pretjerano znojenje i tremor.
Posturalna hipotenzija uzrokovana perifernom blokadom α 1 -adrenoreceptora ( Pog. 4 ) može
biti osobito problematična kod starijih osoba, iako se može pojaviti tolerancija.
Epileptogeni učinci: TCA snižavaju konvulzivni prag, a napadaji se mogu provocirati, čak i kada
nema prethodne kliničke povijesti.
Kardiotoksičnost kod predoziranja: većina tricikličkih lijekova smanjuje kontraktilnost
miokarda. Mogu izazvati tahikardiju i teške aritmije ako se uzimaju u predoziranju, zbog
antimuskarinskih učinaka i prekomjerne noradrenergičke stimulacije. Lofepramin je manje
kardiotoksičan od drugih lijekova u ovoj klasi.
Povećanje tjelesne težine: stimulacija apetita je česta, vjerojatno zbog blokade histaminskih
H1 receptora .
Hiponatrijemija zbog neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (ADH; vazopresin), što
dovodi do pospanosti, smetenosti i konvulzija.
Seksualna disfunkcija sa smanjenim interesom za seks, erektilna disfunkcija kod muškaraca i
smanjeno uzbuđenje kod žena, te poteškoće u postizanju orgazma.
Sindrom iznenadne obustave: tijekom dugotrajnog liječenja doze treba postupno smanjivati
tijekom četiri tjedna kako bi se izbjegla agitacija, glavobolja, malaksalost, znojenje i
gastrointestinalni poremećaji, koji mogu pratiti naglo povlačenje. Oni mogu biti posljedica
prekomjerne kolinergičke aktivnosti nakon produljene blokade muskarinskih receptora.
Interakcije lijekova: Prepoznato je nekoliko važnih interakcija lijekova. TCA potencira
središnju depresivnu aktivnost mnogih lijekova, uključujući alkohol. Opasna interakcija može biti
posljedica davanja inhibitora monoaminooksidaze (MAO) (MAOI) (vidi dolje) i TCA zajedno zbog
produljenog djelovanja povećanog serotonina koji se oslobađa iz neurona. Interakcija može
dovesti do hiperpireksije, konvulzija i kome, a može se pojaviti i do dva tjedna nakon prestanka
uzimanja MAOI zbog dugog trajanja inhibicije MAO.
Rizik od ozbiljnih aritmija je povećan kada se TCA uzimaju s lijekovima koji produljuju Q–T
interval na elektrokardiogramu ( Pogl. 8 ). Takvi lijekovi uključuju sotalol antiaritmike klase III i
sve antiaritmike klase I.
Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i srodni antidepresivi
Primjeri
citalopram, fluoksetin, paroksetin, sertralin
Mehanizam djelovanja: Za razliku od TCA, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina

(SSRI) smanjuju neuronsku ponovnu pohranu serotonina putem njegovog presinaptičkog
transporterskog proteina (SERT), ali imaju mali ili nikakav učinak na ponovnu pohranu
noradrenalina ( tablica 22.1 ). Imaju povoljniji profil neželjenih učinaka od TCA zbog niskog
afiniteta za muskarinske i histaminske receptore te α1 - adrenoreceptore. Paroksetin je neobičan
među SSRI jer ima afinitet za muskarinske M3 receptore , koji se nalaze u mozgu, žlijezdama
slinovnicama i glatkim mišićima.
Predloženi mehanizam djelovanja SSRI je sljedeći.
Povećanje sinaptičke koncentracije serotonina kao rezultat smanjenog unosa neurona dovodi
do regulacije 5- HT1 somatodendritičkih i terminalnih presinaptičkih inhibicijskih autoreceptora na
serotonergičkim neuronima.
Smanjena inhibitorna aktivnost autoreceptora povećava oslobađanje serotonina na terminalu
aksona. Produljeno povećanje sinaptičke koncentracije serotonina (kao rezultat i povećanog
otpuštanja i smanjenog unosa neurona) smanjuje postsinaptičke 5-HT2 receptore .
Naknadne promjene unutarstanične funkcije opisane su gore.
Farmakokinetika: SSRI se dobro apsorbiraju iz crijeva i metaboliziraju u jetri. Paroksetin ima

dugi poluvijek (10-20 sati), koji je najveći u slabih metabolizatora supstrata CYP2D6 (30-50
sati). Citalopram, fluoksetin i sertralin imaju vrlo duga vremena poluživota (23-75 h). Aktivni
metabolit fluoksetina ima poluživot od 6 dana, a rezultirajuće vrlo dugo trajanje djelovanja može
biti nedostatak ako se MAOI koristi naknadno (vidi dolje).
Neželjeni učinci: Za razliku od TCA, SSRI imaju slabe antimuskarinske učinke (osim
paroksetina), uzrokuju malu sedaciju ili povećanje tjelesne težine i nisu kardiotoksični u
predoziranju. Međutim, mogu uzrokovati:
mučnina (česta), dispepsija, bolovi u trbuhu ili proljev (rjeđe),
nesanica, tjeskoba i uznemirenost,

anoreksija s gubitkom težine,
osip,
hiponatrijemija, zbog neodgovarajućeg lučenja ADH i dovodi do pospanosti, smetenosti i
konvulzija, češća je nego kod TCA,
suha usta i zatvor s paroksetinom,
seksualna disfunkcija sa smanjenim interesom za seks, erektilna disfunkcija kod muškaraca i

smanjeno uzbuđenje kod žena, te poteškoće u postizanju orgazma. To utječe na do tri četvrtine
ljudi koji uzimaju SSRI,
povećan rizik od krvarenja zbog disfunkcije trombocita,
SSRI snižavaju konvulzivni prag, a napadaji se mogu provocirati, čak i kada nema prethodne
kliničke povijesti,
sindrom iznenadne apstinencije nakon dugotrajne primjene, što može biti najviše
problematično s paroksetinom; manifestira se gastrointestinalnim simptomima, glavoboljom,
tjeskobom, vrtoglavicom, parestezijom, osjećajima električnog udara u glavi, vratu i kralježnici,
poremećajem spavanja i znojenjem i obično počinje 24-72 sata nakon prestanka liječenja. Dozu
treba postupno smanjivati tijekom najmanje 4 tjedna,
povećanje suicidalnih misli i samoozljeđivanja u osoba mlađih od 25 godina.
Interakcije s lijekovima: Najozbiljnija interakcija je s MAOI (vidi TCA gore). Preporuča se
interval od pet tjedana nakon prestanka uzimanja fluoksetina ili dva tjedna nakon uzimanja
paroksetina ili sertralina prije uzimanja MAOI (uključujući selegilin, poglavlje 24 ). Fluoksetin i
drugi SSRI inhibiraju jetreni CYP2D6 ( Tablica 2.7 ), a to može povećati koncentraciju lijekova u
plazmi koje metabolizira ovaj enzim.
Inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina

Primjeri
duloksetin, venlafaksin
Mehanizam djelovanja i upotreba: Venlafaksin i duloksetin klasificiraju se kao inhibitori
ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) iako u nižim dozama imaju veći učinak na
ponovnu pohranu serotonina ( Tablica 22.1 ). Kao i TCA, oni inhibiraju neuronsku ponovnu
pohranu i serotonina i noradrenalina, ali dijele sa SSRI nizak afinitet za muskarinske i
histaminske receptore i α1 - adrenoreceptore. Njihovi profili neželjenih učinaka stoga su bliži
profilima SSRI nego onima TCA. Postoje neki dokazi da kliničko poboljšanje s venlafaksinom
može početi ranije nego s drugim antidepresivima.
Duloksetin se također koristi kao dodatni tretman za prestanak pušenja ( Pog. 54 ) i kod urinarne
stresne inkontinencije ( Pogl. 15 ).
Farmakokinetika: Venlafaksin i duloksetin dobro se apsorbiraju iz crijeva i podliježu opsežnom

metabolizmu prvog prolaska kroz jetru. Glavni aktivni metabolit venlaksafina ima dugi poluživot
(11 sati), a poluživot duloksetina je 9-19 sati.
Neželjeni efekti:
Mučnina, povraćanje, anoreksija, dispepsija, zatvor.

Hipertenzija, lupanje srca.
Suha usta.
Pospanost, nesanica, vrtoglavica, zbunjenost, glavobolja, tremor.

Seksualna disfunkcija.
Produljenje QT segmenta na EKG-u s venlafaksinom, što predisponira ventrikularne aritmije
(vidi Pogl. 8 ); treba ga izbjegavati kod ljudi s visokim rizikom od aritmija.
Iznenadni simptomi ustezanja su češći nego kod drugih antidepresiva, s gastrointestinalnim
simptomima, glavoboljom, tjeskobom, omaglicom, parestezijom, tremorom, poremećajem sna i
znojenjem.
Selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina
Primjer
reboksetin
Mehanizam djelovanja: Reboksetin je sličan fluoksetinu, ali je selektivni inhibitor ponovne
pohrane noradrenalina (NRI). Povećana noradrenergička aktivnost na somatodendritičkim
α1 - adrenoreceptorima pojačava serotonergičku neurotransmisiju. Reboksetin, kao i SSRI, ima
malu aktivnost na muskarinske i histaminske receptore i α1 - adrenoreceptore. Stoga ima manje
neželjenih učinaka nego TCA.
Farmakokinetika: reboksetin se brzo apsorbira oralno. Eliminira se metabolizmom u jetri i ima
dug poluživot (15 h).
Neželjeni efekti:
Mučnina, anoreksija, zatvor.
Palpitacija, posturalna hipotenzija.

Suha usta, zadržavanje mokraće, zamagljen vid.
Znojenje.
Glavobolja, nesanica, vrtoglavica, parestezija.
Blokatori presinaptičkih α 2 -adrenoreceptora
Primjer
mirtazapin
Mehanizam djelovanja: Mirtazapin je tetraciklički lijek koji strukturno nije povezan s TCA. Uz
snažnu aktivnost blokiranja postsinaptičkih 5-HT 2C receptora u korteksu (vidi blokatore
serotoninskih receptora u nastavku), mirtazapin blokira presinaptičke α 2 -adrenoreceptore
( Slika 22.1 ). Ovo smanjuje inhibiciju negativne povratne sprege otpuštanja serotonina iz
neurona jezgre rafe u njihovim terminalnim projekcijama na regije kao što su korteks i
hipokampus. Mirtazapin blokira histaminske H1 receptore, ali ima nizak afinitet za muskarinske
receptore i postsinaptičke α1 - adrenoreceptore . Ima minimalne učinke na ponovnu pohranu
monoamina.
Farmakokinetika: Mirtazapin se dobro apsorbira iz crijeva. Metabolizira se u jetri i ima vrlo dug
poluživot (20-40 h).
Neželjeni efekti:
Pospanost, osobito pri nižim dozama, zbog blokade histaminskih H1 receptora . Pri višim
dozama, povećana noradrenergička neurotransmisija neutralizira neke od sedativnih učinaka.
Povećan apetit i debljanje.
Umor, tremor, vrtoglavica.
Edem.
Blokatori serotoninskih receptora
Primjer
trazodon
Mehanizam djelovanja: Trazodon je tetraciklički spoj. Njegovo najznačajnije antidepresivno
djelovanje je blokada postsinaptičkih 5-HT 2C receptora, što povećava aktivnost dopamina i
noradrenalina u frontalnom korteksu. Također stvara slabu inhibiciju presinaptičke ponovne
pohrane serotonina, ali ne inhibira ponovnu pohranu noradrenalina. Trazodon blokira α 1 -
adrenoreceptore i slabo blokira muskarinske i histaminske H 1 receptore.
Farmakokinetika: Trazodon se dobro apsorbira oralno i metabolizira u jetri. Poluživot je 7-13
h.
Neželjeni efekti:
Oni su slični onima kod TCA, ali s manje antimuskarinskih i kardiovaskularnih učinaka.
Prijapizam.
Klasični (neselektivni) inhibitori monoaminooksidaze
Primjeri
fenelzin, tranilcipromin
Mehanizam djelovanja: mehanizam djelovanja klasičnih (neselektivnih) inhibitora
monoaminooksidaze (MAOI) je složen, ali je njihovo primarno djelovanje ireverzibilna inhibicija
unutarstaničnog MAO, enzima odgovornog za razgradnju slobodnih monoamina u presinaptičkom
živčanom završetku. To dovodi do nakupljanja monoaminskih neurotransmitera u presinaptičkom
neuronu i povećanog otpuštanja kada je živac stimuliran ( Slika 22.1 ). Postoje dva MAO
izoenzima ( Slika 22.3). MAO-B je dominantni enzim u mnogim dijelovima mozga, ali MAO-A je
prisutan u noradrenergičkim i serotonergičkim neuronima, posebno u locus coeruleusu i drugim
stanicama moždanog debla, a također je i glavni enzim u perifernim tkivima. Inhibicija MAO-A u
mozgu proizvodi terapeutske učinke ovih lijekova, ali klasični inhibitori (MAOI) nisu selektivni za
ovaj izoenzim. Inhibicija i MAO-A i MAO-B u stijenci crijeva i jetri ima važne posljedice (vidi
dolje). MAOI također inhibiraju razne enzime koji metaboliziraju lijekove u jetri, što stvara
predispoziciju za interakcije lijekova, ali ne doprinosi kliničkoj učinkovitosti.
SLIKA 22.3 Djelovanje monoaminooksidaze (MAO) i MAO inhibitora.
Prikazana je relativna selektivnost supstrata za MAO. MAO-A je meta za lijekove korisne u

liječenju depresije. Neselektivna inhibicija i MAO-A i MAO-B blokira metabolizam tiramina, koji je
odgovoran za neželjenu reakciju na hranu koja se javlja kod ovih lijekova. Reverzibilni inhibitori
MAO-A (RIMA) blokiraju samo podtip A. Stoga se tiramin još uvijek metabolizira pomoću podtipa
B i reakcija na hranu je smanjena. Selektivni inhibitori MAO-B povećavaju razine dopamina u
CNS-u i koriste se u Parkinsonovoj bolesti ( Pogl. 24 ).
Farmakokinetika: Svi lijekovi u ovoj klasi dobro se apsorbiraju iz crijeva. Oni su ireverzibilni

inhibitori enzima i stoga njihovo produljeno djelovanje nije povezano s poluživotom lijeka. Nakon
prekida lijeka slijedi postupna obnova normalne aktivnosti MAO tijekom otprilike 2 tjedna kako se
sintetizira novi enzim.
Neželjeni efekti:
U usporedbi s TCA, antimuskarinski učinci su neuobičajeni i nema predispozicije za napadaje
(osim u slučaju predoziranja; vidi dolje).
Može doći do posturalne hipotenzije ovisne o dozi. Za razliku od TCA, tolerancija se ne razvija.
Mehanizam može uključivati pretvorbu tiramina (koji normalno razgrađuje MAO) u oktopamin,
lažni neurotransmiter koji se natječe s noradrenalinom na završecima simpatičkih živaca.
Zbog svoje strukturne sličnosti s amfetaminom ( Pog. 54 ), tranilcipromin uzrokuje stimulaciju
CNS-a, što dovodi do razdražljivosti i nesanice. Doze treba dati rano tijekom dana kako bi se
izbjeglo ometanje sna.
Hepatitis je rijetka idiosinkratična reakcija na derivat hidrazina fenelzin.
Akutno predoziranje izaziva odgođene toksične učinke nakon otprilike 12 sati. Pretjerana
adrenergička stimulacija dovodi do boli u prsima, glavobolje i hiperaktivnosti, napredujući do
smetenosti i ozbiljne hipertenzije, s konačnom dubokom hipotenzijom i napadajima.
Može doći do interakcija s hranom jer MAO u stijenci crijeva i jetri obično sprječava apsorpciju
prirodnih amina, osobito tiramina, koji je simpatomimetik neizravnog djelovanja ( Pogl. 4 ). Ako
se jede hrana koja sadrži tiramin, na primjer sir, ekstrakti kvasca (kao što su Bovril, Oxo ili
Marmite), ukiseljene haringe, chianti i kavijar ili mahune boba (koje sadrže L-dopu), povećana je
apsorpcija tiramina i posljedično veća oslobađanje noradrenalina dovodi do vazokonstrikcije i
teške hipertenzije. Prvi pokazatelj toga je pulsirajuća glavobolja. Osobama koje uzimaju MAOI
treba dati karticu upozorenja.
Interakcije s lijekovima: Može doći do brojnih interakcija s lijekovima. Simpatomimetici

neizravnog djelovanja ( Pog. 4 ) u lijekovima protiv prehlade (npr. efedrin, fenilpropanolamin) i
levodopa (liječenje Parkinsonove bolesti, Pogl. 24 ) bit će aktivniji, s rizikom od hipertenzivne
krize. Toksičnost triptana (agonista 5-HT1 receptora koji se koriste za liječenje migrene, poglavlje
26 ) bit će pojačana. Sve ove lijekove treba izbjegavati dva tjedna nakon prestanka uzimanja
MAOI. Kombinacija MAOI s TCA ili SSRI (vidi gore) može biti opasna. Do drugih važnih interakcija
dolazi jer MAOI mogu oslabiti jetreni metabolizam određenih lijekova, osobito opioidnih
analgetika.
Reverzibilni inhibitori monoaminooksidaze A (RIMA)
Primjer
moklobemid
Mehanizam djelovanja i učinci: Moklobemid je reverzibilni inhibitor MAO-A, isti ciljni izoenzim
za antidepresivno djelovanje klasičnih MAOI. Međutim, moklobemid ne inhibira MAO-B, tako da
se tiramin apsorbiran iz crijeva još uvijek može razgraditi i malo je vjerojatno da će se dogoditi
gore opisana reakcija na hranu za klasične MAOI. Također, budući da je djelovanje moklobemida
na MAO-A reverzibilno, visoke koncentracije tiramina će istisnuti lijek iz enzima, dodatno
olakšavajući razgradnju tiramina. Ako se moklobemid uzima nakon obroka, tada će inhibicija
MAO-A u crijevima tijekom apsorpcije tiramina biti minimalizirana, pružajući dodatnu zaštitu.
Inhibicija MAO-A moklobemidom traje manje od 24 sata nakon pojedinačne doze.
Farmakokinetika: oralna apsorpcija moklobemida je dobra, ali postoji značajan metabolizam
prvog prolaza, djelomično u aktivni metabolit. Moklobemid se metabolizira u jetri i ima kratko
vrijeme polueliminacije (1-2 h).
Neželjeni efekti:
Poremećaj spavanja, uznemirenost, zbunjenost.
Gastrointestinalni poremećaj.
Vrtoglavica, glavobolja, parestezija.
Suha usta, poremećaji vida.

Edem.
Interakcije s lijekovima: Inhibicija aktivnosti citokroma P450 u jetri cimetidinom ( Pog. 33 )
značajno smanjuje metabolizam moklobemida, pa se u ovoj situaciji preporučuju manje početne
doze. Moklobemid se ne smije davati s drugim antidepresivima, a preporuke za prestanak
uzimanja ovih lijekova prije propisivanja moklobemida iste su kao i za klasične MAOI.
Agonist receptora melatonina i antagonist receptora serotonina

Primjer
agomelatin
Mehanizam djelovanja i učinci: Agomelatin je sintetski agonist prirodne tvari melatonina,
koju izlučuje epifiza i koja je uključena u regulaciju cirkadijalnog ritma, a time i obrasca
spavanja. Agomelatin je agonist i na receptorima melatonina MT 1 (smanjuje signale upozorenja
korteksu) i na MT 2 receptorima (stvarajući fazno pomicanje u cirkadijalnom ritmu spavanja).
Agomelatin značajno poboljšava kvalitetu sna kada se uzima noću kako bi oponašao prirodni
ritam otpuštanja melatonina. Slab je antagonist 5-HT 2C receptora (vidi blokatore serotoninskih
receptora gore) i povećava otpuštanje noradrenalina i dopamina u frontalnom korteksu.
Antidepresivna učinkovitost agomelatina slična je djelotvornosti SSRI-a.
Farmakokinetika: Agomelatin se gotovo potpuno apsorbira iz crijeva. Metabolizira se u jetri i
ima kratak poluživot od 1-2 sata.
Neželjeni efekti:
Mučnina, proljev, zatvor, bol u trbuhu.
Glavobolja, vrtoglavica, pospanost, nesanica, umor, tjeskoba.
Bol u leđima.
Znojenje.
Upravljanje depresijom
Lijekovi čine samo dio liječenja depresije, ali su obično potrebni za umjerene, teške ili dugotrajne
simptome. Međutim, kod blage do umjerene depresije, kognitivna terapija je jednako učinkovita
kao i liječenje lijekovima i treba je prvo isprobati. Biljni lijek Hypericum perforatum Gospina
trava) usporediva je s antidepresivima za liječenje blage depresije, ali ni gospina trava ni
antidepresivi ne pokazuju uvjerljivu učinkovitost u usporedbi s placebom kod blage bolesti.
Gospina trava ne izaziva često neželjene učinke, ali koncentracije aktivnih sastojaka variraju
među pripravcima. Gospina trava može inducirati citokrom P450 i ne smije se uzimati s
propisanim antidepresivima. Svi antidepresivi imaju odgođen početak djelovanja, a kod teško
bolesnih osoba treba razmotriti elektrokonvulzivnu terapiju (ECT), koja daje brži odgovor.
TCA se sada rjeđe propisuju za depresiju. Imaju ozbiljne kardiotoksične učinke kada se uzimaju u
predoziranju i obično ih treba izbjegavati pri liječenju ljudi koji su pod visokim rizikom od
pokušaja samoubojstva. Poticanje pridržavanja liječenja TCA-ima u početku može biti teško,
budući da neželjeni učinci antimuskarina mogu biti problematični prije nego što se uoči bilo kakva
korist. Počevši s malom dozom TCA nakon čega slijedi postupna titracija doze može minimalizirati
neželjene učinke. Sada postoje dokazi da velike doze TCA ne pojačavaju nužno odgovor na
liječenje, ali povećavaju neželjene učinke, tako da bi uporaba niskih doza mogla biti poželjnija.
Noviji lijekovi, primjerice SSRI i SNRI, nisu ništa učinkovitiji od TCA i ne djeluju ništa brže, ali se
bolje podnose. Sigurno su sigurniji od TCA kada postoji visok rizik od samoubojstva. Korištenje
SSRI ili SNRI kao prve linije liječenja depresije sada je dobro uspostavljeno.
Do 70% depresivnih ljudi će odgovoriti na terapiju lijekovima ako je doza odgovarajuća, u
usporedbi s oko 30% onih koji uzimaju placebo. Međutim, samo 50% će reagirati na pojedinačni
lijek, a do daljnjih 20% osoba s depresijom će reagirati ako se lijek promijeni nakon neuspjeha
početnog liječenja. Osobe koje reagiraju pokazuju početno poboljšanje obrasca spavanja unutar
nekoliko dana. Psihomotorna retardacija reagira postupnije tijekom nekoliko dana, što dovodi do
veće uključenosti u svakodnevne aktivnosti i uživanja u životu. Poboljšanje depresivnog

raspoloženja je odgođeno, počinje do dva ili više tjedana nakon početka liječenja odgovarajućom
dozom lijeka. Odgovor na većinu simptoma obično je nestalan, s dobrim i lošim danima.
Početno liječenje antidepresivom trebalo bi trajati 4-6 tjedana. Ako nema odgovora nakon tog
vremena i ako se vjeruje da pridržavanje liječenja nije problem, tada treba ili povećati dozu, ako
neželjeni učinci dopuštaju, ili se može zamijeniti alternativnim lijekom. Ako postoji dobar
odgovor, doza se obično može smanjiti, ali liječenje održavanja treba nastaviti najmanje 4-6
mjeseci nakon prve epizode depresije kako bi se smanjio rizik od recidiva. Dulje razdoblje
liječenja za sprječavanje recidiva (najmanje godinu dana, a često i dulje) često se preporučuje
starijim osobama, drugima koji su pod visokim rizikom od recidiva i osobama koje su doživjele
dvije ili više depresivnih epizoda. Otprilike polovica svih ljudi koji dožive depresiju imaju samo
jednu epizodu.U osoba s rekurentnom bolešću, recidiv se javlja unutar godinu dana u do 65%
onih koji prekinu liječenje, ali samo u 15% ljudi koji nastave s liječenjem. Čimbenici rizika za
povratak velike depresije uključuju:
prisutnost zaostalih simptoma,
broj prethodnih epizoda,

ozbiljnost najnovije epizode,
trajanje najnovije epizode,
stupanj otpornosti na liječenje u prethodnoj epizodi.
Klasični MAOI obično su rezervirani za atipičnu depresiju s hipohondričnim i fobičnim simptomima
ili kada SSRI nisu uspjeli. Terapeutsko mjesto novijih antidepresiva kao što su SNRI i RIMA u
onih koji ne reagiraju na SSRI tek treba biti utvrđeno. Male doze fenotiazinskog antipsihotika
flupentiksola ( pogl. 21 ) ponekad se koriste za liječenje depresivnih starijih osoba. Dokaza o
pravom antidepresivnom učinku flupentiksola je malo, ali neki se simptomi nedvojbeno
poboljšavaju.
Liječenje je najteže u teškoj depresiji, osobito ako postoje psihotične karakteristike, ili kada je
depresija dio bipolarnog afektivnog poremećaja ( Pogl. 21 ). ECT se koristi za depresiju otpornu
na liječenje i kod starijih osoba, kod kojih je osobito vjerojatno da će pokazati odgovor. Općenito,
ECT je vjerojatno učinkovitiji od terapije lijekovima, ali uzrokuje neka trajna kognitivna
oštećenja, osobito ako se daje bilateralno, a ne jednostrano, ili ako se daje često ili s jakim
strujama. ECT treba kombinirati s produljenim liječenjem antidepresivima. Litij ( pogl. 21) koristi
se za osobe s teškim rekurentnim depresivnim epizodama i za profilaksu bipolarnog afektivnog
poremećaja. Učinak litija može potrajati nekoliko mjeseci dok se potpuno ne uspostavi. O
liječenju depresije kod bipolarnog poremećaja dalje se govori u 21. poglavlju .
Poremećaj pažnje s hiperaktivnošću i narkolepsija
Nekoliko lijekova sa sličnim mehanizmima djelovanja kao antidepresivi, kao i lijekovi za centralni
stimulans, imaju ograničenu primjenu u liječenju poremećaja pažnje s hiperaktivnošću (ADHD) i
narkolepsije.
Poremećaj pažnje uzrokovan hiperaktivnošću
ADHD je najčešći bihevioralni i kognitivni poremećaj u djece školske dobi, ali često ostaje
problem iu odrasloj dobi. Mehanizam je slabo poznat, ali može uključivati nedostatak dopamina u
prefrontalnom korteksu. Postoje tri podvrste:
pretežno nepažljiv podtip: ne obraćanje pozornosti na detalje, poteškoće s trajnom
pozornošću, neorganiziranost i zaboravnost,
pretežno hiperaktivno-impulzivni podtip: pretjerano vrpoljenje i migoljenje, nemir, često

prekidanje i ometanje drugih,
pretežno nepažljiv/hiperaktivno-impulzivan podtip: značajke oba podtipa u dva područja života
i uzrokuju disfunkciju u barem jednom području.
Odrasli s ADHD-om često imaju loš radni učinak, bračnu nestabilnost, lošu samodisciplinu ili
samoorganizaciju i nemir. Poremećaji spavanja također mogu biti izraženi.
Narkolepsija
Narkolepsija obično počinje u adolescenciji i karakterizirana je neodoljivom dnevnom

pospanošću, čak i ako je noćni san bio dovoljan. Česta su iznenadna dnevna drijemanja i mogu
postojati produljena razdoblja pospanosti. Halucinacije mogu biti problematične prilikom padanja
u san ili buđenja. Stanje može koegzistirati s katapleksijom, koju karakterizira iznenadni gubitak
mišićne funkcije u rasponu od slabosti do kolapsa koji je često potaknut smijehom. Osobe s
narkolepsijom imaju abnormalan obrazac spavanja, s brzim pomicanjem očiju (REM) spavanjem
na početku sna, a ne nakon razdoblja ne-REM spavanja ( Pog. 20 ).). Narkolepsija ima genetsku
predispoziciju i može postojati autoimuna komponenta. Postoji gubitak neurona koji izlučuju
hipokretin u hipotalamusu, vjerojatno kao rezultat autoimunog razaranja stanica. Hipokretini su
neurotransmiteri koji reguliraju budnost otpuštanjem dopamina i noradrenalina u hipotalamusu,
koji pobuđuju histaminergičke tuberomamilarne neurone. Tuberomamilarna jezgra uključena je u
kontrolu uzbuđenja, spavanja i cirkadijalnih ritmova.
Lijekovi za poremećaj pažnje s hiperaktivnošću i narkolepsiju
atomoksetin
Mehanizam djelovanja: Atomoksetin je selektivni inhibitor presinaptičkog neuronskog unosa

noradrenalina. Postoji sekundarno povećanje dopaminergičke aktivnosti u prefrontalnom
korteksu. Ima antidepresivno djelovanje, ali mehanizam djelovanja kod ADHD-a nije poznat.
Farmakokinetika: Atomoksetin se dobro apsorbira iz crijeva. Metabolizira se u jetri i ima
poluživot od 6 sati kod većine pojedinaca (brzi metabolizatori), ali 19 sati kod slabih
metabolizatora supstrata CYP2D6.
Neželjeni efekti:
Anoreksija, suha usta, mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, zatvor.
Palpitacija, hipertenzija, posturalna hipotenzija.
Poremećaj sna, vrtoglavica, glavobolja, umor, razdražljivost, depresija, tremor.

Zadržavanje urina, seksualna disfunkcija.
Metilfenidat
Mehanizam djelovanja: Metilfenidat je derivat amfetamina koji aktivira sustav pobuđivanja
moždanog debla. Njegov mehanizam nije utvrđen, ali postoje dokazi da lijek blokira presinaptički
ponovni unos noradrenalina i dopamina i povećava dopaminergičku neurotransmisiju u
prefrontalnom korteksu.
Farmakokinetika: Metilfenidat se dobro apsorbira iz crijeva. Metabolizira se u jetri i ima kratko
vrijeme poluraspada od 3 sata.
Neželjeni efekti:
Suha usta, mučnina, povraćanje, bol u trbuhu.

Palpitacija, hipertenzija, posturalna hipotenzija.
Poremećaj sna, vrtoglavica, glavobolja, umor, razdražljivost, depresija.
Groznica, artralgija, osip.
Deksamfetamin
Deksamfetamin selektivno otpušta monoamine kao što su noradrenalin, serotonin i dopamin iz

neurona središnjeg živčanog sustava u mezolimbičkom putu te također iz retikularne formacije
koja regulira budnost i san (vidi poglavlje 54 ).
Neželjeni efekti:
Poremećaj sna, vrtoglavica, glavobolja, umor, razdražljivost, depresija, tremor, napadaji,
psihoza.
Anoreksija, suha usta, gastrointestinalni poremećaji.
Palpitacija, hipertenzija.
Tolerancija i ovisnost.
Modafinil
Mehanizam djelovanja: Modafinil blokira presinaptičku ponovnu pohranu noradrenalina i
dopamina, povećavajući dopaminergičku neurotransmisiju u prefrontalnom korteksu. Također
može smanjiti inhibitornu neurotransmisiju posredovanu GABA-om. Također postoje dokazi da
modafinil aktivira neurone koji otpuštaju hipokretin u hipotalamusu.
Farmakokinetika: Modafinil se dobro apsorbira iz crijeva. Metabolizira se u jetri i ima dugi

poluživot od 15 sati.
Neželjeni efekti:
Anoreksija, suha usta, mučnina, dispepsija, bol u trbuhu, proljev.
Palpitacija, bol u prsima.
Poremećaj spavanja, vrtoglavica, smetenost, uznemirenost, depresija.
Upravljanje poremećajem pažnje i hiperaktivnosti

Upravljanje ponašanjem i psihoterapija imaju važnu ulogu, ali su učinkovitije u kombinaciji s
liječenjem lijekovima. Međutim, postoji određena zabrinutost da bi dobrobiti trenutno dostupnih
spojeva mogle biti kratkotrajne, s gubitkom učinkovitosti nakon otprilike tri godine. Metilfenidat
je obično prvi izbor, dok se može pokušati s deksamfetaminom ako nema poboljšanja s
metilfenidatom. Atomoksetin se koristi kada su stimulansi neučinkoviti.
Liječenje narkolepsije
Planirano kratko drijemanje može izbjeći potrebu za liječenjem lijekovima, ali pospanost može
zahtijevati upotrebu stimulansa CNS-a. Obično se biraju deksamfetamin ili modafinil, ali
metilfenidat može biti od pomoći. Katapleksija može odgovoriti na TCA ili SSRI.
Samoprocjena
Točno/netočno pitanja
1. Svi procesi koji leže u pozadini depresije objašnjavaju se monoaminskom hipotezom.

2. Tijekom liječenja antidepresivima dolazi do smanjenja serotoninskih (5-HT 2 ) receptora.
3. Većina tricikličkih antidepresiva (TCA) jednako inhibira ponovnu pohranu noradrenalina i
serotonina.
4. TCA imaju manje zadovoljavajući terapijski omjer nego selektivni inhibitori ponovne pohrane
serotonina (SSRI).
5. Selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina ili serotonina jednako su učinkoviti kao i
antidepresivi.
6. TCA pojačavaju središnje depresivne učinke alkohola.

7. Lofepramin je kardiotoksičniji od amitriptilina.
8. Istodobna primjena SSRI i inhibitora monoaminooksidaze (MAOI) može uzrokovati
kardiovaskularni kolaps.
9. Antidepresivno djelovanje mirtazepina povezano je s blokadom serotoninskih receptora.
10. Trazodon je snažan inhibitor ponovne pohrane monoamina.
11. Venlafaksin ima izrazito sedativno i antimuskarinsko djelovanje.

12. Venlafaksin ima nisku incidenciju kardiovaskularne toksičnosti.
13. Samo 30-40% ljudi s depresijom poboljša se kao izravna posljedica liječenja
antidepresivima.
14. Litij se koristi samo za liječenje bipolarnog afektivnog poremećaja.
15. Metilfenidat je derivat amfetamina koji se koristi u liječenju ADHD-a.

16. Narkolepsija je povezana s gubitkom neurona koji luče hipokretine.
Pitanje s jednim najboljim odgovorom (OBA).
Koja je izjava o antidepresivima najtočnija ?

AA TCA bio bi prikladniji od SSRI za pacijenta s problemima urinarnog odljeva zbog benigne
hipertrofije prostate.
B Antidepresivno djelovanje trazodona uglavnom je posljedica blokade muskarinskih receptora.
C Ljudi koji uzimaju moklobemid vjerojatno će dobiti nuspojavu ako jedu sir.
D SSRI bi bio prikladniji od TCA za liječenje osoba s ozbiljnom depresijom i suicidalnim
tendencijama.
E Povećanje razine monoamina u mozgu događa se tek nakon 2-3 tjedna liječenja TCA-om.
Pitanja temeljena na slučaju
JA, 34-godišnja financijerka, bivša je međunarodna sportašica koja sada radi u londonskom
Cityju. Godine 2006. imenovana je upraviteljem fonda za zemlje u usponu velike zajedničke
zakladničke tvrtke. Početkom 2009. tvrtka je preuzeta, a JA je dobio novog šefa i degradiran je u
pomoćnika upravitelja fonda. Od 2009. do 2010. udebljala se 10 kg, krenula na strogu dijetu i
četiri puta tjedno vježbala u teretani. Posjetila je svog liječnika opće prakse sa 6-mjesečnom
poviješću sve veće nesanice, nedostatka koncentracije, razdražljivosti i tjeskobe. Počela se
povlačiti iz užurbanog društvenog kalendara i postajala je neodlučna. To je sada utjecalo na
njezin rad. U prethodna četiri tjedna stalno je razmišljala o samoubojstvu. U tom razdoblju
izgubila je i 4 kg na težini. Liječnik opće prakse dijagnosticirao je da je depresivna,dogovorio
psihijatrijsko savjetovanje za nju i započeo s njom TCA.
A Koji su čimbenici rizika za depresiju? Je li JA bio u opasnosti prije dijagnoze?
B Koje su neurokemijske i receptorske promjene povezane s depresivnom bolešću?
C Koliko je uspješno liječenje TCA i koji su njihovi neželjeni učinci?
D Jesu li TCA prikladan prvi izbor za JA?

Točno/netočno odgovori
1. Lažno. Monoaminska hipoteza ne može sama objasniti sve značajke depresije, uključujući
polagani početak antidepresivnog djelovanja lijekova koji mogu brzo povećati razine monamina u
CNS-u.
2. Istina. Niža regulacija 5 -HT2 receptora paralelna je s vremenskim tijekom poboljšanja
kliničkog stanja, dok vremenski tijek povećanja aminskih transmitera nije.
3. Netočno. TCA se razlikuju po svojoj sposobnosti da utječu na ponovnu pohranu
noradrenalina i serotonina.
4. Istina. TCA imaju veći potencijal za stvaranje ozbiljnih neželjenih učinaka, npr. izazivanje
srčanih aritmija u akutnom predoziranju.
5. Istina. Antidepresivi se više razlikuju po profilima profila neželjenih učinaka nego po svojoj
kliničkoj učinkovitosti.
6. Istina. Osobe koje uzimaju TCA ne smiju konzumirati alkohol.
7. Netočno. Lofepramin je jedan od najmanje kardiotoksičnih tricikličkih i srodnih
antidepresiva; također uzrokuje slabu sedaciju.
8. Istina. MAOI i SSRI ne smiju se kombinirati. Kombinacija može izazvati ekscitaciju CNS-a,
tremor i hipertermiju. MAOI ne treba započeti do 2-3 tjedna nakon prestanka uzimanja SSRI-a,
ovisno o tome koji je SSRI uzet. Suprotno tome, druge antidepresive ne treba započeti do 2-3
tjedna nakon prestanka uzimanja MAOI.
9. Istina. Glavno djelovanje mirtazepina je blokada postsinaptičkih 5-HT 2 receptora i

središnjih presinaptičkih α 2 -adrenoreceptora.
10. Netočno. Trazodon je samo slab inhibitor ponovne pohrane serotonina i ne blokira ponovnu
pohranu noradrenalina; njegovo glavno djelovanje je blokada postsinaptičkih 5-HT 2 receptora.
11. Netočno. Poput TCA, SNRI lijek venlafaksin inhibira ponovnu pohranu noradrenalina i
serotonina, ali mu nedostaju sedativni i antimuskarinski učinci TCA.
12. Netočno. Venlafaksin uzrokuje produljenje QT segmenta i predisponira ventrikularnu

aritmiju kod visokorizičnih depresivnih ljudi, poput onih s nekontroliranim krvnim tlakom.
13. Istina. Depresija se popravlja kod do 70% ljudi koji uzimaju antidepresive, u usporedbi s
30% na placebu.
14. Netočno. Iako se najčešće koristi kod bipolarnog afektivnog poremećaja, litij se također
koristi kod onih s teškim ponavljajućim depresivnim epizodama koje ne reagiraju na druge
lijekove.
15. Istina. Derivat amfetamina metilfenidat prva je linija liječenja ADHD-a; deksamfetamin
može biti potreban kod refraktornog ADHD-a.
16. Istina. Hipokretini potiču budnost otpuštanjem noradrenalina i dopamina.
Odgovor OBA
Odgovor D je točan.
A Netočno. Mnogi TCA imaju antimuskarinsko djelovanje, što može pogoršati urinarnu retenciju.
B Netočno. Trazodon djeluje uglavnom blokadom postsinaptičkih 5-HT 2C receptora.
C Netočno. Moklobemid je reverzibilni inhibitor MAO-A i ima relativno mali učinak na MAO-B, koji
ostaje dostupan za metaboliziranje tiramina iz hrane. 'Reakcija sira' je stoga manje vjerojatna
nego kod klasičnih (neselektivnih) MAO inhibitora.
D Ispravno . SSRI bi bio prikladniji od većine TCA kod teške depresije sa suicidalnim idejama
zbog njihove općenito manje toksičnosti u predoziranju. Učinkovitost SSRI i TCA je slična.
E Netočno. Povećanje razine monoamina u mozgu nakon liječenja TCA događa se u roku od
nekoliko sati do dana. Međutim, može biti potrebno 4-6 tjedana ili dulje da učinak antidepresiva
na ponašanje i raspoloženje postane vidljiv.
Odgovori temeljeni na slučajevima
A Čimbenici rizika uključuju spol (češće kod žena), dob (najveća dob 20-40 godina), obiteljsku
povijest depresije, bračni status (više stope u razdvojenih i razvedenih osoba) i stres. Moguće je,
ali ne možemo biti sigurni, da je bilo koja od okolnosti u kliničkoj povijesti doprinijela njezinoj
depresiji.
B Postoji biološka povezanost depresije sa smanjenom monoaminergičkom neurotransmisijom
središnjeg živčanog sustava, posebice noradrenalinom i serotoninom, no još uvijek nije jasno je li
to uzrok ili posljedica. Lijekovi koji troše monoamine mogu izazvati depresiju, a kada se
monoamini popune, simptomi se smanjuju. Vjerojatno zbog smanjenja monoamina, dolazi do
pojačane regulacije postsinaptičkih monoaminskih receptora, uključujući 5-HT 2 i β 1 -
adrenoreceptore. Također postoje disfunkcije u drugim CNS signalnim sustavima (vidi tekst).
Lijekovi koji se koriste za liječenje depresije povećavaju serotonin i/ili noradrenalin u središnjem
živčanom sustavu u sinaptičkoj pukotini, što na kraju dovodi do regulacije postsinaptičkih
receptora.
C Početak djelovanja antidepresiva odgođen je za najmanje 2-4 tjedna. Dvije trećine depresivnih
ljudi ozdravi, jedna trećina ne. Jedna trećina ljudi s depresijom spontano bi se poboljšala bez
terapije lijekovima. Nije poznato sprječavaju li TCA recidiv. Neželjeni učinci TCA uključuju
blokadu muskarinskih receptora (suha usta, zamagljen vid, zatvor), kardiotoksičnost, sedaciju
(varijabilnu) i posturalnu hipotenziju.
D TCA možda nisu najprikladniji izbor jer je JA pokazivao suicidalne tendencije; sigurnost TCA
kod predoziranja je niska. Drugi antidepresivi poput SSRI-a možda su bili bolji izbor jer su
sigurniji u predoziranju i imaju općenito bolji profil neželjenih učinaka, iako su mučnina i
seksualna disfunkcija relativno česti.
Kompendij: lijekovi koji se koriste za liječenje depresije
Daljnje čitanje

Depresija, Poremećaj Pažnje S Hiperaktivnošću I Narkolepsija - Medicinska Farmakologija I Terapija, 4e

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Depresija, Poremećaj Pažnje S Hiperaktivnošću I Narkolepsija - Medicinska Farmakologija I Terapija, 4e

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

25. 12. 2022.

11:50 Depresija, poremećaj pažnje s hiperaktivnošću i narkolepsija - Medicinska farmakologija i terapija, 4e

Medicinska farmakologija i terapija, 4e

Biološke osnove depresije

Poremećaj pažnje s hiperaktivnošću i narkolepsija

Poremećaj pažnje uzrokovan hiperaktivnošću

Serotoninergički i noradrenergički putovi u mozgu

SLIKA 22.1 Djelovanje lijekova koji se koriste u liječenju depresije na serotonergičko i

Primarno djelovanje mnogih lijekova u trenutnoj kliničkoj uporabi je povećanje dostupnosti

se razlikuju u svojim sposobnostima inhibicije ponovne pohrane serotonina ili noradrenalina,

Monoaminski neurotransmiteri i depresija

Broj 5 -HT2 receptoraje povećan u frontalnom korteksu depresivnih žrtava samoubojica, dok su

SLIKA 22.2 Regulacija rasta i plastičnosti neurona pomoću monoamina i moždanog

Adekvatne razine monoamina, cAMP odgovornog element-vezujućeg proteina (CREB-P) i BDNF-a

Antagonizam djelovanja NMDA receptora. Antidepresivi se vežu za mjesto u ionskim kanalima

Mehanizam djelovanja: Triciklički antidepresivi (TCA) inhibiraju ponovnu pohranu

Sedacija kao rezultat blokade histaminskog H 1 receptora i α 1 -adrenoreceptora ( Pogl. 39 ).

Mehanizam djelovanja: Za razliku od TCA, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina

Farmakokinetika: SSRI se dobro apsorbiraju iz crijeva i metaboliziraju u jetri. Paroksetin ima

nesanica, tjeskoba i uznemirenost,

seksualna disfunkcija sa smanjenim interesom za seks, erektilna disfunkcija kod muškaraca i

Inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina

Farmakokinetika: Venlafaksin i duloksetin dobro se apsorbiraju iz crijeva i podliježu opsežnom

Mučnina, povraćanje, anoreksija, dispepsija, zatvor.

Pospanost, nesanica, vrtoglavica, zbunjenost, glavobolja, tremor.

Palpitacija, posturalna hipotenzija.

SLIKA 22.3 Djelovanje monoaminooksidaze (MAO) i MAO inhibitora.

Prikazana je relativna selektivnost supstrata za MAO. MAO-A je meta za lijekove korisne u

Farmakokinetika: Svi lijekovi u ovoj klasi dobro se apsorbiraju iz crijeva. Oni su ireverzibilni

Interakcije s lijekovima: Može doći do brojnih interakcija s lijekovima. Simpatomimetici

Suha usta, poremećaji vida.

Agonist receptora melatonina i antagonist receptora serotonina

veće uključenosti u svakodnevne aktivnosti i uživanja u životu. Poboljšanje depresivnog

broj prethodnih epizoda,

pretežno hiperaktivno-impulzivni podtip: pretjerano vrpoljenje i migoljenje, nemir, često

Narkolepsija obično počinje u adolescenciji i karakterizirana je neodoljivom dnevnom

Mehanizam djelovanja: Atomoksetin je selektivni inhibitor presinaptičkog neuronskog unosa

Poremećaj sna, vrtoglavica, glavobolja, umor, razdražljivost, depresija, tremor.

Suha usta, mučnina, povraćanje, bol u trbuhu.

Deksamfetamin selektivno otpušta monoamine kao što su noradrenalin, serotonin i dopamin iz

Farmakokinetika: Modafinil se dobro apsorbira iz crijeva. Metabolizira se u jetri i ima dugi

Upravljanje poremećajem pažnje i hiperaktivnosti

1. Svi procesi koji leže u pozadini depresije objašnjavaju se monoaminskom hipotezom.

6. TCA pojačavaju središnje depresivne učinke alkohola.

11. Venlafaksin ima izrazito sedativno i antimuskarinsko djelovanje.

15. Metilfenidat je derivat amfetamina koji se koristi u liječenju ADHD-a.

Koja je izjava o antidepresivima najtočnija ?

D Jesu li TCA prikladan prvi izbor za JA?

9. Istina. Glavno djelovanje mirtazepina je blokada postsinaptičkih 5-HT 2 receptora i

12. Netočno. Venlafaksin uzrokuje produljenje QT segmenta i predisponira ventrikularnu

You might also like