S D NG Lâm Sàng: Ethambutol

Machine Translated by Google
Sử dụng lâm sàng
A. Nhiễm Mycobacteria Rifampin,
thường là 600 mg/ngày (10 mg/kg/ngày) đường uống, phải được dùng cùng với isoniazid hoặc các thuốc kháng lao khác cho bệnh nhân mắc bệnh lao hoạt
động để ngăn chặn sự xuất hiện của vi khuẩn mycobacteria kháng thuốc. Trong một số liệu pháp ngắn hạn, 600 mg rifampin được dùng hai lần mỗi tuần.
Rifampin, 600 mg mỗi ngày hoặc hai lần mỗi tuần trong 6 tháng, cũng có hiệu quả khi kết hợp với các thuốc khác trong một số bệnh nhiễm mycobacteria
không điển hình và bệnh phong. Rifampin, 600 mg mỗi ngày trong 4 tháng dưới dạng thuốc đơn lẻ, là thuốc thay thế cho isoniazid cho những bệnh nhân
mắc bệnh lao tiềm ẩn không thể dùng isoniazid hoặc những người đã tiếp xúc với trường hợp mắc bệnh lao hoạt động do kháng isoniazid, nhạy cảm với
rifampin. sự căng thẳng.
B. Các chỉ định khác
Rifampin có những ứng dụng khác trong nhiễm trùng do vi khuẩn. Liều uống 600 mg hai lần mỗi ngày trong 2 ngày có thể loại bỏ sự vận chuyển của não mô cầu.
Rifampin, 20 mg/kg/ngày trong 4 ngày, được sử dụng để dự phòng khi tiếp xúc với trẻ em mắc bệnh Haemophilus influenzae týp b. Rifampin kết hợp với
tác nhân thứ hai được sử dụng để diệt trừ tụ cầu khuẩn. Liệu pháp phối hợp rifampin cũng được chỉ định để điều trị các bệnh nhiễm trùng tụ cầu
nghiêm trọng như viêm tủy xương và viêm nội tâm mạc van nhân tạo.
Phản ứng trái ngược
Rifampin tạo ra màu cam vô hại cho nước tiểu, mồ hôi và nước mắt (kính áp tròng mềm có thể bị ố vĩnh viễn). Các tác dụng phụ đôi khi bao gồm phát
ban, giảm tiểu cầu và viêm thận. Rifampin có thể gây vàng da ứ mật và đôi khi là viêm gan, và nó thường gây ra protein niệu chuỗi nhẹ. Nếu dùng ít
hơn hai lần mỗi tuần, rifampin có thể gây ra hội chứng giống cúm đặc trưng bởi sốt, ớn lạnh, đau cơ, thiếu máu và giảm tiểu cầu. Việc sử dụng nó có
liên quan đến hoại tử ống cấp tính.
Rifampin gây cảm ứng mạnh hầu hết các đồng dạng cytochrom P450 (CYP1A2, 2C9 2C19, 2D6 và 3A4), làm tăng thải trừ nhiều loại thuốc khác bao gồm
methadone, thuốc chống đông máu, cyclosporine, một số thuốc chống co giật, thuốc ức chế protease, một số thuốc ức chế sao chép ngược nonnucleoside,
thuốc tránh thai và máy chủ của những người khác (xem Chương 4 và 66). Dùng đồng thời rifampin làm giảm đáng kể nồng độ các thuốc này trong huyết
thanh.
ETHAMBUTOL
Ethambutol là một hợp chất tổng hợp, tan trong nước, ổn định nhiệt, đồng phân dextro có cấu trúc như hình bên dưới, được phân phối dưới dạng muối
dihydrochloride.
CH2OH C2H5
H—C—NH—(CH2)2—NH—C—H
L TÔI
C2H5 CH2OH
Ethambutol
Cơ chế hoạt động & Sử dụng lâm sàng
Các chủng Mycobacterium tuberculosis nhạy cảm và các mycobacteria khác bị ức chế in vitro bởi ethambutol, 1-5 mcg/mL.
Ethambutol ức chế transferase arabinosyl của mycobacteria, được mã hóa bởi operon theembCAB. Các transferase arabinosyl tham gia vào phản ứng trùng
hợp của arabinoglycan, một thành phần thiết yếu của thành tế bào mycobacteria. Kháng ethambutol là do đột biến dẫn đến biểu hiện quá mức các sản phẩm
của gen emb hoặc trong gen cấu trúc embB.
Ethambutol được hấp thu tốt từ ruột. Sau khi uống 25 mg/kg, nồng độ đỉnh trong máu là 2-5 mcg/mL đạt được sau 2-4 giờ.
Khoảng 20% thuốc được bài tiết qua phân và 50% qua nước tiểu ở dạng không đổi. Ethambutol tích lũy trong trường hợp suy thận và nên giảm một nửa
liều nếu độ thanh thải creatinin dưới 10 mL/phút. Ethambutol chỉ qua được hàng rào máu não khi màng não bị viêm. Nồng độ trong dịch não tủy rất khác
nhau, dao động từ 4% đến 64% nồng độ trong huyết thanh trong tình trạng viêm màng não.
Như với tất cả các loại thuốc kháng lao, sự đề kháng với ethambutol xuất hiện nhanh chóng khi thuốc được sử dụng một mình. Vì vậy, ethambutol là
luôn được dùng kết hợp với các thuốc kháng lao khác.
Ethambutol hydrochloride, 15-25 mg/kg, thường được dùng liều duy nhất hàng ngày kết hợp với isoniazid hoặc rifampin để điều trị bệnh lao hoạt
động. Liều cao hơn có thể được sử dụng để điều trị bệnh lao màng não. Liều ethambutol là 50 mg/kg khi sử dụng lịch dùng thuốc hai lần một tuần.
Quá mẫn cảm với ethambutol là rất hiếm. Tác dụng phụ nghiêm trọng phổ biến nhất là viêm dây thần kinh sau nhãn cầu, dẫn đến mất thị lực và mù màu đỏ-
lục. Tác dụng phụ liên quan đến liều này có nhiều khả năng xảy ra ở liều 25 mg/kg/ngày liên tục trong vài tháng. Ở mức 15 mg/kg/ngày hoặc thấp hơn,
rất hiếm khi xảy ra rối loạn thị giác. Nên kiểm tra thị lực định kỳ nếu liều lượng 25 mg/kg/ngày là phù hợp.
đã sử dụng. Ethambutol tương đối chống chỉ định ở trẻ em quá nhỏ để cho phép đánh giá thị lực và phân biệt màu đỏ-lục.
PYRAZINAMIDE
Pyrazinamide (PZA) là họ hàng của nicotinamide, và nó chỉ được sử dụng để điều trị bệnh lao. Nó ổn định và hơi hòa tan trong nước. Nó
không hoạt động ở pH trung tính, nhưng ở pH 5,5 nó ức chế trực khuẩn lao ở nồng độ khoảng 20 mcg/mL. Thuốc được các đại thực bào hấp thụ và
phát huy tác dụng chống lại mycobacteria cư trú trong môi trường axit của lysosome.
Pyrazinamid (PZA)
Cơ chế hoạt động & Sử dụng lâm sàng
Pyrazinamide được chuyển đổi thành axit pyrazinoic—dạng hoạt động của thuốc—bởi pyrazinamidase của mycobacteria, được mã hóa bởi pncA. Axit
pyrazinoic phá vỡ các chức năng vận chuyển và chuyển hóa màng tế bào mycobacteria. Kháng thuốc có thể là do suy giảm hấp thu pyrazinamide
hoặc đột biến trong pncA làm suy yếu quá trình chuyển đổi PZA thành dạng hoạt động của nó.
Nồng độ huyết thanh 30-50 mcg/mL sau 1-2 giờ sau khi uống đạt được với liều 25 mg/kg/ngày.
Pyrazinamid được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và phân bố rộng rãi trong các mô cơ thể, bao gồm cả màng não bị viêm. Thời gian bán hủy là
8-11 giờ. Hợp chất ban đầu được chuyển hóa ở gan, nhưng các chất chuyển hóa được đào thải qua thận; do đó, PZA nên được dùng với liều
25-35 mg/kg ba lần mỗi tuần (không phải hàng ngày) ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo và những người có độ thanh thải creatinin dưới 30
mL/phút. Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, liều 40-50 mg/kg được sử dụng cho phác đồ điều trị ba lần một tuần hoặc hai lần
một tuần.
Pyrazinamide là một loại thuốc hàng đầu quan trọng được sử dụng cùng với isoniazid và rifampin trong chế độ điều trị ngắn hạn (tức là
6 tháng) như một tác nhân “khử trùng” hoạt động chống lại các sinh vật nội bào còn sót lại có thể gây tái phát. Trực khuẩn lao phát triển
khả năng kháng pyrazinamide khá dễ dàng, nhưng không có kháng chéo với isoniazid hoặc các thuốc kháng vi khuẩn khác.

Các tác dụng phụ chính của PZA bao gồm nhiễm độc gan (ở 1-5% bệnh nhân), buồn nôn, nôn, sốt do thuốc và tăng axit uric máu. Điều thứ hai xảy
ra đồng đều và không phải là lý do để ngừng điều trị. Tăng axit uric máu có thể gây viêm khớp gút cấp tính.
STREPTOMYCIN
Cơ chế hoạt động và các đặc điểm dược lý khác của streptomycin được thảo luận trong Chương 45. Liều lượng điển hình cho người lớn là 1
g/ngày (15 mg/kg/ngày). Nếu độ thanh thải creatinin dưới 30 mL/phút hoặc bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo, liều dùng là 15 mg/kg hai hoặc
ba lần mỗi tuần. Hầu hết trực khuẩn lao bị ức chế bởi streptomycin, 1-10 mcg/mL, in vitro. Các loài mycobacteria không phải bệnh lao khác
với phức hợp Mycobacterium avium (MAC) và Mycobacterium kansasii đều kháng thuốc. Tất cả các quần thể trực khuẩn lao lớn đều chứa một số thể
đột biến kháng streptomycin. Trung bình, 1 trong 108 trực khuẩn lao có thể đề kháng với streptomycin ở nồng độ 10-100 mcg/mL. Tính kháng
thuốc có thể là do đột biến điểm ở gen rpsL mã hóa protein S12 ribosome hoặc gen therrs mã hóa ARN ribosome 16S làm thay đổi vị trí liên kết
của ribosome.
Streptomycin xâm nhập vào tế bào kém và hoạt động chủ yếu chống lại trực khuẩn lao ngoại bào. Thuốc đi qua máu
hàng rào não bộ và đạt được nồng độ điều trị với màng não bị viêm.
Sử dụng lâm sàng trong bệnh lao

Streptomycin sulfat được sử dụng khi cần hoặc mong muốn một loại thuốc tiêm và trong điều trị nhiễm trùng kháng các loại thuốc khác.
Liều thông thường là 15 mg/kg/ngày tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch hàng ngày cho người lớn (20-40 mg/kg/ngày, không vượt quá 1-1,5 g cho trẻ
em) trong vài tuần, sau đó là 1-1,5 g hai hoặc ba lần hàng tuần trong vài tháng. Nồng độ huyết thanh khoảng 40 mcg/mL đạt được sau 30-60
phút sau khi tiêm bắp liều 15 mg/kg. Các loại thuốc khác luôn được sử dụng kết hợp để ngăn chặn sự xuất hiện của kháng thuốc.

Streptomycin gây độc tai và độc thận. Chóng mặt và mất thính giác là những tác dụng phụ phổ biến nhất và có thể là vĩnh viễn.
Độc tính có liên quan đến liều lượng và nguy cơ tăng lên ở người cao tuổi. Như với tất cả các aminoglycosid, liều lượng phải được điều chỉnh theo chức
năng thận (xem Chương 45). Độc tính có thể giảm bằng cách hạn chế điều trị không quá 6 tháng bất cứ khi nào có thể.
THUỐC CHỮA BỆNH LAO
Các loại thuốc thay thế được liệt kê dưới đây thường chỉ được xem xét (1) trong trường hợp kháng thuốc đầu tay; (2) trong trường hợp không đáp ứng lâm
sàng với liệu pháp thông thường; và (3) trong trường hợp phản ứng có hại của thuốc nghiêm trọng làm hạn chế điều trị. Hướng dẫn của chuyên gia để đối phó
với tác dụng độc hại của các loại thuốc thứ hai này là mong muốn. Đối với nhiều loại thuốc được liệt kê trong văn bản sau đây, liều lượng, khả năng kháng
thuốc và độc tính lâu dài chưa được thiết lập đầy đủ.
Ethionamid
Ethionamide có liên quan về mặt hóa học với isoniazid và tương tự ngăn chặn sự tổng hợp axit mycolic. Nó hòa tan trong nước kém và chỉ có sẵn ở dạng uống.
Nó được chuyển hóa bởi gan.
Ethionamid
Hầu hết trực khuẩn lao bị ức chế in vitro bởi ethionamide, 2,5 mcg/mL hoặc thấp hơn. Một số loài mycobacteria khác cũng bị ức chế bởi ethionamide, 10
mcg/mL. Nồng độ huyết thanh trong huyết tương và các mô khoảng 20 mcg/mL đạt được với liều 1 g/ngày. Nồng độ dịch não tủy bằng nồng độ trong huyết thanh.
Ethionamid được dùng với liều khởi đầu là 250 mg một lần mỗi ngày, liều này được tăng lên theo từng mức 250 mg đến liều khuyến cáo là 1 g/ngày (hoặc
15 mg/kg/ngày), nếu có thể. Liều 1 g/ngày, mặc dù được mong muốn về mặt lý thuyết, được dung nạp kém do kích ứng dạ dày và các triệu chứng thần kinh,
thường giới hạn liều dung nạp hàng ngày ở mức 500-750 mg. Ethionamide cũng gây độc cho gan. Các triệu chứng thần kinh có thể được giảm bớt bằng pyridoxine.
Khả năng kháng ethionamide như một tác nhân đơn lẻ phát triển nhanh chóng trong ống nghiệm và trong cơ thể. Có thể có sự kháng chéo ở mức độ thấp giữa
isoniazid và ethionamid.
Capreomycin Capreomycin
là một loại kháng sinh ức chế tổng hợp protein peptide thu được từ Streptomyces capreolus. Tiêm bắp 1 g hàng ngày dẫn đến nồng độ trong máu là 10 mcg/mL
trở lên. Nồng độ như vậy trong ống nghiệm ức chế nhiều mycobacteria, bao gồm cả các chủng lao M đa kháng thuốc.
Capreomycin (15 mg/kg/ngày) là một thuốc tiêm quan trọng để điều trị bệnh lao kháng thuốc. Các chủng lao M kháng với streptomycin hoặc amikacin thường
nhạy cảm với capreomycin. Kháng thuốc này, khi nó xảy ra, có thể là do đột biến rrs.
Capreomycin gây độc thận và độc tai. Xuất hiện hiện tượng ù tai, điếc tai, rối loạn tiền đình. Việc tiêm gây ra đáng kể
đau cục bộ, và áp xe vô trùng có thể phát triển.
Liều capreomycin cũng giống như liều streptomycin. Độc tính sẽ giảm nếu dùng 1 g hai hoặc ba lần mỗi tuần sau một
đáp ứng ban đầu đã đạt được với lịch dùng thuốc hàng ngày.
Cycloserine
Cycloserine là chất ức chế tổng hợp thành tế bào và được thảo luận ở Chương 43. Nồng độ 15-20 mcg/mL ức chế nhiều chủng vi khuẩn lao M. Liều lượng
cycloserine trong bệnh lao là 0,5-1 g/ngày chia làm 2 lần uống. Thuốc này được thanh thải qua thận và nên giảm một nửa liều nếu độ thanh thải creatinin
dưới 50 mL/phút.
Tác dụng độc hại nghiêm trọng nhất là bệnh lý thần kinh ngoại biên và rối loạn chức năng hệ thần kinh trung ương, bao gồm trầm cảm và phản ứng loạn
thần. Nên dùng pyridoxine, 150 mg/ngày cùng với cycloserine vì điều này làm giảm độc tính thần kinh. Các tác dụng phụ thường gặp nhất trong 2 tuần đầu điều
trị, xảy ra ở 25% bệnh nhân trở lên, đặc biệt ở liều cao hơn.
Tác dụng phụ có thể được giảm thiểu bằng cách theo dõi nồng độ đỉnh trong huyết thanh. Nồng độ đỉnh đạt được 2-4 giờ sau khi dùng thuốc.
Khoảng nồng độ đỉnh được khuyến nghị là 20-40 mcg/mL.
Axit aminosalicylic (PAS)

Axit aminosalicylic là một chất đối kháng tổng hợp folate có hoạt tính hầu như chỉ chống lại bệnh lao M. Nó có cấu trúc tương tự như axit p-amino-benzoic
(PABA) và các sulfonamid (xem Chương 46).

COOH
NH2
Axit aminosalicylic (PAS)
Trực khuẩn lao thường bị ức chế in vitro bởi aminosalicylic acid, 1-5 mcg/mL. Axit aminosalicylic được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu
hóa. Nồng độ trong huyết thanh là 50 mcg/mL trở lên sau liều uống 4 g. Liều lượng là 8-12 g/ngày uống cho người lớn và 300 mg/kg/ngày cho
trẻ em. Thuốc được phân bố rộng rãi trong các mô và dịch cơ thể trừ dịch não tủy. Axit aminosalicylic được bài tiết nhanh qua nước tiểu,
một phần dưới dạng PAS hoạt tính và một phần dưới dạng hợp chất acetyl hóa và các sản phẩm chuyển hóa khác. Nồng độ axit aminosalicylic
rất cao đạt được trong nước tiểu, có thể dẫn đến tinh thể niệu.
Axit aminosalicylic được sử dụng không thường xuyên vì các loại thuốc uống khác được dung nạp tốt hơn. Các triệu chứng tiêu hóa là
phổ biến và có thể giảm bớt bằng cách dùng thuốc trong bữa ăn và với thuốc kháng axit. Loét dạ dày và xuất huyết có thể xảy ra. Các phản ứng
quá mẫn biểu hiện bằng sốt, đau khớp, phát ban da, gan lách to, viêm gan, bệnh hạch và giảm bạch cầu hạt thường xảy ra sau 3-8 tuần điều
trị bằng PAS, do đó cần phải ngừng dùng thuốc tạm thời hoặc vĩnh viễn.
Kanamycin & Amikacin Các kháng sinh
aminoglycoside được thảo luận trong Chương 45. Kanamycin đã được sử dụng để điều trị bệnh lao do các chủng kháng streptomycin gây ra,
nhưng sự sẵn có của các thuốc thay thế ít độc hơn (ví dụ capreomycin và amikacin) đã khiến nó trở nên lỗi thời.
Amikacin đang đóng một vai trò lớn hơn trong điều trị bệnh lao do sự phổ biến của các chủng đa kháng thuốc. Tỷ lệ các chủng kháng
amikacin thấp (<5%) và hầu hết các chủng kháng đa thuốc vẫn nhạy cảm với amikacin. Bệnh lao M bị ức chế ở nồng độ 1 mcg/mL hoặc thấp hơn.
Amikacin cũng hoạt động chống lại mycobacteria không điển hình. Không có kháng chéo giữa streptomycin và amikacin, nhưng kháng kanamycin
cũng thường cho thấy kháng cả amikacin. Nồng độ huyết thanh 30-50 mcg/mL đạt được sau 30-60 phút sau khi truyền tĩnh mạch 15 mg/kg. Amikacin
được chỉ định để điều trị bệnh lao nghi ngờ hoặc đã biết là do các chủng kháng hoặc đa kháng streptomycin gây ra. Thuốc này phải được sử
dụng kết hợp với ít nhất một và tốt nhất là hai hoặc ba loại thuốc khác mà chủng vi khuẩn nhạy cảm để điều trị các trường hợp kháng thuốc.
Liều lượng khuyến cáo giống như liều lượng đối với streptomycin.
Fluoroquinolone Ngoài hoạt
tính chống lại nhiều vi khuẩn gram dương và gram âm (được thảo luận trong Chương 46), ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin và
moxifloxacin còn ức chế các chủng vi khuẩn lao M ở nồng độ dưới 2 mcg/mL. Chúng cũng hoạt động chống lại vi khuẩn mycobacteria không điển
hình. Moxifloxacin có hoạt tính mạnh nhất chống lại bệnh lao M trong ống nghiệm. Levofloxacin có xu hướng hoạt động mạnh hơn một chút so
với ciprofloxacin đối với bệnh lao M, trong khi ciprofloxacin hoạt động hơn một chút đối với vi khuẩn mycobacteria không điển hình.
Fluoroquinolones là một bổ sung quan trọng cho các loại thuốc có sẵn cho bệnh lao, đặc biệt là đối với các chủng kháng thuốc đầu tay.
Kháng thuốc, có thể là kết quả của một trong số các đột biến điểm đơn lẻ trong tiểu đơn vị gyrase A, phát triển nhanh chóng nếu một
fluoroquinolone được sử dụng như một tác nhân duy nhất; do đó, thuốc phải được sử dụng kết hợp với hai hoặc nhiều hoạt chất khác. Liều
lượng tiêu chuẩn của ciprofloxacin là 750 mg uống hai lần một ngày. Liều levofloxacin là 500-750 mg mỗi ngày một lần. Liều lượng của
moxifloxacin là 400 mg mỗi ngày một lần.
Linezolid
Linezolid (được thảo luận trong Chương 44) ức chế các chủng lao M trong ống nghiệm ở nồng độ 4-8 mcg/mL. Nó đạt được nồng độ nội bào tốt,
và nó hoạt động trong các mô hình bệnh lao ở chuột. Linezolid đã được sử dụng kết hợp với các loại thuốc thứ hai và thứ ba khác để điều trị
bệnh nhân mắc bệnh lao do các chủng đa kháng thuốc gây ra. Việc cấy đờm chuyển thành âm tính có liên quan đến việc sử dụng linezolid trong
những trường hợp này. Các tác dụng phụ đáng kể, bao gồm ức chế tủy xương và bệnh lý thần kinh thị giác và ngoại vi không hồi phục, đã
được báo cáo với các đợt điều trị kéo dài cần thiết để điều trị bệnh lao. Liều 600 mg (người lớn) dùng mỗi ngày một lần (một nửa liều dùng
để điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn khác) dường như là đủ và có thể hạn chế sự xuất hiện của các tác dụng phụ này. Mặc dù
linezolid có thể chứng minh là một thuốc mới quan trọng để điều trị bệnh lao, nhưng tại thời điểm này, nó chỉ nên được sử dụng cho các
chủng đa kháng thuốc cũng kháng một số thuốc hàng đầu và hàng thứ hai khác.
rifabutin
Rifabutin có nguồn gốc từ rifamycin và có liên quan đến rifampin. Nó có hoạt tính đáng kể chống lại bệnh lao M, MAC, và Mycobacterium
fortuitum (xem bên dưới). Hoạt động của nó tương tự như hoạt động của rifampin và kháng chéo với rifampin hầu như hoàn tất.
Một số chủng kháng rifampin có thể nhạy cảm với rifabutin trong ống nghiệm, nhưng phản ứng lâm sàng khó xảy ra vì cơ sở phân tử của kháng
thuốc, đột biến rpoB, là như nhau. Rifabutin vừa là cơ chất vừa là chất gây cảm ứng enzym cytochrom P450. Bởi vì nó là một chất gây cảm ứng kém
hơn, nên rifabutin được chỉ định thay cho rifampin để điều trị bệnh lao ở những bệnh nhân nhiễm HIV đang điều trị bằng thuốc kháng vi-rút với
chất ức chế protease hoặc chất ức chế men sao chép ngược nonnucleoside (ví dụ: efavirenz), thuốc cũng là cytochrom. Chất nền P450.
Liều thông thường của rifabutin là 300 mg/ngày trừ khi bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế protease, trong trường hợp đó nên dùng liều
giảm. Nếu sử dụng efavirenz (cũng là một chất gây cảm ứng cytochrom P450), liều khuyến cáo của rifabutin là 450 mg/ngày.
Rifapentine
Rifapentine là một chất tương tự của rifampin. Nó hoạt động chống lại cả bệnh lao M và MAC. Như với tất cả các rifamycin, nó là một chất ức
chế RNA polymerase của vi khuẩn và kháng chéo giữa rifampin và rifapentine đã hoàn tất. Giống như rifampin, rifapentine là một chất gây cảm ứng
mạnh các enzym cytochrom P450 và nó có cùng đặc tính tương tác thuốc. Độc tính tương tự như độc tính của rifampin. Rifapentine và chất chuyển
hóa có hoạt tính vi sinh của nó, 25-desacetylrifapentine, có thời gian bán thải là 13 giờ. Rifapentine, 600 mg (10 mg/kg) một lần hoặc hai lần
mỗi tuần, được chỉ định để điều trị bệnh lao do các chủng nhạy cảm với rifampin gây ra chỉ trong giai đoạn tiếp tục (nghĩa là sau 2 tháng đầu
điều trị và lý tưởng nhất là sau khi chuyển đổi cấy đờm thành tiêu cực). Rifapentine không nên được sử dụng để điều trị bệnh nhân nhiễm HIV vì
tỷ lệ tái phát cao không thể chấp nhận được với các sinh vật kháng rifampin. Rifapentine, dùng một lần mỗi tuần trong 3 tháng kết hợp với
isoniazid, là một liệu pháp điều trị ngắn hạn hiệu quả đối với bệnh lao tiềm ẩn.
Bedaquiline
Bedaquiline, một diarylquinoline, là loại thuốc đầu tiên có cơ chế hoạt động mới chống lại bệnh lao M được phê duyệt từ năm 1971.
Bedaquiline ức chế tổng hợp adenosine 5'-triphosphate (ATP) trong mycobacteria, có hoạt tính in vitro chống lại cả trực khuẩn sao chép và không
sao chép, đồng thời có hoạt tính diệt khuẩn và khử trùng trong mô hình bệnh lao ở chuột. Không có kháng chéo nào được tìm thấy giữa bedaquiline
và các loại thuốc khác dùng để điều trị bệnh lao.
Nồng độ đỉnh trong huyết tương và nồng độ bedaquiline trong huyết tương tăng khoảng gấp đôi khi dùng cùng với thức ăn giàu chất béo.
Bedaquiline gắn kết cao với protein (> 99%), được chuyển hóa chủ yếu qua hệ thống cytochrom P450 và được bài tiết chủ yếu qua phân. Thời gian
bán thải cuối cùng trung bình của bedaquiline và chất chuyển hóa chính của nó (M2), hoạt tính kém hơn từ 4 đến 6 lần xét về hiệu lực kháng vi
khuẩn, là khoảng 5,5 tháng. Giai đoạn đào thải kéo dài này có thể phản ánh sự giải phóng chậm bedaquiline và M2 từ các mô ngoại vi. CYP3A4 là
isoenzym chủ yếu tham gia vào quá trình chuyển hóa bedaquilin và các chất ức chế hoặc cảm ứng mạnh enzym này gây ra các tương tác thuốc có ý
nghĩa lâm sàng.
Các khuyến cáo hiện tại nêu rõ rằng bedaquiline, kết hợp với ít nhất ba loại thuốc tích cực khác, có thể được sử dụng trong 24 tuần điều
trị ở người lớn mắc bệnh lao phổi đã được phòng thí nghiệm xác nhận nếu vi khuẩn phân lập kháng cả isoniazid và rifampin.
Liều lượng khuyến cáo cho bedaquiline là 400 mg uống một lần mỗi ngày trong 2 tuần, tiếp theo là 200 mg ba lần một tuần trong 22 tuần uống cùng
với thức ăn để tối đa hóa sự hấp thụ. Bedaquiline có liên quan đến cả độc tính trên gan và tim (kéo dài khoảng QTc), vì vậy bệnh nhân phải được
theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị.
THUỐC H CÓ TÁC DỤNG CHỐNG VI KHUẨN KHÔNG ĐIỂN HÌNH
Nhiều bệnh nhiễm trùng mycobacteria được thấy trong thực hành lâm sàng ở Hoa Kỳ là do mycobacteria không phải lao hoặc “không điển hình” gây ra.
Những sinh vật này có các đặc điểm phòng thí nghiệm đặc biệt, hiện diện trong môi trường và thường không lây từ người này sang người khác.
Theo nguyên tắc, các loài mycobacteria này ít nhạy cảm hơn so với bệnh lao M đối với thuốc kháng lao. Mặt khác, các tác nhân như macrolide,
sulfonamid và tetracycline, không có tác dụng chống lại bệnh lao M, có thể có hiệu quả đối với các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn mycobacteria
không điển hình. Sự xuất hiện kháng thuốc trong quá trình điều trị cũng là một vấn đề với các loài mycobacteria này, và nhiễm trùng tích cực nên
được điều trị bằng sự kết hợp của các loại thuốc. M kansasii nhạy cảm với rifampin và ethambutol, nhạy cảm một phần với isoniazid và kháng hoàn
toàn với pyrazinamide. Sự kết hợp ba loại thuốc gồm isoniazid, rifampin và ethambutol là phương pháp điều trị thông thường đối với nhiễm trùng
M kansasii. Một vài tác nhân gây bệnh đại diện, với biểu hiện lâm sàng và các loại thuốc mà chúng thường nhạy cảm, được đưa ra trong Bảng 47-3.
BẢNG 47-3 Đặc điểm lâm sàng và các lựa chọn điều trị đối với nhiễm trùng mycobacteria không điển hình.
Giống loài Đặc điểm lâm sàng Những lựa chọn điều trị
M kansasii
Giống bệnh lao Ciprofloxacin, clarithromy cin,
ethambutol, isoniazid,
rifampin, trimethoprim
sulfamethoxazole
M mannum u hạt
Amikacin, clarithromycin,
bệnh ngoài da
ethambutol, doxycycline,
minocycline, rifampin,
trimethoprim* sulfamethoxazole
M scrùíuỊớceum Viêm lộ tuyến cổ tử cung ở Amikacin, erythromycin (hoặc

trẻ em
macrolide khác), rifampin,
streptomycin (Phẫu thuật cắt
bỏ thường chữa khỏi
và điều trị lựa chọn.)
M avium comp/ex Bệnh phổi ở bệnh nhân Amikacin, azithromycin,

(MAC} mắc bệnh phổi mãn tính; clarithromycin, ciprofloxa
nhiễm trùng lan tỏa cin, ethambutol, rifabutin
trong AIDS
M cheỉonae
Áp xe, xoang đường, Amikacin, doxycycline,
loét; nhiễm trùng imipenem, macrolide,
xương, khớp, gân tobramycin
may mắn thay Áp xe, xoang đường, Amikacin, cefoxitin, cipro

loét; nhiễm trùng floxacin, doxycyclin,
xương, khớp, gân ofloxacin, trimethoprim
sulfamethoxazol
M ufcerans Loét da Isoniazid, streptomycin,

rifampin, minocycline
(Phẫu thuật cắt bỏ có thể
có hiệu quả.)
Phức hợp M avium (MAC), bao gồm cả M avium và M intracellulare, là nguyên nhân quan trọng và phổ biến của bệnh lan tỏa ở giai đoạn cuối của AIDS (số lượng
CD4 < 50/pL). MAC ít nhạy cảm hơn với bệnh lao thaiM đối với hầu hết các loại thuốc kháng lao.
Sự kết hợp của các tác nhân là cần thiết để ngăn chặn nhiễm trùng. Azithromycin, 500 mg một lần mỗi ngày, hoặc clarithromycin, 500 mg hai lần mỗi ngày, cộng
với ethambutol, 15-25 mg/kg/ngày, là phác đồ hiệu quả và dung nạp tốt để điều trị bệnh lan tỏa. Một số cơ quan có thẩm quyền khuyến nghị sử dụng thuốc thứ ba,
đặc biệt là rifabutin, 300 mg một lần mỗi ngày. Các tác nhân khác có thể hữu ích được liệt kê trong Bảng 47-3. Azithromycin và clarithromycin là thuốc dự
phòng được lựa chọn để ngăn ngừa MAC lan tỏa ở bệnh nhân AIDS có số lượng tế bào CD4 dưới 50/pL. Rifabutin với liều đơn 300 mg mỗi ngày đã được chứng minh
là làm giảm tỷ lệ nhiễm khuẩn MAC trong máu nhưng kém hiệu quả hơn so với macrolide.
THUỐC DÙNG TRONG BỆNH HẠI
Mycobacterium leprae chưa bao giờ được phát triển trong ống nghiệm, nhưng các mô hình động vật, chẳng hạn như sự phát triển ở bàn chân chuột được tiêm,
đã cho phép đánh giá thuốc trong phòng thí nghiệm. Chỉ những loại thuốc có sử dụng lâm sàng rộng nhất được trình bày ở đây. Vì ngày càng có nhiều báo cáo về
tình trạng kháng dapsone, nên điều trị bệnh phong bằng sự kết hợp của các loại thuốc được liệt kê dưới đây.
DAPSONE & CÁC SulfONE KHÁC
Một số loại thuốc liên quan chặt chẽ với sulfonamid đã được sử dụng hiệu quả trong điều trị bệnh phong lâu dài. Được sử dụng rộng rãi nhất là dapsone
(diaminodiphenylsulfone). Giống như sulfonamid, nó ức chế tổng hợp folate. Kháng thuốc có thể xuất hiện trong các quần thể lớn của M leprae, ví dụ, trong bệnh phong
hủi, đặc biệt nếu dùng liều thấp. Do đó, nên kết hợp dapsone, rifampin và clofazimine để điều trị ban đầu bệnh phong. Một sự kết hợp của dapsone cộng với rifampin
thường được sử dụng cho bệnh phong với gánh nặng cơ thể thấp hơn. Dapsone cũng có thể được sử dụng để ngăn ngừa và điều trị viêm phổi do Pneumocystisjiroveci ở
bệnh nhân AIDS.
dapsone
Sulfones được hấp thu tốt từ ruột và phân bố rộng rãi khắp các mô và dịch cơ thể. Thời gian bán hủy của Dapsone là 1-2 ngày và thuốc có xu hướng được giữ lại
ở da, cơ, gan và thận. Da bị nhiễm M leprae nặng có thể chứa nhiều thuốc hơn da bình thường vài lần. Sulfones được bài tiết vào mật và tái hấp thu trong ruột. Sự
bài tiết vào nước tiểu có thể thay đổi, và phần lớn thuốc bài tiết được acetyl hóa. Trong trường hợp suy thận, có thể phải điều chỉnh liều. Liều người lớn thông
thường trong bệnh phong là 100 mg mỗi ngày. Đối với trẻ em, liều lượng ít hơn tương ứng, tùy thuộc vào cân nặng.
Dapsone thường được dung nạp tốt. Nhiều bệnh nhân bị tán huyết, đặc biệt nếu họ bị thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase. Methemoglobinemia là phổ biến
nhưng thường không phải là một vấn đề lâm sàng. Không dung nạp đường tiêu hóa, sốt, ngứa và phát ban khác nhau xảy ra. Trong quá trình điều trị bệnh phong bằng
dapsone, ban đỏ nốt phong thường phát triển. Đôi khi rất khó để phân biệt các phản ứng với dapsone với các biểu hiện của bệnh tiềm ẩn. Ban đỏ nút phong có thể bị ức
chế bởi thalidomide (xem Chương 55).
RIFAMPIN
Rifampin (xem thảo luận trước đó) với liều 600 mg mỗi ngày có hiệu quả cao trong bệnh phong và được dùng cùng với ít nhất một loại thuốc khác để ngăn ngừa sự xuất
hiện của kháng thuốc. Ngay cả liều 600 mg mỗi tháng cũng có thể có lợi trong liệu pháp phối hợp.
CLOFAZIMINE
Clofazimine là thuốc nhuộm phenazine được sử dụng trong điều trị bệnh phong đa vi khuẩn, được định nghĩa là có phết tế bào dương tính từ bất kỳ vị trí nhiễm trùng
nào. Cơ chế hoạt động của nó chưa được thiết lập rõ ràng. Sự hấp thu clofazimine từ ruột thay đổi và phần lớn thuốc được bài tiết qua phân. Clofazimine được lưu
trữ rộng rãi trong các mô lưới nội mô và da, và các tinh thể của nó có thể được nhìn thấy bên trong các tế bào lưới nội mô thực bào. Nó được giải phóng chậm từ
các chất lắng đọng này, vì vậy thời gian bán hủy trong huyết thanh có thể là 2 tháng.
Liều thông thường của clofazimine là 100 mg/ngày uống. Tác dụng không mong muốn nổi bật nhất là sự đổi màu của da và kết mạc.
Tác dụng phụ đường tiêu hóa cũng phổ biến.
TÓM TẮT Thuốc kháng vi khuẩn đầu tay

PhftrffiattldiwHcL
Ỉ ufadih, Thuốc Ji Ni ŨÍ At Lon Mfoth CHrìctl Appbtibũtìt ĩttídỉlik I ntíí adjoin
Iktalt^KỈMyqinl
tSMIWld Inhihn ĩynlliM aỉ r^ralk
RnNlne^î* &4 IV' hflMfK ii'JHiEi .k|lf
W'îlîfi^
Tôi'.ibwiiiilw-'tmtaiol
IlfHfyiMdUQllftdl 1'1 phpĩiyl-.wei
MrừtonÁH 1
ltirfĩliitallộn'fenrttw ■ [ủí'!i|| H-|-,irniqÍK
[ixĩi|Kinrr! J
Wliwl DllVfll^fibKlIlh
irwtpilhyigiwpy'idiJwir la prwin
n^ũhittơiiiil
Í||FW(I
CHÀO
cuộc sống béo Wil để
hhUriiDNMifHndrttt Ẹjílự|(di|^Cfi|^jqwtì
luhff711kHITr|[^J fffifaibcWil ilulM '■'ISiTpdiiflf

ỉíiApờ/miuv Piivtiy wiiiîlihlEiwr.krlajnif
Wklwi ifl^bmdrenim)M)ajl (YtìiĩíiraNPlíữiiiduĩ^

inprobKrrw-FrtiitiFiff
Tlurtii bfflfj bJi Dfjnpc
inirrDQ<i"i
rimM'nl II- hi.il'iii'nl |J (Dfal
w|hr irilinliiyi
IhiriiiboqffipiiKitalwtau
^
hử sẽ
>^11M Miatihftonftinfj
NW Iitòế Mục GHd xa 4JTL9 Irfmiliv! nlwmfflEn<dòwĩiụ
■^cpihre M^-iỉU^Ệ Ifor iwy k mirr 4irxe *iwty irt(hr IFihiuilMP ukJifi/ lubriLvi bK'inri".' ufo Mtomfũtfatal, mhnuteu
_ ■.......
Hur Ểulljf (rtldmlDbd Ejr.liiw* «?irtrty HI1IM1

Ihcd ftabhiqMUtLiEWnttihdii
PfflAMIMIDE
■ WKiptoteWoi Wrimufcii'-FMf be itoiní hmỉĩníflrtiỉư mạng sống
pyrpjHMilirff4CflWt^l tatykrtl wt ^wr> .w.îf oiiX'imrv llwipfijlgftrtirid 'JfiJ.JyillurTHwfiirL'nrfF
UfertM fFili.nriitailJ ikiJDpnpilivrjpytot ^ ilrjffllûiE Jifaifi jmlyil
nndí-1 .Kidir M1 ihorirrtctl la i fr+Jĩiiww<L'.iruKf ■ M
(Ãrdinonh trong iWlthi rủi. M^lkỊMlũi™
HurrphiipcMrtwm lUpWKfflll
fTHAhWK Uarl.îfliT Jrtiiwft •"iiwfliniotu diLif] libiil ftbl-rrwl
h jtiHibiljlLrukr.iwyv
iipiiwj IlWHtaftWolrilHld
titítoưtartllw*frta 111'd™ nghiền ngẫm lời nói dối
Nghiền thM thành |]|faĩỉ|ll|ỊhUI|UdlU|| mluii'dii 1IMỈ lilial fowtf
PmùiEtarriỉlÌDnat wnLfliụiH'tfli*llnỉKMi r ji-

irijcbJhi Mirth
jjhnoqlyun .i|L--? .Tôi
ildl tthptìMỂdlta ũttdtaitpỉil

ÍTĨẠTlbMtìlđlAllELÙlíỉl
lii^^lhlfiulipiw.ill
■JfiFfttMTtlh BKlWpxnwiyOilimit ".I rMlT.ầlilrAl.lM.......
■LTLrfillWr wln|it!ihllfldnjgiinfflllrt
■Frdhnn^ vui lòng 15hl.îiunn*diliily
rnjrculiiLle-lJ l iiriintTHtmnfdiM.
Nếu” rilxhpnijhwfjiini:
MÍÌML. fliMt
iite (đến tluplfrî IŨỂH ILIJIHL
CHUẨN BỊ CÓ SẴN
TÊN CHUNG CÓ SẴN NHƯ
THUỐC DÙNG TRONG BỆNH LAO
Aminosalicylat natri Chung
Bedaquiline fumarat Sirturo
Capreomycin thuyền trưởng
Cycloserin Thuốc gốc Seromycin

Ethambutol Chung, Myambutof
Ethionamid Trecator, Trecator-SC

Isoniazid Chung
Pyrazlnamide Chung
rifabutin Chung, Mycobutin
rifampin Chung, Rifadin, Rimactane
Rifapentine Priftin
Streptomycin Chung
THUỐC DÙNG LN CỎI
clofazimine Đèn dầu
dapsone Chung
Các loại thuốc được sử dụng chống lại vi khuẩn mycobacteria không điển hình được liệt kê trong Chương 43-46.
NGƯỜI GIỚI THIỆU

Gillespie SH và cộng sự: Hoạt động diệt khuẩn ban đầu của sự kết hợp moxitloxacin và isoniazid trong bệnh lao phổi phết tế bào dương tính. Hóa chất kháng vi khuẩn J 2005;56:1169.
Griffith DE và cộng sự: Tuyên bố chính thức của ATS/IDSA: Chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa bệnh do vi khuẩn lao không phải lao. Am J Respir Crit Care Med 2007:175:367.
Hugonnet JE và cộng sự Meropenem-clavulanate có hiệu quả chống lại Mycobacterium tuberculosis kháng thuốc rộng rãi. Khoa học 2009:323:1215.
Jasmer RM, Nahid p, Hopewell PC: Nhiễm lao tiềm ẩn. N Engl J Med 2002:347:1860.
Kinzig-Schippers M và cộng sự: Chúng ta có nên sử dụng kiểu gen N-acetyltransferase loại 2 để cá nhân hóa liều lượng isoniazid? Đại lý Antimicrob Hóa chất 2005:49:1733.
Lee M và cộng sự: Linezolid để điều trị bệnh lao kháng thuốc mạn tính. N Engl J Med 2012:367:1508.
Mitnick CD và cộng sự Điều trị toàn diện bệnh lao kháng thuốc rộng rãi. N Engl J Med 2008:359:563.
Hướng dẫn tạm thời của CDC về việc sử dụng và giám sát an toàn của bedaquiline fumarate (Sirturo) để điều trị bệnh lao đa kháng thuốc. MMWR Morb Mort
Đại diện hàng tuần 2013;62:l.
Khuyến cáo sử dụng phác đồ isoniazid-rifapentine với sự quan sát trực tiếp để điều trị nhiễm Mycobacterium tuberculosis tiềm ẩn. MMWR Morb Mortal hàng tuần
Đại diện2011;60:1650.
Sulochana s, Rahman F, Paramasivan CN: Hoạt tính in vitro của fluoroquinolones chống lại Mycobacterium tuberculosis. J Hóa chất 2665:17:169.
Xét nghiệm lao tố mục tiêu và điều trị nhiễm lao tiềm ẩn. Am J Respir Crit Care Med 2666:I6I('4 Phần 2):S221.
Cập nhật: Dữ liệu về biến cố bất lợi và khuyến nghị sửa đổi của Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ/CDC về việc sử dụng rifampin và pyrazinamide để điều trị nhiễm lao tiềm ẩn—Hoa Kỳ, 2003. MMWR Morb
Mortal Wkly Rep 2663:52:735.
Zhang Y, Yew WW: Cơ chế kháng thuốc ở Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2669:13:1326.
Zumla A và cộng sự: Các khái niệm hiện tại—Bệnh lao. N Engl J Med 2613:368:745.
TRẢ LỜI CHO NGHIÊN CỨU TÌNH HUỐNG Bệnh nhân nên được bắt đầu điều trị bằng bốn loại thuốc với rifampin, isoniazid,
pyrazinamide và ethambutol. Nếu chế độ điều trị bằng thuốc kháng vi-rút dựa trên chất ức chế protease được sử dụng để điều trị rifabutin
HIY của anh ấy thì nên thay thế rifampin vì tương tác thuốc-thuốc nghiêm trọng giữa rifampin và thuốc ức chế protease. Bệnh nhân có nguy cơ cao bị
phát triển nhiễm độc gan từ cả isoniazid và pyrazinamide do tiền sử nghiện rượu mãn tính của anh ấy.
Các tác giả cảm ơn Henry F. Chambers, MD, vì những đóng góp của ông cho các ấn bản trước.
CHƯƠNG
48
Thuốc kháng nấm
Don Sheppard, MD, & Harry w. Lamiris, MD
NGHIÊN CỨU TÌNH HUỐNG
Một người đàn ông 55 tuổi đến khoa cấp cứu với tiền sử 2 tuần bị loét lan rộng ở cẳng chân trái. Anh ta có tiền sử giảm bạch cầu trung
tính mãn tính và thiếu máu phụ thuộc truyền máu thứ phát do hội chứng loạn sản tủy cần điều trị mãn tính bằng deferoxamine để điều trị
quá tải sắt ở gan. Lần đầu tiên anh ấy nhận thấy một vết sưng đỏ trên chân của mình khi đang câu cá tại căn nhà gỗ của mình trong rừng
và nghĩ rằng đó là vết bọ xít cắn. Nó nhanh chóng to ra, đầu tiên là một vùng sưng đỏ, sau đó bắt đầu loét ra. Anh ấy đã được cho uống
dicloxacillin, nhưng không có cải thiện. Tại khoa cấp cứu, anh ấy sốt đến 39°c (102,2°F) và có vẻ không được khỏe. Trên chân trái của
anh ấy có một vết loét màu đen 6 x 12 cm với xung quanh là sưng tấy và ban đỏ, khá mềm. Công thức máu toàn bộ của anh ấy cho thấy số
lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối là 300 và tổng số lượng bạch cầu là 1000. Phẫu thuật cắt bỏ mảnh vỡ ngay lập tức mang lại các mẫu
bệnh phẩm cho thấy sợi nấm không có vách ngăn giống như câu lạc bộ rộng và hoại tử mô rộng. Điều trị y tế ban đầu nào sẽ là thích hợp
nhất?
Nhiễm nấm ở người đã gia tăng đáng kể về tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng trong những năm gần đây, chủ yếu là do những tiến bộ trong phẫu
thuật, điều trị ung thư, điều trị bệnh nhân ghép tạng và tủy xương, đại dịch HIV và việc sử dụng ngày càng nhiều liệu pháp kháng sinh
phổ rộng trong điều trị nghiêm trọng. bệnh nhân bị bệnh. Những thay đổi này đã làm tăng số lượng bệnh nhân có nguy cơ bị nhiễm nấm.
Trong nhiều năm, amphotericin B là thuốc kháng nấm hiệu quả duy nhất có sẵn để sử dụng toàn thân. Mặc dù có hiệu quả cao trong nhiều
bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng, nhưng nó cũng khá độc. Trong vài thập kỷ qua, liệu pháp điều trị bằng thuốc đối với bệnh nấm đã được cách
mạng hóa bằng việc giới thiệu các loại thuốc azole tương đối không độc hại (cả dạng uống và đường tiêm) và echinocandin (chỉ có sẵn cho
đường tiêm). Các tác nhân mới trong các nhóm này cung cấp liệu pháp nhắm mục tiêu hơn, ít độc hơn so với các tác nhân cũ như amphotericin
B cho những bệnh nhân bị nhiễm nấm toàn thân nghiêm trọng. Liệu pháp kết hợp đang được xem xét lại và các công thức mới của các thuốc cũ
đang có sẵn. Thật không may, sự xuất hiện của các sinh vật kháng thuốc azole, cũng như sự gia tăng số lượng bệnh nhân có nguy cơ nhiễm
nấm đã tạo ra những thách thức mới.
Các loại thuốc chống nấm hiện có thuộc các loại sau: thuốc toàn thân (uống hoặc tiêm) để điều trị toàn thân
nhiễm trùng, thuốc uống toàn thân đối với nhiễm trùng niêm mạc và thuốc bôi đối với nhiễm trùng niêm mạc.
■ THUỐC KHÁNG KHUẨN HỆ THỐNG CHO NHIỄM KHUẨN HỆ THỐNG
AMPHOTERICIN B
Amphotericin A và B là kháng sinh chống nấm do Streptomyces nodosus sản xuất. Amphotericin A không được sử dụng trong lâm sàng.
Hóa học & Dược động học Amphotericin B là một
polyene macrolide lưỡng tính (polyene = chứa nhiều liên kết đôi; macrolide = chứa một vòng lacton lớn có từ 12 nguyên tử trở lên). Nó gần
như không hòa tan trong nước và do đó được điều chế dưới dạng hỗn dịch keo của amphotericin B và natri desoxycholate để tiêm tĩnh mạch.
Một số công thức đã được phát triển trong đó amphotericin B được đóng gói trong một hệ thống phân phối liên quan đến lipid (Bảng 48-1 và
Hộp: Công thức Lipid ol Amphotericin B).
Amphotericin B
BẢNG 48-1 Tính chất của amphotericin B thông thường và một số công thức lipid.1
Iniuibnil
Qifr
Tfflkity
Thuốc Htytlal Phần Lan
Ckmnti toplifotoxlcity
irui
ConvỂ-nlĨDri jl íũrmulatiũn
Rlfiộiỉủíte KttJIlH 1
— — — —
lipid ÍCTmulùtiũiu
3-5
tôi _ 1
1
13W
AmphrtK dfcki 5 Tôi

JL 1
tffi w
ackfi Ruy-băng
J Tôi
Tôi
cho đến khi 57Ũ

11Ỉ1 iiwjfi in I. ipi'M pl.iíiiìi HIIMIIMIMỊ, Lv.iriYL1. r^rarữUùĩy, ifi: I infuMHil mlty lit ralirtiw wiwihaii' JirphciFi.cin y
Amphotericin B được hấp thu kém qua đường tiêu hóa. Do đó, amphotericin B đường uống chỉ có hiệu quả đối với nấm trong lòng
đường tiêu hóa và không thể được sử dụng để điều trị bệnh toàn thân. Tiêm tĩnh mạch 0,6 mg/kg/ngày amphotericin B dẫn đến nồng độ
trung bình trong máu là 0,3-1 mcg/mL; thuốc bị ràng buộc hơn 90% bởi protein huyết thanh. Mặc dù được chuyển hóa chủ yếu, một số
amphotericin B được bài tiết chậm qua nước tiểu trong vài ngày. Thời gian bán hủy trong huyết thanh là khoảng 15 ngày.
Suy gan, suy thận và lọc máu ít ảnh hưởng đến nồng độ thuốc, do đó không cần điều chỉnh liều. Thuốc được phân bố rộng rãi trong
hầu hết các mô, nhưng chỉ 2-3% nồng độ trong máu đạt được trong dịch não tủy, do đó đôi khi cần phải điều trị nội tủy đối với
một số loại viêm màng não do nấm.
Cơ chế hoạt động & kháng cự

Amphotericin B có tác dụng diệt nấm chọn lọc vì nó khai thác sự khác biệt về thành phần lipid của màng tế bào nấm và động vật có
vú. Ergosterol, một sterol màng tế bào, được tìm thấy trong màng tế bào của nấm, trong khi sterol chủ yếu của vi khuẩn và tế bào
người là cholesterol. Amphotericin B liên kết với ergosterol và thay đổi tính thấm của tế bào bằng cách hình thành các lỗ liên
quan đến amphotericin B trong màng tế bào (Hình 48-1). Như được đề xuất bởi tính chất hóa học của nó, amphotericin B kết hợp
nhiệt tình với lipid (ergosterol) dọc theo phía giàu liên kết đôi trong cấu trúc của nó và liên kết với các phân tử nước dọc theo
phía giàu hydroxyl. Đặc tính lưỡng tính này tạo điều kiện cho sự hình thành lỗ chân lông bởi nhiều phân tử amphotericin, với các
phần ưa mỡ xung quanh bên ngoài lỗ chân lông và các vùng ưa nước lót bên trong. Lỗ chân lông cho phép rò rỉ các ion và đại phân
tử nội bào, cuối cùng dẫn đến chết tế bào. Một số liên kết với sterol màng của con người xảy ra, có thể giải thích cho độc tính
nổi bật của thuốc.
HÌNH 48-1 Các mục tiêu của thuốc kháng nấm. Ngoại trừ flucytosine (và có thể là griseofiilvin, không được hiển thị), tất cả các chất
kháng nấm hiện có đều nhắm vào màng tế bào hoặc thành tế bào nấm.
Công thức Lipid của Amphotericin B
Điều trị bằng amphotericin B thường bị hạn chế do độc tính, đặc biệt là suy thận do thuốc. Điều này đã dẫn đến sự phát triển của các công
thức thuốc lipid dựa trên giả định rằng thuốc đóng gói lipid liên kết với màng động vật có vú ít dễ dàng hơn, cho phép sử dụng liều hiệu quả
của thuốc với độc tính thấp hơn. Các chế phẩm liposomal amphotericin đóng gói hoạt chất trong các phương tiện vận chuyển lipid, trái ngược
với huyền phù keo, là dạng duy nhất có sẵn trước đây. Amphotericin liên kết với lipid trong các phương tiện này với ái lực giữa ái lực với
ergosterol của nấm và ái lực với cholesterol của con người. Phương tiện lipid sau đó đóng vai trò là nơi chứa amphotericin, làm giảm sự
gắn kết không đặc hiệu với màng tế bào người. Sự ràng buộc ưu tiên này cho phép giảm độc tính mà không ảnh hưởng đến hiệu quả và cho phép
sử dụng liều lượng lớn hơn. Hơn nữa, một số loại nấm có chứa lipase có thể giải phóng amphotericin B tự do trực tiếp tại vị trí nhiễm trùng.
Ba công thức như vậy hiện đã có sẵn và có các đặc tính dược lý khác nhau như được tóm tắt trong Bảng 48-1. Mặc dù các thử nghiệm lâm
sàng đã chứng minh các độc tính khác nhau liên quan đến thận và truyền dịch đối với các chế phẩm này so với amphotericin B thông thường,
nhưng không có thử nghiệm nào so sánh các công thức khác nhau với nhau. Các nghiên cứu hạn chế đã gợi ý rằng tốt nhất là cải thiện vừa phải
về hiệu quả lâm sàng của các công thức lipid so với amphotericin B thông thường. Vì các chế phẩm lipid đắt hơn nhiều nên việc sử dụng chúng
thường chỉ giới hạn ở những bệnh nhân không dung nạp hoặc không đáp ứng với điều trị bằng amphotericin thông thường .
Đề kháng với amphotericin B xảy ra nếu liên kết ergosterol bị suy yếu, bằng cách giảm nồng độ màng tế bào của
ergosterol hoặc bằng cách sửa đổi phân tử mục tiêu sterol để giảm ái lực của nó với thuốc.
Hoạt tính kháng nấm & Sử dụng lâm sàng Amphotericin B vẫn
là chất kháng nấm có phổ tác dụng rộng nhất. Nó có hoạt tính chống lại các loại nấm men có ý nghĩa lâm sàng, bao gồm cả Candida albicans và
Cryptococcus neoformans; các sinh vật gây bệnh nấm đặc hữu, bao gồm Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis và Coccidioides immitis;
và các loại nấm mốc gây bệnh, chẳng hạn như Aspergillus fumigatus và các tác nhân gây bệnh mucormycosis. Một số sinh vật nấm như Candida
lusitaniae và Pseudallescheria boydii thể hiện tính kháng amphotericin B nội tại.
Do có phổ hoạt động rộng và tác dụng diệt nấm, amphotericin B vẫn là một tác nhân hữu ích đối với gần như tất cả các bệnh nhiễm nấm đe
dọa tính mạng, mặc dù các tác nhân mới hơn, ít độc hơn đã thay thế phần lớn nó trong hầu hết các tình trạng bệnh. Amphotericin B thường được
sử dụng như phác đồ cảm ứng ban đầu để giảm nhanh gánh nặng nấm và sau đó được thay thế bằng một trong những loại thuốc azole mới hơn (được
mô tả bên dưới) để điều trị mãn tính hoặc ngăn ngừa tái phát. Liệu pháp cảm ứng như vậy đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân bị ức chế
miễn dịch và những người bị viêm phổi nặng do nấm, viêm màng não nặng do cryptococcus hoặc nhiễm trùng lan tỏa với một trong những bệnh nấm
đặc hữu như bệnh histoplasmosis hoặc bệnh coccidioidomycosis. Khi đã có đáp ứng lâm sàng, những bệnh nhân này sau đó thường tiếp tục điều trị
duy trì bằng thuốc azole; điều trị có thể kéo dài suốt đời ở những bệnh nhân có nguy cơ tái phát bệnh cao. Để điều trị bệnh nấm toàn thân,
amphotericin B được truyền tĩnh mạch chậm với liều 0,5-1 mg/kg/ngày. Điều trị nội tủy đối với bệnh viêm màng não do nấm được dung nạp kém và
gặp nhiều khó khăn liên quan đến việc duy trì khả năng tiếp cận dịch não tủy. Do đó, liệu pháp tiêm trong vỏ với amphotericin B ngày càng được
thay thế bằng các liệu pháp khác nhưng vẫn là một lựa chọn trong các trường hợp nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương do nấm không đáp ứng với
các thuốc khác.
Sử dụng amphotericin B tại chỗ hoặc tại chỗ đã được sử dụng thành công. Loét giác mạc do nấm và viêm giác mạc có thể chữa khỏi bằng thuốc
nhỏ tại chỗ cũng như tiêm trực tiếp dưới kết mạc. Viêm khớp do nấm đã được điều trị bằng cách tiêm trực tiếp vào khớp. Candid niệu đáp ứng
với việc rửa bàng quang bằng amphotericin B, và con đường này đã được chứng minh là không tạo ra độc tính toàn thân đáng kể.
Tác dụng phụ

Độc tính của amphotericin B có thể được chia thành hai loại chính: phản ứng tức thời, liên quan đến việc truyền thuốc và phản ứng xảy ra chậm
hơn.
A. Độc tính liên quan đến truyền
dịch Các phản ứng liên quan đến truyền dịch gần như phổ biến và bao gồm sốt, ớn lạnh, co thắt cơ, nôn mửa, nhức đầu và hạ huyết áp.
Chúng có thể được cải thiện bằng cách làm chậm tốc độ truyền hoặc giảm liều hàng ngày. Dùng thuốc hạ sốt, thuốc kháng histamine, meperidine
hoặc corticosteroid có thể hữu ích. Khi bắt đầu điều trị, nhiều bác sĩ lâm sàng tiêm tĩnh mạch liều thử nghiệm 1 mg để đánh giá mức độ nghiêm
trọng của phản ứng. Điều này có thể phục vụ như một hướng dẫn cho chế độ dùng thuốc ban đầu và chiến lược chuẩn bị trước.
B. Độc tính tích lũy Tổn
thương thận là phản ứng độc hại đáng kể nhất. Suy thận xảy ra ở hầu hết các bệnh nhân được điều trị bằng liều amphotericin có ý nghĩa lâm
sàng. Mức độ tăng nitơ máu có thể thay đổi và thường ổn định trong quá trình điều trị, nhưng nó có thể nghiêm trọng đến mức cần phải lọc máu.
Một thành phần có thể đảo ngược được kết hợp với giảm tưới máu thận và đại diện cho một dạng suy thận trước thận. Một thành phần không hồi
phục là kết quả của tổn thương ống thận và rối loạn chức năng sau đó. Dạng độc tính trên thận của amphotericin không hồi phục thường xảy ra
khi dùng thuốc kéo dài (liều tích lũy > 4 g). Nhiễm độc thận thường biểu hiện như nhiễm toan ống thận và lãng phí kali và magiê nghiêm trọng.
Có một số bằng chứng cho thấy thành phần trước thận có thể bị suy giảm khi nạp natri, và thực tế phổ biến là truyền dịch nước muối sinh lý
với liều amphotericin B hàng ngày.
Đôi khi thấy các bất thường về xét nghiệm chức năng gan, cũng như mức độ thiếu máu khác nhau do giảm sản xuất erythropoietin bởi các tế
bào ống thận bị tổn thương. Sau khi điều trị bằng amphotericin trong vỏ, co giật và viêm màng nhện do hóa chất có thể phát triển, thường để
lại di chứng thần kinh nghiêm trọng.
FLUCYTOSINE
Hóa học & Dược động học
Flucytosine (5-FC) được phát hiện vào năm 1957 trong quá trình tìm kiếm các chất chống ung thư mới. Mặc dù không có đặc tính chống ung thư,
nhưng rõ ràng nó là một chất chống nấm mạnh. Flucytosine là một chất tương tự pyrimidine hòa tan trong nước liên quan đến tác nhân hóa trị
liệu 5-fluorouracil (5-FU). Phổ tác dụng của nó hẹp hơn nhiều so với ol amphotericin B.
Flucytosin
Flucytosine hiện chỉ có ở Bắc Mỹ dưới dạng uống. Liều lượng là 100-150 mg/kg/ngày ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nó được hấp thu tốt (>
90%), với nồng độ trong huyết thanh đạt đỉnh 1-2 giờ sau khi uống. Nó liên kết kém với protein và thâm nhập tốt vào tất cả các khoang dịch cơ thể, kể cả dịch
não tủy. 11 được loại bỏ bằng cách lọc cầu thận với thời gian bán hủy 3-4 giờ và được loại bỏ bằng thẩm tách máu. Mức độ tăng nhanh chóng với suy thận và có
thể dẫn đến độc tính. Độc tính có nhiều khả năng xảy ra ở bệnh nhân AIDS và những người bị suy thận. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh nên được đo định kỳ ở
bệnh nhân suy thận và duy trì trong khoảng từ 50 đến 100 mcg/mL.
Cơ chế hoạt động & kháng chiến
Flucytosine được hấp thụ bởi các tế bào nấm thông qua enzym cytosine permease. Đầu tiên nó được chuyển đổi nội bào thành 5-FU anc sau đó thành 5-
fluorodeoxyuridine monophosphate (FdUMP) và fluorouridine triphosphate (FUTP), tương ứng ức chế sự tổng hợp DNA và RNA (Hình 48-1). Các tế bào người không
thể chuyển đổi thuốc mẹ thành các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, dẫn đến độc tính chọn lọc.
Tác dụng hiệp đồng với amphotericin B đã được chứng minh in vitro và in vivo. Nó có thể liên quan đến sự thâm nhập tăng cường của flucytosine qua màng
tế bào nấm bị tổn thương bởi amphotericin. Tác dụng hiệp đồng trong ống nghiệm với thuốc azole cũng đã được ghi nhận, mặc dù cơ chế chưa rõ ràng.
Kháng thuốc được cho là trung gian thông qua sự thay đổi chuyển hóa của flucytosine, và mặc dù không phổ biến ở các chủng phân lập ban đầu, nhưng nó
phát triển nhanh chóng trong quá trình đơn trị liệu bằng flucytosine.
Sử dụng lâm sàng & Tác dụng phụ

Phổ hoạt động của flucytosine bị hạn chế đối với C neoformans, một số loài Candida sp và các loại nấm mốc gây bệnh nhiễm sắc thể. Flucytosine không được sử
dụng như một tác nhân đơn lẻ vì tác dụng hiệp đồng đã được chứng minh của nó với các tác nhân khác và để tránh sự phát triển của kháng thuốc thứ cấp. Việc
sử dụng lâm sàng hiện nay chỉ giới hạn trong liệu pháp phối hợp, với amphotericin B trong điều trị viêm màng não do cryptococcus hoặc với itraconazole trong
điều trị bệnh nhiễm sắc thể.
Các tác dụng phụ của flucytosine là do quá trình chuyển hóa (có thể do hệ vi khuẩn đường ruột) thành hợp chất chống ung thư độc hại fluorouracil. Độc
tính tủy xương với thiếu máu, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu là những tác dụng phụ phổ biến nhất, với sự rối loạn men gan xảy ra ít thường xuyên hơn. Một
dạng viêm ruột nhiễm độc có thể xảy ra. Dường như có một cửa sổ điều trị hẹp, với nguy cơ độc tính tăng lên ở nồng độ thuốc cao hơn và sự kháng thuốc phát
triển nhanh chóng ở nồng độ dưới mức điều trị. Việc sử dụng các phép đo nồng độ thuốc có thể hữu ích trong việc giảm tỷ lệ phản ứng độc hại, đặc biệt khi
flucytosine được kết hợp với các tác nhân gây độc cho thận như amphotericin B.
AZOLES
Azole là các hợp chất tổng hợp có thể được phân loại là imidazole hoặc triazole tùy theo số lượng nguyên tử nitơ trong vòng azole năm cạnh, như được chỉ
ra bên dưới. Các imidazole bao gồm ketoconazole, miconazole và clotrimazole (Hình 48-2). Hai loại thuốc sau hiện chỉ được sử dụng trong điều trị tại chỗ.
Các triazole bao gồm itraconazole, fluconazole, voriconazole và posaconazole. Các triazole khác hiện đang được điều tra.
N
"X X - c, imidazol
X - N, triazol
nhân azo
HÌNH 48-2 Công thức cấu tạo của một số azole kháng nấm.
Dược lý của mỗi azole là duy nhất và chiếm một số biến thể trong sử dụng lâm sàng. Bảng 48-2 tóm tắt
sự khác biệt giữa năm trong số các azole.
BẢNG 48-2 Đặc tính dược lý của năm loại thuốc azole toàn thân.
Cơ chế hoạt động & kháng cự
Hoạt tính kháng nấm của thuốc azole là kết quả của việc giảm tổng hợp ergosterol bằng cách ức chế enzym cytochrom P450 của nấm (Hình 48-1).
Độc tính chọn lọc của thuốc azole là do ái lực của chúng đối với nấm cao hơn so với enzym cytochrom P450 của con người. Imidazole thể hiện
mức độ chọn lọc thấp hơn so với triazole, chiếm tỷ lệ tương tác thuốc và tác dụng phụ cao hơn.
Đề kháng với azole xảy ra thông qua nhiều cơ chế. Một khi hiếm gặp, số lượng các chủng kháng thuốc ngày càng tăng đang được báo cáo, cho
thấy rằng việc tăng cường sử dụng các tác nhân này để điều trị dự phòng và điều trị có thể chọn lọc kháng thuốc lâm sàng ở một số cơ sở nhất
định.
Sử dụng lâm sàng, tác dụng phụ và tương tác thuốc Phổ tác dụng
của thuốc azole rất rộng, bao gồm nhiều loài Candida, c neoformans, các bệnh nấm đặc hữu (blastomycosis,
coccidioidomycosis, histoplasmosis), dermatophytes, và trong trường hợp của itraconazole và voriconazole, thậm
chí nhiễm Aspergillus. Chúng cũng hữu ích trong việc điều trị các sinh vật kháng amphotericin nội tại như p boydii.
Là một nhóm, các azole tương đối không độc hại. Phản ứng bất lợi phổ biến nhất là rối loạn tiêu hóa tương đối nhẹ. Tất cả các azole đã
được báo cáo là gây bất thường men gan và rất hiếm khi gây viêm gan lâm sàng. Các tác động bất lợi cụ thể đối với các tác nhân riêng lẻ được
thảo luận dưới đây.
Tất cả các thuốc nhóm azole dễ bị tương tác thuốc vì chúng ảnh hưởng đến hệ thống enzyme cytochrom P450 của động vật có vú đối với một số
mức độ. Các phản ứng quan trọng nhất được chỉ ra dưới đây.
KETOCONAZOLE
Ketoconazole là thuốc azole đường uống đầu tiên được đưa vào sử dụng trong lâm sàng. Nó được phân biệt với triazole bởi xu hướng ức chế
enzyme cytochrom P450 của động vật có vú; nghĩa là, nó ít chọn lọc hơn đối với nấm P450 so với các azole mới hơn. Do đó, ketoconazole toàn
thân đã không còn được sử dụng trong lâm sàng ở Hoa Kỳ và không được thảo luận chi tiết ở đây. Việc sử dụng da liễu của nó được thảo luận
trong Chương 61.
ITRACONAZOLE
Itraconazole có sẵn ở dạng uống và tiêm tĩnh mạch và được sử dụng với liều 100-400 mg/ngày. Hấp thu thuốc được tăng lên bởi thức ăn và pH dạ
dày thấp. Giống như các azole tan trong lipid khác, nó tương tác với các enzym của microsome gan, mặc dù ở mức độ thấp hơn so với
ketoconazole. Một tương tác thuốc quan trọng là giảm khả dụng sinh học của itraconazole khi dùng chung với rifamycin (rifampin, rifabutin,
rifapentine). Nó không ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp steroid của động vật có vú và tác dụng của nó đối với quá trình chuyển hóa của các
loại thuốc thải trừ qua gan khác ít hơn nhiều so với ketoconazole. Mặc dù itraconazole thể hiện hoạt tính kháng nấm mạnh, nhưng hiệu quả có
thể bị hạn chế do giảm khả dụng sinh học. Các công thức mới hơn, bao gồm chất lỏng uống và chế phẩm tiêm tĩnh mạch, đã sử dụng cyclodextran
làm phân tử chất mang để tăng cường độ hòa tan và khả dụng sinh học. Giống như ketoconazole, itraconazole thâm nhập kém vào dịch não tủy.
Itraconazole là thuốc azole được lựa chọn để điều trị bệnh do nấm lưỡng hình Histoplasma, Blastomyces và Sporothrix. Itraconazole có hoạt
tính chống lại Aspergillus sp, nhưng nó đã được thay thế bằng voriconazole như là thuốc azole được lựa chọn cho bệnh aspergillosis.
Itraconazole được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh nấm da và nấm móng.
FLUCONAZOLE
Fluconazole có khả năng hòa tan trong nước cao và thâm nhập tốt vào dịch não tủy. Không giống như ketoconazole và itraconazole, sinh khả
dụng đường uống của nó cao. Tương tác thuốc cũng ít phổ biến hơn vì fluconazole có tác dụng ít nhất trong tất cả các azole đối với các
enzym của microsom gan. Do tương tác với men gan ít hơn và khả năng dung nạp đường tiêu hóa tốt hơn, fluconazole có chỉ số điều trị
rộng nhất trong số các azole, cho phép dùng liều mạnh hơn trong nhiều loại nhiễm nấm. Thuốc có sẵn ở dạng uống và tiêm tĩnh mạch và được
sử dụng với liều 100-800 mg/ngày.
Fluconazole là thuốc azole được lựa chọn trong điều trị và dự phòng thứ phát viêm màng não do cryptococcus. Fluconazole tiêm tĩnh
mạch đã được chứng minh là tương đương với amphotericin B trong điều trị nhiễm nấm máu ở bệnh nhân ICU có số lượng bạch cầu bình
thường, mặc dù echinocandin có thể có hoạt tính vượt trội đối với chỉ định này. Fluconazole là thuốc được sử dụng phổ biến nhất để điều
trị bệnh nấm candida ở niêm mạc và da. Hoạt động chống lại các loại nấm lưỡng hình chỉ giới hạn ở bệnh cầu trùng, và đặc biệt là đối với
bệnh viêm màng não, trong đó liều cao fluconazole thường làm giảm nhu cầu về amphotericin B trong tế bào. Fluconazole không có hoạt tính
chống lại Aspergillus hoặc các loại nấm sợi khác.
Việc sử dụng fluconazole dự phòng đã được chứng minh là làm giảm bệnh nấm ở những người được ghép tủy xương và bệnh AIDS
bệnh nhân, nhưng sự xuất hiện của nấm kháng fluconazole đã gây lo ngại về chỉ định này.
VORICONAZOLE
Voriconazole có sẵn ở dạng tiêm tĩnh mạch và uống. Liều lượng khuyến cáo là 400 mg/ngày. Thuốc được hấp thu tốt qua đường uống, với sinh
khả dụng trên 90% và ít gắn kết với protein hơn itraconazole. Chuyển hóa chủ yếu ở gan. Voriconazole là một chất ức chế CYP3A4 của động
vật có vú có liên quan về mặt lâm sàng, và cần phải giảm liều một số loại thuốc khi bắt đầu sử dụng voriconazole. Chúng bao gồm các chất
ức chế cyclosporine, tacrolimus và HMG-Co^ reductase. Các độc tính quan sát được bao gồm phát ban và tăng men gan. Rối loạn thị giác là
phổ biến, xảy ra ở 30% bệnh nhân dùng voriconazole tiêm tĩnh mạch, bao gồm mờ mắt và thay đổi thị lực hoặc độ sáng của màu sắc. Những thay
đổi trực quan này thường xảy ra ngay sau một liều voriconazole và hết trong vòng 30 phút. Viêm da nhạy cảm ánh sáng thường được quan
sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng đường uống mãn tính.
Voriconazole tương tự như itraconazole trong phổ tác dụng của nó, có hoạt tính tuyệt vời chống lại Candida sp (bao gồm cả các loài
kháng fluconazole như Candida krusei) và nấm lưỡng hình. Voriconazole ít độc hơn amphotericin B và là lựa chọn điều trị bệnh
aspergillosis xâm lấn và một số loại nấm mốc trong môi trường (xem Hộp: Viêm màng não do nấm do Iatrogenic). Đo nồng độ voriconazole có
thể dự đoán độc tính và hiệu quả lâm sàng, đặc biệt ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch. Nồng độ đáy điều trị nên nằm trong khoảng từ
1 đến 5 mcg/mL.
Viêm màng não do nấm Iatrogenic
Vào tháng 9 năm 2012, Trung tâm Kiểm soát Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) tại Atlanta đã nhận được báo cáo về một số trường hợp viêm màng não
do nấm ở những bệnh nhân đã được tiêm corticosteroid methylprednisolone. Một cuộc điều tra cho thấy có nhiều đợt bùng phát bệnh viêm
khớp nhiễm trùng, nhiễm trùng ký sinh trùng và viêm màng não do nấm mốc trong môi trường, trong đó nấm mốc đen Exserohilum rostratum
là loài thường được phân lập nhất. Sự bùng phát bắt nguồn từ việc tiêm methylprednisolone đã bị nhiễm bẩn trong quá trình pha chế bởi
một cơ sở dược phẩm pha chế ở New England. Thuốc tiêm Methylprednisolone thường được dùng cho bệnh nhân bị viêm khớp hoặc viêm khớp
lưng, và trong những trường hợp bị ảnh hưởng, bệnh nhân không chỉ vô tình bị tiêm bào tử của nấm mốc trong môi trường, mà phản ứng
miễn dịch bình thường đối với nhiễm trùng này bị ức chế bởi tác dụng ức chế miễn dịch mạnh của corticosteroid. Trong khi cuộc điều tra
ổ dịch đang diễn ra, tính đến tháng 11 năm 2013, hơn 750 trường hợp nhiễm nấm đã được xác định ở 20 tiểu bang, với hơn 60 trường hợp
tử vong. Việc điều trị các bệnh nhiễm trùng này là một thách thức và CDC đã khuyến nghị sử dụng voriconazole tiêm tĩnh mạch như liệu
pháp đầu tiên, cùng với việc bổ sung liposomal amphotericin B trong các trường hợp nhiễm trùng nặng.
POSACONAZOLE
Posaconazole là triazole mới nhất được cấp phép tại Hoa Kỳ. Nó chỉ có sẵn ở dạng lỏng uống và được sử dụng với liều 800 mg/ngày, chia
thành hai hoặc ba liều. Sự hấp thu được cải thiện khi dùng trong bữa ăn giàu chất béo. Một dạng posaconazole tiêm tĩnh mạch và một dạng
viên nén có sinh khả dụng cao hơn đã được đánh giá trong các thử nghiệm và có thể sẽ sớm ra mắt. Posaconazole được phân bố nhanh chóng
vào các mô, dẫn đến nồng độ trong mô cao nhưng nồng độ trong máu tương đối thấp. Nên đo nồng độ posaconazole ở những bệnh nhân bị nhiễm
nấm xâm lấn nghiêm trọng (đặc biệt là nhiễm nấm mốc); nồng độ posaconazole ở trạng thái ổn định nên nằm trong khoảng từ 0,5 đến 1,5 mcg/
mL. Tương tác thuốc với mức độ tăng của cơ chất CYP3A4 như tacrolimus và cyclosporine đã được ghi nhận.
Posaconazole là thành viên có phổ rộng nhất trong họ azole, có hoạt tính chống lại hầu hết các loài Candida và Aspergillus.
Đây là loại azole duy nhất có hoạt tính đáng kể chống lại các tác nhân gây bệnh mucormycosis. Nó hiện được cấp phép để điều trị cứu cánh trong
bệnh aspergillosis xâm lấn, cũng như điều trị dự phòng nhiễm nấm trong quá trình hóa trị cảm ứng cho bệnh bạch cầu và cho bệnh nhân ghép tủy
xương allogeneic mắc bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ.
ECHINOCANDINS
Echinocandin là loại thuốc chống nấm mới nhất được phát triển. Chúng là những peptide vòng lớn liên kết với một axit béo chuỗi dài. Caspofungin,
micafungin và anidulafungin là những chất duy nhất được cấp phép trong danh mục thuốc chống nấm này, mặc dù các loại thuốc khác đang được điều
tra tích cực. Các tác nhân này hoạt động chống lại Candida và Aspergillus, nhưng lưu ý neoformans hoặc các tác nhân gây bệnh zygomycosis và
mucormycosis.
Echinocandin chỉ có sẵn trong các công thức tiêm tĩnh mạch. Caspofiingin được dùng với liều nạp duy nhất 70 mg, sau đó là liều hàng ngày
50 mg. Caspofiingin hòa tan trong nước và liên kết với protein cao. Thời gian bán hủy là 9-11 giờ, và các chất chuyển hóa được bài tiết qua
thận và đường tiêu hóa. Điều chỉnh liều lượng chỉ được yêu cầu khi có suy gan nặng. Micafiingin thể hiện các đặc tính tương tự với thời gian
bán hủy 11-15 giờ và được sử dụng với liều 150 mg/ngày để điều trị nhiễm nấm candida thực quản, 100 mg/ngày để điều trị nhiễm nấm máu và 50 mg/
ngày để dự phòng nhiễm nấm .
Anidulafungin có thời gian bán hủy 24-48 giờ. Đối với bệnh nấm candida thực quản, nó được tiêm tĩnh mạch 100 mg vào ngày đầu tiên và 50 mg/ngày
sau đó trong 14 ngày. Đối với nhiễm nấm máu, khuyến cáo sử dụng liều nạp 200 mg với 100 mg/ngày sau đó trong ít nhất 14 ngày sau lần cấy máu
dương tính cuối cùng.
Cơ chế hoạt động

Echinocandin hoạt động ở cấp độ của thành tế bào nấm bằng cách ức chế sự tổng hợp P(l-3)-glucan (Hình 48-1). Điều này dẫn đến sự phá vỡ
thành tế bào nấm và tế bào chết.
Sử dụng lâm sàng & Tác dụng phụ

Caspofungin hiện được cấp phép điều trị nhiễm nấm candida lan tỏa và niêm mạc, cũng như điều trị kháng nấm theo kinh nghiệm trong thời gian
giảm bạch cầu do sốt, và đã thay thế phần lớn amphotericin B cho chỉ định sau này. Đáng chú ý, caspofiingin chỉ được cấp phép sử dụng trong
bệnh aspergillosis xâm lấn như một liệu pháp cứu cánh ở những bệnh nhân không đáp ứng với amphotericin B, chứ không phải là liệu pháp điều trị ban đầu.
Micafungin được cấp phép điều trị nhiễm nấm candida niêm mạc, nhiễm nấm máu và dự phòng nhiễm nấm candida ở bệnh nhân ghép tủy xương.
Anidulafungin được chấp thuận sử dụng trong nhiễm nấm candida thực quản và nhiễm nấm candida xâm lấn, bao gồm nhiễm nấm máu.
Tác nhân Echinocandin được dung nạp cực kỳ tốt, với các tác dụng phụ nhỏ ở đường tiêu hóa và đỏ bừng được báo cáo không thường xuyên.
Tăng men gan đã được ghi nhận ở một số bệnh nhân dùng caspofiingin kết hợp với cyclosporine, và nên tránh sự kết hợp này. Micafungin đã được
chứng minh là làm tăng nồng độ nifedipine, cyclosporine và sirolimus.
Anidulafiingin dường như không có tương tác thuốc đáng kể, nhưng sự phóng thích histamin có thể xảy ra khi truyền tĩnh mạch.
H THUỐC KHÁNG NẤM DÀNH CHO NẤM DƯỠNG MUỘN
NHIỄM KHUẨN
GRISEOFULVIN
Griseofulvin là một loại thuốc kìm nấm rất khó tan có nguồn gốc từ một loài penicillium. Công dụng duy nhất của nó là điều trị toàn thân bệnh
nấm da (xem Chương 61). Nó được dùng ở dạng vi tinh thể với liều lượng 1 g/ngày. Sự hấp thu được cải thiện khi nó được dùng cùng với thức ăn
béo. Cơ chế hoạt động của Griseofiilvin ở cấp độ tế bào vẫn chưa rõ ràng, nhưng nó lắng đọng ở lớp da mới hình thành, nơi nó liên kết với chất
sừng, bảo vệ da khỏi nhiễm trùng mới. Vì tác dụng của nó là ngăn ngừa nhiễm trùng các cấu trúc da mới này, griseofulvin phải được sử dụng trong
2-6 tuần đối với nhiễm trùng da và tóc để cho phép thay thế chất sừng bị nhiễm trùng bằng các cấu trúc kháng thuốc. Nhiễm trùng móng có thể cần
điều trị trong nhiều tháng để móng mới được bảo vệ mọc lại và thường bị tái phát sau đó.
Các tác dụng phụ bao gồm hội chứng dị ứng giống như bệnh huyết thanh, viêm gan và tương tác thuốc với warfarin và phenobarbital. Griseofiilvin
phần lớn đã được thay thế bằng các loại thuốc kháng nấm mới hơn như itraconazole và terbinafine.
TERBINAFINE
Terbinafine là một allylamine tổng hợp có sẵn ở dạng uống và được sử dụng với liều 250 mg/ngày. Nó được sử dụng trong điều trị bệnh da liễu,
đặc biệt là bệnh nấm móng (xem Chương 61). Giống như griseofulvin, terbinafine là một loại thuốc tiêu sừng, nhưng không giống như
griseofulvin, nó có tác dụng diệt nấm. Giống như các thuốc nhóm azole, nó cản trở quá trình sinh tổng hợp ergosterol, nhưng thay vì tương tác
với hệ thống P450, terbinafine ức chế enzym squalene epoxidase của nấm (Hình 48-1). Điều này dẫn đến sự tích tụ của sterol
squalene, chất độc đối với cơ thể. Một viên thuốc được dùng hàng ngày trong 12 tuần đạt được tỷ lệ chữa khỏi bệnh nấm móng lên tới 90% và hiệu
quả hơn griseofulvin hoặc itraconazole. Tác dụng phụ rất hiếm, bao gồm chủ yếu là rối loạn tiêu hóa và nhức đầu.
Terbinafine dường như không ảnh hưởng đến hệ thống P450 và cho đến nay đã chứng minh không có tương tác thuốc đáng kể nào.
H ĐIỀU TRỊ KHÁNG KHUẨN BÊN NGOÀI
NYSTATIN
Nystatin là một macrolide polyene giống như amphotericin B. Nó quá độc khi dùng ngoài đường tiêu hóa và chỉ được sử dụng tại chỗ.
Nystatin hiện có sẵn ở dạng kem, thuốc mỡ, thuốc đạn và các dạng khác để bôi lên da và niêm mạc. Nó không được hấp thụ ở một mức độ đáng kể từ
da, niêm mạc hoặc đường tiêu hóa. Kết quả là nystatin có ít độc tính, mặc dù việc sử dụng bằng đường uống thường bị hạn chế bởi mùi vị khó chịu.
Nystatin có hoạt tính chống lại hầu hết các chủng Candida sp và được sử dụng phổ biến nhất để ức chế nhiễm trùng Candida tại chỗ. Một số chỉ
định thông thường bao gồm tưa miệng hầu họng, nhiễm nấm âm đạo và nhiễm nấm vùng kẽ.
AZOLES BỀN VỮNG
Hai loại azole thường được sử dụng tại chỗ là clotrimazole và miconazole; một số loại khác có sẵn (xem Các chế phẩm có sẵn). Cả hai đều có sẵn
không kê đơn và thường được sử dụng cho bệnh nấm candida âm hộ. Troches clotrimazole uống có sẵn để điều trị bệnh tưa miệng và là một thay thế
dễ chịu cho nystatin. Ở dạng kem, cả hai thuốc đều hữu ích đối với nhiễm trùng da liễu, bao gồm nấm da, nấm da chân và nấm da đầu. Hấp thu là
không đáng kể, và tác dụng phụ là rất hiếm.
Các dạng thuốc bôi và dầu gội đầu của ketoconazole cũng có sẵn và hữu ích trong điều trị viêm da tiết bã và vảy phấn
nhiều màu. Một số azole khác có sẵn để sử dụng tại chỗ (xem Các chế phẩm có sẵn).
ALLYLAMIN ĐỀU
Terbinafine và naftifine là các allylamine có sẵn dưới dạng kem bôi ngoài da (xem Chương 61). Cả hai đều có hiệu quả để điều trị nấm da và nấm
da. Đây là những loại thuốc theo toa ở Hoa Kỳ.
TÓM TẮT Thuốc chống nấm

r
PhinnicoliliwtiaT^dcI
tlM.
Subỉlan. Thuốc
Mwhinkmol Action Effocti Ỉ Ứng dụng Clllllul! Inuraciloni
POLYENE MACROIIO
famj ptm m lwni)il nvcnbrfHOT
■Miplwti'ixtni
{ which conwn crạMiMủíi but na &|l but not jbwbd ■ IV fu tplnM uw »miciiihttjl fot lapul
L«jfựrJând^ínvi uffddHnw
IÌ IwrfnlwdulMwnlrob Ihiwjh pai an
■Cwoci'ccw hwjiudd
togt) memngitn 'fol ocuiw And
*fXNdl(WbUMÚ<*lttl toddcnnfonitfii . durAM djy 4 • F*r iiy hltóủn 1
•HHWpwiffHi'fibtfonr/Vrt
iwiWwigl rdtboto •rf-njl irrfliilWrt! • MffttW Adddrw with
doíoáữởỉ -AipffpAji
ahr» Ifful lộau daụp
NW tan.fy hạhtìáwưđlihei
4|pid/im/Aifianr(i
thối rữa
PYRÌMỈOỈNE PHÂN TÍCH
Jlwytaihf typltatfm rd (hr«iwbUuM7(&ỹí Miệng. ituMtksn giờ, trhdl cnlrfiWi -

SiWiglik với
inic%XfOot towM^wuppffiifon
lAMÌiMaHhDHẤMỊ
KNAtyNthwiH<fflw*y mlwi
ItyidtyintatduffoONA rd RN A vlfftU
AZOLES
•Kttaruk
fikxhfixwpl
WỉptâwnMMy Ifiirichw loỉc^ụl OtaUcpKil' kw^#M«nfhidfflh Intnfnri với jiff Did hwmiinc
indmtnfrfpswilh
Ihrw
spithroj rdphỉỉe IdtvgrwWwi
crgwerol twittan
fowly kktwuto intnlrin với fTU/
nmiijn Nwfwcton
•ItlMOnWoh tew n iff toowniuck IkwdWLmimWa CFjvwwocnjL Cú Hid IV • (hum lJ d ' pw sao mto (f ntijl iwvwt
omyrom, lửiLKkidBHiyíten hntopUwnmH iyitim (CM- • ĩorÁrvy MifrltrWflsirti bint

MixhnwwlKtiwIhin Imowfr
IdrtltoJtiiy
A^pmaonajhlf tawW
wirwIlffliiMpnwmiiiid
ECHINOCANDINS
•Caipoíunặn
kingicidii ConiMi ip ■ iho
BMiMioiynilvv
Công ty lynttaii ci fung.ll uliMi wdihdỉpBợẳluw IVonly .duiitiun IHSh-rooty Mirtff tjlllnnhlBloUjI
oitwh Wrg ■ .brrrarrnwu Innnwi cyrkiipm Mi tmxd
tewbinjIMfil
ii?níWựM'if íttiởsỊiorvii', iiMÁrtn u,iMíii4jftalặmHii, ÌồfiW^6i, fv /llriititttìittìl

Atatfuw/vift/rtwM
ALLYLAMINE
JertJWdhfe Mwetuuim hiếu mfKOOT
IflhtaQttitfeUlfid tạaknr trong nấm HcduCerrựíBldùl •r/mttynttanof Qld'duiiimd^-tay Gw rarwmnl Upwt. Iwdxhf.
«innr«M kwh Iff ttàỉto nấm tagdciirtinnbiMif hrộatótonoly hfffrtiJtoi ffonr it ptflrd

Andes D et al: Theo dõi thuốc điều trị kháng nấm: Các chỉ định đã được thiết lập và mới nổi. Đại lý Antimicrob Hóa chất 2009:53:24.
Bruggemann RJ và cộng sự Sự liên quan lâm sàng của tương tác dược động học của thuốc kháng nấm nhóm azole với các thuốc dùng đồng thời khác. Nhiễm trùng phòng khám 2009:48:1441.
Comely OA et al: Dự phòng bằng Posazonacole so với fluconazole hoặc itraconazole ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính. N Engl J Med 2007:356:348.
Dikema DJ và cộng sự: Hoạt tính của caspofungin, itraconazole, posaconazole, ravuconazole, voriconazole và amphotericin B đối với 448 chủng vi rút phân lập lâm sàng gần đây
Nấm sợi. J Clin Microbiol 2003;41:3623.
GrollA, PiscitelliSC, Walsh TJ: Dược lý lâm sàng của các chất chống nấm hệ thống: Đánh giá toàn diện về các chất trong sử dụng lâm sàng, các hợp chất nghiên cứu hiện tại,
và các mục tiêu giả định để phát triển thuốc chống nấm. Adv Pharmacol 1998:44:343.
Herbrecht R và cộng sự: Voriconazole so với amphotericin B trong điều trị ban đầu bệnh aspergillosis xâm lấn. N Engl J Med 2002:347:408.
Kim R, Khachlkian D, Reboli AC: Đánh giá so sánh các đặc tính và hiệu quả lâm sàng của echinocandin. Chuyên gia Opin Pharmacother 2007:8:1479.
Pasqualotto AC, Denning DW: Các phương pháp điều trị nhiễm nấm mới và đang nổi lên. J Antimicrob Chemoth 2008;61(Suppl l):il9.
Rogers TR: Điều trị bệnh nấm hợp tử: Các lựa chọn hiện tại và mới. J Antimicrob Chemother 2008;61(Suppl l):i35.
Wong-Beringer A, Jacobs RA, Guglielmo BJ: Công thức lipid của amphotericin B: Hiệu quả lâm sàng và độc tính. Phòng khám Lây nhiễm 1998:27:003.
TRẢ LỜI TÌNH HUỐNG
Các sợi nấm không có vách ngăn giống như câu lạc bộ được quan sát thấy trong môi trường nuôi cấy các mẫu bệnh phẩm trong quá trình phẫu
thuật của bệnh nhân này là đặc trưng của Rhizopus, một trong những tác nhân gây bệnh mucormycosis. Bệnh nhân này nên được điều trị bằng đợt điều
trị ban đầu, kéo dài bằng liposomal amphotericin B và sau đó là liệu pháp ức chế mãn tính bằng posaconazole.
CHƯƠNG
49
Đại lý chống vi-rút
Sharon Safrin, MD
Một phụ nữ da trắng 35 tuổi gần đây đã xét nghiệm huyết thanh dương tính với cả kháng nguyên bề mặt của vi rút HIV và viêm gan B được giới thiệu
để đánh giá. Nhìn chung, cô ấy cảm thấy khỏe nhưng báo cáo tiền sử hút thuốc 25 bao-năm. Cô uống 3-4 cốc bia mỗi tuần và không bị dị ứng thuốc.
Cô ấy có tiền sử sử dụng heroin và hiện đang điều trị bằng methadone. Khám thực thể cho thấy các dấu hiệu sinh tồn bình thường và không có bất
thường. Số lượng bạch cầu là 5800 tế bào/mm3 với chênh lệch bình thường, huyết sắc tố là 11,8 g/dL, tất cả các xét nghiệm về gan đều trong giới
,nghiệm khác
hạn bình thường, số lượng tế bào CD4 là 278 tế bào/mm3 và tải lượng vi-rút (HIVRNA) là 110.000 bản yêu
nên được sao/mL.
cầu? Những xét
Bạn sẽ nghiệm
bắt trong
đầu dùng phòng
loại thíkháng
thuốc
vi-rút nào?
Virus là ký sinh trùng nội bào bắt buộc; sự sao chép của chúng phụ thuộc chủ yếu vào các quá trình tổng hợp của tế bào chủ. Do đó, để có hiệu quả,
các tác nhân kháng vi-rút phải ngăn chặn sự xâm nhập hoặc thoát ra khỏi tế bào của vi-rút hoặc hoạt động bên trong tế bào chủ. Như một hệ quả tất
yếu, các chất ức chế không chọn lọc sự nhân lên của vi rút có thể cản trở chức năng của tế bào chủ và dẫn đến độc tính.
Tiến bộ trong hóa trị liệu kháng vi-rút bắt đầu vào đầu những năm 1950, khi việc tìm kiếm các loại thuốc chống ung thư đã tạo ra một số hợp chất
mới có khả năng ức chế quá trình tổng hợp DNA của vi-rút. Hai chất chống vi-rút thế hệ đầu tiên, 5-iododeoxyuridine và trifluorothymidine, có tính đặc
hiệu kém (nghĩa là chúng ức chế DNA của tế bào chủ cũng như DNA của vi-rút) khiến chúng trở nên độc hại khi sử dụng toàn thân. Tuy nhiên, cả hai tác
nhân đều có hiệu quả khi sử dụng tại chỗ để điều trị viêm giác mạc do herpes.
Kiến thức về cơ chế nhân lên của vi-rút đã cung cấp những hiểu biết sâu sắc về các bước quan trọng trong vòng đời của vi-rút có thể đóng vai trò
là mục tiêu tiềm năng cho liệu pháp kháng vi-rút. Nghiên cứu gần đây đã tập trung vào việc xác định các tác nhân có tính chọn lọc cao hơn, hiệu lực
cao hơn, ổn định in vivo và giảm độc tính. Hiện đã có liệu pháp kháng vi-rút đối với vi-rút herpes, vi-rút viêm gan c (HCV), vi-rút viêm gan B (HBV),
vi-rút u nhú, cúm, vi-rút gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và vi-rút hợp bào hô hấp (RSV). Thuốc kháng vi-rút có đặc điểm chung là chống vi-rút;
chúng chỉ hoạt động chống lại vi-rút sao chép và không ảnh hưởng đến vi-rút tiềm ẩn. Trong khi một số bệnh nhiễm trùng cần đơn trị liệu trong thời
gian ngắn (ví dụ: acyclovir đối với vi rút herpes simplex), những bệnh khác cần liệu pháp kép trong thời gian dài (interferon alfa/ribavirin đối với
HCV), trong khi những bệnh khác cần điều trị bằng nhiều loại thuốc trong thời gian không xác định (HIV ). Trong các bệnh mãn tính như viêm gan do vi-
rút và nhiễm HIV, việc ức chế mạnh sự nhân lên của vi-rút là rất quan trọng trong việc hạn chế mức độ tổn thương toàn thân.
TỪ VIẾT TẮT & TÊN KHÁC

3TC Lamivudin
AZT Zidovudine (trước đây là azidothymidine)
CMV Vi-rút cự bào
CYP Cytochrom P45Ũ
d4T Lưu trú

đC Zakitabin
đl Didanosine
EBV vi rút Epstein-Barr
FTC emtricitabin
HBeAg Kháng nguyên viêm gan e
VGB, HCV Vi rút viêm gan B, vi rút c
HHV-6, -8 Herpesvirus-6 ở người, herpesvirus-8 ở người
HIV Virus gây suy giảm miễn dịch ở người
HSV Vi rút herpes đơn giản
HỌC VIỆN
Chất ức chế chuyển sợi Integrase
NNRTĨ Thuốc ức chế men sao chép ngược nonnucleoside
NRT] Chất ức chế men sao chép ngược nucleoside/nucleotide
làm ơn chất ức chế protease
RSV Vi-rút thể hợp bào gây bệnh lý hô hấp
SVR Đáp ứng virus bền vững
UGT1A1 UDP-glucuronosyltransferase 1 Al
vzv Vi rút Varicella zoster
Quá trình sao chép của virus đòi hỏi một số bước (Hình 49-1): (1) gắn virus vào các thụ thể trên bề mặt tế bào chủ; (2) sự xâm nhập của
virus qua màng tế bào chủ; (3) lớp vỏ ngoài của axit nucleic của virus; (4) tổng hợp các protein điều hòa ban đầu, ví dụ, polymerase axit
nucleic; (5) tổng hợp RNA hoặc DNA mới của virus; (6) tích hợp vào bộ gen nhân (7) tổng hợp các protein cấu trúc muộn; (8) sự lắp ráp (sự
trưởng thành) của các hạt virus; và (9) giải phóng khỏi tế bào. Các tác nhân chống vi-rút có khả năng nhắm mục tiêu bất kỳ bước nào trong
số này.
Bị chặn bởi
enfuvirtide (HIV); Bị chặn bởi
docosanol (HSV). amantadine,

rimantadine
palivlzumab (RSV)
{cúm)
Nổi tiếng
Thâm nhập
tập tin đính kèm rút than
và mục nhập
Bị chặn bởi
vào rtpron
alto Tổng hợp
HCV IH0V) protein sớm
động vật có vú
Bị NRTi chặn
Cflt)
r Bị chặn bởi (HIV, HBV}r
tổng hợp axit
NNRTIsiHIVk
chất ức chế v
nuclêic
neuraminidase acyclovir (HSV),
Bao bì và foscarnel (CMV)

(Cúm) /
cuộc họp PníegraUon

Nổi tiếng
thành genoma
giải phóng
Tổng hợp và
xử lý protein Bị chặn bởi INST Is (HIV)
Lata
Bị chặn bởi Làm ơn
(HGV HIV)
HÌNH 49-1 Các vị trí tác dụng chính của thuốc kháng vi-rút. Lưu ý: Interferon alfa được cho là có nhiều vị trí tác dụng. (Được sửa đổi và sao chép,
với sự cho phép của Trevor AJ, Katzung BG, Masters SB: Pharmacology: Examination & Board Review, tái bản lần thứ 9. McGraw-Hill, 2010. Bản quyền © The
McGraw-Hill Companies, Inc.)
H THUỐC ĐIỀU TRỊ HERPES SIMPLEX VIRUS (HSV) & VARICELLAZOSTER

NHIỄM VIRUS (VZV)
Ba chất tương tự nucleoside đường uống được cấp phép để điều trị nhiễm HSV và vzv: acyclovir, valacyclovir và famciclovir. Chúng có cơ chế hoạt động
tương tự và các chỉ định tương đương trong sử dụng lâm sàng; tất cả đều được dung nạp tốt. Acyclovir đã được nghiên cứu rộng rãi nhất; nó đã được
cấp phép đầu tiên và là loại duy nhất trong số ba loại có sẵn để sử dụng qua đường tĩnh mạch ở Hoa Kỳ.
Các thử nghiệm so sánh đã chứng minh hiệu quả tương tự của ba thuốc này trong điều trị HSV nhưng tính ưu việt khiêm tốn của famciclovir và valacyclovir
trong điều trị nhiễm herpes zoster.
ACYCLOVIR
Acyclovir (eHình 49-1.1) là một dẫn xuất guanosine mạch hở có hoạt tính lâm sàng chống lại HSV-1, HSV-2 và vzy bu1, nó có tác dụng chống lại HSV-1 và
HSV-2 mạnh hơn khoảng 10 lần so với \'/. V Trong vi rút Epstein-Bari (EBV), cytomegalovirus (CMV) và herpesvirus-6 ở người (HHV-6) ở người có hoạt
tính chống lại vi rút Epstein-Bari nhưng yếu hơn.
Acyclovir yêu cầu ba bước phosphoryl hóa để kích hoạt. Đầu tiên, nó được chuyển đổi thành dẫn xuất monophosphate bởi thymidine kinase do virus
chỉ định và sau đó thành các hợp chất di- và triphosphate bởi các enzyme của tế bào chủ (Hình 49-2). Bởi vì nó cần kinase của virus cho quá trình
phosphoryl hóa ban đầu, acyclovir được kích hoạt có chọn lọc—và chất chuyển hóa có hoạt tính tích lũy—chỉ trong các tế bào bị nhiễm bệnh. Acyclovir
triphosphate ức chế quá trình tổng hợp DNA của virus theo hai cơ chế: cạnh tranh với deoxyGTP để giành DNA polymerase của virus, dẫn đến liên kết với
khuôn mẫu DNA dưới dạng phức hợp không thể đảo ngược; và chấm dứt chuỗi sau khi kết hợp vào DNA của virus.
nuclêôtit
Bị chặn bởi Các enzyme > do virus chỉ định (ví dụ: thymidine kinase, UL97) \ r
acyclovir
monophotphat
penciclovir
ganciclovir
sáp nhập vào DNA của virus
Bị chặn bởi
trifluridine
cidofovir
Kinase chủ
điphotphat
bị chặn bởi
foscarnet
triphotphat
DNA virus
chấm
dứt chuỗi
HÌNH 49-2 Cơ chế hoạt động của thuốc chống herpes.
Sinh khả dụng của acyclovir đường uống thấp (15-20%) và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Một công thức tiêm tĩnh mạch có sẵn. chuyên đề
các công thức tạo ra nồng độ cao trong các tổn thương do herpes, nhưng nồng độ toàn thân không thể phát hiện được bằng con đường này.
Acyclovir được thanh thải chủ yếu bằng quá trình lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận. Thời gian bán hủy là 2,5-3 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận
bình thường và 20 giờ ở bệnh nhân vô niệu. Acyclovir khuếch tán dễ dàng vào hầu hết các mô và dịch cơ thể. Nồng độ dịch não tủy là 20-50% giá trị
huyết thanh.
Acyclovir uống có nhiều công dụng. Trong các đợt đầu tiên của mụn rộp sinh dục, acyclovir đường uống rút ngắn thời gian của các triệu chứng khoảng
2 ngày, thời gian để vết thương lành lại 4 ngày và thời gian phát tán virus là 7 ngày. Đối với mụn rộp sinh dục tái phát, thời gian điều trị được rút
ngắn 1-2 ngày. Điều trị mụn rộp sinh dục giai đoạn đầu không làm thay đổi tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các đợt bùng phát tái phát. Ức chế lâu
dài bằng acyclovir đường uống ở những bệnh nhân bị mụn rộp sinh dục tái phát thường xuyên làm giảm tần suất tái phát có triệu chứng và phát tán virus
không có triệu chứng, do đó làm giảm tỷ lệ lây truyền qua đường tình dục. Tuy nhiên, các đợt bùng phát có thể tiếp tục khi ngừng sử dụng acyclovir ức
chế. Acyclovir đường uống chỉ có lợi ích vừa phải đối với mụn rộp môi tái phát. Ngược lại, liệu pháp acyclovir làm giảm đáng kể tổng số tổn thương,
thời gian của các triệu chứng và sự phát tán virus ở bệnh nhân mắc bệnh thủy đậu (nếu bắt đầu trong vòng 24 giờ sau khi bắt đầu phát ban) hoặc bệnh
zona da (nếu bắt đầu trong vòng 72 giờ); nguy cơ đau dây thần kinh sau herpes cũng giảm nếu bắt đầu điều trị sớm. Tuy nhiên, vì vzv ít nhạy cảm với
acyclovir hơn HSY nên cần dùng liều cao hơn (Bảng 49-1). Khi dùng dự phòng cho bệnh nhân trải qua cấy ghép nội tạng, acyclovir uống hoặc tiêm tĩnh
mạch ngăn chặn sự tái hoạt động của nhiễm trùng HSV và vzv. Bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng việc sử dụng daib acyclovir (400 mg hai
lần mỗi ngày) có thể làm giảm tải lượng vi-rút HIV-1 trong huyết tương và nguy cơ tiến triển bệnh liên quan đến HIV ở những người bị nhiễm trùng cả
HSV-2 và HIV-1.
BẢNG 49-1 Các chất điều trị hoặc ngăn ngừa nhiễm vi-rút herpes simplex (HSV) và vi-rút varicella-zoster (VZV).
Lộ trình của
AdminlHreUofl Douge dành cho người lớn được đề xuất và chế độ

uw
Acyclovir Miệng
400mgtid • 7-IOd*n
Giai đoạn đầu điều trị mụn rộp sinh dục Tái phát 800 mgtld ■ J ngày hoặc 800 mg bld ■ 5 ngày
điều trị mụn rộp sinh dục Bộ phận sinh dục berpc wppreiwn JOOflOOmgbIrf
Hfflptljwctlthwitnwnl 4001'0 s tftw d-1'h cho đến h«w
Đợt đầu điều trị mụn rộp môi Tái phát 400 mg M • 7-10 ngày ■tOOmgStimndalb ' 5
điều trị mụn rộp ocoUbal OreUbiai Iwrpes tfen 400-800 mg btd-lđ'
M»|)pre«ion ồởốmgqid ■ Sdayi
Điều trị thủy đậu ( 2 tuổi } ytren) điều trị 2tole« ỄOữ mg s bmn dally X 7-10 ngàyi
KSV nặng
tĩnh mạch
Smg/kgqfth • 7-)0dayi IOmg.'Ygq8h K7-

Herpes da niêm mạc tn the
điều trị holt hnnumocompronused

i4dayj
Điều trị viêm não Herpn
Naon.itaJ Phương pháp điều trị HSV 10-15 fflQ/ltg qfih • 14-21 đp 10-20
iH0gi|Rk. 14-21 dayi lOmq hjqah* Ĩ dap

Varicella hoặc rtntit Trong máy chủ tmmunowpprmwd
sự đối đãi
Topol15S croam) Điều trị Herpel labiiUs 5tMnMtfeilyx4dap
famciclovir ■ Miệng
Pint tập Ijrnital điều trị hvrpsn
Điều trị herpai sinh dục tái phát
Hriptn thông thường trong điều trị trộm cắp nhiễm HlV
Gtmlfel mụn rộp wppwwn iyOmqtrd • 7-IOdap 1000 mg bld . 1 ngày 500
Phương pháp điều trị mụn rộp đầu tiên bằng piuxte orolabiai mo bid « ^JOtUrs 2W-5OO mg brf 1S00 mg
Điều trị orofebal bnrpn tái phát tnd-tid . 7-10 ngày ISWmtjcnce S00 mg bld
Ức chế twiprr Orelabial /enter $00 mg nắp ■ 7 ngày
tolMytlrhif' m *
fitrt upiwfe gwMtJ hit fw Wrtffwm giá thầu 1000 mg 7-10 ngày
Iterpet sinh dục tái phát nMtmmt SOOmọbld • 1 dap hay 1 gqd» 5 dap
Sinh dục hrrpo wpprewon

SWIOOOmgqd-giá thầu' 1 gbfd • 7-)0dap 2gbd«
Tint epiiode ureUbial Irerpm điều trị

hôm nay $00-1000 mg mỗi ngày
Định kỳ orofebul hetpo tmatment

JO mg/ig l»d :< s doyi (inaamum 1 Q bdl 1
OtoUhial hmpci luppirttlon
mạ vàng • Zdayi
Varicella l.»ọ > 3 vran)
Zosiw
fuarrwt'
nội soi Acyfodt-Msnunt l(SV và vzv lây nhiễm 40-00 mg/kg qSh cho đến khi lành bệnh
Oocu'-ano1 Topcal l lơto cream) Hctpci tái phát Cứ sau 2 h lại thức giấc
Gạnộclọvư Tộwal(ộ,J$Xgaf] MrWK Mỗi )h trắng awakij
Penicluvir bôi tl% kem) Hcrpm labúlhot herpr. gartURl Cứ sau 2 giờ thức trắng* $
Tnflundmr TopMUIS wMinml AcyciwircMaot nhiễm HSV tteies hàng ngày
'&> w thutf be ÍA PMmlh Với *WMI riwlkirttr
Ợíw N/W- ftM & h"( wv ftW
hiiT-Mi nmiiiốóHî^ky vilUi HiV h«pH Umpta VIRA WJ uineMU AhSH vkui
Acyclovir tiêm tĩnh mạch là lựa chọn điều trị cho viêm não do herpes simplex, nhiễm HSV sơ sinh và nhiễm HSV hoặc vzv nghiêm trọng (Bảng
49-1). Ở trẻ sơ sinh có hệ thống thần kinh trung ương I ISV ức chế acyclovir đường uống trong 6 tháng sau khi điều trị cấp tính giúp cải
thiện kết quả phát triển thần kinh. Ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch bị nhiễm vz\, acyclovir tiêm tĩnh mạch làm giảm tỷ lệ lan tỏa ở da
và nội tạng.
Kem bôi acyclovir về cơ bản kém hiệu quả hơn so với liệu pháp uống đối với nhiễm HSV nguyên phát. Nó không có lợi gì khi điều trị
mụn rộp sinh dục tái phát.
Đề kháng với acyclovir có thể phát triển ở HSV hoặc vzv thông qua sự thay đổi ở thymidine kinase hoặc ĐX/ polymerase của virut, và các
bệnh nhiễm trùng đề kháng lâm sàng đã được báo cáo ở vật chủ bị suy giảm miễn dịch. Hầu hết các chủng phân lập lâm sàng đều đề kháng trên cơ
sở hoạt động của thymidine kinase bị thiếu và do đó đề kháng chéo với valacyclovir, famciclovir và ganciclovir. Các tác nhân như foscarnet,
cidofovir, và trifluridine không cần kích hoạt bởi thymidine kinase của virus và do đó có hoạt tính bảo tồn chống lại các chủng kháng acyclovir
phổ biến nhất (Hình 49-2).
Acyclovir thường được dung nạp tốt, mặc dù buồn nôn, tiêu chảy và nhức đầu có thể xảy ra. Truyền tĩnh mạch có thể liên quan đến độc tính
thận có thể đảo ngược (ví dụ: bệnh thận tinh thể hoặc viêm thận kẽ) hoặc tác dụng thần kinh (ví dụ: run, mê sảng, co giật).
Tuy nhiên, những điều này là không phổ biến với hydrat hóa đầy đủ và tránh tốc độ truyền nhanh. Liều cao acyclovir gây tổn thương nhiễm sắc
thể và teo tinh hoàn ở chuột, nhưng không có bằng chứng về khả năng sinh quái thai, giảm sản xuất tinh trùng hoặc thay đổi tế bào học trong
tế bào lympho máu ngoại vi ở những bệnh nhân được điều trị mụn rộp sinh dục hàng ngày trong hơn 10 năm. Một nghiên cứu gần đây không tìm
thấy bằng chứng về sự gia tăng dị tật bẩm sinh ở 1150 trẻ sơ sinh tiếp xúc với acyclovir trong ba tháng đầu. Trên thực tế, Đại học Sản phụ
khoa Hoa Kỳ khuyến cáo điều trị acyclovir ức chế bắt đầu từ tuần 36 ở phụ nữ mang thai bị mụn rộp sinh dục tái phát tích cực để giảm nguy cơ
tái phát khi sinh và có thể phải mổ lấy thai. Tác động của can thiệp này đối với nhiễm trùng sơ sinh chưa được thiết lập.
Sử dụng đồng thời các tác nhân gây độc cho thận có thể làm tăng khả năng gây độc cho thận. Probenecid và cimetidine làm giảm acyclovir
giải phóng mặt bằng và tăng tiếp xúc. Buồn ngủ và thờ ơ có thể xảy ra ở những bệnh nhân dùng đồng thời zidovudine và acyclovir.
VALACYCLOVIR
Valacyclovir là este L-valyl của acyclovir. Nó nhanh chóng được chuyển thành acyclovir sau khi uống thông qua quá trình thủy phân enzyme lần
đầu ở gan và ruột, dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn từ ba đến năm lần so với nồng độ đạt được khi uống acyclovir và xấp xỉ với nồng
độ đạt được khi dùng acyclovir tiêm tĩnh mạch. Sinh khả dụng đường uống là 54-70%, và nồng độ trong dịch não tủy là khoảng 50% so với trong
huyết thanh. Thời gian bán thải là 2,5-3,3 giờ.
Valacyclovir hai lần mỗi ngày có hiệu quả để điều trị mụn rộp sinh dục lần đầu hoặc tái phát và nhiễm trùng thủy đậu và zoster; nó được
phê duyệt để sử dụng như một phương pháp điều trị trong 1 ngày đối với mụn rộp ở miệng và ức chế mụn rộp sinh dục thường xuyên tái phát
(Bảng 49-1). Liều valacyclovir một lần mỗi ngày để ức chế mãn tính ở những người bị mụn rộp sinh dục tái phát đã được chứng minh là làm giảm
đáng kể nguy cơ lây truyền qua đường tình dục. Trong các thử nghiệm so sánh với acyclovir để điều trị bệnh nhân zona, tỷ lệ lành da là tương
tự nhau, nhưng valacyclovir có liên quan đến thời gian đau do zona ngắn hơn. Liều valacyclovir cao hơn (2 g bốn lần mỗi ngày) có hiệu quả
trong việc ngăn ngừa bệnh CM\ sau khi cấy ghép nội tạng và valacyclovir ức chế ngăn ngừa sự tái hoạt động của vzv sau khi ghép tế bào gốc tạo
máu.
Valacyclovir thường được dung nạp tốt, mặc dù buồn nôn, nhức đầu, nôn mửa hoặc phát ban có thể xảy ra. Ở liều cao, lú lẫn, ảo giác và co
giật đã được báo cáo. Bệnh nhân AIDS dùng valacyclovil liều cao kéo dài (nghĩa là 8 g/ngày) đã tăng khả năng dung nạp đường tiêu hóa cũng
như ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối/hội chứng tan máu-tăng urê huyết; liều lượng này cũng có liên quan đến sự nhầm lẫn và ảo giác ở
bệnh nhân cấy ghép. Trong một nghiên cứu gần đây, không có bằng chứng về sự gia tăng dị tật bẩm sinh ở 181 trẻ sơ sinh tiếp xúc với
valacyclovir trong ba tháng đầu.
FAMCICLOVIR
Famciclovir là tiền chất este diacetyl của 6-deoxypenciclovir, một chất tương tự guanosine mạch hở (eHình 49-2.1). Sau khi uống, famciclovir
nhanh chóng bị khử acetyl và bị oxy hóa bởi quá trình chuyển hóa lần đầu thành penciclovir. Nó hoạt động trong ống nghiệm chống lại HSV-1,
HSV-2, vzy EBY và HBV Cũng như với acyclovir, sự hoạt hóa bởi quá trình phosphoryl hóa được xúc tác bởi thymidine kinase do virus chỉ định
trong các tế bào bị nhiễm bệnh, sau đó là sự ức chế cạnh tranh của DNA khối DNA polymerase tc của virus tổng hợp. Tuy nhiên, không giống như
acyclovir, penciclovir không gây ra sự chấm dứt chuỗi. Penciclovir triphosphate có ái lực thấp hơn với DNA polymerase của virus so với
acyclovir triphosphate, nhưng nó đạt được nồng độ nội bào cao hơn. Các đột biến lâm sàng thường gặp nhất của HSV là thiếu hụt thymidine
kinase; chúng kháng chéo với acyclovir và famciclovir.
Sinh khả dụng của penciclovir từ famciclovir dùng đường uống là 70%. Thời gian bán hủy nội bào của penciclovir
triphosphat kéo dài, lúc 7-20 giờ. Penciclovir được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu.
Famciclovir uống có hiệu quả trong điều trị mụn rộp sinh dục lần đầu và tái phát, ức chế mụn rộp sinh dục mãn tính hàng ngày, điều trị
mụn rộp môi và điều trị bệnh zona cấp tính (Bảng 49-1). Việc sử dụng famciclovir trong một ngày làm tăng đáng kể thời gian chữa lành mụn rộp
sinh dục tái phát và mụn rộp môi. So sánh famciclovir với valacyclovir để điều trị bệnh zona ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch cho thấy tỷ lệ
lành da và giảm đau tương tự nhau; cả hai thuốc đều rút ngắn thời gian đau do zona so với acyclovir.
Famciclovir uống thường được dung nạp tốt, mặc dù có thể xảy ra nhức đầu, buồn nôn hoặc tiêu chảy. Như với acyclovir, độc tính tinh hoàn
đã được chứng minh ở động vật nhận liều lặp lại. Tuy nhiên, nam giới dùng famciclovir hàng ngày (250 mg mỗi 12 giờ) trong 18 tuần không có
thay đổi về hình thái hoặc khả năng vận động của tinh trùng. Trong một nghiên cứu gần đây, không có bằng chứng về sự gia tăng dị tật bẩm
sinh ở 32 trẻ sơ sinh tiếp xúc với famciclovir trong ba tháng đầu. Tỷ lệ ung thư biểu mô tuyến vú tăng lên ở những con chuột cái dùng
famciclovir trong 2 năm.
PENCICLOVIR
Penciclovir tương tự guanosine, chất chuyển hóa có hoạt tính của famciclovir, có sẵn để sử dụng tại chỗ. Kem Penciclovir (1%) rút ngắn
thời gian trung bình của mụn rộp môi tái phát ~ 17 giờ so với giả dược khi bôi trong vòng 1 giờ kể từ khi xuất hiện các triệu chứng báo
trước và tiếp tục 2 giờ một lần trong thời gian thức giấc trong 4 ngày. Các tác dụng phụ là không phổ biến, ngoại trừ các phản ứng tại
trang web ứng dụng trong ~ 1%.
DOCOSANOL
Docosanol là một loại rượu béo 22 carbon bão hòa có tác dụng ức chế sự hợp nhất giữa màng sinh chất của tế bào chủ và lớp vỏ HSV, do đó
ngăn chặn sự xâm nhập của virus vào tế bào và sự nhân lên của virus sau đó. Kem bôi docosanol 10% có sẵn mà không cần toa bác sĩ. Khi áp
dụng trong vòng 12 giờ kể từ khi xuất hiện các triệu chứng báo trước, năm lần mỗi ngày, thời gian chữa bệnh trung bình được rút ngắn 18
giờ so với giả dược trong bệnh mụn rộp miệng tái phát. Phản ứng trang web ứng dụng xảy ra trong ~ 2%.
TRIFLURIDINE
Trifluridine (trifluorothymidine) là một nucleoside pyrimidine flo hóa có tác dụng ức chế quá trình tổng hợp DNA của virus trong vắc-xin
HSV-1, HSV-2^ CMY và một số adenovirus. Nó được phosphoryl hóa nội bào bởi các enzym của tế bào chủ, và sau đó cạnh tranh với thymidine
triphosphate để kết hợp với DNA polymerase của virus (Hình 49-2). Việc kết hợp trifluridine triphosphate vào cả DNA của virus và vật chủ sẽ
ngăn cản việc sử dụng nó một cách có hệ thống. Bôi dung dịch 1% có hiệu quả trong điều trị viêm kết giác mạc và viêm giác mạc biểu mô tái
phát do HSV-1 hoặc HSV-2. Bôi ngoài da dung dịch trifluridine, đơn độc hoặc kết hợp với interferon alfa, đã được sử dụng thành công trong
điều trị nhiễm HSV kháng acyclovir.
CƠ QUAN ĐIỀU TRA
Valomaciclovir là chất ức chế DNA polymerase của virus; nó hiện đang được đánh giá lâm sàng để điều trị cho bệnh nhân bị bệnh giời leo cấp
tính và nhiễm EBV cấp tính (bệnh bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng).
H THUỐC ĐIỀU TRỊ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS (CMV)

Nhiễm trùng CMV xảy ra chủ yếu trong bối cảnh ức chế miễn dịch nâng cao và thường là do tái hoạt động của nhiễm trùng tiềm ẩn.
Sự lây lan của nhiễm trùng dẫn đến bệnh nội tạng, bao gồm viêm võng mạc, viêm đại tràng, viêm thực quản, bệnh hệ thần kinh trung ương và
viêm phổi. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh ở bệnh nhân nhiễm HIV đã giảm rõ rệt với sự ra đời của liệu pháp kháng vi-rút mạnh, nhưng sự tái hoạt động
lâm sàng của nhiễm CMV sau ghép tạng vẫn còn phổ biến.
Sự sẵn có của valganciclovir đường uống đã làm giảm việc sử dụng ganciclovir tiêm tĩnh mạch, foscarnet tiêm tĩnh mạch và cidofovir
tiêm tĩnh mạch để dự phòng và điều trị bệnh CMV ở cơ quan cuối (Bảng 49-2). Valganciclovir đường uống đã thay thế ganciclovir đường uống
vì gánh nặng thuốc thấp hơn.
BẢNG 49-2 Các thuốc điều trị nhiễm trùng cytomegalovirus (CMV).
Agtnl
Lộ trình AdiĩiiniĩlídÌDn
UH Rtiornmcfidcd Người lớn ŨDtagc:
VdlgMifikmi hắc ín liMtaw«X)iiit|bri' 3ldayi
Bảo trì: Mo mg hàng ngày
Miệng
mg hàng ngày
CMV pmphyldJiH lÌỂùnipl.m: pillffltjJ
ganddovw Nội thất CMV rrlinrlK tri'Jlmi'nt

-ndddK<i:smg.'kgqljhx 14 Í1 nhúng
Hilrtenact 5 6 phim
limn prr?
toiíiỉHẺi IflErMMNB CMV rtỉliíirin [rt d Writ ụpfl( liwiudEti: ẺiủíTiqikg qfch. 9Ủ mg/kg q Ỉ Jh X 14-21
dap
MainhindFKr: M-120 Hig/kg/d
frWwIr CM reiiiiM điều trị

li'bduibirfi.- 5 rtog/kg/wk í. .jtteeki
MilrtHiỉtát Jmpflflwtrywert
'Uữuọp muu bí queJirf III hốLĩih whh t r ril mufti iffKV
GANCICLOVIR
Ganciclovir là một chất tương tự guanosine mạch hở (eHình 49-2.1) cần kích hoạt bằng quá trình triphosphoryl hóa trước khi ức chế DNA polymerase
của virus. Quá trình phosphoryl hóa ban đầu được xúc tác bởi protein kinase phosphotransferase UL97 do virus chỉ định trong các tế bào bị nhiễm CMV.
Hợp chất được kích hoạt ức chế cạnh tranh DNA polymerase của virus và làm chấm dứt quá trình kéo dài DNA của virus (Hình 49-2). Ganciclovir có hoạt
tính in vitro chống lại CVIV. Tôi là SV. vzv. EBY HHV-6 và HHV-8. Hoạt tính của nó chống lại CMV lớn hơn tới 100 lần so với acyclovir.
Ganciclovir được tiêm tĩnh mạch; khả dụng sinh học của ganciclovir đường uống kém và nó không còn được bán ở Hoa Kỳ.
Ganciclovir gel có sẵn để điều trị viêm giác mạc cấp tính do Herpetic. Nồng độ dịch não tủy xấp xỉ 50% nồng độ trong huyết thanh. Thời gian bán hủy
đào thải là 4 giờ và thời gian bán hủy nội bào kéo dài 16-24 giờ. Độ thanh thải của thuốc liên quan tuyến tính với độ thanh thải creatinine.
Ganciclovir dễ dàng được loại bỏ bằng thẩm tách máu.
Ganciclovir tiêm tĩnh mạch đã được chứng minh là làm chậm tiến triển của viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Liệu pháp kép với
foscarnet và ganciclovir có hiệu quả hơn trong việc trì hoãn sự tiến triển của bệnh viêm võng mạc so với chỉ dùng một trong hai loại thuốc này ở
bệnh nhân AIDS (xem Foscarnet), mặc dù các tác dụng phụ rất phức tạp. Ganciclovir tiêm tĩnh mạch cũng được sử dụng để điều trị viêm đại tràng do
CMV, viêm thực quản và viêm phổi (viêm phổi thường kết hợp với globulin miễn dịch cytomegalovirus tiêm tĩnh mạch) ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch.
Ganciclovir tiêm tĩnh mạch, sau đó là ganciclovir uống hoặc acyclovir uống liều cao, làm giảm nguy cơ nhiễm CMV ở những người nhận ghép tạng. Dữ
liệu hạn chế ở trẻ sơ sinh mắc bệnh CMV thần kinh bẩm sinh có triệu chứng gợi ý rằng điều trị bằng ganciclovir đường tĩnh mạch có thể làm giảm mất
thính giác. Nguy cơ o: Kaposi's sarcoma giảm ở những bệnh nhân AIDS dùng ganciclovir lâu dài, có lẽ là do hoạt động chống lại HHV-8.
Tiêm ganciclovir trong dịch kính có thể được sử dụng để điều trị viêm võng mạc do CMV. Điều trị đồng thời với thuốc kháng CMA toàn thân là
cần thiết để ngăn chặn các vị trí khác của bệnh CMV nội tạng. Cấy ganciclovir nội nhãn không còn có sẵn ở Hoa Kỳ.
Khả năng kháng ganciclovir tăng theo thời gian sử dụng. Đột biến phổ biến hơn, ở UL97, dẫn đến giảm nồng độ của dạng ganciclovir triphosphoryl
hóa (nghĩa là hoạt động). Đột biến UL54 ít phổ biến hơn trong DNA polymerase dẫn đến mức độ kháng cao hơn và khả năng kháng chéo tiềm ẩn với
cidofovir và foscarnet. Thử nghiệm tính nhạy cảm với thuốc kháng vi-rút được khuyến cáo ở những bệnh nhân nghi ngờ kháng thuốc trên lâm sàng.
Tác dụng phụ phổ biến nhất của điều trị bằng ganciclovir tiêm tĩnh mạch là ức chế tủy, mặc dù có thể đảo ngược nhưng có thể hạn chế về liều
lượng. Ức chế tủy có thể tăng thêm ở những bệnh nhân dùng đồng thời zidovudine, azathioprine hoặc mycophenolate mofetil.
Các tác dụng phụ tiềm ẩn khác là buồn nôn, tiêu chảy, sốt, phát ban, nhức đầu, mất ngủ và bệnh thần kinh ngoại biên. Độc tính hệ thần kinh trung
ương (lú lẫn, co giật, rối loạn tâm thần) và nhiễm độc gan hiếm khi được báo cáo. Intravitreal ganciclovir có liên quan đến xuất huyết thủy tinh
thể và bong võng mạc.
Ganciclovir gây đột biến ở tế bào động vật có vú và gây ung thư và gây độc cho phôi ở liều cao ở động vật và gây ra sự phát sinh tinh trùng; ý nghĩa
lâm sàng của những dữ liệu tiền lâm sàng này là không rõ ràng.
Nồng độ ganciclovir có thể tăng ở những bệnh nhân đồng thời dùng probenecid hoặc trimethoprim. Sử dụng đồng thời ol ganciclovir với
didanosine có thể làm tăng nồng độ didanosine.
VALGANCICLOVIR
Valganciclovir là một tiền chất L-valyl ester của ganciclovir tồn tại dưới dạng hỗn hợp của hai đồng phân không đối quang. Sau khi uống, cả hai đồng
phân diastere đều nhanh chóng bị thủy phân thành ganciclovir bởi các esterase trong thành ruột và gan.
Valganciclovir được hấp thu tốt; khả dụng sinh học của valganciclovir đường uống là 60% và nên dùng thuốc cùng với thức ăn. AUQ)_24h do
valganciclovir (900 mg một lần mỗi ngày) tương tự như 5 mg/kg một lần mỗi ngày của ganciclovir tiêm tĩnh mạch và khoảng 1,65 lần so với ganciclovir
đường uống. Con đường thải trừ chính là thận, thông qua quá trình lọc cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận. Nồng độ valganciclovir trong huyết
tương giảm khoảng 50% khi chạy thận nhân tạo.
Valganciclovir có hiệu quả như ganciclovir tiêm tĩnh mạch để điều trị viêm võng mạc do CMV và cũng được chỉ định để phòng ngừa bệnh CMV ở những
người nhận ghép tạng và tủy xương có nguy cơ cao. Các tác dụng phụ, tương tác thuốc và mô hình kháng thuốc giống như những tác dụng phụ liên
quan đến ganciclovir.

FOSCARNET
Foscarnet (axit phosphonoformic) là một chất tương tự pyrophosphate vô cơ ức chế trực tiếp enzyme DNA polymerase, polymerase và phiên mã
ngược của HIV mà không cần kích hoạt bằng quá trình phosphoryl hóa. Foscarnet chặn vị trí liên kết pyrophosphate của các enzyme này và ức
chế sự phân cắt pyrophosphate từ deoxynucleotide triphosphate. Nó có hoạt tính in vitro chống lại HSV, vzv, CMV, EBV, HHV-6, HHV-8, HIV-1
và HIV-2.
Foscarnet chỉ có ở dạng tiêm tĩnh mạch; sinh khả dụng đường uống kém và không dung nạp đường tiêu hóa ngăn cản việc sử dụng đường
uống. Nồng độ dịch não tủy là 43-67% nồng độ huyết thanh ở trạng thái ổn định. Mặc dù thời gian bán hủy trung bình trong huyết tương là 3-7
giờ, nhưng có tới 30% foscarnet có thể được lắng đọng trong xương, với thời gian bán hủy là vài tháng. Các hậu quả lâm sàng của điều này
là không rõ. Độ thanh thải của foscarnet chủ yếu qua thận và tỷ lệ thuận với độ thanh thải creatinine. Nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm
khoảng 50% khi chạy thận nhân tạo.
Foscarnet có hiệu quả trong điều trị bệnh do CMV ở cơ quan cuối (tức là viêm võng mạc, viêm đại tràng và viêm thực quản), bao gồm cả
bệnh kháng ganciclovir; nó cũng có hiệu quả chống nhiễm trùng HSV và vzv kháng acyclovir. Liều lượng của foscarnet phải được điều chỉnh
theo độ thanh thải creatinin đã tính được của bệnh nhân trước mỗi lần truyền. Việc sử dụng bơm truyền dịch để kiểm soát tốc độ truyền dịch
là rất quan trọng để ngăn ngừa độc tính và cần phải truyền một lượng lớn chất lỏng do khả năng hòa tan kém của thuốc. Sự kết hợp giữa
ganciclovir và foscarnet có tác dụng hiệp đồng trong ống nghiệm chống lại CMV và đã được chứng minh là tốt hơn so với chỉ dùng một trong
hai tác nhân trong việc làm chậm sự tiến triển của bệnh viêm võng mạc; tuy nhiên, độc tính cũng tăng lên khi các thuốc này được sử dụng đồng
thời. Cũng như ganciclovir, tỷ lệ mắc sarcoma Kaposi giảm đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng foscarnet dài hạn.
Foscarnet đã được sử dụng trong dịch kính để điều trị viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhân AIDS, nhưng vẫn còn hạn chế về hiệu quả
và an toàn không đầy đủ.
Khả năng kháng foscarnet ở các chủng HSV và CMV là do đột biến điểm trong gen DNA polymerase và i thường liên quan đến việc tiếp xúc
kéo dài hoặc lặp đi lặp lại với thuốc. Các đột biến trong gen phiên mã ngược HIV-1 cũng đã được mô tả. Mặc dù các chủng CMV kháng foscarnet
thường kháng chéo với ganciclovir, hoạt tính của foscarnet thường được duy trì chống lại các chủng CMV kháng ganciclovir và cidofovir.
Các tác dụng phụ tiềm ẩn của foscarnet bao gồm suy thận, hạ hoặc tăng calci huyết, hạ hoặc tăng phosphat huyết, hạ kali huyết và hạ
magnesi huyết. Tải trước bằng nước muối giúp ngăn ngừa độc tính trên thận, cũng như tránh dùng đồng thời các thuốc có khả năng gây độc cho
thận (ví dụ: amphotericin B, pentamidine, aminoglycoside). Nguy cơ hạ calci máu nghiêm trọng, do thải sắt của các cation hóa trị hai, tăng
lên khi sử dụng đồng thời pentamidine. Các vết loét sinh dục liên quan đến điều trị bằng foscarnet có thể là do nồng độ thuốc bị ion hóa cao
trong nước tiểu. Buồn nôn, nôn, thiếu máu, tăng men gan và mệt mỏi đã được báo cáo; nguy cơ thiếu máu có thể tăng lên ở những bệnh nhân
dùng đồng thời zidovudine. Độc tính hệ thần kinh trung ương bao gồm đau đầu, ảo giác và co giật; nguy cơ co giật có thể tăng lên khi sử
dụng đồng thời imipenem. Foscarnet gây ra tổn thương nhiễm sắc thể trong các nghiên cứu tiền lâm sàng.
CIDOFOVIR
Cidofovir (eHình 49-2.1) là một chất tương tự nucleotide cytosine có hoạt tính in vitro chống lại CMY HSV-1, HSV-2, vzv EBy HHV-6, HHV 8,
adenovirus, poxviruses, polyomaviruses và papillomavirus ở người. Ngược lại với ganciclovir, quá trình phosphoryl hóa cidofovir thành
diphosphate hoạt động không phụ thuộc vào các enzym của virus (Hình 49-2); do đó, hoạt tính được duy trì chống lại các chủng CMV hoặc HSV
thiếu hụt thymidine kinase hoặc - bị biến đổi. Cidofovir diphosphate hoạt động như một chất ức chế mạnh và như một cơ chất thay thế cho
DNA polymerase của virus, ức chế cạnh tranh quá trình tổng hợp DNA và được tích hợp vào chuỗi DNA của virus. Các chủng phân lập kháng
cidofovir có xu hướng kháng chéo với ganciclovir nhưng vẫn nhạy cảm với foscarnet.
Mặc dù thời gian bán hủy cuối cùng của cidofovir là khoảng 2,6 giờ, chất chuyển hóa có hoạt tính cidofovir diphosphate có thời gian bán
hủy nội bào kéo dài 17-65 giờ, do đó cho phép dùng liều không thường xuyên. Một chất chuyển hóa riêng biệt, cidofovir phosphocholine, có
thời gian bán hủy ít nhất 87 giờ và có thể đóng vai trò là kho dự trữ nội bào của thuốc có hoạt tính. Sự xâm nhập của dịch não tủy kém. Loại
bỏ là do bài tiết chủ động ở ống thận. Chạy thận nhân tạo tốc độ cao làm giảm nồng độ cidofovir trong huyết thanh khoảng 75%.
Cidofovir tiêm tĩnh mạch có hiệu quả trong điều trị viêm võng mạc do CMV và được sử dụng thực nghiệm để điều trị nhiễm adenovirus,
papillomavirus ở người, BK polyomavirus, vaccinia và poxvirus. Cidofovir tiêm tĩnh mạch phải được dùng cùng với probenecid liều cao (2 g
vào 3 giờ trước khi truyền và 1 g vào 2 và 8 giờ sau đó), tác dụng này ngăn chặn sự bài tiết tích cực ở ống thận và giảm độc tính trên thận.
Trước mỗi lần truyền, liều lượng cidofovir phải được điều chỉnh cho những thay đổi trong độ thanh thải creatinine được tính toán hoặc cho
sự hiện diện của protein trong nước tiểu, và cần phải bù nước tích cực. Bắt đầu điều trị bằng cidofovir bị chống chỉ định ở những bệnh nhân
bị suy thận hiện có. Không khuyến cáo sử dụng trực tiếp cidofovir trong dịch kính vì độc tính ở mắt.
Tác dụng phụ chính của cidofovir tiêm tĩnh mạch là độc tính trên ống lượn gần phụ thuộc vào liều, có thể giảm khi bù nước trước bằng
nước muối sinh lý. Có thể xảy ra protein niệu, tăng nitơ máu, nhiễm toan chuyển hóa và hội chứng Fanconi. Nên tránh sử dụng đồng thời các
thuốc có khả năng gây độc thận khác (ví dụ amphotericin B, aminoglycoside, thuốc chống viêm không steroid, pentamidine, foscarnet). Sử dụng
foscarnet trước đó có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc thận. Các tác dụng phụ tiềm ẩn khác bao gồm viêm màng bồ đào, giảm trương lực mắt và
giảm bạch cầu trung tính (1524%). Sử dụng đồng thời probenecid có thể dẫn đến các độc tính khác hoặc tương tác thuốc-thuốc (xem Chương
36). Cidofovir gây đột biến, gây độc cho tuyến sinh dục và gây độc cho phôi, đồng thời gây giảm tinh trùng và ung thư biểu mô tuyến vú ở
động vật.
THUỐC CHỐNG VIRUS H
Đã có những tiến bộ đáng kể trong điều trị kháng vi-rút kể từ khi thuốc đầu tiên được đưa vào sử dụng, zidovudine, vào năm
1987. Sáu nhóm thuốc kháng vi-rút hiện đang có sẵn để sử dụng: thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside/nucleotide (NRTI),
thuốc ức chế men sao chép ngược non-nucleoside (NNRTI) ), chất ức chế protease (Pls), chất ức chế dung hợp, CCR5 C (chất đối
kháng thụ thể (còn gọi là chất ức chế xâm nhập) và chất ức chế chuyển chuỗi chuỗi tích hợp HIV (INSTI) (bảng 49-3 ) . (Hình 49-3)
Cấu trúc của một số loại thuốc này được thể hiện trong Hình 49-3.1.
BẢNG 49-3 Các thuốc kháng vi-rút hiện có.

Gau của Rwommi ndfld Người lớn AdminhưMìon Cfturietehitk
Đại lý Qou/je Sự giới thiệu Advene Cffecti

Đại lý CemmvftU
Atataiw NRD' rượu bơ

300 mg bld hoặc 600 mg tjd Imtinq để loại trừ sự hiện
Radi hyrwruriuitwrty
diện của HL A phản ứng. nautM
alen BỈ70I rtrocom
PojuWc incrwte m
nguyên nhân không mong
Infarction cơ tim
muốn để bắt đầu trị liệu
Auânrtvu w1
4&Ộ my <jd hoặc JOO mg qd Tukrr với thức ăn Nsuwpj vpmiUruj tiêu băng lootnọlr 4 cho contramựr-rated
với Iitonaw Separ.Hi- dMing khỏi ddl lOOmgqd. AdjuU dole m chảy, đau bụng thiền! AJto Mid etBPirme.
hoặc ant actdt by) h. ticpotsc khỏi

inurffitiMicy Tách dấu chấm đau, nhức đầu, fcnamprenaw, cập nhật cho tôi. và
pettpharal newopj thy. bơm proton mlufmort Tránh trong chức

cimendiM và các Mid khác din khá gián tiếp năng gan tôn trọng
giảm acnbby I2h hypcttairubnenML
prolopgid PR a nd'ar
tff, mtfrrval
́AnmAVtt SỐ PI'
Tjkn với thức ăn Đianhca. đau đầu, Tránh dị ứng p.iliimti v.rth tulfo.
Treatment reperwnced
nauwa. phát ban, tăng Xem chú thích e 4 để biết contramdlcMod
OOOmglMdMth fltonavif 100 mọ
llpidfmia. Tôi Itvut rn/ fflMtKJtiont
bid Treatment in.m*.
ymm. T wrum amylne
HOO mq Qd với riton vlt quá
mg qd, Taideu ttnbgdiqiohfcdin
■WW
OetovwtliA* NNRĨI Doling riêng hw ddlor phát ban. T IMI eatyniev chú thích 5w 4 cho contra
nắp 400 mg
đau đầu. IMUHW
jnundiby th eutscated modkallom Alto 4-rorf
bệnh tiêu chảy
concunont foumpienavtr W)d rifabutin
Gây quái thai theo tỷ lệ

truyền hình vệ tinh
Đơn hàngMVWne (44 tabtetv 400 mg qtf 0! *00 mruropa30mgmmw'trước 2 giờ

edisnlcd ngoại vi dành cho Wight afotr fepwte Avod cocKvntmt rw»ropeth«c
doling khô, pantfMfHa Buffered và

from
1 «tr
ftudroquinoJoow
acy dmnbyjh ltyp«nurie*mi.i
tiêu chảy, hauioa, pthwfofJSOmgbM1 thuốct (ví dụ: lUvudwtr, i.iúitíbiáe
HOftiijid), ribavii tn. và rượu Do

không adm.mttM với tenofovir
Ooiutcgrarir Phân biệt doling với thuốc chứng mất ngủ. đau đầu. Chú thích cuối trang 4 cho contra!nd*
HỌC VIỆN
50mgqd
kháng axit bằng ỉh IrypcnenMlivity phản ứng đã xếp hạng mcdrurtttm Dofrtilidr »1
t |iwt cnjryrpfi ■Iwcontraind'catecf
itevwfl? NHRỈ1 60Gm«)ộd ĩákéủri một uomach Trung «rv<Hn tyưem Xem chú thích 4 !o< coftTiaindi
rỗng Bedtime doling đề nghị flffodi. phát ban, tôi gan xếp hạng nwficatlonL Gây quái thai ở loài
ban đầu để ervymrt. đau đầu, linh trưởng
thần kinh trung ương minimuo nauu-a
lyurrn iidcrflKti
IN5T1 TJ'KC với thức ăn Không nên bắt đầu nếu lưu trữ
Bvrtegtr/k 15Ộ mg qd. Chỉ có sẵn Under invntigatỉon
trong kết hợp < TO mUrnm và lhauld be
xây dựng với rhwontimred nếu co < 50 mùmm
tobiCHUt. ttmofovit. Và
emtriritabrne
NRTl' 200 mg qd* Ta Mell tan

&mnchdt»ir Oral jdubon ihouW he Nhức đầu, buồn ngủ, Không rtdnnntrtM đồng thời
bodhwlvrd trong wain
rtfiigeratfd buồn nôn, tlun Umivudinc Tránh dtwHiram và
liyp'ipkpncnrjtKjn nwnomdaroh- bằng miệng
Enfuvinide Fuuon 00 mg jutxutawtoudy M Stole M room temper* tine31 a powder, Tiêm cục bộ ứng* phản
chất ức chế reh*9 prate once recomwutol ứng J. hypenenu tivKy
rojcnnn
Ễtravirine NNRĨI giá thầu 200 mg

Bữa ăn TalitahcraMl Raih rwinrra. tiêu chảy Xem chú thích 4 để biết chống chỉ định
Mted medkatiom Đừng quản trị
các HNRTit khác, indinavir,
atazanavir ritonavir, foumprrmaw
titonaw. tipratuvii ritonavir, hoặc bất

kỳ Fl nào chưa đặt trước
ffiumptwavlr N' 1440 nig bld flf 700 m? kparatc doling sừng thuốc DlarthtfA buồn nôn Stt chú thích 4 faf caniraindcaf cd
bld với ritonavir 11» mg nôn.kháng acid

hypenn ữrdMÌannúnc
thầu hoặc l«Q mg hàng ngày với by.- 1 h. medcabons, Đừng admrnJW với «t«ir be;
Tránh phát ban đồng thời với nv**t

glyccndetna, ritonavir
hradacbiii ioO-MOĐiều
quanh miệng mgqd. 'chất
gan*chỉnh béo
IISTI
dị cao
cảm
thiếu do fKt edmtnnwt Với kplnrnnnnuinrrt a
rn/ymes In uwr hepatx msuffttrency. Ahoawd
cimetkiw. dnofrant rnMionida XD*e,
vlUmrt L
ntonovw miệng thổn thức tkm và rượu
wti*n uwng the or also!ut»n
Indmavlf SỐ PI'
trống 8i»mgl)d«8COmg nhưng tràcảm thấy O»I một Mil.
NephrolithlMi* khoang
ach Dnnkat lwi«48oi dung dịch Xem chú thích 4 cho comtalndi ted
với ham
das mg tad. Điều chỉnh dw trong Iltonaw 100-300
gan drfl mg 1gián
trong tiếp
h Start hypeihil doty Riêng
niùògmálitìáúlrtér,
tmufflCteMy that mediMtlont Không quản lý wsth
(nut iUiKttettcaist Irubin máu. hoadỏlv eliavinne
Hth^nis. Iilutml v.uôn
wn'
tatnivụdmr Muuwa, đau đầu, mệt
ISOnxjbdorltXJmg qd' mỏi duzincsv Donal adminnlrt với zaknebuw
fW Ww W'fh thức ăn, kpareti?

Trwetmwn rKpon^nsed ■WO bụng bầu fce chú thích cuối trang 4 cho comraind' Qted
topwW monrtvr
doling từ ddl bởi ' h. ms-diutions. Cũng tránh
mg'lM mg b*d. đau, nauwA
Điều trị n * vr. hai ỉtoie capsuln và MÀU bon
triglytMÌdemÌA đau đầu fawmpifnuvw. Tránh diiuirwem end
in liingeratoi
mgftOOmgqd Có thể cần 1 livw i-ncymci rnrrtronidicolr bằng jolubon uống
liều ud/uUmrnl n
twpatic knufficlcncy
mjtjvnoc CCR5 JOO mg bxf. Giá thầu Xem chú thích 4 thuốc foi
chất ức chế ISO với CYP3A mhrbrtOTi bạc hà đó bcToadminiuorrd với

tiêu chảy dai dẳng,
thận trọng
ÍŨO mg giá thầu với OTỈA đau chất nhầy, ikmp drrtur
NKfacm* bancr. t HviN rrưymn
NeMtutu tiêu chảy buồn nôn Xem chú thích 4 để biết t ontiaindi được xếp hạng
làm ơn
750 mg Od«125O mg M Uống cùng với thức ăn
latulimt? mttHratwm. Đừng admmiuer với
eirvinw
Neuilifiirt# NNP1Ì 200 mg tad Điều chỉnh dote Dwe-eccaUwfrftm JOO ftMh, h*patitH0cc*- Xem chú thích 4 cho MMMAđi. cak'd
m suy gan mg lau chùi ikMufly tối cấp) buồn nxdicatlpm Do neadmlniitrl with
MdoyĩtadẹOMie Mwncy nôn, đau đầu .StaíaMvư
đánh cá
flahegravif MSP •WOmqM kKiouc i|ọt« tọ do uống thuốc kháng axit
KỘỘ mg fcwj it trước^4h

Imomma, beodache,
•dminisittvd with
dụrhoa. naụvea,
nfwnpin duxnew. muidc achei'
*
Irrtf enzyme công dân
kmaie. hypenenwiv
Ityrwbon
tán tỉnh NNRn 25mgqd Thật tuyệt vời. thay 5*e chú thích cuối trang 4 cho c onttMndl
'
hồ có thức ăn Tránh thế enzyme livrt cak'd thiền
bơm proton coocuirmt
mhlbitoti Định lượng riêng
flnm anutidtbyJ4h
làm ơn
RttOfUW giá thầu 600 mg Mang theo thức ăn Dị cảm Buồn nôn, tiêu chảy Sec chú thích 4 lew contramdi
dailngwilhddlbyjk riêng biệt, gan thiền eatrdv Tránh dnulfi MRS
DtHeewaUtetừ cầy thầu JOO mg và metroftidiTOk với <M0i
1-3 tuần tolutKVI
tàmsptữvetôléiihư
R«|rKje<4fl capsule but not
Of*1 Mjlutipn
feqwww R' WOrngNdwhh Đi trong vòng i h của một thời gian tạm lắng Nauwi. diwbw rhl nW*, Sĩ» foww 4 ÍQT conv»md<arpd
ritorvv-H lùữmgbid bữa ăn Pcfngnution đau bụng khó tiêu. Idtfi mcsfcaoons Avord in sevrre ticpdtK
nxwnmendtd imuffiiriKY Use surwiw do «1
Incnmio <1 photewmr trvity Avwl
coxonwant gork upwln

Slmlw Mm* J0-40 mg bKtdepvnd l*eil|)lii'iilMumw ngươi.

Avwl ioncun wit ikfovudlw Iixi
ingonwwtjhr' Ipodyurophy, thuốc hypmWiiw neuropjthK i«j, ddi Mktubẽnc.
Mpidlypogiimw honiAnd)
HWrtdiWJfthJlOfflui
abrwodtettM piACMtMn
Tflwlnvif NRT1' lỌmggđ' Taki với thức ăn Nwj'diinMK Tránh <owurr»nf iitưmvứ,
todbenw il dkbNMlne
¥Mitong, fUtubncr,
hflwkbftfmil kém hiệu quả
PI5 (Mm, njụtfị

riphWil 5W mg tod vwtli iHcnu VW Wwlthiwd 5qwto? fct totonọlQ 4 cho (pnlfaindi
XMmgtMl. Avod UHinhwIk IromddlbyaihiBUh nôn dWomiiMl Pflin, (rntfQumprwvK uqụiiuvư, uiMlmKkiímM Tránh comui-
thiếu wuymn. hyperrhc piimwithiulb flllwwiĩiụlytBKỈrmu

Mngtffliofl iKteriilflM
Itqulrri euvitliw.
hypei Do Avw)anto»di
not Klminhiw Avadmilfw
to pitonnut in niH 1 cỏ
Làm livrr
200 mg t*d tf Ỉ0Ủ mg tođ' M KTOTyTlC iMlĩlli Tránh COM unvntit avudifi* Md
nerifypeflu,tUinel hiid&chr mpflmupprtMiw! thuốc (ví dụ: gancidffiAi
iMomnu iiWwnni
NRTì'
flUtwnla
gp41
1
,gpi20
Bị chặn bởi chất
đối kháng thụ thể CCR5
Fdc-sl màng tế bào
Ràng buộc
thụ thể ghamokine
X CEM Fusitiri và
Bị chặn bởi
làm mất trí nhớ
chất ức chế tổng hợp
ANA
linh hoạt
Bị chặn bởi
NRTI. NNRTI kanscnptiDn
DMA
Hội nhập
-------- ^Bị chặn bởi inlegrage inhibicprsj
*
Phiên mã , Dịch
vi rút rr
ARN
cuộc họp
Nhân tế bào
Huddng và
maiUfition
Bị chặn bởi chất ức

chế protease
HÌNH 49-3 Vòng đời của HIV. Sự liên kết của glycoprotein của virus với các thụ thể CD4 và chemokine của tế bào chủ dẫn đến sự hợp
nhất giữa màng tế bào của virus và tế bào chủ thông qua gp41 và sự xâm nhập của virion vào trong tế bào. Sau khi tách lớp phủ, phiên
mã ngược sao chép bộ gen HIVRNA sợi đơn thành DNA sợi kép, DNA này được tích hợp vào bộ gen của tế bào chủ. Quá trình phiên mã gen
bởi các enzym của tế bào chủ tạo ra ARN thông tin, được dịch mã thành các protein tập hợp thành các virion không lây nhiễm chưa trưởng
thành nảy chồi từ màng tế bào chủ. Sự trưởng thành thành virion lây nhiễm hoàn toàn là thông qua sự phân cắt protein. NNRTI, chất ức
chế men sao chép ngược nonnucleoside; NRTI, chất ức chế men sao chép ngược nucleoside/nucleotide.
Kiến thức sâu hơn về động lực học của virus thông qua việc sử dụng tải lượng virus và xét nghiệm kháng thuốc đã làm rõ rằng liệu
pháp phối hợp với các thuốc có hiệu lực tối đa sẽ làm giảm sự nhân lên của virus đến mức thấp nhất có thể, do đó làm giảm số lượng đột
biến tích lũy và giảm khả năng xuất hiện kháng thuốc. . Do đó, việc sử dụng liệu pháp kháng vi-rút kết hợp, thường bao gồm ít nhất ba loại
thuốc kháng vi-rút với các kiểu nhạy cảm khác nhau, đã trở thành tiêu chuẩn chăm sóc. Tính nhạy cảm của virus đối với các tác nhân cụ thể
khác nhau giữa các bệnh nhân và có thể thay đổi theo thời gian. Do đó, các kết hợp như vậy phải được chọn với
chăm sóc và phù hợp với từng cá nhân, cũng như phải thay đổi theo một chế độ nhất định. Ngoài hiệu lực và tính nhạy cảm, các yếu tố quan trọng
trong việc lựa chọn thuốc cho bất kỳ bệnh nhân cụ thể nào là khả năng dung nạp, thuận tiện và tối ưu hóa việc tuân thủ điều trị. Khi các tác nhân
mới ra đời, một số tác nhân cũ đã giảm sử dụng do độ an toàn dưới mức tối ưu hoặc hiệu quả kháng vi-rút kém hơn. Zalcitabine (ddC;
dideoxycytidine), chẳng hạn, không còn được bán trên thị trường.
Giảm tải lượng vi rút lưu hành bằng liệu pháp kháng vi rút có tương quan với việc tăng khả năng sống sót cũng như giảm tỷ lệ mắc bệnh.
Ngoài ra, bằng chứng gần đây cho thấy rằng ngoài việc mang lại lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân, việc sử dụng liệu pháp kháng vi-rút làm giảm đáng
kể nguy cơ lây truyền HIV qua quan hệ tình dục khác giới.
Thảo luận về thuốc kháng vi-rút trong chương này dành riêng cho HIV-1. Các dạng nhạy cảm của HIV-2 với các tác nhân này có thể khác nhau;
tuy nhiên, nhìn chung có sự đề kháng bẩm sinh đối với NNRTI và các rào cản đề kháng thấp hơn đối với NRTh và Pls; dữ liệu liên quan đến maraviroc
là không thuyết phục.
NUCLEOSIDE & NUCLEOTIDE PHIẾU ĐẢO NGƯỢC
CHẤT Ức chế (NRTI)
NRTI được coi là “xương sống” của liệu pháp kháng vi-rút và thường được sử dụng kết hợp với các thuốc thuộc nhóm khác, chẳng hạn như NNRTI, PI
hoặc chất ức chế integrase. NRTI thường được dùng theo cặp, và nhiều loại có sẵn dạng đồng pha chế để giảm gánh nặng thuốc và cải thiện sự tuân
thủ điều trị. Tuy nhiên, nên tránh kết hợp một số NRTI, do tương tác thuốc-thuốc (ví dụ: didanosine cộng với tenofovir; xem Bảng 49-4), các kiểu
kháng thuốc tương tự (ví dụ: lamivudine cộng với emtricitabine) hoặc độc tính chồng chéo (ví dụ: stavudine cộng với didanosine) .
BẢNG 49-4 Tương tác thuốc-thuốc có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến phối hợp hai loại thuốc kháng vi-rút.1
Agenl Drirgi TB1*I hữTAH Iti s mini Lrvtli ThuốcĨ “đồi Dtí 1M ÍI Nó J 5t rum Lovrli
tikUMMf RÌLũluvlr ữ.dHnóilriư. tljh'lrrrij!. Efrjvllw. ni'irl.bpnlc-. Itwudlfte, [cnùlưvlr. [Ip fflwlr
indinavn
.nanj'.'Jr LOpTUTVIrJrltpnjL'ir ufpimiHir
[Mrfvildine AmiWeMivir. (Mihfliln#,JDM Iii| Iiwia YII
iddílởílrtH TíùùlbVd
Ẹỉdviiiini chết tiệt Etuvinni? (iciMpiit?
EUWIFIM Ũiiuruvư.d^ri^. MWipIfti, uquli\wlrp [Eũủtolr. dpLihadr
Fflwrnp#erụiíir Đdfltww. iliYlrcni Itiplnwffrwvn. n^riplne. UpfflMr I.:
kxMị dwiusiriH Efi^tan etìMÌhHt ni'YM'iiii

Diiruiw, đttnđnx ndíiíM;.!. iiKíMvir
Lopinavi IIIMUVÌI DiirLiriiiitfir. dghiíiỉTÍiiiìi1 Thứ haiînf. meiil, nfwapinr. lifii|inqvn
cần sa JtidJiiflClr, dll U1 jụlrr rửpinj-fc'ir.'r|| EfadiDrtl. riJJYinfai, tipNn.iĩii
Wỉ I?ir, nfviupini1 -iQỤir.ir. ■■ liiQftjvh
hhltkiat# i 1 Jvirdinr. indiriJVL nl^Mvi:
Nevirapine eiriwnr
Rabcgr.ivlr Mduuvtr Eừ.iụinrìí1 lipjiudr
tauliHffl
tarn, dilM'id'di. Đó là JiRivif. lif-Kjivn ■ ritunJvlr BWffllirMVilipliftlllHHlttlf
nrIhnjuir. lilan.wii
AWitiVrtlf
fhdrcnj
'totf .Jijjdni*k-!II Tiif bf [MCDiuy d CD-idrmfrtirind.
Các NRTI hoạt động bằng cách ức chế cạnh tranh men sao chép ngược HIV-1; sự kết hợp vào chuỗi DN/virus đang phát triển gây ra sự
kết thúc chuỗi sớm do ức chế liên kết với nucleotide sắp tới (Hình 49-3). Mỗi tác nhân yêu cầu kích hoạt nội bào thông qua quá trình
phosphoryl hóa bởi các enzyme của tế bào thành dạng triphosphate.
Các đột biến kháng điển hình bao gồm M184Y 1.74V D67N và M41L. Liệu pháp lamivudine hoặc emtricitabine có xu hướng chọn lọc
nhanh đột biến M184V trong các phác đồ không ức chế hoàn toàn. Mặc dù đột biến M184V làm giảm tính nhạy cảm với abacavir, didanosine
và zalcitabine, sự hiện diện của nó có thể khôi phục tính nhạy cảm kiểu hình với zidovudine. Đột biến K65R/N có liên quan đến việc
giảm tính nhạy cảm với tenofovir, abacavir, lamivudine và emtricitabine.
Tất cả các NRTI có thể liên quan đến độc tính ty thể, có thể là do ức chế gamma polymerase DN4 của ty thể.
Ít phổ biến hơn, có thể xảy ra nhiễm axit lactic với gan nhiễm mỡ, có thể gây tử vong. Nên ngừng điều trị bằng NRTI trong bối cảnh
nồng độ aminotransferase tăng nhanh, gan to tiến triển hoặc nhiễm toan chuyển hóa không rõ nguyên nhân. Các chất tương tự thymidine
zidovudine và stavudine có thể đặc biệt liên quan đến rối loạn lipid máu và kháng insulin. Ngoài ra, một số bằng chứng cho thấy tăng
nguy cơ nhồi máu cơ tim ở những bệnh nhân dùng abacavir; điều này vẫn chưa được chứng minh.
ABACAVIR
Abacavir là một chất tương tự guanosine được hấp thu tốt sau khi uống (83%) và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Thời gian bán hủy
trong huyết thanh là 1,5 giờ. Thuốc trải qua quá trình glucuronid hóa và carboxyl hóa ở gan. Do thuốc được chuyển hóa bởi alcohol
dehydrogenase, nên nồng độ abacavir trong huyết thanh có thể tăng lên khi uống đồng thời với rượu (tức là ethanol). Mức dịch não tủy
xấp xỉ một phần ba so với huyết tương. Abacavir có sẵn ở dạng liều cố định với lamivudine và cả với zidovudine cộng với lamivudine.
Kháng abacavir ở mức độ cao dường như đòi hỏi ít nhất hai hoặc ba đột biến đồng thời và do đó có xu hướng phát triển chậm.
Phản ứng quá mẫn, đôi khi gây tử vong, đã được báo cáo ở 8% bệnh nhân dùng abacavir và có thể nghiêm trọng hơn khi dùng liều một lần mỗi ngày. Các
triệu chứng thường xảy ra trong vòng 6 tuần đầu điều trị bao gồm sốt, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, tiêu chảy và đau bụng. Các triệu chứng hô hấp như khó thở,
viêm họng, ho cũng có thể xuất hiện và phát ban da xảy ra ở khoảng 50% bệnh nhân. Có thể có những bất thường xét nghiệm về nồng độ aminotransferase hoặc
creatine kinase huyết thanh tăng nhẹ nhưng không đặc hiệu. Mặc dù hội chứng có xu hướng giải quyết nhanh chóng khi ngừng dùng thuốc, nhưng việc dùng lại
abacavir dẫn đến các triệu chứng trở lại trong vòng vài giờ và có thể gây tử vong. Nên sàng lọc HLA-B*5701 trước khi bắt đầu điều trị bằng abacavir để xác
định những bệnh nhân có nguy cơ gia tăng rõ rệt đối với phản ứng quá mẫn liên quan đến abacavir. Mặc dù giá trị tiên đoán dương tính của xét nghiệm này
chỉ khoảng 50%, nhưng nó có giá trị tiên đoán âm tính gần 100%.
Các tác dụng phụ tiềm ẩn khác là phát ban, sốt, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, nhức đầu, khó thở, mệt mỏi và viêm tụy (hiếm gặp). Trong một số nghiên cứu
nhưng không phải ở những nghiên cứu khác, abacavir có liên quan đến nguy cơ nhồi máu cơ tim cao hơn. Vì abacavir có thể làm giảm nồng độ methadone,
bệnh nhân dùng đồng thời hai thuốc này nên được theo dõi các dấu hiệu cai nghiện opioid và có thể cần tăng liều methadone.
DIDANOSINE
Didanosine (ddl) là một chất tương tự tổng hợp của deoxyadenosine. Sinh khả dụng đường uống xấp xỉ 40%. Liều lượng khi dạ dày trống rỗng là tối ưu,
nhưng cần có các công thức đệm để ngăn chặn sự bất hoạt của axit dạ dày (Bảng 49-3). Nồng độ thuốc trong dịch não tủy xấp xỉ 20% nồng độ trong huyết
thanh. Thời gian bán hủy trong huyết thanh là 1,5 giờ, nhưng thời gian bán hủy nội bào của hợp chất được kích hoạt kéo dài tới 20-24 giờ. Thuốc được
thải trừ qua cả chuyển hóa tế bào và bài tiết qua thận.
Độc tính lâm sàng chính liên quan đến điều trị bằng didanosine là viêm tụy phụ thuộc vào liều. Các yếu tố nguy cơ khác gây viêm tụy (ví dụ lạm dụng
rượu, tăng triglycerid máu) là những chống chỉ định tương đối, và nên tránh sử dụng đồng thời các thuốc có khả năng gây viêm tụy, bao gồm zalcitabine,
stavudine, ribavirin và hydroxyurea (Bảng 493 ) . Nguy cơ mắc bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên, một độc tính tiềm ẩn khác, có thể tăng lên khi sử dụng
đồng thời stavudine, isoniazid, vincristine hoặc ribavirin.
Các tác dụng phụ khác được báo cáo bao gồm tiêu chảy (đặc biệt với công thức đệm), viêm gan, loét thực quản, bệnh cơ tim, nhiễm độc hệ thần kinh trung
ương (nhức đầu, khó chịu, mất ngủ) và tăng triglycerid máu. Do tăng nguy cơ nhiễm axit lactic và gan nhiễm mỡ khi phối hợp với stavudine, nên tránh phối
hợp này, đặc biệt là trong thời kỳ mang thai. Tăng axit uric máu không có triệu chứng trước đây có thể thúc đẩy các cơn gút cấp ở những người nhạy cảm;
sử dụng đồng thời allopurinol có thể làm tăng nồng độ didanosine. Các báo cáo về thay đổi võng mạc và viêm dây thần kinh thị giác ở bệnh nhân dùng
didanosine, đặc biệt ở người lớn dùng liều cao và trẻ em, bắt buộc phải khám võng mạc định kỳ. Teo mỡ dường như phổ biến hơn ở những bệnh nhân dùng
didanosine hoặc các chất tương tự thymidine khác.
Chất đệm trong viên didanosine cản trở sự hấp thu của các thuốc indinavir, delavirdine, atazanavir, dapsone, itraconazole và fluoroquinolone; do đó,
quản trị nên được tách ra trong thời gian. Nồng độ didanosine trong huyết thanh tăng lên khi dùng đồng thời với tenofovir hoặc ganciclovir, và giảm khi
dùng atazanavir, delavirdine, ritonavir, tipranavir và methadone (Bảng 49-4). Didanosine không nên được sử dụng kết hợp với ribavirin.
EMTRICITABINE
Emtricitabine (FTC) là một chất tương tự flo hóa của lamivudine với thời gian bán hủy nội bào dài (> 24 giờ), cho phép dùng liều một lần mỗi ngày. Sinh
khả dụng đường uống của viên nang là 93% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, nhưng khả năng xâm nhập vào dịch não tủy thấp.
Thải trừ bằng cả lọc cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận. Thời gian bán hủy huyết thanh là khoảng 10 giờ.
Dung dịch uống có chứa propylene glycol, chống chỉ định ở trẻ nhỏ, phụ nữ mang thai, bệnh nhân suy thận hoặc suy gan và những người sử dụng
metronidazole hoặc disulfiram. Ngoài ra, do hoạt động của nó đối với bệnh nhân HBY đồng nhiễm HIV và HBV nên được theo dõi chặt chẽ nếu việc điều trị
bằng emtricitabine bị gián đoạn hoặc ngừng sử dụng^ do khả năng bùng phát viêm gan.
Emtricitabine có sẵn ở dạng công thức liều cố định với tenofovir, đơn lẻ hoặc kết hợp với efavirenz, rilpivirine hoặc elvitegravir cộng với cobicistat
(một chất tăng cường). Dựa trên kết quả của các thử nghiệm lâm sàng, sự kết hợp giữa tenofovir và emtricitabine hiện được khuyến cáo là điều trị dự phòng
trước phơi nhiễm để giảm lây nhiễm HIV ở nam giới có quan hệ tình dục đồng giới, ở nam giới và phụ nữ có hoạt động tình dục khác giới và ở những người
tiêm chích ma túy.
Giống như lamivudine, đột biến M184V/I thường liên quan nhất đến việc sử dụng emtricitabine và có thể xuất hiện nhanh chóng ở những bệnh nhân đang
dùng chế độ điều trị không ức chế hoàn toàn. Do cơ chế hoạt động và đặc điểm kháng thuốc tương tự nhau, không khuyến cáo kết hợp lamivudine và
emtricitabine.
Các tác dụng phụ phổ biến nhất được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng emtricitabine là nhức đầu, mất ngủ, buồn nôn và phát ban. TRONG
Ngoài ra, có thể quan sát thấy tăng sắc tố ở lòng bàn tay hoặc lòng bàn chân (~ 3%), đặc biệt ở người Mỹ gốc Phi (lên đến 13%).
LAMIVUDINE
Lamivudine (3TC) là một chất tương tự cytosine (eHình 49-3.1) có hoạt tính in vitro chống lại HIV-1, có tác dụng hiệp đồng với nhiều loại thuốc khác nhau.
các chất tương tự nucleoside kháng retrovirus—bao gồm zidovudine và stavudine—chống lại cả các chủng HIV-1 nhạy cảm với zidovudine và kháng
zidovudine. Cũng như emtricitabine, lamivudine có hoạt tính chống lại HBV; do đó, việc ngừng thuốc ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV có
thể liên quan đến đợt bùng phát viêm gan. Liệu pháp lamivudine nhanh chóng chọn lọc đột biến M184V trong các phác đồ không ức chế hoàn toàn.
Sinh khả dụng đường uống vượt quá 80% và không phụ thuộc vào thức ăn. Ở trẻ em, tỷ lệ trung bình trong dịch não tủy/huyết tương của
lamivudin là 0,2. Thời gian bán hủy trong huyết thanh là 2,5 giờ, trong khi thời gian bán hủy nội bào của hợp chất triphosphoryl hóa là 11-14
giờ. Phần lớn thuốc được thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Lamivudine vẫn là một trong những thuốc kháng vi-rút được khuyên dùng
cho phụ nữ mang thai (Bảng 49-5). Lamivudine có sẵn trong công thức liều cố định với zidovudine và cả với abacavir.
BẢNG 49-5 Việc sử dụng thuốc kháng vi-rút trong thai kỳ.1
Đại lý được đề xuất Đại lý thay thế
Nudeoside/nudeotide thuốc ức chế men sao chép ngược (NRTI)
Lamivudin, zidovudin Abacavir, emtridtabine, tenofovir
Thuốc ức chế men sao chép ngược nonnudeoside (NNRTI)
Nevirapine
Chất ức chế protease (Xin vui lòng)
Lopinavir/ritonavir, atazanavir/Darunavir, saquinavir

ritonavir
'Dữ liệu không đủ để khuyến nghị sử dụng chất ức chế xâm nhập hoặc chất ức chế tích hợp trong thai kỳ vào thời
điểm hiện tại.
Các tác dụng phụ tiềm ẩn là nhức đầu, chóng mặt, mất ngủ, mệt mỏi, khô miệng và khó chịu đường tiêu hóa, mặc dù những tác dụng phụ này
thường nhẹ và không thường xuyên. Sinh khả dụng của lamivudin tăng lên khi dùng đồng thời với trimethoprim-sulfamethoxazol.
Lamivudine và zalcitabine có thể ức chế quá trình phosphoryl hóa nội bào của nhau; do đó, nên tránh sử dụng đồng thời nếu có thể.
STAVUDINE
Stavudine tương tự thymidine (d4T) có sinh khả dụng đường uống cao (86%) không phụ thuộc vào thức ăn. Thời gian bán hủy trong huyết thanh là
1,1 giờ, thời gian bán hủy trong tế bào là 3,0-3,5 giờ và nồng độ trung bình trong dịch não tủy là 55% so với nồng độ trong huyết tương. Bài
tiết là do bài tiết chủ động ở ống thận và lọc cầu thận.
Độc tính chính là bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại vi liên quan đến liều lượng. Tỷ lệ mắc bệnh thần kinh có thể tăng lên khi dùng stavudine
cùng với các loại thuốc có khả năng gây độc thần kinh khác như didanosine, vincristine, isoniazid hoặc ribavirin hoặc ở những bệnh nhân bị ức
chế miễn dịch tiến triển. Các triệu chứng thường hết khi ngưng dùng stavudine; trong những trường hợp như vậy, một liều lượng giảm có thể
được khởi động lại một cách thận trọng. Các tác dụng phụ tiềm ẩn khác là viêm tụy, đau khớp và tăng aminotransferase huyết thanh. Nhiễm toan
lactic với gan nhiễm mỡ, cũng như rối loạn phân bố mỡ, dường như xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân dùng stavudine so với những bệnh
nhân dùng các thuốc NRTI khác. Hơn nữa, vì việc sử dụng đồng thời stavudine và didanosine có thể làm tăng tỷ lệ nhiễm axit lactic và viêm tụy,
nên tránh sử dụng đồng thời. Sự kết hợp này có liên quan đến một số trường hợp tử vong ở phụ nữ mang thai nhiễm HIV. Một tác dụng phụ hiếm gặp
là suy yếu thần kinh cơ tiến triển nhanh chóng. Vì zidovudine có thể làm giảm quá trình phosphoryl hóa của stavudine, không nên sử dụng hai
loại thuốc này cùng nhau.
TENOFOVIR
Tenofovir là một chất tương tự nucleoside phosphonate mạch hở (tức là nucleotide) của adenosine. Giống như các chất tương tự nucleoside,
tenofovir ức chế cạnh tranh men sao chép ngược của HIV và gây ra sự chấm dứt chuỗi sau khi hợp nhất vào DNA. Tuy nhiên, onb hai chứ không phải
ba quá trình phosphoryl hóa nội bào là cần thiết để ức chế tích cực quá trình tổng hợp DNA. Tenofovir cũng được chấp thuận để điều trị bệnh
nhân nhiễm HBV.
Tenofovir disoproxil fumarate là một tiền chất hòa tan trong nước của tenofovir đang hoạt động. Sinh khả dụng đường uống ở bệnh nhân lúc
đói là khoảng 25% và tăng lên 39% sau bữa ăn nhiều chất béo. Thời gian bán hủy trong huyết thanh kéo dài (12-17 giờ) và nội bào cho phép dùng
liều một lần mỗi ngày. Sự thải trừ xảy ra bằng cả quá trình lọc cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận, và nên điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy
thận.
Tenofovir có sẵn trong một số công thức liều cố định với emtricitabine, đơn lẻ hoặc kết hợp với efavirenz,
rilpivirine và elvitegravir cộng với cobicistat. Dựa trên kết quả của một số thử nghiệm lâm sàng, sự kết hợp giữa tenofovir và emtricitabine
hiện được khuyến cáo là điều trị dự phòng trước phơi nhiễm để giảm lây nhiễm HIV ở nam giới có quan hệ tình dục đồng giới, ở nam giới và phụ
nữ có hoạt động tình dục khác giới và ở những người tiêm chích ma túy. Các đột biến chính liên quan đến kháng tenofovir là K65R/N và K70E.
Khiếu nại về đường tiêu hóa (ví dụ: buồn nôn, tiêu chảy, nôn mửa, đầy hơi) là những tác dụng phụ phổ biến nhất nhưng hiếm khi phải ngừng
điều trị. Vì tenofovir được bào chế với đường sữa, những điều này có thể xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân không dung nạp đường sữa.
Các tác dụng phụ tiềm ẩn khác bao gồm nhức đầu, phát ban, chóng mặt và suy nhược. Mất tích lũy chức năng thận đã được quan sát thấy, có thể
tăng lên khi sử dụng đồng thời các phác đồ PI tăng cường. Suy thận cấp và hội chứng Fanconi cũng đã được báo cáo. Vì lý do này, tenofovir nên
được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ bị rối loạn chức năng thận. Nồng độ creatinine huyết thanh nên được theo dõi trong quá
trình điều trị và ngừng tenofovir nếu có protein niệu mới, đường niệu hoặc tốc độ lọc cầu thận tính toán < 30 mL/phút. Bệnh lý ống thận gần
liên quan đến tenofovir gây mất quá nhiều phosphat và canxi ở thận và khiếm khuyết 1-hydroxyl hóa của vitamin D. Chứng nhuyễn xương đã được
chứng minh ở một số loài động vật và việc sử dụng tenofovir là một yếu tố nguy cơ độc lập gây gãy xương trong một số nghiên cứu. Do đó, nên
cân nhắc theo dõi mật độ khoáng của xương khi sử dụng lâu dài ở những người có các yếu tố nguy cơ (hoặc đã biết) loãng xương, cũng như ở
trẻ em; ngoài ra, các thuốc thay thế có thể được xem xét ở phụ nữ sau mãn kinh. Tenofovir có thể cạnh tranh với các loại thuốc khác được bài
tiết chủ động qua thận, chẳng hạn như cidofovir, acyclovir và ganciclovir. Sử dụng đồng thời atazanavir hoặc lopinavir/ritonavir có thể làm
tăng nồng độ tenofovir trong huyết thanh (Bảng 49-4).
ZIDOVUDINE
Zidovudine (azidothymidine; AZT) là một chất tương tự deoxythymidine được hấp thu tốt (63%) và phân bố vào hầu hết các mô và dịch của cơ thể,
kể cả dịch não tủy, nơi nồng độ thuốc bằng 60-65% nồng độ trong huyết thanh. Mặc dù thời gian bán hủy trong huyết thanh trung bình là 1 giờ,
nhưng thời gian bán hủy nội bào của hợp chất phosphoryl hóa là 3-4 giờ, cho phép dùng liều hai lần mỗi ngày. Zidovudine được thải trừ chủ yếu
qua thận sau quá trình glucuronid hóa ở gan.

Zidovudine có sẵn trong một công thức liều cố định với lamivudine, đơn lẻ hoặc kết hợp với abacavir.
Zidovudine là thuốc kháng vi-rút đầu tiên được phê duyệt và đã được nghiên cứu kỹ lưỡng. Thuốc đã được chứng minh là làm giảm tốc độ tiến
triển của bệnh lâm sàng và kéo dài thời gian sống sót ở những người nhiễm HIV. Hiệu quả cũng đã được chứng minh bằng bia trong điều trị chứng
mất trí và giảm tiểu cầu liên quan đến HIV. Các nghiên cứu đánh giá việc sử dụng zidovudine trong thời kỳ mang thai, chuyển dạ và sau khi sinh
cho thấy tỷ lệ lây truyền theo chiều dọc giảm đáng kể và zidovudine vẫn là một trong những thuốc đầu tay được sử dụng cho phụ nữ mang thai
(Bảng 49-5).
Kháng zidovudine mức độ cao thường thấy ở các chủng có ba hoặc nhiều hơn trong số năm đột biến phổ biến nhất: M41L, D67N, K70R, T215F và
K219Q. Tuy nhiên, sự xuất hiện của một số đột biến làm giảm! mẫn cảm với một loại thuốc (ví dụ, L74V đối với didanosine và M184V đối với
lamivudine) có thể làm tăng tính nhạy cảm với zidovudine ở các chủng kháng zidovudine trước đây.
Việc ngừng sử dụng zidovudine có thể cho phép đảo ngược các chủng HIV-1 kháng zidovudine thành kiểu hình dại nhạy cảm.
Tác dụng phụ phổ biến nhất của zidovudine là suy tủy, dẫn đến thiếu máu hồng cầu to (1-4%) hoặc giảm bạch cầu trung tính (2-8%). Không dung
nạp đường tiêu hóa, nhức đầu và mất ngủ có thể xảy ra nhưng có xu hướng giải quyết trong quá trình điều trị. Teo mỡ dường như phổ biến hơn
ở những bệnh nhân dùng zidovudine hoặc các chất tương tự thymidine khác. Độc tính ít phổ biến hơn bao gồm giảm tiểu cầu, tăng sắc tố móng và
bệnh cơ. Liều cao có thể gây lo lắng, bối rối và run rẩy.
Nồng độ zidovudine trong huyết thanh tăng có thể xảy ra khi sử dụng đồng thời với probenecid, phenytoin, methadone, fluconazole, atovaquone,
axit valproic và lamivudine, hoặc do ức chế chuyển hóa bước đầu hoặc do giảm độ thanh thải. Zidovudine có thể làm giảm nồng độ phenytoin. Độc
tính về huyết học có thể tăng lên khi dùng đồng thời các thuốc ức chế tủy khác như ganciclovir, ribavirin và các chất gây độc tế bào. Các phác
đồ kết hợp có chứa zidovudine và stavudine nên tránh do sự đối kháng in vitro.
CÁC CHẤT Ức chế CHUYỂN ĐỔI PHIẾU NGƯỢC NONNUCLEOSIDE
(NNRTI)
NNRTI liên kết trực tiếp với men phiên mã ngược HIV-1, hình 49-3), dẫn đến sự ức chế dị lập thể đối với hoạt tính DNA polymerase phụ thuộc RNA
và DNA. Vị trí gắn kết của NNRTI gần nhưng khác với vị trí gắn kết của NRTI. Trừ khi các thuốc NRTI, NNRTI không cạnh tranh với nucleoside
triphosphate cũng như không cần hoạt động phosphoryl hóa.
Nên xét nghiệm kiểu gen cơ bản trước khi bắt đầu điều trị NNRTI vì tỷ lệ kháng nguyên phát dao động! từ khoảng 2% đến 8%. Kháng NNRTI xảy
ra nhanh chóng khi dùng đơn trị liệu và có thể là kết quả của một đột biến duy nhất. Đột biến K103N và Y181C tạo ra khả năng kháng NNRTI thế hệ
thứ nhất, nhưng không kháng với các thuốc mới hơn (ví dụ: etravirine, rilpivirine). Các đột biến khác (ví dụ: L100I, Y188C, G190A) cũng có thể
tạo ra tính kháng chéo giữa các loại NNRI. Tuy nhiên, không có kháng chéo giữa NNRTI và NRTI; trên thực tế, một số vi rút kháng nucleoside thể
hiện tính mẫn cảm với NNRTI.
Xét theo nhóm, các thuốc NNRTI có xu hướng liên quan đến các mức độ khác nhau của chứng không dung nạp đường tiêu hóa và phát ban da,
những trường hợp sau này hiếm khi nghiêm trọng (ví dụ, hội chứng Stevens-Johnson). Một hạn chế nữa đối với việc sử dụng các thuốc NNRTI ai, một
thành phần của liệu pháp kháng vi-rút, là sự chuyển hóa của chúng bởi hệ thống CYP450, dẫn đến vô số tương tác thuốc tiềm tàng (Bảng 49-3 và
49-4). Tất cả các thuốc NNRTI đều là cơ chất của CYP3A4 và có thể hoạt động như chất gây cảm ứng (nevirapine), chất ức chế (delavirdine), hoặc
chất cảm ứng và chất ức chế hỗn hợp (efavirenz, etravirine). Với số lượng lớn các loại thuốc không điều trị HIV cũng được chuyển hóa theo con
đường này (xem Chương 4), tương tác thuốc-thuốc phải được dự kiến và tìm kiếm; điều chỉnh liều lượng thường xuyên được yêu cầu và một số kết hợp
chống chỉ định.
DELAVIRDINE
Delavirdine có sinh khả dụng đường uống khoảng 85%, nhưng điều này bị giảm bởi thuốc kháng axit hoặc thuốc chẹn H2. Nó liên kết rộng rãi (~ 98%) với protein
huyết tương và có nồng độ dịch não tủy thấp tương ứng. Thời gian bán hủy huyết thanh là khoảng 6 giờ.
Phát ban da xảy ra ở 38% bệnh nhân dùng delavirdine; nó thường xảy ra trong 1-3 tuần đầu điều trị và không loại trừ việc dùng lại. Tuy nhiên, phát ban
nghiêm trọng như hồng ban đa dạng và hội chứng Stevens-Johnson hiếm khi được báo cáo.
Các tác dụng phụ khác có thể xảy ra là nhức đầu, mệt mỏi, buồn nôn, tiêu chảy và tăng nồng độ aminotransferase trong huyết thanh. Delavirdine đã được chứng
minh là gây quái thai ở chuột, gây ra khuyết tật vách ngăn tâm thất và các dị tật khác ở liều lượng không giống như liều lượng đạt được ở người. Vì vậy,
nên tránh mang thai khi dùng delavirdine.
Delavirdine được chuyển hóa rộng rãi bởi các enzym CYP3A và CYP2D6 và cũng ức chế CYP3A4 và 2C' Do đó, có rất nhiều tương tác thuốc tiềm ẩn cần xem xét
(Bảng 49-3 và 49-4). Việc sử dụng đồng thời delavirdine với fosamprenavir và rifabutin không được khuyến cáo do làm giảm nồng độ delavirdine. Các loại thuốc
khác có khả năng làm thay đổi nồng độ delavirdine bao gồm didanosine, lopinavir, nelfinavir và ritonavir. Dùng đồng thời delavirdine với indinavir hoặc
saquinavir kéo dài thời gian bán thải của các chất ức chế protease này, do đó cho phép dùng liều hai lần thay vì ba lần mỗi ngày.
EFAVIRENZ
Efavirenz có thể được dùng một lần mỗi ngày do thời gian bán thải dài (40-55 giờ). Nó được hấp thu vừa phải sau khi uống (45%). Vì độc tính có thể tăng lên
do sinh khả dụng tăng lên sau bữa ăn nhiều chất béo, nên uống efavirenz khi bụng đói. Efavirenz được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và CYP2B6 thành các chất
chuyển hóa hydroxyl hóa bất hoạt; phần còn lại được thải trừ qua phân dưới dạng thuốc không đổi. Nó liên kết cao với albumin (~ 99%) và nồng độ dịch não tủy
nằm trong khoảng từ 0,3% đến 1,2% nồng độ trong huyết tương.
Tác dụng phụ chủ yếu của efavirenz liên quan đến hệ thần kinh trung ương. Chóng mặt, buồn ngủ, mất ngủ, ác mộng và đau đầu có xu hướng giảm dần khi
tiếp tục điều trị; dùng thuốc trước khi đi ngủ cũng có thể hữu ích. Các triệu chứng tâm thần như trầm cảm, hưng cảm và rối loạn tâm thần đã được quan sát
thấy và có thể cần phải ngừng thuốc. Phát ban da cũng đã được báo cáo sớm trong điều trị ở 28% bệnh nhân; phát ban thường ở mức độ nghiêm trọng từ nhẹ đến
trung bình và thường tự khỏi mặc dù vẫn tiếp tục. Hiếm khi, phát ban nghiêm trọng hoặc đe dọa đến tính mạng. Các phản ứng bất lợi tiềm ẩn khác là buồn nôn,
nôn, tiêu chảy, tinh thể niệu, tăng men gan và tăng tổng lượng cholesterol trong huyết thanh từ 10-20%. Tỷ lệ cao các bất thường ở thai nhi, chẳng hạn như
khuyết tật ống thần kinh, xảy ra ở khỉ mang thai tiếp xúc với efavirenz với liều lượng gần tương đương với liều lượng của con người; một số trường hợp dị
tật bẩm sinh đã được báo cáo ở người. Do đó, nên tránh dùng efavirenz cho phụ nữ mang thai, đặc biệt là trong ba tháng đầu.
Vừa là chất gây cảm ứng vừa là chất ức chế CYP3A4, efavirenz gây ra quá trình chuyển hóa của chính nó và tương tác với quá trình chuyển hóa của nhiều
loại thuốc khác (Bảng 49-3 và 49-4). Vì efavirenz có thể làm giảm nồng độ methadone, bệnh nhân dùng đồng thời hai thuốc này nên được theo dõi các dấu hiệu
cai nghiện opioid và có thể cần tăng liều methadone.
ETRAVIRIN
Etravirine được bào chế để có hiệu quả chống lại các chủng HIV đã phát triển đề kháng với các NNRTI thế hệ thứ nhất do các đột biến như K103N và Y181C, và
được khuyên dùng cho những bệnh nhân đã từng điều trị mà kháng với các NNRTI khác. Mặc dù etravirine có rào cản kháng thuốc cao hơn so với các NNRTI khác,
các đột biến chọn lọc b etravirine thường liên quan đến việc kháng efavirenz, nevirapine và delavirdine.
Etravirine nên được dùng trong bữa ăn để tăng tiếp xúc toàn thân. Nó liên kết với protein cao và chủ yếu được chuyển hóa bởi
gan. Thời gian bán thải cuối cùng trung bình là khoảng 41 giờ.
Các tác dụng phụ phổ biến nhất của etravirine là phát ban, buồn nôn và tiêu chảy. Phát ban thường nhẹ và thường hết sau 1-2 tuần mà không cần ngừng điều
trị. Hiếm khi, phát ban nghiêm trọng hoặc đe dọa đến tính mạng. Các bất thường trong xét nghiệm bao gồm tăng nồng độ cholesterol huyết thanh, triglycerid,
glucose và men gan. Tăng transaminase phổ biến hơn ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV hoặc HCV.
Etravirine là chất nền cũng như chất gây cảm ứng CYP3A4 và chất ức chế CYP2C9 và CYP2C19; nó có tương tác thuốc-thuốc đáng kể về mặt trị liệu (Bảng 49-3
và 49-4). Một số tương tác rất khó dự đoán. Ví dụ, etravirine có thể làm giảm nồng độ itraconazole và ketoconazole nhưng làm tăng nồng độ voriconazole.
Không nên dùng etravirine cùng với các NNRTI khác, thuốc ức chế protease không tăng cường, atazanavir/ritonavir fosamprenavir/ritonavir, hoặc tipranavir/
ritonavir.
NEVIRAPINE
Sinh khả dụng đường uống của nevirapine rất tốt (> 90%) và không phụ thuộc vào thức ăn. Thuốc có tính ưa mỡ cao và đạt được nồng độ trong dịch não tủy bằng
45% so với nồng độ trong huyết tương. Thời gian bán thải trong huyết thanh là 25-30 giờ. Nó được chuyển hóa rộng rãi bởi CYP3A
isoform thành các chất chuyển hóa hydroxyl hóa và sau đó bài tiết chủ yếu qua nước tiểu.
Một liều duy nhất nevirapine (200 mg) có hiệu quả trong việc ngăn ngừa lây truyền HIV từ mẹ sang trẻ sơ sinh khi dùng cho phụ nữ khi bắt đầu chuyển
dạ và sau đó là liều uống 2 mg/kg cho trẻ sơ sinh trong vòng 3 ngày sau khi sinh. và nevirapine vẫn là một trong những thuốc được khuyên dùng cho phụ
nữ mang thai (Bảng 49-5). Không có bằng chứng về khả năng gây quái thai ở người.
Tuy nhiên, sự đề kháng đã được ghi nhận sau liều duy nhất này.
Phát ban, thường là ban dát sẩn không có ở lòng bàn tay và lòng bàn chân, xảy ra ở 20% bệnh nhân, thường trong 4-6 tuần đầu điều trị. Mặc dù
thường nhẹ và tự giới hạn, phát ban giới hạn liều ở khoảng 7% bệnh nhân. Phụ nữ dường như có tỷ lệ phát ban tăng lên. Khi bắt đầu điều trị, nên tăng
liều dần dần trong 14 ngày để giảm tỷ lệ phát ban. Phát ban da nghiêm trọng và đe dọa tính mạng hiếm khi được báo cáo, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson
và hoại tử biểu bì nhiễm độc. Nên ngừng điều trị bằng nevirapine ngay lập tức ở những bệnh nhân bị phát ban nặng và ở những người có các triệu chứng
thể chất kèm theo; vì phát ban có thể đi kèm với nhiễm độc gan nên cần đánh giá các xét nghiệm về gan. Nhiễm độc gan có triệu chứng có thể xảy ra ở 4%
bệnh nhân, có thể nghiêm trọng và thường gặp hơn ở những người có số lượng tế bào CD4 trước điều trị cao hơn (tức là > 250 tế bào/mm3 ở phụ nữ và >
400 tế bào/mm3 ở nam giới) , trong phụ nữ và ở những người đồng nhiễm HBV hoặc HCV. Viêm gan hai tối cấp, đe dọa tính mạng đã được báo cáo, thường là
trong vòng 18 tuần đầu điều trị. Các tác dụng phụ khác bao gồm sốt, buồn nôn, nhức đầu và buồn ngủ.
Nevirapine là chất gây cảm ứng vừa phải chuyển hóa CYP3A, dẫn đến giảm nồng độ amprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, efavirenz và methadone.
Các loại thuốc kích thích hệ thống CYP3A, chẳng hạn như rifampin, rifabutin và St. John's wort, có thể làm giảm nồng độ nevirapine, trong khi những
thuốc ức chế hoạt động của CYP3A, chẳng hạn như fluconazole, ketoconazole và clarithromycin, có thể làm tăng nồng độ nevirapine. Vì nevirapine có thể
làm giảm nồng độ methadone, bệnh nhân dùng đồng thời hai thuốc này nên được theo dõi các dấu hiệu cai nghiện opioid và có thể cần tăng liều methadone.
RILPIVIRINE
Rilpivirine chỉ được khuyến cáo ở những bệnh nhân chưa từng điều trị với HIV-1 RNA <100.000 bản sao/mL và chỉ ii kết hợp với ít nhất 2 thuốc kháng vi-
rút khác. Nó có sẵn trong một công thức liều cố định với emtricitabine và tenofovir.
Rilpivirine phải được dùng trong bữa ăn (tốt nhất là nhiều chất béo hoặc > 400 kcal). Khả dụng sinh học đường uống của nó có thể giảm đáng kể khi
có mặt các chất làm giảm axit. Nó nên được sử dụng thận trọng với thuốc kháng axit và chất đối kháng thụ thể H2. Chống chỉ định sử dụng Rilpivirine với
thuốc ức chế bơm proton (PPI). Thuốc liên kết cao với protein và thời gian bán thải cuối cùng của thuốc là 50 giờ.
Sự thay thế E138K xuất hiện thường xuyên nhất trong quá trình điều trị bằng rilpivirine, thường kết hợp với sự thay thế M18T. Có kháng chéo với
các NNRTI khác, và không nên kết hợp rilpivirine với các NNRTI khác.
Rilpivirine được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4, và do đó các thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế CYP3A4 có thể ảnh hưởng đến độ thanh thải của
rilpivirine. Tuy nhiên, tương tác thuốc-thuốc có ý nghĩa lâm sàng với các thuốc kháng vi-rút khác vẫn chưa được xác định cho đến nay.
Chống chỉ định sử dụng đồng thời carbamazepine, dexamethasone, phenobarbital, phenytoin, thuốc ức chế bơm proton, rifabutin, rifampin, rifapentine và
St John's wort. Việc rút methadone có thể kết thúc khi sử dụng đồng thời.
Các tác dụng phụ phổ biến nhất liên quan đến điều trị bằng rilpivirine là phát ban, trầm cảm, nhức đầu, mất ngủ và tăng aminotransferase huyết
thanh. Tăng cholesterol huyết thanh và hội chứng phân phối lại chất béo đã được báo cáo. Liều cao hơn có liên quan đến kéo dài QTC.
CHẤT Ức chế PROTEASE (Xin vui lòng)

Trong các giai đoạn sau của chu kỳ phát triển của HIV, các sản phẩm của gen gag và gag-pol được dịch mã thành các polyprotein và chúng trở thành các
phần tử mới chớm nở. Protease HIV chịu trách nhiệm phân cắt các phân tử tiền thân này để tạo ra các protein cấu trúc cuối cùng của lõi virion trưởng
thành. Bằng cách ngăn chặn sự phân cắt sau dịch mã của polyprotein Gag-Pol, các chất ức chế protease (Pls) ngăn chặn quá trình xử lý các protein của
virus thành các cấu trúc chức năng, dẫn đến việc tạo ra các hạt virus chưa trưởng thành, không lây nhiễm (Hình 49-3) . Không giống như các NRTI, Xin
vui lòng không cần kích hoạt nội bào.
Những thay đổi kiểu gen cụ thể gây ra kiểu hình kháng thuốc là khá phổ biến với các tác nhân này, do đó chống chỉ định đơn trị liệu. Một số đột
biến phổ biến nhất tạo ra tính kháng rộng đối với Pls là sự thay thế a1 các codon 10, 46, 54, 82, 84 và 90; số lượng đột biến có thể dự đoán mức độ
kháng của kiểu hình. Sự thay thế I50F xuất hiện trong khi điều trị bằng atazanavir có liên quan đến việc tăng tính nhạy cảm với các Pls khác. Darunavil
và tipranavir dường như đã cải thiện hoạt động virus học ở những bệnh nhân mang HIV-1 kháng với các Pls khác.
Theo nhóm, Pls có liên quan đến buồn nôn, tiêu chảy và rối loạn lipid máu từ nhẹ đến trung bình. Một hội chứng phân phối lại và tích tụ mỡ trong
cơ thể dẫn đến béo phì vùng trung tâm, phì đại mỡ ở lưng cổ (bướu trâu), gầy ở ngoại vi và mặt, vú to và biểu hiện giống Cushing đã được quan sát
thấy, có lẽ ít phổ biến hơn với atazanavir (xem bên dưới). Sự gia tăng đồng thời nồng độ triglycerid và lipoprotein mật độ thấp, cùng với tăng đường
huyết và kháng insulin, cũng đã được ghi nhận.
Abacavir, lopinavir/ritonavir và fosamprenavir/ritonavir có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch trong một số nghiên cứu nhưng không phải
tất cả. Tất cả các Pls có thể liên quan đến bất thường dẫn truyền tim, bao gồm kéo dài khoảng PR hoặc QT hoặc cả hai. Nên xem xét điện tâm đồ cơ bản
và tránh các tác nhân khác gây ra khoảng PR hoặc QT kéo dài. Viêm gan do thuốc và nhiễm độc gan nghiêm trọng hiếm gặp đã được báo cáo ở các mức độ khác
nhau với tất cả Xin vui lòng; tần suất các biến cố về gan khi dùng tipranavir/ritonavir cao hơn so với các Pls khác. Liệu các chất PI có liên quan đến
mất xương và loãng xương sau khi sử dụng lâu dài hay không đang được điều tra. Xin vui lòng liên quan đến tăng chảy máu tự phát ở bệnh nhân mắc bệnh
ưa chảy máu A hoặc B; MỘT

tăng nguy cơ xuất huyết nội sọ đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng tipranavir với ritonavir.
Tất cả các thuốc kháng retrovirus đều được chuyển hóa rộng rãi bởi CYP3A4, trong đó ritonavir được chuyển hóa rõ rệt nhất! tác dụng ức chế và saquinavir
ít nhất. Một số tác nhân PI, chẳng hạn như amprenavir và ritonavir, cũng là chất cảm ứng của các đồng dạng CYP cụ thể. Kết quả là, có khả năng rất lớn xảy ra
tương tác thuốc-thuốc với các thuốc kháng vi-rút khác và các loại thuốc thông dụng khác (Bảng 49-3 và 49-4). Nên tham khảo các nguồn chuyên gia về tương tác
thuốc-thuốc, vì thường xuyên phải điều chỉnh liều lượng và một số kết hợp bị chống chỉ định. Đáng chú ý là đặc tính ức chế mạnh CYP3A4 của ritonavir được sử
dụng để mang lại lợi ích lâm sàng bằng cách làm cho nó “tăng” nồng độ của thuốc PI khác: khi được dùng kết hợp, do đó hoạt động như một chất tăng cường dược
động học hơn là một chất kháng retrovirus. Ritonavir tăng cường tiếp xúc với thuốc, do đó kéo dài thời gian bán hủy của thuốc và cho phép giảm tần số; ngoài
ra, rào cản di truyền đối với sức đề kháng được nâng lên.
ATAZANAVIR
Atazanavir (eHình 49-3.1) là một azapeptide PI có đặc tính dược động học cho phép dùng liều một lần mỗi ngày. Atazanavir yêu cầu môi trường axit để hấp thụ
và thể hiện độ hòa tan trong nước phụ thuộc vào pH; do đó, nên uống thuốc trong bữa ăn và nên uống cách xa các chất làm giảm axit ít nhất 12 giờ; đồng thời
thuốc ức chế bơm proton bị chống chỉ định.
Atazanavir có thể thâm nhập vào cả dịch não tủy và tinh dịch. Thời gian bán hủy trong huyết tương là 6-7 giờ, tăng lên khoảng 11 giờ khi dùng đồng thời với
ritonavir. Đường thải trừ chính là mật; atazanavir không nên dùng cho bệnh nhân suy gan nặng. Atazanavir là một trong những thuốc kháng vi-rút được khuyên
dùng cho phụ nữ mang thai (Bảng 49-5).
Đề kháng với atazanavir có liên quan đến nhiều đột biến PI đã biết cũng như với sự thay thế mới 1501. Trong khi
một số đột biến kháng atazanavir in vitro có liên quan đến giảm tính nhạy cảm với các Pls khác, đột biến I50L có liên quan đến tăng tính nhạy cảm với các Pls
khác.
Các tác dụng phụ phổ biến nhất ở bệnh nhân dùng atazanavir là tiêu chảy và buồn nôn; nôn mửa, đau bụng, nhức đầu, bệnh thần kinh ngoại biên và phát ban
da cũng có thể xảy ra. Cũng như với indinavir, tăng bilirubin gián tiếp với vàng da rõ ràng có thể xảy ra ở khoảng 10% bệnh nhân, do ức chế men glucuronid
hóa UGT1A1. Tăng men gan cũng đã được quan sát thấy, thường ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV hoặc HCV. Sỏi thận đã được mô tả liên quan đến việc sử dụng
atazanavir, và việc sử dụng atazanavir tăng cường kéo dài có liên quan đến mất chức năng thận tích lũy. Ngược lại với các Pls khác, atazanavir dường như
không liên quan đến rối loạn lipid máu, phân phối lại chất béo hoặc hội chứng chuyển hóa.
Là một chất ức chế CYP3A4 và CYP2C9, khả năng tương tác thuốc-thuốc với atazanavir là rất lớn'ngụ ngôn 49-3 và 49-4).
Atazanavir AUC giảm tới 76% khi kết hợp với thuốc ức chế bơm proton; do đó, sự kết hợp này là để tránh. Ngoài ra, việc sử dụng đồng thời atazanavir với các
loại thuốc khác ức chế UGT1A1, chẳng hạn như irinotecan, ma] sẽ làm tăng nồng độ của nó. Tenofovir và efavirenz không nên dùng đồng thời với atazanavir trừ
khi ritonavir được thêm vào để tăng nồng độ.
DARUNAVIR
Darunavir được cấp phép dưới dạng PI phải được sử dụng đồng thời với ritonavir. Darunavir nên được dùng trong bữa ăn để cải thiện sinh khả dụng. Nó liên
kết với protein cao và được chuyển hóa chủ yếu ở gan.
Các tác dụng phụ có triệu chứng của darunavir bao gồm tiêu chảy, buồn nôn, nhức đầu và phát ban. Các bất thường xét nghiệm bao gồm rối loạn lipid máu
(mặc dù có thể ít xảy ra hơn so với các phác đồ PI tăng cường khác) và tăng nồng độ amylase và transaminase gan. Nhiễm độc gan, bao gồm viêm gan nặng, đã
được báo cáo ở một số bệnh nhân dùng darunavir; nguy cơ nhiễm độc gan có thể cao hơn đối với những người bị HBY HCY hoặc bệnh gan mãn tính khác. Darunavir
chứa một nửa sulfonamid và có thể gây ra phản ứng quá mẫn, đặc biệt ở những bệnh nhân bị dị ứng với sulfa.
Darunavir vừa ức chế vừa được chuyển hóa bởi hệ thống enzym CYP3A, tạo ra nhiều tương tác thuốc-druị có thể xảy ra (Bảng 49-3 và 49-4). Ngoài ra,
ritonavir dùng đồng thời là chất ức chế mạnh CYP3A anc CYP2D6, và là chất gây cảm ứng các hệ thống enzym gan khác.
FOSAMPRENAVIR
Fosamprenavir là một tiền chất của amprenavir được thủy phân nhanh chóng bởi các enzym trong biểu mô ruột. Do lượng thuốc dùng hàng ngày thấp hơn đáng kể,
viên nén fosamprenavir đã thay thế viên nang amprenavir cho người lớn. Fosamprenavir thường được dùng kết hợp với ritonavir liều thấp.
Sau khi thủy phân fosamprenavir, amprenavir được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa và tiền chất của nó có thể được uống cùng hoặc không cùng thức
ăn. Tuy nhiên, các bữa ăn nhiều chất béo làm giảm hấp thu và do đó nên tránh. Thời gian bán hủy trong huyết tương tương đối dài (7-11 giờ). Amprenavir được
chuyển hóa ở gan và nên thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân suy gan.
Các tác dụng phụ thường gặp nhất của fosamprenavir là nhức đầu, buồn nôn, tiêu chảy, dị cảm quanh miệng, trầm cảm.
Fosamprenavir chứa một nửa sulfa và có thể gây phát ban ở 3% bệnh nhân, đôi khi nghiêm trọng đến mức phải ngừng thuốc.
Amprenavir vừa là chất cảm ứng vừa là chất ức chế CYP3A4 và chống chỉ định với nhiều loại thuốc (Bảng 49-3 và 49-4).
Dung dịch uống có chứa propylene glycol, chống chỉ định ở trẻ nhỏ, phụ nữ mang thai, bệnh nhân suy thận hoặc suy gan và những người sử dụng
metronidazole hoặc disulfiram. Ngoài ra, không nên dùng đồng thời dung dịch uống của amprenavir và ritonavir vì propylene glycol trong một
loại và ethanol trong loại kia có thể cạnh tranh trong cùng một con đường chuyển hóa, dẫn đến tích tụ cả hai. Vì dung dịch uống cũng chứa
vitamin E với liều lượng khuyến cáo hàng ngày gấp nhiều lần, nên tránh bổ sung vitamin E. Amprenavir, một sulfonamid, chống chỉ định ở những
bệnh nhân có tiền sử dị ứng sulfa. Không nên dùng đồng thời lopinavir/ritonavir với amprenavir do giảm amprenavir và thay đổi nồng độ
lopinavir. Nên tăng liều amprenavir khi dùng đồng thời với efavirenz (có hoặc không có thêm ritonavir để tăng nồng độ).
INDINAVIR
Indinavir yêu cầu môi trường axit để hòa tan tối ưu và do đó phải được uống khi bụng đói hoặc với một bữa ăn nhỏ, ít chất béo, ít protein
để được hấp thu tối đa (60-65%). Thời gian bán hủy trong huyết thanh là 1,5-2 giờ, liên kết với protein khoảng 60% và thuốc có mức độ thâm
nhập dịch não tủy cao (lên tới 76% nồng độ trong huyết thanh). Bài tiết chủ yếu là phân. Tăng AUC lên 60% và thời gian bán thải lên 2,8 giờ ở
bệnh nhân suy gan đòi hỏi phải giảm liều.
Tác dụng phụ thường gặp nhất của indinavir là tăng bilirubin gián tiếp và sỏi thận do thuốc kết tinh trong nước tiểu. Sỏi thận có thể
xảy ra trong vòng vài ngày sau khi bắt đầu điều trị, với tỷ lệ ước tính khoảng 10%.
Tiêu thụ ít nhất 48 ounce nước mỗi ngày là rất quan trọng để duy trì đủ nước. Giảm tiểu cầu, tăng nồng độ aminotransferase huyết thanh, buồn
nôn, tiêu chảy, mất ngủ, khô họng, khô da và tăng bilirubin gián tiếp cũng đã được báo cáo.
Kháng insulin có thể phổ biến hơn với indinavir so với các Pls khác, xảy ra ở 3-5% bệnh nhân. Cũng có những trường hợp thiếu máu tán huyết
cấp tính hiếm gặp.
Vì indinavir là chất ức chế CYP3A4, nên có thể xảy ra nhiều tương tác thuốc phức tạp và phức tạp (truyện ngụ ngôn 49-3 và 49-4). Kết hợp
với ritonavir (tăng cường) cho phép dùng liều hai lần mỗi ngày thay vì ba lần mỗi ngày và loại bỏ việc hạn chế thức ăn liên quan đến việc sử
dụng indinavir. Tuy nhiên, có khả năng làm tăng sỏi thận với sự kết hợp này so với indinavir đơn độc; do đó, nên uống nhiều chất lỏng (1,5-2
L/ngày).
LOPINAVIR
Lopinavir hiện chỉ có sẵn ở dạng kết hợp với ritonavir, chất ức chế chuyển hóa qua trung gian CYP3A o: lopinavir, do đó dẫn đến tăng tiếp xúc
với lopinavir. Ngoài việc cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân do giảm gánh nặng thuốc, lopinavir/ritonavir thường được dung nạp tốt.
Lopinavir gắn kết cao với protein (98-99%), và thời gian bán hủy của nó là 5-6 giờ. Nó được chuyển hóa rộng rãi bởi CYP3A, chất này bị
ức chế bởi ritonavir. Nồng độ lopinavir trong huyết thanh có thể tăng ở bệnh nhân suy gan. Lopinavir/ritonavir là một trong những thuốc kháng
vi-rút được khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ mang thai (Bảng 49-5).
Các tác dụng phụ phổ biến nhất của lopinavir là tiêu chảy, đau bụng, buồn nôn, nôn và suy nhược. Ritonavir-tăng cường lopinavir có thể
thường liên quan đến các tác dụng phụ đường tiêu hóa hơn so với các Pls khác. Tăng cholesterol huyết thanh và chất béo trung tính là phổ
biến. Sử dụng lopinavir tăng cường kéo dài có liên quan đến mất chức năng thận tích lũy và sử dụng lopinavir là một yếu tố nguy cơ độc lập
đối với gãy xương trong một số nghiên cứu (nhưng không phải tất cả).
Tiềm năng tương tác thuốc-thuốc rất lớn (Bảng 49-3 và 49-4). Nên tăng liều lopinavir/ritonavir khi dùng đồng thời với efavirenz hoặc
nevirapine, những thuốc gây chuyển hóa lopinavir. Nên tránh sử dụng đồng thời fosamprenavir do sự tiếp xúc với lopinavir bị thay đổi với nồng
độ amprenavir giảm. Ngoài ra, chống chỉ định sử dụng đồng thời lopinavir/ritonavir và rifampin do tăng nguy cơ nhiễm độc gan. Vì dung dịch
uống lopinavir/ritonavir có chứa cồn, nên chống chỉ định dùng đồng thời disulfiram và metronidazole.
NELFINAVIR
Nelfinavir được hấp thu cao ở trạng thái no (70-80%), trải qua quá trình chuyển hóa bởi CYP3A và được bài tiết chủ yếu qua phân. Thời gian
bán hủy trong huyết tương ở người là 3,5-5 giờ và thuốc liên kết với protein hơn 98%.
Các tác dụng phụ phổ biến nhất liên quan đến nelfinavir là tiêu chảy và đầy hơi. Tiêu chảy thường đáp ứng với thuốc chống tiêu chảy tc
nhưng có thể bị giới hạn liều. Nelfinavir là một chất ức chế hệ thống CYP3A, và có thể xảy ra nhiều tương tác khoan (Bảng 49-3 và 49-4).
Nên tăng liều nelfinavir khi dùng đồng thời với rifabutin (với liều rifabutin giảm), trong khi giảm liều saquinavir được đề xuất khi dùng
đồng thời nelfinavir. Nên tránh dùng đồng thời với efavirenz do làm giảm nồng độ nelfinavir.
RITONAVIR
Ritonavir (eHình 49-3.1) có sinh khả dụng cao (khoảng 75%) tăng theo thức ăn. Nó liên kết với 98% protein và có thời gian bán hủy trong huyết
thanh từ 3-5 giờ. Quá trình chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính xảy ra thông qua sự bài tiết các đồng dạng CYP3A và CYP2D6 chủ yếu ở
phân. Cần thận trọng khi dùng thuốc cho người bị suy giảm chức năng gan. Ritonavir là một trong những thuốc kháng vi-rút được khuyến
cáo sử dụng cho phụ nữ mang thai (Bảng 49-5).
Các tác dụng phụ tiềm ẩn của ritonavir, đặc biệt khi dùng với liều đầy đủ, là rối loạn tiêu hóa, dị cảm (quanh miệng hoặc ngoại
biên), tăng nồng độ aminotransferase huyết thanh, thay đổi vị giác, nhức đầu và tăng creatine kinase huyết thanh.
Buồn nôn, nôn, tiêu chảy hoặc đau bụng thường xảy ra trong vài tuần đầu điều trị nhưng có thể giảm dần theo thời gian hoặc nếu dùng
thuốc trong bữa ăn. Tăng liều trong 1-2 tuần được khuyến nghị để giảm tác dụng phụ giới hạn liều.
Ritonavir là chất ức chế mạnh CYP3A4, dẫn đến nhiều tương tác thuốc tiềm ẩn (Bảng 49-3 và 49-4). Tuy nhiên, đặc điểm này đã được
sử dụng để tạo lợi thế lớn khi ritonavir được sử dụng ở liều thấp (100-200 mg hai lần mỗi ngày) kết hợp với bất kỳ thuốc PI nào khác,
trong đó nồng độ trong máu của các thuốc sau tăng lên cho phép dùng liều thấp hơn hoặc ít thường xuyên hơn. (hoặc cả hai) với khả năng
dung nạp cao hơn cũng như khả năng mang lại hiệu quả cao hơn đối với vi rút kháng thuốc.
Nên theo dõi nồng độ điều trị của digoxin và theophylline khi dùng đồng thời với ritonavir do có thể làm tăng nồng độ của chúng. Chống
chỉ định sử dụng đồng thời saquinavir và ritonavir do tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT (với loạn nhịp xoắn đỉnh) và kéo dài khoảng PR.
SAQUINAVIR
Ở dạng viên nang gel cứng ban đầu, saquinavir đường uống có sinh khả dụng kém (chỉ khoảng 4% sau khi ăn). Tuy nhiên, việc điều chỉnh
lại saquinavir cho liều một lần mỗi ngày kết hợp với ritonavir liều thấp vừa cải thiện hiệu quả kháng vi-rút vừa giảm tác dụng phụ trên
đường tiêu hóa. Công thức trước đây của saquinavir trong viên nang gel mềm không còn nữa.
Saquinavir nên được uống trong vòng 2 giờ sau bữa ăn nhiều chất béo để tăng cường hấp thu. Saquinavir liên kết với protein 97% và
thời gian bán thải trong huyết thanh khoảng 2 giờ. Saquinavir có thể tích phân bố lớn nhưng xâm nhập vào dịch não tủy không đáng kể. Bài
tiết chủ yếu qua phân. Các tác dụng phụ được báo cáo bao gồm khó chịu đường tiêu hóa (buồn nôn, tiêu chảy, khó chịu ở bụng, khó tiêu)
và viêm mũi. Khi dùng kết hợp với ritonavir liều thấp, dường như ít gây rối loạn lipid máu hoặc độc tính đường tiêu hóa hơn so với
một số chế độ điều trị PI tăng cường khác. Tuy nhiên, việc sử dụng đồng thời saquinavir và ritonavir có thể làm tăng nguy cơ kéo dài
khoảng QT (với loạn nhịp xoắn đỉnh) và kéo dài khoảng PR.
Saquinavir được chuyển hóa lần đầu mạnh mẽ bởi CYP3A4 và có chức năng như một chất ức chế cũng như cơ chất của CYP3A4; do đó, có
nhiều tương tác thuốc tiềm ẩn (Bảng 49-3 và 49-4). Nên giảm liều saquinavir khi dùng đồng thời với nelfinavir. Nồng độ saquinavir tăng
lên khi dùng đồng thời với omeprazole cần phải theo dõi chặt chẽ độc tính. Nồng độ digoxin có thể tăng nếu dùng đồng thời với saquinavir
và do đó cần được theo dõi. Cần theo dõi các xét nghiệm về gan nếu dùng đồng thời saquinavir với delavirdine hoặc rifampin.
TIPRANAVIR
Tipranavir là một PI mới hơn được chỉ định sử dụng cho những bệnh nhân đã từng điều trị, những người mang các chủng kháng với các thuốc PI khác. Nó được sử
dụng kết hợp với ritonavir để đạt được nồng độ hiệu quả trong huyết thanh.
Sinh khả dụng kém nhưng tăng lên khi dùng cùng với bữa ăn giàu chất béo. Thuốc được chuyển hóa bởi hệ thống microsom gan và chống
chỉ định ở bệnh nhân suy gan. Tipranavir có chứa một nửa sulfonamide và không nên dùng cho bệnh nhân đã biết bị dị ứng sulfa.
Các tác dụng phụ phổ biến nhất của tipranavir là tiêu chảy, buồn nôn, nôn và đau bụng. Phát ban mày đay hoặc dát sẩn phổ biến hơn ở
phụ nữ và có thể kèm theo các triệu chứng toàn thân hoặc bong vảy. Nhiễm độc gan, bao gồm gan mất bù đe dọa tính mạng, đã được quan sát
thấy và có thể phổ biến hơn so với các Pls khác, đặc biệt ở những bệnh nhân nhiễm HBV hoặc HCV mãn tính. Nên ngừng sử dụng Tipranavir ở
những bệnh nhân có < mức tăng transaminase huyết thanh cao hơn 10 lần giới hạn trên của mức bình thường hoặc hơn 5 lần mức bình thường
kết hợp với tăng bilirubin huyết thanh. Do tăng nguy cơ xuất huyết nội sọ ở những bệnh nhân dùng tipranavir/ritonavir, nên tránh dùng
thuốc ở những bệnh nhân bị chấn thương đầu hoặc cơ địa chảy máu. Các tác dụng phụ tiềm ẩn khác bao gồm trầm cảm, tăng amylase và giảm
số lượng bạch cầu.
Tipranavir vừa ức chế vừa cảm ứng hệ thống CYP3A4. Khi được sử dụng kết hợp với ritonavir, tác dụng thực sự của nó là ức chế ii.
Tipranavir cũng tạo ra chất vận chuyển P-glycoprotein và do đó có thể làm thay đổi tính chất của nhiều loại thuốc khác (Bảng 49-4). Nên
tránh dùng đồng thời tipranavir với fosamprenavir hoặc saquinavir do làm giảm nồng độ trong máu của các thuốc này.
Tipranavir/ritonavir cũng có thể làm giảm nồng độ axit valproic và omeprazole trong huyết thanh. Nồng độ lovastatin, simvastatin,
atorvastatin và rosuvastatin có thể tăng lên, làm tăng nguy cơ tiêu cơ vân và bệnh cơ.
CHẤT Ức chế lối vào
Quá trình xâm nhập của HIV-1 vào tế bào chủ rất phức tạp; mỗi bước trình bày một mục tiêu tiềm năng cho sự ức chế. Sự gắn kết của virus
vào tế bào chủ đòi hỏi sự gắn kết của phức hợp glycoprotein vỏ virus gpl60 (bao gồm gpl20 và gp41) với thụ thể tế bào CD4 của nó. Sự gắn
kết này gây ra những thay đổi về hình dạng trong gpl20 cho phép truy cập vào các thụ thể chemokine CCR5 hoặc CXCR4. Liên kết với thụ thể
chemokine gây ra những thay đổi về hình dạng hơn nữa trong gpl20, cho phép tiếp xúc với gp41 và dẫn đến sự hợp nhất của vỏ virus với
màng tế bào chủ và sự xâm nhập tiếp theo của lõi virus vào tế bào chất của tế bào.
ENFUVIRTIDE
Enfiivirtide là một chất tổng hợp ức chế tổng hợp peptit 36-axit amin ngăn chặn sự xâm nhập của HIV vào tế bào (Hình 49-3). Enfiivirtide liên
kết với tiểu đơn vị gp41 của glycoprotein vỏ virus, ngăn chặn những thay đổi về hình dạng cần thiết cho sự hợp nhất của màng tế bào và virus.
Nó được dùng kết hợp với các thuốc kháng vi-rút khác ở những bệnh nhân đã từng điều trị với bằng chứng về sự nhân lên của vi-rút mặc dù đang
điều trị bằng thuốc kháng vi-rút.
Enfiivirtide, phải được tiêm dưới da, là thuốc kháng vi-rút duy nhất được tiêm ngoài da.
Sự trao đổi chất dường như là do quá trình thủy phân protein mà không có sự tham gia của hệ thống CYP450. Thời gian bán thải là 3,8 giờ.
Đề kháng với enfiivirtide có thể là kết quả của các đột biến trong gp41; tần suất và ý nghĩa của hiện tượng này đang được
điều tra. Tuy nhiên, enfiivirtide không có tính kháng chéo với các nhóm thuốc kháng vi-rút hiện đã được phê duyệt khác.
Các tác dụng phụ phổ biến nhất liên quan đến liệu pháp enfiivirtide là phản ứng tại chỗ tiêm, bao gồm các nốt ban đỏ gây đau. Mặc dù thường
xuyên xảy ra, nhưng chúng thường ở mức độ nhẹ đến trung bình và hiếm khi dẫn đến ngừng thuốc. Các tác dụng phụ khác có thể bao gồm mất ngủ,
nhức đầu, chóng mặt và buồn nôn. Các phản ứng quá mẫn có thể hiếm khi xảy ra, có mức độ nghiêm trọng khác nhau và có thể tái phát khi dùng lại.
Tăng bạch cầu ái toan là bất thường chính trong phòng thí nghiệm được thấy khi sử dụng enfiivirtide. Không có tương tác thuốc-thuốc nào được
xác định có thể yêu cầu thay đổi liều lượng của thuốc kháng vi-rút đồng thời hoặc các loại thuốc khác.
MARAVIROC
Maraviroc (eHình 49-3.1) được chấp thuận sử dụng kết hợp với các thuốc kháng vi-rút khác ở những bệnh nhân trưởng thành đã từng điều trị bị
nhiễm HIV-1 ở vùng nhiệt đới CCR5 có thể phát hiện được và kháng các thuốc kháng vi-rút khác. Maraviroc liên kết đặc biệt và có chọn lọc với
protein chủ CCR5, một trong hai thụ thể chemokine cần thiết để đưa HH vào các tế bào CD4+. Vì maraviroc có hoạt tính chống lại HIV chỉ sử dụng
đồng thụ thể CCR5 và không chống lại các chủng HF có CXCR4, ái tính kép hoặc hỗn hợp, nên nên xác định ái tính đồng thụ thể bằng xét nghiệm cụ
thể trước khi bắt đầu sử dụng maraviroc, bằng cách sử dụng xét nghiệm ái tính có độ nhạy tăng cường.
Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân, đặc biệt là những người nhiễm HIV giai đoạn nặng, có khả năng nhiễm vi-rút không chỉ CCR5-tropic.
Sự hấp thu của maraviroc nhanh nhưng có thể thay đổi, với thời gian hấp thu tối đa thường là 1-4 giờ sau khi uống thuốc. Hầu hết thuốc (>
75%) được bài tiết qua phân, trong khi khoảng 20% được bài tiết qua nước tiểu. Liều khuyến cáo của maraviroc thay đổi tùy theo chức năng thận
và việc sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A 01. Maraviroc chống chỉ định ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc suy thận giai đoạn cuối đang dùng
đồng thời thuốc ức chế hoặc chất gây cảm ứng CYP3A, và nên thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân bị suy gan từ trước và những người đồng nhiễm
HBV hoặc HCV Maraviroc có khả năng thâm nhập tuyệt vời vào cơ thể. dịch cổ tử cung, với nồng độ cao hơn gần bốn lần so với nồng độ tương ứng
trong huyết tương.
Đề kháng với maraviroc có liên quan đến một hoặc nhiều đột biến trong vòng lặp V3 của gpl20. Dường như có sự kháng chéo nc với các loại
thuốc từ bất kỳ nhóm nào khác, bao gồm cả chất ức chế hợp nhất enfiivirtide. Tuy nhiên, sự xuất hiện của virus CXCR4 (chưa được phát hiện
trước đó hoặc mới được phát triển) dường như là nguyên nhân phổ biến hơn gây ra thất bại về virus hơn là sự phát triển của các đột biến kháng thuốc.
Maraviroc là chất nền của CYP3A4 và do đó cần điều chỉnh khi có thuốc tương tác với enzym thesi (Bảng 49-3 và 49-4). Nó cũng là chất nền
cho P-glycoprotein, làm hạn chế nồng độ thuốc trong tế bào. Phải giảm liều lượng của maraviroc nếu dùng đồng thời với các chất ức chế mạnh CYP3A
(ví dụ: delavirdine^ ketoconazole, itraconazole, clarithromycin hoặc bất kỳ chất ức chế protease nào khác ngoài tipranavir) và phải tăng liều
nếu dùng đồng thời với các chất gây cảm ứng CYP3A (ví dụ: efavirenz, etravirine, rifampin, carbamazepine, phenytoin, hoặc St. John's wort).
Các tác dụng phụ tiềm ẩn của maraviroc bao gồm ho, nhiễm trùng đường hô hấp trên, đau cơ và khớp, tiêu chảy, rối loạn giấc ngủ và tăng
aminotransferase huyết thanh. Nhiễm độc gan đã được báo cáo, có thể xảy ra trước phản ứng dị ứng toàn thân (tức là phát ban ngứa, tăng bạch
cầu ái toan hoặc tăng IgE); nên ngừng sử dụng maraviroc ngay lập tức nếu chòm sao này xảy ra. Ngoài ra, nên thận trọng khi sử dụng ở những bệnh
nhân bị rối loạn chức năng gan từ trước hoặc những người đồng nhiễm HBV hoặc HCV Thiếu máu cơ tim cục bộ và nhồi máu đã được quan sát thấy ở
những bệnh nhân dùng maraviroo, do đó nên thận trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao.
Đã có lo ngại rằng việc phong tỏa thụ thể chemokine CCR5—một loại protein của con người—có thể dẫn đến giảm khả năng giám sát miễn dịch,
sau đó làm tăng nguy cơ mắc bệnh ác tính (ví dụ: ung thư hạch) hoặc nhiễm trùng. Tuy nhiên, cho đến nay, không có bằng chứng về sự gia tăng
nguy cơ mắc bệnh ác tính hoặc nhiễm trùng ở những bệnh nhân dùng maraviroc.
TÍCH HỢP CÁC CHẤT Ức chế CHUYỂN GIAO DÂY (INSTI)

Nhóm tác nhân này liên kết với integrase, một loại enzyme virus cần thiết cho sự nhân lên của cả HIV-1 và HIV-2. Bằng cách đó, r ức chế sự
truyền sợi, bước thứ ba và cũng là bước cuối cùng của quá trình tích hợp tiền virus, do đó cản trở sự tích hợp của HIVDNA phiên mã ngược vào
nhiễm sắc thể của tế bào chủ (Hình 49-3). Nhìn chung, các thuốc này có xu hướng được dung nạp tốt, với đau đầu và tác dụng phụ trên đường tiêu
hóa là những tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất. Các hiệu ứng hệ thần kinh khác (bao gồm cả tâm thần kinh) thường được báo cáo nhưng
nhẹ hơn và ít gặp hơn so với efavirenz. Dữ liệu hạn chế cho thấy các tác động lên quá trình chuyển hóa lipid thuận lợi hơn so với efavirenz và Pls,
với nhiều phát hiện khác nhau về elvitegravir so với raltegravir và dolutegravir do sử dụng đồng thời với chất tăng cường cobicistat. Các biến cố
nghiêm trọng và hiếm gặp bao gồm phản ứng quá mẫn toàn thân và tiêu cơ vân.
DOLUTEGRAVIR
Dolutegravir có thể được dùng cùng hoặc không cùng thức ăn. Sinh khả dụng đường uống tuyệt đối chưa được thiết lập. Dolutegravil nên được dùng 2 giờ
trước hoặc 6 giờ sau khi dùng thuốc kháng axit hoặc thuốc nhuận tràng có chứa cation, sucralfat, chất bổ sung sắt đường uống, chất bổ sung canxi đường
uống hoặc thuốc đệm. Thời gian bán hủy cuối cùng là khoảng 14 giờ.
Dolutegravir chủ yếu được chuyển hóa qua UGT1A1 với một số đóng góp từ CYP3A. Do đó, tương tác thuốc-thuốc có thể xảy ra (Bảng 49-4). Nên tránh
dùng đồng thời với các chất gây cảm ứng chuyển hóa phenytoin, phenobarbital, carbamazepine và St. John's wort. Dolutegravir ức chế chất vận chuyển
cation hữu cơ OCT2 ở thận, do đó làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc thải trừ qua OCT2 như dofetilide và metformin. Vì lý do này, việc
sử dụng đồng thời với dofetilide bị chống chỉ định và đóng
theo dõi, với khả năng điều chỉnh liều, được khuyến cáo sử dụng đồng thời với metformin.
Bằng chứng hiện tại cho thấy dolutegravir vẫn duy trì hoạt động chống lại một số vi-rút kháng cả raltegravir và elvitegravir.
Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất liên quan đến dolutegravir là mất ngủ và nhức đầu. Các phản ứng quá mẫn đặc trưng bởi phát ban, biểu hiện toàn
thân và đôi khi rối loạn chức năng cơ quan, bao gồm tổn thương gan, đã được báo cáo và có thể đe dọa tính mạng. Nên ngừng thuốc ngay lập tức nếu điều
này xảy ra và không được dùng lại. Các tác dụng phụ được báo cáo khác bao gồm tăng aminotransferase huyết thanh và hội chứng phân phối lại chất béo.
ELVITEGRAVIR
Elvitegravir yêu cầu tăng cường bằng một loại thuốc bổ sung, chẳng hạn như cobicistat (một chất tăng cường dược động học ức chế CYP3A4 cũng như một
số protein vận chuyển trong ruột) hoặc ritonavir. Do đó, Elvitegravir chỉ có sẵn dưới dạng thành phần c của sự kết hợp liều cố định, với cobicistat,
emtricitabine và tenofovir. Công thức kết hợp nên được thực hiện với thức ăn.
Cobicistat có thể ức chế bài tiết creatinine ở ống thận, làm tăng creatinine huyết thanh có thể không đáng kể về mặt lâm sàng; trong công thức liều
cố định, có thể khó phân biệt giữa tác dụng của cobicistat và độc tính trên thận do tenofovir gây ra. Khuyến cáo là không nên bắt đầu phối hợp liều cố
định elvitegravir/cobicistat/tenofovir/emtricitabine ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine tính toán < 70 mL/phút và nên ngừng sử dụng ở những
bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 50 mL/phút; nên cân nhắc ngừng thuốc nếu creatinine huyết thanh tăng từ 0,4 mg/dL trở lên.
RALTEGRAVIR
Sinh khả dụng tuyệt đối của raltegravir tương tự pyrimidinone chưa được thiết lập nhưng dường như không phụ thuộc vào thực phẩm. Thuốc không tương
tác với hệ thống cytochrom P450 nhưng được chuyển hóa bằng cách glucuronid hóa, đặc biệt là UGT1A1. Chất cảm ứng hoặc chất ức chế UGT1A1 có thể ảnh
hưởng đến nồng độ raltegravir trong huyết thanh. Ví dụ, do sử dụng đồng thời c rifampin làm giảm đáng kể nồng độ raltegravir, nên tăng liều raltegravir.
Vì các cation đa hóa trị (ví dụ: magiê, canxi và sắt) có thể liên kết với các chất ức chế integrase và cản trở hoạt động của chúng, nên thận trọng khi
sử dụng thuốc kháng axit và uống cách raltegravir ít nhất 4 giờ. Các viên nhai có thể chứa phenylalanine, có thể gây hại cho bệnh nhân bị phenylketon
niệu.
Mặc dù cho đến nay, thất bại về mặt virus học không phổ biến trong các thử nghiệm lâm sàng của raltegravir, nhưng sự kháng thuốc in vitro chỉ cần
một đột biến điểm duy nhất (ví dụ, tại codon 148 hoặc 155). Rào cản di truyền thấp đối với sự đề kháng nhấn mạnh tầm quan trọng của các liệu pháp kết
hợp và tuân thủ điều trị. Đột biến integrase dự kiến sẽ không ảnh hưởng đến độ nhạy cảm với các loại thuốc kháng vi-rút khác.
Các tác dụng phụ tiềm ẩn của raltegravir bao gồm mất ngủ, nhức đầu, chóng mặt, tiêu chảy, buồn nôn, mệt mỏi và đau cơ. Tăng amylase tuyến tụy,
aminotransferase huyết thanh và creatine kinase (với tiêu cơ vân) có thể xảy ra. Các phản ứng da nghiêm trọng, có khả năng đe dọa tính mạng và gây tử
vong đã được báo cáo, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, phản ứng quá mẫn và hoại tử biểu bì nhiễm độc.
THUỐC CHỐNG VIÊM GAN
INTERFERON ALFA
Interferon là các cytokine chủ có tác dụng kháng virus, điều hòa miễn dịch và chống tăng sinh phức tạp (xem Chương 55) và một số đã được chứng minh
là hữu ích ở cả HBV và HCV Interferon alfa dường như hoạt động bằng cách tạo ra các tín hiệu nội bào sau khi gắn vào các thụ thể màng tế bào cụ thể,
dẫn đến ức chế của sự xâm nhập, dịch mã, phiên mã, xử lý protein, trưởng thành và phóng thích của virus, cũng như tăng biểu hiện của các kháng nguyên
phức hợp tương hợp mô chính của vật chủ, tăng cường hoạt động thực bào của đại thực bào và tăng cường sự tăng sinh và sống sót của các tế bào T gây
độc tế bào.
Các chế phẩm tiêm interferon alfa có sẵn để điều trị cả nhiễm HBV và HCV (Bảng 49-6). Interferon alfa 2a và interferon alfa-2b có thể được tiêm
dưới da hoặc tiêm bắp; thời gian bán hủy là 2-5 giờ, tùy thuộc vào tuyến đường
của quản trị. Các interferon Alfa được lọc tại cầu thận và trải qua quá trình phân giải protein nhanh chóng trong quá trình tái hấp
thu ở ống thận, do đó việc phát hiện trong hệ tuần hoàn là không đáng kể. Trao đổi chất ở gan và bài tiết mật sau đó được coi là con
đường nhỏ.
BẢNG 49-6 Thuốc dùng để điều trị viêm gan siêu vi.
Agrnl indiifron Riiommiitdcd Aduft Rauti của ftdjiinklFfllJon
N wlroMdi/fuid tírtlđủ
ÍMIÍV
MffoW'i ^.prưDiil lOmgqd ữtìl
thmk teprólí E
SWrTifJfld
OMI
luftnxiqd [15o mgcjd ilînkridh với
Lmidifip1 CI1W htpMiũt B Dầu
HIVupiL'MiNl
TrffW
ném Mpadiri B JMmgqd số
WLivudlhc 1
ChrcíiiẺ tepitlib úũửmyt|d điện thoại
Ls
hKrhfWH
Ớt kii.iMr. TÔI
Irtfrffciwi dlj-Jb 5 n-lllan ụnll'1 qd ar IQfTiilllofl ur.ri itofl jufjụụí jnHjir; hoặc inlMmuRuJiii
llmmwctk^
jtfi ib'
Ml hfprtltkC 'Ỉ triệu biiiltqdfrr l-Jww1 ■ thi'n 5

tytauiiffli: pr int^nwwi^r
h'lilinn lỉíHĩiứlret tiròri mekly
Wulfflrwi
PtơyíĩtînlprílKIOTlillllí-ỉi Ch[ựií hvủMMlv B lRilm:rj nwo ÙÝokly
Pf [jyliled InLvdcrnn ChroíTK Jitipjiiiih u |ilu- - nbflYlfln jUtKLltOnHHj'i
Pi'gyl Jl'Hl intrrlrmn llừĩb'

ChrwX ÌMỊpiĩilii c 1.5 inn'l.Lj driLE Wttkly With rihjfflirt SubcuCJnrcHji
fefowu H hib it ŨỈI
BtìCbpnttừ ũrd
ĩlìtủíiK Iwpjti'h L 5D0rtMjiid ■
P4 Ifflrrforw qlfn Ji« Pfl Iifritomi
ŨT1I
lehprcvlr taíkpíiíisnC 7W mg Nắp ■ IJ Wttki sẽ* pt'll'
chất ức chế
rhronM! hepfltilli c dul

400 ing qd bíỄE [rMl
'ckM Li I II Jt ta i4ầKM| II' pint nh wnti iwn| Fi: dH «ni.
Việc sử dụng interferon alfa-2a pegylated (phức hợp với polyetylen glycol) và interferon alfa-2b pegylated dẫn đến độ thanh thải chậm
hơn, thời gian bán hủy cuối cùng dài hơn và nồng độ ổn định hơn, do đó cho phép dùng liều ít thường xuyên hơn. Sự thải trừ qua thận
chiếm khoảng 30% độ thanh thải, và độ thanh thải giảm khoảng một nửa ở những người bị suy giảm chức năng thận; do đó liều lượng phải
được điều chỉnh.
Các tác dụng phụ của interferon alfa bao gồm hội chứng giống cúm (tức là nhức đầu, sốt, ớn lạnh, đau cơ và khó chịu) thường xảy ra
trong vòng 6 giờ sau khi dùng thuốc; hội chứng này xảy ra ở hơn 30% bệnh nhân trong tuần điều trị đầu tiên và có xu hướng hết khi tiếp
tục dùng thuốc. Tăng men gan thoáng qua có thể xảy ra trong 8-12 tuần đầu điều trị và dường như phổ biến hơn ở những người đáp ứng. Các
tác dụng phụ tiềm ẩn trong quá trình điều trị lâu dài bao gồm độc tính thần kinh (rối loạn tâm trạng, trầm cảm, buồn ngủ, lú lẫn, co giật),
suy tủy, mệt mỏi sâu sắc, sụt cân, phát ban, ho, đau cơ, rụng tóc, ù tai, mất thính giác có thể đảo ngược, bệnh võng mạc, viêm phổi và
có thể gây độc cho tim . Cảm ứng tự kháng thể có thể xảy ra, làm trầm trọng thêm hoặc bộc lộ bệnh tự miễn dịch (đặc biệt là viêm tuyến
giáp). Phân tử polyetylen glycol là một polyme không độc hại dễ dàng được bài tiết qua nước tiểu.
Chống chỉ định với liệu pháp interferon alfa bao gồm gan mất bù, bệnh tự miễn dịch và tiền sử rối loạn nhịp tim. Cần thận trọng trong
bối cảnh bệnh tâm thần, động kinh, bệnh tuyến giáp, bệnh tim thiếu máu cục bộ, suy thận nặng và giảm tế bào chất. Alfa interferon gây sảy
thai ở động vật linh trưởng và không nên dùng cho phụ nữ mang thai. Các tương tác thuốc có thể xảy ra bao gồm tăng nồng độ theophylline
và methadone. Không khuyến cáo dùng đồng thời với didanosine vì có nguy cơ suy gan và dùng đồng thời với zidovudine có thể làm trầm trọng
thêm tình trạng giảm tế bào máu.
ĐIỀU TRỊ NHIỄM VIRUS GAN B
Mục tiêu của điều trị HBV mãn tính là ức chế HBVDNA đến mức không thể phát hiện được, chuyển đổi huyết thanh HBeAg (hiếm gặp hơn là HBsAg)
từ dương tính sang âm tính và giảm nồng độ transaminase gan tăng cao. Những điểm cuối này có tương quan với sự cải thiện bệnh viêm hoại
tử, giảm nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan và xơ gan, và giảm nhu cầu ghép gan. Tất cả các liệu pháp hiện được cấp phép đều đạt được
những mục tiêu này. Tuy nhiên, vì các liệu pháp hiện tại ngăn chặn sự nhân lên của HBV mà không tiêu diệt được vi rút, nên các phản ứng
ban đầu có thể không bền vững. DNA của virus hình tròn (ccc) khép kín cộng hóa trị tồn tại ở dạng ổn định vô thời hạn trong tế bào, đóng
vai trò là nguồn dự trữ HB\ trong suốt vòng đời của tế bào và dẫn đến khả năng kích hoạt lại. Tái phát phổ biến hơn ở những bệnh nhân đồng
nhiễm HBV và virus viêm gan D.
Tính đến năm 2013, bảy loại thuốc đã được phê duyệt để điều trị nhiễm HBV mạn tính ở Hoa Kỳ: năm loại thuốc tương tự nucleoside/
nucleotide ora (lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir, entecavir, telbivudine) và hai loại thuốc interferon tiêm (interferon alfa-2b,
interferon alfa pegylated -2a) (Bảng 49-6). Việc sử dụng interferon đã được thay thế bằng interferon pegylated tác dụng kéo dài, cho phép
dùng liều một lần mỗi tuần thay vì hàng ngày hoặc ba lần mỗi tuần. Nói chung, các liệu pháp tương tự nucleoside/nucleotide có khả năng
dung nạp tốt hơn và tạo ra tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với interferon và hiện được coi là dòng trị liệu đầu tiên. Các liệu pháp kết hợp có
thể làm giảm sự phát triển của kháng thuốc. Thời gian điều trị tối ưu vẫn chưa được biết.
Một số thuốc kháng HBV cũng có hoạt tính kháng HIV, bao gồm tenofovir, lamivudine và adefovir dipivoxil Emtricitabine, một NRTI được
sử dụng trong nhiễm HIV, đã mang lại những cải thiện tuyệt vời về sinh hóa, virus học và mô học ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính, mặc dù nó
không được chấp thuận cho chỉ định này. Các tác nhân có hoạt tính kép HBV và HP đặc biệt hữu ích như một phần của chế độ điều trị đầu
tiên ở những bệnh nhân đồng nhiễm. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là đợt cấp của bệnh viêm gan có thể xảy ra khi ngừng hoặc gián
đoạn các thuốc này; điều này có thể nghiêm trọng hoặc thậm chí gây tử vong.
ADEFOVIR DIPIVOXIL
Mặc dù ban đầu và được phát triển một cách thất bại để điều trị nhiễm HIV, adefovir dipivoxil đã được phê duyệt, ở liều thấp và ít độc
hơn, để điều trị nhiễm HBV. Adefovir dipivoxil là tiền chất diester của adefovir, một chất tương tự nucleotide adenine phosphonated
acyclic (eHình 49-4.1). Nó được phosphoryl hóa bởi các kinase của tế bào thành chất chuyển hóa diphosphate hoạt động và sau đó ức chế cạnh
tranh HBV DNA polymerase và gây ra sự kết thúc chuỗi sau khi kết hợp vào DNA của virus. Adefovir có hoạt tính in vitro chống lại nhiều loại
virut DNA và RNA, bao gồm cả HB\HIV và herpesvirus.
HÌNH 49-4 Vòng đời của HCV và cơ chế tác dụng của thuốc. (Được điều chỉnh, với sự cho phép, từ Asselah T, Marcellin P: Thuốc kháng vi-
rút tác động trực tiếp để điều trị viêm gan C mãn tính: Một viên thuốc mỗi ngày cho ngày mai. Liver Int 2012;32 Suppl 1:88.)
Sinh khả dụng đường uống của adefovir dipivoxil là khoảng 59% và không bị ảnh hưởng bởi bữa ăn; nó bị thủy phân nhanh chóng và hoàn
toàn thành hợp chất gốc bởi các esterase trong ruột và máu. Liên kết với protein thấp (<5%). Thời gian bán hủy nội bào của diphosphate kéo
dài, từ 5 đến 18 giờ trong các tế bào khác nhau; điều này làm cho việc dùng thuốc một lần mỗi ngày trở nên khả thi. Adefovir được bài tiết
bằng sự kết hợp giữa lọc cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận và cần điều chỉnh liều đối với rối loạn chức năng thận; tuy nhiên, nó có
thể được dùng cho bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù.
Trong số các thuốc uống, adefovir có thể ức chế nồng độ HBV DNA chậm hơn và ít có khả năng gây chuyển đổi huyết thanh HBeA nhất.
Sự xuất hiện của điện trở là 20% đến 30% sau 5 năm sử dụng. Các đột biến HBV kháng adefovir rt233 xuất hiện tự nhiên (nghĩa là nguyên phát)
đã được mô tả. Không có kháng chéo giữa adefovir và lamivudine 01 entecavir.
Adefovir được dung nạp tốt. Độc tính trên thận phụ thuộc vào liều, biểu hiện bằng tăng creatinin huyết thanh và giảm phốt pho huyết
thanh, có thể xảy ra và phổ biến hơn khi sử dụng liều cao hơn (30-60 mg/ngày) hoặc tăng ure huyết từ trước. Các tác dụng phụ tiềm ẩn khác
là nhức đầu, tiêu chảy, suy nhược và đau bụng. Cũng như các thuốc NRTI khác, nhiễm toan lactic và gan nhiễm mỡ được coi là nguy cơ do
rối loạn chức năng ty lạp thể. Axit pivalic, một sản phẩm phụ của quá trình chuyển hóa adefovir, có thể este hóa carnitine tự do và dẫn đến
giảm nồng độ carnitine. Tuy nhiên, không cần thiết phải bổ sung carnitine với liều thấp được sử dụng để điều trị bệnh nhân nhiễm HBV (10
mg/ngày). Các đợt cấp tính nghiêm trọng của bệnh viêm gan đã được báo cáo ở 25% bệnh nhân ngừng sử dụng adefovir. Adefovir gây độc cho phôi
ở chuột ở liều cao và gây độc cho gen trong các nghiên cứu tiền lâm sàng.
ENTECAVIR
Entecavir là một chất tương tự guanosine nucleoside dùng đường uống, có tác dụng ức chế cạnh tranh cả ba chức năng của HB\ DNA polymerase,
bao gồm mồi gốc, phiên mã ngược của chuỗi âm tính và tổng hợp chuỗi HBVDNA dương tính.
Sinh khả dụng đường uống đạt 100% nhưng bị giảm do thức ăn; do đó, nên uống entecavir khi bụng đói. Thời gian bán hủy nội bào của hợp chất
phosphoryl hóa có hoạt tính là 15 giờ và thời gian bán hủy trong huyết tương kéo dài 128-149 giờ, cho phép dùng liều một lần mỗi ngày. Nó
được bài tiết qua thận, trải qua quá trình lọc cầu thận và bài tiết qua ống thận.
Entecavir ức chế nồng độ HBVDNA nhiều hơn so với lamivudine hoặc adefovir trong các thử nghiệm so sánh Entecavir dường như có rào cản
cao hơn đối với sự xuất hiện kháng thuốc so với lamivudine nhưng khả năng kháng thuốc có thể xảy ra cao hơn trong bối cảnh kháng
lamivudine. Mặc dù việc lựa chọn các chủng phân lập kháng thuốc với đột biến S202G đã được ghi nhận trong quá trình điều trị, nhưng tỷ lệ
kháng thuốc trên lâm sàng là rất hiếm (<1% sau 4 năm). Entecavir có hoạt tính kháng HIV yếu và gây ra sự phát triển của biến thể M184V ở
bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HIV, dẫn đến kháng emtricitabine an(lamivudine.
Entecavir được dung nạp tốt. Các tác dụng phụ tiềm ẩn là nhức đầu, mệt mỏi, chóng mặt, buồn nôn, phát ban và sốt. u tuyến phổi và
ung thư biểu mô ở chuột nhắt, u tuyến gan và ung thư biểu mô ở chuột cống và chuột nhắt, khối u mạch máu ở chuột nhắt, u thần kinh đệm và u xơ da ở chuột
cống đã được quan sát thấy ở các mức phơi nhiễm khác nhau. Dùng đồng thời entecavir với các thuốc làm giảm chức năng thận hoặc cạnh tranh bài tiết chủ động
ở ống thận có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của entecavir hoặc thuốc dùng đồng thời.
LAMIVUDINE
Dược động học của lamivudine được mô tả trước đó trong chương này (xem phần, Các chất ức chế men sao chép ngược Nucleoside và Nucleotide). Thời gian bán
hủy nội bào kéo dài hơn trong các dòng tế bào HBV (17-19 giờ) so với các dòng tế bào nhiễm HIV (10,5-15,5 giờ) cho phép dùng liều thấp hơn và ít thường
xuyên hơn. Lamivudine có thể được dùng an toàn cho bệnh nhân bị bệnh gan mất bù. Điều trị kéo dài đã được chứng minh là làm giảm tiến triển lâm sàng của
HBY cũng như sự phát triển của ung thư tế bào gan khoảng 50%. Ngoài ra, lamivudine cũng có hiệu quả trong việc ngăn ngừa lây truyền HBV theo chiều dọc từ
mẹ sang trẻ sơ sinh khi được dùng trong 4 tuần cuối của thai kỳ.
Lamivudine ức chế men sao chép ngược DNA polymerase của HBV và men sao chép ngược của HIV bằng cách cạnh tranh với deoxycytidini triphosphate để gắn
vào DNA của vi rút, dẫn đến kết thúc chuỗi. Mặc dù ban đầu lamivudine mang lại hiệu quả ức chế vi-rút nhanh và mạnh, nhưng điều trị lâu dài bị hạn chế do
sự xuất hiện của các chủng HBV kháng lamivudine (ví dụ: L180M hoặc M204I/V), ước tính xảy ra ở 15-30% bệnh nhân sau 1 năm và 70% sau 5 năm điều trị. Kháng
hai có liên quan đến các đợt bùng phát viêm gan và bệnh gan tiến triển. Kháng chéo giữa lamivudine và emtricitabine hoặc entecavir có thể xảy ra; tuy nhiên,
adefovir và tenofovir duy trì hoạt động chống lại các chủng HBV kháng lamivudine.
Trong các liều dùng để điều trị nhiễm HBV, lamivudin có tính an toàn cao. Nhức đầu, buồn nôn, tiêu chảy, chóng mặt^ đau cơ,
và khó chịu là rất hiếm. Đồng nhiễm HIV có thể làm tăng nguy cơ viêm tụy.
ĐIỆN THOẠI
Telbivudine là một chất tương tự nucleoside thymidine có hoạt tính chống lại HBVDNA polymerase. Nó được phosphoryl hóa bởi cellulai kinase thành dạng
triphosphate hoạt động, có thời gian bán hủy nội bào là 14 giờ. Hợp chất phosphoryl hóa ức chế cạnh tranh DNA polymerase của HBV, dẫn đến sự kết hợp vào DNA
của virus và chấm dứt chuỗi. Nó hoạt động trong ống nghiệm chống lại HIV-1.
Sinh khả dụng đường uống không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Liên kết với protein huyết tương thấp (3%) và phân bố rộng. Thời gian bán hủy trong huyết
thanh khoảng 15 giờ và bài tiết qua thận. Không có chất chuyển hóa nào được biết đến và không có tương tác nào được biết đến với hệ thống CYP450 hoặc các
loại thuốc khác.
Telbivudine gây ra tỷ lệ đáp ứng virus cao hơn so với lamivudine hoặc adefovir trong các thử nghiệm so sánh. Tuy nhiên, sự xuất hiện kháng thuốc, điển
hình là do đột biến M204I, có thể xảy ra ở tối đa 22% bệnh nhân với thời gian điều trị trên 1 năm và có thể dẫn đến sự bùng phát trở lại của virus.
Telbivudine không hiệu quả ở những bệnh nhân nhiễm HBV kháng lamivudine.
Tác dụng phụ nhẹ; chúng bao gồm mệt mỏi, nhức đầu, ho, buồn nôn, tiêu chảy, phát ban và sốt. Cả đau cơ và bệnh cơ không biến chứng đã được báo cáo,
đồng thời với việc tăng nồng độ creatine kinase, cũng như bệnh lý thần kinh ngoại biên. Cũng như các chất tương tự nucleoside khác, nhiễm toan lactic và
gan to nặng kèm theo nhiễm mỡ có thể xảy ra trong quá trình điều trị cũng như bùng phát viêm gan sau khi ngừng thuốc.
TENOFOVIR
Tenofovir, một chất tương tự nucleotide của adenosine được sử dụng như một tác nhân kháng retrovirus, có hoạt tính mạnh chống lại HBV. Các đặc điểm của
tenofovir đã được mô tả trước đó trong chương này. Tenofovir duy trì hoạt tính chống lại các chủng vi rút viêm gan kháng lamivudine và entecavir nhưng đã
làm giảm hoạt tính chống lại các chủng kháng adefovir. Mặc dù có cấu trúc tương tự như adefovir dipivoxil, các thử nghiệm so sánh cho thấy tỷ lệ đáp ứng
virus học và cải thiện mô học cao hơn, và tỷ lệ xuất hiện đề kháng với tenofovir thấp hơn ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính. Các tác dụng phụ thường gặp nhất
của tenofovir ở bệnh nhân nhiễm HBV là buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, chóng mặt, mệt mỏi và phát ban; các tác dụng phụ tiềm ẩn khác là những tác dụng được
liệt kê trước đó.
ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C NHIỄM KHUẨN
Ngược lại với việc điều trị bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính, mục tiêu điều trị chính ở bệnh nhân nhiễm HCA là loại trừ virus. Trong các thử nghiệm lâm sàng,
tiêu chí chính về hiệu quả thường là đạt được đáp ứng virus kéo dài (SVR), được định nghĩa là không còn virus huyết có thể phát hiện được 24 tuần sau khi
kết thúc điều trị. Đáp ứng virus kéo dài có liên quan đến cải thiện mô học gan, giảm nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan, và đôi khi cũng làm thoái triển
xơ gan. Tái phát muộn xảy ra ở dưới 5% bệnh nhân đạt được SVR.
Trong viêm gan c cấp tính, tỷ lệ thanh thải vi-rút mà không cần điều trị được ước tính là 15-30%. Trong một nghiên cứu (không được kiểm soát}, điều
trị nhiễm trùng cấp tính bằng interferon alfa-2b, với liều lượng cao hơn so với liều dùng cho bệnh viêm gan c mạn tính, dẫn đến tỷ lệ thanh thải bền vững
là 95% sau 6 tháng. Do đó, nếu xét nghiệm HCVRNA ghi nhận tình trạng nhiễm virut dai dẳng trong máu 12 tuần sau khi chuyển đổi huyết thanh ban đầu, nên điều
trị bằng thuốc kháng vi-rút.
Điều trị bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính được khuyến cáo cho những người có nguy cơ cao tiến triển thành xơ gan.
Các tham số để lựa chọn rất phức tạp. Ở những người sẽ được điều trị, phương pháp điều trị tiêu chuẩn truyền thống là pegylated mỗi tuần một lần
interferon alfa kết hợp với ribavirin uống hàng ngày. Pegylated interferon alfa-2a và -2b đã thay thế các interferon alfa không biến đổi của chúng vì
hiệu quả vượt trội khi kết hợp với ribavirin, bất kể kiểu gen. Rõ ràng là liệu pháp phối hợp với ribavirin đường uống hiệu quả hơn so với đơn trị
liệu bằng interferon hoặc ribavirin đơn độc. Do đó, đơn trị liệu bằng pegylated interferon alfa chỉ được khuyến cáo ở những bệnh nhân không thể
dung nạp ribavirin. Liệu pháp interferon cộng với ribavirin có tác dụng chống lại tất cả các kiểu gen nhiễm HCV, với tỷ lệ SVF từ 70 đến 80% ở những
bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 2 hoặc 3 và tỷ lệ từ 45 đến 70% ở những bệnh nhân với bất kỳ kiểu gen nào khác. Một biến thể di truyền gần gen mã hóa
interferon-lambda-3 (IL28B rsl2979860) là yếu tố dự đoán mạnh mẽ về đáp ứng với peginterferon alfa và ribavirin.
Tuy nhiên, sự ra đời gần đây của các chất ức chế protease NS3/4A và các chất ức chế NS5B polymerase đang làm thay đổi bộ mặt của liệu pháp điều
trị HCV mạn tính. Sử dụng boceprevir, simeprevir hoặc telaprevir kết hợp với peginterferon và ribavirin làm tăng đáng kể tốc độ thanh thải virus ở
bệnh nhân HCV kiểu gen 1; sofosbuvir có hiệu quả chống lại các kiểu gen HCV 1, 2, 3 và 4.
Mặc dù cả bốn loại thuốc mới này đều được cấp phép sử dụng kết hợp với peginterferon và ribavirin, nhưng các kết quả thử nghiệm lâm sàng gần đây đã
cung cấp bằng chứng cho thấy một hoặc nhiều loại trong số chúng có thể có hiệu quả trong chế độ điều trị không có interferon và ribavirin.
CHẤT Ức chế POLYMERASE
Sofosbuvir
Sofosbuvir là một chất tương tự nucleotide ức chế RNA polymerase phụ thuộc RNA của HCVNS5B ở những bệnh nhân bị nhiễm wi1 HCV kiểu gen 1, 2, 3 hoặc
4. Thuốc được dùng một lần mỗi ngày, cùng hoặc không cùng thức ăn, kết hợp với peginterferon alfa và ribavirin, trong một thời gian dài. tổng cộng
là 12-24 tuần (thời gian dài hơn được khuyến nghị ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV kiểu gen 3). Tỷ lệ chữa khỏi rất cao được báo cáo nhưng thuốc cực
kỳ đắt.
Sofosbuvir liên kết 61-65% với protein huyết tương và được chuyển hóa ở gan để tạo thành triphosphate tương tự nucleoside hoạt động
GS-461203. Thuốc thải trừ qua thận và độ an toàn chưa được thiết lập ở bệnh nhân suy thận nặng.
Sofosbuvir là cơ chất của chất vận chuyển thuốc P-gp; do đó, không nên dùng đồng thời các chất gây cảm ứng P-gp mạnh trong ruột.
Các tác dụng phụ thường được báo cáo là mệt mỏi và nhức đầu.
CHẤT ỨC CHẾ PROTEASE
Ba chất ức chế protease NS3/4A đường uống gần đây đã có sẵn để điều trị nhiễm HCV kiểu gen 1, kết hợp ii với peginterferon và ribavirin: boceprevir,
simeprevir và telaprevir. Các tác nhân này trực tiếp ức chế sự sao chép của HCV bằng cách liên kết với protease NS3/4A để cắt các polyprotein được
mã hóa bởi HCV (Hình 49-4). Điều đáng lo ngại là độc tính gia tăng khi được sử dụng kết hợp với peginterferon và ribavirin, khả năng tương tác thuốc-
thuốc cao và rào cản di truyền thấp đối với sự kháng thuốc, có thể phát triển sớm nhất là 4 ngày sau khi bắt đầu điều trị khi dùng đơn trị liệu. Việc
sử dụng các tác nhân này trong điều trị các kiểu gen HCV khác không được khuyến cáo. Kháng chéo được mong đợi giữa các chất ức chế protease NS3/4A.
Cả ba tác nhân đều là chất ức chế và cơ chất của chất ức chế CYP3A. Tương tác thuốc-thuốc có thể xảy ra với người] dùng đồng thời các thuốc,
đặc biệt là NNRTI và Pls ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HCV. Chống chỉ định dùng đồng thời với các chất gây cảm ứng stror CYP3A4 (bao gồm cả rifampin) do
có thể làm giảm nồng độ thuốc kháng HCV trong huyết thanh và chống chỉ định dùng đồng thời với các thuốc statin do làm tăng nồng độ thuốc statin
trong huyết thanh. Hiệu quả của các biện pháp tránh thai nội tiết tố có thể bị giảm khi dùng đồng thời với boceprevir hoặc telaprevir.
Vì boceprevir, simeprevir và telaprevir luôn được sử dụng đồng thời với ribavirin nên việc sử dụng chúng ở phụ nữ mang thai và nam giới
với các đối tác mang thai là chống chỉ định.
Boceprevir Liệu
pháp boceprevir được bắt đầu sau khi dùng liệu pháp peginterferon và ribavirin trong 4 tuần. Thời gian điều trị phụ thuộc vào việc đạt được virus
không thể phát hiện được.
Boceprevir nên được dùng cùng với thức ăn để hấp thu tối đa. Nó liên kết với protein -75% và có thời gian bán hủy trung bình trong huyết tương
khoảng 3,4 giờ. Boceprevir được chuyển hóa bởi con đường aldo-keto-reductase và CYP3A4/5 và là chất ức chế ai của CYP3A4/5 và chất vận chuyển P-
glycoprotein. Chống chỉ định dùng đồng thời boceprevir với nhiều loại thuốc ii, bao gồm carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampin, dẫn xuất
nấm cựa gà, cisapride, lovastatin, simvastatin, St. John's wort, drospirenone, alfuzosin, sildenafil hoặc tadalafil khi dùng cho bệnh tăng huyết áp
phổi, pimozide, triazolam , midazolam và efavirenz.
Các tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất liên quan đến điều trị bằng boceprevir là mệt mỏi, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, buồn nôn,
nhức đầu và rối loạn vị giác. Tỷ lệ thiếu máu cao hơn ở những bệnh nhân dùng boceprevir cùng với peginterferon và ribavirin so với những bệnh nhân
chỉ dùng peginterferon và ribavirin (tương ứng ~ 50% so với 25%); tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính cũng cao hơn.
Simeprevir
Simeprevir được dùng một lần mỗi ngày kết hợp với peginterferon và ribavirin trong tổng cộng 12 tuần ở những bệnh nhân bị
bệnh gan còn bù (bao gồm cả xơ gan) bị nhiễm HCV kiểu gen 1.
Simeprevir phải được dùng cùng với thức ăn để hấp thu tối đa. Nó liên kết rộng rãi với protein huyết tương (> 99%), được chuyển hóa ở gan theo con
đường CYP3A và được bài tiết qua mật. Sự an toàn của nó ở những bệnh nhân bị suy gan nặng tc vừa phải chưa được thiết lập. Phơi nhiễm simeprevir trung
bình ở bệnh nhân châu Á cao hơn gấp ba lần so với người da trắng, dẫn đến tần suất tác dụng phụ có thể cao hơn. Simeprevir là chất nền và chất ức chế nhẹ
CYP3A, đồng thời là chất nền và chất ức chế P-gp và OATP1B1/3. Dùng đồng thời với các chất ức chế hoặc chất gây cảm ứng mạnh 0 trung bình của CYP3A có thể
làm tăng hoặc giảm đáng kể nồng độ simeprevir trong huyết tương.
Sự hiện diện của đa hình NS3 Q80K lúc ban đầu có liên quan đến việc giảm hiệu quả điều trị và nên sàng lọc trước khi bắt đầu điều trị. Sự xuất hiện
của các chất thay thế axit amin dẫn đến giảm tính nhạy cảm với thuốc đã được ghi nhận trong quá trình trị liệu và có thể liên quan đến việc giảm khả năng
đáp ứng.
Các tác dụng phụ được báo cáo bao gồm phản ứng nhạy cảm với ánh sáng và phát ban (phổ biến nhất trong 4 tuần đầu điều trị). Vì simeprevir có chứa một
nửa sulfa, nên thận trọng khi sử dụng ở những bệnh nhân có tiền sử dị ứng sulfa.
Telaprevir Điều trị
bằng telaprevir cộng với peginterferon và ribavirin được dùng trong ít nhất 12 tuần ở những bệnh nhân chưa từng điều trị bị nhiễm HCV. Cũng như boceprevir,
thời gian điều trị phụ thuộc vào việc đạt được mức độ không phát hiện được vi rút.
Telaprevir phải được dùng cùng với thức ăn để hấp thu tối đa. Nó liên kết với protein huyết tương 59-76% và thời gian bán hủy hiệu quả ở trạng thái
ổn định là 9-11 giờ. Telaprevir được chuyển hóa theo con đường CYP ở gan và là chất ức chế CYP3A4 và P glycoprotein. Chống chỉ định sử dụng đồng thời
telaprevir với nhiều loại thuốc, bao gồm các dẫn xuất rifampin ergot, cisapride, lovastatin, simvastatin, alfuzosin, sildenafil hoặc tadalafil khi được sử
dụng để điều trị tăng huyết áp phổi, pimozide, St. John's wort, triazolam và midazolam. Liều lượng của telaprevir phải được tăng lên khi dùng đồng thời với
efavirenz, do nồng độ telaprevir giảm xuống.
Các tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất liên quan đến điều trị bằng telaprevir là phát ban (30-55%), thiếu máu, mệt mỏi, ngứa, buồn nôn và khó chịu
ở hậu môn trực tràng. Phát ban nặng hoặc hội chứng Stevens-Johnson đã được báo cáo; ở những bệnh nhân này, nên ngừng thuốc và không dùng lại. Tỷ lệ thiếu
máu cao hơn ở những bệnh nhân dùng telaprevir cùng với peginterferon và ribavirin so với những bệnh nhân chỉ dùng peginterferon và ribavirin (tương ứng ~
36% so với 17%). Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng nồng độ bilirubin huyết thanh, tăng axit uric máu và nóng rát hậu môn trực tràng cũng có thể xảy ra.
RIBAVIRIN
Ribavirin là một chất tương tự guanosine được phosphoryl hóa nội bào bởi các enzym của tế bào chủ. Mặc dù cơ chế hoạt động của nó chưa được làm rõ hoàn
toàn, nhưng nó dường như can thiệp vào quá trình tổng hợp guanosine triphosphate, để ức chế việc đóng nắp RNA thông tin của virus và ức chế polymerase phụ
thuộc RNA của một số loại virus. Ribavirin triphosphati ức chế sự sao chép của nhiều loại virus DNA và RNA, bao gồm cúm A và B, parainfluenza, virus hợp bào
hô hấp, paramyxovirus, HCV và HIV-1.
Sinh khả dụng đường uống tuyệt đối của ribavirin là 45-64%, tăng khi ăn nhiều chất béo và giảm khi dùng đồng thời với thuốc kháng axit. Liên kết với
protein huyết tương không đáng kể, thể tích phân bố lớn và nồng độ dịch não tủy bằng khoảng 70% nồng độ trong huyết tương. Ribavirin đào thải chủ yếu qua
nước tiểu; do đó, độ thanh thải giảm ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30 mL/phút.
Liều cao hơn của ribavirin (nghĩa là 1000-1200 mg/ngày, theo cân nặng, thay vì 800 mg/ngày) hoặc thời gian điều trị dài hơn hoặc cả hai có thể hiệu quả
hơn ở những người có khả năng đáp ứng với điều trị thấp hơn (ví dụ: những người có kiểu gen 1 hoặc 4) hoặc ở những người đã tái phát. Điều này phải được
cân bằng với khả năng tăng độc tính. Thiếu máu tán huyết phụ thuộc vào liều xảy ra ở 10-20% bệnh nhân. Các tác dụng phụ tiềm ẩn khác là trầm cảm, mệt mỏi,
khó chịu, phát ban, ho, mất ngủ, buồn nôn và ngứa.
Chống chỉ định điều trị bằng ribavirin bao gồm thiếu máu, suy thận giai đoạn cuối, bệnh mạch máu thiếu máu cục bộ và mang thai. Ribavirin gây quái thai và
gây độc cho phôi ở động vật cũng như gây đột biến ở tế bào động vật có vú. Bệnh nhân tiếp xúc với thuốc không nên thụ thai trong ít nhất 6 tháng sau đó.
ĐẠI LÝ MỚI & ĐIỀU TRA
Các chất ức chế protease NS3/NS4A thế hệ thứ hai (ví dụ: faldaprevir, simeprevir, asunaprevir), chất ức chế nucleoside/nucleotide NS5Ĩ polymerase (ví dụ:
sofosbuvir, xem ở trên) và chất ức chế polymerase NS5B không phải nucleoside (ví dụ: deleobuvir) hiện đang được nghiên cứu lâm sàng . Mục tiêu là xác định
các chế độ điều trị mạnh và dung nạp tốt mà không cần sử dụng đồng thời interferon hoặc ribavirin; ngoài ra cần có các tác nhân có hoạt tính chống lại các
kiểu gen HCV khác với 1 (chẳng hạn như sofosbuvir). Các nhóm chất khác đang được phát triển bao gồm chất ức chế NS5A (ví dụ: daclatasvir), chất ức chế p7
và NS4B, chất ức chế cyclophilin và antisense oligonucleotide ức chế miR122 (ví dụ: miravirsen).
B THUỐC CHỐNG CÚM
Các chủng vi-rút cúm được phân loại theo protein lõi của chúng (ví dụ: A, B hoặc C), loài có nguồn gốc (ví dụ: gia cầm, lợn) và vị trí địa lý của vi-rút cúm.
phân lập, cúm A, chủng duy nhất gây ra đại dịch, được phân loại thành các phân nhóm 16 H (hemagglutinin) và 9 N (neuraminidase) đã biết dựa
trên các protein bề mặt. Mặc dù vi-rút cúm B thường chỉ lây nhiễm cho người nhưng vi-rút cúm A có thể lây nhiễm cho nhiều vật chủ khác nhau.
Các phân nhóm cúm A hiện tại đang lưu hành trong quần thể người trên toàn thế giới bao gồm H1N1, H1N2 và H3N2.
Mười lăm phân týp cúm gia cầm được biết là có khả năng lây nhiễm cho các loài chim, tạo ra một ổ chứa rộng lớn. Vi-rút thuộc phân nhóm H5 và
H7 (ví dụ: H5N1, H7N7 và H7N3) có thể nhanh chóng đột biến trong đàn gia cầm từ dạng gây bệnh thấp sang dạng gây bệnh cao và gần đây đã mở rộng
phạm vi vật chủ của chúng để gây bệnh cho cả gia cầm và người. Mối quan tâm đặc biệt là vi rút cúm gia cầm H5N1, lần đầu tiên gây nhiễm trùng
ở người (bao gồm cả bệnh nặng và tử vong) vào năm 1997 và đã trở thành bệnh lưu hành ở gia cầm Đông Nam Á từ năm 2003. Cho đến nay, sự lây lan
của vi rút H5N1 từ người sang người là rất hiếm. hạn chế và không bền vững. Tuy nhiên, sự xuất hiện của vi rút cúm H1N1 2009 (trước đây gọi
là “cúm lợn”) vào năm 2009-2010 đã gây ra đại dịch cúm đầu tiên (tức là sự bùng phát dịch bệnh toàn cầu do vi rút cúm mới gây ra) trong hơn 40
năm.
QSELTAMIVIR & ZANAMIVIR

Các chất ức chế neuraminidase oseltamivir và zanamivir, các chất tương tự của axit sialic, cản trở việc giải phóng vi rút cúm thế hệ con cháu
từ các tế bào chủ bị nhiễm bệnh, do đó ngăn chặn sự lây lan của nhiễm trùng trong đường hô hấp. Các tác nhân này tương tác cạnh tranh và đảo
ngược với vị trí enzyme hoạt động để ức chế hoạt động neuraminidase của virus ở nồng độ nanomol thấp, sự ức chế neuraminidase của virus dẫn
đến kết tụ các virion cúm mới được giải phóng với nhau và với màng của tế bào bị nhiễm bệnh. Không giống như amantadine và rimantadine,
oseltamivir và zanamivir có hoạt tính chống lại cả vi-rút cúm A và cúm B. Điều trị sớm là rất quan trọng vì sự sao chép của vi-rút cúm đạt cực
đại vào 24-72 giờ sau khi phát bệnh, bắt đầu liệu trình điều trị 5 ngày trong vòng 48 giờ sau khi phát bệnh sẽ làm giảm thời gian của các triệu
chứng, sự phát tán và lây truyền vi-rút, và tỷ lệ các biến chứng như viêm phổi, hen suyễn, nhập viện và tử vong. Dự phòng một lần mỗi ngày có
hiệu quả 70-90% trong việc ngăn ngừa bệnh sau khi phơi nhiễm.
Oseltamivir là một tiền chất dùng đường uống được kích hoạt bởi các esterase ở gan và phân bố rộng khắp cơ thể.
Liều lượng là 75 mg hai lần mỗi ngày trong 5 ngày để điều trị và 75 mg một lần mỗi ngày để phòng ngừa. Sinh khả dụng đường uống xấp xỉ 80%,
liên kết với protein huyết tương thấp và nồng độ trong tai giữa và dịch xoang tương tự như trong huyết tương. Thời gian bán hủy của
oseltamivir là 6-10 giờ, và bài tiết qua lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận. Probenecid làm giảm 50% độ thanh thải oseltamivir ở thận. Nồng độ
huyết thanh của oseltamivir carboxylate, chất chuyển hóa có hoạt tính của oseltamivir, tăng khi chức năng thận suy giảm; do đó, liều lượng nên
được điều chỉnh ở bệnh nhân suy thận. Các tác dụng phụ tiềm ẩn bao gồm buồn nôn, nôn và nhức đầu. Dùng oseltamivir cùng với thức ăn không cản
trở sự hấp thu và có thể làm giảm buồn nôn và nôn.
Mệt mỏi và tiêu chảy cũng đã được báo cáo và dường như phổ biến hơn khi sử dụng dự phòng. Phát ban rất hiếm. Các sự kiện thần kinh tâm thần
(tự gây thương tích hoặc mê sảng) đã được báo cáo, đặc biệt là ở thanh thiếu niên và người lớn sống ở Nhật Bản.
Zanamivir được đưa trực tiếp vào đường hô hấp qua đường hô hấp. Mười đến hai mươi phần trăm hợp chất hoạt động đến phổi và phần còn
lại lắng đọng ở hầu họng. Nồng độ của thuốc trong đường hô hấp được ước tính là hơn 1000 lần so với nồng độ ức chế 50% đối với neuraminidase
và thời gian bán thải ở phổi là 2,8 giờ. Năm đến mười lăm phần trăm tổng liều (10 mg hai lần mỗi ngày trong 5 ngày để điều trị và 10 mg một
lần mỗi ngày để phòng ngừa) được hấp thu và bài tiết qua nước tiểu với sự chuyển hóa tối thiểu. Các tác dụng phụ tiềm ẩn bao gồm ho, co thắt
phế quản (đôi khi nghiêm trọng), giảm chức năng phổi có hồi phục và khó chịu ở mũi và họng thoáng qua. Không khuyến cáo sử dụng Zanamivir cho
bệnh nhân mắc bệnh đường thở tiềm ẩn. Cả oseltamivir và zanamivir đều có sẵn ở dạng tiêm tĩnh mạch trên cơ sở sử dụng từ bi của nhà sản xuất.
Mặc dù khả năng kháng oseltamivir và zanamivir có thể xuất hiện trong quá trình điều trị và có thể lây truyền, gần 100% các chủng vi-rút
H1N1, H3N2 và cúm B được Trung tâm Kiểm soát Dịch bệnh thử nghiệm cho mùa 2012-2013 vẫn nhạy cảm với cả hai tác nhân. Tuy nhiên, tình trạng
kháng Oseltamivir đã được ghi nhận ở các chủng vi-rút cúm gia cầm mới H7N9, trong một trường hợp dường như xuất hiện trong quá trình điều trị.
AMANTADINE & RIMANTADINE

Amantadine (1-aminoadamantane hydrochloride) và dẫn xuất a-metyl của nó, rimantadine, là các amin ba vòng thuộc họ adamantane có tác dụng ngăn
chặn kênh ion proton M2 của hạt vi rút và ức chế RNA của vi rút không phủ lên các tế bào chủ bị nhiễm vi rút, do đó ngăn chặn sự nhân lên của
nó . Chúng chỉ hoạt động chống lại cúm A. Rimantadine có hoạt tính gấp bốn đến mười lần so với amantadine trong ống nghiệm. Amantadine được
hấp thu tốt và 67% liên kết với protein. Thời gian bán hủy trong huyết tương của nó là 12-18 giờ và thay đổi tùy theo độ thanh thải creatinine.
Rimantadine liên kết với protein khoảng 40% và có thời gian bán hủy từ 24-36 giờ. Nồng độ dịch tiết mũi và nước bọt xấp xỉ nồng độ trong huyết
thanh, và nồng độ dịch não tủy bằng 52-96% nồng độ trong huyết thanh; Nồng độ rimantadine trong dịch mũi trung bình cao hơn 50% so với nồng độ
trong huyết tương. Amantadine được bài tiết dưới dạng không thay đổi trong nước tiểu, trong khi rimantadine trải qua quá trình chuyển hóa
rộng rãi bằng cách hydroxyl hóa, liên hợp và glucuronid hóa trước khi bài tiết qua nước tiểu. Cần giảm liều đối với cả thuốc ở người cao tuổi
và bệnh nhân suy thận, và đối với rimantadine ở bệnh nhân suy gan rõ rệt.
Trong trường hợp không có kháng thuốc, cả amantadine và rimantadine, với liều 100 mg hai lần mỗi ngày hoặc 200 mg một lần mỗi ngày, đều có
tác dụng bảo vệ 70-90% trong việc ngăn ngừa bệnh lâm sàng khi được bắt đầu trước khi tiếp xúc. Khi bắt đầu trong vòng 1-2 ngày sau khi phát
bệnh, thời gian sốt và các triệu chứng toàn thân giảm 1-2 ngày. Tuy nhiên, do tỷ lệ kháng thuốc cao ở cả hai loại vi-rút H1N1 và H3N2,
những tác nhân này không còn được khuyến cáo để phòng ngừa hoặc điều trị bệnh cúm.
Các tác dụng phụ thường gặp nhất là trên đường tiêu hóa (buồn nôn, chán ăn) và hệ thần kinh trung ương (bồn chồn, khó tập trung, mất ngủ, choáng
váng). Các tác dụng phụ nghiêm trọng hơn (ví dụ: thay đổi hành vi rõ rệt, mê sảng, ảo giác, kích động và co giật) có thể là do sự thay đổi chất dẫn truyền
thần kinh dopamin (xem Chương 28); ít gặp hơn với rimantadine so với amantadine; có liên quan đến nồng độ cao trong huyết tương; có thể xảy ra thường
xuyên hơn ở bệnh nhân suy thận, rối loạn co giật hoặc tuổi cao; và có thể tăng lên khi dùng đồng thời thuốc kháng histamine, thuốc kháng cholinergic,
hydrochlorothiazide và trimethoprim-sulfamethoxazole. Các biểu hiện lâm sàng của hoạt tính kháng cholinergic có xu hướng xuất hiện trong quá liều amantadine
cấp tính.
Cả hai tác nhân đều gây quái thai và gây độc phôi ở loài gặm nhấm, và các dị tật bẩm sinh đã được báo cáo sau khi tiếp xúc trong thời kỳ mang thai.
CƠ QUAN ĐIỀU TRA
Chất ức chế neuraminidase peramivir, một chất tương tự cyclopentane, có hoạt tính chống lại cả virut cúm A và B. Peramivir đã được FDA cho phép sử dụng
khẩn cấp tạm thời để tiêm tĩnh mạch vào tháng 11 năm 2009 do đại dịch H1N1, nhưng hiện không được phép sử dụng ở Hoa Kỳ. Các tác dụng phụ được báo cáo
bao gồm tiêu chảy, buồn nôn, nôn và giảm bạch cầu trung tính. Một chất ức chế neuraminidase tác dụng kéo dài, laninamivir octanoate, có thể duy trì hoạt
động chống lại vi rút kháng oseltamivir. DAS181 là một tác nhân kháng vi-rút hướng vào vật chủ hoạt động bằng cách loại bỏ thụ thể vi-rút, axit sialic,
khỏi các cấu trúc glycan liền kề.
■ CÁC TÁC NHÂN KHÁNG VI-RÚT KHÁC
GIAO DIỆN
Interferon đã được nghiên cứu cho nhiều chỉ định lâm sàng. Ngoài nhiễm HBV và HCV (xem Antihepatitis: Agents), tiêm interferon alfa-2b hoặc alfa-n3 vào tổn
thương có thể được sử dụng để điều trị bệnh acuminata condylomata (xem Chương 61).
RIBAVIRIN
Ngoài đường uống để điều trị nhiễm HCV kết hợp với interferon alfa (xem Thuốc chống viêm gan). ribavirin khí dung được sử dụng bằng máy phun sương (20 mg/
rnL trong 12-18 giờ mỗi ngày) cho trẻ em và trẻ sơ sinh bị viêm tiểu phế quản hoặc viêm tiểu phế quản do vi rút hợp bào hô hấp (RSV) nặng hoặc viêm phổi
để giảm mức độ nghiêm trọng và thời gian mắc bệnh. Ribavirin khí dung cũng đã được sử dụng để điều trị nhiễm trùng cúm A và B nhưng không được sử dụng
rộng rãi. Hấp thu toàn thân thấp (<1%). Ribavirin khí dung có thể gây kích ứng kết mạc hoặc phế quản và thuốc khí dung có thể kết tủa trên kính áp tròng.
Ribavirin gây quái thai và gây độc cho phôi thai. Nhân viên y tế và phụ nữ mang thai nên được bảo vệ chống phơi nhiễm kéo dài qua đường hô hấp.
Ribavirin tiêm tĩnh mạch làm giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân sốt Lassa và sốt xuất huyết do virus khác nếu bắt đầu sớm. Nồng độ cao ức chế vi rút West
Nile trong ống nghiệm, nhưng dữ liệu lâm sàng còn thiếu. Lợi ích lâm sàng đã được báo cáo trong các trường hợp viêm phổi do sởi nghiêm trọng và một số
bệnh viêm não nhất định, và việc truyền liên tục ribavirin đã làm giảm sự phát tán vi rút ở một số bệnh nhân bị nhiễm trùng đường hô hấp dưới nặng hoặc
nhiễm trùng á cúm. Ở trạng thái ổn định, nồng độ dịch não tủy bằng khoảng 70% nồng độ trong huyết tương.
PALIVIZUMAB
Palivizumab là một kháng thể đơn dòng được nhân bản hóa nhằm chống lại một epitope ở vị trí kháng nguyên A trên protein bề mặt F của RSV. Nó được cấp phép
để ngăn ngừa nhiễm RSV ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có nguy cơ cao, chẳng hạn như trẻ sinh non và những trẻ mắc chứng loạn sản phế quản phổi hoặc bẩm sinh.
bệnh tim. Một thử nghiệm có đối chứng với giả dược bằng cách tiêm bắp mỗi tháng một lần (15 mg/kg) trong 5 tháng bắt đầu từ đầu mùa RSV đã chứng minh giảm
55% nguy cơ nhập viện do RSV ở những bệnh nhân được điều trị, cũng như giảm cần bổ sung oxy, mức độ nghiêm trọng của bệnh và nhu cầu được chăm sóc đặc
biệt.
Mặc dù các chủng kháng thuốc đã được phân lập trong phòng thí nghiệm nhưng chưa có chủng kháng thuốc nào được xác định trên lâm sàng. Các tác dụng phụ
tiềm ẩn bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp trên, sốt, viêm mũi, phát ban, tiêu chảy, nôn mửa, ho, viêm tai giữa và tăng nồng độ aminotransferase trong huyết
thanh.
Các tác nhân đang được điều tra để điều trị hoặc dự phòng bệnh nhân nhiễm RSV bao gồm can thiệp RNA (RNAi)
trị liệu ALN-RSVO và benzodiazepine RSV604.
IMIQUIMOD
Imiquimod là một công cụ điều chỉnh phản ứng miễn dịch được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị tại chỗ mụn cóc sinh dục ngoài và quanh hậu môn (tức
là, condyloma acuminatum; xem Chương 61). Kem 5% được bôi ba lần mỗi tuần và rửa sạch sau mỗi lần bôi 6-10 giờ.
Tái phát dường như ít phổ biến hơn sau khi điều trị bằng phương pháp xâm lấn. Imiquimod cũng có thể có hiệu quả chống u mềm lây
nhưng không được cấp phép tại Hoa Kỳ cho chỉ định này. Phản ứng da cục bộ là tác dụng phụ phổ biến nhất; những điều này có xu
hướng giải quyết trong vòng vài tuần sau khi điều trị. Tuy nhiên, những thay đổi sắc tố da có thể kéo dài. Các tác dụng phụ toàn
thân như mệt mỏi và hội chứng giống cúm đôi khi đã được báo cáo.
GINXniCHAMf CÓ SẴN CÓ SẴN* IllAi
Atawr Gcrifiu. faiiwi

ImiQuimod Gfnrx, Ald.viijXbm
AbaiartAimiviứré sương mù
IraliiMi CibhM
AbyjwbmiYuáM/ndoựudini! wvir
Intcriofon iMli Rofew-A
Acytoviỉ frfltucZovuAX
InieifwonaHaZb InitiationA
Adelwif Gtfienc. hepwii

InwIercnalfa-JlVtibdflmi RebfUwi
AmantadiM Gflwnc. Rcywr đối Imcrle'cn *intJ

AJieranN
AUMIMW xứng
IntcfkionaHaconl giả mạo
(kittpưvir LamivudiM Genwc, Epivir rpivu HHV
CKWwif Genera, Va'jde

Lamivudine/ndoûdinf lược
(hiunavii
lamivudinft'ahjavir//i(iovudine Truivỉr
Pw«a(mw được chụp bằng iltowil)
Lopimwtaaw KAIMQ
ũciivứdine Rwcriptoi
MâTđviệtbc Sdfentry
(hdarwe(didKMytíWf. MI Genera. Vidft.vy«-K
DaowM Ndfinaw Viracept

*bwi(OTi'»ttocw.nw)
Nwrapinp Gmfflc.tawii
BrifflU
Scntiva
tamHlu
OKtamiro
Emtraiuthne Emtriva
Palvuunub Sytwflii
EffltratabrfleiVnofoW ĩruvMỈđ
Peglntẹrtemn M h IpttjyUted inirHcton

EmtfiiiUbmeAcnoloirir/flfnviftn/ Atripii
aH*-2|)
WUVUIMM trái ngược
PK giới thiệu
Pvglntedfmn Ipcgylated
tham gia/ int«feranaếa-2bl

wudf
ẾĩMdtirtp
Iftteierae Pencidovir
sương mù
famciclovir chi. gia đình Ráltcợravlr iwntww
Fwmjifnjwli Ù0VI
RMn Genetk. kể lại
faamei Chung. Imuvif

Rlbavmn'mtprh'ranalla-Jb IWtron
Gancidow
chi. Cytffrtiw Rihwinn Aeiniol Wúòte
RilptVifirw EdunN đã đọc
fawfovlf lipraiwli
apbvw
Compkra
RilpiYirirwi'emlricitabine/ terwfow
Influfidiiw Vitw chung
RirtứrtUdine Gtnwk, Flutoddinr

Valdiyclwif Genenc, Giá trị #
Ritonavir Norvir
valgMwtow valcyte
Saquinavií InviravQ
ZakriabiMididttxytytidiM.ddC) Hivid (Đã rút tiền)
ZaumMf giải trí

Solostovil swaldi
Stdvudine Chung, ZerilZeritXR

Zidovudine (widwhyiMiw, A2T) chi, fietraw
Zidovudinetoftwudiw lược
teiaprew Ấn Độ
Tdbrvudinp Tyala
Zidỡvudinw1amr>DdnW/.ibỏcavir tririvir

Thuốc kháng virus. Thuốc Med Lett Ther 2013;ll:19.
Hsu J et al: Thuốc kháng vi-rút để điều trị bệnh cúm. Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các nghiên cứu quan sát. Ann Intern Med 2012:156:512.
Liang TJ, Ghany MG: Các liệu pháp điều trị nhiễm vi-rút viêm gan c hiện tại và tương lai. N Engl J Med 2013;368:1907.
Hội đồng về Hướng dẫn điều trị bằng thuốc kháng vi-rút cho người lớn và thanh thiếu niên: Hướng dẫn sử dụng thuốc kháng vi-rút ở người lớn và thanh thiếu niên nhiễm HIV-1. Sở
Dịch vụ Y tế và Nhân sinh. http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles.AdultandAdolescentGL.pdf.
Hội đồng điều trị phụ nữ mang thai nhiễm HIV và dự phòng lây truyền chu sinh: Khuyến nghị sử dụng thuốc kháng vi-rút ở phụ nữ mang thai nhiễm HIV-l
Phụ nữ bị nhiễm bệnh vì sức khỏe bà mẹ và các biện pháp can thiệp để giảm lây truyền HIV chu sinh ở Hoa Kỳ. Ngày 31 tháng 7 năm 2012. http://
aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/PerinatalGL.pdf.
Thompson MA và cộng sự Điều trị bằng thuốc kháng vi-rút đối với nhiễm HIV ở người trưởng thành: Khuyến nghị năm 2012 của Hội đồng Chống vi-rút Quốc tế - Hoa Kỳ. JAMA 2012;308(4):387.
CÁC TRANG WEB LIÊN QUAN
http://www. aidinfo. không. chính
phủ http://www. hiv-tương tác thuốc. tổ chức
http://www. hivinsite. com
http://www. iasusa. tổ chức
Liệu pháp kháng vi-rút kết hợp chống lại cả HIV và vi-rút viêm gan B (HBV) được chỉ định ở bệnh nhân này, do tải lượng vi-rút
cao và số lượng tế bào CD4 thấp. Tuy nhiên, việc sử dụng methadone và có thể uống quá nhiều rượu cần phải thận trọng.
Tenofovir và emtricitabine (hai chất ức chế men sao chép ngược nucleoside/nucleotide) sẽ là những lựa chọn tuyệt
vời làm thành phần của chế độ điều trị ban đầu, vì cả hai đều có hoạt tính chống lại HIV-1 và HBY không tương tác với
methadone và có sẵn ở dạng cố định, một lần mỗi ngày. phối hợp liều lượng. Efavirenz, một chất ức chế men sao chép ngược
nonnucleoside, có thể được thêm vào và vẫn duy trì phác đồ một lần mỗi ngày. Có một số lựa chọn thay thế khác là tốt. Trước
khi bắt đầu phác đồ này, nên kiểm tra chức năng thận, đánh giá nồng độ HBVDNA và xem xét xét nghiệm mật độ khoáng của xương.
Cần loại trừ khả năng mang thai và bệnh nhân nên được tư vấn rằng không nên dùng efavirenz trong thời kỳ mang thai. Nên tránh
uống rượu. Khả năng giảm nồng độ methadone với efavirenz đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ và có thể tăng liều methadone. Cuối
cùng, bệnh nhân nên được biết rằng việc ngừng đột ngột các loại thuốc này có thể làm bùng phát viêm gan cấp tính.
CHƯƠNG 50
Các chất kháng khuẩn khác; thuốc khử trùng,

Thuốc sát trùng & tiệt trùng
Daniel H. Deck, PharmD, & Lisa G. Winston, MD*
Một người đàn ông 56 tuổi được đưa vào phòng chăm sóc đặc biệt của một bệnh viện để điều trị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng. Anh ta nhận được
ceftriaxone và azithromycin khi nhập viện, cải thiện nhanh chóng và được chuyển đến một phòng bệnh bán tư nhân. Vào ngày thứ 7 sau khi nhập viện,
bệnh nhân bị tiêu chảy nhiều với 8 lần đi tiêu nhưng mặt khác thì ổn định về mặt lâm sàng. Nhiễm trùng Clostridium difficile được xác nhận bằng
xét nghiệm phân. Điều trị tiêu chảy của bệnh nhân được chấp nhận là gì? Bệnh nhân được chuyển đến phòng một giường. Nhân viên dọn phòng hỏi sản
phẩm nào nên được sử dụng để làm sạch phòng cũ của bệnh nhân. Tại sao?
H METRONIDAZOLE, MUPIROCIN, POLYMYXIN, & TIỂU ĐƯỜNG

thuốc sát trùng
METRONIDAZOLE
Metronidazole là thuốc chống đơn bào nitroimidazole (xem Chương 52) cũng có hoạt tính kháng khuẩn mạnh đối với vi khuẩn kỵ khí, bao gồm các loài
Bacteroides và Clostridium. Metronidazole được hấp thu chọn lọc bởi vi khuẩn kỵ khí và động vật nguyên sinh nhạy cảm.
Sau khi được hấp thụ bởi các vi khuẩn kỵ khí, nó sẽ bị khử một cách phi enzym bằng cách phản ứng với ferredoxin đã khử. Sự giảm thiểu này dẫn đến các
sản phẩm gây độc cho các tế bào kỵ khí và cho phép chúng tích lũy có chọn lọc trong các vi sinh vật kỵ khí. Các chất chuyển hóa của metronidazole được
đưa vào DNA của vi khuẩn, tạo thành các phân tử không ổn định. Hành động này chỉ xảy ra; khi metronidazole bị giảm một phần, và bởi vì sự giảm này
thường chỉ xảy ra trong các tế bào kỵ khí nên nó có tác dụng tương đối ít đối với tế bào người hoặc vi khuẩn hiếu khí.
Metronidazole được hấp thu tốt sau khi uống, phân bố rộng rãi trong các mô và đạt nồng độ trong huyết thanh 4-6 mcg/mL sau liều uống 250 mg. Nó
cũng có thể được tiêm tĩnh mạch. Thuốc thấm tốt vào dịch não tủy và não, đạt nồng độ tương tự như trong huyết thanh. Metronidazole được chuyển hóa
ở gan và có thể tích lũy ở bệnh nhân suy gan.
Metronidazole được chỉ định để điều trị nhiễm trùng kỵ khí hoặc hỗn hợp trong ổ bụng (phối hợp với các thuốc khác có hoạt tính chống vi khuẩn hiếu
khí), viêm âm đạo (nhiễm trichomonas, viêm âm đạo do vi khuẩn), nhiễm trùng Clostridium difficile và áp xe não. Liều thông thường là 500 mg, ba lần
mỗi ngày, uống hoặc tiêm tĩnh mạch (30 mg/kg/ngày). Viêm âm đạo có thể đáp ứng với liều duy nhất 2 g. Một loại gel âm đạo có sẵn để sử dụng tại chỗ.
Các tác dụng phụ bao gồm buồn nôn, tiêu chảy, viêm miệng và bệnh thần kinh ngoại vi khi sử dụng kéo dài. Metronidazole có tác dụng giống như
disulfiram, và bệnh nhân nên được hướng dẫn tránh uống rượu. Mặc dù gây quái thai ở một số động vật, nhưng metronidazole không liên quan đến tác
dụng này ở người. Các tính chất khác của metronidazole được thảo luận trong Chương 52.
Một tác nhân có cấu trúc tương tự, tinidazole, là thuốc dùng một lần mỗi ngày được chấp thuận để điều trị nhiễm trichomonas, nhiễm giardia, amip,
và viêm âm đạo do vi khuẩn. Nó cũng hoạt động chống lại vi khuẩn kỵ khí, nhưng không được chấp thuận để điều trị nhiễm trùng kỵ khí.
MUPIROCIN
Mupirocin (pseudomonic acid) là một chất tự nhiên được sản xuất bởi Pseudomonas fluorescens. Nó nhanh chóng bị bất hoạt sau khi hấp thụ và mức độ toàn
thân không thể phát hiện được. Nó có sẵn dưới dạng thuốc mỡ bôi ngoài da.
Mupirocin có hoạt tính chống lại cầu khuẩn gram dương, bao gồm các chủng Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin và kháng methicillin.
Mupirocin ức chế isoleucyl tRNA synthetase của tụ cầu khuẩn. Kháng thuốc ở mức độ thấp, được định nghĩa là nồng độ ức chế tối thiểu c (MIC) lên tới
100 mcg/mL, là do đột biến điểm trong gen của enzym đích. Kháng thuốc ở mức độ thấp đã được quan sát thấy sau khi sử dụng kéo dài. Tuy nhiên, nồng độ
tại chỗ đạt được khi bôi ngoài da cao hơn hẳn mức MIC này và mức kháng thuốc này không dẫn đến thất bại lâm sàng. Đề kháng cấp độ cao^ với MIC vượt
quá 1000 mcg/mL, là do sự hiện diện của

của gen isoleucyl tRNA synthetase thứ hai, được mã hóa bởi plasmid'. Kháng chiến cấp độ cao dẫn đến mất hoàn toàn hoạt động.
Các chủng có sức đề kháng cao đã gây ra các đợt bùng phát nhiễm trùng tụ cầu và sự xâm nhập của tụ cầu liên quan đến bệnh viện. Mặc dù tỷ lệ đề kháng cao hơn gặp
phải khi sử dụng nhiều mupirocin, nhưng hầu hết các chủng tụ cầu vẫn còn nhạy cảm.
Mupirocin được chỉ định để điều trị tại chỗ các nhiễm trùng da nhẹ, chẳng hạn như bệnh chốc lở (xem Chương 61). Bôi tại chỗ trên những vùng bị nhiễm trùng
rộng, chẳng hạn như vết loét do tư thế nằm hoặc vết thương phẫu thuật hở, là một yếu tố quan trọng dẫn đến sự xuất hiện của các chủng kháng mupirocin và không
được khuyến cáo. Mupirocin tạm thời loại bỏ tụ cầu vàng trong mũi của bệnh nhân hoặc nhân viên y tế, nhưng kết quả còn lẫn lộn về khả năng ngăn ngừa nhiễm trùng
tụ cầu sau đó.
POLYMYXIN
Các polymyxin là một nhóm các peptit cơ bản hoạt động chống lại vi khuẩn gram âm và bao gồm polymyxin B và polymyxin E (colistin). Polymyxin hoạt động như chất
tẩy rửa cation. Chúng bám vào và phá vỡ màng tế bào vi khuẩn. The} cũng liên kết và làm bất hoạt nội độc tố. Các vi khuẩn gram dương, Proteus sp và Neisseria sp
đều kháng thuốc.
Do độc tính đáng kể của chúng khi sử dụng toàn thân (đặc biệt là độc tính trên thận), polymyxin, cho đến gần đây, phần lớn bị hạn chế sử dụng tại chỗ. Thuốc
mỡ chứa polymyxin B, 0,5 mg/g, trong hỗn hợp với bacitracin hoặc neomycin (hoặc cả hai) thường được bôi lên các tổn thương bề mặt da bị nhiễm trùng. Sự xuất
hiện của các chủng Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa và Enterobacteriaceae có khả năng kháng tất cả các tác nhân khác đã làm gia tăng sự quan tâm
đến polymyxin như là tác nhân ngoài đường tiêu hóa để điều trị cứu cánh các bệnh nhiễm trùng do các vi sinh vật này gây ra.
FIDAXOMICIN
Fidaxomicin là một loại kháng sinh vòng lớn, phổ hẹp, có hoạt tính chống lại vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí gram dương nhưng không có hoạt tính chống lại vi khuẩn
gram âm. Fidaxomicin ức chế quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn bằng cách gắn vào tiểu đơn vị sigma của RNA polymerase.
Khi dùng đường uống, sự hấp thu toàn thân không đáng kể nhưng nồng độ trong phân cao. Fidaxomicin đã được FDA chấp thuận để điều trị nhiễm C difficile ở người
lớn. Nó có hiệu quả như vancomycin đường uống và có thể liên quan đến tỷ lệ bệnh tái phát thấp hơn. Fidaxomicin được dùng đường uống dưới dạng viên 200 mg hai
lần mỗi ngày trong 10 ngày.
KHỬ TRÙNG TIỂU ĐƯỜNG
Thuốc sát trùng đường tiết niệu là thuốc uống có hoạt tính kháng khuẩn trong nước tiểu nhưng có rất ít hoặc không có tác dụng kháng khuẩn toàn thân. Tính hữu
dụng của chúng chỉ giới hạn trong nhiễm trùng đường tiết niệu dưới.
Nitrofurantoin
Ở liều điều trị, nitrofurantoin có tác dụng diệt khuẩn đối với nhiều vi khuẩn gram dương và gram âm; tuy nhiên, p aeruginosa và nhiều chủng Proteus vốn đã kháng
thuốc. Nitrofurantoin có một cơ chế hoạt động phức tạp chưa được hiểu đầy đủ.
Hoạt động kháng khuẩn dường như tương quan với sự chuyển đổi nội bào nhanh chóng của nitrofurantoin thành các chất trung gian có tính phản ứng cao nhờ các chất
khử của vi khuẩn. Các chất trung gian này phản ứng không đặc hiệu với nhiều protein của ribosome và phá vỡ quá trình tổng hợp protein, RNA, DNA và các quá trình
trao đổi chất. Người ta không biết hoạt động nhân lên nào của nitrofurantoin chịu trách nhiệm chính cho hoạt động diệt khuẩn của nó.
Không có kháng chéo giữa nitrofurantoin và các chất chống vi trùng khác, và sự kháng thuốc xuất hiện từ từ. Khi khả năng kháng trimethoprim-sulfamethoxazole
và fluoroquinolones trở nên phổ biến hơn ở Escherichia coli, nitrofurantoin đã trở thành một thuốc uống thay thế quan trọng để điều trị nhiễm trùng đường tiết
niệu không biến chứng.
Nitrofurantoin được hấp thu tốt sau khi uống. Nó được chuyển hóa và bài tiết nhanh đến mức không đạt được tác dụng kháng khuẩn toàn thân. Thuốc được bài
tiết vào nước tiểu bằng cả quá trình lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Với liều trung bình hàng ngày, nồng độ thuốc đạt được trong nước tiểu là 200 mcg/mL.
Trong trường hợp suy thận, nồng độ trong nước tiểu không đủ để kháng khuẩn, nhưng nồng độ trong máu cao có thể gây độc. Nitrofurantoin chống chỉ định ở bệnh nhân
suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 60 mL/phút).
Liều dùng cho nhiễm trùng đường tiết niệu ở người lớn là 100 mg uống bốn lần mỗi ngày. Công thức tác dụng kéo dài (Macrobid) có thể uống hai lần mỗi ngày.
Mỗi viên nang tác dụng kéo dài chứa hai dạng nitrofurantoin. Hai mươi lăm phần trăm là nitrofurantoin đa tinh thể, có tốc độ hòa tan và hấp thụ chậm hơn so với
nitrofurantoin monohydrat. 75% còn lại là nitrofurantoin monohydrat chứa trong hỗn hợp bột, khi tiếp xúc với dịch dạ dày và ruột sẽ tạo thành một ma trận gel giải
phóng nitrofurantoin theo thời gian.
Thuốc không được dùng để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu trên. Nên giữ pH nước tiểu dưới 5,5, điều này rất quan trọng
tăng cường hoạt tính của thuốc. Một liều nitrofurantoin duy nhất hàng ngày, 100 mg, có thể ngăn ngừa nhiễm trùng đường tiết niệu tái phát ở một số phụ nữ.
Chán ăn, buồn nôn và nôn là những tác dụng phụ chính của nitrofurantoin. Bệnh thần kinh và thiếu máu tán huyết xảy ra ở bệnh nhân thiếu hụt glucose-6-phosphate
dehydrogenase. Nitrofurantoin đối kháng với tác dụng của axit nalidixic. Phát ban, thâm nhiễm và xơ hóa phổi, và các phản ứng quá mẫn khác đã được báo cáo.
Methenamine Mandelate & Methenamine Hippurate Methenamine

mandelate là muối của axit mandelic và methenamine và có đặc tính của cả hai chất khử trùng đường tiết niệu này.
Methenamine hippurate là muối của axit hippuric và methenamine. Dưới pH 5,5, methenamine giải phóng formaldehyde, là chất kháng khuẩn (xem Aldehyd bên dưới).
Axit mandelic hoặc axit hippuric dùng đường uống được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu, trong đó các thuốc này có tác dụng diệt khuẩn đối với một số
vi khuẩn gram âm khi pH nhỏ hơn 5,5.
Methenamine mandelate, 1 g bốn lần mỗi ngày, hoặc methenamine hippurate, 1 g hai lần mỗi ngày bằng đường uống (trẻ em, 50 mg/kg/ngày hoặc 30 mg/kg/ngày,
tương ứng), chỉ được sử dụng như một chất khử trùng tiết niệu để ức chế, không điều trị, nhiễm trùng đường tiết niệu. Các chất axit hóa (ví dụ, axit ascorbic,
4-12 g/ngày) có thể được dùng để giảm pH nước tiểu xuống dưới 5,5. Không nên dùng đồng thời sulfonamid vì chúng có thể tạo thành hợp chất không hòa tan với
formaldehyde do methenamine giải phóng. Những người dùng methenamine mandelate có thể biểu hiện các xét nghiệm tăng giả đối với các chất chuyển hóa catecholamine.
H CHẤT KHỬ TRÙNG, KHỬ MÙI & KHỬ TRÙNG
Chất khử trùng là tác nhân hóa học hoặc quy trình vật lý ức chế hoặc tiêu diệt vi sinh vật (Bảng 50-1). Thuốc sát trùng là các tác nhân hóa học khử trùng có độc
tính đủ thấp đối với tế bào vật chủ mà chúng có thể được sử dụng trực tiếp trên da, niêm mạc hoặc vết thương.
Chất khử trùng tiêu diệt cả tế bào sinh dưỡng và bào tử khi áp dụng cho vật liệu trong thời gian và nhiệt độ thích hợp. Một số thuật ngữ được sử dụng trong ngữ
cảnh này được định nghĩa trong Bảng 50-2.
BẢNG 50-1 Hoạt tính của chất khử trùng.

SKlirh VlrusH chữ thrr
Bà? grơm jmfbic
AosiWve NtydtM tyll

chắc chắn
SpỈỈ Fflrtpi Atal,
CHÀO H5 s R S V r
AWi inopropnnQl.
tfftklMll
Aldfhydre Icjni jr.ilric" CHÀO. Mỹ MS 1(^1 S bệnh đa xơ cứng

S r
hyde, forfriiiidehydt) r
r
hlqrtiixriirrf- glwonitt tfi MS R V r r
ftì HS ThS Í (pH7.6j S J I.ỎL chị Í MSLiitoyb
hypoLhbnk1 , đi-ốt clo cao C0Ễ1C1 kết luận
Hcnclil«D|rfiPM r r r r r r r r
Pơiidoot, M
HS Mỹ 5 5 r S
5 (ở độ chính s R
xác cao
Phenol, bậc bốn H5 Xin chào bệnh đa xơ cứng

r 5 r S *— fl
jnimnniuiTi campounth
It, lughyíUkfỉttít J. ức chế, Ml. nudffJtity ỉUiítíriblr H. iỂKUtdni. V. wiukAr..., ncdỉti
BẢNG 50-2 Các thuật ngữ thường được sử dụng liên quan đến việc tiêu diệt vi sinh vật bằng hóa chất và vật lý.
Sát trùng Áp dụng một tác nhân lên mô sống nhằm mục đích ngăn ngừa nhiễm trùng
khử nhiễm
Tiêu diệt hoặc giảm đáng kể số lượng hoặc hoạt
động của vi sinh vật
khử trùng
Xử lý hóa học hoặc vật lý tiêu diệt hầu hết vi
khuẩn hoặc vi rút sinh dưỡng, nhưng không tiêu
diệt bào tử, trong hoặc trên bề mặt vô tri
vệ sinh Giảm tải lượng vi sinh vật trên bề mặt vô tri
đến mức được coi là chấp nhận được cho mục đích
sức khỏe cộng đồng
Khử trùng
Một quy trình nhằm tiêu diệt hoặc loại bỏ tất cả
các loại vi sinh vật, bao gồm cả bào tử và thường
bao gồm cả vi rút, với xác suất sống sót thấp có
thể chấp nhận được
thanh trùng Quá trình tiêu diệt vi sinh vật không

sinh bào tử bằng nước nóng hoặc hơi nước ở
65-100%
Khử trùng ngăn ngừa nhiễm trùng bằng cách giảm số lượng sinh vật có khả năng lây nhiễm bằng cách tiêu diệt, loại bỏ hoặc pha loãng chúng.
Việc khử trùng có thể được thực hiện bằng cách sử dụng các tác nhân hóa học hoặc sử dụng các tác nhân vật lý như bức xạ ion hóa, nhiệt khô
hoặc ẩm hoặc hơi nước quá nhiệt (nồi hấp, 120°C) để tiêu diệt vi sinh vật. Thường sử dụng kết hợp các tác nhân, ví dụ như nước và nhiệt
độ vừa phải theo thời gian (thanh trùng); ethylene oxide và nhiệt ẩm (chất khử trùng); hoặc thêm chất khử trùng vào chất tẩy rửa. Việc ngăn
ngừa nhiễm trùng cũng có thể đạt được bằng cách rửa, làm loãng sinh vật có khả năng lây nhiễm hoặc bằng cách thiết lập một rào cản, ví dụ
như găng tay, bao cao su hoặc mặt nạ phòng độc, ngăn mầm bệnh xâm nhập vào vật chủ.
Vệ sinh tay có lẽ là biện pháp quan trọng nhất để ngăn ngừa lây truyền các tác nhân lây nhiễm từ người này sang người khác hoặc từ những
vùng có lượng vi khuẩn cao, ví dụ như miệng, mũi hoặc ruột, đến các vị trí có khả năng lây nhiễm. Nước rửa tay, xà phòng và nước ấm có cồn
nước được sử dụng để loại bỏ vi khuẩn. Chất khử trùng da cùng với chất tẩy rửa và nước thường được sử dụng trước khi phẫu thuật để tẩy tế bào chết cho
tay của bác sĩ phẫu thuật.
Việc đánh giá hiệu quả của thuốc sát trùng, khử trùng và tiệt trùng, mặc dù về nguyên tắc có vẻ đơn giản, nhưng lại rất phức tạp.
Các yếu tố trong bất kỳ đánh giá nào bao gồm sức đề kháng nội tại của vi sinh vật, số lượng vi sinh vật hiện diện, quần thể hỗn hợp các sinh vật, lượng
chất hữu cơ hiện có (ví dụ: máu, phân, mô), nồng độ và độ ổn định của chất khử trùng hoặc chất khử trùng, thời gian và nhiệt độ tiếp xúc, độ pH, và hydrat
hóa và liên kết của tác nhân với các bề mặt. Các xét nghiệm cụ thể, tiêu chuẩn hóa về hoạt động được xác định cho mỗi lần sử dụng. Độc tính đối với con
người cũng phải được đánh giá. Tại Hoa Kỳ, Cơ quan Bảo vệ Môi trường (EPA) quy định chất khử trùng và chất khử trùng và FDA quy định chất khử trùng.
Người sử dụng thuốc sát trùng, khử trùng và tiệt trùng cần cân nhắc độc tính ngắn hạn và dài hạn của chúng vì chúng có thể có hoạt tính diệt khuẩn nói
chung và có thể tích lũy trong môi trường hoặc trong cơ thể. Thuốc khử trùng và thuốc sát trùng cũng có thể bị nhiễm bẩn bởi các vi sinh vật kháng thuốc—ví
dụ: bào tử, p aeruginosa hoặc Serratia marcescens—và thực sự truyền nhiễm trùng. Hầu hết các thuốc sát trùng tại chỗ đều cản trở quá trình lành vết thương
ở một mức độ nào đó. Làm sạch vết thương bằng xà phòng và nước có thể ít gây hại hơn so với việc sử dụng thuốc sát trùng.
Một số nhóm hóa học của chất khử trùng, chất khử trùng và chất khử trùng được mô tả ngắn gọn trong văn bản sau đây. người đọc là
tham khảo các tài liệu tham khảo chung để mô tả các phương pháp khử trùng và khử trùng vật lý.
RƯỢU
Hai loại rượu thường được sử dụng nhất để sát trùng và khử trùng là ethanol và rượu isopropyl (isopropanol). Chúng hoạt động nhanh chóng, tiêu diệt vi
khuẩn sinh dưỡng, Mycobacterium tuberculosis và nhiều loại nấm, đồng thời vô hiệu hóa vi rút ưa mỡ. Nồng độ diệt khuẩn tối ưu là 60-90% thể tích trong
nước. Họ có thể hành động bằng cách biến tính protein. Chúng không được sử dụng làm chất khử trùng vì chúng không diệt bào tử, không xâm nhập vào chất hữu
cơ chứa protein và có thể không hoạt động chống lại vi rút ưa nước. Tác dụng làm khô da của chúng có thể được giảm bớt bằng cách thêm chất làm mềm da vào
công thức. Việc sử dụng dung dịch chà tay chứa cồn đã được chứng minh là làm giảm sự lây truyền mầm bệnh vi khuẩn liên quan đến chăm sóc sức khỏe và được
Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) khuyến nghị là phương pháp khử trùng tay ưu tiên tại các cơ sở chăm sóc sức khỏe. Thuốc xoa tay chứa cồn
không có hiệu quả đối với bào tử c difficile, và vẫn cần rửa tay cẩn thận bằng xà phòng và nước để khử nhiễm sau khi chăm sóc bệnh nhân bị nhiễm vi sinh vật
này.
Rượu dễ cháy và phải được bảo quản ở những nơi mát mẻ, thông gió tốt. Chúng phải được phép bay hơi trước khi đốt điện, phẫu thuật điện hoặc phẫu
thuật laze. Cồn có thể gây hại nếu bôi trực tiếp lên mô giác mạc. Do đó, các dụng cụ như áp kế đã được khử trùng trong cồn nên được rửa sạch bằng nước vô
trùng hoặc cồn phải được để bay hơi trước khi sử dụng.
CHLORHEXIDIN
Chlorhexidine là một biguanide cation có độ hòa tan trong nước rất thấp. Chlorhexidine digluconate hòa tan trong nước được sử dụng trong các công thức gốc
nước như một chất khử trùng. Nó hoạt động chống lại vi khuẩn sinh dưỡng và vi khuẩn mycobacteria và có hoạt tính khác nhau chống lại nấm và vi rút. Nó hấp
phụ mạnh vào màng vi khuẩn, gây rò rỉ các phân tử nhỏ và kết tủa protein tế bào chất. Nó hoạt động ở pH 5,5-7,0. Chlorhexidine gluconate có tác dụng chậm
hơn so với cồn, nhưng do tính bền bỉ nên nó có hoạt tính tồn dư khi được sử dụng nhiều lần, tạo ra tác dụng diệt khuẩn tương đương với cồn. Nó có hiệu
quả nhất đối với cầu khuẩn gram dương và ít hoạt động hơn đối với vi khuẩn gram dương và gram âm. Sự nảy mầm của bào tử bị ức chế bởi chlorhexidine.
Chlorhexidine digluconate có khả năng chống lại sự ức chế bởi máu và các chất hữu cơ. Tuy nhiên, các tác nhân anion và không ion trong kem dưỡng ẩm, xà
phòng trung tính và chất hoạt động bề mặt có thể vô hiệu hóa hoạt động của nó. Các công thức chlorhexidine digluconate có nồng độ 4% có hoạt tính kháng khuẩn
cao hơn một chút so với các công thức 2% mới hơn. Sự kết hợp của chlorhexidine gluconate trong cồn 70%, có sẵn ở một số quốc gia bao gồm Hoa Kỳ, là tác
nhân được ưa chuộng để khử trùng da trong nhiều thủ thuật phẫu thuật và qua da. Ưu điểm của sự kết hợp này so với povidone-iodine có thể xuất phát từ tác
dụng nhanh hơn sau khi bôi, hoạt tính được duy trì sau khi tiếp xúc với chất dịch cơ thể và hoạt tính bền bỉ của nó trên da. Chlorhexidine có khả năng gây
mẫn cảm hoặc kích ứng da rất thấp. Độc tính qua đường miệng thấp vì nó được hấp thu kém từ đường tiêu hóa. Clorhexidine không được sử dụng trong khi phẫu
thuật tai giữa vì nó gây điếc thần kinh giác quan. Độc tính thần kinh tương tự có thể gặp trong phẫu thuật thần kinh.
HALOGEN
iốt
Iốt trong dung dịch 1:20.000 có tác dụng diệt khuẩn trong 1 phút và tiêu diệt bào tử trong 15 phút. Cồn iốt USP chứa 2% iốt và 2,4% natri iodua trong cồn.
Nó là chất khử trùng tích cực nhất cho da nguyên vẹn. Nó không được sử dụng phổ biến vì có thể xảy ra các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng và vì nó làm ố quần
áo và băng.
Iodophors Iodophors
là phức hợp của iốt với chất hoạt động bề mặt như polyvinyl pyrrolidone (PVP; povidone-iodine). iodophors
giữ nguyên hoạt tính của iốt. Chúng tiêu diệt vi khuẩn sinh dưỡng, vi khuẩn mycobacteria, nấm và vi rút chứa lipid. Chúng có thể diệt bào tử
khi tiếp xúc kéo dài. Iodophors có thể được sử dụng làm thuốc sát trùng hoặc khử trùng, loại thứ hai chứa nhiều iốt hơn. Lượng iốt tự do thấp,
nhưng nó được giải phóng khi dung dịch được pha loãng. Dung dịch iodophor phải được pha loãng theo hướng dẫn của nhà sản xuất để đạt được
hoạt tính đầy đủ.
Iodophors ít gây kích ứng hơn và ít có khả năng gây mẫn cảm da hơn so với cồn i-ốt. Chúng cần thời gian khô trên da trước khi hoạt động,
đây có thể là một bất lợi. Mặc dù iodophors có phổ hoạt động rộng hơn một chút so với chlorhexidine, bao gồm cả tác dụng diệt bào tử, nhưng
chúng không có hoạt tính dai dẳng trên da.
clo
Clo là chất oxy hóa mạnh và chất khử trùng phổ biến thường được cung cấp dưới dạng dung dịch natri hypoclorit 5,25% , một công thức điển hình
cho thuốc tẩy gia dụng. Vì các công thức có thể khác nhau nên nồng độ chính xác phải được xác minh trên nhãn.
Pha loãng thuốc tẩy gia dụng theo tỷ lệ 1:10 (tạo ra nồng độ 0,525%) cung cấp 5000 ppm clo có sẵn. CDC khuyến nghị nồng độ này để khử trùng vết
máu đổ. Ít hơn 5 ppm tiêu diệt vi khuẩn sinh dưỡng, trong khi cần tới 5000 ppm để tiêu diệt bào tử. Nồng độ 1000-10.000 ppm là chất diệt khuẩn
lao. Một trăm ppm giết chết tế bào nấm thực vật trong 1 giờ, nhưng bào tử nấm cần 500 ppm. Virus bị bất hoạt bởi 200-500 ppm. Dung dịch natri
hypoclorit pha loãng được tạo thành trong nước máy có độ pH 7,5-8,0 sẽ duy trì hoạt tính của chúng trong nhiều tháng khi được đựng trong các
vật chứa đậy kín, không trong suốt. Việc đóng mở hộp thường xuyên sẽ làm giảm hoạt động rõ rệt.
Do clo bị bất hoạt bởi máu, huyết thanh, phân và các vật liệu chứa protein nên các bề mặt phải được làm sạch trước khi sử dụng chất khử
trùng clo. Axit hypochlorous không phân ly (HOC1) là tác nhân diệt khuẩn tích cực. Khi pH i: tăng, ion hypochlorite kém hoạt động hơn, ocr,
được hình thành. Khi dung dịch hypochlorite tiếp xúc với formaldehyde, chất gây ung thư bischloromethyl được hình thành. Sự phát triển nhanh
chóng của khí clo khó chịu xảy ra khi dung dịch hypochlorite được trộn với axit và nước tiểu. Dung dịch ăn mòn nhôm, bạc và thép không gỉ.
Các hợp chất giải phóng clo thay thế bao gồm clo dioxit và cloramin T. Các chất này giữ clo lâu hơn và có tác dụng diệt khuẩn kéo dài.
PHENOLIC
Bản thân phenol (có lẽ là chất khử trùng lâu đời nhất trong phẫu thuật) không còn được sử dụng ngay cả như một chất khử trùng vì tác dụng ăn
mòn của nó đối với các mô, độc tính khi hấp thụ và tác dụng gây ung thư của nó. Những tác động bất lợi này được giảm bớt bằng cách tạo thành
các dẫn xuất trong đó một nhóm chức năng thay thế một nguyên tử hydro trong vòng thơm. Các tác nhân phenol được sử dụng phổ biến nhất là o-
phenylphenol, o benzyl-p-chlorophenol và p-tertiary amylphenol. Hỗn hợp các dẫn xuất phenolic thường được sử dụng. Một số trong số này có nguồn
gốc từ các sản phẩm chưng cất nhựa than đá, ví dụ như cresol và xylenol. Sự hấp thụ qua da và kích ứng da vẫn xảy ra với các dẫn xuất này và
cần có sự chăm sóc thích hợp khi sử dụng chúng. Chất tẩy rửa thường được thêm vào công thức để làm sạch và loại bỏ chất hữu cơ có thể làm giảm
hoạt tính của hợp chất phenolic.
Các hợp chất phenolic phá vỡ thành và màng tế bào, kết tủa protein và vô hiệu hóa các enzym. Chúng có tác dụng diệt khuẩn (bao gồm cả vi
khuẩn mycobacteria) và diệt nấm và có khả năng vô hiệu hóa virus ưa mỡ. Chúng không phải là bào tử. Cần tuân thủ các khuyến cáo về pha loãng
và thời gian tiếp xúc của nhà sản xuất.
Chất khử trùng phenolic được sử dụng để khử nhiễm bề mặt cứng trong bệnh viện và phòng thí nghiệm, ví dụ như sàn nhà, giường và quầy hoặc
mặt bàn. Chúng không được khuyến cáo sử dụng trong nhà trẻ và đặc biệt là gần trẻ sơ sinh, nơi mà việc sử dụng chúng có liên quan đến chứng
tăng bilirubin máu. Việc sử dụng hexachlorophene làm chất khử trùng da đã gây phù não và co giật ở trẻ sinh non và đôi khi ở người lớn.
HỢP CHẤT Amoni bậc 4

Các hợp chất amoni bậc bốn (“quat”) là chất tẩy rửa hoạt động bề mặt cation. Cation hoạt động có ít nhất một chuỗi hydrocacbon dài không thấm
nước, làm cho các phân tử tập trung thành một lớp định hướng trên bề mặt dung dịch và các hạt keo hoặc lơ lửng. Phần nitơ tích điện của
cation có ái lực cao với nước và ngăn cản sự tách ra khỏi dung dịch.
Tác dụng diệt khuẩn của các hợp chất bậc 4 được cho là do làm bất hoạt các enzym sản xuất năng lượng, làm biến tính protein và phá vỡ màng tế
bào. Những tác nhân này là kìm nấm và bào tử và cũng ức chế tảo. Chúng có tác dụng diệt khuẩn đối với vi khuẩn gram dương và hoạt động vừa phải
đối với vi khuẩn gram âm. Virus ưa mỡ bị bất hoạt. Chúng không phải là chất diệt khuẩn lao hoặc diệt bào tử, và chúng không làm bất hoạt virus
ưa nước. Các hợp chất amoni bậc bốn liên kết với bề mặt của protein dạng keo trong máu, huyết thanh và sữa và với các sợi bông, giẻ lau, vải
và khăn giấy được sử dụng để bôi chúng, có thể làm mất hoạt tính của tác nhân bằng cách loại bỏ nó khỏi dung dịch. Chúng bị bất hoạt bởi chất
tẩy rửa anion (xà phòng), bởi nhiều chất tẩy rửa không ion và bởi các ion canxi, magiê, sắt và nhôm.
Các hợp chất bậc bốn được sử dụng để vệ sinh các bề mặt không quan trọng (sàn nhà, mặt bàn, v.v.). Độc tính thấp của chúng đã dẫn đến việc
sử dụng chúng làm chất khử trùng trong các cơ sở sản xuất thực phẩm. CDC khuyến cáo rằng các hợp chất amoni bậc bốn như benzalkonium clorua
không được sử dụng làm thuốc sát trùng vì một số đợt bùng phát nhiễm trùng đã xảy ra do sự phát triển của Pseudomonas và các vi khuẩn gram âm
khác trong dung dịch sát trùng amoni bậc bốn.

ALDEHYDE
Formaldehyde và glutaraldehyde được sử dụng để khử trùng hoặc khử trùng các dụng cụ như ống nội soi sợi quang, thiết bị trị liệu hô hấp, máy
chạy thận nhân tạo và tay khoan nha khoa không chịu được nhiệt độ cao của quá trình khử trùng bằng hơi nước. Chúng không ăn mòn kim loại, nhựa
hoặc cao su. Các tác nhân này có phổ hoạt động rộng chống lại vi sinh vật. Chúng hoạt động bằng cách alkyl hóa các nhóm hóa học trong protein và
axit nucleic. Việc khử trùng hoặc khử trùng không thành công có thể xảy ra do pha loãng dưới nồng độ hiệu quả đã biết, sự hiện diện của vật liệu
hữu cơ và chất lỏng không thể thâm nhập vào các kênh nhỏ trong dụng cụ. Bể tuần hoàn tự động có sẵn giúp tăng khả năng thâm nhập của dung dịch
aldehyde vào thiết bị đồng thời giảm sự tiếp xúc của người vận hành với khói khó chịu.
Formaldehyde có sẵn ở dạng dung dịch 40% trọng lượng trên mỗi thể tích trong nước (100% formalin). Dung dịch formaldehyde 8% trong nước có
phổ hoạt động rộng chống lại vi khuẩn, nấm và vi rút. Hoạt động diệt bào tử có thể kéo dài tới 18 giờ. Tốc độ hành động của nó được tăng lên
bằng dung dịch trong 70% isopropanol. Các dung dịch formaldehyde được sử dụng để khử trùng cấp độ cao cho máy chạy thận nhân tạo, chuẩn bị vắc-
xin, bảo quản và ướp xác các mô. Các dung dịch 4% formaldehyde (10% formalin) được sử dụng để cố định các mô và ướp xác có thể không diệt được
vi khuẩn.
Glutaraldehyde là một dialdehyde (1,5-pentanedial). Các dung dịch glutaraldehyde 2% trọng lượng trên một thể tích thường được sử dụng mos1.
Dung dịch phải được kiềm hóa đến pH 7,4-8,5 để kích hoạt. Dung dịch hoạt hóa có tác dụng diệt khuẩn, diệt bào tử, diệt nấm và diệt virut đối với
cả virut ưa mỡ và ưa nước. Glutaraldehyde có hoạt tính diệt bào tử mạnh hơn formaldehyde, nhưng hoạt tính diệt lao của nó có thể kém hơn.
Hành động gây chết người đối với vi khuẩn mycobacteria và bào tử có thể cần tiếp xúc kéo dài. Sau khi được kích hoạt, các giải pháp có thời hạn
sử dụng là 14 ngày, sau đó quá trình trùng hợp làm giảm hoạt động. Các phương tiện kích hoạt và ổn định khác có thể làm tăng thời hạn sử dụng.
Bởi vì dung dịch glutaraldehyde thường xuyên được tái sử dụng, lý do phổ biến nhất làm mất hoạt tính là pha loãng và tiếp xúc với chất hữu cơ.
Các dải thử nghiệm để đo hoạt động còn lại được khuyến nghị.
Formaldehyd có mùi hăng đặc trưng và gây kích ứng mạnh đối với niêm mạc đường hô hấp và mắt ở nồng độ 2-5 ppm. Cơ quan Quản lý An toàn và
Sức khỏe Nghề nghiệp Hoa Kỳ (OSHA) đã tuyên bố thí nghiệm formaldehyde là chất có khả năng gây ung thư và đã thiết lập tiêu chuẩn phơi nhiễm
của nhân viên giới hạn mức phơi nhiễm trung bình theo trọng số thời gian (TWA) trong 8 giờ ở mức 0,75 ppm.
Nên bảo vệ nhân viên y tế khỏi tiếp xúc với nồng độ glutaraldehyde lớn hơn 0,2 ppm. Tăng cường trao đổi không khí, bao bọc trong mũ trùm có ống
xả, nắp đậy kín trên các thiết bị phơi nhiễm và sử dụng các thiết bị bảo vệ cá nhân như kính bảo hộ, mặt nạ phòng độc và găng tay có thể cần
thiết để đạt được các giới hạn phơi nhiễm này.
Ortho-phthalaldehyde (OPA) là một chất khử trùng hóa học phenolic dialdehyde có phổ hoạt động tương đương với glutaraldehyde, mặc dù nó
có khả năng diệt khuẩn nhanh hơn nhiều lần. Dung dịch OPA thường chứa 0,55% OPA. Tuyên bố trên nhãn của nó là khử trùng mức độ cao có thể đạt
được trong 12 phút ở nhiệt độ phòng so với 45 phút đối với 2,4% glutaraldehyde.
Không giống như glutaraldehyde, OPA không yêu cầu kích hoạt, ít gây kích ứng màng nhầy và không cần theo dõi phơi nhiễm.
Nó có khả năng tương thích vật liệu tốt và hồ sơ an toàn môi trường chấp nhận được. OPA rất hữu ích để khử trùng hoặc khử trùng ống nội soi,
dụng cụ phẫu thuật và các thiết bị y tế khác.
NƯỚC SIÊU OXY HÓA
Điện phân dung dịch muối tạo ra hỗn hợp các chất oxy hóa, chủ yếu là axit hypochlorous và clo, với đặc tính khử trùng và khử trùng mạnh. Dung
dịch được tạo ra bởi quá trình này, đã được thương mại hóa và bán trên thị trường với tên gọi Sterilox để khử trùng ống nội soi và vật liệu
nha khoa, có khả năng diệt khuẩn, diệt nấm, diệt khuẩn lao và diệt bào tử nhanh chóng. Khử trùng mức độ cao đạt được với thời gian tiếp xúc là
10 phút. Dung dịch này không độc hại và không gây kích ứng và không yêu cầu các biện pháp phòng ngừa xử lý đặc biệt.
HỢP CHẤT PERQXYGEN
Các hợp chất peroxygen, hydro peroxide và axit peracetic, có hoạt tính tiêu diệt cao và phổ rộng chống lại vi khuẩn, bào tử, vi rút và nấm khi
được sử dụng ở nồng độ thích hợp. Chúng có ưu điểm là các sản phẩm phân hủy của chúng không độc hại và không gây hại cho môi trường. Chúng là
những chất oxy hóa mạnh được sử dụng chủ yếu làm chất khử trùng và chất khử trùng.
Hydrogen peroxide là chất khử trùng rất hiệu quả khi được sử dụng cho các đồ vật vô tri vô giác hoặc vật liệu có hàm lượng hữu cơ thấp như
nước. Các sinh vật có enzyme catalase và peroxidase nhanh chóng phân hủy hydro peroxide. Các sản phẩm phân hủy vô hại là oxy và nước. Các dung
dịch đậm đặc chứa 90% trọng lượng trên một thể tích H2O2 được điều chế bằng phương pháp điện hóa. Khi được pha loãng trong nước khử ion chất
lượng cao ở mức 6% và 3% và cho vào thùng chứa sạch, chúng vẫn ổn định. Nồng độ 10-25% hydrogen peroxide là diệt bào tử. Hydro peroxide pha hơi
(VPHP) là chất khử trùng dạng khí lạnh Í có khả năng thay thế các khí độc hại hoặc gây ung thư ethylene oxide và formaldehyde. VPHP không yêu
cầu buồng điều áp và hoạt động ở nhiệt độ thấp tới 4°c và nồng độ thấp tới
z
mg/L. Nó không tương thích với chất lỏng và các sản phẩm cellulose. Nó thâm nhập vào bề mặt của một
số loại nhựa. Thiết bị tự động sử dụng hydro peroxide hóa hơi hoặc hydro peroxide trộn với axit formic có sẵn để khử trùng ống nội soi.
Axit peracetic (CH3COOOH) được điều chế thương mại từ 90% hydro peroxide, axit axetic và axit sunfuric ai là chất xúc tác. Nó là chất nổ ở
dạng nguyên chất. Nó thường được sử dụng ở dạng dung dịch loãng và được vận chuyển trong các thùng chứa có nắp thông hơi để tránh tăng áp suất
khi oxy được giải phóng. Axit peracetic hoạt động mạnh hơn hydro peroxide với vai trò là chất diệt khuẩn và diệt bào tử.
Nồng độ 250-500 ppm có hiệu quả chống lại nhiều loại vi khuẩn trong 5 phút ở pH 7,0 ở 20°C. Bào tử vi khuẩn bị bất hoạt bởi 500-30.000
ppm axit peracetic. Chỉ nồng độ tăng nhẹ là cần thiết khi có chất hữu cơ.
Vi-rút yêu cầu phơi nhiễm thay đổi. Enterovirus cần 2000 ppm trong 15-30 phút để bất hoạt.
Một máy tự động sử dụng chất lỏng axit peracetic đệm có nồng độ 0,1-0,5% đã được phát triển để khử trùng các dụng cụ y tế, phẫu thuật
và nha khoa. Hệ thống khử trùng bằng axit peracetic cũng đã được áp dụng cho máy chạy thận nhân tạo. Các ngành công nghiệp chế biến thực
phẩm và đồ uống sử dụng rộng rãi axit peracetic vì các sản phẩm phân hủy ở độ pha loãng cao không tạo ra mùi, vị hoặc độc tính khó chịu và
không cần rửa lại.
Axit peracetic là một chất thúc đẩy khối u mạnh nhưng là chất gây ung thư yếu. Nó không gây đột biến trong thử nghiệm Ames.
KIM LOẠI NẶNG
Các kim loại nặng, chủ yếu là thủy ngân và bạc, hiện hiếm khi được sử dụng làm chất khử trùng. Thủy ngân là một mối nguy môi trường, và
một số vi khuẩn gây bệnh đã phát triển khả năng kháng thủy ngân qua trung gian plasmid. Quá mẫn cảm với thimerosal là phổ biến, có thể lên
đến 40% dân số. Các hợp chất này được hấp thụ từ dung dịch bằng cao su và nhựa đóng cửa. Thimerosal 0,001-0,004% vẫn được sử dụng an
toàn làm chất bảo quản vắc-xin, thuốc chống độc và huyết thanh miễn dịch. Mặc dù mối liên hệ nguyên nhân gây bệnh tự kỷ chưa bao giờ được
thiết lập, nhưng vắc-xin không chứa thimerosal có sẵn để sử dụng cho trẻ em và phụ nữ mang thai.
Muối bạc vô cơ có tính diệt khuẩn mạnh. Bạc nitrat, tỷ lệ 1:1000, được sử dụng phổ biến nhất, đặc biệt là để phòng ngừa bệnh viêm
mắt do lậu cầu ở trẻ sơ sinh. Thuốc mỡ kháng sinh đã thay thế nitrat bạc cho chỉ định này. Sulfadiazine bạc giải phóng bạc từ từ và được
sử dụng để ngăn chặn sự phát triển của vi khuẩn trong vết thương bỏng (xem Chương 46).
KHỬ TRÙNG
Trong nhiều năm, hơi nước có áp suất (nồi hấp) ở 120°C trong 30 phút là phương pháp cơ bản để khử trùng dụng cụ và các vật liệu chịu
nhiệt khác. Khi không thể hấp khử trùng, chẳng hạn như với các dụng cụ có thấu kính và vật liệu có chứa nhựa và cao su, ethylene oxide—
được pha loãng với fluorocarbon hoặc carbon dioxide để giảm nguy cơ nổ—đã được sử dụng ở mức 440-1200 mg/L ở 45-60°C với 30 -60% độ ẩm
tương đối. Nồng độ cao hơn đã được sử dụng để tăng khả năng thâm nhập.
Ethylene oxide được phân loại là chất gây đột biến và chất gây ung thư. Giới hạn phơi nhiễm cho phép của OSHA (PEL) đối với etylen
oxit là 1 ppm được tính dưới dạng trung bình theo thời gian. Các chất khử trùng thay thế hiện đang được sử dụng ngày càng nhiều bao gồm
hydrogen peroxide pha hơi, axit peracetic, ozone, khí plasma, clo dioxide, formaldehyde và propylene oxide. Mỗi chất khử trùng này đều có
những ưu điểm và vấn đề tiềm ẩn. Các hệ thống axit peracetic tự động đang được sử dụng ngày càng nhiều để khử nhiễm và khử trùng ở mức
độ cao đối với máy nội soi và máy chạy thận nhân tạo vì tính hiệu quả, tự động hóa của chúng.
các tính năng, và độc tính thấp của các sản phẩm khử trùng còn lại.
CHẤT BẢO QUẢN
Chất khử trùng được sử dụng làm chất bảo quản để ngăn chặn sự phát triển quá mức của vi khuẩn và nấm trong dược phẩm, huyết thanh và
thuốc thử trong phòng thí nghiệm, mỹ phẩm và kính áp tròng. Các lọ thuốc dùng nhiều lần có thể được nhập lại qua màng chắn cao su và
thuốc nhỏ mắt và mũi, cần có chất bảo quản. Chất bảo quản không được gây kích ứng hoặc độc hại cho các mô mà chúng sẽ được áp dụng,
chúng phải có hiệu quả trong việc ngăn chặn sự phát triển của vi sinh vật có khả năng làm nhiễm bẩn dung dịch và chúng phải có đủ độ hòa
tan và ổn định để duy trì hoạt động.
Các chất bảo quản thường được sử dụng bao gồm các axit hữu cơ như axit benzoic và muối, paraben, (alkyl este của axit p
hydroxybenzoic), axit sorbic và muối, hợp chất phenolic, hợp chất amoni bậc bốn, rượu và thủy ngân như thimerosal trong 0,001-0,004% sự
tập trung.
TÓM TẮT Thuốc kháng sinh khác
Mirtỉúrtlinl ộí Afitori
PhifwaklArtlcUMldUfl, 1
Thuốc SuWttk
dlnkfll ApplldỉlMỈ
SKHI.KIJI JiijdiiV
NltRpiMlũAÍỮLt
'MeMriflrUdf
tôi
DwiiiitKHici-Irmr. AfittKjlHClnfci lnnt

ảiíqiỉihlr Otrfa IV'hfjMiie 111. I1 h| ■ dm JiTiim-hki
■ppiirtj'Cfiiffinirtplitii Ỉ |1 Jf liffli khi ỌẠÌTI

trpKHMl f-hjin
iiiui'Kihic di'd
wjih ik^kih Jijrolv ÙỈMrL-inlMiMllipiL'!

piúNUU
• which I.IIÍL1 ■ r/-.ik'|ÃitlíM 1
■ Fnatadr Hay J, Jí/iyjũf tomffmiid.i.'cJi'huf dũiíílũprr apjOOTfii fữf ffiiihci.TCiiii!. flinr.'taii. ũnÍRinrhm/ì
AlACfiOHDf
■Friaffliiiinn Inhihnĩ liKh'11,11 ktátìll Trong năm> CiflWffliltft
HM ptlvir^jiu pữulmTtủílérĩi
jNúhlprtỉlk ạỉdlbriluUinúl ipnf ChJĨ ■
ripíd ■ li-Tjl [tar.iiirí? 4 t.í lị ■

tartM ỘI
URINAHt Afỉĩl5EPĨI(ĩ
chảy máu kui Jlii Iitgliirbk rfifliNiMkjltd
FjftLleiKiiAjl. ULU'.'iiy
■Nílr^nnlũíi UiHWflliwlprfuirjiybifl jijmrtiL
HIKqtàk fwrtiii Trong
ỈJữtJl|IIÎKlínlQ(HÍ
rPkil rikliMi-lofflffln i^pnyiJiii
'taipUflMi
■ wuinpilhii ■
^hrsií*ijinliibfì
hypênvlNllypiieưTiOTÌIn
niiilíiplỉbKtriidl
1
enzywiflm dwii1 wlww
Tôi'Qffrw'fli'h
■
jrfpntyforiqfprcwni JMf Irrehwtt, pi
WiffliFninr/iippMJTlf
irirtffylWiriflMpi

Bischoff WE và cộng sự: Tuân thủ rửa tay của nhân viên y tế: Tác động của việc giới thiệu chất sát trùng tay có cồn, dễ tiếp cận. Arch thực tập Med
2000;160:1017.
Chambers HF, Winston LG: Điều trị dự phòng bằng Mupirocin bị bỏ lỡ qua mũi. Ann Intern Med 2004:140:4X4.
Gordin FM và cộng sự: Giảm lây truyền vi khuẩn kháng thuốc trong bệnh viện sau khi sử dụng dung dịch chà tay chứa cồn. Kiểm soát lây nhiễm Hosp Epidemiol
2005:20:050.
Humphreys PN: Các tiêu chuẩn kiểm tra chất diệt bào tử. J Hosp Lây nhiễm 2011;77:193.
Louie TJ và cộng sự: Fidaxomicin so với vancomycin đối với nhiễm trùng Clostridium difficile. N Engl J Med 2011:504:422.
Meyer GW: Khử trùng nội soi. UpToDate 2012.
Noorani A và cộng sự: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp về sát trùng trước phẫu thuật bằng chlorhexidine so với povidone-iodine trong phẫu thuật sạch nhiễm bẩn. Anh J phẫu thuật
2010;97:1614.
Rutala WA, Weber DJ: Phương pháp khử trùng và khử trùng mới. Nhiễm trùng mới nổi 2001:7:548.
tinidazol. Thuốc Med Lett Ther 2004:40:70.
Widmer AF, Frei R: Khử độc, khử trùng và khử trùng. Trong: Murray PR et al (biên tập viên): Manual of Clinical Microbiology, 7th ed. Hiệp hội Mỹ cho
Vi sinh vật học, 1999.
Bệnh nhân có thể được điều trị bằng metronidazole đường uống, đây là loại thuốc thích hợp cho các trường hợp nhiễm trùng liên quan
đến nhẹ đến trung bình. Vancomycin đường uống cũng là một lựa chọn thay thế hợp lý. Phòng nên được làm sạch bằng dung dịch thuốc tẩy (5000
ppm) vì nó có tính diệt bào tử. Các chất khử trùng diệt bào tử khác cũng có thể có hiệu quả.
Các tác giả cảm ơn Henry F. Chambers, MD, tác giả của chương này trong các ấn bản trước, vì những đóng góp của ông.
CHƯƠNG
51
Sử dụng lâm sàng các chất kháng khuẩn
Harry w. Lampiris, MD, & Daniel s. Maddix, PharmD
Một bệnh nhân nghiện rượu 51 tuổi đến khoa cấp cứu vì sốt, đau đầu, cứng cổ và thay đổi trạng thái tinh thần trong 12 giờ. Dấu hiệu sinh tồn là huyết áp
90/55 mm Hg, mạch 120 lần/phút, nhịp thở 30 lần/phút, nhiệt độ trực tràng 40°C [104°F]. Bệnh nhân phản ứng tối thiểu với giọng nói và không tuân theo mệnh
lệnh. Khám rất có ý nghĩa đối với liệt dây thần kinh sọ thứ ba bên phải và cứng gáy. Kết quả xét nghiệm cho thấy số lượng bạch cầu là 24.000/mm3 khi dịch
chuyển sang trái, nhưng các giá trị huyết học và hóa học khác nằm trong giới hạn bình thường. Chụp CT đầu khẩn cấp là bình thường. Cấy máu được lấy, và
chọc dò thắt lưng cho thấy các giá trị dịch não tủy (CSF) sau: bạch cầu 5000/mm3 mg/dL, glucose 15 mg/dL (glucose huyết thanh 96 lấy cùng lúc). Dịch não
, hồng
tủy Nhuộm Gram phát hiện cầu khuẩn gram dương theo cặp. Chẩn đoán có khả năng nhất ở bệnh nhân này là gì? Những sinhcầu
vật10/mm3 , protein
nên được 200 theo kinh
điều trị
nghiệm? Có can thiệp dược lý nào khác cần xem xét trước khi bắt đầu điều trị kháng sinh không?
Sự phát triển của các loại thuốc chống vi trùng đại diện cho một trong những tiến bộ quan trọng nhất trong điều trị, cả trong việc kiểm soát hoặc chữa khỏi
các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng cũng như phòng ngừa và điều trị các biến chứng nhiễm trùng của các phương thức điều trị khác như hóa trị liệu ung thư,
ức chế miễn dịch và phẫu thuật. Tuy nhiên, có rất nhiều bằng chứng cho thấy các thuốc chống vi trùng được kê đơn quá mức ở các cơ sở điều trị ngoại trú tại
Hoa Kỳ, và sự sẵn có của các thuốc chống vi trùng mà không cần kê đơn ở nhiều nước đang phát triển – bằng cách tạo điều kiện cho sự phát triển của kháng
thuốc – đã hạn chế nghiêm trọng các lựa chọn điều trị trong điều trị cuộc sống. - Nhiễm trùng đe dọa. Do đó, trước tiên bác sĩ lâm sàng nên xác định liệu
liệu pháp kháng sinh có cần thiết cho một bệnh nhân nhất định hay không. Các câu hỏi cụ thể người ta nên hỏi bao gồm:
1. Thuốc kháng sinh có được chỉ định dựa trên kết quả lâm sàng không? Hoặc là thận trọng để đợi cho đến khi những phát hiện lâm sàng như vậy trở thành
rõ ràng?
2. Đã lấy mẫu bệnh phẩm thích hợp để thiết lập chẩn đoán vi sinh chưa?
3. Các tác nhân căn nguyên có khả năng gây bệnh cho bệnh nhân là gì?
4. Những biện pháp nào nên được thực hiện để bảo vệ những người tiếp xúc với trường hợp mắc bệnh chính để ngăn ngừa các trường hợp thứ cấp và biện pháp nào
nên được thực hiện để ngăn ngừa phơi nhiễm thêm?
5. Có bằng chứng lâm sàng (ví dụ: từ các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện tốt) rằng liệu pháp kháng sinh sẽ mang lại lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân
kiên nhẫn?
Khi một nguyên nhân cụ thể được xác định dựa trên các xét nghiệm vi sinh cụ thể, các câu hỏi tiếp theo sau đây cần được xem xét:
1. Nếu một mầm bệnh vi khuẩn cụ thể được xác định, có thể thay thế một tác nhân phổ hẹp hơn cho thuốc theo kinh nghiệm ban đầu không?
2. Cần một đại lý hay kết hợp nhiều đại lý?
3. Liều tối ưu, đường dùng và thời gian điều trị là gì?
4. Nên thực hiện những xét nghiệm cụ thể nào (ví dụ: xét nghiệm tính nhạy cảm) để xác định những bệnh nhân không đáp ứng với điều trị?
5. Những biện pháp bổ sung nào có thể được thực hiện để loại bỏ nhiễm trùng? Ví dụ, liệu phẫu thuật có khả thi để loại bỏ
mô bị hủy hoại hoặc dị vật—hoặc dẫn lưu áp xe—mà các chất chống vi trùng có thể không xâm nhập được? Có thể giảm liều điều trị ức chế miễn dịch ở những
bệnh nhân đã trải qua cấy ghép nội tạng? Có thể giảm tỷ lệ mắc bệnh hoặc tử vong do nhiễm trùng bằng cách giảm đáp ứng miễn dịch của vật chủ đối với nhiễm
trùng (ví dụ: bằng cách sử dụng corticosteroid để điều trị viêm phổi nặng do Pneumocystisjiroveci hoặc viêm màng não do Streptococcus pneumoniae)?
H TRỊ LIỆU KHÁNG VI KHUẨN THEO KINH NGHIỆM
Các chất kháng khuẩn thường được sử dụng trước khi mầm bệnh gây ra một bệnh cụ thể hoặc tính nhạy cảm với một chất chống vi trùng cụ thể được biết đến.
Việc sử dụng các chất chống vi trùng này được gọi là liệu pháp theo kinh nghiệm (hoặc giả định) và dựa trên kinh nghiệm với một thực thể lâm sàng cụ thể.
Biện minh thông thường cho liệu pháp theo kinh nghiệm là hy vọng rằng can thiệp sớm sẽ cải thiện kết quả; trong những trường hợp tốt nhất, điều này đã
được thiết lập bằng các thử nghiệm lâm sàng tiến cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược. Ví dụ, điều trị các đợt sốt ở bệnh nhân ung thư giảm bạch cầu
trung tính bằng liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm đã được chứng minh là có lợi ích ấn tượng về tỷ lệ mắc bệnh và tử vong mặc dù tác nhân vi khuẩn cụ
thể gây sốt chỉ được xác định cho một số ít các đợt như vậy.
Cuối cùng, có nhiều thực thể lâm sàng, chẳng hạn như một số giai đoạn viêm phổi mắc phải ở cộng đồng, trong đó rất khó để xác định.
xác định một tác nhân gây bệnh cụ thể. Trong những trường hợp như vậy, đáp ứng lâm sàng đối với liệu pháp theo kinh nghiệm có thể là đầu mối quan trọng để xác định mầm bệnh có khả năng xảy ra.
Thông thường, các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng giảm đi do điều trị theo kinh nghiệm và kết quả xét nghiệm vi sinh có sẵn để thiết lập chẩn
đoán vi sinh cụ thể. Vào thời điểm sinh vật gây bệnh chịu trách nhiệm về bệnh được xác định, liệu pháp theo kinh nghiệm được sửa đổi một cách tối ưu
thành liệu pháp dứt điểm, thường có phạm vi bao phủ hẹp hơn và được đưa ra trong một khoảng thời gian thích hợp dựa trên kết quả của các thử nghiệm lâm
sàng hoặc kinh nghiệm khi dữ liệu thử nghiệm lâm sàng được thu thập. Không có sẵn.
Tiếp cận trị liệu theo kinh nghiệm Việc bắt đầu trị
liệu theo kinh nghiệm nên tuân theo một cách tiếp cận cụ thể và có hệ thống.
A. Xây dựng chẩn đoán lâm sàng nhiễm vi sinh vật Sử dụng tất cả các dữ
liệu có sẵn, bác sĩ lâm sàng nên xác định rằng có một hội chứng lâm sàng phù hợp với nhiễm trùng (ví dụ: viêm phổi, viêm mô tế bào, viêm xoang).
B. Lấy mẫu xét nghiệm trong phòng thí nghiệm
Kiểm tra các mẫu bệnh phẩm nhuộm màu bằng kính hiển vi hoặc kiểm tra đơn giản một mẫu nước tiểu không ly tâm để tìm tế bào bạch cầu và vi khuẩn có thể
cung cấp manh mối quan trọng ngay lập tức về căn nguyên. Nuôi cấy các vị trí giải phẫu đã chọn (máu, đờm, nước tiểu, dịch não tủy và phân) và các phương
pháp không nuôi cấy (xét nghiệm kháng nguyên, phản ứng chuỗi polymerase và huyết thanh học) cũng có thể xác nhận các tác nhân gây bệnh cụ thể.
c. Xây dựng chẩn đoán vi sinh Bệnh sử, khám thực
thể và các kết quả xét nghiệm có sẵn ngay lập tức (ví dụ: nhuộm Gram nước tiểu hoặc đờm) có thể cung cấp thông tin rất cụ thể. Ví dụ, ở một thanh niên bị
viêm niệu đạo và phết nhuộm Gram từ lỗ niệu đạo cho thấy song cầu khuẩn gram âm nội bào, mầm bệnh có khả năng nhất là Neisseria gonorrhoeae. Tuy nhiên,
trong trường hợp thứ hai, bác sĩ lâm sàng nên biết rằng một số lượng đáng kể bệnh nhân viêm niệu đạo do lậu cầu có nhuộm Gram âm tính đối với sinh vật
và một số lượng đáng kể bệnh nhân viêm niệu đạo do lậu cầu đồng thời nhiễm chlamydia mà không được chứng minh trên nhuộm Gram. bôi nhọ.
D. Xác định sự cần thiết của trị liệu theo kinh nghiệm Việc
bắt đầu trị liệu theo kinh nghiệm hay không là một quyết định lâm sàng quan trọng dựa trên một phần kinh nghiệm và một phần dữ liệu từ các thử nghiệm lâm
sàng. Liệu pháp theo kinh nghiệm được chỉ định khi có nguy cơ đáng kể mắc bệnh nghiêm trọng hoặc tử vong nếu ngừng điều trị cho đến khi phòng thí nghiệm
lâm sàng phát hiện ra mầm bệnh cụ thể.
Ở những nơi khác, liệu pháp theo kinh nghiệm có thể được chỉ định vì lý do sức khỏe cộng đồng hơn là vì kết quả trị liệu vượt trội đã được chứng
minh ở một bệnh nhân cụ thể. Ví dụ, viêm niệu đạo ở nam thanh niên có hoạt động tình dục thường cần điều trị N gonorrhoeae và Chlamydia trachomatis mặc
dù không có bằng chứng vi sinh tại thời điểm chẩn đoán. Vì nguy cơ không tuân thủ các lần tái khám ở nhóm bệnh nhân này có thể dẫn đến lây truyền thêm
các mầm bệnh lây truyền qua đường tình dục này, nên cần phải điều trị theo kinh nghiệm.
E. Viện điều trị
Lựa chọn liệu pháp theo kinh nghiệm có thể dựa trên chẩn đoán vi sinh hoặc chẩn đoán lâm sàng mà không có manh mối vi sinh.
Nếu không có thông tin về vi sinh vật, thì phổ kháng khuẩn của tác nhân hoặc các tác nhân được chọn nhất thiết phải rộng hơn, có tính đến các tác nhân
gây bệnh có khả năng gây bệnh nhất cho bệnh nhân.
Lựa chọn chất kháng sinh Việc lựa chọn trong số một
số loại thuốc phụ thuộc vào các yếu tố của vật chủ bao gồm: (1) tình trạng bệnh đồng thời (ví dụ: AIDS, giảm bạch cầu trung tính do sử dụng hóa trị liệu
gây độc tế bào, cấy ghép nội tạng, bệnh gan hoặc thận mãn tính nặng} hoặc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch; (2) tác dụng phụ bất lợi trước đó của thuốc;
(3) suy giảm đào thải hoặc giải độc thuốc (có thể được xác định trước về mặt di truyền nhưng thường xuyên hơn có liên quan đến suy giảm chức năng gan
hoặc thận do bệnh lý có từ trước); (4) tuổi của bệnh nhân; (5) tình trạng mang thai; và (6) phơi nhiễm dịch tễ học (ví dụ: tiếp xúc với thành viên gia
đình hoặc thú cưng bị bệnh, nhập viện gần đây, du lịch gần đây, phơi nhiễm nghề nghiệp hoặc bạn tình mới).
Các yếu tố dược lý bao gồm (1) động học hấp thu, phân bố và thải trừ; (2) khả năng đưa thuốc đến vị trí nhiễm trùng; (3) độc tính tiềm ẩn của một
tác nhân; và (4) tương tác dược động học hoặc dược lực học với các thuốc khác.
Kiến thức về tính nhạy cảm của một sinh vật đối với một tác nhân cụ thể trong bệnh viện hoặc môi trường cộng đồng là rất quan trọng trong việc lựa
chọn liệu pháp theo kinh nghiệm. Có thể khai thác sự khác biệt về dược động học giữa các thuốc có phổ kháng khuẩn tương tự để giảm tần suất dùng thuốc
(ví dụ: ceftriaxone, ertapenem hoặc daptomycin có thể được sử dụng một lần trong 24 giờ một cách thuận tiện). Cuối cùng, chi phí điều trị bằng kháng
sinh đang được cân nhắc ngày càng tăng, đặc biệt là khi có nhiều loại thuốc có hiệu quả và độc tính tương đương đối với một bệnh nhiễm trùng cụ thể.
Thay đổi từ kháng sinh tiêm tĩnh mạch sang kháng sinh uống trong thời gian dài có thể đặc biệt hiệu quả về mặt chi phí.
Hướng dẫn ngắn gọn về điều trị theo kinh nghiệm dựa trên chẩn đoán vi sinh vật giả định và vị trí nhiễm trùng được đưa ra trong Bảng 511 và 51-2.
BẢNG 51-1 Liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm dựa trên nguyên nhân vi sinh vật.
Suipecỉod CM đã được chứng minh là có tác nhân gây bệnh Thuốc* của Rnt Choice Diugi thay thế
Gram-negaUn cocd 1 hiếu khí)

TMPSM2.'Crtphatoinam liWflrtd ứt Outoolorw.' matfolkfe*
Akưđi Wl<! Jitaw/Mmaltol MMHhdJii
thirtlgr (Walton?1
NehwTKJ tựarxvrhocoe Cvftnaaonr. xốp Spectinomycin, «rtruomycm
ìVcóiírrũ menittựitiíh Penicillin G cloramphenicol. tcfliUDDnc cefotaxime
GMffi-Mftativt rodi (aMobkJ E

Quinolone' uminoolvrmidr1
(tíỉ. klrtruenit. ftofrui Crphalocpofin (lint ■ hoặc
^chd^nMÀlrartV TMP-i\ư' TMP
SMZ.' quinolone1 urUipitwr? AnrunrudGmonal pankam* aminoQlytnwW' Cifepmw

ínrrrataxrrr, ũrrơtarttr. SrrruMO
ỉ/U0ela OulMlM*' Bộ khuếch đại TMJ'SMl'. àMhKtmỊiin.crivUttMe

Quinolone' trhriuxonr CNoramphrnkol, ampscillln. TMP-SMr'
íatmữiHlkì
Ca^Ịìịiobiitrtmunt Erytluunnvn <wa/fthrontyc tn trtacydin. qulnaione'

ChfavtybcnKol«ợmưK«<^(?iidc'c“fW>-5M2'
te/itfc iỊKữti
Dwyc hoặc
arrwxxjtyfcnidn'
MiObiKrrrpyiort Bơm proton mhbtnc r amowcilhn • ftimuth t mctfonldaxole r tctfacyclme»bơm proton
chrUhromydn chất ức chế
Qwnolone.'TMPSMZ'
Vitvio cpcciủi Tcvacyrtoe
1
PwudorTKxw aeRjphojMi AnopieudomonaJ pcnxiBini quinolone cefepim.
AntipêodomonJ peniciHm t
((fUMtaw. Iintipwwlomonal urbJPMwm/hoặc aitiecxum Í
uminoQtyoHide'
aminttjlyrmlfir
IVPSMZ'
Wuikkme. cloramplwnltei)
iotmwly
taudMWrxiiapocMj
IMP5M2'
SAWWrvpfcxnortiii ửndtop/Al ifo.rtwrly Mirtocydifte. tiOKillift ckvuUrtHe. BjMydirw*.
(trfundwne. quinolone'
Xarrfhoniciooj sloganfrfwial kỹtonello ípec»n
Ajrthfomyon của quinolone1 Chirthfomyan erythromycin
Grerìrpoutivc cocci 1 hiếu khí 1
ÍWií.ill.rt' Dexy<y<fcft*. ttfltwyrtrte. *rt(iprtéưrttfttt«*l OUifirtknW '

SiHptửỉóiUii pàéúr»Wl«Jé
macroiric.4 Ilnwolid
Erythromycin. crphakx.pOfln ifint gencrMÌonỳ

S/rtltfococcui pyuyrf IO ỉýTữup Ă) Penicillin, clindamycin
ĩtttrpttxoíím OỊữkKtiữt (grmip B) Prncilhn (t amtnoglycowic') Vancomycin
Virxỉnni tíưptococd penixilin Cephalosporin (tạo lint- hoặc thud)/ vancomycin
5ỉapiiyỉiXO(íu\auft\n
jt-Lactamaw naptw Penirillm CepfulMponn (fml qenanirenj.' vancomyvm

Pcmillirww icuMant punurtm*
01MUHUK (Xrcfflw aiabcnv
MeíMuntn-eeuMam Vancomycin
Imam tpec'M* Ptmiallin í amin&glyíQiidc' Vancomycin: ammoglycoiKk1
Gum-poiittw rodi iMrobic)
tfoviffHi ipKitt irw> <?nr/iwní vancwnytm Imipmm. quinolon.' chndamyc m TMP-SMZ'

AmpKillm tt Jinino^lyct»iilpvl
UíWW cpwj«
Nocardơ ipenei ỉuiíadiMHie IMP Hự'

Mtoo^ydne, imtpenem. omlluxin, IlnezoW
AniMHobx bacMla
*
Vancomycin, tarbaprnrm <Mor>rnphwwcc4
Gf«m potrtrve ừỉơtỉntíuĩ Arpnxixcin Penicillin, clindamycin
Aamwycet ẨVproưrepTOữaưi)
Owrtfo'n&lM' M^'on'Owi” VạrKọmycm, twvv«in
HoctmMíeí í cảiii Mmunidwolp Chtof amplwmcol cartupcnem ' IHxiatn ■ PkcwmitK
Inhibdo' comb'Mtwxcl'i'damyc'n
fuwlMftttum Pnwoteto PwpiryromonM Meuonidaraktfmdamyein. pwwrthn Ac cho tôi Frogriii

Mycobactwia
tytobfltWWirt 1 .A!VF.Irtiirt Vì vậy»|itomym mwifloiacin amiKacm. rtlworumitlr

Imiultl + rifampin * irthambutol -
pywawmidr
Quwtrnofc Ito, lenrzm
\ ffVữbữftmnĩỉỉrprotr
Mwitibacillafy Oapwnf t nfampm ifofwimlne
PàuáhKđaty OapMinr • ntimpin
Mycapla»mn pntvmonÌM TrUwydinr, fiyihtixnyfin Anthromytin, darithiomyiin, qumoicnc
Chlamydia
CttK/fVtVtii Irtj xytlrfte. Mittiroffiytm OibdAittytkl, ôflộF.XÌh
Cpnrtrtrtúntur TrirXydirw, rtytbfomyart Onilhrorfiycirt, withtortydn
cpvtioa trlracytlinc (hJotamphcw.d
$p||«hHM
Sứ>icMfỉiuftHftli DuXỳíydiN: E/ythwmyilfl. ihtoMfflphetttcd. Hullin
Bénridbutộdủlíeíl
Lally Oaxytytlina, .imewillm Cafuimnma aaaatJl pariieilm
Ute ceftm»w
PHRKilLn Tevtcydbe
TiepefliWd ifMfCim PenleiAn Trtfacytbne aWhiomycm. cdDUtwe
Funflt
Ẩspwjiffca VontwuuoU AmphoiertiiH 0, Itidionaroie, uipohmgin
BtouamyiTH ipaciH Amphtrtwicin B nrxaniỉtìlr flutoiuzolw
(andidứ Ipftm Amphotwiem B. Khinoc andin'

Fkxonajol *. MrxonuDfi*. vMKonuela
CryptMữKM Iteoíomtanỉ Amphofiwin ặ J flixytnww ISK fkHMUftile voikwiATOl*
CacxtoidMJmmitu Amphotericin B Fltxonaznle. iWKonwofa vonaxuzulr

pmaconazde
Hniopfaunacnpuiiotuni amphorncm 8 xin chàoKonaroir
Akcowftir (Ahvopul, lUnidiaỉ amphorncm 8 Powtowok
Sporơữini x/irnón Ampholmcm 8 Ikacsnarih không
'Trrrwtbopmn wtfinifthnwokF ƠMT ÌM2} Il J muwnr Ờ Ofw PJI! tnnwrhccMHTi piui f'W» pun sulf jmrthouxik tsftfirfin
*Hfil<HHWMUI Itji t&imiTnM JdmfflMNi (pUdrjul Of Ifplubm toe OI M MtafrMfJtm ỈKunđ-OtmiMI LVjfukHpOfifrt (tfuwnw tai
pjwtmi iMMiiMiota Mictat iHurtnime liiHrt. cdfwJ for wM AdnwjtfiMion Thui ỘHURMIỠI1 eephitaiponni ^nvtfTW) eetourmn tttauwew toe pjmifrrM •dmnturHm (illrm
(tfpoiX'iNrv. Cffttattiti cddui. crlifcwnrri lot urM fllnwvtfrMiM. fawih ortirotui (fphrfmporin CfMwmr fur tiMffllml MỈmmruvaoon. (whxnycmi (oftnHti end
itrfofHJi) hM pjfMflrf M MinwviUJtKjn
'Ouwwbwwt t^rtũốouíưigwMtaiMia yêuvofliMMm. iMWtatMin. rufbixn oflMKifi NwitaftMHi H WM M(W fol Ihr iHiirtiiwtaftpimt mtoiinim OMtacxm. lrsợ(Ì5urwi JM moMfaum
hew MtỉMtyâỊpmư prwuiiMMci (ipiolteixIII |fid MwfiCHKih hiVi' .pod Ktuty >{pmư eh.jĩđỉ*ĩHWMi d/nii
'MwlidcK tfrtfowyda dMfthvTTyftn' nytirpn^ln
Grvulhf. Htmronwn *nd ornumni Nợ của tôi 10 nwt mAr. điều chỉnh với ỌUIO ÍKOCOT ouMnnem NlteirAợrnunxMi tobrỂinytla Mill jiitiKiii MT med 10 tirrt vili* 1 wn
wntnymfieQ4DW VjihMmrnn domwom ntJpwwnn. imtpcmm. mnopewin. f/Upeom kxM KtMl> JQjiinu «itetaixn. MíÀVTttờm tn. jnd r nr<i*oimxd
'AjMifnnHorwrul priMi-W jwfMfMun pipnxrfln^dBMljrn uwt ClivebwlMiu XMl
sw f.KitrfOU IU| TibUi MJ iụ gựtMôH ộn Ịhẹ tAMtmệUỊ D< P?IWAN HHHUM pevumẠtụl mwimgdK >MỸninalrufcffir
oeoxMiĩir. GrddãnMíAin
'fhnr a no ir^floon M ti totóilr tMtfniwiil for YMKưnryi V) mbUbt ntciwxiui forMiiib lliciff n wtvwiW dnkJ ppnifflK deptwrycin foil brttaKHlil MtfiHr HI vniu
Itabiwmttwr hmtwwvi worWmb» rffii Mkxn iYliidf nltratatfiuimitor winery trxi inbíttaeứpaiMlai Itgaiwn Tot bxirwnii KMtocW ơ<noeww. lewrotel Hid
dj»opnMiii.ip«ipentin
BẢNG 51-2 Liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm dựa trên vị trí nhiễm trùng.
Giả định 5 ftt mầm bệnh nhiễm trùng thông thường Thuốc Fint Choke thuốc thay thế
Bacterlil endotodllis
Nhọn SwptytoCKrutffiHHtt VenamytNI • wftltawii

Pwttolliiuw fttlMeitt penicillin^ f
hiền nhân
Suhtfure WflWiwHiUepiflcoccI, ••nlwocwd i'enirrfbn + gwilMWNt VAOfmtycjn+ọratamKm
tự hoại arthfitli
Chto
Hoemophi/ui tnftjenrue. Sauittn, Vancomycin • cettruiorw Vincornycm«impkiOm WlbKUffi a
lilwndytKitreptKKO értâ|»flêffi
người lớn
s aurnn. Entnrobact(>n»cc.w Nfttteno Vancomycin • crltriauMw Vancomycin»tftaponcm hoặc
ytmoithotứr (panolonr
Cấp tính «Wiwdte, linuiitii HlfilWw, ifrcpMCOW'np'Wff'WWft aniwicifhn AmociddmcinwUnete.
AtafftfyeAscfltcvrhaWj ceftwi'xinw dxetil, TMP-SMZ
CcAuIMt Sđutihrt O«Xíi>A StttptOCồOUi PeflKilU*te-rHòtỗm ptìteolM

VAMwnycifi.dmdantycin.
cephaloiporin ilmt ■gmwetjoni'
Imrrnlid.daptomjdn
viêm màng não
Hevnatc Liên cầu khuẩn nhóm B!! fx'herithio co/i AmcxJlin JfWtcqlyc oudc.
Ampkiftn » U'phaloiporin
kéo cMorimpherxol, fiMiupinrni
(tluid Jtioni
cmd Crttru.<w V C^ỬMKimo * CWPQFfpheA'CO'. haipwwt

H-nfoffOTf, pmMiWttcut.
vantfcnycin'
mcnrrtặởCỗítut
người lớn Ceftruuxw orfouemw* Vancọmycin * cchrùmnc Của

imeumocoam. não mô cầu
iefoyiime'
Peritonrtit do bị vỡ Colilarmv faifrtiMin ếchrfrt Mrtronxkưok •ceptukHpariri 1 Gtrhiipenem tKjecyeline
triton ihifd-qeiwrationl. |Mfn>r«c ArV
twbxtarn
Viêm phổi
NeợiỊộ Atm iwWlmiwwtgnK
Đứa trẻ I'neuirtoeouin, J ourrtn rt vt'fuwựix Ampcjllus sulb.idirn

CeitnMon**, u>fwo> w ỉdotỉiiirrtrt
Outpí líénti\!jcfoWè.'
Con trưởng thành Ngoại trú: OUiriữlôM
emtnkillin. teuacydiiw
FtaifflMtXCtri. Mytcîiffid. ỉtytìrtriiđ.
(coritfiuftfly acqucodl
HmflumrtJC Sữurm Chlomytfop/nin Pflftjmana,
ỉũlitorHH
*
Inpetwnl Mtcrphrlr' cdotacimp.
ccftriMonr. ăn miếng trả miếng

Bất tài- DwwI'W *• (tfoUinnr,
emptcillln
erftnexone. srtjpcnern «Jimpicilffn
mqwMwy nuliwton/
nhiễm trùng huyết' Bất kì

VaAComytln - cephalotpann (Ihitd^rikMIlrM! n 0pr tii. iiw tirobx tam hay irmpcncnt
Of mnopcocm
Nhiễm khuẩn huyết Bất kì Amip-^ỢomiMulpiy^Hlin . amtnogiycoMde; cenwid*i'v. Clriflpeiw icnipcnrm Của
flf*ftutocytôp<nlể mctopcncm. ConiMct MkStitm Ức chế iyUeirtif Mliluitậal
trị liệu nếu ít xu hơn sau 5 ngày trị liệu empttk
Wwn montnọíiii wnh pentolhn* Tcinĩr pmuinaottin li linoonwl •mpHt rhwapy wnh ihn rrjimen 11 mommenord ^rythruíTiivi đu Ithromytn or
àtrthtcmixm trái you be ưzd
\julnotones used io vest pneuoKXXXiXiJ Infwtiwu inc lode IROIIOCMM moeitauon và jemdkxxm
*ÀđỊWKlfw muiiuRumodlibtory côn đồ UK II r, itKit NKdpm alia on cũng được (mitlmvd t(M psirnl 1 witti Uwe Wfftft
B ĐIỀU TRỊ KHÁNG VI SINH VẬT NHIỄM KHUẨN ĐÃ BIẾT
GIẢI ĐOÁN KẾT QUẢ NUÔI CẤM
Các mẫu bệnh phẩm được lấy và xử lý đúng cách để nuôi cấy thường mang lại thông tin đáng tin cậy về nguyên nhân lây nhiễm. Việc thiếu chẩn đoán vi
sinh xác nhận có thể là do những điều sau đây:
1. Lỗi mẫu, ví dụ: lấy mẫu cấy sau khi sử dụng thuốc chống vi trùng, không đủ thể tích hoặc số lượng
mẫu bệnh phẩm thu được, hoặc nhiễm bẩn mẫu bệnh phẩm gửi đi nuôi cấy
2. Các sinh vật không thể nuôi cấy hoặc sinh trưởng chậm (các loài Histoplasma capsulatum, Bartonella hoặc Brucella), trong đó các mẫu cấy thường
bị loại bỏ trước khi phát hiện đủ vi khuẩn 3. Yêu cầu cấy vi khuẩn khi nhiễm trùng là do các sinh vật khác 4. Không nhận ra sự cần thiết của
việc cấy vi khuẩn môi trường đặc biệt hoặc kỹ thuật phân lập (ví dụ, thạch chiết xuất men than để phân lập các loài Legionella, hệ thống nuôi cấy
mô trong lọ vỏ để phân lập nhanh cytomegalovirus)
Ngay cả trong bối cảnh bệnh truyền nhiễm cổ điển mà kỹ thuật phân lập đã được thiết lập trong nhiều thập kỷ (ví dụ: viêm phổi do phế cầu khuẩn,
lao phổi, viêm họng do liên cầu khuẩn), độ nhạy của kỹ thuật nuôi cấy có thể không đủ để xác định tất cả các trường hợp mắc bệnh.
HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ KHÁNG VI KHUẨN NHIỄM KHUẨN
Kiểm tra độ nhạy cảm

Thử nghiệm vi khuẩn gây bệnh trong ống nghiệm về tính nhạy cảm của chúng đối với các chất chống vi trùng là cực kỳ có giá trị trong việc xác nhận
tính nhạy cảm, lý tưởng nhất là với một loại thuốc chống vi trùng không độc phổ hẹp. Các xét nghiệm đo nồng độ thuốc cần thiết để ức chế sự phát
triển của sinh vật (nồng độ ức chế tối thiểu [MIC]) hoặc để tiêu diệt sinh vật (nồng độ diệt khuẩn tối thiểu [MBC]) Sau đó, kết quả của các xét
nghiệm này có thể tương quan với nồng độ thuốc đã biết trong các cơ thể khác nhau các ngăn. Chỉ MIC được đo thường xuyên trong hầu hết các bệnh
nhiễm trùng, trong khi ở những bệnh nhiễm trùng cần điều trị diệt khuẩn ii để loại bỏ nhiễm trùng (ví dụ: viêm màng não, viêm nội tâm mạc, nhiễm
trùng huyết ở vật chủ giảm bạch cầu hạt), phép đo MBC đôi khi có thể hữu ích.
Các phương pháp xét nghiệm chuyên biệt A.
Xét nghiệm Beta-Lactamase Đối với một số vi
khuẩn (ví dụ: các loài Haemophilus), kiểu nhạy cảm của các chủng là tương tự nhau ngoại trừ việc sản xuất p lactamase.
Trong những trường hợp này, có thể không cần thử nghiệm tính nhạy cảm trên diện rộng và có thể thay thế thử nghiệm trực tiếp p lactamase bằng cách
sử dụng chất nền P-lactam sinh màu (đĩa nitrocephin).
B. Nghiên cứu hiệp lực
Nghiên cứu hiệp lực là các thử nghiệm trong ống nghiệm cố gắng đo lường các tương tác thuốc hiệp đồng, cộng thêm, trung lập hoặc đối kháng. Nói
chung, các xét nghiệm này chưa được chuẩn hóa và không tương quan tốt với kết quả lâm sàng. (Xem phần hoặc Kết hợp thuốc kháng sinh để biết chi
tiết.)
THEO DÕI ĐÁP ỨNG TRỊ LIỆU: THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ
Đáp ứng điều trị có thể được theo dõi về mặt vi sinh hoặc lâm sàng. Nuôi cấy mẫu bệnh phẩm lấy từ các vị trí bị nhiễm bệnh cuối cùng sẽ trở nên vô
trùng hoặc chứng minh đã loại bỏ mầm bệnh và rất hữu ích để ghi nhận sự tái phát hoặc tái phát. Nuôi cấy theo dõi cũng có thể hữu ích để phát hiện
bội nhiễm hoặc phát triển kháng thuốc. Về mặt lâm sàng, các biểu hiện nhiễm trùng toàn thân của bệnh nhân (khó chịu, sốt, tăng bạch cầu) sẽ giảm
bớt và các dấu hiệu lâm sàng sẽ được cải thiện (ví dụ như thể hiện bằng cách làm sạch thâm nhiễm X quang hoặc giảm tình trạng thiếu oxy trong viêm
phổi).
Thời gian điều trị dứt điểm cần thiết để chữa khỏi bệnh phụ thuộc vào mầm bệnh, vị trí nhiễm trùng và các yếu tố của vật chủ (bệnh nhân bị suy
giảm miễn dịch thường cần các đợt điều trị dài hơn). Dữ liệu chính xác về thời gian điều trị tồn tại đối với một số bệnh nhiễm trùng (ví dụ: viêm
họng do liên cầu khuẩn, giang mai, lậu, lao và viêm màng não do cryptococcus). Trong nhiều tình huống khác, thời gian điều trị được xác định theo
kinh nghiệm. Đối với các bệnh nhiễm trùng tái phát (ví dụ viêm xoang, nhiễm trùng đường tiết niệu), các đợt điều trị kháng sinh dài hơn hoặc can
thiệp phẫu thuật thường là cần thiết để loại bỏ.
Thất bại lâm sàng của liệu pháp kháng sinh

Khi bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng hoặc vi sinh không đầy đủ với liệu pháp kháng sinh được lựa chọn bằng xét nghiệm độ nhạy cảm in vitro,
điều tra có hệ thống nên được thực hiện để xác định nguyên nhân của sự thất bại. Rất hiếm khi xảy ra lỗi trong thử nghiệm độ nhạy cảm, nhưng kết quả ban
đầu phải được xác nhận bằng thử nghiệm lặp lại. Liều lượng và sự hấp thụ của thuốc nên được xem xét kỹ lưỡng và kiểm tra trực tiếp bằng cách sử dụng các
phép đo huyết thanh, đếm viên thuốc hoặc liệu pháp quan sát trực tiếp.
Dữ liệu lâm sàng nên được xem xét để xác định xem chức năng miễn dịch của bệnh nhân có đầy đủ hay không và nếu không, có thể làm gì để tối đa hóa nó.
Ví dụ, có đủ số lượng bạch cầu hạt và có hiện diện suy giảm miễn dịch, bệnh ác tính hoặc suy dinh dưỡng không được chẩn đoán không? Sự hiện diện của áp
xe hoặc dị vật cũng cần được xem xét. Cuối cùng, nên lặp lại thử nghiệm nuôi cấy và tính nhạy cảm để xác định xem liệu có xảy ra bội nhiễm với sinh vật
khác hay mầm bệnh ban đầu đã phát triển kháng thuốc.
DƯỢC LỰC KHÁNG VI KHUẨN
Quá trình thời gian của nồng độ thuốc có liên quan chặt chẽ đến tác dụng kháng khuẩn tại vị trí nhiễm trùng và bất kỳ tác dụng độc hại nào.
Các yếu tố dược lực học bao gồm xét nghiệm độ nhạy cảm với mầm bệnh, hoạt tính diệt khuẩn so với kìm khuẩn, tác dụng hiệp đồng, đối kháng của thuốc và tác
dụng hậu kháng sinh. Cùng với dược động học, thông tin dược lực học cho phép lựa chọn phác đồ liều lượng kháng sinh tối ưu.
Hoạt tính kìm khuẩn so với hoạt tính diệt khuẩn Tác nhân kháng khuẩn có thể
được phân loại là kìm khuẩn hoặc diệt khuẩn (Bảng 51-3). Đối với các tác nhân chủ yếu là kìm khuẩn, nồng độ thuốc ức chế thấp hơn nhiều so với nồng độ
thuốc diệt khuẩn. Nói chung, các tác nhân hoạt động trên vách tế bào có tác dụng diệt khuẩn và các thuốc ức chế tổng hợp protein có tác dụng kìm khuẩn.
BẢNG 51-3 Chất kháng khuẩn diệt khuẩn và kìm khuẩn.
Đại lý diệt khuẩn Tác nhân kìm khuẩn
Aminoglycosid cloramphenicol
Bacitracin Clindamycin
Ịì-Kháng sinh Lactam Ethambutoi
daptomycin macrolide
Kháng sinh Glycopeptide Nitrofurantoin
Isoniazid Novobioxin
Ketolide Oxazolidinon
Metronidazol Sulfonamid
Polymyxin Tetracycline
pyrazinamid Tigecydine
quinolon trimethoprim
rifampin
Streptogramin
Việc phân loại các tác nhân kháng khuẩn là diệt khuẩn hoặc kìm khuẩn có những hạn chế. Một số tác nhân được coi là kìm khuẩn có thể là chất diệt khuẩn
đối với các sinh vật được chọn. Mặt khác, cầu khuẩn ruột bị ức chế nhưng không bị tiêu diệt bởi vancomycin, penicillin hoặc ampicillin được sử dụng như
các tác nhân đơn lẻ.
Các tác nhân kìm khuẩn và diệt khuẩn tương đương với việc điều trị hầu hết các bệnh truyền nhiễm ở vật chủ có khả năng miễn dịch.
Các tác nhân diệt khuẩn nên được lựa chọn thay vì các chất kìm khuẩn trong trường hợp khả năng phòng vệ của vật chủ tại chỗ hoặc toàn thân bị suy yếu.
Các chất diệt khuẩn được yêu cầu để điều trị viêm nội tâm mạc và các nhiễm trùng nội mạch khác, viêm màng não và nhiễm trùng ở bệnh nhân ung thư giảm bạch
cầu trung tính.
Các tác nhân diệt khuẩn có thể được chia thành hai nhóm: các tác nhân thể hiện khả năng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ (ví dụ: aminoglycoside và
quinolone) và các tác nhân thể hiện khả năng tiêu diệt phụ thuộc vào thời gian (ví dụ p lactam và vancomycin). Đối với các loại thuốc có tác dụng tiêu
diệt phụ thuộc vào nồng độ, tốc độ và mức độ tiêu diệt tăng khi nồng độ thuốc tăng. Sự tiêu diệt phụ thuộc vào nồng độ là một trong những yếu tố dược
lực học chịu trách nhiệm về hiệu quả của liều aminoglycoside một lần mỗi ngày. Đối với các loại thuốc có tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian,
hoạt tính diệt khuẩn vẫn tiếp tục miễn là nồng độ trong huyết thanh lớn hơn MBC.
Tác dụng hậu kháng sinh

Sự ức chế liên tục sự phát triển của vi khuẩn sau khi tiếp xúc hạn chế với chất chống vi trùng được gọi là hiệu ứng hậu kháng sinh (PAE).
PAE có thể được biểu diễn bằng toán học như sau:
PAE = T - c
Trong đó T là thời gian cần thiết để số đếm khả thi trong nuôi cấy thử nghiệm (trong ống nghiệm) tăng gấp 10 lần so với số đếm quan sát được ngay
trước khi loại bỏ thuốc và c là thời gian cần thiết để số đếm trong môi trường nuôi cấy chưa xử lý tăng gấp 10 lần so với số đếm quan sát được ngay
lập tức sau khi hoàn thành quy trình tương tự được sử dụng trên nền văn hóa thử nghiệm. PAE phản ánh thời gian cần thiết để vi khuẩn quay trở lại
quá trình tăng trưởng logarit.
Các cơ chế được đề xuất bao gồm (1) phục hồi chậm sau tổn thương không gây chết người có thể đảo ngược đối với cấu trúc tế bào; (2) sự tồn
tại của thuốc tại vị trí gắn kết hoặc trong không gian chu chất; và (3) nhu cầu tổng hợp các enzym mới trước khi có thể tiếp tục tăng trưởng. Hầu
hết các thuốc kháng sinh đều có PAE in vitro đáng kể (>1,5 giờ) chống lại cầu khuẩn gram dương nhạy cảm (Bảng 51-4). Thuốc kháng sinh có PAE đáng kể
chống lại trực khuẩn gram âm nhạy cảm chỉ giới hạn ở carbapenem và các chất ức chế tổng hợp protein hoặc DNA.
BẢNG 51-4 Các chất kháng khuẩn có tác dụng hậu kháng sinh in vitro > 1,5 giờ.
Chống cầu khuẩn Gram dương Chống trực khuẩn Gram âm
Aminoglycosid Aminoglycosid
carbapenem carbapenem
Cephalosporin cloramphenicol
cloramphenicol quinolon
Clindamycin rifampin
daptomycin Tetracycline
Kháng sinh Glycopeptide Tigecyclin

Ketolide
macrolide
Oxazolidinon
penicilin
quinolon
rifampin
Streptogramin Sulfonamid
Tetracycline
Tigecyclin
trimethoprim
PAE in vivo thường dài hơn nhiều so với PAE in vitro. Điều này được cho là do tăng cường bạch cầu sau kháng sinh (PALE) và sự tiếp xúc của vi
khuẩn với nồng độ kháng sinh dưới mức ức chế. Hiệu quả của chế độ dùng thuốc một lần mỗi ngày một phần là do PAE. Aminoglycoside và quinolone có PAE
phụ thuộc vào nồng độ; do đó, liều cao aminoglycoside được cung cấp một lần mỗi ngày dẫn đến hoạt động diệt khuẩn được tăng cường và kéo dài PAE. Sự
kết hợp các tác dụng dược lực học này cho phép nồng độ aminoglycoside trong huyết thanh thấp hơn MIC của sinh vật targei duy trì hiệu quả trong thời
gian dài.
XEM XÉT DƯỢC ĐỘNG HỌC
Con đường lãnh đạo
Nhiều chất chống vi trùng có đặc tính dược động học tương tự khi dùng đường uống hoặc đường tiêm (ví dụ: tetracycline, trimethoprim sulfamethoxazole,
quinolones, metronidazole, clindamycin, rifampin, linezolid và fluconazole). Trong hầu hết các trường hợp, điều trị bằng đường uống với các loại thuốc
này có hiệu quả tương đương, ít tốn kém hơn và dẫn đến ít biến chứng hơn so với điều trị bằng đường tiêm.
Đường tiêm tĩnh mạch được ưu tiên trong các tình huống sau: (1) đối với bệnh nhân nguy kịch; (2) đối với bệnh nhân viêm màng não hoặc viêm nội
tâm mạc do vi khuẩn; (3) đối với bệnh nhân buồn nôn, nôn, cắt dạ dày, tắc ruột hoặc các bệnh có thể làm giảm khả năng hấp thụ qua đường miệng; và (4)
khi cho kháng sinh hấp thu kém sau khi uống.
Các điều kiện làm thay đổi dược động học của thuốc kháng sinh
Các bệnh và trạng thái sinh lý khác nhau làm thay đổi dược động học của các chất chống vi trùng. Suy thận hoặc gan
chức năng có thể dẫn đến giảm đào thải. Bảng 51-5 liệt kê các loại thuốc cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận hoặc suy gan. Việc
không giảm liều lượng thuốc chống vi trùng ở những bệnh nhân này có thể gây ra tác dụng độc hại. Ngược lại, những bệnh nhân bị bỏng,
xơ nang hoặc chấn thương có thể cần tăng liều lượng đối với các thuốc được chọn. Dược động học của thuốc chống vi trùng cũng bị
thay đổi ở người cao tuổi (xem Chương 60), ở trẻ sơ sinh (xem Chương 59) và trong thai kỳ.
BẢNG 51-5 Các thuốc kháng sinh cần điều chỉnh liều lượng hoặc chống chỉ định ở bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.
Nồng độ thuốc trong dịch cơ thể Hầu hết các chất chống
vi trùng đều được phân phối tốt đến hầu hết các mô và dịch cơ thể. Xâm nhập vào dịch não tủy là một ngoại lệ.
Hầu hết không xâm nhập vào màng não không bị viêm ở mức độ đáng kể. Tuy nhiên, khi có viêm màng não, nồng độ trong dịch não tủy của
nhiều loại kháng sinh tăng lên (Bảng 51-6).
BẢNG 51-6 Sự xâm nhập của dịch não tủy (CSF) của các thuốc chống vi trùng được chọn.
Nồng độ CSF Nồng độ CSF
(Màng não không viêm) (Viêm màng não) theo %
như % của của
kháng khuẩn huyết thanh huyết thanh
Đại lý Sự tập trung Sự tập trung
Thuoc ampicillin 2-3 2-WO
Aztreonam 2 5
Cefepim 0-2 4-12
Cefotaxim 22,5 27-36
Ceftazidime 0,7 20-40
Ceftriaxone 0,8-1,6 16
Cefuroxim 20 17-88
Ciprofloxacin 6-27 26-37
Imipenem 3.1 11-41
Meropenem 0-7 1-52
Nafcillin 2-15 5-27
Penicillin G 1-2 8-18
Sulfamethoxazol 40 12-47
trimethoprim < 41 12-69
Vancomycin 0 1-53
Theo dõi nồng độ trong huyết thanh của các chất kháng khuẩn Đối với hầu hết các chất chống
vi trùng, mối quan hệ giữa liều lượng và kết quả điều trị đã được thiết lập rõ ràng và việc theo dõi nồng độ trong huyết thanh là
không cần thiết đối với những loại thuốc này. Để biện minh cho việc theo dõi nồng độ trong huyết thanh thường xuyên, cần xác định (1)
rằng có tồn tại mối quan hệ trực tiếp giữa nồng độ thuốc và hiệu quả hoặc độc tính; (2) tồn tại sự thay đổi đáng kể của bệnh nhân nội
trú về nồng độ trong huyết thanh với liều tiêu chuẩn; (3) tồn tại một sự khác biệt nhỏ giữa nồng độ huyết thanh trị liệu và độc tính;
(4) hiệu quả lâm sàng hoặc độc tính của thuốc bị chậm lại hoặc khó đo lường; và (5) có sẵn một xét nghiệm chính xác.
Trong thực hành lâm sàng, việc theo dõi nồng độ trong huyết thanh được thực hiện thường quy trên bệnh nhân dùng aminoglycosid hoặc vancomycin.
Theo dõi nồng độ huyết thanh của flucytosine đã được chứng minh là làm giảm độc tính khi điều chỉnh liều để duy trì nồng độ đỉnh
dưới 100 mcg/mL.
B QUẢN LÝ ĐỘC TÍNH THUỐC KHÁNG VI KHUẨN
Do có sẵn số lượng lớn thuốc chống vi trùng, thường có thể chọn một phương pháp thay thế hiệu quả ở những bệnh nhân bị nhiễm độc
thuốc nghiêm trọng (Bảng 51-1). Tuy nhiên, đối với một số bệnh nhiễm trùng, không có lựa chọn thay thế hiệu quả cho loại thuốc được
lựa chọn. Ví dụ, ở bệnh nhân giang mai thần kinh có tiền sử sốc phản vệ với penicilin, cần tiến hành test da và giải mẫn cảm với
penicilin. Điều quan trọng là phải có được tiền sử rõ ràng về dị ứng thuốc và các phản ứng bất lợi khác của thuốc. Một bệnh nhân bị
dị ứng thuốc chống vi trùng nên mang theo thẻ có tên thuốc và mô tả phản ứng. Phản ứng chéo giữa penicillin và cephalosporin dưới
10%. Cephalosporin có thể được dùng cho những bệnh nhân bị phát ban dát sẩn do penicillin nhưng nên tránh dùng cho những bệnh nhân
có tiền sử phản ứng quá mẫn tức thì do penicillin. Mặt khác, aztreonam không phản ứng chéo với penicillin và có thể sử dụng an toàn
cho bệnh nhân có tiền sử sốc phản vệ do penicillin. Đối với các phản ứng nhẹ, có thể tiếp tục điều trị bằng cách sử dụng các thuốc hỗ
trợ hoặc giảm liều lượng.
Phản ứng bất lợi với thuốc chống vi trùng xảy ra với tần suất gia tăng ở một số nhóm, bao gồm trẻ sơ sinh, bệnh nhân lớn tuổi, bệnh nhân
suy thận và bệnh nhân AIDS. Điều chỉnh liều lượng của các loại thuốc được liệt kê trong Bảng 51-5 là điều cần thiết để ngăn ngừa tác dụng phụ
ở bệnh nhân suy thận. Ngoài ra, một số thuốc chống chỉ định ở bệnh nhân suy thận vì tăng tỷ lệ độc tính nghiêm trọng (Bảng 51-5). Xem các chương
trước để thảo luận về các loại thuốc cụ thể.
TỔNG HỢP THUỐC KHÁNG VI KHUẨN H
CƠ SỞ LÝ LUẬN VỀ ĐIỀU TRỊ KẾT HỢP KHÁNG VI KHUẨN
Hầu hết các bệnh nhiễm trùng nên được điều trị bằng một chất chống vi trùng duy nhất. Mặc dù có những chỉ định cho điều trị phối hợp, nhưng phối
hợp kháng sinh thường bị lạm dụng trong thực hành lâm sàng. Việc sử dụng kết hợp kháng sinh không cần thiết làm tăng độc tính và chi phí và đôi
khi có thể làm giảm hiệu quả do sự đối kháng của thuốc này với thuốc khác. Phối hợp kháng sinh nên được lựa chọn vì một hoặc nhiều lý do sau:
1. Thực hiện điều trị phổ rộng theo kinh nghiệm cho người bệnh nặng.
2. Để điều trị nhiễm trùng đa vi khuẩn (chẳng hạn như áp xe trong ổ bụng, thường là do sự kết hợp của các sinh vật gram âm kỵ khí và hiếu khí,
và enterococci). Sự kết hợp kháng sinh được chọn nên bao gồm các mầm bệnh phổ biến nhất đã biết hoặc nghi ngờ nhưng không cần thiết bao gồm
tất cả các mầm bệnh có thể. Sự sẵn có của thuốc chống vi trùng với khả năng bao phủ đa vi khuẩn tuyệt vời (ví dụ: phối hợp chất ức chế P-
lactamase hoặc carbapenem) có thể làm giảm nhu cầu điều trị phối hợp trong bối cảnh nhiễm trùng đa vi khuẩn.
3. Giảm sự xuất hiện của các chủng kháng thuốc. Giá trị của liệu pháp kết hợp trong bối cảnh này đã được chứng minh rõ ràng đối với
bệnh lao phổi.
4. Giảm độc tính theo liều dùng bằng cách giảm liều của một hoặc nhiều thành phần trong phác đồ dùng thuốc. Việc sử dụng flucytosine kết hợp với
amphotericin B để điều trị viêm màng não do cryptococcus ở những bệnh nhân không nhiễm HIV cho phép giảm liều amphotericin B đồng thời giảm
độc tính trên thận do amphotericin B gây ra.
5. Để có được sự ức chế hoặc tiêu diệt tăng cường. Việc sử dụng kết hợp kháng sinh này được thảo luận trong các đoạn tiếp theo.
HỢP LỰC & ĐỐI THỦ
Khi tác dụng ức chế hoặc tiêu diệt của hai hoặc nhiều chất chống vi trùng được sử dụng cùng nhau lớn hơn đáng kể so với tác dụng dự kiến từ tác
dụng của chúng khi được sử dụng riêng lẻ, thì hiệu ứng hiệp đồng được cho là có kết quả. Tính hiệp lực được đánh dấu bằng việc giảm MIC hoặc MBC
gấp bốn lần hoặc nhiều hơn của mỗi loại thuốc khi được sử dụng kết hợp so với khi sử dụng đơn lẻ. Sự đối kháng xảy ra khi tác dụng ức chế hoặc
tiêu diệt kết hợp của hai hoặc nhiều loại thuốc chống vi trùng ít hơn đáng kể so với khi các thuốc được sử dụng riêng lẻ.
Cơ chế tác dụng hiệp đồng Nhu cầu phối hợp hiệp đồng của
các thuốc kháng sinh đã được thiết lập rõ ràng để điều trị viêm nội tâm mạc do enterococcal.
Hoạt động diệt khuẩn là cần thiết để quản lý tối ưu viêm nội tâm mạc do vi khuẩn. Penicillin hoặc ampicillin kết hợp với gentamicin hoặc
streptomycin tốt hơn so với đơn trị liệu bằng penicillin hoặc vancomycin. Khi thử nghiệm đơn lẻ, penicillin và vancomycin chỉ có tác dụng kìm
khuẩn đối với các chủng vi khuẩn đường ruột nhạy cảm. Tuy nhiên, khi các tác nhân này được kết hợp với một aminoglycoside, hoạt động diệt khuẩn
sẽ cho kết quả. Việc bổ sung gentamicin hoặc streptomycin vào penicillin cho phép giảm thời gian điều trị cho một số bệnh nhân bị viêm nội tâm mạc
do liên cầu khuẩn viridans. Một số bằng chứng tồn tại cho thấy sự kết hợp hiệp đồng của thuốc chống vi trùng có thể mang lại lợi ích trong điều trị
nhiễm trùng trực khuẩn gram âm ở bệnh nhân ung thư giảm bạch cầu trung tính có sốt và nhiễm trùng toàn thân do Pseudomonas aeruginosa gây ra.
Các kết hợp kháng sinh hiệp đồng khác đã được chứng minh là có hiệu quả hơn đơn trị liệu với các thành phần riêng lẻ.
Trimethoprim-sulfamethoxazole đã được sử dụng thành công trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn và viêm phổi do p jiroveci (carinii).* Các chất ức
chế P-Lactamase phục hồi hoạt động của các p lactam hoạt tính nội tại nhưng có thể thủy phân chống lại các sinh vật như Staphylococcus aureus và
Bacteroides fragilis. Ba cơ chế chính của hiệp đồng kháng khuẩn đã được thiết lập:
1. Phong tỏa các bước tuần tự trong trình tự chuyển hóa: Trimethoprim-sulfamethoxazole là ví dụ nổi tiếng nhất về cơ chế phối hợp này (xem Chương
46). Sự phong tỏa hai bước liên tiếp trong con đường axit folic bằng trimethoprim sulfamethoxazole dẫn đến sự ức chế sự tăng trưởng hoàn toàn
hơn nhiều so với chỉ đạt được bằng một trong hai thành phần.
2. Ức chế bất hoạt enzym: Sự bất hoạt enzym của kháng sinh nhóm P-lactam là một cơ chế chính của kháng kháng sinh. Ức chế p lactamase
bằng thuốc ức chế P-lactamase (ví dụ sulbactam) dẫn đến hiệp đồng.
3. Tăng cường hấp thu chất chống vi trùng: Penicillin và các chất hoạt động trên thành tế bào khác có thể làm tăng sự hấp thu của
aminoglycoside bởi một số vi khuẩn, bao gồm staphylococci, enterococci, streptococci và p aeruginosa. Enterococci được cho là có khả năng
kháng aminoglycoside về bản chất do hàng rào tính thấm. Tương tự, amphotericin B được cho là làm tăng sự hấp thu flucytosine của nấm.
Cơ chế tác dụng đối kháng Có rất ít ví dụ liên

quan đến lâm sàng về sự đối kháng kháng sinh. Ví dụ nổi bật nhất đã được báo cáo trong một nghiên cứu về bệnh nhân bị viêm
màng não do phế cầu khuẩn. Những bệnh nhân được điều trị bằng sự kết hợp giữa penicillin và chlortetracycline có tỷ lệ tử
vong là 79% so với tỷ lệ tử vong là 21% ở những bệnh nhân dùng đơn trị liệu bằng penicillin (minh họa cơ chế đầu tiên được
trình bày dưới đây).
Việc sử dụng kết hợp kháng sinh đối kháng không loại trừ các tương tác có lợi tiềm ẩn khác. Ví dụ, rifampin có thể đối kháng với tác dụng của
penicillin chống tụ cầu hoặc vancomycin chống tụ cầu. Tuy nhiên, các thuốc chống vi trùng nói trên có thể ngăn chặn sự xuất hiện kháng rifampin.
Hai cơ chế chính của sự đối kháng kháng sinh đã được thiết lập:
1. Ức chế hoạt động diệt khuẩn bằng các tác nhân tĩnh: Các tác nhân kìm khuẩn như tetracycline và chloramphenicol có thể đối kháng với hoạt động
của các tác nhân diệt khuẩn trên thành tế bào vì các tác nhân hoạt động trên thành tế bào yêu cầu vi khuẩn phải tích cực phát triển và phân
chia.
2. Cảm ứng vô hoạt enzym: Một số trực khuẩn gram âm, bao gồm các loài enterobacter, p aeruginosa, Serratia
marcescens, và Citrobacter freundii, sở hữu p lactamase cảm ứng. Các kháng sinh P-Lactam như imipenem, cefoxitin và ampicillin là những
chất cảm ứng mạnh sản xuất P-lactamase. Nếu một tác nhân gây cảm ứng được kết hợp với một p lactam có hoạt tính nội tại nhưng dễ bị thủy
phân như piperacillin, thì có thể xảy ra hiện tượng đối kháng.
DỰ PHÒNG KHÁNG VI KHUẨN H
Các chất kháng khuẩn có hiệu quả trong việc ngăn ngừa nhiễm trùng ở nhiều nơi. Dự phòng bằng kháng sinh nên được sử dụng trong những trường hợp
hiệu quả đã được chứng minh và lợi ích vượt trội so với rủi ro của việc điều trị dự phòng. Dự phòng kháng sinh có thể được chia thành dự phòng
phẫu thuật và dự phòng không phẫu thuật.
Dự phòng trong phẫu thuật

Nhiễm trùng vết mổ là một loại chính của nhiễm trùng bệnh viện. Ước tính chi phí hàng năm cho nhiễm trùng vết thương
phẫu thuật ở Hoa Kỳ là hơn 1,5 tỷ đô la.
Tiêu chí phân loại vết thương của Hội đồng nghiên cứu quốc gia (NRC) đã được dùng làm cơ sở để khuyến nghị sử dụng kháng sinh.
dự phòng. Các tiêu chí của NRC bao gồm bốn loại (xem Hộp: Tiêu chí phân loại vết thương của Hội đồng nghiên cứu quốc gia [NRC]).
Nghiên cứu về Hiệu quả của Kiểm soát Nhiễm trùng Bệnh viện (SENIC) đã xác định bốn yếu tố nguy cơ độc lập đối với nhiễm trùng vết thương sau
phẫu thuật: phẫu thuật vùng bụng, phẫu thuật kéo dài hơn 2 giờ, phân loại vết thương nhiễm bẩn hoặc bẩn và ít nhất ba chẩn đoán y tế. Bệnh nhân có
ít nhất hai yếu tố nguy cơ SENIC trải qua các quy trình phẫu thuật sạch sẽ có nguy cơ cao bị nhiễm trùng vết thương phẫu thuật và nên được điều
trị dự phòng bằng thuốc kháng sinh.
Các quy trình phẫu thuật bắt buộc phải sử dụng kháng sinh dự phòng bao gồm các hoạt động bị nhiễm bẩn và sạch bị nhiễm bẩn, các hoạt động được
lựa chọn trong đó nhiễm trùng sau phẫu thuật có thể trở thành thảm họa như phẫu thuật tim hở, các quy trình sạch liên quan đến việc đặt vật liệu
giả và bất kỳ quy trình nào trên cơ thể bị suy giảm miễn dịch. Hoạt động nên có nguy cơ đáng kể nhiễm trùng vết mổ sau phẫu thuật hoặc gây ô nhiễm
vi khuẩn đáng kể.
Các nguyên tắc chung của điều trị dự phòng phẫu thuật bằng kháng sinh bao gồm:
1. Kháng sinh phải có hoạt tính chống lại mầm bệnh thông thường trong vết thương phẫu thuật; nên tránh phạm vi bảo hiểm rộng không cần thiết.
2. Thuốc kháng sinh phải được chứng minh hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng.
3. Kháng sinh phải đạt nồng độ lớn hơn MIC của vi sinh vật nghi ngờ gây bệnh và nồng độ này phải
có mặt tại thời điểm rạch.
4. Nên sử dụng liệu trình ngắn nhất có thể—lý tưởng là một liều duy nhất—của loại kháng sinh hiệu quả nhất và ít độc nhất.
5. Nên dành riêng các loại kháng sinh phổ rộng mới hơn để điều trị các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc.
6. Nếu tất cả các yếu tố khác đều như nhau, nên sử dụng tác nhân ít tốn kém nhất.
Việc lựa chọn và sử dụng đúng thuốc kháng sinh dự phòng là vô cùng quan trọng. Các chỉ định thông thường cho dự phòng phẫu thuật được trình
bày trong Bảng 51-7. Cefazolin là thuốc dự phòng được lựa chọn cho các thủ thuật đầu và cổ, dạ dày tá tràng, đường mật, phụ khoa và sạch. Các mô
hình nhiễm trùng vết thương tại chỗ nên được xem xét khi lựa chọn điều trị dự phòng bằng kháng sinh.
Việc lựa chọn vancomycin thay vì cefazolin có thể cần thiết ở những bệnh viện có tỷ lệ nhiễm tụ cầu vàng hoặc tụ cầu vàng kháng methicillin cao.
Kháng sinh phải có đủ nồng độ tại vị trí phẫu thuật trước khi rạch da và trong suốt quá trình phẫu thuật; liều ban đầu phụ thuộc vào thể tích phân
bố, nồng độ đỉnh, độ thanh thải, sự gắn kết với protein và sinh khả dụng.
Các thuốc tiêm nên được dùng trong khoảng thời gian bắt đầu 60 phút trước khi rạch da. Trong mổ lấy thai, kháng sinh được dùng sau khi kẹp dây
rốn. Đối với nhiều chất chống vi trùng, nên lặp lại liều nếu quy trình kéo dài hơn 2-6 giờ. Dự phòng liều đơn có hiệu quả đối với hầu hết các quy
trình và dẫn đến giảm độc tính và kháng kháng sinh.

BẢNG 51-7 Các khuyến cáo về dự phòng kháng sinh trong phẫu thuật.
Typcoỉữpíratloni Pithag thông thườngHE Driig DỈ ChãcB
ừldtìC Iwth lilediflfi Sijphylũí&íd.Ểtiiĩfit.giúffi-hwj[H[? l à Ldrlỉolllì
Ndnc-irdiiK. thprjuc Stjptolwwi ỉlmUctâl ndỉ fli'jilrrt Otadln
VflKwItf |.ilri(wiin.il >ri lw> 1

uKirpmityb faptylwwoLffltflrir qr.im flh CtMn
Nnimiqitii lừMKMniyl Sĩtphyl««fl CíUrollH
Mcpffllrlwith h>n liwarr Inifirtianl iipWwxp Cpf.unlin
Hi.'.ri .ind Iwllh-cntry mVj ihr ^lyảxđtíin duúli Nil llủM CriíiUũlin«niilicnidiirolf'
iiroph.ir^m
10IM6JV ar-.il ÍIOII, tfKi-Kij/JHTii'ijJli.'i1 Wfldolirt

(iflAllBiuodflul
rudí
đường SIILAJV
5 ŨLAT.I, Mkrr-iữCii, ữM*iirỊjrjm-nLi qj.1wi CfllniDljn
rndi
Cdottfldl Nếu w iyj Ú' oiytliram^LÌIi * iwomycw'
tokittfui (ffliflje Mfwpiy Của ciblnid.xffi [iiifin fldi
rriỉirdin r Hiệtíímldiiiũlr
inpnfldMmW'fii'W ?i'1íTÍr ụr.ini Áỉỹktivpinriv CtóllUỂỈũlítih.tìtttoita4
[ĩiriiũniduBl?
ũítoỄhnTíiíMan.Níitaid
HyiMOrtiy
Eijient W rtequwGifldii
âiUÉfủbfri.«teíBCOễữi grnup R UiipNửCd
Coi.BtiinM'ttlDn Ehkrit qr.mi ■nrigaliYL' lùdii Ji'JMiibH, C.Kl'jUTtlin
ni'HDCOLi I, nhóm BuppKifiKd
'hBDfipiHliM tfnhiwíhjnk, JlbWFl|ífiịjiủhii i
Tiêu chí phân loại vết thương của Hội đồng nghiên cứu quốc gia (NRC)
Sạch sẽ: Thủ tục tự chọn, chủ yếu khép kín; đường hô hấp, đường tiêu hóa, đường mật, đường tiết niệu sinh dục hoặc hầu họng không được đưa
vào; không viêm nhiễm cấp tính và không phá vỡ kỹ thuật; tỷ lệ lây nhiễm dự kiến < 2%.
Làm sạch ô nhiễm: Trường hợp khẩn cấp hoặc trường hợp khẩn cấp khác sạch sẽ; mở hô hấp tự chọn, có kiểm soát,
đường tiêu hóa, đường mật hoặc hầu họng; tràn tối thiểu hoặc phá vỡ nhỏ trong kỹ thuật; tỷ lệ lây nhiễm dự kiến
<10%.
Bị ô nhiễm: Viêm cấp tính không có mủ; vỡ kỹ thuật lớn hoặc tràn dịch lớn từ tạng rỗng; chấn thương xuyên thấu dưới 4 giờ; vết
thương hở mãn tính cần ghép hoặc đắp; tỷ lệ lây nhiễm dự kiến khoảng 20%.
Bẩn: Mủ hoặc áp xe; thủng đường hô hấp, đường tiêu hóa, đường mật hoặc hầu họng trước phẫu thuật; thâm nhập vết thương hơn
4 giờ tuổi; tỷ lệ lây nhiễm dự kiến khoảng 40%.
Việc sử dụng kháng sinh dự phòng không đúng cách dẫn đến tỷ lệ nhiễm trùng vết mổ tăng cao. Các sai sót phổ biến trong điều trị
dự phòng bằng kháng sinh bao gồm lựa chọn sai kháng sinh, tiêm liều đầu tiên quá sớm hoặc quá muộn, không lặp lại liều trong các
thủ thuật kéo dài, thời gian dự phòng quá dài và sử dụng kháng sinh phổ rộng không phù hợp.
Dự phòng không phẫu thuật Dự phòng

không phẫu thuật bao gồm sử dụng thuốc chống vi trùng để ngăn chặn sự xâm nhập hoặc nhiễm trùng không có triệu chứng cũng như sử
dụng thuốc sau khi vi sinh vật xâm nhập hoặc tiêm mầm bệnh nhưng trước khi phát triển thành bệnh. Dự phòng không phẫu thuật được
chỉ định ở những người có nguy cơ cao tiếp xúc tạm thời với mầm bệnh độc lực đã chọn và ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị nhiễm
trùng do bệnh lý có từ trước (ví dụ: vật chủ bị suy giảm miễn dịch). Dự phòng có hiệu quả nhất khi trực tiếp chống lại các sinh
vật có thể đoán trước là nhạy cảm với các chất chống vi trùng. Các chỉ định và thuốc thông thường để dự phòng không phẫu thuật
được liệt kê trong Bảng 51-8.
BẢNG 51-8 Các khuyến cáo về điều trị dự phòng bằng kháng sinh không phẫu thuật.
nhiễm trùng để được
ngăn chặn
Chỉ định! Il thuốc sặc hiệu quả
aitrtwu faiqwud axpwute Ptopowd rtfortiw

CipH/fkHwmtM
doxycycline
ChcMu CĨM? liên hệ! cf > trường hợp Tcuxycfcm đề xuất hiệu quả
OphihvriA Liên hệ Uninnmuniird! hrnitilhn hoặc ctytteomyon hopo>ed irtfcctive

viêm nội tâm mạc Từ chối miệng hoặc trên mpvtttwy thủ tục Tract' trong ar nU
Ama«dkn Of dindamycm hopos^dfôctivo
Gmrtal hrrpc ilmpln Nhiễm trùng tái phát GM epnodn pct năm JI) Acyclovir thành công
Mothrn wth pnnwy H5Y ©r treijuenr rfiUirtni bộ phận sinh dục H5V Acyclovir đề xuất cffKtiw
Ptrauul herpes iimpiM
nhiễm trùng loại J
Qoup B Weptocaed ;GK* Ampnillln hoặc ponkiAm Xuất sắc

Một lần nữa tôi « tolonưation G8S quan trọng hoặc âm đạo và! người thừa kế mới
tfdectxxi
borivt với IXW 0« hơn d rhe sau (à) hoặc dấu hiệu chuyển dạ hoặc
màng (hồi trước J7 wwto' ortlMMffl. (bl kéo dài sự bong ra của màng *
(> lỉ giờ). (tì mẹ trong quá trình sinh nở. (dl h Istory tJ 6B5
barterluiia trong thời gian mang thai, (r 1 moehen người đã nhìn thấy
bmh với trẻ sơ sinh Yiho đã eerly C85 dốeate hoặc wnh a hntory oi
UHỊXữtồtai baetenuru khi mang thai
Nhiễm trùng MwmopMm RiUmpln EvivMuốn

Ctote e onucn oí > C4M? incompkHêly wnmunL*ed eMtan 1»
MtaffiMt loại 8 49 tháng tuổi'
nhiễm trùng HÌỶ Hcahh có thể* công nhân tiếp xúc với máu sau khi kim đâm vào OT|iiry tenofow/emtncitabine và Tốt*
uhegwir
HAARĨ'
EaceUant
Pmgnant IW-rfKtcd phụ nữ phát sóng tại .■ I* wreb oS thai nghén,
nrwbetni of HN-mfrcied W0ffiẻn trong 6 tuần đầu eJ life
bcgwtntng n-12 boun 4hnf biiih
Infhien/JA Và fe Bệnh lão khoa không được kiểm chứng, hotx suy giảm miễn dịch và atielcamtvlr Tốt
he <irh iiff ròrtan dwirxj mrtbruh
Bệnh sốt rét

Tntvwkn vào mục mdvmic 'hoặc (htorpquinr wxnrtiWe (tnrtw Chkrroqmnr Eacrflrnt
Travrlen để phát sóng rndrmic cho thtornquine-TTUitant dtseaw ngoại lệ

Mrftoguinc, flaiycycW*.
hoặc atovaquorw'piogiaanil
OcwcDniaehdauw
nhiễm trùng não mô cầu Rifampin ciproBovarm 01 Ewvlknt
cdtfiaxocw
w>cobocrr»n'jm irvium Bệnh nhân nhiễm HIV có số lượng CCM < axithfOinytln. chứng mất trí nhớ Xuất sắc
compỉci dnoiisfatnitm
Otiti! mrxlu Rut nhiễm trùng hiện tại AmoxxiDm Tốt
PertvMn Liên hệ với clotc! của một con mèo AiKhromycin Xuất sắc
Giám đốc điều hành MrconuctiofacoH Tmcyci-tức là Đề xuất << fwiw
fnrumoaxccmw Trẻ em có wcHr ceil dr»MW a asplenia Pvnwllin Ewdlrnt
Tivrirthop.mi EwriRnt
^WTrtwyifiijWK' Hfgh-rjfe miwt> (e^, A>PỈ, k'lV'rrufc uansptim)
pneumonia d'CP) wttametftauole. dap
Kinr hoặc atovjKjuorw
thấp khớp l<nvr Xuất sắc

Tiền sử sốt thấp khớp hoặc bệnh tim thấp khớp đã biết Berwathne penicilin
ĩoxoplứimcnn fdmethopdm Tốt
wlfenwth0MK»fe
coirnfl < sẽ
Tubcreulcnn Pienọm Với poutnv tubẹtcuim >kin trsn và một Ọf nữa theo^,w Nhiễm isợntA/ưí ex nfompm ộ» Excrilmt
CTNH, lb)clow contMU Với ntmdy dlognowd dtsemc* ( d nxent sbrt test < nonurxl t nfapenww
txnmm (rf) mrdcAI Điều kiện mà incma* rlk pf phát triển tubacutovk tức
là) •; 15 tuổi
Unrwy WMt lnf<Ki|Ọ> (ƯD) Rfcvrr*nt mÍKIM?" Tnmrtrujgrwiv EM»ium

urlfanwthouxolr
'ftoptyUin h RrtommmM tot Ihf Wli.wifig dwul pftXRlVR Ihji dill numpiAitrtu of <JWS<J1VI< tmue Of IM MlIipul N*JKH1 id ?«ih M pertenoen tA the
rtwxdu.
Và MWJVr* ixixtdiire erf tlw iruMtrtory txnt th** rivohx'S vu.ncrfi Of t*opiy ci the ivipaxory mutou uxh AS tonxjl«tomv And MfenoKfectamy.
Twphytiiri ihuuiđ được yêu cầu ném fcdowinq mi fa 10T1 pfoutww lioort valm piFIICKA bxttMuri endounnote. conợeniui c Jidix miMomunom. toll pilMlttoft MWits who
ỔcVdỏộ <«UlR ttMltolfty ÔhtyaKm JMiirwml iTMWf Mr hnpflMMnfonftgotf for wpdJM ọuứrhnei

Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ: Hướng dẫn quản lý người lớn bị viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, liên quan đến thở máy và viêm phổi liên quan đến chăm sóc sức khỏe. Am J Respir Crit
Chăm sóc Med 2005(171:388.
Baddour LMet al: Viêm nội tâm mạc nhiễm trùng: Chẩn đoán, điều trị kháng sinh và quản lý các biến chứng. Lưu hành 2005:111:3167.
Baron EJ và cộng sự Hướng dẫn sử dụng phòng thí nghiệm vi sinh để chẩn đoán các bệnh truyền nhiễm: Khuyến nghị năm 2013 của Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ
(IDSA) và Hiệp hội Vi sinh Hoa Kỳ (ASM). Phòng khám Lây nhiễm 2013;57:e22.
Blumberg HM và cộng sự Hiệp hội lồng ngực Hoa Kỳ/Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh/Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ: Điều trị bệnh lao. Am J Hô hấp
Crit Care Med 2003:167:603.
Boucher HW: 10 X ...20 Tiến độ—Phát triển các loại thuốc mới có tác dụng chống trực khuẩn gram âm: Bản cập nhật từ Hiệp hội Bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ. nhiễm trùng lâm sàng
Dis 2013:56:1685.
Bratzler DW và cộng sự: Hướng dẫn thực hành lâm sàng về dự phòng kháng sinh trong phẫu thuật. Am J Health Syst Pharm2013;70:195.
Gonzales R và cộng sự Nguyên tắc sử dụng kháng sinh thích hợp trong điều trị nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính ở người lớn: Cơ sở, mục tiêu cụ thể và phương pháp. Ann thực tập
Med 2001:134:479.
Gruchalla RS và cộng sự: Dị ứng thuốc kháng sinh. N Engl J Med 2006(354:601.
Jones RN, Pfaller MA: Kháng vi khuẩn: Một vấn đề toàn cầu. Chẩn đoán nhiễm trùng vi sinh vật 1998(31:379.
Kaye KS, Kaye D: Liệu pháp kháng khuẩn và các tác nhân mới hơn. Infect Dis Clin North Am 2009(23:757.
Mandell LA và cộng sự Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ/Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ Hướng dẫn đồng thuận về quản lý bệnh viêm phổi mắc phải tại cộng đồng ở người lớn. Bệnh nhiễm trùng
lâm sàng 2007(44:S27.
Mazuski JE: Nhiễm trùng vết mổ. Surg Clin North Am 2009:89:295.
Báo cáo Hệ thống Giám sát Nhiễm trùng Bệnh viện Quốc gia (NNIS), Tóm tắt Dữ liệu từ tháng 1 năm 1992 đến tháng 6 năm 2004, phát hành tháng 10 năm 2004. Am J Infect Control 2004:32:470.
Hội thảo về Nhiễm trùng cơ hội ở Người lớn và Thanh thiếu niên nhiễm HIV: Hướng dẫn phòng ngừa và điều trị nhiễm trùng cơ hội ở người lớn và thanh thiếu niên nhiễm HIV: Khuyến nghị từ
Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh, Viện Y tế Quốc gia và Hiệp hội Y học HIV của Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ. Có tại: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/
adult_oi.pdf. Truy cập ngày 18 tháng 8 năm 2013.
Hướng dẫn điều trị các bệnh lây truyền qua đường tình dục năm 2010. Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010;59(RR-12):l.
Simons FE: Sốc phản vệ. J Dị ứng Clin Immunol 2010;125(Suppl2):S161.
Spellberg B và cộng sự: Tương lai của thuốc kháng sinh và tình trạng kháng thuốc. N Engl J Med 2013:368:299.
Tunkel AR và cộng sự Hướng dẫn thực hành để kiểm soát bệnh viêm màng não do vi khuẩn. Phòng khám Lây nhiễm 2004:39:1267.
Wilson và cộng sự: Phòng ngừa viêm nội tâm mạc nhiễm trùng: Hướng dẫn của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ. Lưu hành 2007:116:1736.
Chẩn đoán có khả năng nhất cho bệnh nhân này là viêm màng não do Streptococcus pneumoniae, nguyên nhân vi khuẩn phổ biến nhất
gây viêm màng não ở người lớn. Các nguyên nhân vi sinh khác có thể bao gồm Neisseria meningitidis, Listeria monocytogenes và
trực khuẩn gram âm đường ruột. Các thuốc chống vi trùng đường tĩnh mạch nhạy cảm với các chủng vi sinh vật này nên được bắt
đầu trong khi chờ kết quả nuôi cấy và độ nhạy cảm. Ngoài ra, việc sử dụng dexamethasone đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ tử
vong ở người lớn bị viêm màng não do phế cầu kết hợp với liệu pháp kháng sinh thích hợp.
CHƯƠNG
Thuốc chống ký sinh trùng
Philip J. Rosenthal, MD
Một bé gái 5 tuổi người Mỹ có tiền sử 1 tuần bị ớn lạnh, sốt và đổ mồ hôi liên tục. Cô ấy đã trở về nhà 2 tuần trước đó sau khi
rời Hoa Kỳ lần đầu tiên để ở với ông bà ngoại trong 3 tuần ở Nigeria. Cô ấy đã nhận được tất cả các mũi tiêm chủng tiêu chuẩn cho
thời thơ ấu, nhưng không được điều trị bổ sung trước khi đi du lịch, vì cha mẹ cô ấy thường xuyên trở về quê hương Nigeria mà
không có hậu quả y tế. Ba ngày trước, đứa trẻ được khám tại một phòng khám ngoại trú và được chẩn đoán mắc hội chứng virus.
Kiểm tra cho thấy một đứa trẻ hôn mê, với nhiệt độ 39,8°c (103,6°F) và lách to. Cô ấy không bị phát ban da hay nổi hạch. Các nghiên
cứu ban đầu trong phòng thí nghiệm rất đáng chú ý về hematocrit 29,8%, tiểu cầu 45.000/mm3 , creatinine 2,5
bilirubin
mg/dL (220
và transaminase
pmol/L), và
tăng nhẹ. Phết máu cho thấy Plasmodium falciparum dạng vòng ở 1,5% ký sinh trùng trong máu. Nên bắt đầu điều trị gì?
■ SỐT RÉT
Sốt rét là bệnh ký sinh trùng quan trọng nhất của con người và gây ra hàng trăm triệu ca bệnh mỗi năm. Bốn loài plasmodium thường
gây bệnh sốt rét ở người: Plasmodium falciparum, p vivax, p malariae và p ovale. Loài thứ năm, p knowlesi, chủ yếu là mầm bệnh của
khỉ nhưng gần đây đã được công nhận là gây bệnh, kể cả bệnh nặng, ở người ở châu Á.
Mặc dù tất cả các loài sau có thể gây bệnh nghiêm trọng, nhưng p falciparum chịu trách nhiệm cho phần lớn các biến chứng nghiêm
trọng và tử vong. Kháng thuốc là một vấn đề điều trị quan trọng, đặc biệt là với P falciparum.
VÒNG ĐỜI CỦA KÝ SINH TRÙNG
Muỗi anopheline tiêm thoa trùng plasmodium để bắt đầu lây nhiễm cho người (Hình 52-1). Các thoa trùng lưu hành nhanh chóng xâm chiếm
các tế bào gan, và các thể phân liệt mô ở giai đoạn ngoại hồng cầu trưởng thành trong gan. Merozoites sau đó được giải phóng khỏi
gan và xâm lấn hồng cầu. Chỉ ký sinh trùng hồng cầu gây bệnh lâm sàng. Các chu kỳ nhiễm trùng lặp đi lặp lại có thể dẫn đến nhiễm
trùng nhiều hồng cầu và gây bệnh nghiêm trọng. Các giao bào ở giai đoạn tình dục cũng phát triển trong hồng cầu trước khi bị muỗi
đốt, nơi chúng phát triển thành thoa trùng lây nhiễm.
HÌNH 52-1 Vòng đời của ký sinh trùng sốt rét. Chỉ giai đoạn nhiễm trùng hồng cầu vô tính mới gây ra bệnh sốt rét lâm sàng. Tất cả các phương pháp điều trị
sốt rét hiệu quả là thuốc diệt thể phân liệt trong máu để tiêu diệt giai đoạn này. (Sao chép từ Baird JK: Hiệu quả của thuốc chống sốt rét. N Engl J Med 2005-
352:1565.)
Nhiễm trùng sốt rét P falciparum và p, chỉ xảy ra một chu kỳ xâm lấn và nhân lên tế bào gan, và nhiễm trùng gan tự chấm dứt trong vòng chưa đầy 4 tuần.
Vì vậy, điều trị loại bỏ ký sinh trùng hồng cầu sẽ chữa khỏi những bệnh nhiễm trùng này. Nhiễm trùng InP vivax và p ovale, giai đoạn không hoạt động ở gan,
thể ngủ, không bị loại bỏ bởi hầu hết các loại thuốc và có thể tái phát sau khi điều trị trực tiếp chống lại ký sinh trùng hồng cầu. Cần phải loại bỏ cả ký
sinh trùng hồng cầu và ký sinh trùng gan để chữa khỏi các bệnh nhiễm trùng này.
PHÂN LOẠI THUỐC
Hiện có một số nhóm thuốc sốt rét (Bảng 52-1 và Hình 52-2). Các loại thuốc loại bỏ các dạng gan đang phát triển hoặc không hoạt động được gọi là thuốc diệt
phân liệt mô; những chất hoạt động trên ký sinh trùng hồng cầu là chất diệt khuẩn máu; và những chất giết chết giai đoạn sinh dục và ngăn chặn sự lây truyền
sang muỗi là chất diệt giao tử. Không có tác nhân đơn lẻ nào có thể thực hiện một phương pháp chữa trị triệt để một cách đáng tin cậy, nghĩa là loại bỏ cả
giai đoạn gan và hồng cầu. Rất ít tác nhân có sẵn là thuốc dự phòng nguyên nhân, tức là có khả năng ngăn ngừa nhiễm trùng hồng cầu. Tuy nhiên, tất cả các tác
nhân hóa học dự phòng hiệu quả đều tiêu diệt ký sinh trùng hồng cầu trước khi chúng tăng đủ số lượng để gây bệnh lâm sàng.
BẢNG 52-1 Thuốc sốt rét chủ yếu.

Thuốc CLui
UM
Cbkxoquihc A-Anwnoqumollrifi
Tro atnteftt và chòtìửptứphybxii of Infection Willi lềultivv ptffllln
Amodiaqulne1
i-Ammoqumolinf TnJtnwnt của fdKtai với wnw chlorcqipne mkunt p takipanjm itndM và trong fwd
(Offitwution Với Iflftipw
PlpérarỊumẻ' Bisquihdine TiiiWWftl ỚÍ /'/rtfc^wrurnirrfecton cố định (Oiibiiubai với dihyitfMrtinviinin
Ọril and mbawnoui* troutfTWflt ỘỈ pfafcipnrum inleịbợhi

ký ninh Quinoline mẹthinol
Qwixfoe Qutndine metMwl inlilYHXxn tlwapy nhiễm wvfflt với pfilfciporo'i
Mrfkqww Quinoliwmrltarml Clinwprophybni và bfdlmvnt của mfriboni với p
anhquynh ồAmmoquinoỉme
Chữa trị tận gốc và tàn phế Ofọphytaxh các bệnh nhiễm trùng p virax và fffffflfe.
dltHMtivi! dwnopiophyla ỈIÌ f« all UJKIH ĩieaimt ỞÍ ifllwm wth tofflr ettooqui ne-
Sdftótì*MiỊ-pyiiiwiluftiih?|hMl(lw) kết hợp fcUi* dfliageflilt iewunt Pfait Ipiirum, iixMmgọxnbmạtion With artFiUMt?, interrnrtlent pemfliw itatyy
Trong ifeh đặc hữu
Atwquawpfpqianil (Malawi Chất đối kháng folate của Quinnni ĩre«n»nt và f hrmpprophyMiii của f'fflfoptwi mfiction
kết hợp
GoiyqrtM Trfwydinn
Tie Jtrwni (với quinine nhiễm trùng Mil PỉiìKiộửì\iflỉ.
chrnwophyl.vi'1 TlMtfflfrtt của PtakljWMIr inktJOM
HaWifflrtte1
ftwufitthtow metanol
luiMÍantiinế
Cho đến khi trang bị f'Jok/pon/ni maUrta trong furd comblnatioii với allrrntthmfCOflilrnil
Arknrninim larkrunaiff, artwnethw,1

Snquilripene Ịặctone tmfopcitwdK Tre itnwnt ữíPíakrpaum udrvtwnjj oral Í ombmatiai tfwrapirt for unownptawd
dihytainmUnin, l dheiiii. intrarenow aiieiuiwtoi WXCT dh«ie
'sửa chữa ở fl* WA
1 Chỉ có tại w uu M ffli ÍMM ciHNMuw iwrwm

4 • Am*ooquirx>linM Ouirvolirw nwthAfvolt
Pynnve<honw>
c
HÌNH 52-2 Công thức cấu tạo của một số thuốc sốt rét.
HÓA DỰ PHÒNG & ĐIỀU TRỊ
Khi bệnh nhân được tư vấn về phòng chống bệnh sốt rét, nhất thiết phải nhấn mạnh các biện pháp phòng chống muỗi đốt (ví dụ như thuốc chống côn trùng,
thuốc diệt côn trùng và mắc màn), vì ký sinh trùng ngày càng kháng nhiều loại thuốc và không có chế độ hóa trị dự phòng nào có thể bảo vệ hoàn toàn. Các
khuyến nghị hiện tại từ Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) bao gồm việc sử dụng chloroquine để điều trị dự phòng ở một số khu vực chỉ bị
nhiễm ký sinh trùng sốt rét nhạy cảm với chloroquine (chủ yếu là Hispaniola và Trung Mỹ phía tây Kênh đào Panama) và mefloquine^ Malarone,* hoặc doxycycline
cho hầu hết các khu vực sốt rét khác, với doxycycline được ưu tiên cho các khu vực có tỷ lệ sốt rét do falciparum đa kháng thuốc cao (chủ yếu là các khu
vực biên giới với Thái Lan)
(Bảng 52-2). Các khuyến nghị của CDC nên được kiểm tra thường xuyên (Điện thoại: 770-488-7788; sau giờ làm việc 770-488-7100; Internet: http://www.cdc.gov/
malaria), bởi vì những điều này có thể thay đổi để đáp ứng với việc thay đổi mô hình kháng thuốc và tăng kinh nghiệm với các loại thuốc mới. Trong một số
trường hợp, du khách có thể mang theo nguồn cung cấp thuốc trong trường hợp họ bị sốt khi không có dịch vụ chăm sóc y tế. Phác đồ tự điều trị bao gồm các
liệu pháp phối hợp dựa trên artemisinin mới (xem bên dưới), được phổ biến rộng rãi trên toàn thế giới (và, trong trường hợp của Coartem**, ở Hoa Kỳ);
Malarone mefloquine; và quinin.
Hầu hết các cơ quan có thẩm quyền không khuyến cáo điều trị dự phòng giai đoạn cuối thông thường bằng primaquine để loại bỏ các giai đoạn không hoạt động ở gan
của p vivax và p ovale sau khi đi du lịch, nhưng điều này có thể phù hợp trong một số trường hợp, đặc biệt đối với những du khách tiếp xúc nhiều với các ký
sinh trùng này.
BẢNG 52-2 Thuốc phòng chống sốt rét cho khách du lịch.1
Nhiều loại thuốc có sẵn để điều trị bệnh sốt rét xuất hiện ở Hoa Kỳ (ngụ ngôn 52-3). Hầu hết các bệnh nhiễm trùng không phải do falciparum và bệnh
sốt rét do falciparum từ các khu vực không có kháng thuốc nên được điều trị bằng chloroquine. Đối với bệnh sốt rét do vivax từ các khu vực nghi ngờ kháng
chloroquine, bao gồm Indonesia và Papua New Guinea, có thể sử dụng các liệu pháp điều trị hiệu quả khác đối với bệnh sốt rét do falciparum. Sốt rét do
Vivax và ovale sau đó nên được điều trị bằng primaquine để loại bỏ các thể gan. Bệnh sốt rét do falciparum không biến chứng từ hầu hết các khu vực thường
được điều trị bằng Malarone, nhưng các phối hợp thuốc dựa trên artemisinin mới ngày càng trở thành tiêu chuẩn chăm sóc quốc tế, và một phối hợp, Coartem,
hiện đã có ở Hoa Kỳ. Các tác nhân khác nói chung có hiệu quả chống lại bệnh sốt rét kháng thuốc bao gồm mefloquine^quinine và halofantrine, tất cả đều có
mối lo ngại về độc tính ở liều điều trị. Bệnh sốt rét nặng do falciparum được điều trị bằng artesunate, quinidine hoặc quinine tiêm tĩnh mạch (quinine
tiêm tĩnh mạch không có sẵn ở Hoa Kỳ).
BẢNG 52-3 Điều trị sốt rét.

MííMốnipA^ .i|ei|ift?i|U wx?
WW| K MXiij ftp U| fti|iib>x11*''«W* **'*”' P“MWl ■'**'1 tHi M '«'***! bạn| w-op M
pwy, i Miafli wn juwd ww Wflt w Ihhutei fFtft M ữị ifnilV) MlUjnfc 10 iuỉpurí Ịũ rtftOMupt VửMưiM Mllty aW|đ Ut M) |W|' PùúSiMOU W),
w.' V»ỖU ■mqđ|xi)»|Ị'|lWW'nn»n>«i'0í 1«'«w<»*PM«mSPJ W1*l fl“ w%
M MTOtf IM UW>«Ai|u» |Wft wr 1'4 0^***^ ttwiwrtu Wiyfliuîpnfi XJ]M$ wwmpui WWHMWifiupnpw 4jwỄri|vuouawwí2pi|ĩuQnipprfi|u«i»i
URi
ÁlftM uiwq J» JMO /J 6lU ft Rl 'llK*i fr

XMo/uMw^'anîuim
K}
miụ/A|fcỊ/6a/rù'flu*|nínoq {. i IÍM0 AJ
uRfttal ồv&u 01 r xỊnvoxự} ftii|Muin(j
WfolM (Mil 'AI Sẽ hoặc, fW|ipnjp4i|ip wwino

lu
•mintoipuiJO 'JuQjrpw ujdpvoj ỊúiiiiuiỉM
JO Ị|iụ iò unûippuip
10 JU]|JÁiXu?p |ũ J\mo) frxo Xvpx qim
MORO) uip |fuửíỊpị* c JD| MP w ftp l

.uvuhíửhr KJ| íe Áđí^ql |íiủ qxw
MŨ||OJ rti p.'M" 91 R» Wi Mw n1'MHWUHuy liị trnoq ? 1AHU AI ty/Oú fr ỉ ,'aifumauy 1UOQU|UI pJ|F7yhUÓ> ỉữ iMAWj
. CHÀO
ỉiqqaỉS) waucta udạruiqiuo) pawq UIUIMUUW
iẤrpíicnẶ|Ịrpawiiễuuiữ» ƯOAit-ptopmAtp 1 )0ị 4<p
J>M16új CỦI •*ui|\<5ẮH)p sn|d 'ữip f JO| Xpq> WUMJ
[ phim K9 W!uinn
utìơqíM
UI 6UJ ỌỚỊ Uft|| tw 0$/ w n'Aứ bị.ủu í 1 'ftJtfiboy^
Jớ
Uqil 4O|^fpi|'urn6cud TẤPí
101 Appttwl suiqn mưng) dầu 16w '•'WUI liinưxiỉ.ỵữiiỊ luriMMi .luinbQKfqj
6ui oov 'MiũnbeM>p ô 1 fữ |V)O|| SHiqr 1 iROỊ auojqew ưrpuưiị uqd bui o; 'Mqụiuapti uiàỊiTO] i|i|«iuoi(»|uipMe}qdiuo)un
ftiỊftbewud W|d uinj«ftjỊtụ J |iirniw.iwinlXi»ji|> pa|f5í|
dwoxm IU) piiữi| SMlrwqi ajuriw$ai pnNdwn ipw WMI
iaq» pun 'wujns «»s *í«w ỊUộiị ỉuọQMpi jnj
jftp h JO| ị«eq 6w Q(i 6iu 9 ỈS 'áụnlnuiud
uniuou oiw Pl RI w W Monhuoịio

tR^jypMîRivwd
WOMBPir^SDRI'UiWIIW đặt 01» 61 'dỉcqdtoqd
uwAtoR)
MỘT
unqqBtpun'riiFÔOS Áq P&M|{Õ| '51 -

lUtHiMjuiwjniu^pur
hayeqđíủqd NttòOR}
UriUửđr^ơ) J MỊVWM
WlftbữJÕÌlO
'MUMU mối thù

mm w.»«ipoftjỊun*iị«oujîịM p 10 iff wfinflpliv,
I&IUQ 9A|truui|y ta|W$|f)|UjD

CHLOROQUINE
Chloroquine là một loại thuốc được lựa chọn cho cả điều trị và dự phòng sốt rét từ những năm 1940, nhưng tính hữu dụng của nó đối với p falciparum đã bị
ảnh hưởng nghiêm trọng do kháng thuốc. Nó vẫn là thuốc được lựa chọn trong điều trị P falciparum nhạy cảm và các loài ký sinh trùng sốt rét khác ở người.
Hóa học & Dược động học Chloroquine là một 4-
aminoquinoline tổng hợp (Hình 52-2) được bào chế dưới dạng muối phốt phát để sử dụng qua đường miệng. Nó được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn
qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương trong khoảng 3 giờ và được phân phối nhanh chóng đến các mô. Nó có thể tích phân bố biểu kiến
rất lớn 100-1000 L/kg và được giải phóng từ từ khỏi các mô và được chuyển hóa.
Chloroquine chủ yếu được bài tiết qua nước tiểu với thời gian bán hủy ban đầu là 3-5 ngày nhưng thời gian bán hủy cuối cùng dài hơn nhiều là 1-2 tháng.
Tác dụng chống sốt rét & sức đề kháng Khi không bị giới
hạn bởi sức đề kháng, chloroquine là một chất diệt thể phân liệt trong máu có hiệu quả cao. Nó cũng có hiệu quả vừa phải đối với giao tử của p
vivax, p ovale và p malariae nhưng không chống lại giao bào của p falciparum. Chloroquine không hoạt động chống lại ký sinh trùng giai đoạn gan.
Thuốc có thể hoạt động bằng cách tập trung trong không bào thức ăn của ký sinh trùng, ngăn cản quá trình kết tinh sinh học của sản phẩm phân hủy
hemoglobin, heme, thành hemozoin, và do đó gây ra độc tính của ký sinh trùng do sự tích tụ của heme tự do.
Đề kháng với chloroquine hiện nay rất phổ biến ở các chủng P. falciparum và không phổ biến nhưng đang gia tăng đối với P vivax. Với InP falciparum,
các đột biến trong chất vận chuyển giả định, PfCRT, có tương quan với tính kháng thuốc. Kháng chloroquine có thể được đảo ngược bởi một số thuốc, bao
gồm verapamil, desipramine và chlorpheniramine, nhưng giá trị lâm sàng của thuốc đảo ngược kháng thuốc chưa được thiết lập.

1. Điều trị—Chloroquine là thuốc được lựa chọn trong điều trị sốt rét không biến chứng do falciparum và nhạy cảm.
Nó nhanh chóng chấm dứt cơn sốt (trong 24-48 giờ) và loại bỏ ký sinh trùng máu (trong 48-72 giờ) do ký sinh trùng nhạy cảm gây ra. Chloroquine đã được
thay thế bằng các loại thuốc khác, chủ yếu là liệu pháp phối hợp dựa trên artemisinin, như là liệu pháp tiêu chuẩn để điều trị bệnh sốt rét do falciparum
ở hầu hết các quốc gia lưu hành. Chloroquine không loại bỏ các dạng p vivax và p ovale không hoạt động ở gan, và vì lý do đó phải thêm primaquine để điều
trị triệt để các loài này.
2. Hóa trị dự phòng—Chloroquine là tác nhân hóa trị dự phòng được ưu tiên ở những vùng sốt rét không có sốt rét do falciparum kháng thuốc. Việc loại bỏ p
vivax và p ovale cần một liệu trình primaquine để loại bỏ các giai đoạn ở gan.
3. Áp xe gan do amip —Chloroquine đạt nồng độ cao trong gan và có thể được sử dụng cho áp xe gan do amip thất bại với điều trị ban đầu bằng metronidazole
(xem bên dưới).
Tác dụng phụ
Chloroquine thường được dung nạp rất tốt, ngay cả khi sử dụng kéo dài. Ngứa là phổ biến, chủ yếu ở người châu Phi. Buồn nôn, nôn, đau bụng, nhức đầu,
chán ăn, khó chịu, mờ mắt và nổi mề đay là không phổ biến. Dùng thuốc sau bữa ăn có thể làm giảm một số tác dụng phụ. Các phản ứng hiếm gặp bao gồm tán
huyết ở người thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), thính giác kém, lú lẫn, rối loạn tâm thần, co giật, mất bạch cầu hạt, viêm da tróc vảy,
rụng tóc, tẩy tóc, hạ huyết áp và thay đổi điện tâm đồ (QRS giãn rộng, sóng T bất thường). Sử dụng lâu dài chloroquine liều cao cho các bệnh thấp khớp
(xem Chương 36) có thể dẫn đến nhiễm độc tai không hồi phục, bệnh võng mạc, bệnh cơ và bệnh thần kinh ngoại biên, nhưng những trường hợp này hiếm khi
xảy ra khi điều trị dự phòng hàng tuần bằng hóa chất liều tiêu chuẩn. Tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch chloroquine hydrochloride có thể dẫn đến hạ huyết áp
nghiêm trọng, ngừng hô hấp và tim, và nên tránh.
Chống chỉ định & Thận trọng
Chloroquine chống chỉ định ở những bệnh nhân bị bệnh vẩy nến hoặc rối loạn chuyển hóa porphyrin. Nó thường không nên được sử dụng ở những người có bất
thường về võng mạc hoặc trường thị giác hoặc bệnh cơ. Chloroquine nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị rối loạn gan, thần kinh hoặc huyết học.
Thuốc chống tiêu chảy cao lanh và thuốc kháng axit có chứa canxi và magiê cản trở sự hấp thụ của chloroquine và không nên dùng đồng thời. Chloroquine được
coi là an toàn trong thai kỳ và trẻ nhỏ.
QUINOLINE KHÁC
Amodiaquine có liên quan chặt chẽ với chloroquine và có lẽ nó có chung cơ chế hoạt động và kháng thuốc. Amodiaquine đã được sử dụng rộng rãi để điều trị
bệnh sốt rét vì chi phí thấp, độc tính hạn chế và ở một số vùng có hiệu quả chống lại tình trạng kháng chloroquine.
falciparum, nhưng độc tính, bao gồm mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản và nhiễm độc gan, đã hạn chế sử dụng. Tuy nhiên, đánh giá
lại gần đây đã chỉ ra rằng độc tính nghiêm trọng từ amodiaquine là không phổ biến. Việc sử dụng amodiaquine quan trọng nhất hiện
nay là trong liệu pháp phối hợp. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) liệt kê artesunate cộng với amodiaquine như một liệu pháp được khuyến
cáo cho bệnh sốt rét do falciparum (Bảng 52-4). Sự kết hợp này hiện có sẵn dưới dạng một viên duy nhất (ASAQ, Arsucam, Coarsucam)
và là liệu pháp đầu tiên để điều trị bệnh sốt rét falciparum không biến chứng ở nhiều quốc gia ở Châu Phi. Một sự kết hợp khác,
amodiaquine cộng với sulfadoxine-pyrimethamine, vẫn có hiệu quả hợp lý để điều trị bệnh sốt rét do falciparum. Tốt nhất nên tránh
điều trị dự phòng dài hạn bằng amodiaquine vì độc tính tăng rõ rệt khi sử dụng lâu dài, nhưng phòng ngừa sốt rét theo mùa ngắn hạn
bằng amodiaquine cộng với sulfadoxine-pyrimethamine (liều điều trị hàng tháng trong 3-4 tháng trong mùa truyền bệnh) hiện nay được
WHO khuyến nghị cho tiểu vùng Sahel của Châu Phi.
BẢNG 52-4 Khuyến cáo của WHO về điều trị bệnh sốt rét do falciparum.
chế độ Nate
Artemether-lumefa ntri ne (Coartem, Đồng công thức; liệu pháp đầu tay
Riamet) ở nhiều nước; được phê duyệt tại Hoa Kỳ
Artesunate-amodiaquine (ASAQ, Đồng công thức; điều trị đầu tay

Arsucam, Coarsucam) ở nhiều nước châu Phi
Artesunate-mefEoquine Đồng công thức; trị liệu đầu tay

ở các vùng Đông Nam Á và Nam
Mỹ
Dỉhydroartemìsínin-pĩperaquìne
Đồng công thức; điều trị đầu tay
(Artekin, Duocotecxin)
tại một số nước ở Đông Nam Á
Artesunate-sulfadoxine Liệu pháp đầu tay ở một số quốc gia, nhưng
pyrimethamine hiệu quả thấp hơn so với các phác đồ khác
ở hầu hết các khu vực
Dữ liệu từ Tổ chức Y tế Thế giới: Hướng dẫn Điều trị Sốt rét, tái bản lần 2. Tổ chức Y tế Thế giới. Genève, 2010,
Piperaquine là một loại bisquinoline được sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh sốt rét do falciparum kháng chloroquine ở Trung Quốc
trong những năm 1970-1980, nhưng việc sử dụng nó đã giảm dần sau khi tình trạng kháng thuốc trở nên phổ biến. Gần đây, piperaquine kết
hợp với dihydroartemisinin (Artekin, Duocotecxin) đã cho thấy hiệu quả tuyệt vời và an toàn trong điều trị sốt rét do P. falciparum, không
có biểu hiện kháng thuốc. Piperaquine có thời gian bán thải dài hơn (~ 28 ngày) so với amodiaquine (~ 14 ngày), mefloquine (~ 14 ngày),
hoặc lumefantrine (~ 4 ngày), dẫn đến thời gian dự phòng sau điều trị bằng dihydroartemisinin-piperaquine dài hơn. với các phối hợp dựa
trên artemisinin hàng đầu khác; tính năng này sẽ đặc biệt thuận lợi trong các khu vực truyền dẫn cao. Dihydroartemisinin-piperaquine hiện
là liệu pháp đầu tay để điều trị bệnh sốt rét không biến chứng do falciparum ở một số nước châu Á.
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN XUẤT CỦA NÓ
Artemisinin (qinghaosu) là một endoperoxide sesquiterpene lactone (Hình 52-2), thành phần hoạt tính của một loại thuốc thảo dược đã
được sử dụng làm thuốc hạ sốt ở Trung Quốc trong hơn 2000 năm. Artemisinin không hòa tan và chỉ có thể được sử dụng bằng đường uống.
Các chất tương tự đã được tổng hợp để tăng khả năng hòa tan và cải thiện hiệu quả chống sốt rét. Các chất tương tự quan trọng nhất
là artesunate (tan trong nước; dùng đường uống, tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp và trực tràng), artemether (tan trong lipid; dùng đường
uống, tiêm bắp và trực tràng) và dihydroartemisinin (tan trong nước; dùng đường uống).
Hóa học & Dược động học Artemisinin và các chất
tương tự được hấp thu nhanh chóng, với nồng độ đỉnh trong huyết tương nhanh chóng xuất hiện. Thời gian bán hủy sau khi uống là
30-60 phút đối với artesunate và dihydroartemisinin, và 2-3 giờ đối với artemether. Artemisinin, artesunate và artemether nhanh chóng
được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính dihydroartemisinin. Nồng độ thuốc dường như giảm sau một số ngày điều trị.
Hành động chống sốt rét & sức đề kháng
Artemisinin hiện nay được phổ biến rộng rãi, nhưng đơn trị liệu để điều trị sốt rét không biến chứng không được khuyến khích mạnh mẽ. Thay vào đó,
các liệu pháp phối hợp dựa trên artemisinin đồng công thức được khuyến nghị để cải thiện hiệu quả và ngăn chặn sự chọn lọc của ký sinh trùng kháng
artemisinin. Phác đồ phối hợp đường uống Coartem (artemether-lumefantrine) đã được FDA chấp thuận vào năm 2009 và có thể được coi là liệu pháp đầu
tay mới ở Hoa Kỳ đối với bệnh sốt rét do falciparum không biến chứng, mặc dù nó có thể không phổ biến rộng rãi.
Artesunate tĩnh mạch đã được CDC cung cấp vào năm 2007; việc sử dụng thuốc được bắt đầu bằng cách liên hệ với CDC, cơ quan này sẽ phát hành thuốc
cho các chỉ định thích hợp (sốt rét falciparun có dấu hiệu bệnh nặng hoặc không thể uống thuốc) từ các kho dự trữ trên khắp Hoa Kỳ.
Artemisinin và các chất tương tự của nó là thuốc diệt thể phân liệt trong máu có tác dụng rất nhanh chống lại tất cả các ký sinh trùng sốt rét
ở người. Artemisinin không có tác dụng trên các giai đoạn ở gan. Hoạt tính chống sốt rét của artemisinin dường như là kết quả của việc sản xuất các
gốc tự do theo sau sự phân cắt xúc tác sắt của cầu endoperoxide artemisinin. Kháng artemisinin vẫn chưa phải là một vấn đề phổ biến, nhưng việc chậm
thanh toán các ca nhiễm p falciparum và giảm hiệu quả điều trị ở các vùng của Đông Nam Á cho thấy một trọng tâm đáng lo ngại của tình trạng kháng
thuốc.
Liệu pháp phối hợp thuốc artemisinin hiện nay là tiêu chuẩn chăm sóc điều trị sốt rét không biến chứng do falciparum ở gần như tất cả các vùng lưu
hành sốt rét do falciparum. Các phác đồ hàng đầu có hiệu quả cao, an toàn và dung nạp tốt. Các phác đồ này được phát triển vì thời gian bán hủy trong
huyết tương ngắn của artemisinin dẫn đến tỷ lệ tái phát cao không thể chấp nhận được sau liệu pháp điều trị ngắn hạn, tỷ lệ này đã được đảo ngược
bằng cách đưa vào các loại thuốc tác dụng dài hơn. Liệu pháp kết hợp cũng giúp bảo vệ chống lại sự chọn lọc kháng artemisinin. Tuy nhiên, với việc
hoàn thành liều dùng sau 3 ngày, các thành phần artemisinin nhanh chóng bị loại bỏ, và do đó, việc lựa chọn kháng thuốc đối tác là điều đáng quan tâm.
WHO khuyến cáo năm phối hợp dựa trên artemisinin để điều trị falciparum malarif không biến chứng (Bảng 52-4).
Một trong số đó, artesunate-sulfadoxine-pyrimethamine không được khuyến cáo ở nhiều khu vực do mức độ kháng sulfadoxine-pyrimethamine không thể chấp
nhận được, nhưng đây là liệu pháp đầu tay ở một số quốc gia. Các phác đồ được khuyến nghị khác có sẵn dưới dạng các công thức kết hợp, mặc dù các
tiêu chuẩn sản xuất có thể khác nhau. Artesunate-mefloquine có hiệu quả cao ở Đông Nam Á, nơi phổ biến tình trạng kháng nhiều loại thuốc sốt rét; đây
là liệu pháp đầu tay ở một số quốc gia ở Đông Nam Á và Nam Mỹ.
Phác đồ này ít thực tế hơn đối với các khu vực khác, đặc biệt là Châu Phi, vì chi phí tương đối cao và khả năng dung nạp kém. Artesunate-amodiaquine
hoặc artemether-lumefantrine là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh sốt rét không biến chứng do falciparum ở hầu hết các quốc gia ở Châu Phi và
một số quốc gia lưu hành khác ở các lục địa khác. Dihydroartemisinin-piperaquine là một phác đồ mới hơn đã cho thấy hiệu quả tuyệt vời; đây là liệu
pháp đầu tay cho bệnh sốt rét do falciparum ở các vùng của Đông Nam Á.
Artemisinin cũng có hiệu quả vượt trội trong điều trị sốt rét phức tạp do falciparum. Các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn và phân tích tổng hợp đã
chỉ ra rằng artemether tiêm bắp có hiệu quả tương đương với hiệu quả của quinine và artesunate tiêm tĩnh mạch vượt trội so với quinine tiêm tĩnh
mạch về thời gian làm sạch ký sinh trùng và—quan trọng nhất—sự sống sót của bệnh nhân. Artesunate tiêm tĩnh mạch cũng có nhiều tác dụng phụ hơn khi
so sánh với quinine hoặc quinidine tiêm tĩnh mạch. Vì vậy, artesunate tiêm tĩnh mạch đã thay thế quinine như là tiêu chuẩn chăm sóc trong điều trị
sốt rét nặng do falciparum, mặc dù thuốc này chưa có sẵn ở nhiều khu vực. Artesunate và artemether cũng có hiệu quả trong điều trị sốt rét nặng khi
dùng đường trực tràng, đưa ra một phương thức điều trị có giá trị khi không có phương pháp điều trị bằng đường tiêm.
Tác dụng phụ & Thận trọng

Artemisinin thường được dung nạp rất tốt. Các tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất là buồn nôn, nôn, tiêu chảy và chóng mặt, và những tác dụng
phụ này thường có thể là do bệnh sốt rét tiềm ẩn hơn là do thuốc. Độc tính nghiêm trọng hiếm gặp bao gồm giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, tán
huyết, tăng men gan và phản ứng dị ứng. Độc tính thần kinh không hồi phục đã được nhìn thấy ở động vật, nhưng chỉ sau khi dùng liều cao hơn nhiều
so với liều dùng để điều trị bệnh sốt rét. Artemisinin đã gây độc cho phôi thai trong các nghiên cứu trên động vật, nhưng tỷ lệ bất thường bẩm sinh,
thai chết lưu và sảy thai không tăng so với tỷ lệ đối chứng ở những phụ nữ dùng artemisinin trong thời kỳ mang thai. Dựa trên thông tin này và nguy
cơ đáng kể của bệnh sốt rét trong thời kỳ mang thai, WHO khuyến cáo các liệu pháp phối hợp dựa trên artemisinin để điều trị bệnh sốt rét không biến
chứng do P. hoặc quinin để điều trị sốt rét nặng trong tam cá nguyệt thứ nhất và artesunate tiêm tĩnh mạch để điều trị sốt rét nặng trong tam cá
nguyệt thứ hai và thứ ba.
QUININE & QUINIDINE
Quinine và quinidin vẫn là phương pháp điều trị quan trọng đối với bệnh sốt rét do falciparum—đặc biệt là bệnh nặng—mặc dù độc tính có thể làm phức
tạp quá trình điều trị.

Hóa học & Dược động học Quinine có nguồn gốc từ
vỏ cây cinchona, một phương thuốc truyền thống cho các cơn sốt liên tục từ Nam Mỹ. Alkaloid quinine đã được tinh chế vào năm 1820,
và đã được sử dụng trong điều trị và phòng ngừa bệnh sốt rét kể từ thời điểm đó. Quinidin, đồng phân lập thể dextrorotatory của quinin,
ít nhất cũng có hiệu quả như quinin đường tiêm trong điều trị bệnh sốt rét nặng do falciparum. Sau khi uống, quinin được hấp thu
nhanh chóng, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 1-3 giờ và được phân bố rộng rãi trong các mô cơ thể. Việc sử dụng liều nạp trong
bệnh sốt rét nặng cho phép đạt được nồng độ cao nhất trong vòng vài giờ. Dược động học của quinine khác nhau giữa các quần thể. Những
người mắc bệnh sốt rét phát triển nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn so với những người khỏe mạnh kiểm soát, nhưng độc tính
không tăng, rõ ràng là do tăng liên kết với protein. Thời gian bán hủy của quinin cũng dài hơn ở những người mắc bệnh sốt rét nặng (18
giờ) so với những người khỏe mạnh kiểm soát (11 giờ). Quinidin có thời gian bán hủy ngắn hơn quinin, chủ yếu là do giảm liên kết với protein.
Quinine được chuyển hóa chủ yếu ở gan và bài tiết qua nước tiểu.
Quinine là một loại thuốc diệt phân liệt trong máu có tác dụng nhanh, hiệu quả cao đối với bốn loài ký sinh trùng sốt rét ở người. Thuốc diệt
giao tử đối với p vivax và p ovale nhưng không diệt được P falciparum. Nó không hoạt động chống lại ký sinh trùng giai đoạn gan. Cơ chế hoạt
động của quinin vẫn chưa được biết. Kháng quinin phổ biến ở một số khu vực Đông Nam Á, đặc biệt là khu vực biên giới Thái Lan, nơi thuốc có
thể thất bại nếu sử dụng đơn lẻ để điều trị bệnh sốt rét do falciparum. Tuy nhiên, quinine vẫn cung cấp ít nhất một phần tác dụng điều trị ở
hầu hết bệnh nhân.
1. Điều trị bằng đường tiêm đối với bệnh sốt rét nặng do falciparum — Trong nhiều năm, quinine dihydrochloride hoặc quinidine gluconate là
phương pháp điều trị được lựa chọn cho bệnh sốt rét nặng do falciparum, mặc dù artesunate tiêm tĩnh mạch hiện nay được ưa chuộng hơn. Quinine
có thể được tiêm tĩnh mạch chậm hoặc tiêm bắp ở dạng dung dịch pha loãng, nhưng các chế phẩm dùng ngoài đường tiêu hóa không có sẵn ở Hoa Kỳ.
Quinidine có sẵn (mặc dù không phải lúc nào cũng có sẵn) ở Hoa Kỳ để điều trị ngoài đường tiêu hóa cho bệnh sốt rét nặng do falciparum. Quinidin
có thể dùng chia liều hoặc truyền tĩnh mạch liên tục; nên bắt đầu điều trị bằng liều tấn công để nhanh chóng đạt được nồng độ hiệu quả trong
huyết tương. Do độc tính trên tim và dược động học tương đối khó dự đoán, nên tiêm tĩnh mạch quinidin chậm và theo dõi tim. Điều trị nên
được thay đổi sang một thuốc uống hiệu quả ngay khi bệnh nhân đã cải thiện và có thể dung nạp thuốc uống.
2. Điều trị sốt rét do falciparum bằng đường uống—Quinine sulfat là liệu pháp thích hợp cho bệnh sốt rét do falciparum không biến chứng trừ khi
nhiễm trùng lan truyền trong khu vực không có tài liệu về kháng chloroquine. Quinine thường được sử dụng với một loại thuốc thứ hai (thường là
doxycycline hoặc clindamycin ở trẻ em) để rút ngắn thời gian sử dụng (thường là 3 ngày) và hạn chế độc tính. Quinine thường không được sử dụng
để điều trị bệnh sốt rét không do falciparum, vì nó kém hiệu quả hơn chloroquine đối với các ký sinh trùng này và độc hơn.
3. Hóa trị dự phòng sốt rét—Quinine thường không được sử dụng trong hóa trị dự phòng do độc tính của nó, mặc dù liều hàng ngày 325 mg có hiệu
quả.
4. Bệnh Babesiosis—Quinine là liệu pháp đầu tay, kết hợp với clindamycin, trong điều trị nhiễm Babesia microti hoặc các bệnh nhiễm trùng babesia
khác ở người.
Tác dụng phụ
Liều điều trị của quinine và quinidine thường gây ù tai, nhức đầu, buồn nôn, chóng mặt, đỏ bừng mặt và rối loạn thị giác, một nhóm các triệu
chứng được gọi là chứng cinchonism. Các triệu chứng nhẹ của chứng cinchonism không đảm bảo việc ngừng điều trị. Các phát hiện nghiêm trọng hơn,
thường sau khi điều trị kéo dài, bao gồm các bất thường rõ rệt hơn về thị giác và thính giác, nôn mửa, tiêu chảy và đau bụng. Phản ứng quá mẫn
bao gồm phát ban da, mày đay, phù mạch và co thắt phế quản. Các bất thường về huyết học bao gồm tán huyết (đặc biệt là giảm bạch cầu do thiếu
G6PD}, mất bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu. Liều điều trị có thể gây hạ đường huyết do kích thích giải phóng insulin; đây là một vấn đề đặc biệt
ở những bệnh nhân nhiễm trùng nặng và ở bệnh nhân mang thai, những người tăng nhạy cảm với insulin. Quinine có thể kích thích co bóp tử cung,
đặc biệt là trong tam cá nguyệt thứ 3. Tuy nhiên, tác dụng này nhẹ, và quinin và quinidin vẫn thích hợp để điều trị bệnh sốt rét nặng do
falciparum ngay cả trong thời kỳ mang thai.
Truyền tĩnh mạch thuốc có thể gây viêm tắc tĩnh mạch.
Hạ huyết áp nặng có thể xảy ra sau khi truyền quinine hoặc quinidine vào tĩnh mạch quá nhanh. Các bất thường về điện tâm đồ (kéo dài khoảng
QT) khá phổ biến với quinidine tiêm tĩnh mạch, nhưng rối loạn nhịp tim nguy hiểm không phổ biến khi thuốc được sử dụng phù hợp trong môi trường
được giám sát.
Sốt nước đen là một căn bệnh nghiêm trọng hiếm gặp bao gồm tan máu rõ rệt và huyết sắc tố niệu trong bối cảnh điều trị bằng quinine cho
bệnh sốt rét. Nó dường như là do phản ứng quá mẫn cảm với thuốc, mặc dù cơ chế bệnh sinh của nó là không chắc chắn.

Quinine (hoặc quinidine) nên ngừng sử dụng nếu có dấu hiệu của chứng cinchonism, tan máu hoặc quá mẫn nghiêm trọng. Nên tránh nếu có thể ở những
bệnh nhân có vấn đề về thị giác hoặc thính giác tiềm ẩn. Nó phải được sử dụng hết sức thận trọng ở những người có bất thường về tim tiềm ẩn.
Quinine không nên dùng đồng thời với mefloquine và nên thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân sốt rét đã được điều trị dự phòng bằng mefloquine trước
đó. Sự hấp thụ có thể bị chặn bởi thuốc kháng axit có chứa nhôm. Quinine có thể làm tăng nồng độ warfarin và digoxin trong huyết tương. Liều dùng
phải được giảm ir suy thận.
MEFLOQUINE
Mefloquine là liệu pháp hiệu quả đối với nhiều chủng p falciparum kháng chloroquine và chống lại các loài khác. Mặc dù độc tính là một vấn đề đáng
lo ngại, nhưng mefloquine là một trong những loại thuốc hóa trị dự phòng được khuyến cáo sử dụng ở hầu hết các vùng sốt rét lưu hành với các chủng
kháng chloroquine.
Hóa học & Dược động học Mefloquine hydrochloride là
một metanol 4-quinoline tổng hợp có liên quan về mặt hóa học với quinine. Nó chỉ có thể được cho bằng đường uống vì kích ứng cục bộ nghiêm trọng
xảy ra khi sử dụng đường tiêm. Nó được hấp thu tốt và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khoảng 18 giờ.
Mefloquine gắn kết với protein cao, phân bố rộng rãi trong các mô và thải trừ chậm, cho phép dùng phác đồ điều trị một liều.
Thời gian bán thải cuối cùng là khoảng 20 ngày, cho phép dùng liều hàng tuần để điều trị dự phòng. Với liều lượng hàng tuần, nồng độ thuốc ở trạng
thái ổn định đạt được trong một số tuần. Mefloquine và các chất chuyển hóa của nó được thải trừ chậm, chủ yếu qua phân.
Mefloquine có hoạt tính diệt thể phân liệt trong máu mạnh đối với falciparum và p vivax, nhưng nó không có hoạt tính đối với giai đoạn gan hoặc
giao bào. Cơ chế hoạt động chưa được biết. Tình trạng kháng mefloquine lẻ tẻ đã được báo cáo ở nhiều khu vực. Hiện tại, tình trạng kháng thuốc
dường như không phổ biến, ngoại trừ ở các khu vực Đông Nam Á có tỷ lệ đa kháng thuốc cao (đặc biệt là các khu vực biên giới của Thái Lan). Kháng
mefloquine dường như có liên quan đến kháng quinine và halofantrine, nhưng không liên quan đến kháng chloroquine.
Sử dụng lâm sàng 1.
Dự phòng bằng hóa chất—Mefloquine có hiệu quả trong điều trị dự phòng hầu hết các chủng p falciparum và có lẽ là tất cả các loài sốt rét khác ở
người. Do đó, Mefloquine nằm trong số các loại thuốc được CDC khuyến cáo sử dụng trong điều trị dự phòng ở tất cả các vùng sốt rét, ngoại trừ những
vùng không kháng chloroquine (nơi ưa dùng chloroquine) và một số vùng nông thôn ở Đông Nam Á có tỷ lệ kháng mefloquine cao. Cũng như với
chloroquine, việc loại bỏ p vivax và p ovale cần một đợt điều trị bằng primaquine.
2. Điều trị—Mefloquine có hiệu quả trong điều trị bệnh sốt rét do falciparum không biến chứng. Thuốc không thích hợp để điều trị cho những người
mắc bệnh sốt rét nặng hoặc phức tạp, vì quinine, quinidine và artemisinin hoạt động nhanh hơn và vì kháng thuốc ít xảy ra hơn với những thuốc đó.
Sự kết hợp giữa artesunate và mefloquine cho thấy hiệu quả điều trị sốt rét tuyệt vời ở các vùng Đông Nam Á có một số kháng mefloquine, và phác đồ
này hiện là một trong những liệu pháp kết hợp được WHO khuyến cáo để điều trị bệnh sốt rét không biến chứng do falciparum (Bảng 52-4) . Artesunate-
mefloquine là liệu pháp đầu tay cho bệnh sốt rét không biến chứng do falciparum ở một số quốc gia ở Châu Á và Nam Mỹ.
Tác dụng phụ
Liều hàng tuần với mefloquine để điều trị dự phòng bằng hóa chất có thể gây buồn nôn, nôn, chóng mặt, rối loạn giấc ngủ và hành vi, đau vùng thượng
vị, tiêu chảy, đau bụng, nhức đầu, phát ban và chóng mặt. Độc tính thần kinh tâm thần đã được công bố rộng rãi, nhưng mặc dù thường xuyên có các
báo cáo giai thoại về co giật và rối loạn tâm thần, một số nghiên cứu có kiểm soát đã phát hiện ra tần suất tác dụng phụ nghiêm trọng của mefloquine
tương tự như tần suất của các phác đồ hóa trị dự phòng sốt rét thông thường khác. Tuy nhiên, lo ngại về tác dụng lâu dài được báo cáo của việc sử
dụng mefloquine trong thời gian ngắn đã dẫn đến việc FDA bổ sung cảnh báo hộp đen vào năm 2013 về độc tính thần kinh và tâm thần tiềm ẩn. Tăng bạch
cầu, giảm tiểu cầu và tăng aminotransferase cũng đã được báo cáo.
Tác dụng phụ phổ biến hơn với liều lượng mefloquine cao hơn cần thiết để điều trị. Những tác dụng này có thể giảm bớt bằng cách dùng thuốc
làm hai liều cách nhau 6-8 giờ. Tỷ lệ mắc các triệu chứng tâm thần kinh dường như lớn hơn khoảng 10 lần so với dùng hóa chất dự phòng, với tần
suất thay đổi rộng rãi lên tới khoảng 50% được báo cáo. Độc tính thần kinh tâm thần nghiêm trọng (trầm cảm, lú lẫn, rối loạn tâm thần cấp tính hoặc
co giật) đã được báo cáo với tỷ lệ chưa đến 1 trên 1000 ca điều trị, nhưng một số nhà chức trách tin rằng những độc tính này thực sự phổ biến hơn.
Mefloquine cũng có thể làm thay đổi dẫn truyền tim, rối loạn nhịp tim và nhịp tim chậm đã được báo cáo.

Mefloquine chống chỉ định ở bệnh nhân có tiền sử động kinh, rối loạn tâm thần, rối loạn nhịp tim, khiếm khuyết dẫn truyền tim hoặc nhạy cảm với các
loại thuốc liên quan. Không nên dùng đồng thời với quinine, quinidine hoặc halofantrine, và cần thận trọng nếu dùng quinine hoặc quinidine để điều trị
bệnh sốt rét sau khi điều trị dự phòng bằng mefloquine. CDC không còn khuyến cáo chống lại việc sử dụng mefloquine ở những bệnh nhân dùng thuốc đối
kháng P-adrenoceptor. Mefloquine hiện cũng được coi là an toàn ở trẻ nhỏ và là thuốc dự phòng duy nhất ngoài chloroquine được chấp thuận cho trẻ em
cân nặng dưới 5 kg và phụ nữ mang thai. Dữ liệu hiện có cho thấy mefloquine an toàn trong suốt thai kỳ, mặc dù kinh nghiệm trong ba tháng đầu còn hạn
chế. Một khuyến cáo cũ hơn để tránh sử dụng mefloquine ở những người cần kỹ năng vận động tinh (ví dụ như phi công của hãng hàng không) đang gây
tranh cãi. Nên ngừng điều trị dự phòng bằng mefloquine nếu phát triển các triệu chứng tâm thần kinh đáng kể.
PRIMAQUINE
Primaquine là thuốc được lựa chọn để diệt trừ các dạng p vivax và p ovale không hoạt động ở gan và cũng có thể được sử dụng để điều trị dự phòng chống
lại tất cả các loài sốt rét.
Hóa học & Dược động học Primaquine phosphate là một 8-
aminoquinoline tổng hợp (Hình 52-2). Thuốc được hấp thu tốt qua đường uống, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 1-2 giờ. Thời gian bán thải trong
huyết tương là 3-8 giờ. Primaquine được phân bố rộng rãi vào các mô, nhưng chỉ một lượng nhỏ được gắn vào đó. Nó nhanh chóng được chuyển hóa và
bài tiết qua nước tiểu. Ba chất chuyển hóa chính của nó dường như có ít hoạt tính chống sốt rét hơn nhưng có nhiều khả năng gây tán huyết hơn so
với hợp chất gốc.
Primaquine có hoạt tính chống lại các giai đoạn ở gan của tất cả các ký sinh trùng sốt rét ở người. Nó là tác nhân duy nhất có sẵn hoạt động chống lại
các giai đoạn thể ngủ không hoạt động của p vivax và p ovale. Thuốc cũng có tác dụng diệt giao tử đối với bốn loài sốt rét ở người và có hoạt tính yếu
đối với ký sinh trùng giai đoạn hồng cầu. Cơ chế của hành động chống sốt rét là không rõ.
Một số chủng p vivax ở New Guinea, Đông Nam Á, Trung và Nam Mỹ, và các khu vực khác tương đối kháng với primaquine. Các dạng gan của các chủng
này có thể không bị loại bỏ bằng một phương pháp điều trị tiêu chuẩn duy nhất và có thể cần điều trị lặp lại.
Do hiệu quả giảm dần, liều lượng tiêu chuẩn của primaquine để điều trị triệt để nhiễm trùng p vivax đã tăng gấp đôi vào năm 2005 lên 30 mg cơ bản mỗi
ngày trong 14 ngày.
1. Điều trị (điều trị tận gốc) sốt rét cấp tính do vivax và ovale —Điều trị tiêu chuẩn cho các bệnh nhiễm trùng này bao gồm chloroquine để tiêu diệt
các dạng hồng cầu và primaquine để tiêu diệt thể ngủ ở gan và ngăn ngừa tái phát sau đó. Chloroquine được dùng cấp tính, và ngừng điều trị bằng
primaquine cho đến khi biết được tình trạng G6PD của bệnh nhân. Nếu mức độ G6PD là bình thường, một đợt điều trị 14 ngày của primaquine sẽ được đưa
ra. Đánh giá kịp thời mức độ G6PD là hữu ích, kể từ primaquine dường như có hiệu quả nhất khi được sử dụng trước khi hoàn thành việc dùng chloroquine.
2. Dự phòng giai đoạn cuối bệnh sốt rét do vivax và ovale—Dự phòng bằng hóa chất tiêu chuẩn không ngăn được sự tái phát của bệnh sốt rét do vivax hoặc
ovale, bởi vì các dạng thể ngủ của những ký sinh trùng này không bị tiêu diệt bởi chloroquine hoặc các chất diệt thể phân liệt trong máu hiện có khác.
Để giảm đáng kể khả năng tái phát, một số cơ quan chức năng ủng hộ việc sử dụng primaquine sau khi hoàn thành chuyến đi đến vùng lưu hành.
3. Hóa trị dự phòng bệnh sốt rét—Primaquine đã được nghiên cứu như một chất hóa trị dự phòng hàng ngày. Điều trị hàng ngày với 30 mg (0,5 mg/kg) cơ
sở cung cấp mức độ bảo vệ tốt chống lại bệnh sốt rét do falciparum và vivax. Tuy nhiên, độc tính tiềm ẩn khi sử dụng lâu dài vẫn là một mối lo ngại và
primaquine thường được khuyến cáo chỉ cho mục đích này khi không thể sử dụng mefloquine, Malarone và doxycycline.
4. Tác dụng diệt giao tử—Một liều duy nhất primaquine (45 mg base) làm cho giao tử p falciparum không gây nhiễm cho muỗi.
Hoạt tính diệt giao tử có thể đạt được với liều lượng thấp hơn nhiều, và việc sử dụng hàng loạt hoặc điều trị ngắn ngày với liều lượng thấp primaquine
đang được nghiên cứu để cải thiện việc kiểm soát bệnh sốt rét do falciparum.
5. Nhiễm trùng do Pneumocystis jiroveci—Sự kết hợp giữa clindamycin và primaquine là một phác đồ thay thế trong điều trị bệnh pneumocystosis, đặc biệt
là bệnh nhẹ đến trung bình. Phác đồ này giúp cải thiện khả năng dung nạp so với trimethoprim sulfamethoxazole hoặc pentamidine liều cao, mặc dù hiệu
quả của nó đối với viêm phổi nặng do pneumocystis chưa được nghiên cứu kỹ.
Tác dụng phụ

Primaquine ở liều khuyến cáo thường được dung nạp tốt. Nó hiếm khi gây buồn nôn, đau vùng thượng vị, đau quặn bụng và
đau đầu, và những triệu chứng này phổ biến hơn với liều lượng cao hơn và khi thuốc được uống khi bụng đói. Các tác dụng phụ nghiêm trọng hơn nhưng hiếm gặp
là giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu và rối loạn nhịp tim. Liều tiêu chuẩn của primaquine có thể gây tán huyết hoặc methemoglobin huyết (biểu hiện
bằng chứng tím tái), đặc biệt ở những người bị thiếu hụt G6PD hoặc các khiếm khuyết chuyển hóa di truyền khác.
Nên tránh sử dụng primaquine ở những bệnh nhân có tiền sử giảm bạch cầu hạt hoặc methemoglobin huyết, ở những người đang dùng thuốc có khả năng ức chế tủy (ví
dụ, quinidine) và ở những người mắc các rối loạn thường bao gồm suy tủy. Nó không bao giờ được tiêm tĩnh mạch vì nó có thể gây hạ huyết áp rõ rệt.
Bệnh nhân nên được xét nghiệm thiếu men G6PD trước khi kê đơn primaquine. Khi một bệnh nhân thiếu G6PE, các chiến lược điều trị có thể bao gồm ngừng
điều trị và điều trị các đợt tái phát tiếp theo, nếu chúng xảy ra, bằng chloroquine; điều trị bệnh nhân với liều lượng tiêu chuẩn, chú ý đến tình trạng huyết
học của họ; hoặc điều trị bằng primaquine hàng tuần (45 mg base) trong 8 tuần.
Những người có nguồn gốc từ Địa Trung Hải và Châu Á bị thiếu men G6PD thường có khả năng bị thiếu hụt trầm trọng nhất, trong khi những người có nguồn gốc từ
Châu Phi thường có khiếm khuyết sinh hóa nhẹ hơn. Sự khác biệt này có thể được xem xét trong việc lựa chọn một chiến lược điều trị. Trong mọi trường hợp,
nên ngừng sử dụng primaquine nếu có bằng chứng về tan máu hoặc thiếu máu. Nên tránh sử dụng primaquine trong thai kỳ vì thai nhi tương đối thiếu G6PD và do đó
có nguy cơ bị tán huyết.
ATOVAQUONE
Atovaquone, một hydroxynaphthoquinone (Hình 52-2), ban đầu được phát triển như một chất chống sốt rét, và là một thành phần của Malarone được khuyên dùng để
điều trị và phòng ngừa bệnh sốt rét. Atovaquone cũng đã được FDA chấp thuận để điều trị viêm phổi Pjiroveci nhẹ đến trung bình.
Thuốc chỉ được dùng bằng đường uống. Khả dụng sinh học của nó thấp và không ổn định, nhưng sự hấp thụ được tăng lên bởi thức ăn béo. Thuốc liên kết
nhiều với protein và có thời gian bán hủy 2-3 ngày. Phần lớn thuốc được đào thải dưới dạng không đổi qua phân. Atovaquone hoạt động chống lại plasmodia bằng
cách làm gián đoạn quá trình vận chuyển điện tử của ty thể. Nó hoạt động chống lại thể phân liệt mô và hồng cầu, cho phép ngừng điều trị dự phòng chỉ 1 tuần sau
khi kết thúc phơi nhiễm (so với 4 tuần đối với mefloquine hoặc doxycycline, những chất này thiếu hoạt tính chống lại thể phân liệt mô).
Việc sử dụng atovaquone ban đầu để điều trị bệnh sốt rét đã dẫn đến kết quả đáng thất vọng, với những thất bại thường xuyên do lựa chọn ký sinh trùng kháng
thuốc trong quá trình điều trị. Ngược lại, Malarone, một sự kết hợp cố định của atovaquone (250 mg) và proguanil (100 mg), có hiệu quả cao trong cả điều trị và
dự phòng bệnh sốt rét do falciparum, và hiện nay nó đã được phê duyệt cho cả hai chỉ định tại Hoa Kỳ. Đối với điều trị dự phòng, Malarone phải được uống hàng
ngày (Bảng 52-2). Nó có lợi thế hơn mefloquine và doxycycline trong việc yêu cầu thời gian điều trị ngắn hơn trước và sau giai đoạn có nguy cơ lây truyền
bệnh sốt rét, nhưng nó đắt hơn các loại thuốc khác.
Nó nên được thực hiện với thức ăn.
Atovaquone là một liệu pháp thay thế cho nhiễm trùng p jiroveci, mặc dù hiệu quả của nó thấp hơn so với trimethoprim sulfamethoxazole. Liều tiêu chuẩn là
750 mg uống cùng với thức ăn hai lần mỗi ngày trong 21 ngày. Các tác dụng phụ bao gồm sốt, phát ban, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, nhức đầu và mất ngủ. Tác dụng phụ
nghiêm trọng dường như là tối thiểu, mặc dù kinh nghiệm về thuốc vẫn còn hạn chế. Atovaquone cũng có hiệu quả ở một số ít bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch mắc
bệnh toxoplasmosis không đáp ứng với các thuốc khác, mặc dù vai trò của nó trong bệnh này vẫn chưa được xác định.
Malarone thường được dung nạp tốt. Các tác dụng phụ bao gồm đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, nhức đầu và phát ban, và những tác dụng phụ này phổ biến
hơn với liều lượng cao hơn cần thiết để điều trị. Tăng men gan có thể đảo ngược đã được báo cáo. Sự an toàn của atovaquone trong thai kỳ vẫn chưa được biết
và việc sử dụng nó không được khuyến cáo ở phụ nữ mang thai. Nó được coi là an toàn để sử dụng cho trẻ em có trọng lượng cơ thể trên 5 kg. Nồng độ atovaquone
trong huyết tương giảm khoảng 50% khi dùng đồng thời với tetracycline hoặc rifampin.
CHẤT Ức Chế TỔNG HỢP Folate
Các chất ức chế enzym liên quan đến chuyển hóa folate thường được sử dụng trong phác đồ phối hợp để điều trị và phòng ngừa bệnh sốt rét.
Hóa học & Dược động học Pyrimethamine là một 2,4-
diaminopyrimidine liên quan đến trimethoprim (xem Chương 46). Proguanil là một dẫn xuất biguanide (Hình 52-2). Cả hai loại thuốc đều được hấp thu chậm nhưng
đầy đủ qua đường tiêu hóa. Pyrimethamine đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương 2-6 giờ sau khi uống, liên kết với protein huyết tương và có thời gian bán thải
khoảng 3,5 ngày. Proguanil đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 5 giờ sau khi uống và có thời gian bán thải khoảng 16 giờ. Do đó, proguanil phải được
dùng hàng ngày để điều trị dự phòng bằng hóa chất, trong khi pyrimethamine có thể được dùng mỗi tuần một lần. Pyrimethamine được chuyển hóa rộng rãi trước khi
bài tiết.
Proguanil là một tiền chất; chỉ có chất chuyển hóa triazin của nó, cycloguanil, là hoạt động. Fansidar, một sự kết hợp cố định của sulfonamide
sulfadoxine (500 mg mỗi viên) và pyrimethamine (25 mg mỗi viên), được hấp thu tốt. Các thành phần của nó hiển thị nồng độ cao nhất trong huyết tương trong
vòng 2-8 giờ và được bài tiết chủ yếu qua thận. Thời gian bán hủy trung bình của sulfadoxine là khoảng 170 giờ.
Tác dụng & Kháng thuốc chống sốt rét Pyrimethamine và
proguanil tác dụng chậm chống lại các thể hồng cầu của các chủng nhạy cảm của cả bốn loài sốt rét ở người. Proguanil cũng có một số hoạt động chống lại các
dạng gan. Cả hai loại thuốc đều không có khả năng diệt giao tử đầy đủ hoặc có hiệu quả đối với các giai đoạn gan dai dẳng của p vivax hoặc p ovale. Các
sulfonamid và sulfon có hoạt tính yếu đối với thể phân liệt hồng cầu nhưng không có tác dụng đối với giai đoạn gan hoặc giao bào. Chúng không được sử dụng
một mình như thuốc chống sốt rét mà có hiệu quả khi kết hợp với các tác nhân khác.
Cơ chế hoạt động của pyrimethamine và proguanil liên quan đến sự ức chế chọn lọc dihydrofolate reductase của plasmodial, một loại enzyme chủ chốt trong
con đường tổng hợp folate. Sulfonamides và sulfones ức chế một loại enzyme khác trong con đường folate, dihydropteroate synthase. Như đã mô tả trong
Chương 46, sự kết hợp của các chất ức chế hai enzym này tạo ra hoạt động hiệp đồng (xem Hình 46-2).
Đề kháng với chất đối kháng folate và sulfonamid phổ biến ở nhiều khu vực đối với P falciparum và ít phổ biến hơn đối với P vivax.
Tính kháng thuốc chủ yếu là do các đột biến trong dihydrofolate reductase và dihydropteroate synthase, với số lượng đột biến ngày càng tăng dẫn đến mức độ
kháng thuốc ngày càng tăng. Hiện tại, tình trạng kháng thuốc làm hạn chế nghiêm trọng hiệu quả của sulfadoxine-pyrimethamine (Fansidar) trong điều trị bệnh
sốt rét ở hầu hết các khu vực, nhưng ở Châu Phi, hầu hết các ký sinh trùng đều biểu hiện mức độ kháng trung bình, do đó thuốc kháng folate có thể tiếp tục
mang lại một số hiệu quả phòng ngừa bệnh sốt rét. Bởi vì các đột biến khác nhau có thể làm trung gian đề kháng với các tác nhân khác nhau, nên sự đề kháng
chéo không được quan sát thấy một cách thống nhất.
1. Dự phòng bằng hóa chất — Dự phòng bằng hóa chất với các chất đối kháng folate đơn lẻ không còn được khuyến cáo do kháng thuốc thường xuyên, nhưng một
số chất được sử dụng trong chế độ phối hợp. Sự kết hợp giữa chloroquine (500 mg mỗi tuần) và proguanil (200 mg mỗi ngày) trước đây đã được sử dụng rộng
rãi, nhưng với sự gia tăng sức đề kháng đối với cả hai loại thuốc này, nó không còn được khuyến cáo nữa. Fansidar và Maloprim (loại thứ hai là sự kết hợp
của pyrimethamine và sulfone dapsone) đều có hiệu quả chống lại các ký sinh trùng nhạy cảm với liều lượng hàng tuần, nhưng chúng không còn được khuyến cáo
vì tính kháng thuốc và độc tính. Trimethoprim-sulfamethoxazole, một sự kết hợp antifolate hoạt động chống lại vi khuẩn hơn là ký sinh trùng sốt rét, ngày
càng được sử dụng như một liệu pháp dự phòng hàng ngày cho bệnh nhân nhiễm HIV ở các nước đang phát triển. Mặc dù nó được sử dụng chủ yếu để ngăn ngừa các
bệnh nhiễm trùng cơ hội và vi khuẩn HIV điển hình, phác đồ này mang lại hiệu quả phòng ngừa một phần đối với bệnh sốt rét ở Châu Phi.
2. Liệu pháp dự phòng ngắt quãng—Một chiến lược mới để kiểm soát bệnh sốt rét là liệu pháp dự phòng ngắt quãng, trong đó những bệnh nhân có nguy cơ cao
được điều trị sốt rét ngắt quãng, bất kể tình trạng nhiễm bệnh của họ. Thực hành này được chấp nhận nhiều nhất trong thời kỳ mang thai, với việc sử dụng
hai hoặc nhiều liều sulfadoxine-pyrimethamine sau tam cá nguyệt đầu tiên hiện là chính sách tiêu chuẩn ở Châu Phi. Ở trẻ em, liệu pháp phòng ngừa không liên
tục chưa được chấp nhận rộng rãi, nhưng WHO hiện khuyến nghị phòng ngừa sốt rét theo mùa bằng amodiaquine cộng với sulfadoxine-pyrimethamine ở tiểu vùng
Sahel của Châu Phi, nơi bệnh sốt rét có tính theo mùa cao và khả năng kháng thuốc kháng folat tương đối hiếm. Thật không may, ở hầu hết các lĩnh vực khác,
tình trạng kháng thuốc làm hạn chế nghiêm trọng hiệu quả phòng ngừa của thuốc kháng folate.
3. Điều trị bệnh sốt rét do falciparum kháng chloroquine—Cho đến gần đây, Fansidar thường được sử dụng để điều trị bệnh sốt rét do falciparum không biến
chứng. Ưu điểm của Fansidar là dễ sử dụng (uống một liều duy nhất) và giá thành thấp. Tuy nhiên, do mức độ kháng thuốc không thể chấp nhận được, Fansidar
không còn là liệu pháp được khuyến nghị. Đặc biệt, không nên sử dụng Fansidar cho bệnh sốt rét nặng, vì nó có tác dụng chậm hơn các loại thuốc hiện có khác.
Fansidar cũng không có hiệu quả đáng tin cậy đối với bệnh sốt rét do vivax và tính hữu ích của nó đối với p ovale và p malariae chưa được nghiên cứu đầy
đủ. Artesunate kết hợp với sulfadoxine-pyrimethamine được WHO khuyến cáo để điều trị bệnh sốt rét do falciparum (Bảng 52-4), nhưng tình trạng kháng thuốc
làm hạn chế hiệu quả của phác đồ này hơn so với các phối hợp được khuyến nghị khác.
4. Toxoplasmosis—Pyrimethamine, kết hợp với sulfadiazine, là liệu pháp đầu tay trong điều trị bệnh toxoplasmosis, bao gồm nhiễm trùng cấp tính, nhiễm trùng
bẩm sinh và bệnh ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Đối với bệnh nhân suy giảm miễn dịch, cần điều trị liều cao sau đó là điều trị ức chế mãn tính. Axit folinic
được đưa vào để hạn chế suy tủy. Độc tính từ sự kết hợp thường chủ yếu là do sulfadiazine. Việc thay thế sulfadiazine bằng clindamycin cung cấp một phác
đồ thay thế hiệu quả.
5. Pneumocystosis—p jiroveci là nguyên nhân gây ra bệnh pneumocystosis ở người và hiện được công nhận là một loại nấm, nhưng vi sinh vật này được thảo
luận trong chương này vì nó phản ứng với thuốc chống đơn bào chứ không phải thuốc chống nấm. (Loài p carinii có liên quan hiện được công nhận là nguyên
nhân gây nhiễm trùng ở động vật.) Liệu pháp đầu tay cho bệnh pneumocystosis là trimethoprim cộng với sulfamethoxazole (xem thêm Chương 46). Điều trị tiêu
chuẩn bao gồm điều trị bằng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch liều cao (15 mg/kg trimethoprim và 75 mg/kg sulfamethoxazole mỗi ngày chia làm 3 hoặc 4 lần) trong
21 ngày. Điều trị liều cao kéo theo độc tính đáng kể, đặc biệt ở bệnh nhân AIDS.
Các độc tính quan trọng bao gồm buồn nôn, nôn, sốt, phát ban, giảm bạch cầu, hạ natri máu, tăng men gan, tăng ure máu, thiếu máu và giảm tiểu cầu. Các tác
dụng ít phổ biến hơn bao gồm phản ứng da nghiêm trọng, thay đổi trạng thái tâm thần, viêm tụy và hạ canxi máu.
Trimethoprim-sulfamethoxazole cũng là thuốc hóa trị dự phòng tiêu chuẩn để ngăn ngừa nhiễm trùng jiroveci ở những người bị suy giảm miễn dịch. Liều lượng
là một viên thuốc có hàm lượng gấp đôi mỗi ngày hoặc ba lần mỗi tuần. Liều lượng hóa chất dự phòng
lịch trình được dung nạp tốt hơn nhiều so với liệu pháp liều cao ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch, nhưng phát ban, sốt, giảm bạch cầu hoặc viêm gan
có thể cần phải đổi sang một loại thuốc khác.

Hầu hết bệnh nhân dung nạp tốt pyrimethamine và proguanil. Các triệu chứng về đường tiêu hóa, phát ban da và ngứa hiếm khi xảy ra. Loét miệng và rụng tóc đã
được mô tả với proguanil. Fansidar không còn được khuyến cáo trong điều trị dự phòng bằng hóa chất vì các phản ứng da không phổ biến nhưng nghiêm trọng,
bao gồm hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc. Các phản ứng nặng dường như ít phổ biến hơn nhiều khi điều trị bằng liều
đơn hoặc ngắt quãng, và việc sử dụng thuốc đã được chứng minh bằng những rủi ro liên quan đến bệnh sốt rét do falciparum.
Các tác dụng phụ hiếm gặp với một liều duy nhất của Fansidar là những tác dụng phụ liên quan đến các sulfonamid khác, bao gồm độc tính về huyết học,
đường tiêu hóa, hệ thần kinh trung ương, da liễu và thận. Maloprim không còn được khuyến cáo cho điều trị dự phòng vì tỷ lệ mất bạch cầu hạt cao không thể
chấp nhận được. Thuốc đối kháng folate nên được sử dụng thận trọng khi có rối loạn chức năng thận hoặc gan. Mặc dù pyrimethamine gây quái thai ở động vật,
nhưng Fansidar đã được sử dụng an toàn trong thời kỳ mang thai. Proguanil được coi là an toàn trong thai kỳ. Nên bổ sung folate thường xuyên trong thời kỳ
mang thai, nhưng ở phụ nữ đang điều trị dự phòng bằng Fansidar, việc bổ sung folate liều cao (ví dụ: 5 mg mỗi ngày) nên được thay thế bằng liều khuyến cáo
tiêu chuẩn (0,4-0,6 mg mỗi ngày) để tránh khả năng mất tác dụng bảo vệ. hiệu quả.
KHÁNG SINH
Một số loại kháng sinh ngoài chất đối kháng folate và sulfonamid là thuốc chống sốt rét có hoạt tính khiêm tốn. Các kháng sinh là chất ức chế tổng hợp protein
của vi khuẩn dường như hoạt động chống lại ký sinh trùng sốt rét bằng cách ức chế tổng hợp protein trong một cơ quan giống như sinh vật nhân sơ của
plasmodial, apicoplast. Không có loại kháng sinh nào nên được sử dụng như một tác nhân đơn lẻ trong điều trị bệnh sốt rét vì tác dụng của chúng chậm hơn
nhiều so với tác dụng của thuốc chống sốt rét tiêu chuẩn.
Tetracycline và doxycycline (xem Chương 44) có tác dụng chống lại thể phân liệt hồng cầu của tất cả các ký sinh trùng sốt rét ở người. Chúng không hoạt
động chống lại các giai đoạn gan. Doxycycline được sử dụng trong điều trị bệnh sốt rét do falciparum kết hợp với quinine, cho phép dùng thuốc đó trong thời
gian ngắn hơn và dung nạp tốt hơn. Doxycycline cũng được sử dụng để hoàn thành các đợt điều trị sau khi điều trị ban đầu bệnh sốt rét nặng bằng quinine,
quinidine hoặc artesunate tiêm tĩnh mạch. Trong tất cả các trường hợp này, quá trình điều trị doxycycline kéo dài 1 tuần được thực hiện.
Doxycycline cũng đã trở thành một loại thuốc hóa trị dự phòng tiêu chuẩn, đặc biệt được sử dụng ở các khu vực Đông Nam Á có tỷ lệ kháng thuốc sốt rét khác
cao, bao gồm cả mefloquine. Các tác dụng phụ của Doxycycline bao gồm các triệu chứng về đường tiêu hóa, viêm âm đạo do nấm và nhạy cảm với ánh sáng. Sự an
toàn của nó trong điều trị dự phòng dài hạn chưa được đánh giá rộng rãi.
Clindamycin (xem Chương 44) có tác dụng chậm đối với thể phân liệt hồng cầu và có thể được sử dụng sau các đợt điều trị bằng quinine, quinidine hoặc
artesunate ở những đối tượng không được khuyến cáo sử dụng doxycycline, chẳng hạn như trẻ em và phụ nữ mang thai. Hoạt tính chống sốt rét của azithromycin
và fluoroquinolones cũng đã được chứng minh, nhưng hiệu quả trong điều trị hoặc điều trị dự phòng bằng hóa chất đối với bệnh sốt rét chưa đạt mức tối ưu.
Thuốc kháng sinh cũng hoạt động chống lại các động vật nguyên sinh khác. Tetracycline và erythromycin là những liệu pháp thay thế để điều trị bệnh amip
đường ruột. Clindamycin, kết hợp với các thuốc khác, là phương pháp điều trị hiệu quả đối với bệnh toxoplasmosis, pneumocystosis và babiosis. Spiramycin là
một loại kháng sinh macrolide được sử dụng để điều trị bệnh toxoplasmosis nguyên phát mắc phải trong thai kỳ. Điều trị làm giảm nguy cơ phát triển bệnh
toxoplasmosis bẩm sinh.
HALQFANTRINE & LUMEFANTRINE
Halofantrine hydrochloride, một phenanthrene-methanol, có hiệu quả chống lại các giai đoạn hồng cầu (nhưng không phải giai đoạn khác) của cả bốn loài sốt rét
ở người. Hấp thu qua đường uống có thể thay đổi và được tăng cường bởi thức ăn. Vì những lo ngại về độc tính, không nên dùng thuốc trong bữa ăn. Nồng độ
trong huyết tương đạt đỉnh 16 giờ sau khi dùng thuốc, và thời gian bán hủy khoảng 4 ngày. Bài tiết chủ yếu qua phân. Cơ chế hoạt động chưa được biết.
Halofantrine không có sẵn ở Hoa Kỳ (mặc dù nó đã được FDA chấp thuận), nhưng nó được bán rộng rãi ở các quốc gia lưu hành bệnh sốt rét.
Halofantrine (ba liều 500 mg cách nhau 6 giờ, lặp lại trong 1 tuần đối với những người không có miễn dịch) có hiệu quả nhanh chóng đối với p falciparum,
nhưng việc sử dụng nó bị hạn chế do độc tính trên tim. Nó không nên được sử dụng để điều trị dự phòng. Halofantrine thường được dung nạp tốt. Các tác dụng
phụ thường gặp nhất là đau bụng, tiêu chảy, nôn mửa, ho, phát ban, nhức đầu, ngứa và tăng men gan. Đáng lo ngại hơn, thuốc làm thay đổi dẫn truyền tim, với
sự kéo dài khoảng QT và PR liên quan đến liều lượng, điều này càng trầm trọng hơn khi điều trị bằng mefloquine trước đó. Các trường hợp hiếm gặp về rối
loạn nhịp tim nguy hiểm và tử vong đã được báo cáo. Thuốc chống chỉ định ở những bệnh nhân có khiếm khuyết dẫn truyền tim hoặc những người gần đây đã dùng
mefloquine. Halofantrine gây độc cho phôi ở động vật và do đó chống chỉ định trong thai kỳ.
Lumefantrine, một loại rượu aryl có liên quan đến halofantrine, chỉ có sẵn dưới dạng phối hợp liều cố định với artemether (Coartem, Riamet), hiện là
liệu pháp đầu tay cho bệnh sốt rét không biến chứng do falciparum ở nhiều quốc gia. Ngoài ra. Coartem được phê duyệt ở nhiều quốc gia không có dịch bệnh, bao
gồm cả Hoa Kỳ. Thời gian bán hủy của lumefantrin, khi dùng phối hợp, là 3-4 ngày. Nồng độ thuốc có thể bị thay đổi do tương tác với các loại thuốc khác, kể
cả những thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa CYP3AZ. Như với halofantrine, sự hấp thu qua đường uống
có thể thay đổi và được cải thiện khi dùng thuốc cùng với thức ăn. Vì lumefantrine không gây ra mối lo ngại về độc tính nguy hiểm của
halofantrine, Coartem nên được dùng cùng với thức ăn béo để tối đa hóa hiệu quả chống sốt rét. Coartem có hiệu quả cao trong điều trị sốt rét
do falciparum khi dùng 2 lần/ngày trong 3 ngày. Coartem có thể gây kéo dài nhẹ khoảng QT, nhưng điều này dường như không đáng kể về mặt lâm
sàng và thuốc không có nguy cơ gây loạn nhịp tim nguy hiểm như với halofantrine và quinidine. Thật vậy, Coartem được dung nạp rất tốt. Các tác
dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất trong các thử nghiệm thuốc là rối loạn tiêu hóa do bia, nhức đầu, chóng mặt, phát ban và ngứa, và trong
nhiều trường hợp, những độc tính này có thể là do bệnh sốt rét tiềm ẩn hoặc thuốc dùng đồng thời hơn là do Coartem.
B BỆNH LẠI BỆNH
Bệnh amip là bệnh nhiễm Entamoeba histolytica. Sinh vật này có thể gây nhiễm trùng đường ruột không có triệu chứng, viêm đại tràng nhẹ đến
trung bình, nhiễm trùng đường ruột nặng (kiết lỵ), u amip, áp xe gan và các bệnh nhiễm trùng ngoài đường ruột khác. Việc lựa chọn thuốc điều
trị bệnh amip phụ thuộc vào biểu hiện lâm sàng (Bảng 52-5).
BẢNG 52-5 Điều trị bệnh amip. Không phải tất cả các chế phẩm đều có sẵn ở Hoa Kỳ.1
Silling lâm sàng ŨIVỊP DÍ Oioics ind Adirll ỮDHẠT Alli null i« ũrugi và Adull Dil'jigt
ffltMlkul IhTrtthbn
LunnrtíH jigcfil: Ditatorlfdfl liHùđlí, 5ỦJ hAi Jifoin dally
xa Wd'h1
hoặc
lửdoquiĩtrt 6SỬ mg 3:inwi dally for Ỉ1 d-iy ■
ParomnmyLÌni lớ IĨIỊ-ẰÍI ] Iffrttt dally xa 7 nhúng
Nhẹ nhàng [UrrodiyiJiLc intntinnl Meiranidiialr", Ho mg j IfaKidilly far Sffl fflfl N wry 6 hwnl
cho 10 lần nhúng

Luminil ngrt (mibawj
Của
nhà văn
Ĩinidimlợ.ỉgd-Dy faridjp Tr-hjcpJjiW', ]ftmg lUmei d,|i?|i xa wdap
không
jta
Lụmifiahg(rt(iftfAbwd EryllMcmîL Sffl fflgJUtttidllly cho nhúng ID
Nhà nước IWrilirialiHeilJiWi

MflWflldjffilr, 730 1 rji j llriH'i dally fap iffll HK] IV wry Í
iwril fol to dap LbMfeldl oq riJ fiM ibowi plUirilfoiT
Của
Wyffaw. Jỉũmg Ị Umpj Hilly for 1(1 (fap
ĩiniúờìde. j rj [| ,1A xa Ị dlip
Của
D.Un
Ddiydiwênne1 CTtmdnw/1 irig.lig 5£ Sr IM fw M figii tehyd,me(iriif

LuniiruhgmUtif iiljwij
01 mfthe/1 íí ỦI IM r« 0-10 d jp ru ngủ bởi 1 IN Ể' 1 Jib 1 ce V. UP.+ J'I' (Mòn qu

HiỊMtlc amobiffiiiijilld Melíuntale, ?5Í ríKj3ilffl-.daily |
ur;.'JUmạ IV bùng bJmnlfol lớdàyi

IỊ1Ĩ, ịM inq tfofiifl diiiiyL'jr J nhúng Ihtf 50b mg d.nly Inr J1 diip
Tại
limdwultf Jgdrfytasdty!
tấm ván làm ơn|p
luminihigrdÍỊiír litcwi mpimqj nqc-n (Ifi .HJW:
'tóíiiiLr 1-ih'| jiLi, ilr;i,jifni JVi1i ^¥i iiliL.ir«j ty) kjiiI'.'I iililqkiiuljleuih
JhitLJ>'||> II-, 'tai dulihlr I'l'lM LfM
Điều trị các dạng cụ thể của bệnh amip 1. Nhiễm trùng đường ruột không có
triệu chứng—Những người mang mầm bệnh không có triệu chứng thường không được điều trị ở các vùng lưu hành, nhưng ở các vùng không lưu hành, chúng
được điều trị bằng thuốc diệt amip trong lòng ruột. Một loại thuốc diệt amip mô là không cần thiết. Thuốc diệt amip tiêu chuẩn trong dạ dày là diloxanide
furoate, iodoquinol và paromomycin. Mỗi loại thuốc diệt trừ vận chuyển trong khoảng 80-90% bệnh nhân với một đợt điều trị duy nhất. Điều trị bằng thuốc
diệt amip trong lòng ruột cũng được yêu cầu trong điều trị tất cả các bệnh khác.
các dạng amip.
2. Viêm đại tràng do amip —Metronidazole cộng với thuốc diệt amip trong lòng là lựa chọn điều trị cho bệnh viêm đại tràng do amip và bệnh kiết lỵ.
Tetracycline và erythromycin là những thuốc thay thế cho viêm đại tràng mức độ trung bình nhưng không hiệu quả đối với bệnh ngoài đường ruột. Dehydroemetine
hoặc emetine cũng có thể được sử dụng, nhưng tốt nhất nên tránh dùng vì độc tính.
3. Nhiễm trùng ngoài ruột — Phương pháp điều trị được lựa chọn cho nhiễm trùng ngoài ruột là metronidazole cộng với thuốc diệt amip trong lòng ruột. Một
đợt điều trị 10 ngày bằng metronidazole chữa khỏi hơn 95% trường hợp áp xe gan không biến chứng. Đối với những trường hợp bất thường khi điều trị ban
đầu bằng metronidazole không thành công, nên cân nhắc chọc hút áp xe và bổ sung chloroquine vào đợt điều trị lặp lại metronidazole. Dehydroemetine và
emetine là những loại thuốc thay thế độc hại.
METRONIDAZOLE & TINIDAZOLE
Metronidazole, một nitroimidazole (Hình 52-3), là thuốc được lựa chọn trong điều trị bệnh amip ngoài lòng mạch. Nó tiêu diệt thể tư dưỡng nhưng không
giết chết nang của E histolytica và tiêu diệt hiệu quả nhiễm trùng mô trong và ngoài ruột. Tinidazole, một nitroimidazole có liên quan, dường như có hoạt
tính tương tự và độc tính tốt hơn. Nó cung cấp chế độ dùng thuốc đơn giản hơn và có thể được thay thế cho các chỉ định được liệt kê dưới đây.
HÌNH 52-3 Công thức cấu tạo của các thuốc chống đơn bào khác.
Dược động học & Cơ chế tác dụng
Metronidazole và tinidazole đường uống được hấp thu dễ dàng và thấm vào tất cả các mô bằng cách khuếch tán đơn giản. Nồng độ nội bào nhanh chóng tiếp cận
mức độ ngoại bào. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 1-3 giờ. Sự gắn kết với protein của cả hai loại thuốc đều thấp (10-20%); thời gian bán hủy
của thuốc không đổi là 7,5 giờ đối với metronidazole và 12-14 giờ đối với tinidazole. Metronidazole và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu
qua nước tiểu. Độ thanh thải huyết tương của metronidazol giảm ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan. nhóm nitro
của metronidazole bị khử về mặt hóa học ở vi khuẩn kỵ khí và động vật nguyên sinh nhạy cảm. Các sản phẩm khử phản ứng dường như chịu trách nhiệm cho hoạt động
kháng khuẩn. Cơ chế của tinidazole được cho là giống nhau.

1. Bệnh amip—Metronidazole hoặc tinidazole là thuốc được lựa chọn trong điều trị tất cả các bệnh nhiễm trùng mô với E histolytica. Cả hai loại thuốc đều không
có hiệu quả đáng tin cậy đối với ký sinh trùng trong lòng ruột và do đó phải được sử dụng cùng với thuốc diệt amip trong lòng ruột để đảm bảo loại bỏ nhiễm trùng.
2. Bệnh giardia—Metronidazole là lựa chọn điều trị bệnh giardia. Liều lượng cho bệnh giardia thấp hơn nhiều - và do đó thuốc được dung nạp tốt hơn - so với
bệnh amip. Hiệu quả sau một lần điều trị là khoảng 90%. Tinidazole ít nhất cũng có hiệu quả như nhau.
3. Trichomonas—Metronidazole là phương pháp điều trị được lựa chọn. Một liều duy nhất 2 g có hiệu quả. Các sinh vật kháng metronidazole có thể dẫn đến thất bại
trong điều trị. Tinidazole có thể có hiệu quả chống lại một số sinh vật kháng thuốc này.
Tác dụng phụ & Thận trọng Thường xảy ra buồn nôn,
nhức đầu, khô miệng hoặc có vị kim loại trong miệng. Các tác dụng phụ hiếm gặp bao gồm nôn mửa, tiêu chảy, mất ngủ, suy nhược, chóng mặt, tưa miệng, phát ban,
khó tiểu, nước tiểu sẫm màu, chóng mặt, dị cảm và giảm bạch cầu trung tính. Uống thuốc trong bữa ăn làm giảm kích ứng đường tiêu hóa. Viêm tụy và nhiễm độc hệ
thần kinh trung ương nghiêm trọng (mất điều hòa, bệnh não, co giật) rất hiếm.
Metronidazole có tác dụng giống như disulfiram, do đó buồn nôn và nôn có thể xảy ra nếu uống rượu trong khi điều trị. Thuốc nên được sử dụng thận trọng ở những
bệnh nhân mắc bệnh hệ thống thần kinh trung ương. Truyền tĩnh mạch hiếm khi gây co giật hoặc bệnh lý thần kinh ngoại biên. Liều lượng nên được điều chỉnh cho
bệnh nhân bị bệnh gan hoặc thận nặng. Tinidazole có tác dụng phụ tương tự, mặc dù nó dường như được dung nạp tốt hơn một chút so với metronidazole.
Metronidazole đã được báo cáo là làm tăng tác dụng chống đông máu của thuốc chống đông máu loại coumarin. Phenytoin và phenobarbital có thể đẩy nhanh quá
trình đào thải thuốc, trong khi cimetidin có thể làm giảm độ thanh thải huyết tương. Độc tính của lithium có thể xảy ra khi thuốc được sử dụng với metronidazole.
Metronidazole và các chất chuyển hóa của nó gây đột biến ở vi khuẩn. Sử dụng lâu dài với liều lượng lớn gây khối u ở chuột. Dữ liệu về khả năng sinh quái thai
không nhất quán. Do đó, Metronidazole nên được tránh dùng cho phụ nữ mang thai hoặc cho con bú, mặc dù các bất thường bẩm sinh không rõ ràng có liên quan đến
việc sử dụng ở người.
IODOQUINOL
lodoquinol (diiodohydroxyquin) là một hydroxyquinoline halogen hóa. Nó là một chất diệt amip hiệu quả. Dữ liệu dược động học chưa đầy đủ nhưng 90% thuốc được
giữ lại ở ruột và bài tiết qua phân. Phần còn lại đi vào tuần hoàn, có thời gian bán hủy 11-14 giờ và được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng glucuronide. Cơ
chế hoạt động của iodoquinol chống lại trophozoites vẫn chưa được biết. Nó có hiệu quả chống lại các sinh vật trong lòng ruột nhưng không chống lại các thể tư
dưỡng trong thành ruột hoặc các mô ngoài ruột.
Các tác dụng phụ không thường xuyên bao gồm tiêu chảy—thường hết sau vài ngày—chán ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng, nhức đầu, phát ban và ngứa. Thuốc có thể
làm tăng iốt huyết thanh gắn với protein, dẫn đến giảm hấp thu 131I đo được kéo dài trong nhiều tháng. Một số hydroxyquinoline halogen hóa có thể gây độc thần
kinh nghiêm trọng khi sử dụng kéo dài với liều lượng lớn hơn khuyến cáo. lodoquinol không được biết là tạo ra những tác dụng này ở liều lượng khuyến cáo và
không bao giờ được vượt quá liều lượng này. lodoquinol nên uống trong bữa ăn để hạn chế độc tính trên đường tiêu hóa. Nó nên được sử dụng thận trọng ở những
bệnh nhân mắc bệnh thần kinh thị giác, bệnh thận hoặc tuyến giáp, hoặc bệnh gan không có tên. Nên ngừng thuốc nếu gây tiêu chảy kéo dài hoặc có dấu hiệu ngộ độc
iốt (viêm da, mày đay, ngứa, sốt). Nó được chống chỉ định ở những bệnh nhân không dung nạp iốt.
DĨLOXANĨDE FUROATE
Diloxanide furoate là một dẫn xuất dichloroacetamide. Nó là một chất diệt amip hiệu quả trong lòng nhưng không hoạt động chống lại các thể tư dưỡng của mô.
Trong ruột, diloxanide furoate được phân tách thành diloxanide và axit furoic; khoảng 90% diloxanide được hấp thu nhanh chóng và sau đó được liên hợp để tạo
thành glucuronide, chất này nhanh chóng được bài tiết qua nước tiểu. Diloxanide không được hấp thu là chất kháng amip có hoạt tính. Cơ chế hoạt động của
diloxanide furoate vẫn chưa được biết. Nó không có sẵn trên thị trường ở Hoa Kỳ nhưng có thể được mua từ một số hiệu thuốc hỗn hợp. Nó được sử dụng với một
loại thuốc diệt amip mô. thường là metronidazole, để điều trị nhiễm trùng đường ruột và ngoài đường ruột nghiêm trọng. Diloxanide furoate không gây tác dụng
phụ nghiêm trọng. Đầy hơi là phổ biến, nhưng buồn nôn và đau quặn bụng hiếm khi xảy ra và hiếm khi phát ban. Thuốc được khuyên dùng số 1 trong thai kỳ.
PAROMOMYCIN Sulfate
Paromomycin sulfat là kháng sinh aminoglycoside (xem thêm Chương 45) không được hấp thu đáng kể qua đường tiêu hóa
đường. Nó được sử dụng như một chất diệt amip trong lòng ruột và không có tác dụng chống lại các sinh vật ngoài ruột. Một lượng nhỏ được hấp thu được bài
tiết chậm dưới dạng không đổi, chủ yếu qua lọc cầu thận. Tuy nhiên, thuốc có thể tích lũy khi suy thận và góp phần gây độc cho thận.
Paromomycin dường như có hiệu quả tương tự và ít độc tính hơn so với các chất ức chế dạ dày khác; trong một nghiên cứu gần đây, nó vượt trội hơn diloxanide
furoate trong việc loại bỏ các bệnh nhiễm trùng không có triệu chứng. Vì nó luôn sẵn có, paromomycin có thể được coi là tác nhân kháng amip được lựa chọn ở
Hoa Kỳ. Tác dụng phụ bao gồm đau bụng thường xuyên và tiêu chảy. Paromomycin đường tiêm hiện được sử dụng để điều trị bệnh leishmania nội tạng và sẽ được
thảo luận riêng trong phần tiếp theo.
EMETINE & DEHYDROEMETINE
Emetine, một alkaloid có nguồn gốc từ ipecac, và dehydroemetine, một chất tương tự tổng hợp, có hiệu quả chống lại thể tư dưỡng của E histolytica, nhưng
do độc tính chủ yếu, việc sử dụng chúng bị hạn chế trong những trường hợp bất thường trong đó bệnh amip nặng cần được điều trị hiệu quả và không thể sử dụng
metronidazole. Dehydroemetine được ưa chuộng hơn vì độc tính của nó tốt hơn một chút. Thuốc nên được sử dụng trong thời gian tối thiểu cần thiết để làm
giảm các triệu chứng nghiêm trọng (thường là 3-5 ngày) và nên được tiêm dưới da (ưu tiên) hoặc tiêm bắp trong môi trường được giám sát. Các tác dụng phụ
thường nhẹ khi sử dụng trong 3-5 ngày, tăng dần theo thời gian và bao gồm đau, nhạy cảm và áp xe vô trùng tại chỗ tiêm; tiêu chảy, buồn nôn và nôn; yếu cơ
và khó chịu; và những thay đổi nhỏ trên điện tâm đồ. Độc tính nghiêm trọng bao gồm rối loạn nhịp tim, suy tim và hạ huyết áp.
H CÁC THUỐC CHỐNG ĐỘC SINH KHÁC
Các loại thuốc chính được sử dụng để điều trị bệnh sán lá gan châu Phi được liệt kê trong Bảng 52-6, và những loại thuốc điều trị nhiễm trùng đơn bào khác được liệt kê trong
Bảng 52-7. Các loại thuốc quan trọng không được đề cập ở những nơi khác trong chương này hoặc các chương khác sẽ được thảo luận bên dưới.
BẢNG 52-6 Điều trị bệnh sán lá gan châu Phi.
cứng Flrit'llM DTLI^ Al Wrftfltivt Druqi
WHI người châu Phi

Eũdy fentinddliH Sumin, eflornithi&i
tNj inralwfflORl Ellnrnithinr Ncliỉiriọpral, PÌIũrnithini' nifurlima>::
Èàif Phi thiên nhiên

Sumin Ngũ giác
CN5 Invdfffffffrt Melỉirrcpự
'liV.nliik LTI ihc- IJ1 ,A JiL<ii [jJLnj ■■^■rhVíi. í í)(, Ailinritironạú
BẢNG 52-7 Điều trị các bệnh nhiễm trùng đơn bào khác. Không phải tất cả các chế phẩm đều có sẵn ở Hoa Kỳ.1
Thuốc* lựa chọn^

Tổ chức bối cảnh lâm sàng Thuốc thay thế*
iperin Clindamycin. 600 mg J dnw* hàng ngày đến 7 ngày* Arovaqiione hoặc afrthromyw
pfcr.
ký ninh. 650 mg cho 7 ngày khô*
flotontafeimrat T«hỉKytl»nr SOÔmg Atimm tb»Fy lor 10d*yi MHronida/nk. /G0 nig 1 tinwt dally lor i day$
Cfrt»t»porii«umtprtM» /* Pammamycin, 500-750 mg 3 Trong 4 twnrs mỗi ngày trong 10 ngày* Aiithromytln, 500 my da4y to 21 day*
IHUll nil drop fl Ifl
TilmethoiJnm-MilfHHM'tho*tuần«. một douliia tlienyfh tab thời gian
\ Vi lơipTHn CCyroA/WI wl
* hàng ngày đến 7-14 ngày *
OwnnrfflMtiutogifti lodorjuiiwl 650 mg Ỉ fHHn hàng ngày trong 20 ngày* Tetracyclin. 500 mg 4 lần * mỗi ngày trong 10 ngày.
Của
PMomimytin 500 mg J lần mỗi ngày trong 7 dap
GoFdtotafnMs MrtrflfldMVfe. 250 mg 3 lần mỗi ngày đến 5 dap ruarolKtoK. 100 mg 4 lần* hàng ngày đến 7 ngày*
eV Của
Tiniitvnle. J q wo Atondaroic 400 mg thần thánh đến ngày *

.soipufii bfffi Trimelbopfim'Wlfanwthoxjxolo. một đôi xlrcngth tob kỹ năng 4 tlrrâ
(&Hly cho lodiyv Ihentmo daity cho 21 (top
pynmeehaminr. 75 mg mỗi ngày lor 14 dap pto
foimir IỌ mg dflily íqt 14 ngày
.WrOSJKXltMI Albendazol. 400 mg hai lần mỗi ngày đến ngày 20-10*
Lf1lfaĩWVữíứ
VlKtial a doraunv, I itegau. Sữdi uiboglucunatr. 20 mg/kgfd IV hoặc IM đến 26 ngày* Meglumine iintrmwwKc
L infanrumf Của muiosol

của
atraBfimtHl
Pentamidine
Của
KmịihíAtìKin
Của
Miltefoito
Của
Paromomycin
CutiMeuv nó 1 uop>fH l Natri wboglUKNMte. 20 mgAg/d IV IM trong 20 ngày M<tqtoHiiu amwiwmatr

mnicana. L hai cmnl
Của
amboconcm
hoặc
Pentamidine
Của
Topul hoặc mtr altHiorul Ỉhw4phn
PfHvmwymi jfflWtt Pawrii'1 Mtnethopnmvudamrthnriưtìle. IS-20mg trinwdioprlm componcnt.lupd IV. AmUmklỉne
hoặc hai viên thuốc nghi ngờ * cứ sau 8 ngày đến 21 ngày
hoặc
ĩnmrtthopnm aap'/XK'
ỒÍ
Chndamyun Jrtn prmtaquine
Của
Atauequarw
fttoie.CCfig?Mal. PynmeiJi-smint p/iJi-dirKismycinpius fcknflZ-BcId

PyiMiNnlne PIƯÍ wKMadtt piw Potakidd
immunoromprDmiwd
Thai kỳ ỉpkMìyũn. 3 g mỗi ngày cho đến
khi hết Mrimnid-uolf. Ĩ g oprp Of ÍĨŨ mg Ĩ tinwi daily for 7

rrifhofflũíMjwigũìcilỉj diiyĩ
w
Tiniil.ijrilc- jg antf
w
con ba ba
1 w>lửml kihituiffli bí Ễtulttd Mi Ih I' fdMMk DHttíĩ DM Stìĩttíi PsaíiiíỄ Oiítìwi & WK CDC AftnUi li ■ IÍMÈ: iW-iM- 367ft I 111 p tík
fltt1'
libQMtary.'dru^KCJiMkxhlmlj.
TitíblrAeđ. ựii|df dtang Jîirffli #f pfwdri Potile b ỚI jl trừ khi- 01 Iww w Iiidn Jíi*d. s« 1«1 b adàtoiMl I nkirni ỉitón toựdkii LrilfflA t n
li ikilim ri tôi
doling litfllitnttft rjitfv Utfddnjginunyữlwh<h iỉử hk|hlp tQìK
'rûmikofuiiiTIjriiiimldhjịIrjdiiiuwllifbi.'HiirtnổiđertdiphjlwiT*!bttMM của Í9irwiplnAxiy jnddmg ụ/iiúi.MiỴ.1x1rvjli'ii .ir ■■■M'fW.'ihjwshfflfti ■»Ittmúỉl
Kíhillợiiiỉto
PENTAMIDINE
Pentamidine có hoạt tính chống đơn bào trypanosomatid và chống Pjiroveci, nhưng độc tính là đáng kể.
Hóa học & Dược động học Pentamidine là một
diamidine thơm (Hình 52-3) được điều chế dưới dạng muối isethionate. Thuốc chỉ được dùng ngoài đường tiêu hóa. Nó nhanh chóng rời
khỏi vòng tuần hoàn, với thời gian bán hủy ban đầu khoảng 6 giờ, nhưng được gắn kết chặt chẽ bởi các mô. Do đó, Pentamidine tích
lũy và thải trừ rất chậm, với thời gian bán thải cuối cùng khoảng 12 ngày. Chỉ một lượng nhỏ pentamidine xuất hiện trong hệ thống
thần kinh trung ương, vì vậy nó không hiệu quả đối với bệnh sán lá gan châu Phi CNS. Pentamidine cũng có thể được hít dưới dạng
bột khí dung để phòng ngừa bệnh bụi phổi. Sự hấp thụ vào tuần hoàn hệ thống sau khi hít phải là rất ít. Cơ chế hoạt động của
pentamidine là không rõ.
1. Pneumocystosis—Pentamidine là một liệu pháp thay thế đã được thiết lập tốt cho bệnh phổi và ngoài phổi do p jiroveci gây ra.
Thuốc có hiệu quả thấp hơn một chút và độc tính lớn hơn trimethoprim-sulfamethoxazole. Liều lượng tiêu chuẩn là 3 mg/kg/ngày tiêm
tĩnh mạch trong 21 ngày. Các phản ứng bất lợi đáng kể là phổ biến, và với nhiều phác đồ hiện có để điều trị nhiễm p jiroveci,
pentamidine được dành riêng tốt nhất cho những bệnh nhân mắc bệnh nặng không thể dung nạp hoặc thất bại với các loại thuốc khác.
Pentamidine cũng là một tác nhân thay thế để điều trị dự phòng tiên phát hoặc thứ phát chống lại bệnh bụi phổi ở những người bị suy
giảm miễn dịch, bao gồm cả những bệnh nhân bị AIDS tiến triển. Đối với chỉ định này, pentamidine được dùng dưới dạng khí dung hít (300
mg hít hàng tháng). Thuốc được dung nạp tốt ở dạng này. Hiệu quả của nó tốt nhưng kém hơn so với trimethoprim-sulfamethoxazole hàng ngày.
Do chi phí cao và không hiệu quả đối với bệnh ngoài phổi, tốt nhất nên dùng cho những bệnh nhân không thể dung nạp hóa chất dự phòng
bằng đường uống với các loại thuốc khác.
2. Bệnh sán lá gan châu Phi ( bệnh ngủ)—Pentamidine đã được sử dụng từ năm 1940 và là thuốc được lựa chọn để điều trị giai đoạn đầu
của bệnh tan máu do Trypanosoma brucei gambiense (bệnh ngủ Tây Phi) gây ra. Thuốc kém hơn suramin trong điều trị bệnh ngủ sớm ở
Đông Phi. Pentamidine không nên được sử dụng để điều trị bệnh trypanosomia muộn có liên quan đến hệ thần kinh trung ương. Một số
chế độ dùng thuốc đã được mô tả, thường cung cấp 2-4 mg/kg mỗi ngày hoặc cách ngày với tổng số 10-15 liều. Pentamidine cũng đã được
sử dụng để điều trị dự phòng chống lại bệnh sán lá gan châu Phi, với liều 4 mg/kg mỗi 3-6 tháng.
3. Bệnh Leishmania—Pentamidine là thuốc thay thế cho natri stibogluconate và các thuốc mới hơn để điều trị bệnh leishmania nội tạng. Thuốc đã
thành công trong một số trường hợp thất bại trong điều trị bằng thuốc kháng sinh. Liều lượng là 2-4 mg/kg tiêm bắp hàng ngày hoặc cách ngày
cho đến 15 liều, và có thể cần đến đợt điều trị thứ hai. Pentamidine cũng cho thấy thành công trong việc chống lại bệnh leishmania ở da, nhưng
nó không được sử dụng thường xuyên cho mục đích này.

Pentamidine là thuốc có độc tính cao, với tác dụng phụ được ghi nhận ở khoảng 50% bệnh nhân dùng liều 4 mg/kg/ngày. Tiêm tĩnh mạch nhanh có
thể dẫn đến hạ huyết áp nặng, nhịp tim nhanh, chóng mặt, khó thở nên phải tiêm thuốc chậm (trên 2 giờ), bệnh nhân nằm tư thế nằm và theo dõi
chặt chẽ trong quá trình điều trị. Khi tiêm bắp, đau tại chỗ tiêm là phổ biến và áp xe vô trùng có thể phát triển.
Nhiễm độc tụy là phổ biến. Hạ đường huyết do giải phóng insulin không phù hợp thường xuất hiện 5-7 ngày sau khi bắt đầu điều trị bằng
ol, có thể kéo dài vài ngày đến vài tuần và có thể kéo theo tăng đường huyết. Suy thận có hồi phục cũng phổ biến. Các tác dụng phụ khác bao
gồm phát ban, vị kim loại, sốt, triệu chứng tiêu hóa, xét nghiệm chức năng gan bất thường, viêm tụy cấp, hạ canxi máu, giảm tiểu cầu, ảo giác
và rối loạn nhịp tim. Pentamidine hít thường được dung nạp tốt nhưng có thể gây ho, khó thở và co thắt phế quản.
Natri STIBOGLUCONATE
Các thuốc antimonial hóa trị năm, bao gồm natri stibogluconate (pentostam; Hình 52-3) và meglumine antimoniate, là thuốc đầu tay điều trị bệnh
leishmania ở da và nội tạng, ngoại trừ ở một số vùng của Ấn Độ, nơi mà hiệu quả của các loại thuốc này đã giảm đi rất nhiều. Các thuốc được
hấp thu và phân phối nhanh chóng sau khi tiêm tĩnh mạch (ưu tiên) hoặc tiêm bắp và thải trừ theo hai giai đoạn, với thời gian bán hủy ban đầu
ngắn (khoảng 2 giờ) và thời gian bán thải cuối cùng dài hơn nhiều (> 24 giờ). Điều trị bằng liều 20 mg/kg một lần mỗi ngày tiêm tĩnh mạch hoặc
tiêm bắp trong 20 ngày đối với bệnh leishmania ở da và 28 ngày đối với bệnh nội tạng và niêm mạc.
Cơ chế hoạt động của antimonials là không rõ. Hiệu quả của chúng đối với các loài khác nhau có thể khác nhau, có thể dựa trên mô hình
kháng thuốc tại địa phương. Tỷ lệ khỏi bệnh nói chung khá tốt, nhưng khả năng kháng natri stibogluconate đang gia tăng ở một số vùng lưu
hành bệnh, đáng chú ý là ở Ấn Độ, nơi các thuốc khác (ví dụ, amphotericin hoặc miltefosine) thường được khuyên dùng.
Ban đầu có ít tác dụng phụ xảy ra, nhưng độc tính của stibogluconate tăng lên trong quá trình điều trị. Phổ biến nhất là các triệu chứng
tiêu hóa, sốt, nhức đầu, đau cơ, đau khớp và phát ban. Tiêm bắp có thể rất đau và dẫn đến áp xe vô trùng. Thay đổi điện tâm đồ có thể xảy ra,
phổ biến nhất là thay đổi sóng T và kéo dài QT. Những thay đổi này thường có thể đảo ngược, nhưng việc tiếp tục điều trị có thể dẫn đến rối
loạn nhịp tim nguy hiểm. Vì vậy, điện tâm đồ nên được theo dõi trong quá trình điều trị. Thiếu máu tán huyết và ảnh hưởng nghiêm trọng đến
gan, thận và tim là rất hiếm.
NITAZOXANIT
Nitazoxanide là một tiền chất nitrothiazolyl-salicylamid. Nitazoxanide gần đây đã được phê duyệt ở Hoa Kỳ để sử dụng lại' Giardia lamblia và
Cryptosporidium parvum. Nó được hấp thu nhanh chóng và chuyển thành dạng liên hợp tizoxanide và tizoxanide, sau đó được bài tiết qua cả nước
tiểu và phân. Chất chuyển hóa có hoạt tính, tizoxanide, ức chế con đường pyruvate-ferredoxin oxyoreductase.
Nitazoxanide dường như có hoạt tính chống lại các chủng đơn bào kháng metronidazole và được dung nạp tốt. Không giống như metronidazole,
nitazoxanide và các chất chuyển hóa của nó dường như không có tác dụng gây đột biến. Các sinh vật khác có thể nhạy cảm với nitazoxanide bao
gồm E histolytica, Helicobacter pylori, Ascaris lumbricoides, một số sán dây và Fasciola hepatica. Liều khuyến cáo dành cho người lớn là 500
mg hai lần mỗi ngày trong 3 ngày.
CÁC THUỐC KHÁC ĐIỀU TRỊ TRYPANOSOMIASIS & LEISHMANIASIS
Các phương pháp điều trị sẵn có cho tất cả các dạng bệnh trypanosom đều thiếu hiệu quả, an toàn hoặc cả hai. Sự sẵn có của các liệu pháp này
cũng là một mối quan tâm, vì chúng được cung cấp chủ yếu thông qua quyên góp hoặc sản xuất phi lợi nhuận của các công ty dược phẩm. Đối với
bệnh leishmania nội tạng, ba phương pháp điều trị mới đầy hứa hẹn là liposomal amphotericin, miltefosine và paromomycin, và sự kết hợp của
các thuốc này đã cho thấy kết quả đặc biệt hứa hẹn.
A.Suramin
Suramin là một loại naphthylamine sunfat được giới thiệu vào những năm 1920. Đây là phương pháp điều trị đầu tay đối với bệnh trypanosomia
Đông Phi tan máu sớm (nhiễm T brucei rhodesiense), nhưng vì nó không xâm nhập vào hệ thống thần kinh trung ương nên không có hiệu quả đối
với bệnh tiến triển. Suramin kém hiệu quả hơn pentamidine đối với bệnh trypanosomia sớm ở Tây Phi. Cơ chế hoạt động của thuốc chưa được
biết. Nó được tiêm tĩnh mạch và hiển thị dược động học phức tạp với liên kết protein rất chặt chẽ. Suramin có thời gian bán hủy ban đầu ngắn
nhưng thời gian bán thải cuối cùng khoảng 50 ngày. Thuốc thải trừ chậm qua thận.
Suramin được dùng sau khi tiêm tĩnh mạch liều thử nghiệm 200 mg. Các chế độ đã được sử dụng bao gồm 1 g vào các ngày 1,3,7, 14 và 21
hoặc 1 g mỗi tuần trong 5 tuần. Điều trị kết hợp với pentamidine có thể cải thiện hiệu quả. Suramin cũng có thể được sử dụng cho
hóa dự phòng chống lại bệnh sán lá gan châu Phi. Tác dụng phụ là phổ biến. Các phản ứng tức thời có thể bao gồm mệt mỏi, buồn nôn, nôn và hiếm
gặp hơn là co giật, sốc và tử vong. Các phản ứng sau đó bao gồm sốt, phát ban, nhức đầu, dị cảm, bệnh thần kinh, bất thường về thận bao gồm
protein niệu, tiêu chảy mãn tính, thiếu máu tán huyết và mất bạch cầu hạt.
B. Melarsoprol
Melarsoprol là một asenal hóa trị ba đã có từ năm 1949 và là liệu pháp đầu tiên điều trị bệnh trypanosomia hệ thần kinh trung ương giai đoạn
nặng ở Đông Phi, và là liệu pháp điều trị bậc hai (sau eflornithine) đối với bệnh nhiễm trypanosom giai đoạn nặng ở Tây Phi. Sau khi tiêm tĩnh
mạch, nó được bài tiết nhanh chóng, nhưng nồng độ có liên quan đến lâm sàng sẽ tích lũy trong hệ thống thần kinh trung ương trong vòng 4 ngày.
Melarsoprol được dùng trong propylene glycol bằng cách truyền tĩnh mạch chậm với liều 3,6 mg/kg/ngày trong 3-4 ngày, lặp lại các đợt cách nhau
hàng tuần, nếu cần. Một phác đồ mới 2,2 mg/kg mỗi ngày trong 10 ngày có hiệu quả và độc tính tương tự như những gì được quan sát thấy với ba
đợt điều trị trong 26 ngày. Melarsoprol cực kỳ độc hại. Việc sử dụng một loại thuốc độc hại như vậy chỉ được chứng minh bằng mức độ nghiêm
trọng của bệnh sán lá gan tiến triển và thiếu các chất thay thế có sẵn. Các tác dụng phụ tức thì bao gồm sốt, nôn mửa, đau bụng và đau khớp.
Độc tính quan trọng nhất là bệnh não phản ứng thường xuất hiện trong tuần điều trị đầu tiên (ở 5-10% bệnh nhân) và có thể là do sự gián đoạn
của trypanosome trong hệ thống thần kinh trung ương. Hậu quả thường gặp của bệnh não bao gồm phù não, co giật, hôn mê và tử vong. Các độc
tính nghiêm trọng khác bao gồm bệnh thận và tim và phản ứng quá mẫn. Tỷ lệ thất bại với melarsoprol dường như đã tăng lên gần đây ở các vùng
của Châu Phi, cho thấy tình trạng kháng thuốc.
c. eflornithine
Eflornithine (difluoromethylornithine), một chất ức chế ornithine decarboxylase, là loại thuốc mới duy nhất được đăng ký để điều trị bệnh sán
lá gan châu Phi trong nửa thế kỷ qua. Nó hiện là loại thuốc đầu tay cho bệnh sán lá gan tiến triển ở Tây Phi, nhưng không hiệu quả đối với
bệnh ở Đông Phi. Eflornithine ít độc hơn melarsoprol nhưng không phổ biến rộng rãi. Loại thuốc này rất hạn chế cho đến gần đây, khi nó được
phát triển để sử dụng như một loại kem làm rụng lông tại chỗ, dẫn đến việc quyên góp thuốc để điều trị bệnh sán lá gan. Eflornithine được tiêm
tĩnh mạch và đạt được nồng độ thuốc tốt cho hệ thần kinh trung ương. Thời gian bán thải khoảng 3 giờ. Phác đồ thông thường là 100 mg/kg tiêm
tĩnh mạch 6 giờ một lần trong 7-14 ngày (14 ngày tốt hơn đối với nhiễm trùng mới được chẩn đoán). Eflornithine dường như có hiệu quả như
melarsoprol đối với nhiễm T brucei gambiense giai đoạn nặng, nhưng hiệu quả của nó đối với T brucei rhodesiense bị hạn chế do kháng thuốc. Kết
hợp eflornithine với liệu trình 10 ngày của nifiirtimox có hiệu quả chống lại bệnh sán lá gan Tây Phi tương tự như phác đồ 14 ngày chỉ dùng
eflornithine, với cách điều trị đơn giản và ngắn hơn (tiêm mỗi 12 giờ trong 7 ngày). Độc tính từ eflornithine là đáng kể, nhưng ít hơn đáng
kể so với melarsoprol.
Các tác dụng phụ bao gồm tiêu chảy, nôn mửa, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu và co giật. Những hiệu ứng này thường có thể đảo ngược.
Tăng kinh nghiệm với eflornithine và tăng tính sẵn có của hợp chất ở các vùng dịch lưu hành có thể dẫn đến việc thay thế suramin, pentamidine
và melarsoprol trong điều trị nhiễm T brucei gambiense.
D. Benznidazol
Benznidazole là một nitroimidazole dùng đường uống để điều trị bệnh sán lá gan Mỹ (bệnh Chagas) tha1 có lẽ đã cải thiện hiệu quả và độ an toàn
so với nifiirtimox. Khả năng của cả hai loại thuốc này trong việc loại bỏ ký sinh trùng và ngăn ngừa sự tiến triển hoặc điều trị các hội chứng
nghiêm trọng liên quan đến bệnh Chagas mãn tính là không tối ưu. Thuốc sẵn có là một vấn đề lớn cho đến gần đây. Liều tiêu chuẩn là 5 mg/kg/
ngày chia làm hai hoặc ba lần trong 60 ngày, uống trong bữa ăn. Các độc tính quan trọng, thường có thể đảo ngược, bao gồm phát ban (20-30%
trong số những người được điều trị), bệnh thần kinh ngoại biên, các triệu chứng tiêu hóa và suy tủy.
E. Nifurtimox
Nifurtimox, một loại nitrofuran, là thuốc tiêu chuẩn cho bệnh Chagas. Nifiirtimox cũng đang được nghiên cứu trong điều trị bệnh sán lá gan
châu Phi kết hợp với eflornithine. Nifurtimox được hấp thu tốt sau khi uống và thải trừ với thời gian bán hủy trong huyết tương khoảng 3 giờ.
Thuốc được dùng với liều 8-10 mg/kg/ngày chia làm 3 lần trong bữa ăn trong 60-90 ngày.
Độc tính liên quan đến nifiirtimox là phổ biến. Các tác dụng phụ bao gồm buồn nôn, nôn, đau bụng, sốt, phát ban, nhức đầu, bồn chồn, mất ngủ,
bệnh thần kinh và co giật. Những tác dụng này thường có thể đảo ngược nhưng thường dẫn đến việc ngừng điều trị trước khi hoàn thành một liệu
trình tiêu chuẩn.
F. Amphotericin
Loại thuốc kháng nấm quan trọng này (xem Chương 48) là một liệu pháp thay thế cho bệnh leishmania nội tạng, đặc biệt là ở các vùng của Ấn Độ
có mức độ kháng natri stibogluconate cao. Liposomal amphotericin đã cho thấy hiệu quả tuyệt vời với liều 3 mg/kg/ngày tiêm tĩnh mạch vào các
ngày 1-5, 14 và 21. Amphotericin không liposomal (1 mg/kg tiêm tĩnh mạch cách ngày trong 30 ngày) rẻ hơn nhiều, đồng thời cũng hiệu quả , và
được sử dụng rộng rãi ở Ấn Độ. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm ở Ấn Độ, một lần truyền liposomal amphotericin cho thấy hiệu quả không thua kém
và giảm chi phí so với liệu trình tiêu chuẩn 30 ngày của amphotericin. Amphotericin cũng được sử dụng để điều trị bệnh leishmania ở da ở một
số vùng. Việc sử dụng amphotericin, và đặc biệt là các chế phẩm liposomal, bị hạn chế ở các nước đang phát triển do khó sử dụng, chi phí và
độc tính.
G. Miltefosine
Miltefosine là một chất tương tự alkylphosphocholine, là thuốc uống hiệu quả đầu tiên đối với bệnh leishmania nội tạng. Gần đây, nó đã cho
thấy hiệu quả tuyệt vời trong điều trị bệnh leishmania nội tạng ở Ấn Độ, nơi nó được dùng bằng đường uống (2,5 mg/kg/ngày với lịch trình
dùng thuốc khác nhau) trong 28 ngày. Gần đây nó cũng đã được chứng minh là có hiệu quả trong các phác đồ bao gồm một liều duy nhất liposomal
amphotericin, sau đó là 7-14 ngày của miltefosine. Một liệu trình 28 ngày với miltefosine (2,5 mg/kg/ngày) cũng có hiệu quả trong điều trị
bệnh leishmania ở da ở New World. Nôn mửa và tiêu chảy là những độc tính phổ biến nhưng thường tồn tại trong thời gian ngắn. Tăng men gan
thoáng qua và nhiễm độc thận cũng được ghi nhận. Nên tránh dùng thuốc trong thời kỳ mang thai (hoặc ở những phụ nữ có thể mang thai trong
vòng 2 tháng điều trị) vì tác dụng gây quái thai của thuốc. Miltefosine được đăng ký để điều trị bệnh leishmania nội tạng ở Ấn Độ và một số
quốc gia khác, và—xét đến những hạn chế nghiêm trọng của các loại thuốc khác, bao gồm đường tiêm, độc tính và kháng thuốc—nó có thể trở thành
lựa chọn điều trị cho căn bệnh đó. Khả năng kháng miltefosine phát triển dễ dàng trong ống nghiệm.
H. Paromomycin
Paromomycin sulfat là một loại kháng sinh aminoglycoside mà cho đến gần đây chỉ được sử dụng trong ký sinh trùng học để điều trị nhiễm ký
sinh trùng đường ruột bằng đường uống (xem văn bản trước). Nó gần đây đã được phát triển để điều trị bệnh leishmania nội tạng. Nó rẻ hơn
nhiều so với amphotericin hoặc miltefosine. Một thử nghiệm ở Ấn Độ cho thấy hiệu quả tuyệt vời, với liều tiêm bắp hàng ngày là 11 mg/kg trong
21 ngày, tỷ lệ khỏi bệnh là 95% và không thua kém so với amphotericin. Thuốc đã được đăng ký để điều trị bệnh leishmania nội tạng ở Ấn Độ vào
năm 2006. Tuy nhiên, một thử nghiệm gần đây cho thấy hiệu quả kém hơn ở Châu Phi, với tỷ lệ chữa khỏi của paromomycin thấp hơn đáng kể so
với natri stibogluconate. Trong các nghiên cứu ban đầu, paromomycin được dung nạp tốt, thường bị đau nhẹ khi tiêm, ít gặp độc tính trên tai
và tăng men gan có hồi phục, và không có độc tính trên thận. Paromomycin cũng cho thấy hiệu quả tốt khi bôi tại chỗ, một mình hoặc với
gentamicin, để điều trị bệnh leishmania ở da.
I. Phối hợp thuốc được sử dụng trong điều trị bệnh Leishmania nội tạng Việc sử
dụng phối hợp thuốc để cải thiện hiệu quả điều trị, rút ngắn đợt điều trị và giảm chọn lọc ký sinh trùng kháng thuốc là một lĩnh vực nghiên
cứu tích cực. Trong một thử nghiệm gần đây ở Ấn Độ, so với liệu trình tiêu chuẩn 30 ngày (điều trị hoặc cách ngày) của amphotericin, hiệu quả
không thua kém và giảm tác dụng phụ đã được ghi nhận khi dùng một liều liposomal amphotericin cộng với một liệu trình 7 ngày của miltefosine,
một liều duy nhất. liều liposomal amphotericin cộng với một liệu trình 10 ngày của paromomycin, hoặc một liệu trình 10 ngày của miltefosine
cộng với paromomycin. Trong một thử nghiệm ở Đông Phi, so với liệu trình natri stibogluconate tiêu chuẩn trong 30 ngày, hiệu quả tương tự
được ghi nhận với liệu trình 17 ngày natri stibogluconate cộng với paromomycin.
GrNEKlt NHMZ CÓ SẴN NHƯ EiínêPtc Mams Avjil "i J L1 iV.
AhndâHk AlbẺíiĩũ
Nllbilllíìúx'
ArlLTrlli CiUilfin, fii.ihTiPi NiCiirjTiirirtJt: Alirilib

TYIumưliiiiirinc"
viết tắtKunate'
ParDmomîn G'T.priL', HuniJiin
Pentamidine
AiDViiqsianữ Gffwfit, Mepton 300. taitoarirMt,
AtOYiiqwnt'fflU.id chim ưng piTiturridirw iwChionaCc

lửbupêỉìí iiiWOitf 1
Bcnjnidjjnlf1
PrinHcỵuưi? Grnfllc
thlùĩtííui^
ũarlt. Arilen
pyflnwthamiw
Llindiimynn CíiKiT/lracin hripriffl
ftiinidiffl alwoflite
Ektyĩytline ịtĩịneritVlbraíTiiydn
qvilrilnr Chung.
ÊílũMhtìỂ V.irtiC] J-, Oinklyl
Soi ipn UlboqkKOMif ■

lodnqiund Cliqụinal.Yọdííair
Mefloquine ú trarií. ừ hả
fiyiimr(h,inw
Mii hrwpruí
Melramdoỉủle
flmrtc Fldfjyi
tinrfwk1 Grnerle, Jindernjv
'A.uiUtìp If I IỈSA ally liflffl Ito brill] HiibiLÝ. {ĐC. A Him A Ui-Of Ị|IJL pho n. 4N 4EỊ M7Ỡ. Pflqij'teMWfik jgw4 Jl»iiwryi'41rui]i>tt MKk
rhiudBir
Tổng quan
Thuốc điều trị nhiễm ký sinh trùng. Thuốc Med Lett Ther 2013;Bổ sung.
Kappagoda s, Singh u, Blackbum BG: Liệu pháp chống ký sinh trùng. Mayo Clin Proc 2011(86:561.
Bệnh sốt rét
Baird JK: Hiệu quả của thuốc chống sốt rét. N Engl J Med 2005:352:1565.
Baird KJ, Maguire JD, Price RN: Chẩn đoán và điều trị bệnh sốt rét do Plasmodium vivax. Adv Ký sinh trùng 2012:80:203.
Boggild AK và cộng sự: Atovaquone-proguanil: Báo cáo từ cuộc họp chuyên gia CDC về điều trị dự phòng sốt rét (II). Am J Prop Med Hyg 2007:76:208.
Dondorp AM và cộng sự kháng Artemisinin trong bệnh sốt rét Plasmodium falciparum. N Engl J Med 2006:361:455.
Dondorp AM và cộng sự Artesunate so với quinine trong điều trị bệnh sốt rét nghiêm trọng do falciparum ở trẻ em châu Phi (AQUAMAT): Một thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở Lancet
2010(376:1647.
Dorsey G và cộng sự Liệu pháp kết hợp cho bệnh sốt rét không biến chứng do falciparum ở trẻ em Uganda: Một thử nghiệm ngẫu nhiên. JAMA 2007(297:2210.
Efferth T, Kaina B: Độc tính của artemisinin chống sốt rét và các dẫn xuất của nó. Crit Rev Toxicol 2010:40:405.
Freedman DO: Phòng chống bệnh sốt rét cho những người du lịch ngắn ngày. N Engl J Med 2008:356:603.
German PI, Aweeka FT: Dược lý lâm sàng của các liệu pháp phối hợp dựa trên artemisinin. Dược lâm sàng 2008:47:61.
Hill DR et al Primaquine: Báo cáo từ cuộc họp chuyên gia CDC về điều trị dự phòng sốt rét I. Am J Prop Med Hyg 2006:75:402.
John GK và cộng sự: Phương pháp chữa trị triệt để Plasmodium vivax bằng thuốc Primaquine: Một đánh giá phê bình về tài liệu. Malar J 2012:11:280.
McGready R và cộng sự Tác động bất lợi của sốt rét do falciparum và vivax và sự an toàn của điều trị sốt rét trong giai đoạn đầu của thai kỳ: Một nghiên cứu dựa trên dân số. Lancet Infect Dis
2012(12:388.
Morris CA và cộng sự: Đánh giá dược động học lâm sàng của artesunate và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là dihydroartemisinin sau khi tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, uống hoặc trực tràng. Malar J 2011:10:263.
Nadjm B, Behrens RH: Sốt rét: Cập nhật cho các bác sĩ. Infect Dis Clin North Am 2012(26:243.
Nosten F, White NJ: Điều trị kết hợp dựa trên artemisinin cho bệnh sốt rét do falciparum. Am J Prop Med Hyg 2007(77(Suppl 6):181.
NostenF et al: Thuốc chống sốt rét trong thai kỳ: Đánh giá. Thuốc Curr Sill'2006:1:1.
Phyo AP và cộng sự: Sự xuất hiện của bệnh sốt rét kháng artemisinin ở biên giới phía tây Thái Lan: Một nghiên cứu theo chiều dọc. Lancet 2012(379(9830):1960.
RosenthalPJ: Artesunate để điều trị bệnh sốt rét nghiêm trọng do falciparum. N Engl J Med 2008:358:1826.
Rosenthal PJ: Sự tương tác giữa kháng thuốc và thể lực ở ký sinh trùng sốt rét. Mol Microbiol 2013:86:1025.
Stepniewska K, White NJ: Các yếu tố quyết định dược động học của cửa sổ lựa chọn kháng thuốc chống sốt rét. Đại lý Antimicrob Hóa chất 2008:52:1586.
Taylor WR, White NJ: Độc tính của thuốc chống sốt rét: Đánh giá. Thuốc an toàn 2004(27:25.
White NJ: Độc tính trên tim của thuốc chống sốt rét. Lancet Infect Dis 2007:7:546.
White NJ và cộng sự: Sốt rét. Đầu ngón 2014:383:723.
Whitty CJ, Chiodini PL, Lalloo DG: Điều tra và điều trị bệnh sốt rét nhập khẩu ở các nước không lưu hành. BMJ 2013:346:12000.
Tổ chức Y tế Thế giới: Hướng dẫn điều trị bệnh sốt rét. Giơ-ne-vơ. 2010. http://www.who.int/malaria/publications/atoz/9789241547925/en/index.html
Nhiễm trùng đơn bào đường ruột
Fox LM, Saravolatz LD: Nitazoxanide: Một chất chống ký sinh trùng thiazolide mới. Nhiễm trùng lâm sàng 2005:40:1173.
Granados CE et al Thuốc điều trị bệnh giardia. Hệ thống cơ sở dữ liệu Cochrane Rev 2012((12):CD007787.
Marcos LA, Gotuzzo E: Nhiễm trùng đơn bào đường ruột ở vật chủ bị suy giảm miễn dịch. Curr Opin Infect Dis 2013:26:295.
Pierce KK và cộng sự: Cập nhật về nhiễm trùng ở người do động vật nguyên sinh đường ruột gây ra. Curr Opin Gastroenterol 2009:25:12.
Pritt BS, Clark DG: Bệnh amip. Mayo Clin Proc 2008(83:1 154.
Ross AG và cộng sự: Enteropathogens và bệnh mãn tính ở những người du lịch trở về. N Engl J Med 2013(368:1817.
Rossignol JF: Cryptosporidium và Giardia: Các lựa chọn điều trị và triển vọng cho các loại thuốc mới. Exp Parasitol 2010:124:45.
Wright SG: Nhiễm trùng đơn bào đường tiêu hóa. Infect Dis Clin North Am 2012:26:323.
Bệnh Trypanosomia & Leishmania

Aronson NE và cộng sự: Một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát về liệu pháp nhiệt cục bộ so với natri stibogluconate tiêm tĩnh mạch để điều trị nhiễm trùng nặng Leishmania ở da.
PLoS Negl Trop Dis 2010(4:e628.
Ben Salah A et al Paromomycin tại chỗ có hoặc không có gentamicin đối với bệnh leishmania ở da. N Engl J Med 2013:368:524.
Bhattacharya SK và cộng sự: Giai đoạn 4 thử nghiệm miltefosine để điều trị bệnh leishmania nội tạng ở Ấn Độ. J Infect Dis 2007:196:591.
Bisser s et al Thử nghiệm tương đương giữa liệu pháp đơn trị liệu và phối hợp melarsoprol và nifurtimox để điều trị bệnh Trypanosoma brucei gambiense giai đoạn hai đang ngủ
bệnh tật. J Infect Dis 2007:195:322.
Brun R, Blum J: Bệnh sán lá gan châu Phi ở người. Infect Dis Clin North Am 2012:26:261.
Brun R và cộng sự Bệnh sán lá gan châu Phi ở người. Đầu ngón 2010:375:148.
Goto H, Lauletta Lindoso JA: Bệnh leishmania ở da và niêm mạc. Infect Dis Clin North Am 2012:26:293.
Hailu A và cộng sự: Sự thay đổi về mặt địa lý trong phản ứng của bệnh leishmania nội tạng đối với paromomycin ở Đông Phi: Một thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm PLoS Negl Trop
Dis 20l0:4:c709.
Jackson Y và cộng sự: Dung nạp và an toàn của nifurtimox ở bệnh nhân mắc bệnh Chagas mãn tính. Phòng khám Lây nhiễm 2010:51 :c69.
Kennedy PG: Đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán và điều trị bệnh sán lá gan châu Phi ở người (bệnh ngủ). Thần kinh Lancet 2013(12:186.
Lescure FX và cộng sự: Bệnh Chagas: Những thay đổi về kiến thức và quản lý. Lancet Infect Dis 2010:10:556.
Lutje V, Seixas J, Kennedy A: Hóa trị cho bệnh sán lá gan châu Phi ở người giai đoạn hai. Hệ thống cơ sở dữ liệu Cochrane Rev 2013((6):CD006201.
Murray HW: Bệnh Leishmania ở Hoa Kỳ: Điều trị năm 2012. Am J Trop Med Hyg 2012:86:434.
Murray HW và cộng sự Những tiến bộ trong bệnh leishmania. Đầu ngón 2005:366:1561.
Musa A và cộng sự: Phối hợp natri stibogluconate (SSG) & paromomycin so với SSG đối với bệnh leishmania nội tạng ở Đông Phi: Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng PLoS
Negl Trop Dis 2012(6:el674.
Priotto G và cộng sự Liệu pháp kết hợp Ntfurtimox-eflornithine đối với bệnh sán lá gan Trypanosoma brucei gambiense châu Phi giai đoạn hai: Đa trung tâm, ngẫu nhiên, giai đoạn III,
xét xử không thua kém. Đầu ngón 2009:374:56.
RassiA Jr, Rassi A, Marcondes de Rezende J: Bệnh sán lá gan Mỹ (bệnh Chagas). Infect Dis Clin North Am 2012(26:275.
Bệnh Rassi A và cộng sự Chagas. lưỡi giáo. 2010(375:1388.
Reithinger R và cộng sự: Bệnh leishmania ở da. Lancet Infect Dis 2007(7:581.
Rubiano LC và cộng sự Sự không thua kém của miltefosine so với meglumine antimoniate đối với bệnh leishmania ở da ở trẻ em. J Infect Dis 2012(205:684.
Sosa N và cộng sự Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, giai đoạn 2 đối với WR 279.396 (paromomycin và gentamicin) đối với bệnh leishmania ở da ở Panama. Am J Trop Med Hyg
2013(89:557.
Sundar và cộng sự So sánh điều trị đa thuốc trong thời gian ngắn với liệu pháp tiêu chuẩn đối với bệnh leishmania nội tạng ở Ấn Độ: Nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng nhãn mở, không thua kém
thử nghiệm Lancet 2011(377:477.
Sundar s et al Hiệu quả của miltefosine trong điều trị bệnh leishmania nội tạng ở Ấn Độ sau một thập kỷ sử dụng. Phòng khám Lây nhiễm 2012(55:543.
Sundar và cộng sự Đơn liều liposomal amphotericin B đối với bệnh leishmania nội tạng ở Ấn Độ. N Engl J Med 2010(362:504. van Griensven
J, Diro E: Bệnh leishmania nội tạng. Infect Dis Clin North Am 2012(26:309. van Griensven J và cộng sự: Liệu pháp kết hợp cho bệnh
leishmania nội tạng. Lancet Infect Dis 2010(10: 184.
Velez I et al Hiệu quả của miltefosine trong điều trị bệnh leishmania ở da của Mỹ. Am J Trop Med Hyg 2010(83:351.
Wortmann G và cộng sự: Liposomal amphotericin B để điều trị bệnh leishmania ở da. Am J Trop Med Hyg 2010(83:1028.
Đứa trẻ này bị sốt rét cấp tính do falciparum, tình trạng hôn mê và các xét nghiệm bất thường trong phòng thí nghiệm phù hợp với sự tiến
triển của bệnh nặng. Cô ấy nên được nhập viện và điều trị khẩn cấp bằng artesunate tĩnh mạch hoặc, nếu không có sẵn, tiêm tĩnh mạch
quinine hoặc quinidine. Cô ấy nên được theo dõi chặt chẽ để phát hiện sự tiến triển của bệnh sốt rét nặng, đặc biệt là các biến chứng về
thần kinh, thận hoặc phổi, và nếu được điều trị bằng quinine hoặc quinidine thì nên theo dõi tim về các độc tính tiềm ẩn.
*
Malarone là một công thức độc quyền của atovaquone cộng với proguanil.
**Coartem là một công thức độc quyền của artemether và lumefantrine.

CHƯƠNG
Dược lý lâm sàng của thuốc trị giun
Philip J. Rosenthal, MD
Một người đàn ông Peru 29 tuổi đến khám với phát hiện tình cờ về một nang gan 10 x 8 x 8 cm khi chụp cắt lớp vi tính (CT) vùng
bụng. Bệnh nhân đã ghi nhận đau bụng và sốt trong 2 ngày, đánh giá lâm sàng và chụp CT của anh ấy phù hợp với viêm ruột thừa. Kết
quả lâm sàng của ông đã được giải quyết sau phẫu thuật cắt ruột thừa nội soi. Mười năm trước, bệnh nhân di cư đến Hoa Kỳ từ một
vùng nông thôn của Peru, nơi gia đình anh ta buôn bán da cừu. Cha và chị gái của anh ấy đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ khối u ở
bụng, nhưng không có thông tin chi tiết về chẩn đoán của họ. Chẩn đoán phân biệt của bạn là gì? Kế hoạch chẩn đoán và điều trị của
bạn là gì?
H HÓA TRỊ NHIỄM SAN GIUN
Giun sán (giun) là sinh vật đa bào lây nhiễm cho số lượng rất lớn người và gây ra nhiều loại bệnh. Hơn 1 tỷ người bị nhiễm giun
tròn đường ruột và hàng triệu người bị nhiễm giun chỉ, sán và sán dây.
Chúng cũng là một vấn đề lớn đối với vật nuôi trong nhà. Nhiều loại thuốc, nhắm vào một số mục tiêu khác nhau, có sẵn để điều trị
nhiễm trùng giun sán. Trong nhiều trường hợp, đặc biệt là ở các nước đang phát triển, mục tiêu là kiểm soát nhiễm trùng, loại bỏ hầu
hết các ký sinh trùng, làm giảm các triệu chứng bệnh và giảm lây truyền nhiễm trùng. Trong các trường hợp khác, mục tiêu điều trị là
loại bỏ hoàn toàn ký sinh trùng, mặc dù mục tiêu này có thể khó khăn với một số bệnh nhiễm giun sán, do hiệu quả hạn chế của thuốc và
tái nhiễm thường xuyên sau khi điều trị ở các vùng dịch lưu hành.
Bảng 53-1 liệt kê các bệnh nhiễm giun sán chính và cung cấp hướng dẫn lựa chọn thuốc và các thuốc thay thế cho từng bệnh nhiễm trùng.
Trong văn bản sau đây, các loại thuốc này được sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái. Nói chung, ký sinh trùng nên được xác định trước khi bắt đầu điều trị.
BẢNG 53-1 Thuốc điều trị nhiễm giun sán.1

Infattiog Organlim thuốc sặc thuốc thay thế
Vòng Vtwmi Inemfflxfal
Atom IwnWeoWo Itoundwormi hwnedm, piper Mme

Albendwok hoặc pyrantel wmwte <x
raebehdi,»de
Trwhirf u M idictirtJ (Miipwoiml MebimdưoleoiilbHvíUốle Ivwmectin
Nttutor dmewtm (hoohwomnkfaytohmt duođCTđlr (hodiworm'i Albentkưolc a mebenđưok hoặc
pỵriMol fumoit
Sirangyfardft treKCTũín (sâu chỉ) htfmottln Albrodaxde CT iht

bdl
MítxndàjB>l» CT pyrantel
frmrrpfan rrtmtciAirn Iplnwormi Albendudf
pamoiứr
Mtlmdafolr hoặc albrmUỊọlr thêm
TnfMti ipmrfn llikhilfoihl
ecniiCrtJOfodi cho diteiWft
frirfwfrwigynit ipcciw pyr jrtiel [wmrwfe 01 meồend Albenda-olr

Jiole
Người di cư Cuumoui Urw (phun trào leo thang) AllMmifaroearrwrmetnn Thiabfiidazolo (lTường
Nội tạng được di cư aftrtndwole MebcixUolf'
A'njioirran^ln cctnrowrn.i Albendtfalo a mebenih/ok
DMb|4i'«lMmtỉlhr imvdlb
Wlft/lrtrtKt tenfrahi IftUtttihr. g/u$ti rìnity
(ftinilaihj bẫyttl íữvnophiiu, Loa tofl 1 loU ;i 1)
(torrwcffca Htalin iDTKhoCTfciavii Iwrnwctin
Thlỉtenrtaủte
frwutxw merwnpt tytfMfl wrnil MeiMKiwoli
hoặc wbendtUOle
Cqwllqfrp ptofippmww llmutirwl opilhfinn) Albtmdwlo ^boMaroio
Flukm Itrwnatodwl
k/intowno hdttrtftMbiunt tlnlhai miitl Prnriquanlrl Mntrrfonatr
giết iltwww Win wni Pnudqmnifi oaiwtww
S(W(lowma/0panKum Praziquantel
Oaoardw MVUfo ilire! sán 1, OmrfntcMs jpet'ej Praziquantel Albendazde
Jtoyyjnimw wate«n(»' tlung fluke 1 / Praziquantel anhhorrọl
đkiCAi htydtlM bhuep ll»»f ll-ukrj Bitthlônỏlủt trkUbttVfaWic
taờatyHri buUl IUrg« may mắn không thể thiếu) Praziquantel hoặc mefoMmirk
Mftmpfyn hfttrophyn Mriagoniniw yckogaiMii Praziquantel CT nicloumit

lunallMwllfltilllMlwP
Tifwwwmi (teitotUli
TWWJ ioợxiơtrt ibcrf liiMWirm) Praziquanft'lornidouniide Mebcmiarok
ÙrphyUóòol/lnưm irtiAĩi Ifnh tiiiipcwtirml PrA:iquinl«lCTnidaumtd«>
IMIM Jửliwn (PỦIL t«hr*wm) PianquantdornKlôMiĩUổe
CyuicertMk (porti upvwnnn Utval luge) Albendazol PraziauMtd
Hvnmnokpn norw Idwl upmxmj Praziquantel Nilowmidc. nitaz£Mn'dr
Rhinộcckcui gnimriộpn (liydiĩitl diwd.r), Albcnprojectọlc
fdiiiwafwmuWdtoii
'Aridiiur#/ rntj-mih.Hi be cí>u^ *wn th# I'aiwilr.
frwue (bug ^ffvne. Pal WK DMMB llrarK K (trong«m lor DHHM Control W»L IWmwi. AHarwx frfSHJU
Ytlnpfanc *;<w 6Ỉ* tarot d th? diiiiji liliftd ifl> not pnwfy Mllihlr in rim ƯSA
ALBENDAZOLE
Albendazole, một loại thuốc trị giun đường uống phổ rộng, là thuốc được lựa chọn và được chấp thuận ở Hoa Kỳ để điều trị bệnh giun sán và bệnh nang sán.
Nó cũng được sử dụng trong điều trị nhiễm giun kim và giun móc, giun đũa, giun tóc và giun lươn.
Dược lý cơ bản Albendazole là
một benzimidazole carbamat. Sau khi uống, nó được hấp thu thất thường (tăng lên khi ăn nhiều chất béo) và sau đó nhanh chóng trải qua
quá trình chuyển hóa lần đầu ở gan thành chất chuyển hóa có hoạt tính albendazole sulfoxide. Nó đạt nồng độ tối đa trong huyết tương
thay đổi khoảng 3 giờ sau khi uống liều 400 mg và thời gian bán thải trong huyết tương là 8-12 giờ. Sulfoxide chủ yếu liên kết với
protein, phân bố tốt vào các mô và đi vào mật, dịch não tủy và nang sán. Các chất chuyển hóa của Albendazole được bài tiết qua nước tiểu.
Benzimidazoles được cho là có tác dụng chống lại tuyến trùng bằng cách ức chế tổng hợp vi ống. Albendazole cũng có tác dụng diệt ấu trùng trong bệnh
giun sán, bệnh nang sán, bệnh giun đũa và nhiễm giun móc và tác dụng diệt trứng trong bệnh giun đũa, bệnh giun móc và bệnh giun tóc.

Albendazole được dùng khi bụng đói khi được sử dụng để chống ký sinh trùng trong ruột nhưng với một bữa ăn béo khi được sử dụng để chống lại ký sinh
trùng mô.
1. Nhiễm giun đũa, giun tóc, giun móc và giun kim — Đối với người lớn và trẻ em trên 2 tuổi bị nhiễm giun đũa và giun kim, phương pháp điều trị bệnh
giun đũa là uống một liều duy nhất 400 mg (lặp lại trong 2-3 ngày đối với nhiễm trùng nặng và trong 2 tuần đối với nhiễm giun kim). Những phương pháp
điều trị này thường đạt được tỷ lệ chữa khỏi tốt và giảm đáng kể số lượng trứng ở những người không được chữa khỏi. Đối với nhiễm giun móc và bệnh giun
tóc, albendazole 400 mg uống một lần mỗi ngày trong 3 ngày hiện được khuyến cáo, với albendazole cho thấy hiệu quả được cải thiện so với mebendazole.
Ngoài ra, sự kết hợp của mebendazole hoặc albendazole với ivermectin để điều trị bệnh giun xoắn giúp cải thiện rõ rệt kết quả điều trị.
2. Bệnh nang sán—Albendazole là phương pháp điều trị được lựa chọn trong điều trị nội khoa và là thuốc hỗ trợ hữu ích cho phẫu thuật cắt bỏ hoặc chọc
hút u nang. Nó hoạt động mạnh hơn đối với Echinococcus granulosus so với Echinococcus multilocularis. Liều dùng là 400 mg hai lần mỗi ngày với bữa ăn
trong 1 tháng hoặc lâu hơn. Liệu pháp hàng ngày cho đến 6 tháng đã được dung nạp tốt. Một chiến lược điều trị được báo cáo là điều trị bằng albendazole
và praziquantel, để đánh giá đáp ứng sau 1 tháng hoặc lâu hơn và tùy thuộc vào đáp ứng, sau đó quản lý bệnh nhân bằng hóa trị liệu tiếp tục hoặc điều trị
bằng thuốc và phẫu thuật kết hợp.
3. Bệnh sán dây thần kinh—Chỉ định điều trị nội khoa đối với bệnh sán dây thần kinh còn gây tranh cãi, vì liệu pháp điều trị giun sán rõ ràng không vượt
trội so với điều trị bằng corticosteroid đơn thuần và có thể làm trầm trọng thêm bệnh thần kinh. Điều trị có lẽ là thích hợp nhất cho u nang nhu mô hoặc
não thất có triệu chứng. Corticosteroid thường được dùng cùng với thuốc trị giun sán để giảm viêm do các sinh vật sắp chết gây ra. Albendazole hiện nay
thường được coi là thuốc được lựa chọn thay vì praziquantel vì liệu trình ngắn hơn, chi phí thấp hơn, cải thiện khả năng thâm nhập vào khoang dưới
nhện và tăng nồng độ thuốc (trái ngược với việc giảm nồng độ praziquantel) khi dùng cùng với corticosteroid. Albendazole được dùng với liều 400 mg hai
lần mỗi ngày trong tối đa 21 ngày.
4. Các bệnh nhiễm trùng khác —Albendazole là thuốc được lựa chọn trong điều trị ấu trùng di chuyển trên da (400 mg mỗi ngày trong 3 ngày), ấu trùng di
chuyển nội tạng (400 mg hai lần mỗi ngày trong 5 ngày), bệnh mao mạch ruột (400 mg mỗi ngày trong 10 ngày) , nhiễm vi bào tử trùng (400 mg hai lần mỗi
ngày trong 2 tuần hoặc lâu hơn) và bệnh giun đầu gai (400 mg hai lần mỗi ngày trong 3 tuần). Nó cũng có hoạt tính chống lại bệnh sán dây (400 mg mỗi ngày
trong 3 ngày), bệnh trichinosis (400 mg hai lần mỗi ngày trong 1-2 tuần) và bệnh clonorchosis (400 mg hai lần mỗi ngày trong 1 tuần). Đã có báo cáo về
hiệu quả trong điều trị bệnh opisthorchzheim, bệnh giun đũa chó và giun sán. Albendazole được bao gồm trong các chương trình kiểm soát bệnh giun chỉ
bạch huyết. Nó dường như kém hoạt động hơn so với diethylcarbamazine hoặc ivermectin cho mục đích này, nhưng nó được đưa vào kết hợp với một trong hai
loại thuốc đó trong các chương trình kiểm soát. Albendazole đã được khuyến cáo là liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm để điều trị cho những người trở
về từ vùng nhiệt đới bị tăng bạch cầu ái toan kéo dài không rõ nguyên nhân. Xem xét các nhiễm trùng đơn bào, albendazole đã cho thấy hiệu quả tương tự
như hiệu quả của metronidazole, với ít độc tính hơn, chống lại bệnh giardia.
Phản ứng có hại, Chống chỉ định, & Thận trọng Khi sử dụng trong 1-3
ngày, albendazole gần như không có tác dụng phụ đáng kể. Đau vùng thượng vị nhẹ và thoáng qua, tiêu chảy, nhức đầu,
buồn nôn, chóng mặt, mệt mỏi và mất ngủ có thể xảy ra. Khi sử dụng lâu dài cho bệnh nang sán, albendazole được dung nạp
tốt, nhưng có thể gây đau bụng, nhức đầu, sốt, mệt mỏi, rụng tóc, tăng men gan và giảm toàn thể huyết cầu.
Công thức máu và chức năng gan nên được theo dõi trong quá trình điều trị lâu dài. Thuốc không được dùng cho những bệnh nhân đã biết quá mẫn cảm với
các thuốc benzimidazole khác hoặc những người bị xơ gan. Độ an toàn của albendazole trong thai kỳ và trẻ em dưới 2 tuổi chưa được thiết lập.
BITHIONOL
Bithionol là thuốc thay thế cho triclabendazole để điều trị bệnh sán lá gan lớn (sán lá gan cừu) và là thuốc thay thế cho praziquantel để điều
trị bệnh sán lá gan lớn.
Dược lý cơ bản & Ứng dụng lâm sàng Sau khi uống, bithionol
đạt nồng độ cao nhất trong máu sau 4-8 giờ. Bài tiết dường như chủ yếu qua thận.
Để điều trị bệnh sán lá gan nhỏ và bệnh sán lá gan lớn, liều lượng bithionol là 30-50 mg/kg chia làm hai hoặc ba lần, uống sau bữa ăn, cách
ngày với 10-15 liều. Đối với bệnh paragonimzheim ở phổi, tỷ lệ chữa khỏi là hơn 90%. Đối với paragonimzheim não, các khóa học lặp lại có thể cần
thiết.
Phản ứng có hại, Chống chỉ định & Thận trọng Các tác dụng phụ, xảy ra ở 40% bệnh nhân,
thường nhẹ và thoáng qua, nhưng đôi khi mức độ nghiêm trọng của chúng đòi hỏi phải ngừng điều trị. Những vấn đề này bao gồm tiêu chảy, đau quặn
bụng, chán ăn, buồn nôn, nôn, chóng mặt và nhức đầu. Phát ban da có thể xảy ra sau một tuần điều trị hoặc hơn, gợi ý phản ứng với các kháng nguyên
được giải phóng từ những con giun đang chết. Bithionol nên được sử dụng thận trọng ở trẻ em dưới 8 tuổi vì kinh nghiệm sử dụng ở nhóm tuổi này
còn hạn chế.
DIETHYLCARBAMAZINE CITTRAT
Diethylcarbamazine là một loại thuốc được lựa chọn trong điều trị bệnh giun chỉ, giun sán và tăng bạch cầu ái toan nhiệt đới. Nó đã được
thay thế bằng ivermectin để điều trị bệnh giun đũa.
Dược lý cơ bản Diethylcarbamazine,
một dẫn xuất piperazine tổng hợp, được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa; sau khi dùng liều 0,5 mg/kg, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được
trong vòng 1-2 giờ. Thời gian bán hủy trong huyết tương là 2-3 giờ khi nước tiểu có tính axit nhưng khoảng 10 giờ nếu nước tiểu có tính kiềm,
một hiệu ứng bẫy Henderson-Hasselbalch (xem Chương 1). Thuốc nhanh chóng cân bằng với tất cả các mô trừ mỡ. Nó được bài tiết chủ yếu qua nước
tiểu dưới dạng thuốc không đổi và chất chuyển hóa N-oxid. Nên giảm liều ở bệnh nhân suy thận.
Diethylcarbamazine làm bất động các vi sợi và thay đổi cấu trúc bề mặt của chúng, đẩy chúng ra khỏi các mô và làm cho chúng
dễ bị phá hủy hơn bởi các cơ chế bảo vệ của vật chủ. Phương thức hành động chống lại giun trưởng thành là không rõ.
Thuốc nên được uống sau bữa ăn.
1. Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Brugia timori, và Loa loa—Diethylcarbamazine là thuốc được lựa chọn để điều trị nhiễm các loại ký sinh
trùng này vì hiệu quả và không có độc tính nghiêm trọng. ấu trùng giun chỉ của tất cả các loài bị tiêu diệt nhanh chóng; ký sinh trùng trưởng
thành bị tiêu diệt chậm hơn, thường cần nhiều đợt điều trị. Thuốc có hiệu quả cao đối với L loa trưởng thành. Mức độ giết chết bancrofti và B
malayi trưởng thành vẫn chưa được biết, nhưng sau khi điều trị thích hợp, ấu trùng giun chỉ không xuất hiện trở lại ở phần lớn bệnh nhân. Bệnh
giun chỉ bạch huyết được điều trị với liều 2 mg/kg, 3 lần/ngày trong 12 ngày và bệnh giun chỉ được điều trị bằng phác đồ tương tự trong 2-3 tuần.
Thuốc kháng histamine có thể được dùng trong vài ngày đầu điều trị để hạn chế các phản ứng dị ứng, và nên bắt đầu dùng corticosteroid và giảm hoặc
ngừng liều diethylcarbamazine nếu xảy ra các phản ứng nghiêm trọng. Chữa bệnh có thể yêu cầu một số đợt điều trị. Đối với những bệnh nhân có gánh
nặng giun L loa cao (hơn 2500 ký sinh trùng lưu hành/mL), các chiến lược để giảm nguy cơ nhiễm độc nghiêm trọng bao gồm (a) apheresis, nếu có,
để loại bỏ vi ấu trùng trước khi điều trị bằng diethycarbamazine, hoặc (b) điều trị bằng albendazole, trong đó tác dụng chậm hơn và dung nạp tốt
hơn, tiếp theo là điều trị bằng diethylcarbamazine hoặc ivermectin.
Diethylcarbamazine cũng có thể được sử dụng để điều trị dự phòng nhiễm giun chỉ (300 mg hàng tuần hoặc 300 mg vào 3 ngày liên tiếp mỗi tháng đối
với bệnh giun chỉ; 50 mg hàng tháng đối với bệnh giun chỉ bancroftian và Malayan).
2. Các cách sử dụng khác—Đối với bệnh tăng bạch cầu ái toan nhiệt đới, diethylcarbamazine được dùng bằng đường uống với liều 2 mg/kg, ba lần mỗi ngày trong 2-3 tuần.
Diethylcarbamazine có hiệu quả trong nhiễm trùng Mansonella streptocerca, vì nó giết chết cả người lớn và ấu trùng giun chỉ. Tuy nhiên, thông tin
hạn chế cho thấy thuốc không có hiệu quả đối với Mansonella ozzardi hoặc Mansonella perstans trưởng thành và nó có tác dụng hạn chế đối với ấu
trùng giun chỉ của những ký sinh trùng này. Một ứng dụng quan trọng của diethylcarbamazine là điều trị hàng loạt để giảm tỷ lệ nhiễm w bancrofti,
thường kết hợp với ivermectin hoặc albendazole. Chiến lược này đã dẫn đến tiến bộ vượt bậc trong việc kiểm soát dịch bệnh ở một số quốc gia.
Phản ứng có hại, Chống chỉ định & Thận trọng

Các phản ứng với diethylcarbamazine, thường nhẹ và thoáng qua, bao gồm nhức đầu, khó chịu, chán ăn, suy nhược, buồn nôn,
nôn mửa, và chóng mặt. Các tác động bất lợi cũng xảy ra do sự giải phóng các protein từ ấu trùng giun chỉ đang chết hoặc giun trưởng thành.
Các phản ứng đặc biệt nghiêm trọng với bệnh giun đũa, nhưng diethylcarbamazine không còn được sử dụng phổ biến cho bệnh nhiễm trùng này, vì ivermectin
có hiệu quả tương đương và ít độc hơn. Các phản ứng đối với ấu trùng giun chỉ đang chết thường nhẹ ở bệnh bancrofti, dữ dội hơn ở bệnh B malayi và
đôi khi nghiêm trọng ở bệnh nhiễm trùng L loa. Các phản ứng bao gồm sốt, khó chịu, phát ban sẩn, nhức đầu, các triệu chứng tiêu hóa, ho, đau ngực và
đau cơ hoặc khớp. Tăng bạch cầu là phổ biến và bạch cầu ái toan có thể tăng lên khi điều trị.
Protein niệu cũng có thể xảy ra. Các triệu chứng có nhiều khả năng xảy ra nhất ở những bệnh nhân có nhiều ấu trùng giun chỉ. Xuất huyết võng mạc và
bệnh não hiếm gặp đã được mô tả. Phản ứng cục bộ có thể xảy ra ở gần những con giun trưởng thành hoặc chưa trưởng thành đang chết. Chúng bao gồm
viêm hạch bạch huyết với sưng cục bộ ở w bancrofti và B malayi, ban nhỏ trên da ở L loa, và sẩn phẳng ở nhiễm trùng Streptocerca M. Bệnh nhân bị các
đợt viêm hạch bạch huyết do w bancrofti hoặc B malayi nên được điều trị trong thời gian nghỉ giữa các đợt. Cần thận trọng khi sử dụng diethylcarbamazine
ở bệnh nhân tăng huyết áp hoặc bệnh thận.
DOXYCYCLINE
Loại kháng sinh tetracycline này được mô tả chi tiết hơn trong Chương 44. Doxycycline gần đây đã được chứng minh là có hoạt tính diệt giun chỉ lớn
đáng kể đối với w bancrofti, cho thấy hoạt tính tốt hơn bất kỳ loại thuốc nào khác hiện có đối với giun trưởng thành. Hoạt động cũng được nhìn thấy
chống lại bệnh giun đũa. Doxycycline tác động gián tiếp, bằng cách tiêu diệt Wolbachia, một vi khuẩn cộng sinh nội bào của ký sinh trùng giun chỉ. Nó
có thể chứng minh là một loại thuốc quan trọng đối với bệnh giun chỉ, cả trong điều trị bệnh đang hoạt động và trong các chiến dịch hóa trị liệu hàng loạt.
IVERMECTIN
Ivermectin là thuốc được lựa chọn điều trị bệnh giun lươn và bệnh giun lươn. Nó cũng là thuốc thay thế cho một số bệnh nhiễm giun sán khác (Bảng
53-1).
Dược lý cơ bản Ivermectin, một
lactone vòng lớn bán tổng hợp có nguồn gốc từ xạ khuẩn đất Streptomyces avermitilis, là hỗn hợp của avermectin Bla và Blb. Ivermectin chỉ có sẵn để
uống ở người. Thuốc được hấp thu nhanh chóng, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương 4 giờ sau khi dùng liều 12 mg. Ivermectin phân bố rộng trong mô
và thể tích phân bố khoảng 50 L. Thời gian bán hủy của nó khoảng 16 giờ. Sự bài tiết của thuốc và các chất chuyển hóa của nó là almosi độc quyền trong
phân.
Ivermectin dường như làm tê liệt tuyến trùng và động vật chân đốt bằng cách tăng cường truyền tín hiệu của axit y-aminobutyric (GABA)-mediatec
trong các dây thần kinh ngoại vi. Trong bệnh giun đũa, ivermectin có tác dụng diệt giun chỉ. Nó không tiêu diệt giun trưởng thành một cách hiệu quả
nhưng ngăn chặn sự giải phóng ấu trùng giun chỉ trong vài tháng sau khi điều trị. Sau một liều tiêu chuẩn duy nhất, ấu trùng giun chỉ trên da giảm đi
nhanh chóng trong vòng 2-3 ngày, duy trì ở mức thấp trong nhiều tháng, sau đó tăng dần lên; các vi sợi ở khoang phía trước của mắt giảm dần trong nhiều
tháng, cuối cùng hết sạch và sau đó dần dần quay trở lại. Với liều lặp lại ivermectin, thuốc dường như có tác dụng diệt ấu trùng giun chỉ ở mức độ
thấp và làm giảm vĩnh viễn việc sản xuất ấu trùng giun chỉ.
1. Bệnh giun đũa — Điều trị bằng một liều uống duy nhất ivermectin, 150 mcg/kg, với nước khi bụng đói. Liều được lặp lại; chế độ thay đổi từ lịch
trình dùng thuốc hàng tháng đến ít thường xuyên hơn (cứ sau 6-12 tháng). Sau khi điều trị cấp tính, việc điều trị được lặp lại sau khoảng thời gian
12 tháng cho đến khi giun trưởng thành chết, có thể mất 10 năm hoặc lâu hơn. Chỉ với lần điều trị đầu tiên, bệnh nhân có ấu trùng giun chỉ ở giác mạc
hoặc tiền phòng có thể được điều trị bằng corticosteroid để tránh các phản ứng viêm ở mắt.
Ivermectin hiện cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc kiểm soát bệnh giun đũa. Các phương pháp điều trị hàng loạt hàng năm đã giúp giảm
đáng kể sự lây truyền bệnh. Tuy nhiên, bằng chứng về khả năng đáp ứng giảm dần sau khi sử dụng ivermectin hàng loạt đã làm dấy lên lo ngại về việc chọn
lọc các ký sinh trùng kháng thuốc.
2. Bệnh giun lươn—Điều trị bằng liều 200 mcg/kg một lần mỗi ngày trong 2 ngày. Ở những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch bị nhiễm trùng lan tỏa, thường
cần điều trị lặp lại và có thể không chữa khỏi được. Trong trường hợp này, liệu pháp ức chế—tức là, mỗi tháng một lần—có thể hữu ích.
3. Các ký sinh trùng khác —Ivermectin làm giảm ấu trùng giun chỉ trong nhiễm trùng B malayi và M ozzardi nhưng không làm giảm nhiễm trùng M perstans.
Nó đã được sử dụng với diethylcarbamazine và albendazole để kiểm soát w bancrofti, nhưng nó không giết được giun trưởng thành. Trong bệnh giun chỉ,
mặc dù thuốc làm giảm nồng độ ấu trùng giun chỉ, nhưng đôi khi nó có thể gây ra các phản ứng nghiêm trọng và về mặt này có vẻ nguy hiểm hơn so với
diethylcarbamazine. Ivermectin cũng có hiệu quả trong việc kiểm soát bệnh ghẻ, chấy và ấu trùng di chuyển trên da và loại bỏ một tỷ lệ lớn giun đũa.
Phản ứng có hại, Chống chỉ định & Thận trọng

Trong điều trị giun lươn, các tác dụng phụ hiếm gặp bao gồm mệt mỏi, chóng mặt, buồn nôn, nôn, đau bụng và phát ban. Trong điều trị
bệnh giun chỉ, tác dụng phụ chủ yếu là do tiêu diệt ấu trùng giun chỉ và có thể bao gồm sốt, nhức đầu, chóng mặt, buồn ngủ, suy nhược,
phát ban, ngứa nhiều hơn, tiêu chảy, đau khớp và cơ, hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, viêm hạch bạch huyết, viêm hạch bạch huyết và phù
ngoại vi. Phản ứng này bắt đầu vào ngày đầu tiên và đạt đỉnh điểm vào ngày thứ hai sau khi điều trị. Nó xảy ra ở 5-30% số người và
thường nhẹ, nhưng nó có thể xảy ra thường xuyên hơn và nghiêm trọng hơn ở những người không phải là cư dân lâu dài của các khu vực
lưu hành bệnh giun đũa. Phản ứng dữ dội hơn xảy ra ở 1-3% số người và phản ứng nghiêm trọng ở 0,1%, bao gồm sốt cao, hạ huyết áp và co
thắt phế quản. Corticosteroid được chỉ định trong những trường hợp này, đôi khi trong vài ngày. Độc tính giảm dần khi dùng liều lặp lại.
Sưng tấy và áp xe thỉnh thoảng xảy ra sau 1-3 tuần, có lẽ là ở vị trí của giun trưởng thành. Một số bệnh nhân bị mờ giác mạc và các tổn
thương mắt khác vài ngày sau khi điều trị. Các triệu chứng này hiếm khi nghiêm trọng và thường tự khỏi mà không cần điều trị bằng
corticosteroid. 11 tốt nhất là tránh sử dụng đồng thời ivermectin với các loại thuốc khác giúp tăng cường hoạt động của GABA, ví dụ như
thuốc an thần, thuốc benzodiazepin và axit valproic. Ivermectin không nên được sử dụng trong khi mang thai. An toàn ở trẻ em dưới 5 tuổi
chưa được thiết lập.
MEBENDAZOLE
Mebendazole là một benzimidazole tổng hợp có phổ hoạt động chống giun sán rộng và tỷ lệ tác dụng phụ thấp.
Dược lý cơ bản Ít hơn 10%
mebendazole dùng đường uống được hấp thu. Thuốc được hấp thu liên kết với protein (> 90%), được chuyển hóa nhanh chóng thành các chất
chuyển hóa không có hoạt tính (chủ yếu trong lần đầu tiên đi qua gan) và có thời gian bán hủy từ 2-6 giờ. Nó được bài tiết chủ yếu qua
nước tiểu, chủ yếu dưới dạng dẫn xuất decarboxyl hóa, cũng như trong mật. Hấp thu tăng lên nếu uống thuốc trong bữa ăn nhiều chất béo.
Mebendazole có thể hoạt động bằng cách ức chế tổng hợp vi ống; thuốc mẹ dường như là dạng hoạt động. Hiệu quả của thuốc thay đổi
theo thời gian vận chuyển qua đường tiêu hóa, với cường độ nhiễm trùng và có lẽ với chủng ký sinh trùng. Thuốc diệt giun móc, giun đũa
và trứng trichuris.

Mebendazole được chỉ định sử dụng trong điều trị nhiễm giun đũa, giun tóc, giun móc và giun kim, và một số bệnh nhiễm giun sán khác.
Có thể uống trước hoặc sau bữa ăn; nên nhai viên thuốc trước khi nuốt. Đối với nhiễm trùng pinworrc, liều là 100 mg một lần, lặp lại
sau 2 tuần. Đối với nhiễm giun đũa, giun tóc, giun móc và trichostrongylus, liều 100 mg hai lần mỗi ngày trong 3 ngày được sử dụng cho
người lớn và trẻ em trên 2 tuổi. Tỷ lệ chữa khỏi tốt đối với nhiễm giun kim và giun đũa, nhưng đã gây thất vọng trong các nghiên cứu
gần đây về bệnh giun xoắn, mặc dù hiệu quả đối với bệnh giun xoắn tốt hơn so với albendazole. Tỷ lệ chữa khỏi bệnh nhiễm giun móc cũng
thấp hơn, nhưng gánh nặng giun giảm rõ rệt xảy ra ở những người không được chữa khỏi. Đối với bệnh mao mạch ruột, mebendazole được sử
dụng với liều 200 mg hai lần mỗi ngày trong 21 ngày trở lên. Trong bệnh giun xoắn, các báo cáo hạn chế cho thấy hiệu quả chống lại giun
trưởng thành trong đường ruột và ấu trùng mô. Điều trị ba lần mỗi ngày, với thức ăn béo, ở mức 200-400 mg mỗi liều trong 3 ngày và sau
đó là 400500 mg mỗi liều trong 10 ngày; corticosteroid nên được dùng đồng thời trong trường hợp nhiễm trùng nặng.
Phản ứng có hại, Chống chỉ định & Thận trọng Liệu pháp mebendazole ngắn hạn đối
với tuyến trùng đường ruột gần như không có tác dụng phụ. Buồn nôn nhẹ, nôn mửa, tiêu chảy và đau bụng đã được báo cáo không thường
xuyên. Tác dụng phụ hiếm gặp, thường xảy ra khi điều trị liều cao, là phản ứng quá mẫn (phát ban, mày đay), mất bạch cầu hạt, rụng tóc
và tăng men gan.
Mebendazole gây quái thai ở động vật và do đó chống chỉ định trong thai kỳ. Cần thận trọng khi dùng cho trẻ em dưới 2 tuổi vì kinh
nghiệm còn hạn chế và hiếm có báo cáo về co giật ở nhóm tuổi này. Nồng độ trong huyết tương có thể giảm khi sử dụng đồng thời
carbamazepine hoặc phenytoin và tăng khi dùng cimetidine. Mebendazole nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị xơ gan.
METRIFQNATE (TRICHLORFON)
Metrifonate là thuốc thay thế an toàn, chi phí thấp để điều trị nhiễm Schistosoma haematobium. Nó không hoạt động chống lại Schistosoma
mansoni hoặc Schistosomajaponicum. Nó không có sẵn ở Hoa Kỳ.
Dược lý cơ bản Metrifonat, một
hợp chất phosphat hữu cơ, được hấp thu nhanh chóng sau khi uống. Sau liều uống tiêu chuẩn, nồng độ đỉnh trong máu đạt được sau 1-2 giờ;
thời gian bán hủy khoảng 1,5 giờ. Độ thanh thải dường như thông qua quá trình biến đổi không enzym thành dichlorvos, chất chuyển hóa có
hoạt tính của nó. Metrifonat và dichlorvos phân bố tốt vào các mô và thải trừ hoàn toàn sau 24-48 giờ.
Phương thức hành động được cho là ức chế cholinesterase. Sự ức chế này tạm thời làm tê liệt giun trưởng thành, dẫn đến việc chúng chuyển từ đám rối
tĩnh mạch bàng quang sang các tiểu động mạch phổi, nơi chúng bị giết. Thuốc không hiệu quả đối với trứng s haematobium; trứng sống tiếp tục đi qua nước tiểu
trong vài tháng sau khi tất cả giun trưởng thành đã bị giết.
Trong điều trị s haematobium, liều uống 7,5-10 mg/kg được dùng ba lần trong khoảng thời gian 14 ngày. Tỷ lệ khỏi bệnh theo lịch trình này là 44-93%, với số
lượng trứng giảm rõ rệt ở những con không được chữa khỏi. Metrifonate cũng có hiệu quả như một tác nhân dự phòng khi được dùng hàng tháng cho trẻ em ở vùng
lưu hành cao và nó đã được sử dụng trong các chương trình điều trị hàng loạt. Trong nhiễm trùng hỗn hợp với s haematobium và s mansoni, metrifonate đã được
kết hợp thành công với oxamniquine.
Phản ứng có hại, Chống chỉ định và Thận trọng Một số nghiên cứu ghi nhận các triệu chứng
cholinergic nhẹ và thoáng qua, bao gồm buồn nôn và nôn, tiêu chảy, đau bụng, co thắt phế quản, nhức đầu, đổ mồ hôi, mệt mỏi, suy nhược, hoa mắt và chóng mặt.
Những triệu chứng này có thể bắt đầu trong vòng 30 phút và kéo dài đến 12 giờ. Không nên sử dụng metrifonate sau khi tiếp xúc gần đây với thuốc trừ sâu hoặc
thuốc có thể làm tăng khả năng ức chế cholinesterase.
Metrifonat bị chống chỉ định trong thời kỳ mang thai.
NICLOSAMIDE
Niclosamide là thuốc hàng thứ hai để điều trị hầu hết các bệnh nhiễm trùng sán dây, nhưng thuốc này không có sẵn ở Hoa Kỳ.
Dược lý cơ bản Niclosamide là một
dẫn xuất salicylamide. Nó dường như được hấp thu tối thiểu qua đường tiêu hóa—cả thuốc lẫn chất chuyển hóa của nó đều không được thu hồi từ máu hoặc nước
tiểu. Giun trưởng thành (nhưng không phải trứng) nhanh chóng bị tiêu diệt, có lẽ là do ức chế quá trình phosphoryl hóa oxy hóa hoặc kích thích hoạt động của
ATPase.
Liều niclosamid dành cho người lớn là 2 g một lần, uống vào buổi sáng khi bụng đói. Các viên thuốc phải được nhai kỹ và sau đó nuốt với nước.
1. Taenia saginata (sán dây bò), Taenia solium (sán dây lợn) và Diphyllobothrium latum (sán dây cá)—Một liều 2 g niclosamide duy nhất mang lại tỷ lệ chữa khỏi
trên 85% đối với D latum và khoảng 95% đối với T saginata.
Nó có thể có hiệu quả như nhau đối với T solium. Về mặt lý thuyết, bệnh sán dây có thể xảy ra sau khi điều trị nhiễm trùng T solium, vì trứng còn sống được
giải phóng vào lòng ruột sau khi tiêu hóa các đoạn, nhưng không có trường hợp nào như vậy được báo cáo.
2. Các loại sán dây khác—Hầu hết bệnh nhân được điều trị bằng niclosamide đối với nhiễm trùng Hymenolepsis diminuta và Dipylidium caninum đều khỏi sau đợt
điều trị 7 ngày; một số yêu cầu một khóa học thứ hai. Praziquantel có hiệu quả vượt trội đối với nhiễm trùng Hymenolepis nana (sán dây lùn). Niclosamide không
có hiệu quả đối với bệnh ấu trùng sán lợn hoặc bệnh nang sán.
3. Nhiễm sán lá ruột —Niclosamide có thể được sử dụng như một loại thuốc thay thế trong điều trị nhiễm Fasciolopsis buski, Heterophyes heterophyes và
Metagonimus yokogawai. Liều tiêu chuẩn được đưa ra mỗi ngày trong ba liều.
Phản ứng có hại, Chống chỉ định, & Thận trọng Các tác dụng phụ không thường xuyên, nhẹ và
thoáng qua bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy và khó chịu ở bụng. Nên tránh uống rượu vào ngày điều trị và trong 1 ngày sau đó. Sự an toàn của thuốc chưa được
thiết lập trong thời kỳ mang thai hoặc cho trẻ em dưới 2 tuổi.
OXAMNIQUINE
Oxamniquine là thuốc thay thế cho praziquantel để điều trị nhiễm trùng mansoni. Nó cũng đã được sử dụng rộng rãi để điều trị hàng loạt. Nó không hiệu quả đối
với s haematobium hoặc Sjaponicum. Nó không có sẵn ở Hoa Kỳ.
Dược học cơ bản

Oxamniquine, một tetrahydroquinoline bán tổng hợp, được hấp thu dễ dàng qua đường uống; nó nên được thực hiện với thức ăn. Thời gian bán hủy trong huyết tương của nó
là khoảng 2,5 giờ. Thuốc được chuyển hóa rộng rãi thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính và thải trừ qua nước tiểu—tới 75% trong 24 giờ đầu.
Sự khác biệt giữa các đối tượng về nồng độ trong huyết thanh đã được ghi nhận, điều này có thể giải thích cho một số thất bại điều trị.
Oxamniquine có hoạt tính chống lại cả giai đoạn trưởng thành và chưa trưởng thành của s mansoni nhưng dường như không có tác dụng diệt cercar. Cơ chế hoạt động
chưa được biết. Sự co lại và tê liệt của giun dẫn đến sự tách ra khỏi các tiểu tĩnh mạch tận cùng trong mạc treo và di chuyển đến gan, nơi nhiều con chết; những con
cái sống sót quay trở lại mạch mạc treo nhưng ngừng đẻ trứng. Các chủng s mansoni ở những nơi khác nhau trên thế giới có mức độ nhạy cảm khác nhau. Oxamniquine đã có
hiệu quả trong trường hợp kháng praziquantel.
Oxamniquine an toàn và hiệu quả trong tất cả các giai đoạn của bệnh mansoni, kể cả gan lách to tiến triển. Thuốc thường kém hiệu quả hơn ở trẻ em, những người cần liều
cao hơn người lớn. Nó được dung nạp tốt hơn với thức ăn.
Lịch trình liều lượng tối ưu khác nhau đối với các khu vực khác nhau trên thế giới. Ở Tây bán cầu và Tây Phi, liều oxamniquine dành cho người lớn là 12-15 mg/kg
tiêm một lần. Ở miền bắc và miền nam châu Phi, lịch trình tiêu chuẩn là 15 mg/kg hai lần mỗi ngày trong 2 ngày. Ở miền đông châu Phi và bán đảo Ả Rập, liều lượng tiêu
chuẩn là 15-20 mg/kg hai lần trong 1 ngày. Tỷ lệ khỏi bệnh là 70-95%, với sự giảm đáng kể việc bài tiết trứng ở những người không được chữa khỏi. Trong các trường hợp
nhiễm sán máng hỗn hợp, oxamniquine đã được sử dụng thành công khi kết hợp với metrifonate.
Phản ứng có hại, Chống chỉ định, & Thận trọng Các triệu chứng nhẹ, bắt đầu khoảng 3 giờ sau khi
dùng liều và kéo dài trong vài giờ, xảy ra ở hơn 1/3 số bệnh nhân. Các triệu chứng hệ thần kinh trung ương (chóng mặt, nhức đầu, buồn ngủ) là phổ biến nhất; buồn nôn
và nôn, tiêu chảy, đau bụng, ngứa và nổi mề đay cũng xảy ra. Các tác dụng phụ hiếm gặp là sốt nhẹ, nước tiểu đổi màu từ cam sang đỏ, protein niệu, tiểu máu vi thể và
giảm bạch cầu thoáng qua. Động kinh hiếm khi được báo cáo.
Vì thuốc làm cho nhiều bệnh nhân chóng mặt hoặc buồn ngủ, nên thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân có công việc hoặc hoạt động đòi hỏi sự tỉnh táo về tinh
thần (ví dụ: không lái xe trong 24 giờ). Nó nên được sử dụng thận trọng ở những người có tiền sử động kinh. Oxamniquine bị chống chỉ định trong thời kỳ mang thai.
PIPERAZINE
Piperazine là một phương pháp thay thế để điều trị bệnh giun đũa, với tỷ lệ khỏi bệnh trên 90% khi dùng trong 2 ngày, nhưng nó không được khuyến cáo cho các bệnh
nhiễm giun sán khác. Piperazine có sẵn ở dạng hexahydrat và dưới dạng nhiều loại muối. Nó được hấp thu dễ dàng và nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau 2-4
giờ. Hầu hết thuốc được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu trong 2-6 giờ và bài tiết hoàn toàn trong vòng 24 giờ.
Piperazine gây tê liệt giun đũa bằng cách ngăn chặn acetylcholine tại điểm nối thần kinh cơ; giun sống bị tống ra ngoài nhờ nhu động ruột.
Đối với bệnh giun đũa, liều piperazine (dưới dạng hexahydrat) là 75 mg/kg (liều tối đa, 3,5 g) uống một lần mỗi ngày trong 2 ngày. Vì
trường hợp nhiễm nặng, nên điều trị liên tục trong 3-4 ngày hoặc nhắc lại sau 1 tuần.
Các tác dụng phụ nhẹ đôi khi bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, chóng mặt và nhức đầu. Nhiễm độc thần kinh và phản ứng dị ứng rất hiếm. Các hợp chất
piperazine không nên dùng cho phụ nữ mang thai, bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận hoặc gan, hoặc những người có tiền sử động kinh hoặc bệnh thần kinh mãn tính.
PRAZIQUANTEL
Praziquantel có hiệu quả trong điều trị nhiễm sán máng ở tất cả các loài và hầu hết các bệnh nhiễm sán lá và cestode khác, bao gồm cả bệnh nang sán. Tính an toàn và hiệu
quả của thuốc khi dùng một liều duy nhất cũng khiến nó trở nên hữu ích trong điều trị hàng loạt một số bệnh nhiễm trùng.
Dược lý cơ bản Praziquantel là một dẫn
xuất isoquinoline-pyrazine tổng hợp. Nó được hấp thu nhanh chóng, với sinh khả dụng khoảng 80% sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được 1-3 giờ sau liều
điều trị. Nồng độ praziquantel trong dịch não tủy đạt 14-20% nồng độ thuốc trong huyết tương. Khoảng 80% thuốc liên kết với protein huyết tương. Hầu hết thuốc được
chuyển hóa nhanh chóng thành các sản phẩm mono- và polyhydroxyl hóa không hoạt động sau lần đầu tiên đi qua gan. Thời gian bán hủy là 0,8-1,5 giờ.
Thải trừ chủ yếu qua thận (60-80%) và mật (15-35%). Nồng độ praziquantel trong huyết tương tăng lên khi dùng thuốc với bữa ăn nhiều carbohydrate hoặc với cimetidine;
sinh khả dụng giảm rõ rệt với một số thuốc chống động kinh (phenytoin, carbamazepine) hoặc với corticosteroid.
Praziquantel dường như làm tăng tính thấm của màng tế bào sán lá và cestode với canxi, dẫn đến tê liệt, trật khớp và chết. Trong nhiễm trùng sán máng ở động vật
thí nghiệm, praziquantel có hiệu quả chống lại giun trưởng thành và giai đoạn chưa trưởng thành, và nó có tác dụng dự phòng nhiễm trùng cercarial.
Viên nén Praziquantel được uống với chất lỏng sau bữa ăn; chúng nên được nuốt mà không nhai vì vị đắng của chúng có thể gây nôn và nôn.
1. Bệnh sán máng—Praziquantel là thuốc được lựa chọn cho tất cả các dạng bệnh sán máng. Liều lượng là 20 mg/kg mỗi liều cho hai liều (S mansoni
và s haematobium) hoặc ba (S japonicum và s mekongi) cách nhau 4-6 giờ. Tỷ lệ khỏi bệnh cao (75-95%) đạt được khi bệnh nhân được đánh giá sau 3-6
tháng; số lượng trứng giảm rõ rệt ở những con không được chữa khỏi. Thuốc có hiệu quả ở người lớn và trẻ em và thường được dung nạp tốt ở bệnh
nhân trong giai đoạn gan lách của bệnh tiến triển. Không có phác đồ tiêu chuẩn cho bệnh sán máng cấp tính (hội chứng Katayama), nhưng liều lượng
tiêu chuẩn như mô tả ở trên, thường là với corticosteroid để hạn chế viêm do phản ứng miễn dịch cấp tính và giun chết, được khuyến cáo. Bằng
chứng ngày càng tăng cho thấy tình trạng kháng thuốc mansoni hiếm gặp, có thể chống lại các đợt điều trị kéo dài (ví dụ: 3-6 ngày với liều tiêu
chuẩn) hoặc điều trị bằng oxamniquine.
Hiệu quả của praziquantel trong điều trị dự phòng bằng hóa chất chưa được thiết lập.
2. Bệnh clonorchzheim, opisthorchzheim và paragonimzheim — Liều tiêu chuẩn là 25 mg/kg ba lần mỗi ngày trong 2 ngày đối với mỗi bệnh nhiễm sán này.
3. Bệnh sán dây và bệnh bạch hầu—Một liều duy nhất praziquantel, 5-10 mg/kg, mang lại tỷ lệ chữa khỏi gần như 100% đối với nhiễm trùng T saginata,
T solium và D latum. Vì praziquantel không giết chết trứng nên về mặt lý thuyết có thể ấu trùng T solium được giải phóng từ trứng trong ruột già
có thể xâm nhập vào thành ruột và gây ra bệnh nang sán, nhưng nguy cơ này có lẽ là rất nhỏ.
4. Bệnh ấu trùng sán dây thần kinh—Albendazole hiện là loại thuốc được ưu tiên, nhưng khi không thích hợp hoặc không sẵn có, praziquantel cũng có
hiệu quả tương tự. Chỉ định của praziquantel tương tự như chỉ định của albendazole. Liều dùng praziquantel là 100 mg/kg/ngày chia làm 3 lần
trong 1 ngày, sau đó là 50 mg/kg/ngày để hoàn thành liệu trình kéo dài 2 đến 4 tuần. Đáp ứng lâm sàng đối với trị liệu thay đổi từ cải thiện đáng
kể các cơn co giật và các dấu hiệu thần kinh khác đến không đáp ứng và thậm chí tiến triển của bệnh. Praziquantel—chứ không phải albendazole—đã
giảm sinh khả dụng khi dùng đồng thời với một corticosteroid. Các khuyến cáo về việc sử dụng cả thuốc xổ giun và corticosteroid trong bệnh ấu trùng
sán lợn thần kinh là khác nhau.
5. Hymenolepis nana—Praziquantel là thuốc được lựa chọn để điều trị nhiễm H nana và là thuốc đầu tiên có hiệu quả cao. Liều duy nhất 25 mg/kg ban
đầu được dùng và lặp lại sau 1 tuần.
6. Bệnh sán máng—Trong bệnh sán máng, praziquantel giết chết tế bào mầm nhưng không ảnh hưởng đến màng mầm. Praziquantel đang được đánh giá là
thuốc hỗ trợ với albendazole trước và sau phẫu thuật. Ngoài tác dụng trực tiếp, praziquantel còn làm tăng nồng độ albendazole trong huyết tương.
7. Các ký sinh trùng khác— Các thử nghiệm hạn chế cho thấy hiệu quả của praziquantel với liều 25 mg/kg, ba lần mỗi ngày trong 1-2 ngày đối với bệnh
sán lá gan lớn, bệnh sán lá gan lớn và các dạng bệnh dị hợp khác. Tuy nhiên, Praziquantel không có hiệu quả đối với bệnh sán lá gan lớn, ngay cả ở
liều cao tới 25 mg/kg, ba lần mỗi ngày trong 3-7 ngày.
Phản ứng có hại, Chống chỉ định, & Thận trọng Các tác dụng phụ nhẹ và
thoáng qua thường gặp. Chúng bắt đầu trong vòng vài giờ sau khi uống praziquantel và có thể tồn tại trong khoảng 1 ngày.
Phổ biến nhất là đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ và mệt mỏi; những triệu chứng khác bao gồm buồn nôn, nôn, đau bụng, phân
lỏng, ngứa, nổi mề đay, đau khớp, đau cơ và sốt nhẹ. Tăng men gan nhẹ và thoáng qua đã được báo cáo. Vài ngày sau khi bắt
đầu dùng praziquantel, có thể xảy ra sốt nhẹ, ngứa và phát ban da (đốm và mày đay), đôi khi liên quan đến tình trạng tăng
bạch cầu ái toan nặng hơn, có thể là do giải phóng protein từ giun chết chứ không phải do độc tính trực tiếp của thuốc.
Cường độ và tần suất của các tác dụng phụ tăng theo liều lượng đến mức chúng xảy ra ở 50% bệnh nhân dùng liều 25 mg/kg ba lần mỗi ngày
Trong bệnh ấu trùng sán lợn thần kinh, các bất thường về thần kinh có thể trầm trọng hơn do các phản ứng viêm xung quanh ký sinh trùng sắp
chết. Các biểu hiện thường gặp ở những bệnh nhân không dùng corticosteroid, thường xuất hiện trong hoặc ngay sau khi điều trị, là đau đầu, viêm
màng não, buồn nôn, nôn, thay đổi tâm thần và co giật (thường đi kèm với tăng tế bào màng não tủy). Các phản ứng nghiêm trọng hơn, bao gồm viêm
màng nhện, tăng thân nhiệt và tăng huyết áp nội sọ cũng có thể xảy ra. Corticosteroid thường được sử dụng với praziquantel trong điều trị bệnh ấu
trùng sán lợn thần kinh để giảm phản ứng viêm, nhưng điều này còn gây tranh cãi và phức tạp khi biết rằng corticosteroid làm giảm nồng độ
praziquantel trong huyết tương lên đến 50%. Praziquantel chống chỉ định trong bệnh nang sán ở mắt, vì sự phá hủy ký sinh trùng trong mắt có thể
gây ra những tổn thương không thể khắc phục được. Một số công nhân cũng thận trọng khi sử dụng thuốc trong bệnh u nang thần kinh cột sống.
Praziquantel an toàn và dung nạp tốt ở trẻ em. Thuốc nên tránh trong thai kỳ nếu có thể. Vì thuốc gây chóng mặt và buồn ngủ, bệnh nhân không
nên lái xe trong khi điều trị và nên được cảnh báo về các hoạt động đòi hỏi sự phối hợp thể chất hoặc sự tỉnh táo đặc biệt.
PYRANTEL PAMOATE
Pyrantel pamoate là thuốc xổ giun phổ rộng có hiệu quả cao trong điều trị nhiễm giun kim, giun đũa và Trichostrongylus directionalis. Nó có hiệu quả vừa
phải đối với cả hai loài giun móc. Nó không hiệu quả đối với bệnh giun xoắn hoặc giun lươn.
Oxantel pamoate, một chất tương tự pyrantel không có ở Hoa Kỳ, đã được sử dụng thành công trong điều trị bệnh giun xoắn; hai loại thuốc đã được kết hợp
cho hoạt động chống giun phổ rộng của chúng.
Dược lý cơ bản Pyrantel pamoate là
một dẫn xuất tetrahydropyrimidine. Nó được hấp thu kém qua đường tiêu hóa và hoạt động chủ yếu chống lại các sinh vật trong lòng ruột. Nồng độ đỉnh trong
huyết tương đạt được sau 1-3 giờ. Hơn một nửa liều dùng được phục hồi dưới dạng không thay đổi trong phân. Pyrantel có hiệu quả chống lại các dạng
giun sán nhạy cảm trưởng thành và chưa trưởng thành trong đường ruột nhưng không chống lại các giai đoạn di cư trong mô hoặc chống lại trứng. Thuốc là
một chất ức chế thần kinh cơ gây giải phóng acetylcholine và ức chế cholinesterase; điều này dẫn đến làm tê liệt giun, sau đó là trục xuất.
Liều tiêu chuẩn là 11 mg (cơ sở)/kg (tối đa, 1 g), uống một lần cùng hoặc không cùng thức ăn. Đối với giun kim, liều lượng được lặp lại sau 2 tuần và tỷ
lệ khỏi bệnh cao hơn 95%. Thuốc có sẵn ở Hoa Kỳ mà không cần toa cho chỉ định này.
Đối với bệnh giun đũa, một liều duy nhất mang lại tỷ lệ chữa khỏi 85-100%. Điều trị nên được lặp lại nếu trứng được tìm thấy 2 tuần sau khi điều trị.
Đối với nhiễm giun móc, một liều duy nhất có tác dụng chống nhiễm trùng nhẹ; nhưng đối với những trường hợp nhiễm trùng nặng, đặc biệt là với Necator
Americanus, cần phải điều trị trong 3 ngày để đạt được tỷ lệ chữa khỏi 90%. Một đợt điều trị có thể được lặp lại sau 2 tuần.
Phản ứng có hại, Chống chỉ định, & Thận trọng Tác dụng phụ ít xảy ra, nhẹ và thoáng qua.
Chúng có thể bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau quặn bụng, chóng mặt, buồn ngủ, nhức đầu, mất ngủ, phát ban, sốt và suy nhược. Nên thận trọng khi sử
dụng pyrantel ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan, vì đã ghi nhận tình trạng tăng aminotransferase thoáng qua. Kinh nghiệm dùng thuốc cho phụ nữ
mang thai và trẻ em dưới 2 tuổi còn hạn chế.
THIABENDAZOLE
Thiabendazole là thuốc thay thế cho ivermectin hoặc albendazole trong điều trị bệnh giun lươn và ấu trùng di chuyển ở da.
Dược lý cơ bản Thiabendazole là một
hợp chất benzimidazole. Mặc dù nó là một tác nhân tạo chelate tạo phức ổn định với một số kim loại, bao gồm cả sắt, nhưng nó không liên kết với canxi.
Thiabendazole được hấp thu nhanh chóng sau khi uống. Với liều chuẩn, nồng độ thuốc đạt đỉnh trong huyết tương sau 1-2 giờ; thời gian bán hủy là 1,2 giờ.
Thuốc được chuyển hóa gần như hoàn toàn ở gan thành dạng 5-hydroxy; 90% được bài tiết qua nước tiểu trong 48 giờ, phần lớn dưới dạng liên hợp glucuronide
hoặc sulfonate. Thiabendazole cũng có thể được hấp thụ qua da. Cơ chế hoạt động của thiabendazole có lẽ giống như cơ chế của các benzimidazole khác (ức
chế tổng hợp vi ống). Thuốc có tác dụng diệt trứng đối với một số ký sinh trùng.
Sử dụng lâm sàng Liều
tiêu chuẩn, 25 mg/kg (tối đa 1,5 g) hai lần mỗi ngày, nên dùng sau bữa ăn. Viên nén nên được nhai. Đối với nhiễm giun lươn, điều trị trong 2 ngày. Tỷ lệ
chữa khỏi được báo cáo là 93%. Một khóa học có thể được lặp lại trong 1 tuần nếu được chỉ định. Ở những bệnh nhân mắc hội chứng tăng nhiễm trùng, liều
tiêu chuẩn được tiếp tục hai lần mỗi ngày trong 5-7 ngày. Đối với ấu trùng di chuyển ở da, kem thiabendazole có thể được bôi tại chỗ, hoặc thuốc uống có
thể được dùng trong 2 ngày (mặc dù albendazole ít độc hơn và do đó được ưa dùng hơn).
Phản Ứng Bất Lợi, Chống Chỉ Định & Thận Trọng Thiabendazole độc hơn nhiều so với các
benzimidazole khác và độc hơn ivermectin, vì vậy các thuốc khác hiện nay được ưa chuộng hơn cho hầu hết các chỉ định. Các tác dụng phụ thường gặp bao
gồm chóng mặt, chán ăn, buồn nôn và nôn. Các vấn đề ít phổ biến hơn là đau vùng thượng vị, đau quặn bụng, tiêu chảy, ngứa, nhức đầu, buồn ngủ và các
triệu chứng tâm thần kinh. Suy gan không hồi phục và hội chứng Stevens-Johnson gây tử vong đã được báo cáo. Kinh nghiệm với thiabendazole còn hạn chế ở
trẻ em cân nặng dưới 15 kg. Thuốc không nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai hoặc khi có bệnh gan hoặc thận
CHUẨN BỊ CÓ SẴN1
TÊN CHUNG CÓ SẴN NHƯ
Albendazol Albenza
Bithionol1 bitin
Diethykarbamazin Hetrazan
Ivermectin Mectizan, Stromectol
Mebendazol Chung, Vermox
Metrifonat1 Trichlorfon, Bilarcil

Niclosamid1 Nidodde
Oxamniquine1 Vansil, Mansil
Oxantel pamoate1 quantrel
Oxantel/pyrantel pamoate1 Tetopar
piperazine1 Chung, Vermizine
Praziquantel Biltrkide; những người khác bên ngoài Hoa Kỳ
pyrantel pamoate Ascarel, Pamix, Pin-rid, Pin-X
thiabendazol Mintezol
Thông tin bổ sung có thể được lấy từ Dịch vụ Thuốc điều trị Bệnh Ký sinh trùng,
Chi nhánh Bệnh Ký sinh trùng, Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh, Atlanta,
Georgia, 30333. Điện thoại; (404) 639-3670.

BagheriH và cộng sự: Phản ứng có hại của thuốc đối với thuốc tẩy giun. Ann Pharmacother 2004:38:383.
Basanez MG và cộng sự Tác dụng của ivermectin đơn liều đối với xoắn khuẩn Onchocerca: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp. Lancet Infect Dis 2008:8:310.
Bethony J và cộng sự Nhiễm giun truyền qua đất: Giun đũa, giun tóc và giun móc. Đầu ngón 2000:307:1521.
Bockarie MJ và cộng sự: Hiệu quả của diethylcarbamazine đơn liều so với diethylcarbamazine kết hợp với albendazole chống lại nhiễm trùng Wuchereria bancrofti ở
Papua Niu Ghi-nê. Am J Prop Med Hyg 2007:70:02.
Brunetti E, White AC Jr. Sự xâm nhập của Cestode: Bệnh giun sán và bệnh ấu trùng sán lợn. Infect Dis Clin North Am 2012:20:421.
Cabada MM, White AC Jr: Những phát triển mới trong dịch tễ học, chẩn đoán và điều trị bệnh sán lá gan lớn. Curr Opin Infect Dis 2012:25:518.
Craig p, Ito A: Cestodes đường ruột. Curr Opin Infect Dis 2007:20:524.
Danso-Appiah A và cộng sự: Thuốc điều trị nhiễm Schistosoma mansoni. Hệ thống cơ sở dữ liệu Cochrane Rev. 2013:2:0'1)000528.
Thuốc điều trị nhiễm ký sinh trùng. Thuốc Med Lett Ther 2013;Bổ sung.
Fox LM: Ivermectin: Công dụng và tác dụng 20 năm sau. Curr Opin Infect Dis 2000:10:588.
Furst T et al Nhiễm trùng sán lá: Sán lá gan và phổi. Infect Dis Clin North Am 2012:20:390.
Furst T et al Biểu hiện, chẩn đoán và quản lý bệnh sán lá do thức ăn. BMJ 2012;344:e4093.
Gryseels B: Bệnh sán máng. Infect Dis Clin North Am 2012:20:383.
Kappagoda s, Singh u, Blackbum BG: Liệu pháp chống ký sinh trùng. Mayo Clin Proc 20111.86:561.
Keizer J, utzinger J: Hiệu quả của các loại thuốc hiện tại đối với nhiễm giun truyền qua đất: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp. JAMA 2008:299:1937.
Knopp s et al Albendazole và mebendazole dùng đơn lẻ hoặc kết hợp với ivermectin chống lại Trichuris trichiura: Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng Lây nhiễm lâm sàng
Dis2010;51:1420.
Knopp s et al Nhiễm giun tròn: Giun chỉ. Infect Dis Clin North Am 2012:20:359.
Knopp s et al Nhiễm giun tròn: Giun truyền qua đất và trichinella. Infect Dis Clin North Am 2012:20:341.
Matthaiou DK và cộng sự Albendazole so với praziquantel trong điều trị bệnh u nang thần kinh: Một phân tích tổng hợp các thử nghiệm so sánh. PLoS Negl Prop Dis 2008:2:cl94.
McManus DP và cộng sự: Chẩn đoán, điều trị và quản lý bệnh echinococcosis. BMJ 20l2:344:c3800.
Mejia R, Nutman TB: Sàng lọc, phòng ngừa và điều trị hội chứng siêu nhiễm trùng và nhiễm trùng lan tỏa do Strongyloides stercoralis gây ra. Curr Opin lây nhiễm
Dis 2012;25:458.
Nash PE, Garcia HH: Chẩn đoán và điều trị bệnh u nang thần kinh. Nat Rev Thần kinh 2011:7:584.
Osei-Atweneboana MY: Tỷ lệ và cường độ nhiễm Onchocerca volvulus và hiệu quả của ivermectin trong các cộng đồng lưu hành bệnh ở Ghana: Dịch tễ học hai giai đoạn
học. Đầu ngón 2007:309:2021.
Reddy M et al Điều trị bằng thuốc uống cho nhiều bệnh nhiệt đới bị lãng quên: Tổng quan hệ thống. JAMA 2007:298:1911.
Soukhathammavong PA và cộng sự: Hiệu quả thấp của albendazole và mebendazole đơn liều chống lại giun móc và tác dụng đối với nhiễm trùng giun sán đồng thời ở CHDCND Lào. XIN LỖI
Negl Prop Dis 2012;6:el417.

Steinmann p et al: Hiệu quả của albendazole và mebendazole đơn liều và ba liều đối với giun truyền qua đất và Taenia spp.: một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng.
PLoS One 2011;6:e25003.
Supali T và cộng sự: Điều trị bằng Doxycycline cho những người bị nhiễm Brugia malayi làm giảm bệnh vi ấu trùng và các phản ứng bất lợi sau khi điều trị bằng diethylcarbamazine và albendazole.
Nhiễm trùng phòng khám 2008;46:1385.
Taylor MJ và cộng sự Bệnh giun chỉ bạch huyết và bệnh giun đũa. Lancet 2010 2 tháng 10:376:1175.
Tisch DJ, Michael E, Kazura JW: Các lựa chọn hóa trị hàng loạt để kiểm soát bệnh giun chỉ bạch huyết: Đánh giá có hệ thống. Lancet Infect Dis 2005:5:514.
Udall DN: Cập nhật gần đây về bệnh giun đũa: Chẩn đoán và điều trị. Phòng khám Lây nhiễm Dis 207:44:55.
Biểu hiện rất gợi ý về bệnh nang sán (nhiễm Echinococcus granulosus), lây truyền qua trứng từ phân của chó tiếp xúc với gia súc. Các nguyên nhân khác của tụ dịch gan bao gồm áp xe do amip
và sinh mủ, nhưng chúng thường không có dạng nang. Đối với bệnh sán dây, một tổn thương nang điển hình và huyết thanh dương tính hỗ trợ chẩn đoán, và điều trị thường bao gồm
albendazole kết hợp với phẫu thuật thận trọng hoặc chọc hút qua da. Một cách tiếp cận là điều trị bằng albendazole, sau đó hút để xác nhận chẩn đoán và, nếu được xác nhận, để loại bỏ hầu
hết các ổ nhiễm trùng.
giun.
CHƯƠNG
hóa trị ung thư

Edward Chu, MD, & Alan c. Sartorelli, tiến sĩ
Một người đàn ông 55 tuổi có biểu hiện ngày càng mệt mỏi, sụt cân 15 pound và thiếu máu hồng cầu nhỏ. Nội soi đại tràng xác định một khối ở đại
tràng lên, và các mẫu sinh thiết cho thấy ung thư đại trực tràng biệt hóa tốt (CRC). Anh ta được phẫu thuật cắt bỏ và được phát hiện mắc CRC
giai đoạn III có nguy cơ cao với năm hạch bạch huyết dương tính. Sau khi phẫu thuật, anh ấy cảm thấy hoàn toàn khỏe mạnh và không có triệu chứng gì.
Đáng chú ý, ông không có bệnh kèm theo nào khác. Tiên lượng của bệnh nhân này là gì? Anh ấy có nên được hóa trị bổ trợ không? Bệnh nhân được
kết hợp 5-fluorouracil (5-FU), leucovorin và oxaliplatin như liệu pháp bổ trợ. Một tuần sau khi nhận được chu kỳ trị liệu đầu tiên, anh ấy bị
nhiễm độc đáng kể ở dạng suy tủy, tiêu chảy và trạng thái tâm thần thay đổi. Lời giải thích khả dĩ nhất cho sự gia tăng độc tính này là gì? Có
bất kỳ vai trò nào đối với xét nghiệm di truyền để xác định nguyên nhân của mức độ độc tính này không?
Vào năm 2014, khoảng 1,6 triệu trường hợp ung thư mới sẽ được chẩn đoán ở Hoa Kỳ và gần 580.000 người sẽ chết vì căn bệnh này. Ung thư là nguyên
nhân gây tử vong phổ biến thứ hai ở Hoa Kỳ, chiếm 1 trong 4 ca tử vong. Tôi là một căn bệnh được đặc trưng bởi sự khiếm khuyết trong các cơ chế
kiểm soát bình thường chi phối sự sống, tăng sinh và biệt hóa của tế bào. Các tế bào đã trải qua quá trình biến đổi thành khối u thường biểu hiện
các kháng nguyên bề mặt tế bào có thể thuộc loại bào thai bình thường và chúng có thể biểu hiện các dấu hiệu khác của sự non nớt rõ ràng, đồng thời
có thể biểu hiện các bất thường về số lượng hoặc chất lượng nhiễm sắc thể, bao gồm các sự chuyển vị khác nhau và sự xuất hiện của các trình tự gen
được khuếch đại. Hiện tại người ta đã xác định rõ rằng một quần thể tế bào nhỏ, được gọi là tế bào gốc khối u, cư trú trong một khối u. Chúng vẫn
có khả năng trải qua các chu kỳ tăng sinh lặp đi lặp lại cũng như di chuyển đến các vị trí xa xôi trong cơ thể để xâm chiếm các cơ quan khác nhau
trong quá trình gọi là di căn. Do đó, các tế bào gốc khối u như vậy có thể thể hiện khả năng tạo dòng vô tính (hình thành khuẩn lạc) và chúng được
đặc trưng bởi các bất thường về nhiễm sắc thể phản ánh sự bất ổn định di truyền của chúng, dẫn đến sự lựa chọn tiến bộ của các dòng con có thể tồn
tại dễ dàng hơn trong môi trường đa bào của vật chủ. Sự bất ổn di truyền này cũng cho phép chúng trở nên đề kháng với hóa trị và xạ trị. Các quá
trình xâm lấn và di căn cũng như một loạt các bất thường về chuyển hóa liên quan đến ung thư dẫn đến các triệu chứng liên quan đến khối u và cuối
cùng là cái chết của bệnh nhân trừ khi khối u có thể được loại bỏ bằng điều trị.
NGUYÊN NHÂN GÂY UNG THƯ
Tỷ lệ mắc bệnh, phân bố địa lý và hành vi của các loại ung thư cụ thể có liên quan đến nhiều yếu tố, bao gồm giới tính, tuổi tác, chủng tộc, khuynh
hướng di truyền và tiếp xúc với các chất gây ung thư trong môi trường. Trong số các yếu tố này, tiếp xúc với môi trường có lẽ là quan trọng nhất.
Tiếp xúc với bức xạ ion hóa đã được ghi nhận rõ ràng là một yếu tố nguy cơ đáng kể đối với một số bệnh ung thư, bao gồm bệnh bạch cầu cấp tính,
ung thư tuyến giáp, ung thư vú, ung thư phổi, sarcoma mô mềm và ung thư da tế bào đáy và tế bào vảy. Các chất gây ung thư hóa học (đặc biệt là
những chất có trong khói thuốc lá) cũng như thuốc nhuộm azo, aflatoxin, amiăng, benzen và radon đều đã được ghi nhận rõ ràng là nguyên nhân gây ra
nhiều loại ung thư ở người.
Một số loại virus đã được cho là có liên quan đến nguyên nhân của các bệnh ung thư khác nhau ở người. Ví dụ, viêm gan B (HBV) và viêm gan c
(HCV) có liên quan đến sự phát triển của ung thư tế bào gan; HIV có liên quan đến Hodgkin's và ( u lympho không Hodgkin; vi rút gây u nhú ở người
(HPV) có liên quan đến ung thư cổ tử cung, ung thư hậu môn và dương vật, ung thư đầu và cổ hầu họng; và vi rút Ebstein-Barr, còn được gọi là vi
rút herpes 4 ở người (HHV- 4), có liên quan đến ung thư vòm họng, ung thư hạch Burkitt và ung thư hạch Hodgkin. Biểu hiện của khối u do virus gây
ra cũng có thể phụ thuộc vào các yếu tố môi trường và vật chủ bổ sung điều chỉnh quá trình biến đổi. Các gen tế bào được biết là tương đồng với
các gen biến đổi của retrovirus, một họ virus RNA, và tạo ra sự biến đổi gen gây ung thư. Những gen tế bào của động vật có vú này, được gọi là gen
gây ung thư, đã được chứng minh là mã hóa cho các yếu tố tăng trưởng cụ thể và các thụ thể tương ứng của chúng. Những gen này có thể được khuếch
đại (tăng số lượng bản sao gen) hoặc bị đột biến , cả hai đều có thể dẫn đến biểu hiện quá mức cấu thành trong các tế bào ác tính.Họ gen Thebcl-2
đại diện cho một loạt

các gen ủng hộ sự sống còn thúc đẩy sự sống còn bằng cách ức chế trực tiếp quá trình tự chết theo chương trình, một con đường chính dẫn đến sự chết theo chương trình của tế bào.
CÁC TỪ VIẾT TẮT

A8VĐ Doxorubicin (Adriamycin, hydroxydaunorubkin), bleomycin, vinblastine,

dacarbazine
BCNU Carmưstlne
CCNU Lomustine
CHẶT
Cyclophosphamide, doxorubicin (hydroxydau-norubidn, Adriamycin),

vincristine (Oncovin), prednisone
CMF Cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil
cảnh sát
Cyclophosphamide, vincristine (Oncovin), prednisone
CRC Ung thư đại trực tràng
FAC 5-FkforouraciL doxorubicin (Adriamycin, hydroxydau norubkin),

cyclophosphamide
FEC 5-Ffuorouracil, epirubkin, cyclophosphamide
5-FU 5-Ftuorouradl
FOLFIRI 5-Fluorouracil, leucovorin, irinotecan
FOLFOX 5-FEuorouracll, leucovorin, oxaliplatin

MP Meiphalan, prednisone
6 MP 6-Mercaptopun ne
MOPP Mechlorethamine, vincristine (Oncovin), procarbazine, prednisone
MTX methotrexat
NSCLC Ung thư phổi tế bào nhỏ
PCV Procarbazine, lomustine, vincristine

PEB Cisplatin (bạch kim), etoposide, bleomycin
6-TG 6-Th ioguanin
VAD Vincristine, doxorubicin (Adriamycin), dexamethasone
XỄLOX Capecitabine, oxaliplatin Một loại gen khác, được gọi là
gen ức chế khối u, có thể bị xóa hoặc đột biến, dẫn đến kiểu hình ung thư.
Gen Thep53 là gen ức chế khối u được thiết lập tốt nhất được xác định cho đến nay và gen wildtype bình thường dường như đóng một vai trò quan
trọng trong việc ngăn chặn sự biến đổi ác tính. Đáng chú ý, p53 bị đột biến ở 50% tất cả các khối u rắn ở người, bao gồm gan, vú, ruột kết, phổi,
cổ tử cung, bàng quang, tuyến tiền liệt và da.
CÁC PHƯƠNG THỨC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
Với các phương pháp điều trị hiện tại, khi khối u vẫn còn khu trú tại thời điểm chẩn đoán, khoảng một phần ba số bệnh nhân được chữa khỏi bằng
các chiến lược điều trị tại chỗ, chẳng hạn như phẫu thuật hoặc xạ trị. Chẩn đoán sớm hơn có thể dẫn đến tăng tỷ lệ chữa khỏi với địa phương như vậy
sự đối đãi. Tuy nhiên, trong các trường hợp còn lại, vi di căn sớm là một đặc điểm đặc trưng, cho thấy rằng cần phải có một phương pháp tiếp
cận hệ thống với hóa trị liệu để quản lý ung thư hiệu quả. Ở những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển cục bộ, hóa trị thường được kết hợp với xạ
trị để cho phép phẫu thuật cắt bỏ tiếp theo diễn ra, và cách tiếp cận phương thức kết hợp như vậy đã dẫn đến kết quả lâm sàng được cải thiện.
Hiện có khoảng 50% bệnh nhân ung thư được chẩn đoán ban đầu có thể chữa khỏi. Ngược lại, hóa trị chỉ có thể chữa khỏi cho dưới 10% tổng số
bệnh nhân ung thư khi khối u được chẩn đoán ở giai đoạn muộn.
Hóa trị hiện được sử dụng trong ba bối cảnh lâm sàng chính: (1) điều trị ban đầu cho bệnh tiến triển hoặc ung thư mà không có phương
pháp điều trị hiệu quả nào khác, (2) điều trị tân dược cho bệnh nhân mắc bệnh khu trú, đối với những dạng ung thư tại chỗ. liệu pháp như phẫu
thuật hoặc xạ trị, hoặc cả hai, đều không đủ, (3) điều trị bổ trợ cho các phương pháp điều trị tại chỗ, bao gồm phẫu thuật, xạ trị hoặc cả hai.
Hóa trị liệu ban đầu đề cập đến hóa trị liệu được sử dụng như phương pháp điều trị chính ở những bệnh nhân mắc bệnh ung thư tiến triển
mà không có phương pháp điều trị thay thế nào tồn tại. Đây là cách tiếp cận chính trong điều trị bệnh nhân mắc bệnh di căn tiến triển và trong
hầu hết các trường hợp, mục tiêu của liệu pháp là làm giảm các triệu chứng liên quan đến khối u, cải thiện chất lượng cuộc sống nói chung và
kéo dài thời gian tiến triển khối u. Các nghiên cứu về một loạt các khối u rắn đã chỉ ra rằng hóa trị liệu ở những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển
mang lại lợi ích sống sót khi so sánh với chăm sóc hỗ trợ, cung cấp cơ sở hợp lý cho việc bắt đầu điều trị bằng thuốc sớm. Tuy nhiên, hóa trị
liệu ung thư chỉ có thể chữa khỏi ở một nhóm nhỏ bệnh nhân mắc bệnh tiến triển. Ở người lớn, những bệnh ung thư có thể chữa khỏi bao gồm ung
thư hạch Hodgkin và không Hodgkin, bệnh bạch cầu tủy cấp tính, ung thư tế bào mầm và ung thư biểu mô màng đệm, trong khi ung thư ở trẻ em có
thể chữa được bao gồm bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính, ung thư hạch Burkitt, khối u Wilms và ung thư cơ vân phôi.
Hóa trị liệu tân bổ trợ đề cập đến việc sử dụng hóa trị liệu ở những bệnh nhân bị ung thư cục bộ mà các liệu pháp thay thế tại chỗ, chẳng
hạn như phẫu thuật, tồn tại nhưng kém hiệu quả hoàn toàn. Hiện tại, liệu pháp tân bổ trợ thường được sử dụng nhiều nhất trong điều trị ung
thư hậu môn, ung thư bàng quang, ung thư vú, ung thư thực quản, ung thư thanh quản, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ
(NSCLC) và sarcoma tạo xương. Đối với một số bệnh lý, chẳng hạn như ung thư hậu môn, ung thư dạ dày thực quản, ung thư thanh quản và NCSLC,
lợi ích lâm sàng tối ưu có được khi hóa trị liệu được thực hiện đồng thời hoặc tuần tự với xạ trị. Mục tiêu của phương pháp tân bổ trợ là
làm giảm kích thước của khối u nguyên phát để việc phẫu thuật cắt bỏ sau đó có thể được thực hiện dễ dàng hơn. Ngoài ra, trong một số trường
hợp như ung thư trực tràng và ung thư thanh quản, việc sử dụng phương pháp điều trị kết hợp trước khi phẫu thuật có thể dẫn đến việc bỏ sót
các cơ quan quan trọng như trực tràng hoặc thanh quản. Trong hầu hết các trường hợp, hóa trị liệu bổ sung được đưa ra sau khi phẫu thuật đã
được thực hiện.
Một trong những vai trò quan trọng nhất của hóa trị ung thư là hỗ trợ cho các phương thức điều trị tại chỗ như phẫu thuật, và điều này
được gọi là hóa trị bổ trợ. Trong bối cảnh này, hóa trị liệu được thực hiện sau khi phẫu thuật đã được thực hiện và mục tiêu của hóa trị liệu
là giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ và toàn thân, đồng thời cải thiện khả năng sống sót chung của bệnh nhân.
Nói chung, các phác đồ hóa trị liệu có hoạt tính lâm sàng chống lại bệnh tiến triển có thể có khả năng chữa khỏi bệnh sau khi phẫu thuật cắt bỏ
khối u nguyên phát, miễn là sử dụng liều lượng và lịch trình thích hợp. Hóa trị bổ trợ có hiệu quả trong việc kéo dài cả thời gian sống không
bệnh (DFS) và thời gian sống toàn bộ (OS) ở bệnh nhân ung thư vú, ung thư ruột kết, ung thư dạ dày, NCSLC, khối u Wilms, u tế bào sao biệt
sản và sarcoma tạo xương. Bệnh nhân bị u ác tính nguyên phát có nguy cơ tái phát tại chỗ hoặc di căn toàn thân cao nhận được lợi ích lâm sàng
từ điều trị bổ trợ bằng tác nhân sinh học a-interferon, mặc dù điều trị này phải được thực hiện trong thời gian 1 năm để có hiệu quả lâm sàng
tối đa. Cuối cùng, các chất kháng nội tiết tố tamoxifen, anastrozole và letrozole có hiệu quả trong liệu pháp bổ trợ cho phụ nữ sau mãn kinh bị
ung thư vú giai đoạn đầu có khối u vú biểu hiện thụ thể estrogen (xem Chương 40 để biết thêm chi tiết ) . Tuy nhiên, vì các thuốc này có tác
dụng kìm tế bào hơn là diệt tế bào nên chúng phải được sử dụng lâu dài, với khuyến cáo tiêu chuẩn là thời hạn 5 năm.
VAI TRÒ CỦA CHU KỲ ĐỘNG HỌC TẾ BÀO VÀ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƯ
Các nguyên tắc chính của động học chu kỳ tế bào ban đầu được phát triển bằng cách sử dụng bệnh bạch cầu L1210 ở chuột làm hệ thống mô hình thử
nghiệm (Hình 54-1). Tuy nhiên, việc điều trị ung thư ở người bằng thuốc đòi hỏi sự hiểu biết rõ ràng về sự khác biệt giữa các đặc điểm của
bệnh bạch cầu ở loài gặm nhấm này và bệnh ung thư ở người, cũng như sự hiểu biết về sự khác biệt về tốc độ tăng trưởng của các mô đích bình
thường giữa chuột và người. Ví dụ, L1210 là một bệnh bạch cầu đang phát triển nhanh chóng với tỷ lệ tế bào tổng hợp DNA cao, được đo bằng sự
hấp thu của thymidine tritiated (chỉ số ghi nhãn). Bởi vì bệnh bạch cầu L1210 có tỷ lệ tăng trưởng là 100% (nghĩa là tất cả các tế bào của nó
đang tích cực phát triển qua chu kỳ tế bào), vòng đời của nó nhất quán và có thể dự đoán được. Dựa trên mô hình L1210 ở chuột, tác dụng gây
độc tế bào của thuốc chống ung thư tuân theo động học tiêu diệt tế bào log. Như vậy, một tác nhân nhất định sẽ được dự đoán sẽ tiêu diệt một
phần tế bào không đổi thay vì một số lượng không đổi.

HÌNH 54-1 Giả thuyết log-kill—mối quan hệ của số lượng tế bào khối u với thời gian chẩn đoán, triệu chứng, điều trị và tỷ lệ sống sót.
Ba cách tiếp cận thay thế để điều trị bằng thuốc được hiển thị để so sánh với quá trình phát triển khối u khi không điều trị (đường đứt
nét). Trong giao thức được sơ đồ ở trên cùng, việc điều trị (được chỉ định bằng các mũi tên) không được thực hiện thường xuyên và kết
quả được biểu hiện là kéo dài thời gian sống nhưng các triệu chứng tái phát giữa các đợt điều trị và cuối cùng là cái chết của bệnh nhân.
Phương pháp điều trị hóa trị kết hợp được sơ đồ hóa ở phần giữa được bắt đầu sớm hơn và chuyên sâu hơn. Việc tiêu diệt tế bào khối u
vượt quá khả năng tái phát triển, khả năng kháng thuốc không phát triển và kết quả “chữa khỏi”. Trong ví dụ này, việc điều trị đã được tiếp
tục trong thời gian dài sau khi tất cả các bằng chứng lâm sàng về bệnh ung thư đã biến mất (1-3 năm). Phương pháp này đã được chứng minh là
có hiệu quả trong điều trị bệnh bạch cầu cấp tính ở trẻ em, ung thư tinh hoàn và ung thư hạch Hodgkin. Trong sơ đồ điều trị ở gần cuối biểu
đồ, phẫu thuật sớm đã được sử dụng để loại bỏ khối u nguyên phát và hóa trị liệu bổ trợ chuyên sâu đã được thực hiện đủ lâu (lên đến 1 năm)
để loại bỏ các tế bào khối u còn lại bao gồm các vi di căn tiềm ẩn.
Do đó, nếu một liều cụ thể của một loại thuốc riêng lẻ dẫn đến tiêu diệt 3 log tế bào ung thư và giảm gánh nặng khối u từ IO10 xuống 107 tế
bào, thì cùng một liều được sử dụng với gánh nặng khối u 105 tế bào sẽ làm giảm khối lượng khối u xuống 102 tế bào. Do đó, việc tiêu diệt tế
bào là tỷ lệ thuận, bất kể gánh nặng khối u. Quy tắc cơ bản của hóa trị liệu—mối quan hệ nghịch đảo bất biến giữa số lượng tế bào và khả năng
chữa khỏi—được thiết lập với mô hình này và mối quan hệ này có thể áp dụng cho các khối u ác tính về huyết học khác.
Mặc dù sự phát triển của bệnh bạch cầu ở chuột mô phỏng động học tế bào theo cấp số nhân, nhưng dữ liệu mô hình toán học cho thấy hầu hết
các khối u rắn ở người không phát triển theo cấp số nhân như vậy. Kết hợp lại với nhau, dữ liệu thực nghiệm về bệnh ung thư rắn ở người hỗ trợ
mô hình Gompertzian về sự phát triển và hồi quy của khối u. Sự khác biệt quan trọng giữa Gompertzian và tăng trưởng theo cấp số nhân là phần
tăng trưởng của khối u không phải là hằng số với động lực học của Gompertzian mà thay vào đó giảm theo cấp số nhân theo thời gian (tăng trưởng
theo cấp số nhân phù hợp với sự chậm phát triển theo cấp số nhân, do hạn chế cung cấp máu và các yếu tố khác). Phần tăng trưởng đạt cực đại khi
khối u đạt khoảng một phần ba kích thước tối đa của nó. Theo mô hình của Gompertzian, khi một bệnh nhân bị ung thư tiến triển được điều trị,
khối u sẽ lớn hơn, tỷ lệ tăng trưởng của nó thấp và do đó, tỷ lệ tế bào bị tiêu diệt là nhỏ. Một đặc điểm quan trọng của sự phát triển của
Gompertzian là phản ứng với hóa trị liệu ở các khối u nhạy cảm với thuốc phụ thuộc phần lớn vào vị trí của khối u trong đường cong tăng trưởng
cụ thể của nó.
Thông tin về động học tế bào và dân số của tế bào ung thư giải thích một phần hiệu quả hạn chế của hầu hết các loại thuốc chống ung thư
hiện có. Sơ đồ tóm tắt động học chu trình tế bào được trình bày trong Hình 54-2. Thông tin này có liên quan đến phương thức tác dụng, chỉ định
và lịch trình của các loại thuốc đặc hiệu cho chu kỳ tế bào (CCS) và không đặc hiệu cho chu kỳ tế bào (CCNS) Các tác nhân thuộc hai nhóm chính
này được tóm tắt trong Bảng 54-1 .
BẢNG 54-1 Hiệu ứng chu kỳ tế bào của các loại thuốc chống ung thư chính.
Chu kỳ tế bào-Không đặc hiệu

Tác nhân cụ thể theo chu kỳ tế bào (CCS)
(CCNS) Đại lý
Kiến (chất chuyển hóa (pha S) tác nhân alkyl hóa

Capecitabin thuốc thay thế
c lad ri bine chuột lang Benda
clofarabin Busulfan
Cytarabine <ara-C) carmustine

Fludarabine Chlorambucil
5-Fluorouracil (S-FU) Cy lophosphamid e

Gửi cho tôi itabine Dacarbazine
6-Mercaptopurin (6-MP) Lomustine

Methotrexat (MTX) Mechlorethamrne
Nelarabi Melphalan
Pralatrexate temozolomide
6-THioguanine (6-TG) Thiotepa
Chất ức chế topoisomerase II (pha G,-S) kháng sinh chống ung thư
Etoposide
Dactinomycin
Mitomycin
Thuốc ức chế topoisomerase 1 Chất tương tự bạch kim
(Camptothecin, GJ-M)
carboplatin
Irinotecan Cisplatin
Topotecan Oxaliplatin
Taxanes giai đoạn CM) Anthracycline

Gắn với albumin: paclitaxel Daunorubicin
Cabazitaxel Doxorubicin
docetaxel Epirubicin
Paclitaxel Idarubicin
M itoxantrone
Vinca alkaloid (pha M)

Vinblastin
cây nho
vinorelbin
Giai đoạn CM ức chế kháng vi ống)

Ixabeprlone
Eribulin
Kháng sinh chống khối u ( giai đoạn G;-M)
Bleomycin
HÌNH 54-2 Chu kỳ tế bào và bệnh ung thư. Mô tả khái niệm về các giai đoạn của chu kỳ tế bào mà tất cả các tế bào—bình thường và tân sinh—phải trải
qua trước và trong quá trình phân chia tế bào. Tỷ lệ phần trăm được đưa ra đại diện cho tỷ lệ phần trăm thời gian gần đúng dành cho mỗi giai đoạn
bởi một tế bào ác tính điển hình; Tuy nhiên, thời lượng của Gb có thể thay đổi rõ rệt. Nhiều loại thuốc chống ung thư hiệu quả tác động lên các tế
bào đang đi qua chu kỳ tế bào và được gọi là thuốc đặc hiệu cho chu kỳ tế bào (CCS) (xem Bảng 54-1). Nhóm tác nhân thứ hai được gọi là thuốc không
đặc hiệu cho chu kỳ tế bào (CCNS) có thể khử trùng các tế bào khối u cho dù chúng đang quay vòng hay nghỉ ngơi trong ngăn Go . Thuốc CCNS có thể tiêu
diệt cả tế bào Đi và đi xe đạp (mặc dù tế bào đi xe đạp nhạy cảm hơn).
Vai trò của sự kết hợp thuốc Với những trường hợp ngoại
lệ hiếm gặp (ví dụ: ung thư biểu mô màng đệm và ung thư hạch Burkitt), các loại thuốc đơn lẻ với liều lượng có thể dung nạp được về mặt lâm sàng đã
không thể chữa khỏi bệnh ung thư. Vào những năm 1960 và đầu những năm 1970, phác đồ phối hợp thuốc đã được phát triển dựa trên các hoạt động sinh hóa
đã biết của các loại thuốc chống ung thư sẵn có hơn là hiệu quả lâm sàng của chúng. Tuy nhiên, những chế độ như vậy phần lớn không hiệu quả. Kỷ
nguyên của hóa trị liệu kết hợp hiệu quả bắt đầu khi một số loại thuốc tích cực từ các nhóm khác nhau có sẵn để sử dụng kết hợp trong điều trị bệnh
bạch cầu cấp tính và u lympho. Sau thành công ban đầu này với các khối u ác tính về huyết học, hóa trị liệu kết hợp đã được mở rộng để điều trị các
khối u rắn.
Việc sử dụng hóa trị kết hợp rất quan trọng vì nhiều lý do. Đầu tiên, nó cung cấp khả năng tiêu diệt tế bào tối đa trong phạm vi độc tính mà vật
chủ chịu đựng được đối với mỗi loại thuốc miễn là liều lượng không bị ảnh hưởng. Thứ hai, nó cung cấp phạm vi tương tác rộng hơn giữa thuốc và tế
bào khối u với các bất thường di truyền khác nhau trong quần thể khối u không đồng nhất. Cuối cùng, nó có thể ngăn chặn hoặc làm chậm sự phát triển
tiếp theo của kháng thuốc tế bào. Các nguyên tắc tương tự áp dụng cho việc điều trị các bệnh nhiễm trùng mãn tính, chẳng hạn như HIV và bệnh lao.
Một số nguyên tắc đã hướng dẫn việc lựa chọn thuốc trong các phối hợp thuốc hiệu quả nhất và chúng cung cấp một mô hình cho sự phát triển của các
chương trình điều trị bằng thuốc mới.
1. Hiệu quả: Chỉ những loại thuốc được biết là có hiệu quả phần nào khi được sử dụng đơn lẻ để chống lại một khối u nhất định mới được chọn để sử dụng trong
sự kết hợp. Nếu có sẵn, các loại thuốc tạo ra sự thuyên giảm hoàn toàn ở một số bệnh nhân được ưu tiên hơn những loại chỉ tạo ra phản ứng một
phần.
2. Độc tính: Khi có sẵn một số loại thuốc thuộc nhóm nhất định và có hiệu quả như nhau, một loại thuốc nên được lựa chọn trên cơ sở
độc tính không chồng chéo với độc tính của các loại thuốc khác trong sự kết hợp. Mặc dù sự lựa chọn như vậy dẫn đến phạm vi tác dụng phụ rộng
hơn, nhưng nó giảm thiểu nguy cơ tác dụng chết người do nhiều loại thuốc khác nhau gây ra cho cùng một hệ thống cơ quan và cho phép cường độ
liều được tối đa hóa.
3. Phác đồ tối ưu: Thuốc nên được sử dụng với liều lượng và lịch trình tối ưu, đồng thời nên phối hợp thuốc vào thời điểm thích hợp nhất.
các khoảng nhất quán. Vì khoảng thời gian dài giữa các chu kỳ ảnh hưởng tiêu cực đến cường độ liều, khoảng thời gian không điều trị giữa các
chu kỳ phải là thời gian ngắn nhất cần thiết để phục hồi mô đích bình thường nhạy cảm nhất, thường là xương.
tuỷ.
4. Cơ chế tương tác: Cần hiểu rõ về cơ chế tác dụng sinh hóa, phân tử, dược động học.
cơ chế tương tác giữa các loại thuốc riêng lẻ trong một sự kết hợp nhất định, để cho phép đạt được hiệu quả tối đa. Việc loại bỏ một loại
thuốc khỏi sự kết hợp có thể cho phép phát triển quá mức bởi một bản sao khối u nhạy cảm với loại thuốc đó và kháng với các loại thuốc khác trong
sự kết hợp.
5. Tránh tự ý thay đổi liều lượng: Việc tự ý giảm liều lượng của một thuốc có hiệu quả để thêm các thuốc khác kém hiệu quả hơn có thể làm giảm liều
của thuốc có hiệu quả cao nhất xuống dưới ngưỡng hiệu quả và làm mất khả năng chữa bệnh của phối hợp. ở một bệnh nhân nhất định.
Các yếu tố về liều lượng
Cường độ liều lượng là một trong những yếu tố chính hạn chế khả năng chữa khỏi bệnh của hóa trị hoặc xạ trị. Như đã mô tả trong Chương
2, đường cong liều lượng-phản ứng trong các hệ thống sinh học thường có hình dạng sigmoidal, với một ngưỡng, một pha tuyến tính và một
pha bình nguyên. Đối với hóa trị liệu, tính chọn lọc của liệu pháp phụ thuộc vào sự khác biệt giữa đường cong phản ứng liều của mô bình
thường và mô khối u. Trong các mô hình động vật thí nghiệm, đường cong phản ứng với liều lượng thường dốc trong pha tuyến tính và việc
giảm liều khi khối u ở pha tuyến tính của đường cong phản ứng với liều lượng hầu như luôn dẫn đến mất khả năng chữa khỏi khối u hiệu quả
trước khi giảm hoạt động chống khối u được quan sát thấy. Mặc dù sự thuyên giảm hoàn toàn tiếp tục được quan sát thấy khi giảm liều xuống
thấp nhất là 20% liều tối ưu, các tế bào khối u còn sót lại có thể không được loại bỏ hoàn toàn, do đó cho phép tái phát cuối cùng.
Bởi vì thuốc chống ung thư có liên quan đến độc tính, các bác sĩ lâm sàng thường kêu gọi tránh độc tính cấp tính bằng cách đơn giản là
giảm liều hoặc tăng khoảng thời gian giữa mỗi chu kỳ điều trị. Tuy nhiên, việc điều chỉnh liều theo kinh nghiệm như vậy là nguyên nhân
chính dẫn đến thất bại điều trị ở những bệnh nhân có khối u nhạy cảm với thuốc.
Mối quan hệ tích cực giữa cường độ liều lượng và hiệu quả lâm sàng đã được ghi nhận trong một số khối u rắn, bao gồm ung thư buồng
trứng, vú, phổi và ruột kết giai đoạn cuối, cũng như trong các khối u ác tính về huyết học, chẳng hạn như u lympho. Hiện tại, có ba cách
tiếp cận chính để cung cấp hóa trị liệu với liều lượng cao. Cách tiếp cận đầu tiên, leo thang liều lượng, liên quan đến việc tăng liều
lượng của các tác nhân chống ung thư tương ứng. Chiến lược thứ hai là sử dụng các tác nhân chống ung thư theo cách tăng liều bằng cách
giảm khoảng thời gian giữa các chu kỳ điều trị, trong khi cách tiếp cận thứ ba liên quan đến việc lập kế hoạch tuần tự cho các tác nhân
đơn lẻ hoặc phác đồ kết hợp. Mỗi chiến lược này hiện đang được áp dụng cho nhiều loại ung thư rắn, bao gồm vú, đại trực tràng và NSCLC,
và nói chung, các chế độ điều trị liều cao như vậy đã cải thiện đáng kể kết quả lâm sàng.
KHÁNG THUỐC
Một vấn đề cơ bản trong hóa trị liệu ung thư là sự phát triển của kháng thuốc tế bào. Đề kháng nguyên phát hoặc cố hữu đề cập đến tình
trạng kháng thuốc trong trường hợp không tiếp xúc trước với các tác nhân tiêu chuẩn có sẵn. Sự hiện diện của kháng thuốc cố hữu lần đầu
tiên được đề xuất bởi Goldie và Coleman vào đầu những năm 1980 và được cho là do sự mất ổn định của bộ gen liên quan đến sự phát triển
của hầu hết các bệnh ung thư. Ví dụ, đột biến gen ức chế khối u thep53 xảy ra ở 50% các khối u ở người.
Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đã chỉ ra rằng việc mất chức năng của p53 dẫn đến khả năng kháng xạ trị cũng như kháng nhiều loại
chất chống ung thư. Khiếm khuyết trong họ enzyme sửa chữa không phù hợp, có liên quan chặt chẽ với sự phát triển của ung thư đại trực
tràng gia đình và lẻ tẻ, có liên quan đến khả năng kháng một số tác nhân chống ung thư không liên quan, bao gồm fluoropyrimidine,
thiopurine và cisplatin/carboplatin. Ngược lại với kháng nguyên phát, kháng thu được phát triển để đáp ứng với việc tiếp xúc với một tác
nhân chống ung thư nhất định. Về mặt thực nghiệm, kháng thuốc có thể đặc hiệu cao đối với một loại thuốc và thường dựa trên sự thay đổi
cụ thể trong bộ máy di truyền của một tế bào khối u nhất định với sự khuếch đại hoặc tăng biểu hiện của một hoặc nhiều gen. Trong các
trường hợp khác, một kiểu hình đa kháng thuốc xảy ra, liên quan đến sự biểu hiện gia tăng của gen MDR1, gen này mã hóa một glycoprotein
vận chuyển bề mặt tế bào (P-glycoprotein, xem Chương 5 ) . Hình thức kháng thuốc này dẫn đến tăng cường dòng thuốc và giảm tích lũy nội
bào của một loạt các chất chống ung thư không liên quan về cấu trúc, bao gồm anthracycline, vinca alkaloid, taxan, camptothecin,
epipodophyllotoxin và thậm chí cả chất ức chế phân tử nhỏ, chẳng hạn như imatinib.
■ DƯỢC LÝ CƠ BẢN CỦA THUỐC HÓA TRỊ UNG THƯ
CÁC TÁC NHÂN Kiềm hóa Các tác nhân alkyl
hóa hữu ích về mặt lâm sàng (Hình 54-3) có cấu trúc chứa bis(chloroethyl)amine, ethyleneimine, hoặc hợp chất nitrosourea, và chúng được
phân loại thành nhiều nhóm khác nhau. Trong số các amin bis(chloroethyl), cyclophosphamide, mechlorethamine, melphalan và chlorambucil là
hữu ích nhất. Ifosfamide có liên quan chặt chẽ với cyclophosphamide nhưng có phổ hoạt động và độc tính hơi khác. Thiotepa và busulfan lần
lượt được sử dụng để điều trị ung thư vú và ung thư buồng trứng và bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính. Các nitrosourea chính là carmustine
(BCNU) và lomustine (CCNU).
Bi$(clo04(hyl)amlnử& Nitrosourea
CHc.CHr.CI / r
R—N \ /
NH
o=c
\ . .
N—CH2—CHjCI
Ố=N
Trong đó R Ĩ3:
— CHJCHJCI
c ye tôi oph crsp BCNU
(carmustine)
CH3-
Mtìchlaroĩh amin
alkyl suitor ale
CCNU
(lornusllne) Ọ
H CH5—O—s—CHa L.
ỷ
0
CH2
CH, P
tôi N.
CH,—O—S—CHa
4 =3
Methyl-CCNU
Mèlphalati {semustlnej
Lilian xe buýt
HÌNH 54-3 Cấu trúc của các loại tác nhân alkyl hóa chính.
Cơ chế hoạt động
Là một nhóm, các tác nhân alkyl hóa phát huy tác dụng gây độc tế bào của chúng thông qua việc chuyển các nhóm alkyl của chúng sang các thành phần tế bào khác nhau.
Alkyl hóa DNA trong nhân có thể đại diện cho các tương tác chính dẫn đến chết tế bào. Tuy nhiên, những loại thuốc này phản ứng
hóa học với các nhóm sulfhydryl, amino, hydroxyl, carboxyl và phosphate của các nucleophile tế bào khác. Cơ chế hoạt động chung
của những loại thuốc này liên quan đến sự tuần hoàn nội phân tử để tạo thành ion ethyleneimonium có thể trực tiếp hoặc thông qua
sự hình thành ion carbonium chuyển một nhóm alkyl sang thành phần tế bào (Hình 54-4). Ngoài quá trình alkyl hóa, một cơ chế thứ
cấp xảy ra với nitrosourea liên quan đến quá trình carbamoyl hóa dư lượng lysine của protein thông qua sự hình thành các isocyanate.
HÌNH 54-4 Cơ chế alkyl hóa DNA guanine. Amin bis(chloroethyl) tạo thành ion ethyleneimonium phản ứng với bazơ như N7 của guanine trong
DNA, tạo ra purine alkyl hóa. Quá trình alkyl hóa gốc guanine thứ hai, thông qua cơ chế được minh họa, dẫn đến liên kết ngang của các chuỗi
DNA.
Vị trí chính của alkyl hóa trong DNA là vị trí N7 của guanine; tuy nhiên, các bazơ khác cũng bị alkyl hóa mặc dù ở mức độ thấp hơn, bao
gồm N1 và N3 của adenine, N3 của cytosine và 06 của guanine, cũng như các nguyên tử photphat và các protein liên kết với DNA. Các tương tác
này có thể xảy ra trên một sợi đơn hoặc trên cả hai sợi DNA thông qua liên kết chéo, vì hầu hết các tác nhân alkyl hóa chính là lưỡng tính,
với hai nhóm phản ứng. Quá trình alkyl hóa guanine có thể dẫn đến đánh mã sai thông qua sự bắt cặp bazơ bất thường với thymine hoặc khử
purin bằng cách cắt bỏ dư lượng guanine. Hiệu ứng thứ hai dẫn đến sự đứt gãy chuỗi DNA thông qua sự phân cắt của xương sống phốt phát
đường của DNA. Liên kết chéo của DNA dường như có tầm quan trọng lớn đối với hoạt động gây độc tế bào của các tác nhân alkyl hóa và các tế
bào sao chép dễ bị ảnh hưởng nhất bởi các loại thuốc này. Do đó, mặc dù các tác nhân alkyl hóa không đặc hiệu cho chu kỳ tế bào, nhưng các
tế bào dễ bị alkyl hóa nhất vào cuối G | và s các giai đoạn của chu kỳ tế bào.
Sức chống cự
Cơ chế đề kháng mắc phải đối với các tác nhân alkyl hóa có thể liên quan đến việc tăng khả năng sửa chữa các tổn thương DNA thông qua tăng
biểu hiện và hoạt động của các enzym sửa chữa DNA, giảm vận chuyển thuốc alkyl hóa vào tế bào và tăng biểu hiện hoặc hoạt động của glutathione
và các protein liên quan đến glutathione. là cần thiết để liên hợp tác nhân alkyl hóa, hoặc tăng hoạt tính glutathione S-transferase, xúc tác
cho quá trình liên hợp.
Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ thường liên quan đến các tác nhân alkyl hóa thường liên quan đến liều lượng và xảy ra chủ yếu ở các mô đang phát triển
nhanh như tủy xương, đường tiêu hóa và hệ thống sinh sản. Buồn nôn và nôn có thể là một vấn đề nghiêm trọng với một số tác nhân này. Ngoài
ra, chúng là chất gây mụn nước mạnh và có thể làm hỏng các mô tại vị trí sử dụng cũng như gây độc tính toàn thân. Là một nhóm, các tác nhân
alkyl hóa có bản chất gây ung thư và làm tăng nguy cơ mắc các khối u ác tính thứ phát, đặc biệt là bệnh bạch cầu tủy cấp tính.
Cyclophosphamide là một trong những tác nhân alkyl hóa được sử dụng rộng rãi nhất. Một trong những lợi thế tiềm năng của hợp chất này
liên quan đến khả dụng sinh học đường uống cao. Kết quả là, nó có thể được sử dụng qua đường uống và đường tĩnh mạch với hiệu quả lâm sàng
như nhau. Nó không hoạt động ở dạng ban đầu và phải được kích hoạt thành dạng gây độc tế bào bởi các enzym của microsome gan (Hình 54-5).
Hệ thống oxidase chức năng hỗn hợp cytochrom P450 chuyển đổi cyclophosphamide thành 4-hydroxycyclophosphamide, ở trạng thái cân bằng với
aldophosphamide. Các chất chuyển hóa có hoạt tính này được đưa đến cả khối u và mô bình thường, nơi xảy ra sự phân cắt aldophosphamide
không do enzym để tạo thành các dạng gây độc tế bào—mù tạt photphoramide và acrolein—xảy ra. Gan dường như được bảo vệ thông qua sự hình
thành enzym của các chất chuyển hóa không hoạt động 4-ketocyclophosphamide và carboxyphosphamide.
NiCH2CH2Cl^
CH HJN p
CyclophosptiarnldQ
chj
CH5—0
sắc
tố gan AldúphoỉptlEirnidử
{â£ti^}
CH,— CH — CHO
Í-Hydioxycy tlủ ph ữsptiam I de Acrolein (gây độc tế bào}
(aclhto)
N(CH3CH2Cb)?
Carboxyphos ptiami de
(iíiaclntì)
H/lp
HO NfCH^CrtpiJ;
Phosphflramlde mustiird
4- Ketocyctophosph amldt' đóng băng)
[Không hoạt động]
HÌNH 54-5 Chuyển hóa Cyclophosphamide.
Độc tính chính của các tác nhân alkyl hóa riêng lẻ được nêu trong Bảng 54-2 và được thảo luận dưới đây.
BẢNG 54-2 Các tác nhân alkyl hóa và các chất tương tự bạch kim: Hoạt tính lâm sàng và độc tính.
Chất alkyl hóa Cơ chế hành động Ứng dụng lâm sàng! Độc tính cấp tính Độc tính bị trì hoãn
MfthlmeiluimiM dạng* DNA UỒH imh Hodọkln 1 và không Hodgbni Nauwaandvomiteig Trung bình dfpflHMon của iMuhúrg m Hslutewn ỡl u
lympho lynthrm nnđíurkbọrt công thức máu; crtnwvr

doớ*Zi pi oducc
Gioonibutil Tương tựMnlxh* CLL và u lympho không Mainraandvuiiiitmg ujMBrc xương manow derewion
với Irukope
Hodgkin Brett! hủy bỏ, ung
Cydophoiphamidt Same Milbow thư trứng. Nauwa và ung thư hạch không Hodgkinj. nifl.thrombocywpwA. xnd
cu. mô mềm u'toffA blading; rụng tóc và
hemwrhagk cyrtfii thỉnh
npvrobltMQnu. W) Vm khối u. ung thoảng xảy ra với
thư lhabdomyosarcoma cytlophmphantidr. cytti

Hauwa tic có thể được prvwttKl
SendamuitMX $MW» uiwrr QL hOflHôdạidh\ lyntphiMr
andvorrwtmg với đủ buujttan h attocutad
MclphaUn sân bay Sanseas Muftiph* u tủy. lưỡi trích Buồn nôn và với ilun pegmcnhtiOn. aind
buồng trứng fxwd C
xơ phổi và Irenal
Samuiatovr irtmffKiency
ihwtepn Ung thư vú, buồng trứng UIKM. Nausu
MW ung thư bàng quang chính thức vommng
Nau-ir* írtd
8uujdan tanrai ở trên CM
vủrtuting
Ung thư não. Hodgkin 1 và Làm thế nào * aixl
carmuumc Giống m ở trên Mytrbiuppmww; hiếm khi
không vommg
Bệnh ung thư gan IhU'rUrtiil lungdirfair
andlntffltitiill nophufn
lomuilirt JI tương tự ở trên Bramtartteí Tên j Abd vtmihftj
afounww Tương tự » ở trên Ung thư Qiiiian

Nautwandvonunog Mytbjupprwwn. bệnh thần
kinh penphffil ftu likeki
tyndrume
MfthyUtn OrrA và Buồn nôn và

temorotomdr CAMar não, khối u ác tính MyidcnuppfBtionmild
inhitMii nôn nhức đầu
DMA synthnn và chức và mệt mỏi* etewten trong hvw
năng hàm im hữt&
hệ thống thần tìtúlMt

MethyWtt DMA và ức
ftocarwiM Ung thư hạch Hodgkin 1 và không MyelomwrBUon
chế ONA tynUtf m và kinh bẩm sinh
chức năng Mrthytaiei Hodgkini, ung thư hạch Hodgkin dffxmion hypenwiitnityrnKtiom
ONA và ức chế!
lần lượt. mdanoiru mềm tHiue NauM'a và nôn
Llacartjarw MyriowppN»Mon cmtial
sarcoma mửa
ONAsynttiom và chức nwwwny«« towjty w*h bệnh
năng
thần kinh, d'axia thờvà
ơ,rối
loạn bệnh thần kinh ngoại
Coll không inull và ụall cell Nauira và biên Nophrotọncity, ữtO'

Cnpbtin hình thành ntrartnind và phổi ifttawandDNA tmi-tafa. unttf,
ung thư âm hộ, ràng buộc bàng nôn mửa trmnly.rwi V? df ti
quang
ung thư đầu và cổ, trứng/
un (jncer. g«im Citi
Buồn nôn và
Catbopliun SameMtnptam Non wuil cril và nôn ở phổi tế bào thành (»tn Mydoiupofflswn: lamly
brraM ranew.
hhdek! rawer, hf*d và ned ung thư. pcnplMfial niiwopathy
ienilKUuCity.hirpaw
ung thư buồng trứng dydunebun Ung thư đại
OullpUtm 5.Wfldspbtin tràng*bl, giiboeiopha NauwAandvontibogWyelonippfMuOri

địa chỉ piriCFHfcflHKiH krryngọphírynqiral pmiphf lai M<n«My (Bệnh
thần kinh Ịyỉệõhệtiâi, durrlwu
at (Mocw I jmpiwytr MMHU (ML dvomc myti&xwai knAffliu

NITROSOOUREAS
Những loại thuốc này dường như không kháng chéo với các chất alkyl hóa khác; tất cả đều yêu cầu chuyển hóa sinh học, xảy ra do sự phân hủy không
có enzym, thành các chất chuyển hóa có cả hoạt tính alkyl hóa và carbamoyl hóa. Nitrosourea có khả năng hòa tan trong lipid cao và có thể dễ dàng
vượt qua hàng rào máu não, làm cho chúng có hiệu quả trong điều trị khối u não. Mặc dù phần lớn các alkyl hóa bởi nitrosourea nằm ở vị trí N7 của
guanine trong DNA, nhưng alkylatioi quan trọng chịu trách nhiệm gây độc tế bào dường như nằm ở vị trí 06 của guanine, dẫn đến liên kết chéo GC
trong DNA. Sau khi uống lomustine, nồng độ cao nhất trong huyết tương của các chất chuyển hóa xuất hiện trong vòng 1-4 giờ; nồng độ hệ thống thần
kinh trung ương đạt 30-40% hoạt động có trong huyết tương. Bài tiết nước tiểu dường như là con đường chính để loại bỏ khỏi cơ thể. Một loại
nitrosourea có chứa đường tự nhiên, streptozocin, rất thú vị vì nó ít gây độc cho tủy xương. Tác nhân này có hoạt động trong điều trị ung thư
biểu mô tế bào đảo tiết insulin của tuyến tụy.
TÁC NHÂN ALKYLATE KHÔNG CỔ ĐIỂN
Một số hợp chất khác có cơ chế hoạt động liên quan đến quá trình alkyl hóa DNA như cơ chế hoạt động gây độc tế bào của chúng. Những tác nhân
này bao gồm procarbazine, dacarbazine và bentamustine. Các hoạt động lâm sàng và độc tính của chúng được liệt kê trong Bảng 54-2.
Procarbazine
Procarbazine là một dẫn xuất methylhydrazine hoạt động bằng đường uống, và trong môi trường lâm sàng, nó được sử dụng trong chế độ điều trị kết hợp
cho bệnh ung thư hạch Hodgkin và không Hodgkin cũng như các khối u não.
Cơ chế hoạt động chính xác của procarbazine là không chắc chắn; tuy nhiên, nó ức chế sinh tổng hợp DNA, RNA và proteii; kéo dài xen kẽ; và
tạo ra các đoạn nhiễm sắc thể. Quá trình chuyển hóa oxy hóa của thuốc này bằng các enzyme microsome tạo ra azoprocarbazine và H2O2, có thể là
nguyên nhân gây ra sự phân cắt chuỗi DNA. Một loạt các chất chuyển hóa thuốc khác được hình thành có thể gây độc tế bào.
Một chất chuyển hóa là chất ức chế monoamine oxidase (MAO) yếu, và các tác dụng phụ có thể xảy ra khi dùng procarbazine cùng với các chất ức chế
MAO khác cũng như với các thuốc cường giao cảm, thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc kháng histamine, thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương,
thuốc trị đái tháo đường, rượu và tyramine- đựng thức ăn.
Nguy cơ ung thư thứ cấp ở dạng bệnh bạch cầu cấp tính tăng lên và khả năng gây ung thư của nó được cho là cao hơn
so với hầu hết các tác nhân alkyl hóa khác.
Dacarbazine
Dacarbazine là một hợp chất tổng hợp có chức năng như một tác nhân alkyl hóa sau khi kích hoạt chuyển hóa ở gan bằng cách khử N oxy hóa thành
dẫn xuất monomethyl. Chất chuyển hóa này tự phân hủy thành diazomethane, tạo ra ion metyl carbonium được cho là loài gây độc tế bào chính.
Dacarbazine được dùng ngoài đường tiêu hóa và được sử dụng trong điều trị u hắc tố ác tính, u lympho Hodgkin, sarcom mô mềm và u nguyên bào thần
kinh. Độc tính giới hạn liều chính là ức chế tủy, nhưng buồn nôn và nôn có thể nghiêm trọng trong một số trường hợp. Tác nhân này là một chất gây
mụn nước mạnh và phải cẩn thận để tránh thoát mạch trong quá trình dùng thuốc.
Bendamustine
Bendamustine là một tác nhân alkyl hóa lưỡng tính bao gồm một vòng benzimidazole purine và một nửa mù tạt nitơ. Cũng như các tác nhân alkyl hóa
khác, nó hình thành các liên kết chéo với DNA dẫn đến đứt gãy chuỗi đơn và chuỗi kép, dẫn đến ức chế tổng hợp và chức năng của tc. Phân tử này
cũng ức chế các trạm kiểm soát phân bào và gây ra thảm họa phân bào, dẫn đến chết tế bào. Đáng chú ý, tính kháng chéo giữa bendamustine và các
chất alkyl hóa khác chỉ là một phần, do đó cung cấp cơ sở hợp lý cho tác dụng lâm sàng của nó mặc dù có sự phát triển tính kháng với các chất
alkyl hóa khác. Tác nhân này được chấp thuận sử dụng trong bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính, với hoạt tính cũng được quan sát thấy trong ung
thư hạch Hodgkin và không Hodgkin, đa u tủy và ung thư vú. Các độc tính giới hạn liều chính bao gồm ức chế tủy và buồn nôn và nôn nhẹ. Hiếm khi
xảy ra phản ứng quá mẫn khi tiêm truyền, phát ban da và các phản ứng da khác.
TƯƠNG TỰ BẠCH KIM
Ba chất tương tự bạch kim hiện đang được sử dụng trong thực hành lâm sàng: cisplatin, carboplatin và oxaliplatin. Cisplatin (cis
diamminedichloroplatinum [II]) là một phức hợp kim loại vô cơ ban đầu được phát hiện thông qua một quan sát tình cờ rằng các phức hợp bạch kim
trung tính đã ức chế sự phân chia và phát triển dạng sợi của Escherichia coli. Một số chất tương tự bạch kim sau đó đã được tổng hợp. Mặc dù cơ
chế hoạt động chính xác của các chất tương tự bạch kim vẫn chưa rõ ràng, nhưng chúng được cho là có tác dụng gây độc tế bào theo cách tương
tự như các tác nhân alkyl hóa. Như vậy, chúng tiêu diệt các tế bào khối u trong tất cả các giai đoạn của chu kỳ tế bào và liên kết DNA thông qua
việc hình thành các liên kết ngang giữa các sợi và giữa các sợi, do đó dẫn đến ức chế chức năng và tổng hợp DNA. ràng buộc chính
vị trí N7 của guanine, nhưng tương tác đồng hóa trị với vị trí N3 của adenine và vị trí 06 của cytosine cũng có thể xảy ra.
Ngoài việc nhắm mục tiêu DNA, các chất tương tự bạch kim của thí nghiệm này đã được chứng minh là liên kết với cả protein tế
bào chất và protein nhân, điều này cũng có thể góp phần vào tác dụng gây độc tế bào và chống khối u của chúng. Các phức hợp bạch
kim dường như phối hợp với một số loại thuốc chống ung thư khác, bao gồm các chất alkyl hóa, fluoropyrimidine và taxan. Các độc
tính chính của các chất tương tự bạch kim riêng lẻ được nêu trong Bảng 54-2.
H3N^ CI
Rt HgN7 XCI
TÔI
Cisplatin
Cisplatin có hoạt tính chống khối u chủ yếu trong nhiều loại khối u rắn, bao gồm ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và tế
bào nhỏ, ung thư thực quản và dạ dày, ung thư đường mật, ung thư đầu và cổ, và ung thư hệ tiết niệu sinh dục, đặc biệt là ung
thư tinh hoàn, buồng trứng và bàng quang. Khi được sử dụng trong phác đồ kết hợp, liệu pháp dựa trên cisplatin đã dẫn đến việc
chữa khỏi bệnh ung thư tinh hoàn không có tinh hoàn. Cisplatin và các chất tương tự bạch kim khác được thải trừ rộng rãi qua thận và bài tiết qua
nước tiểu. Do đó, cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân rối loạn chức năng thận.
Carboplatin là một chất tương tự bạch kim thế hệ thứ hai có cơ chế hoạt động gây độc tế bào, cơ chế kháng thuốc và dược lý lâm sàng giống hệt
với cơ chế được mô tả cho cisplatin. Cũng như cisplatin, carboplatin có phổ tác dụng rộng đối với nhiều loại khối u rắn. Tuy nhiên, trái ngược với
cisplatin, nó biểu hiện độc tính trên thận và đường tiêu hóa ít hơn đáng kể. Độc tính giới hạn liều chính của nó là ức chế tủy. Do đó, nó đã được sử
dụng rộng rãi trong các phác đồ cấy ghép để điều trị các khối u ác tính về huyết học khó chữa. Hơn nữa, vì liệu pháp carboplatin không cần hydrat hóa
mạnh qua đường tĩnh mạch, nên carboplatin được coi là một chất dễ sử dụng hơn cho bệnh nhân, và do đó, nó đã thay thế cisplatin trong các chế độ hóa
trị liệu kết hợp khác nhau.
Oxaliplatin là một chất tương tự bạch kim diaminocyclohexane thế hệ thứ ba. Cơ chế hoạt động và dược lý lâm sàng của nó giống hệt với cisplatin
và carboplatin. Tuy nhiên, các khối u kháng cisplatin hoặc carboplatin trên cơ sở khiếm khuyết sửa chữa không phù hợp không kháng chéo với oxaliplatin
và phát hiện này có thể giải thích hoạt động của hợp chất bạch kim này trong ung thư đại trực tràng. Oxaliplatin ban đầu được chấp thuận sử dụng như
liệu pháp bậc hai kết hợp với fluoropyrimidine 5-fluorouracil (5-FU) và leucovorin, được gọi là phác đồ FOLFOX, cho bệnh ung thư đại trực tràng di căn.
Phác đồ FOLFOX có nhiều lần lặp lại, hiện đã trở thành phác đồ kết hợp được sử dụng rộng rãi nhất trong điều trị bước một cho bệnh ung thư đại trực
tràng tiến triển.
Ngoài ra, phác đồ này còn được sử dụng rộng rãi trong điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III và ung thư đại tràng giai đoạn II nguy cơ cao.
Hoạt động lâm sàng cũng đã được quan sát thấy ở các bệnh ung thư đường tiêu hóa khác, chẳng hạn như ung thư tuyến tụy, dạ dày thực quản và tế bào gan.
Độc tính thần kinh là độc tính giới hạn liều chính, và nó được biểu hiện bằng bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên. Có hai dạng nhiễm độc thần kinh,
một dạng cấp tính thường khởi phát và trầm trọng hơn khi tiếp xúc với lạnh, và một dạng mãn tính phụ thuộc vào liều lượng.
Mặc dù dạng mãn tính này phụ thuộc vào liều tích lũy của thuốc được sử dụng, nhưng nó có xu hướng hồi phục, trái ngược với độc tính thần kinh do
cisplatin gây ra.
ANTIMETABOLITES Sự phát triển của các
loại thuốc có tác động lên quá trình chuyển hóa trung gian của các tế bào đang tăng sinh là rất quan trọng cả về mặt khái niệm và lâm sàng. Trong khi
các đặc tính sinh hóa duy nhất cho tất cả các tế bào ung thư vẫn chưa được phát hiện, có một số khác biệt về số lượng trong quá trình trao đổi chất
giữa tế bào ung thư và tế bào bình thường khiến tế bào ung thư nhạy cảm hơn với các chất chống chuyển hóa. Nhiều tác nhân trong số này đã được thiết
kế và tổng hợp hợp lý dựa trên kiến thức về các quá trình quan trọng của tế bào liên quan đến sinh tổng hợp DNA. Các chất chống chuyển hóa riêng lẻ và
phổ lâm sàng và độc tính tương ứng của chúng được trình bày trong Bảng 54-3 và được thảo luận dưới đây.
BẢNG 54-3 Chất chống chuyển hóa: Hoạt tính lâm sàng và độc tính.
tiết kiệm
Miỉhinhm của Acúũii
1 nici1 Appỉlỉ Jtl&HT Tflkliy
ửptỂlbỈMM tiiniiit Lùridrl, LũkrletLiHAlliri, IXiiibfhi, fiJrttfWiyndiDiNf,
blhlbưi ĨỴ mCũi purjllCHi ũí í ưĩl' Jhlủ -IW m bị bệnh |J 111 4l IJAltl^Viph.UfrJIiAIIXW.fl^lfJ?

pinírtàb: untcr r r «1 JQ|\ ithiifUFKH
m UNA ptaomlrifl || mprtMupprÎnn.NUW^nil ■íDitiiElnộ
chế utữM iỊmhcã flnd íkincl H)ỈI icgrpũîon ítf M'JTi' mlD DNA rtLulrmiỊ m ức
J ĩluúDUrDd CnlnrK'iJantiMhiltrtH'r, S1L1N. mụcũiiMiùrrrí. mRPKW
IIÍINTUI^Ị iNiuinlpiKity
iqhlhiSiT^lncgrpuiMuìnnưliư HloJMifUjII Ing Ifi Ihìi'i4!lỉin trong
UIX1Í
rj'Kff, hợaií ipd
RHấ pmiftfiinq. incorirtidlhih nl MQIPwitoilÂi
taHtttiIMN Ulkd
whLTirjwiiJitiibiliHiqif^ tpitariiiidiuntilw
0fraựfi'nVjIiwrwui
hit^ltrR;lnhi[Miĩ5;lhhiLílîngi0 ÍHIỈUN-HUIIMÍI^ Hr.wlMflfflUuiwiMiPflmiri UHẺEÍ, hwddndlymiiMh
nrtktili lníi!
tplvm Chất nhầy]. [h nilreũ. niyrlu'Aiv
EiiiKfi thtntauFdfWitw Ippfinnu nciPi HixlqLiniS lytnijfrwnA. bWdsi pftubnvMli niwlJoptHLi ifliL
Ihramtccytopffilo
FHMINMI 1 diibfl 11 ỉ M ,ind puriin iNíhửiidé tyfflhcw Merithử -ụih 1 rwH 1111*11 Lửft JuiK] niW
MyL'kưpp4ỉhHjiì.!kihM!ll. iwtfthk
ifwrrr.i iỉ|!iquir. hlffiHlWI tyfidfflllte
(yiaahini1 IHhltas [ìlíA chflin f IpnqAụpn ÍXM (yfflhrm .ind frpall lift ibii AAlAlLCMLinh'Jitcnv; nflikw
1 [IbrtuLlrol-íM1 1 IHJIJCEJ1C với 1 wluí IMÍ fũrmẠỊ TỈXI ọí dNÍTi pwjaian L*.ịlh Ficutizprr.LJ ind
■ Ifinrpflrallffl flf Cyluubinr Irij^cnplwri' mrnũNA UxfwphKytcfMniA Ể vMjrllji Ifdil*
GmtMira inhihiCh L'HA -.yiMhe^ >w;hi| ................ frncitftt unạíi W*diJi!t [flKffi broil! EửHítr, N*irôivflĩìilmfl,dlwỉhfi
non inull rofl iriyoijLupfira[.ii[]n

Fibi-inu- InciEidi iP[lui.tiwîth H'lkiLiid iDiinjiivn dl likTfr.
ihfflpMlimd Wilder litytot [)hu IntoWIA rt-Jidmfl minlilbfNfflol
DũnìlmlgUiH lyiĩiptair.1 |dt

DMA ;yiul^Kjntf(un£Licn
FWhUlW mhlbfh DM ipthffl Itpifi Irthltxu iibcimi Llrvl4c fataUtt, Non tìọíigkLi^ lynir.N?™ 01
iiỉMpủr.inun ũf IkidMitHW tnphgi|riLLi .■ Ifito DM. Myriwiipfflltan
Inductlprià ipqslfflh Iininuiivibpîôn IUUỈNMỈ vnmltinu
frm trongpiihhiỉ. jilEhijlgiux
ctdnh™ H|iiry«l|tíulíimLi Ọ1 nttn fnhlui^

[ ilift1 yr.lhi<j| Wk1 Suy giảm i-ihlljiti Him clwi dí' irdlict JH.1. klCdrfMNIHXI if chillbm |fÌphDi(ỂM»
Mpnlhiưppỉi-Minn IkiliiH lind VtklMllhụ, nắp
Ifi(ũ DMA HiKlijLp-. bmpNủíH.i mducEinn pf jpoRtGiH
4 MmjpidpiJlry
AMI ifyitafppttlOT,
Ức chế ik (Wpulne nfuhfflldeiyfidM iFKonmtlciiflf iripWMhi'
Vào RM| inc Iiqỉnuknũí Iriphrt^hilr ittD DNA

iwfii'citfiniiLp
ixnwiit Ml'1 ML AVI Slflv flbOTr

frTbtagudfflit
ML JMI IpntfiotlBft 'MrnW: AML KVIH mplvraii Hr™. CLL (hrnta Ijm HJ hw|tìt Hinfill CML cfflikK iflfllcQromfl
kAtĩĩiiỀnh riêng. ihiynlmldil* ipjj: IÍLC ílflilMfcjRíiilhiứJílFủ[k1f iiiilvjipKrr l-JUll1 . Ỉ fliiii'JC^jydrdibi rii^taiphTi
hủy hoại.'j fl-ji't-Jiibdinji-ViJH.IjULp.îMr l! lirjili-ilyijfHiynI'.iid
CHỐNG GIÓ
methotrexat
Methotrexate (MTX) là một chất tương tự axit folic liên kết với ái lực cao với vị trí xúc tác hoạt động của dihydrofolate reductase (DHFR).
Điều này dẫn đến việc ức chế quá trình tổng hợp tetrahydrofolate (THF), chất mang một carbon quan trọng cho các quá trình enzyme tham gia
vào quá trình tổng hợp mới của thymidylate, purine nucleotide, và các axit amin serine và methionine. Do đó, sự ức chế các quá trình trao
đổi chất này cản trở sự hình thành DNA, RNA và các protein quan trọng của tế bào (sei Hình 33-3). Sự hình thành nội bào của các chất chuyển
hóa polyglutamate, với việc bổ sung tới 5-7 gốc glutamate, cực kỳ quan trọng đối với tác dụng điều trị của MTX, và quá trình này được xúc
tác bởi enzyme tổng hợp folylpolyglutamate (FPGS). MTX polyglutamate được giữ lại một cách có chọn lọc trong các tế bào ung thư và chúng
cho thấy tác dụng ức chế gia tăng đối với các enzyme liên quan đến quá trình sinh tổng hợp nucleotide de novo purine và thymidylate, khiến
chúng trở thành những yếu tố quan trọng quyết định tác dụng gây độc tế bào của MTX.
giám đốc điều hành
CH2 H
Axít folic
CH— N —
c
TÔI
tôi y CH2
H 0
CH2
methotrexat
Một số cơ chế kháng MTX đã được xác định và chúng bao gồm (1) giảm vận chuyển thuốc thông qua chất mang folate hoặc protein thụ thể
folate giảm, (2) giảm sự hình thành các polyglutamate MTX gây độc tế bào, (3) tăng mức độ của enzyme mục tiêu DHFR thông qua gen khuếch đại
và các cơ chế di truyền khác, và (4) thay đổi protei DHFR với ái lực giảm đối với MTX. Các nghiên cứu gần đây đã gợi ý rằng việc giảm tích
lũy thuốc thông qua kích hoạt chất vận chuyển đa kháng thuốc P170 glycoprotein cũng có thể dẫn đến kháng thuốc.
MTX được dùng bằng đường tiêm tĩnh mạch, trong vỏ hoặc đường uống. Tuy nhiên, sinh khả dụng đường uống bão hòa và không ổn định ở
liều lớn hơn 25 mg/m2 . Bài tiết qua thận là con đường thải trừ chính và được thực hiện qua trung gian lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận.
Do đó, cần điều chỉnh liều trong bối cảnh rối loạn chức năng thận. Cũng phải cẩn thận khi sử dụng MTX với sự có mặt của các thuốc như
aspirin, thuốc chống viêm không steroid, penicillin và cephalosporin, vì các thuốc này ức chế sự bài tiết MTX qua thận. Tác dụng sinh học
của MTX có thể được đảo ngược b; sử dụng folate leucovorin đã khử (5-formyltetrahydrofolate) hoặc bằng L-leucovorin, là chất đối quang hoạt
động. Giải cứu Leucovorin được sử dụng kết hợp với liều cao
Liệu pháp MTX để giải cứu các tế bào bình thường khỏi độc tính quá mức, và nó cũng đã được sử dụng trong các trường hợp vô tình dùng thuốc quá liều. Các
tác dụng phụ chính được liệt kê trong Bảng 54-3.
pemetrexed
Pemetrexed là một chất tương tự kháng folat pyrrolopyrimidine có hoạt tính trong pha s của chu kỳ tế bào. Như trong trường hợp của MTX, i được vận chuyển
vào trong tế bào thông qua chất mang folate đã khử và yêu cầu kích hoạt bởi FPGS để tạo ra các dạng polyglutamate cao hơn. Trong khi tác nhân này nhắm mục
tiêu DHFR và các enzyme tham gia vào quá trình sinh tổng hợp nucleotide purine de novo, cơ chế hoạt động chính của nó là ức chế tổng hợp thymidylate (TS).
Hiện tại, chất kháng folate này đã được phê duyệt để sử dụng kết hợp với cisplatin trong điều trị ung thư trung biểu mô, như một tác nhân đơn lẻ trong
liệu pháp NSCLC bậc hai, kết hợp với cisplatin trong điều trị NSCLC bậc một, và gần đây nhất, như điều trị duy trì ở những bệnh nhân mắc NSCLC mà bệnh không
tiến triển sau bốn chu kỳ hóa trị dựa trên bạch kim. Cũng như MTX, pemetrexed được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu và cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân rối
loạn chức năng thận. Các tác dụng phụ chính bao gồm suy tủy, phát ban da, viêm niêm mạc, tiêu chảy, mệt mỏi và hội chứng tay chân. Đáng chú ý, bổ sung
vitamin với axit folic và vitamin B12 dường như làm giảm độc tính liên quan đến pemetrexed, trong khi không can thiệp vào hiệu quả lâm sàng. Hội chứng bàn
tay-bàn chân được biểu hiện bằng ban đỏ và sưng đau ở bàn tay và bàn chân, và điều trị bằng dexamethasone đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm
tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của độc tính này.
Pralatrexate
Pralatrexate là một chất tương tự kháng folate 10-deaza-aminopterin, và như trong trường hợp của MTX, nó được vận chuyển vào tế bào thông qua chất mang
folate khử (RFC) và cần được kích hoạt bởi FPGS để tạo ra các dạng polyglutamate cao hơn. Tuy nhiên, phân tử này được thiết kế để trở thành chất nền mạnh
hơn cho protein mang RFC-1 cũng như chất nền cải tiến cho FPGS. ] ức chế DHFR, ức chế các enzyme tham gia vào quá trình sinh tổng hợp nucleotide de novo
purine và cũng ức chế TS. Althougl pralatrexate ban đầu được phát triển cho NSCLC, nó hiện được phê duyệt để sử dụng trong điều trị 01 u lympho tế bào T
ngoại vi tái phát tái phát. Cũng như các chất tương tự kháng folate khác, pralatrexate được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu và cần phải điều chỉnh liều
trong trường hợp rối loạn chức năng thận. Các tác dụng phụ chính bao gồm suy tủy, phát ban da, viêm niêm mạc, tiêu chảy và mệt mỏi. Bổ sung vitamin với axit
folic và vitamin B12 dường như làm giảm độc tính liên quan đến pralatrexate, trong khi không can thiệp vào hiệu quả lâm sàng.
FLUOROPYRIMIDINES
5-Fluorouracil
5-Fluorouracil (5-FU) không có hoạt tính ở dạng nguyên thủy và cần được kích hoạt thông qua một chuỗi phức hợp các phản ứng enzym các chất chuyển hóa tc
ribosyl và deoxyribosyl nucleotide. Một trong những chất chuyển hóa này, 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-monophosphate (FdUMP), tạo thành phức hợp bậc ba liên
kết cộng hóa trị với enzyme TS và folate 5.10 methylenetetrahydrofolate đã khử, một phản ứng quan trọng cho quá trình tổng hợp mới của thymidylate. Điều này
dẫn đến sự ức chế tổng hợp DNA thông qua “cái chết không có tuyến ức”. 5-FU được chuyển đổi thành 5-fluorouridine-5'-triphosphate (FUTP), chất này được tích
hợp vào RNA, nơi nó can thiệp vào quá trình xử lý RNA và dịch mã mRNA. 5-FU cũng được chuyển đổi thành 5 fluorodeoxyuridine-5'-triphosphate (FdUTP), có thể
được tích hợp vào DNA của tế bào, dẫn đến ức chế chức năng và tổng hợp OX/. Do đó, độc tính tế bào của 5-FU được cho là kết quả của các tác động kết hợp
trên cả hai sự kiện qua trung gian DNA-an(RNA).
5-FU được tiêm tĩnh mạch và hoạt động lâm sàng của thuốc này phụ thuộc nhiều vào lịch trình. Do thời gian bán hủy cực kỳ ngắn, khoảng 10-15 phút, lịch
trình truyền thống thường được ưa chuộng hơn lịch trình tiêm nhanh.
Lên đến 80-85% liều dùng 5-FU được dị hóa bởi enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). Đáng chú ý, một hội chứng dược động học liên quan đến sự thiếu
hụt một phần hoặc toàn bộ enzyme DPD được thấy ở 5% bệnh nhân ung thư. Trong bối cảnh cụ thể này, độc tính nghiêm trọng ở dạng ức chế tủy, tiêu chảy, buồn
nôn và nôn, và nhiễm độc thần kinh được quan sát thấy.
5-FU vẫn là tác nhân được sử dụng rộng rãi nhất trong điều trị ung thư đại trực tràng, vừa là liệu pháp bổ trợ vừa là liệu pháp điều trị bệnh tiến triển.
Nó cũng có hoạt tính chống lại nhiều loại khối u rắn, bao gồm ung thư vú, dạ dày, tuyến tụy, thực quản, gan, đầu và cổ và hậu môn. Các độc tính chính bao gồm
suy tủy, nhiễm độc đường tiêu hóa ở dạng viêm niêm mạc và tiêu chảy, nhiễm độc da biểu hiện bằng hội chứng tay chân và nhiễm độc thần kinh.
Capecitabine Capecitabine
là một tiền chất fluoropyrimidine carbamate với sinh khả dụng đường uống là 70-80%. Cũng như 5-FU, capecitabine không có hoạt tính ở dạng nguyên thủy và trải
qua quá trình chuyển hóa mạnh ở gan nhờ enzym carboxylesterase thành chất trung gian 5'-deoxy-5-fluorocytidine. Chất chuyển hóa này sau đó được chuyển đổi
thành 5'-deoxy-5-fluorouridine bởi enzyme cytidine deaminase. Hai bước ban đầu này xảy ra chủ yếu ở gan. Chất chuyển hóa 5'-deoxy-5-fluorouridine cuối cùng bị
thủy phân bởi thymidine phosphorylase thành 5-FU trực tiếp trong khối u. Sự biểu hiện của thymidine phosphorylase trong bia được chứng minh là cao hơn đáng
kể trong một loạt các khối u rắn so với mô bình thường tương ứng, đặc biệt là trong ung thư vú và ung thư đại trực tràng.
Capecitabine được sử dụng trong điều trị ung thư vú di căn dưới dạng đơn chất hoặc kết hợp với các chất chống ung thư khác, bao gồm docetaxel,
paclitaxel, lapatinib, ixabepilone và trastuzumab. Nó cũng được phê duyệt để sử dụng trong liệu pháp bổ trợ cho ung thư ruột kết giai đoạn III và giai đoạn
II có nguy cơ cao cũng như điều trị hủy bỏ đại trực tràng di căn dưới dạng đơn trị liệu. Tại thời điểm này, những nỗ lực đáng kể được hướng vào việc kết
hợp thuốc này với các thuốc gây độc tế bào tích cực khác, bao gồm irinotecan và oxaliplatin. Phác đồ capecitabine/oxaliplatin (XELOX) hiện được sử dụng rộng
rãi để điều trị bước đầu cho bệnh ung thư đại trực tràng di căn. Độc tính chính của capecitabine bao gồm tiêu chảy và hội chứng tay chân miệng. Trong khi ức
chế tủy, buồn nôn và nôn, và viêm niêm mạc cũng được quan sát thấy với tác nhân này, tỷ lệ của chúng ít hơn đáng kể so với tỷ lệ quan sát được với 5-FU tiêm
tĩnh mạch.
DEQXYCYTĨDĨNE TƯƠNG TỰ
Cytarabin
Cytarabine (ara-C) là một chất chống chuyển hóa đặc hiệu theo pha s được chuyển đổi bởi deoxycytidine kinase thành 5'-mononucleotide (ara-CMP).
Ara-CMP được chuyển hóa tiếp thành các chất chuyển hóa diphosphat và triphosphat, và ara-CTP triphosphati được cho là chất chuyển hóa gây độc tế bào chính.
Ara-CTP ức chế cạnh tranh DNA polymerase-a và DNA polymerase-P, do đó dẫn đến sự phong tỏa tổng hợp DNA và sửa chữa DNA, tương ứng. Chất chuyển hóa này cũng
được kết hợp intc RNA và DNA. Sự kết hợp vào DNA dẫn đến cản trở quá trình kéo dài chuỗi và thắt sai sót các đoạn c DNA mới được tổng hợp. Sự lưu giữ tế bào
của ara-CTP dường như tương quan với khả năng gây chết tế bào ác tính của nó.
HỒ HỒ
Cytosine Cytosine
deoxyriboside arabinoside
(cytarabine)
Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được đào thải nhanh chóng, với phần lớn liều dùng được khử amin thành dạng không hoạt động.
Sự cân bằng hóa học giữa mức độ kích hoạt và dị hóa của cytarabine rất quan trọng trong việc xác định khả năng gây độc tế bào cuối
cùng của nó.
Hoạt tính lâm sàng của cytarabine phụ thuộc nhiều vào lịch trình và do sự phân hủy nhanh chóng của nó, nó thường được dùng
qua đường truyền liên tục trong khoảng thời gian 5-7 ngày. Hoạt động của nó chỉ giới hạn ở các khối u ác tính về huyết học, bao
gồm bệnh bạch cầu tủy cấp tính và ung thư hạch không Hodgkin. Tác nhân này hoàn toàn không có hoạt động trong khối u rắn. Các tác
dụng phụ chính liên quan đến điều trị bằng cytarabine bao gồm ức chế tủy, viêm niêm mạc, buồn nôn và nôn, và nhiễm độc thần kinh
khi điều trị liều cao.
Gemcitabin
Gemcitabine là một chất tương tự deoxycytidine được thay thế bằng flo, ban đầu được phosphoryl hóa bởi enzyme deoxycytidine
kinase thành dạng monophosphate và sau đó bởi các nucleoside kinase khác thành dạng nucleotide diphosphate và triphosphate. Tác
dụng chống khối u được coi là kết quả của một số cơ chế: ức chế men khử ribonucleotide bởi gemcitabine diphosphate, làm giảm mức
độ deoxyribonucleoside triphosphate cần thiết cho quá trình tổng hợp DNA; ức chế DNA polymerase-a và DNA polymerase-P bằng
gemcitabine triphosphate, do đó dẫn đến phong tỏa o: tổng hợp DNA và sửa chữa DNA; và kết hợp gemcitabine triphosphate vào DNA, dẫn
đến ức chế chức năng và tổng hợp DN2. Sau khi kết hợp gemcitabine triphosphate vào DNA, chỉ có thể thêm một nucleotide bổ sung vào
chuỗi DNA đang phát triển, dẫn đến kết thúc chuỗi.
Trái ngược với cytarabin không có hoạt tính trong các khối u rắn, gemcitabin có phổ tác dụng rộng đối với các khối u rắn và các
khối u ác tính về máu. Chất tương tự nucleoside này ban đầu được chấp thuận sử dụng trong ung thư tuyến tụy tiến triển nhưng hiện
được sử dụng rộng rãi để điều trị nhiều loại bệnh ác tính, bao gồm NSCLC, ung thư bàng quang, ung thư buồng trứng, sarcoma mô mềm và
ung thư hạch không Hodgkin. Suy tủy ở dạng giảm bạch cầu trung tính là độc tính giới hạn liều chính. Buồn nôn và nôn xảy ra ở 70% bệnh
nhân và hội chứng giống cúm cũng đã được quan sát thấy. Trong một số ít trường hợp, hội chứng bệnh lý vi mạch thận, bao gồm hội chứng
tán huyết urê huyết và ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối đã được báo cáo.
THUỐC CHỐNG PURINE
6-Thiopurin
6-Mercaptopurine (6-MP) là chất tương tự thiopurine đầu tiên được phát hiện có hiệu quả trong điều trị ung thư. Tác nhân này được sử
dụng chủ yếu trong điều trị bệnh bạch cầu cấp tính ở trẻ em, và một chất tương tự có liên quan chặt chẽ, azathioprine, được sử dụng
như một tác nhân ức chế miễn dịch (xem Chương 55). Cũng như các thiopurine khác, 6-MP không hoạt động ở dạng nguyên thủy và phải được
chuyển hóa bởi hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT) để tạo thành axit 6-thioinosinic monophosphate nucleotide, từ đó
ức chế một số enzyme tổng hợp purine nucleotide de novo ( Hình 54-6). Dạng monophosphate cuối cùng được chuyển hóa thành dạng
triphosphate, sau đó có thể được tích hợp vào cả RNA và DNA. Mức độ đáng kể của axit thioguanylic và 6-methylmercaptopurin ribotide
(MMPR) cũng được hình thành từ 6-MI Các chất chuyển hóa này có thể góp phần vào hoạt động gây độc tế bào của nó.
HÌNH 54-6 Cơ chế tác dụng của 6-mercaptopurin và 6-thioguanine.
6-Thioguanine (6-TG) cũng ức chế một số enzyme trong con đường sinh tổng hợp nucleotide de novo purine (Hình 546). Các tổn
thương chuyển hóa khác nhau dẫn đến, bao gồm ức chế chuyển đổi xen kẽ nucleotide purine; giảm nồng độ guanine nucleotide nội bào,
dẫn đến ức chế tổng hợp glycoprotein; can thiệp vào sự hình thành DNA và RNA; và kết hợp các nucleotide thiopurine vào cả DNA và RNA.
6-TG có tác dụng hiệp đồng khi sử dụng cùng với cytarabine trong điều trị bệnh bạch cầu cấp tính ở người trưởng thành.
6-MP được chuyển đổi thành chất chuyển hóa không hoạt động (axit 6-thiouric) bằng phản ứng oxy hóa được xúc tác bởi xanthine
oxidase, trong khi 6-TG trải qua quá trình khử amin. Đây là một vấn đề quan trọng vì allopurinol tương tự purine, một chất ức chế
xanthine oxidase mạnh, thường được sử dụng như một biện pháp chăm sóc hỗ trợ trong điều trị bệnh bạch cầu cấp tính để ngăn ngừa sự
phát triển của chứng tăng axit uric máu thường xảy ra khi ly giải tế bào khối u. Vì allopurinol ức chế xanthine oxidase, nên điều
trị đồng thời với allopurinol và 6-MP sẽ làm tăng nồng độ 6-MP, do đó dẫn đến độc tính quá mức. Trong bối cảnh này, liều mercaptopurin
phải giảm 50-75%. Ngược lại, tương tác như vậy không xảy ra với 6-TG, có thể được sử dụng với liều lượng đầy đủ với allopurinol.
Các thiopurine cũng được chuyển hóa bởi enzyme thiopurine methyltransferase (TPMT), trong đó một nhóm methyl ii được gắn vào vòng
thiopurine. Những bệnh nhân mắc hội chứng dược động học liên quan đến sự thiếu hụt một phần hoặc toàn bộ enzym này có nguy cơ cao bị
nhiễm độc nghiêm trọng ở dạng ức chế tủy và nhiễm độc đường tiêu hóa với viêm niêm mạc và tiêu chảy.
Fludarabine
Fludarabine phosphate nhanh chóng bị khử phospho hóa thành 2-fluoro-arabinofuranosyladenosine và sau đó được phosphoryl hóa nội bào bởi
deoxycytidine kinase thành monophosphate, chất này cuối cùng được chuyển thành triphosphate. Fludarabine triphosphate can thiệp vào quá
trình tổng hợp DNA và sửa chữa DNA thông qua ức chế DN/ polymerase-a và DNA polymerase-p. Dạng triphosphate cũng có thể được tích hợp trực
tiếp vào DNA, dẫn đến ức chế chức năng và tổng hợp DNA. Chất chuyển hóa diphosphate của fludarabine ức chế men khử ribonucleotide, dẫn đến
ức chế các triphosphate deoxyribonucleotide thiết yếu. Cuối cùng, fludarabine gây ra quá trình chết theo chương trình ở các tế bào nhạy
cảm thông qua các cơ chế chưa được xác định. Chất tương tự nucleotide purine này được sử dụng chủ yếu trong điều trị ung thư hạch
không Hodgkin cấp độ thấp và bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL). Nó được tiêm tĩnh mạch và có tới 25-30% thuốc parem được bài tiết
qua nước tiểu. Độc tính giới hạn liều chính là ức chế tủy. Tác nhân này là một chất ức chế miễn dịch mạnh với tác dụng ức chế tế bào T
CD4 và CD8. Bệnh nhân có nguy cơ cao bị nhiễm trùng cơ hội, bao gồm nấm, herpes và viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PCP). Bệnh nhân
nên được điều trị dự phòng bằng PCP: với trimethoprim-sulfamethoxazole (mạnh gấp đôi) ít nhất ba lần một tuần và điều này sẽ tiếp tục
trong tối đa 1 năm sau khi ngừng điều trị bằng fludarabine.
Cladribin
Cladribine (2-chlorodeoxyadenosine) là một chất tương tự nucleoside purine có tính đặc hiệu cao đối với các tế bào bạch huyết. Không hoạt
động ở dạng nguyên thủy, nó ban đầu được phosphoryl hóa bởi deoxycytidine kinase thành dạng monophosphate và cuối cùng được chuyển hóa
thành dạng triphosphate, sau đó có thể được tích hợp vào DNA. Chất chuyển hóa triphosphate cũng có thể can thiệp vào quá trình tổng hợp
DN7 và sửa chữa DNA bằng cách ức chế DNA polymerase-a và DNA polymerase-P tương ứng. Cladribine được chỉ định để điều trị bệnh bạch cầu
tế bào lông, với hoạt tính trong các khối u ác tính dạng bạch huyết cấp độ thấp khác như CLL và ung thư hạch bạch huyết không Hodgkin
cấp độ thấp. Nó thường được dùng dưới dạng tiêm truyền liên tục trong 7 ngày; trong những điều kiện này, nó có một hồ sơ an toàn rất dễ
kiểm soát với độc tính chính bao gồm suy tủy thoáng qua. Cũng như các chất tương tự nucleoside purine khác, nó có tác dụng ức chế miễn
dịch và làm giảm tế bào T CD4 và CD8, kéo dài hơn 1 năm, được quan sát thấy ở bệnh nhân.
SẢN PHẨM THIÊN NHIÊN THUỐC HÓA TRỊ UNG THƯ
KIỀM VINCA
Vinblastin
Vinblastine là một alkaloid có nguồn gốc từ cây dừa cạn Vinca rosea. Cơ chế hoạt động của nó liên quan đến việc ức chế quá trình trùng hợp
tubulin, làm gián đoạn quá trình lắp ráp các vi ống, một phần quan trọng của khung tế bào và thoi phân bào. Hiệu ứng ức chế này dẫn đến việc ngừng
phân bào trong kỳ giữa, khiến quá trình phân chia tế bào bị dừng lại, sau đó dẫn đến chết tế bào. Vinblastine và các alkaloid vinca khác được
chuyển hóa bởi hệ thống P450 ở gan, và phần lớn thuốc được bài tiết qua phân qua hệ thống gan mật. Như vậy, điều chỉnh liều là cần thiết trong
bối cảnh rối loạn chức năng gan. Các tác dụng phụ chính được nêu trong Bảng 54-4, bao gồm buồn nôn và nôn, ức chế tủy xương và rụng tóc. Tác
nhân này cũng là một chất gây mụn nước mạnh và phải cẩn thận khi sử dụng. Nó có hoạt tính lâm sàng trong điều trị u lympho Hodgkin và không
Hodgkin, ung thư vú và tế bào mầm

bệnh ung thư.
BẢNG 54-4 Thuốc hóa trị ung thư sản phẩm tự nhiên: Hoạt tính lâm sàng và độc tính.
iuiAduixn)t'rt<Wi toỳ
HOVIS w|RifịWOi OỤC ĐỊNH IỌA HjutnuM*AỌ*|S5Vn
'U0ỊMJuddma|AẨ^ purNWrJI Itwiq 'MMn 6M"| |F*5 ||«ut UỘN

1|M|1UMMỊI|U| MWfrWHA
muriq,tUi|w nuqirjqoinuu
OJ» UCrtUnđđfH<5|*ÍW VU|Ị
JIIẨ|VJHÌ 'Xqirdanuu |»p viuojjeuiXujafXjeqj i'iuoqdiD.«{
•qduìd qjiM Au>wiain®H iuflCpoH.uoupuètUỊự'p)HniV

■»O°N 1IWUUJ »iun«.inưiẠ
fqnxrA'(HQyjSi ouoiuioq
Jiwimpuur jouownw aựbdcudđrú)
JO duxupuAi
PW 'WJMWU
rtuoim \fiodr> 'Mxjn tttaq
HXM%!Jí<JđlWO|JẨ í»uniRJWM&m*wq«líuXÌ 9^6p0H
bunilBM
^
uflupu»^ụp|Bp0H
chơi chữ tilitutpqiqui auiunqu^
ỐỊIiUÔA
M3W)
PWHWN
M««Wk'tòWWfiưnj |p)|W$
iKFtwđdMn|iMfl 1 ^viMijni|ôdrtBpqu|M| Urw|tdB<
MWjMUMpttq Msur: i»wiq 'mun unwri

Ặ>|AWUMudÁq 10Mjr> jruẾ«Ịđờwaj|«ủ jaxjr)
ĩVỊUii|| UXUCAO 'mun õoiq u»iut pu* yoo
Ắqirđairuu ÁJƠl wt Ấqjji
ynui uou' uwtj ktraiy
|»JM|dỊWđ \xMUM»mo|*<w 'uonuaịod/q ỮUỊBIUOA' Ninrjq
MWlftU IpíỊqUỊ pirppej
(AdeuoqiogKi
YMO}«6k«l<piqM
UUM uouniiquffl) UI) irxm Jpóu pu»
XUOjpUẤl
•qnwci Mkj ua6Aw ID uonruiioj
peM| ìiputo ôuni 11« ||nin uou
>iuw-jijX|0Uisq'anftiiri
ỜQllUC YMỈUVM » qUI| IW»lUUOj pur jurtr
pur KWrtnw liiraownu 'WWTJ »WMq wjun Jfliwft '1 WilW upptfl
m tu'ỊT|X*tfr u» w *w
ptfllNWN unXuniM
MỊun ôuni n» nnui pur tpỉ ||rwi-uàu
Mún |MÌ«qđơWfllŨrf) UXIWIWMHW

ÙUIUIUÓ^
&UỊPUIOA pur r«nvu
'uauuddnw|MÌu wqijra sinh đôi Y«|llílđ 1 BVJMHMIWtol WWI lIFMIOUiq
VNO QỈUI WJF|??JÍIU1 II r"Mwwodoi
Vtfiwii
Wf) pUWH-;>|<F0p pw yN0 ÔU|

đến ?ỊWW9I»> MI tWUQA
YNQnpnqiinfpViMJIuaMiO
IIOX1UJ ufXU4jdúnư>|Aífl Pue Bttfflty Mp|tt|qui1W)TWlW w»«>(APrô upiqnjrp!
nuoqdudAỊ
^ụinùpoûou 6un|
(K»tUJ|Ọd.U| ||J3 (1 nin pur yi» Ipui-uofj
uoftWKkínio|uAiu riMdojy 'ỏuụnuo* wirwH 1) rWMUXWOdOI 1 pqil|U| jpnotoi]
qự»jự!|qọ)Mụ ,UU|
IẬ\ jjjurj ptaiẤp JWUO 6un| ||«3 ||Vun
puc||<J Iinưvuou lixo unirÃn »UK>))« YfqiJ OJUI WJO|V1WIU1 II

irrtvi liOí cuioucW.i «f«uiủwoơoi wvqut Tqviủq VNQ pun-
MtntuMn
Hiit&DCu-Uuu
íiqnỏppur ítUinÍMivir) WO ử» puiit
vprtwiddnso|jiû 'ruftfop
(vụnjrú«H |OU|
MIÌỊKI^C WWCI «4 UBCXVO
#uun pw *BẻMN uptqnjfiMO
rnueỉ Kppriq 'ỉtaiírí ututAử
wjwjjpupwpwM'iWMn 5ỊAAB6' wspn

iỊrpộiti
ru-.«dàii>Mu
lann (Wfi| 533 ||fUH uou '£l»n HNig
qjỊM wflpjddnwjaXm 'UỘ||
UJ|JJ piny ẤpaitBiMMN Ấ||M|nuuuxU>| OMWwwqiqui pip»0
W<WO|Í|*W» 'II xusutoụodoi tpcjiqui
{minimiuqpui Mựn ^v.Hq W0 putw O|qiwp pue J|6un 6u|
pai 1IVJJ ÍUI 1HIXM Uĩiọ 01 putq qrxpc'i Mif UdflXxo

uon-aiOdmo|íiXiu ■ỌMƠop1
đặt! rón rén W1w
*UXM«N| Aii>xojapwj uoiqnaounn)
M»n lị MU pUf P»M| wun Ip) uiiMỈt
qraiqVNa purm rjqrwp pur «fũUH 6u|
YiuoqdiuX| t, Ii<i|f>pohuou pur
Wif> VKQ 01 pu>q qrxpti «J) uaúxọ
wj.ido|r tijitojniu mojqq UDIlUXtodẨq «.uq6p0M
Zxuowind'AiiKiDiuii^ WOtPMJU Ti6w)iy UpXujt»|Q
X1ỌỊXO1 paXviag Xi0ụtoi«»njy wetiniiiMv |»ỈỊU)D uoniy punivrqMM saiQ

Vincristine
Vincristine là một dẫn xuất alkaloid khác của V rosea và có cấu trúc gần giống với vinblastine. Cơ chế tác dụng,
cơ chế đề kháng và dược lý lâm sàng của nó giống với cơ chế của vinblastine. Mặc dù có những điểm tương đồng với
vinblastine, vincristine có phổ hoạt động lâm sàng và hồ sơ an toàn khác hẳn.
Vincristine đã được kết hợp hiệu quả với prednisone để gây thuyên giảm bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính ở trẻ em. Nó cũng
hoạt động trong các khối u ác tính về huyết học khác nhau như u lympho Hodgkin và không Hodgkin, và đa u tủy, và trong một số khối
u ở trẻ em bao gồm rhabdomyosarcoma, u nguyên bào thần kinh, sarcoma Ewing và khối u Wilms.
Độc tính giới hạn liều chính là độc tính thần kinh, thường được biểu hiện dưới dạng bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên, mặc
dù đã quan sát thấy rối loạn chức năng hệ thần kinh tự chủ với hạ huyết áp thế đứng, bí tiểu, liệt ruột hoặc táo bón, liệt dây thần
kinh sọ, mất điều hòa, co giật và hôn mê. Trong khi suy tủy xảy ra, nó thường nhẹ hơn và ít nghiêm trọng hơn nhiều so với
vinblastine. Tác dụng phụ khác có thể phát triển là hội chứng bài tiết hormone chống bài niệu (SIADH) không phù hợp.
vinorelbin
Vinorelbine là một dẫn xuất bán tổng hợp của vinblastine có cơ chế tác dụng giống như của vinblastine và vincristine, tức là ức chế
quá trình nguyên phân của tế bào ở pha M thông qua ức chế trùng hợp tubulin. Tác nhân này có hoạt động trong NSCLC, ung thư vú và
ung thư buồng trứng. Ức chế tủy với giảm bạch cầu trung tính là độc tính giới hạn liều lượng, các tác dụng phụ khác bao gồm buồn
nôn và nôn, tăng thoáng qua các xét nghiệm chức năng gan, nhiễm độc thần kinh và SIADH.
THUỐC TAXAN VÀ CÁC THUỐC CHỐNG VI CONG KHÁC
Paclitaxel là một este alkaloid có nguồn gốc từ thủy tùng Thái Bình Dương (Taxus brevifolia) và thủy tùng châu Âu (Taxus baccata).
Thuốc hoạt động như một chất độc trục chính phân bào thông qua liên kết ái lực cao với các vi ống với sự tăng cường trùng hợp
tubulin. Sự thúc đẩy lắp ráp vi ống này bằng paclitaxel xảy ra khi không có protein liên kết với vi ống và guanosine triphosphate và
dẫn đến ức chế quá trình nguyên phân và phân chia tế bào.
Paclitaxel có hoạt tính đáng kể trong nhiều loại khối u rắn, bao gồm buồng trứng, vú tiến triển, NSCLC và (ung thư phổi tế bào
nhỏ (SCLC), ung thư đầu và cổ, thực quản, tuyến tiền liệt và bàng quang và Kaposi' sarcoma liên quan đến AIDS. Đó là được chuyển
hóa rộng rãi bởi hệ thống P450 của gan và gần 80% thuốc được bài tiết qua phân qua đường gan mật.Cần giảm liều ở những bệnh nhân
bị rối loạn chức năng gan.
liệt kê trong Bảng 54-4. Phản ứng quá mẫn có thể được quan sát thấy ở 5% bệnh nhân, nhưng tỷ lệ này giảm đáng kể khi dùng thuốc
trước với dexamethasone, diphenhydramine và thuốc chẹn H2 .
Một công thức paclitaxel gắn với albumin mới (Abraxane) được phê duyệt để sử dụng trong điều trị ung thư vú di căn. Trái ngược với paclitaxel,
công thức này không liên quan đến các phản ứng quá mẫn và không cần dùng thuốc trước để ngăn chặn các phản ứng như vậy.
Hơn nữa, tác nhân này đã làm giảm đáng kể tác dụng ức chế tủy so với paclitaxel, và độc tính thần kinh gây ra dường như dễ đảo ngược hơn so với
paclitaxel thường thấy.
Docetaxel là một taxan bán tổng hợp có nguồn gốc từ cây thủy tùng châu Âu. Cơ chế hoạt động, chuyển hóa và đào thải của nó giống hệt với cơ
chế của paclitaxel. Nó được phê duyệt để sử dụng như liệu pháp thứ hai trong ung thư vú giai đoạn cuối và NSCLC, đồng thời nó cũng có hoạt tính
chính đối với ung thư đầu và cổ, ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư dạ dày, ung thư buồng trứng kháng platinum giai đoạn tiến triển và ung thư
bàng quang. Độc tính chính của nó được liệt kê trong Bảng 54-4.
Cabazitaxel là một taxan bán tổng hợp được sản xuất từ tiền chất chiết xuất từ cây thủy tùng. Cơ chế hoạt động, trao đổi chất và loại bỏ của
nó giống hệt với các taxan khác. Tuy nhiên, không giống như các taxan khác, cabazitaxel là chất nền kém cho bơm đẩy P-glycoprotein kháng đa thuốc
và do đó có thể hữu ích để điều trị các khối u đa kháng thuốc. Nó được phê duyệt để sử dụng kết hợp với prednisone trong liệu pháp thứ hai đối với
bệnh ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng nội tiết tố trước đó đã được điều trị bằng phác đồ có chứa docetaxel. Độc tính chính của nó bao gồm ức
chế tủy, nhiễm độc thần kinh và phản ứng dị ứng.
Mặc dù không hoàn toàn là một taxan, ixabepilone là một chất tương tự epothilone B bán tổng hợp có chức năng như một chất ức chế vi ống và
liên kết trực tiếp với các tiểu đơn vị P-tubulin trên vi ống, dẫn đến ức chế hoạt động của vi ống bình thường. Như vậy, nó hoạt động trong pha M
của chu kỳ tế bào. Tác nhân này hiện được phê duyệt cho bệnh ung thư vú di căn kết hợp với fluoropyrimidine capecitabine đường uống hoặc đơn trị
liệu. Đáng chú ý, tác nhân này tiếp tục có hoạt động trong các khối u kháng thuốc biểu hiện quá mức đột biến P-glycoprotein hoặc tubulin. Các tác
dụng phụ chính bao gồm ức chế tủy, phản ứng quá mẫn và nhiễm độc thần kinh ở dạng bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên. Eribulin là một chất tương
tự tổng hợp của halichondrin B, và nó ức chế chức năng của vi ống, dẫn đến sự tắc nghẽn trong pha G2-M của chu kỳ tế bào. Tác nhân này dường như
ít nhạy cảm hơn với bơm đẩy P-glycoprotein qua trung gian đa kháng thuốc và tiếp tục có hoạt tính trong các khối u kháng thuốc biểu hiện quá mức P-
glycoprotein. Nó hiện đã được phê duyệt để điều trị bệnh nhân ung thư vú di căn.
EpiPODOPHYLLOTOXIN
Etoposide là một dẫn xuất bán tổng hợp của podophyllotoxin, được chiết xuất từ rễ cây mayapple (Podophyllum peltatum).
Các công thức tiêm tĩnh mạch và uống của etoposide được chấp thuận cho sử dụng lâm sàng ở Hoa Kỳ. Sinh khả dụng của ora là khoảng 50%, đòi hỏi liều
uống gấp đôi liều tiêm tĩnh mạch. Có tới 30-50% thuốc được bài tiết qua nước tiểu và cần giảm liều ở bệnh nhân rối loạn chức năng thận. Vị trí tác
dụng chính là ức chế enzyme DNA topoisomerase II. Etoposide có hoạt tính lâm sàng trong ung thư tế bào mầm, tế bào nhỏ và u lympho Hodgkin và không
Hodgkin của NSCLC, và ung thư dạ dày. Các độc tính chính được liệt kê trong Bảng 54-4.
CAMPTOTHECINS
Camptothecin là sản phẩm tự nhiên có nguồn gốc từ cây Camptotheca acuminata ban đầu được tìm thấy ở Trung Quốc; chúng ức chế hoạt động của
topoisomerase I, enzyme chủ chốt chịu trách nhiệm cắt và nối lại các sợi DNA đơn lẻ. Sự ức chế enzyme này dẫn đến tổn thương DNA. Topotecan và
irinotecan là hai chất tương tự camptothecin được sử dụng trong thực hành lâm sàng ở Hoa Kỳ. Mặc dù cả hai đều ức chế cùng một mục tiêu phân tử,
phổ hoạt động lâm sàng của chúng khá khác nhau.
Topotecan được chỉ định trong điều trị ung thư buồng trứng tiến triển như liệu pháp bậc hai sau điều trị ban đầu bằng hóa trị liệu dựa trên
bạch kim. Nó cũng được phê duyệt là liệu pháp thứ hai cho bệnh ung thư phổi tế bào nhỏ. Con đường thải trừ chính là bài tiết qua thận, và liều
lượng phải được điều chỉnh ở bệnh nhân suy thận. Irinotecan là một tiền chất được chuyển đổi chủ yếu ở gan nhờ enzym carboxylesterase thành chất
chuyển hóa SN-38, chất này có tác dụng ức chế topoisomerase I mạnh gấp 1000 lần so với hợp chất gốc. Ngược lại với topotecan, irinotecan và SN-38
chủ yếu được thải trừ qua mật và phân, do đó cần giảm liều trong trường hợp rối loạn chức năng gan. Irinotecan ban đầu được phê duyệt là liệu
pháp đơn trị liệu bậc hai ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đã thất bại với liệu pháp điều trị bằng fluorouracil. Nó hiện đã được phê
duyệt là liệu pháp đầu tay khi được sử dụng kết hợp với 5-FU và leucovorin. Suy tủy và tiêu chảy là hai tác dụng phụ phổ biến nhất (Bảng 54-4). Có
hai dạng tiêu chảy: dạng sớm xảy ra trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc và được cho là do tác dụng cholinergic khi điều trị hiệu quả bằng atropine,
và dạng muộn thường xảy ra sau 2-10 ngày điều trị. Tiêu chảy muộn có thể nghiêm trọng, dẫn đến mất cân bằng điện giải và mất nước đáng kể trong
một số trường hợp.
KHÁNG SINH KHÁNG TUỔI

Sàng lọc các sản phẩm vi sinh vật đã dẫn đến việc phát hiện ra một số hợp chất ức chế tăng trưởng đã được chứng minh là hữu ích về mặt lâm sàng trong hóa trị liệu
ung thư. Nhiều loại kháng sinh trong số này liên kết với DNA thông qua sự xen kẽ giữa các bazơ cụ thể và ngăn chặn quá trình tổng hợp RNA, DNA hoặc cả hai; gây ra
sự phân mảnh chuỗi DNA; và can thiệp vào quá trình sao chép tế bào. Tất cả các loại kháng sinh chống ung thư hiện đang được sử dụng trong thực hành lâm sàng là sản
phẩm của các chủng vi khuẩn đất khác nhau Streptomyces. Chúng bao gồm các anthracycline, bleomycin và mitomycin.
ANTHRACYCLINES
Các kháng sinh anthracycline, được phân lập từ Streptomyces peucetius var caesius, là một trong những loại thuốc chống ung thư gây độc tế bào được sử dụng rộng rãi
nhất. Cấu trúc của hai đồng loại, doxorubicin và daunorubicin, được trình bày bên dưới. Một số chất tương tự anthracycline khác đã được đưa vào thực hành lâm
sàng, bao gồm idarubicin, epirubicin và mitoxantrone. Các anthracycline phát huy tác dụng gây độc tế bào thông qua bốn cơ chế chính: (1) ức chế topoisomerase II; (2)
DNA tc liên kết ái lực cao thông qua xen kẽ, do đó ngăn chặn quá trình tổng hợp DNA và RNA, và phân cắt chuỗi DNA; (3 thế hệ gốc tự do semiquinone và gốc tự do oxy
thông qua quá trình khử phụ thuộc vào sắt, qua trung gian enzyme; và (4) liên kết với màng tế bào để thay đổi tính lưu động và vận chuyển ion. vẫn chưa được xác
định (và có thể phụ thuộc vào loại khối u cụ thể), hiện nay cơ chế gốc tự do đã được chứng minh rõ ràng là nguyên nhân gây độc cho tim liên quan đến anthracycline
(Bảng 54-4).
Daunorubicin Doxorubicin
Anthracycline được dùng qua đường tiêm tĩnh mạch. Chúng được chuyển hóa nhiều ở gan, với sự khử và thủy phân các nhóm thế vòng. Chất chuyển hóa hydroxyl hóa
là một loại hoạt động, trong khi aglycone không hoạt động. Có tới 50% thuốc được thải trừ qua phân qua mật và cần giảm liều ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan. Mặc
dù anthracycline thường được sử dụng theo lịch trình 3 tuần một lần, các lịch trình thay thế như truyền liều thấp hàng tuần hoặc truyền liên tục trong 72 đến 96 giờ
đã được chứng minh là mang lại hiệu quả lâm sàng tương đương với độc tính giảm.
Doxorubicin là một trong những loại thuốc chống ung thư quan trọng nhất trong thực hành lâm sàng, với hoạt tính lâm sàng chính trong ung thư vú, nội mạc tử
cung, buồng trứng, tinh hoàn, tuyến giáp, dạ dày, bàng quang, gan và phổi; trong sarcoma mô mềm; và trong một số bệnh ung thư ở trẻ em, bao gồm u nguyên bào thần
kinh, sarcoma Ewing, sarcoma xương và sarcoma cơ vân. Nó cũng có hoạt tính lâm sàng trong các khối u ác tính về huyết học, bao gồm bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp
tính, đa u tủy, u lympho Hodgkin và không Hodgkin. Nó thường được sử dụng kết hợp với các tác nhân chống ung thư khác (ví dụ, cyclophosphamide, cisplatin và 5-FU),
và hoạt động lâm sàng được cải thiện với chế độ phối hợp trái ngược với liệu pháp tác nhân đơn lẻ.
Daunorubicin là tác nhân đầu tiên trong nhóm này được phân lập và nó vẫn được sử dụng trong điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính. TRONG
trái ngược với doxorubicin, hiệu quả của nó trong các khối u rắn bị hạn chế.
Idarubicin là một chất tương tự anthracycline glycoside bán tổng hợp của daunorubicin, và nó được phép sử dụng kết hợp với
cytarabine để điều trị cảm ứng bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính. Khi kết hợp với cytarabine, idarubicin dường như hoạt động mạnh hơn daunorubicin
trong việc tạo ra sự thuyên giảm hoàn toàn và cải thiện khả năng sống sót ở những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tủy cấp tính.
Epirubicin là một chất tương tự anthracycline có cơ chế tác dụng và dược lý lâm sàng giống với cơ chế tác dụng của tất cả các anthracycline
khác. Ban đầu nó được chấp thuận sử dụng như một thành phần của liệu pháp bổ trợ trong giai đoạn đầu, ung thư vú dương tính với nút nhưng cũng
được sử dụng trong điều trị ung thư vú di căn và ung thư dạ dày thực quản.
Mitoxantrone (dihydroxyanthracenedione) là một hợp chất anthracene có cấu trúc giống như vòng anthracycline. Nó liên kết với DNA để tạo ra sự
đứt gãy sợi và ức chế cả quá trình tổng hợp DNA và RNA. Nó hiện đang được sử dụng trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt tiến triển, kháng hormone
và ung thư hạch không Hodgkin cấp độ thấp. Nó cũng được chỉ định trong ung thư vú và bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính ở trẻ em và người lớn. Suy tủy
với giảm bạch cầu là độc tính giới hạn liều lượng, buồn nôn và nôn nhẹ, viêm niêm mạc và rụng tóc cũng xảy ra. Mặc dù thuốc được cho là ít gây độc
cho tim hơn doxorubicin, nhưng độc tính trên tim cấp tính và mãn tính đều được ghi nhận. Sự đổi màu xanh của móng tay, màng cứng và nước tiểu được
quan sát thấy 1-2 ngày sau khi dùng thuốc.
Độc tính giới hạn liều chính của tất cả các anthracycline là ức chế tủy, giảm bạch cầu trung tính thường được quan sát thấy hơn giảm tiểu cầu.
Trong một số trường hợp, viêm niêm mạc là giới hạn liều. Hai hình thức nhiễm độc tim được quan sát thấy. Dạng cấp tính xảy ra trong vòng 2-3 ngày
đầu tiên và biểu hiện là rối loạn nhịp tim và bất thường dẫn truyền, các thay đổi điện tâm đồ khác, viêm màng ngoài tim và viêm cơ tim. Hình thức
này thường thoáng qua và trong hầu hết các trường hợp là không có triệu chứng. Forrc mãn tính dẫn đến bệnh cơ tim giãn, phụ thuộc vào liều lượng
liên quan đến suy tim. Độc tính tim mãn tính dường như là kết quả của việc tăng sản xuất các gốc tự do trong cơ tim. Tác dụng này hiếm khi thấy ở
tổng liều doxorubicin dưới 500-550 mg/m2 . Sử dụng liều hàng tuần thấp hơn hoặc truyền doxorubicin liên tục dường như làm giảm tỷ lệ nhiễm độc tim.
Ngoài ra, điều trị bằng tác nhân thải sắt dexrazoxane (ICRF-187) hiện đã được phê duyệt để ngăn ngừa hoặc giảm độc tính trên tim do anthracycline gây
ra ở phụ nữ bị ung thư vú di căn đã nhận tổng liều tích lũy doxorubicin là 300 mg/m2 . Các anthracycline cũng có thể tạo ra “phản ứng nhớ lại bức
xạ”, với ban đỏ và bong vảy da được quan sát thấy tại các vị trí xạ trị trước đó.
MITOMYCIN
Mitomycin (mitomycin C) là một loại kháng sinh được phân lập từ Streptomyces caespitosus. Nó trải qua quá trình kích hoạt trao đổi chất thông qua quá
trình khử qua trung gian enzyme để tạo ra tác nhân alkyl hóa liên kết chéo DNA. Tế bào gốc khối u thiếu oxy o: khối u rắn tồn tại trong môi trường
thuận lợi cho phản ứng khử và nhạy cảm hơn với tác dụng gây độc tế bào của mitomycin so với tế bào bình thường và tế bào khối u được oxy hóa. Nó
hoạt động trong tất cả các giai đoạn của chu kỳ tế bào và là loại thuốc tốt nhất hiện có để sử dụng kết hợp với xạ trị để tấn công các tế bào khối u
thiếu oxy. Công dụng lâm sàng chính của nó là điều trị ung thư tế bào vảy ở hậu môn kết hợp với 5-FU và xạ trị. Ngoài ra, nó được sử dụng trong hóa
trị liệu kết hợp cho ung thư biểu mô tế bào vảy của cổ tử cung và ung thư vú, dạ dày và tuyến tụy. Một ứng dụng đặc biệt của mitomycin là điều trị
ung thư bàng quang bề mặt. Bởi vì hầu như không có tác nhân nào được hấp thụ, nên có rất ít hoặc không có độc tính toàn thân khi sử dụng theo cách
này.
Các độc tính thông thường của mitomycin được trình bày trong Bảng 54-4. Hội chứng tán huyết-ure huyết, biểu hiện như thiếu máu tán huyết vi
mạch, giảm tiểu cầu và suy thận, cũng như các trường hợp viêm phổi kẽ không thường xuyên đã được báo cáo.
BLEOMYCIN
Bleomycin là một peptide nhỏ chứa vùng liên kết DNA và vùng liên kết sắt ở hai đầu đối diện của phân tử. Nó hoạt động bằng cách liên kết với DNA, dẫn
đến đứt gãy chuỗi đơn và chuỗi kép sau khi hình thành các gốc tự do và ức chế sinh tổng hợp DNA. Sự phân mảnh DNA là do quá trình oxy hóa phức hợp
DNA-bleomycin-Fe(II) và dẫn đến sai lệch nhiễm sắc thể.
Bleomycin là một loại thuốc đặc hiệu cho chu kỳ tế bào gây ra sự tích tụ của các tế bào trong pha G2 của chu kỳ tế bào.
Bleomycin được chỉ định để điều trị u lympho Hodgkin và không Hodgkin, khối u tế bào mầm, ung thư đầu và cổ và ung thư tế bào vảy của da, cổ tử
cung và âm hộ. Một ưu điểm của tác nhân này là nó có thể được tiêm dưới da, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Sự thải trừ của bleomycin chủ yếu qua
thận, và nên điều chỉnh liều ở bệnh nhân rối loạn chức năng thận.
Độc tính trên phổi bị giới hạn liều đối với bleomycin và thường biểu hiện dưới dạng viêm phổi với ho, khó thở, ran nổ khô ở đường hô hấp khi
khám thực thể và thâm nhiễm trên X-quang ngực. Tỷ lệ nhiễm độc phổi tăng lên ở những bệnh nhân trên 70 tuổi, ở những người dùng liều tích lũy lớn hơn
400 đơn vị, ở những người mắc bệnh phổi tiềm ẩn và ở những người đã được chiếu xạ trung thất hoặc ngực trước đó. Trong một số ít trường hợp, nhiễm
độc phổi có thể gây tử vong. Các độc tính khác được liệt kê trong Bảng 54-4.
CÁC THUỐC CHỐNG UNG THƯ KHÁC Một số lượng lớn các loại thuốc chống ung thư
không phù hợp với danh mục truyền thống đã được chấp thuận cho sử dụng lâm sàng; chúng được liệt kê trong Bảng 54-5.
BẢNG 54-5 Các loại thuốc chống ung thư khác: Hoạt tính lâm sàng và độc tính.
Thuốc M«ch«niun của Hành động GlniclApplk.lioni Acufe ĩoxlàỉy trì hoãn ĩoxkỉty
ỄtoriMữmtb InhtbitOf của 24$ poilcotome; kết Muhipk myttonu đặt tên và nxniling ỊVnpberai KMOty bệnh lý thần kinh tiêu chảy,
quả* trong (toVM- quy định của hnrw
hạ huyết áp vô tính, fnvr, phổi UMÌdịy, imrúbk
mi nt IP (*11 lyrripỉHxnìi
Đường dẫn tín hiệu NF nfl p»te»ta» loAocnceplwtopathy iRPl$). ccnqtire
tim farlunr iCHFl, rar* phục vụ của OT
protonqappn
Cjrfibgmb Chất ức chế ọỊ thứ*» jo$ (WWl* rtauht In Mvhip^ myrtoma Fwet Taogụe, cardhK twcRy với (Hf và
ctowrn«gubvai của NF as Idling pxlhwoy; hoạt động mam- iJlrn myocatdifll Hihrctton, myrtowpprei lion,
m boHr/ixnib ftwtarttvmqn pulmvnatytpurriy, Iwpuroioxicity orthoihirk
hypownvem
ÉitMeub Ức chế* tGFR tyr*w WfUS# kađ irvj để NonỏíYUll ụ luwj IAHW. (XMthH Váy Mlh dUrrhM. -noréxlỏ mtanlllial
infybmnn ôl KFR ligiuUfig pAtưnầUc đMCẽt phổi dnf IV
tmatinib Inhiton Bet AW tyrstin# IdfUM Và các CML frittrolntHtmal MaiiWJ và nôn mửa Chất lỏng nrtmtwm với mắt cá chân và
fKeptor tyrmiiw kmnev khác Bao gồm Ittonil tuma (G2STÌ. phù quanh hốc mắt, suy tim duvrhfi
FOGFR.wdclut Philadelphia myalgui iongediw
ihmmoconw-pcnitlw AU
ootutmib CMl Naum và nôn mửa Tiêu chảy, retontioa lỏng.

Ức chế! Bcr-AH tyroune tonau? và hoạt động
vương quốc trong IffiJlwb rewtum Bet AW myctotuppteuiun. Uln radr gan
muutlom ngoại trừ TiJSlMdVaWL mutJWni Inhibit! nhiễm độc
Sáu
gia đình tyroline binjwt
Cetunmaỉ) dịch! để EGÍR và Wubiti doiw ước đầu hủy đại trực tràng phản ứng infmion bán kính 5km. hypomjgnewmia. mệt mỏi.
mơ £ GFR 1 phát sáng. tăng cường* khả và bệnh ung thư rittk đưa vào diwaw phổi mtenwial
năng hóa trị và xạ trị kết hợp với
xạ trị), ung thư phổi
không hoàn toàn
Panitumumab Tiếng Hin-ddi để EGFR và ức chế! xuống ung thư bao quy đầu Inlmion iniKtxm fiintlyl Skin rath. hypomagnrHrmia mệt mỏi,
itream EGER iignabng; nâng cao! mtentitiaf phổidhtAie
reipavw để hóa trị và xạ trị Ức chế!
bmdirỵ|dVEúF A đến VtGFH dẫn đến ức
sewiwumaii chế tại V£úf ugnaling: ức chế! luma

Ung thư Cdorecul, tociit Hypotemton, intoiton
Thiombormboliclevrrrtv động mạch
mkubr
oncer, non urwfi cell Lung sự phản ứng lại
ijaitrointeiUruil pt-rforeclonv vết
uncct, tenal tea unco.
thương Iwalmg compliMtipni. biến chứng
thấm, rnluncri khối u sưng lên
gtoNanoma
chảy máu !, prowmurw
dòng chảy và diug dflrrety muhdwnue
Zh-aflib««pt Ức chế! baxlir^ của VEGF A, VEGF B Ung thư cổ tử cung Hủy huyết khối thuyên tắc enh
hyptntmron
vàPlGFtoVCtfAUadmgtpmh. gaitrointcstinal perforatum*, vết thương
Intron pl VKiF ugnelrng; Ức chế! hitltng compllutrenk Mttdlng
tính thấm uKvtor; complkfl'tonr. drarhee. proteinuna
nâng cao! turtHX w«d lưu lượng và
drvgWtotry
$oía!rnd> Ức chế! nhiều RTKt, Bao gồm chuột Skin raih, latigtM- và artlhMiiA
N-unee. hypertetHtoh
lunaw.VEGF W.ViGf Aland PpGFP l) dẫn đến bk>«ding comlicatxxre
hrptocellulM CaMKtr
inlubdtonộl phía sauQKigcrtrUC ttWAUMl IrypòphọỊphrrrtui
Md
mclaitaui
Svmtirtdi, Ức chế! nhiều RTXi, mdudirtg Rétul CéD ung thư, GIST Hypr«1W>uo« VEGF RI,VEỚW.VFGF RJ. Váy I*i»i fatigiw urtd <ithe/ui liloéđ
paropareb POGfR.. và POGFR-P dẫn đến ức chế attyogerwic, sắt trong cơ thể. và nwLitfain utg ewnplicatxini urduK độc tính dẫn đến
eortgwtrw heiit thất bại lb nreaurt
tmd A>< Mninjun

ĨMATĨNĨB & CÁC CHẤT Ức chế TYROSINE KINASE KHÁC (TKIs)

Imatinib là chất ức chế miền tyrosine kinase của oncoprotein Bcr-Abl và ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa chất nền kinase bởi ATP. Nó được chỉ định để
điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML), một rối loạn tế bào gốc tạo máu đa năng được đặc trưng bởi sự chuyển đoạn nhiễm sắc thể t(9:22)
Philadelphia. Sự chuyển vị này tạo ra protein dung hợp Bcr-Abl, tác nhân gây bệnh CML, và hiện diện ở 95% bệnh nhân mắc bệnh này. Tác nhân này cũng ức chế
các thụ thể tyrosine kinase khác đối với thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGFR), và c-bộ.
Imatinib được hấp thu tốt qua đường uống và được chuyển hóa ở gan, với việc thải trừ các chất chuyển hóa chủ yếu qua phân qua bài tiết mật. Tác nhân
này được phê duyệt để sử dụng làm liệu pháp đầu tay trong CML giai đoạn mãn tính, trong cơn khủng hoảng bệnh đạo ôn và là liệu pháp thứ hai cho CML giai
đoạn mãn tính đã tiến triển trong liệu pháp interferon-alfa trước đó. Imatinib cũng có hiệu quả trong điều trị các khối u mô đệm đường tiêu hóa biểu hiện
c-kit tyrosine kinase. Các tác dụng phụ chính được liệt kê trong Bảng 54-5.
Dasatinib là một chất ức chế đường uống của một số tyrosine kinase, bao gồm Bcr-Abl, Src, c-kit và PDGFR-a. Nó khác với imatinib ở chỗ nó liên kết với
các cấu hình hoạt động và không hoạt động của miền Abl kinase và vượt qua tình trạng kháng imatinib do đột biến trong Bcr-Abl kinase. Nó được phê duyệt để
sử dụng trong CML và Philadelphia (bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính dương tính với nhiễm sắc thể Ph (ALL) có khả năng kháng hoặc không dung nạp với
liệu pháp imatinib.
Nilotinib là một phân tử phenylamino-pyrimidine thế hệ thứ hai có tác dụng ức chế các kinase Bcr-Abl, c-kit và PDGFR-P tyrosini. Nó có ái lực liên kết
cao hơn (lên tới 20 đến 50 lần) đối với Abl kinase khi so sánh với imatinib và nó khắc phục tình trạng kháng imatinib do đột biến Bcr-Abl. Ban đầu nó được
chấp thuận cho CML giai đoạn mạn tính và giai đoạn cấp tốc kháng hoặc không dung nạp với liệu pháp trước đó bao gồm imatinib và gần đây đã được phê duyệt
là liệu pháp đầu tay cho CML giai đoạn mạn tính.
Bosutinib là một chất ức chế mạnh Bcr-Abl tyrosine kinase, và nó duy trì hoạt động ở 16 trong số 18 đột biến Bcr-Abl kháng imatinib. Tuy nhiên, nó
không hiệu quả đối với các đột biến T315I và V299L, nằm trong miền ATP-bindin^ của Abl tyrosine kinase. Nó hiện được phê duyệt để điều trị cho bệnh nhân
trưởng thành mắc CML mãn tính, cấp tốc hoặc giai đoạn bùng phát nhiễm sắc thể Ph dương tính kháng hoặc không dung nạp với liệu pháp trước đó.
Imatinib và các TKI khác được chuyển hóa ở gan, chủ yếu bởi enzym của microsom gan CYP3A4. Một phần lớn (một phần của mỗi loại thuốc được loại bỏ
trong phân qua đường gan mật. Điều quan trọng là phải xem lại danh sách thuốc kê đơn và thuốc không kê đơn hiện tại của bệnh nhân vì các thuốc này có khả
năng tương tác thuốc-thuốc, đặc biệt là với những thuốc cũng được chuyển hóa bởi CYP3A4 Ngoài ra, bệnh nhân nên tránh các sản phẩm từ bưởi và việc sử
dụng St John's Wort, vì chúng có thể làm thay đổi quá trình chuyển hóa của các chất ức chế phân tử nhỏ này (xem Chương 4).
CHẤT Ức chế thụ thể YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG
Cetuximab & Panitumumab

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một thành viên của họ thụ thể yếu tố tăng trưởng erb-B, và nó: biểu hiện quá mức trong một số khối u rắn, bao
gồm ung thư đại trực tràng, ung thư đầu và cổ, NSCLC và ung thư tuyến tụy. Kích hoạt đường truyền tín hiệu EGFR dẫn đến kích hoạt xuôi dòng một số sự
kiện quan trọng của tế bào liên quan đến sự phát triển và tăng sinh tế bào, xâm lấn và di căn cũng như hình thành mạch. Ngoài ra, con đường này ức chế
hoạt động gây độc tế bào của các chất chống ung thư và xạ trị khác nhau, có lẽ thông qua việc ức chế các cơ chế apoptotic chính, do đó dẫn đến sự phát
triển kháng thuốc của tế bào.
Cetuximab là một kháng thể đơn dòng khảm trực tiếp chống lại miền ngoại bào của EGFR, và nó hiện được chấp thuận sử dụng kết hợp với irinotecan để
điều trị ung thư ruột kết di căn trong môi trường kháng trị hoặc đơn trị liệu ở những bệnh nhân được coi là kháng irinotecan. Vì cetuximab thuộc nhóm G|
isotype, hoạt động chống khối u của nó cũng có thể được trung gian, một phần, bởi các cơ chế qua trung gian miễn dịch. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho
thấy cetuximab có thể được kết hợp hiệu quả và an toàn với hóa trị liệu dựa trên irinotecan và oxaliplatin trong điều trị bước đầu ung thư đại trực tràng
di căn. Đáng chú ý, hiệu quả của cetuximab chỉ giới hạn ở những bệnh nhân có khối u biểu hiện KRAS thể dại. Phác đồ kết hợp cetuximab với hóa trị liệu gây
độc tế bào có thể mang lại lợi ích đặc biệt trong liệu pháp tân bổ trợ cho bệnh nhân mắc bệnh gan giới hạn. Mặc dù kháng thể này ban đầu được phê duyệt để
sử dụng theo lịch trình hàng tuần, nhưng các nghiên cứu dược động học đã chỉ ra rằng lịch trình 2 tuần một lần cung cấp mức độ hoạt động lâm sàng giống
như lịch trình hàng tuần. Tác nhân này cũng được chấp thuận sử dụng kết hợp với xạ trị ở bệnh nhân ung thư đầu và cổ tiến triển tại chỗ. Cetuximab được
dung nạp tốt, với các tác dụng phụ chính là phát ban da dạng trứng cá, phản ứng quá mẫn khi tiêm truyền và hạ magie máu.
Panitumumab là một kháng thể đơn dòng hoàn toàn của người trực tiếp chống lại EGFR và hoạt động thông qua việc ức chế con đường truyền tín hiệu của
EGFR. Trái ngược với cetuximab, kháng thể này thuộc kiểu mẫu G>, và do đó, nó sẽ không gây ra bất kỳ tác dụng qua trung gian miễn dịch nào. Hiện tại,
panitumumab được phê duyệt cho những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn kháng trị đã được điều trị bằng tất cả các hoạt chất khác và cũng như
cetuximab, kháng thể này chỉ có hiệu quả ở những bệnh nhân có khối u biểu hiện KRAS thể dại.
Các nghiên cứu lâm sàng gần đây đã chỉ ra rằng kháng thể này có thể được kết hợp một cách hiệu quả và an toàn với hóa trị liệu dựa trên oxaliplatin và
irinotecan trong điều trị bước một và bước hai đối với ung thư đại trực tràng di căn. Phát ban da dạng mụn trứng cá và hạ magie máu là hai tác dụng phụ
chính liên quan đến việc sử dụng nó. Mặc dù là một kháng thể hoàn toàn của con người, các phản ứng liên quan đến truyền dịch được quan sát thấy mặc dù
hiếm khi xảy ra.

Erlotinib
Erlotinib là một chất ức chế phân tử nhỏ của miền tyrosine kinase liên quan đến EGFR. Nó hiện được phê duyệt là phương pháp điều trị đầu
tay cho NSCLC di căn ở những bệnh nhân có khối u bị xóa đoạn EGFR exon 19 hoặc đột biến exon 21 (L858R): và kháng với ít nhất một chế độ hóa
trị liệu trước đó. Nó cũng được phê duyệt để điều trị duy trì cho bệnh nhân mắc NCSLC di căn mà bệnh không tiến triển sau bốn chu kỳ hóa
trị liệu dựa trên bạch kim. Những bệnh nhân không hút thuốc và có phân nhóm mô học phế quản phế nang dường như phản ứng nhanh hơn với các
tác nhân này. Ngoài ra, erlotinib đã được chấp thuận sử dụng kết hợp với gemcitabine để điều trị ung thư tuyến tụy tiến triển. Nó được
chuyển hóa ở gan bởi hệ thống enzym CYP3A4, và thải trừ chủ yếu qua gan với bài tiết qua phân. Cần thận trọng khi sử dụng các thuốc này với
các loại thuốc cũng được chuyển hóa bởi hệ thống gan CYP3A4, chẳng hạn như phenytoir và warfarin, và nên tránh sử dụng các sản phẩm bưởi.
Phát ban da dạng trứng cá, tiêu chảy, chán ăn và mệt mỏi là những tác dụng phụ phổ biến nhất được quan sát thấy với các phân tử nhỏ này (Bảng
54-5).
Bevacizumab, Ziv-aflibercept, Sorafenib, Sunitinib, & Pazopanib Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch
máu (VEGF) là một trong những yếu tố tăng trưởng tạo mạch quan trọng nhất. Sự phát triển của các khối u nguyên phát và di căn
botl đòi hỏi một mạch máu nguyên vẹn. Kết quả là, con đường truyền tín hiệu VEGF đại diện cho một mục tiêu hấp dẫn cho hóa trị
liệu. Một số phương pháp đã được thực hiện để ức chế tín hiệu VEGF; chúng bao gồm ức chế tương tác VEGF với thụ thể của nó
bằng cách nhắm mục tiêu phối tử VEGF bằng kháng thể hoặc thụ thể deco khảm khảm hòa tan, hoặc bằng cách ức chế trực tiếp hoạt
động tyrosine kinase liên quan đến thụ thể VEGF bằng các chất ức chế phân tử nhỏ.
Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng được nhân bản hóa tái tổ hợp nhằm vào tất cả các dạng VEGF-A. Kháng thể này liên kết và ngăn không
cho VEGF-A tương tác với các thụ thể VEGF đích. Bevacizumab có thể được kết hợp an toàn và hiệu quả với hóa trị liệu dựa trên 5-FU-,
irinotecan- và oxaliplatin trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn. Bevacizumab được FDA chấp thuận là phương pháp điều trị đầu tay
cho bệnh ung thư đại trực tràng di căn kết hợp với một} chế độ điều trị có chứa fluoropyrimidine tiêm tĩnh mạch và hiện cũng được chấp thuận
kết hợp với hóa trị liệu cho NSCLC di căn và ung thư vú. Một lợi thế tiềm năng của kháng thể này là dường như nó không làm trầm trọng thêm
các độc tính thường thấy với hóa trị liệu gây độc tế bào. Các mối quan tâm chính về tính an toàn liên quan đến bevacizumab bao gồm tăng
huyết áp, tăng tỷ lệ mắc các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch (cơn thiếu máu não thoáng qua, đột quỵ, đau thắt ngực và nhồi máu cơ
tim), biến chứng lành vết thương, thủng đường tiêu hóa và protein niệu.
Ziv-aflibercept là protein tổng hợp tái tổ hợp được tạo thành từ các phần của miền ngoại bào của thụ thể VEGI ở người (VEGFR) 1 và 2
được hợp nhất với phần Fc của phân tử IgGl ở người. Phân tử này đóng vai trò là một thụ thể hòa tan đối với VEGF-A, VEGF B và yếu tố tăng
trưởng nhau thai (P1GF) và nó liên kết với ái lực cao hơn đáng kể với VEGF-A thứ bevacizumab. Có lẽ, sự liên kết của các phối tử VEGF ngăn
chặn các tương tác tiếp theo của chúng với các thụ thể VEG] đích, sau đó dẫn đến sự ức chế tín hiệu VEGFR xuôi dòng. Tác nhân này được FDA
chấp thuận khi kết hợp với phác đồ FOLFIRI dành cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đã tiến triển bằng hóa trị liệu oxaliplatin-
basei. Các tác dụng phụ chính tương tự như những gì đã được quan sát thấy với bevacizumab.
Sorafenib là một phân tử nhỏ ức chế nhiều thụ thể tyrosine kinase (RTK), đặc biệt là VEGF-R2 và VEGI R3, yếu tố tăng trưởng có nguồn
gốc từ tiểu cầu-P (PDGFR-P) và raf kinase. Ban đầu nó được chấp thuận cho ung thư tế bào thận tiến triển và cũng được chấp thuận cho ung
thư tế bào gan tiến triển.
Sunitinib tương tự như sorafenib ở chỗ nó ức chế nhiều RTK, mặc dù các loại cụ thể có phần khác nhau. Chúng bao gồm PDGFR-a và PDGFR-
P, VEGF-R1, VEGF-R2, VEGF-R3 và c-kit. Nó được phê duyệt để điều trị ung thư tế bào thận tiến triển và điều trị khối u mô đệm đường tiêu hóa
(GIST) sau khi bệnh tiến triển trên 01 với tình trạng không dung nạp imatinib.
Pazopanib là một phân tử nhỏ ức chế nhiều RTK, đặc biệt là VEGF-R2 và VEGF-R3, PDGFR-P và 1 kinase. miệng này
tác nhân được phê duyệt để điều trị ung thư tế bào thận tiến triển.
Sorafenib, sunitinib và pazopanib được chuyển hóa ở gan bởi hệ thống CYP3A4 và thải trừ chủ yếu ở gan cùng với bài tiết qua phân. Do
đó, mỗi tác nhân này đều có khả năng tương tác với các thuốc cũng được chuyển hóa bởi hệ thống CYP3A4, đặc biệt là warfarin. Ngoài ra, bệnh
nhân nên tránh các sản phẩm bưởi và USÍ của St. John's Wort, vì chúng có thể làm thay đổi hoạt tính lâm sàng của các chất này. Tăng huyết
áp, biến chứng chảy máu và mệt mỏi là những tác dụng phụ phổ biến nhất được thấy với các loại thuốc này. Đối với sorafenib, phát ban da và
hội chứng tay chân được quan sát thấy ở 30-50% bệnh nhân. Đối với sunitinib, cũng làm tăng nguy cơ rối loạn chức năng tim, trong một số
trường hợp có thể dẫn đến suy tim sung huyết.
ASPARAGINASE Asparaginase
(L-asparagin amidohydrolase) là một enzym đôi khi được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính ở trẻ em (ALL).
Nó thủy phân L-asparagine tuần hoàn thành axit aspartic và amoniac. Bởi vì các tế bào khối u trong TẤT CẢ đều thiếu asparagine synthetase,
nên chúng cần một nguồn L-asparagin ngoại sinh. Do đó, sự cạn kiệt của L-asparagin dẫn đến sự ức chế hiệu quả quá trình tổng hợp protein.
Ngược lại, các tế bào bình thường có thể tổng hợp L-asparagine và do đó ít nhạy cảm hơn với hoạt động gây độc tế bào của asparaginase. Tác
dụng phụ chính của thuốc này là phản ứng quá mẫn biểu hiện bằng sốt, ớn lạnh, buồn nôn và nôn, phát ban da và mày đay.
Các trường hợp nặng có thể xuất hiện co thắt phế quản, suy hô hấp và hạ huyết áp.
H DƯỢC LÂM SÀNG CÁC THUỐC HÓA TRỊ UNG THƯ

Kiến thức đầy đủ về động học của sự tăng sinh tế bào khối u cùng với sự hiểu biết về dược lý và cơ chế hoạt động của các tác nhân hóa trị liệu
ung thư là rất quan trọng trong việc thiết kế phác đồ tối ưu cho bệnh nhân ung thư. Chiến lược phát triển chế độ dùng thuốc cũng đòi hỏi kiến
thức về các đặc điểm cụ thể của từng khối u. Có một phần tăng trưởng cao?
Có tỷ lệ chết tế bào tự phát cao không? Có phải hầu hết các ô trong Go? Là một phần đáng kể của khối u bao gồm các tế bào gốc thiếu oxy? Là đối
tác bình thường của họ dưới sự kiểm soát nội tiết tố? Tương tự như vậy, sự hiểu biết về dược lý của các loại thuốc cụ thể là rất quan trọng.
Các tế bào khối u có nhạy cảm với thuốc không? Thuốc có đặc hiệu cho chu kỳ tế bào không? Thuốc có yêu cầu kích hoạt ở một số mô bình thường
như gan (cyclophosphamide) hay được kích hoạt trong chính mô khối u (capecitabine)? Kiến thức về những bất thường trong con đường cụ thể (ví
dụ, đột biến EGFR, đột biến KRAS) đối với tín hiệu nội bào có thể chứng minh tầm quan trọng đối với thế hệ thuốc chống ung thư tiếp theo.
Đối với một số loại khối u, kiến thức về biểu hiện của thụ thể là rất quan trọng. Ở bệnh nhân ung thư vú, việc phân tích khối u để tìm biểu
hiện của thụ thể estrogen hoặc progesterone là rất quan trọng trong việc hướng dẫn điều trị bằng các chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc.
Ngoài ra, phân tích ung thư vú để tìm biểu hiện của thụ thể yếu tố tăng trưởng HER-2/heu có thể xác định liệu kháng thể đơn dòng kháng HER-2/
heu được nhân bản hóa, trastuzumab, có phải là liệu pháp thích hợp hay không. Trong trường hợp ung thư tuyến tiền liệt, việc ức chế hóa học
tiết androgen bằng chất chủ vận hoặc chất đối kháng hormone giải phóng gonadotropin là rất quan trọng. Dược lý cơ bản của liệu pháp nội tiết
tố được thảo luận trong Chương 40. Việc sử dụng các tác nhân sinh học và gây độc tế bào cụ thể cho từng loại ung thư chính sẽ được thảo luận
trong phần này.
BẠCH CẦU
BỆNH BẠCH CẦU CẤP TÍNH
Bệnh bạch cầu ở trẻ em
Bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) là dạng bệnh bạch cầu chính ở thời thơ ấu và là dạng hủy bỏ phổ biến nhất ở trẻ em.
Trẻ mắc bệnh này có tiên lượng tương đối tốt. Một nhóm bệnh nhân có tế bào lympho tân sinh biểu hiện các đặc điểm kháng nguyên bề mặt của tế
bào lympho T có tiên lượng xấu (xem Chương 55). Một enzyme tế bào chất được biểu hiện bởi các tế bào tuyến ức bình thường, deoxycytidyl
transferase đầu cuối (transferase đầu cuối), cũng được biểu hiện trong nhiều trường hợp TẤT CẢ. T-cell ALL cũng thể hiện mức độ cao của enzyme
adenosine deaminase (ADA). Điều này dẫn đến sự quan tâm đến việc sử dụng o pentostatin ức chế ADA (deoxycoformycin) để điều trị các trường hợp
tế bào T như vậy. Cho đến năm 1948, thời gian sống sót trung bình ở TẤT CẢ là 3 tháng. Với sự ra đời của methotrexate, thời gian sống sót đã
tăng lên rất nhiều. Sau đó, corticosteroid, 6-mercaptopurine, cyclophosphamide, vincristine, daunorubicin và asparaginase đều được phát hiện là
có hoạt tính chống lại căn bệnh này. Một sự kết hợp của vincristine và prednisone cộng với các tác nhân khác hiện đang được sử dụng để gây ra
sự thuyên giảm. Hơn 90% trẻ em thuyên giảm hoàn toàn với liệu pháp này chỉ với độc tính tối thiểu. Tuy nhiên, các tế bào bạch cầu tuần hoàn
thường di chuyển đến các khu bảo tồn nằm trong não và tinh hoàn. Giá trị của liệu pháp methotrexate trong tủy dự phòng để ngăn ngừa bệnh bạch
cầu hệ thần kinh trung ương (cơ chế tái phát chính) đã được chứng minh rõ ràng. Do đó, liệu pháp tiêm trong vỏ với methotrexate nên được coi
là một thành phần tiêu chuẩn của chế độ cảm ứng cho trẻ em mắc TẤT CẢ.
Bệnh bạch cầu người lớn
Bệnh bạch cầu tủy cấp tính (AML) là bệnh bạch cầu phổ biến nhất ở người lớn. Tác nhân tích cực nhất đối với AML i: cytarabine; tuy nhiên, nó
được sử dụng tốt nhất khi kết hợp với anthracycline, dẫn đến sự thuyên giảm hoàn toàn ở khoảng 70% bệnh nhân. Mặc dù có một số anthracycline có
thể được kết hợp hiệu quả với cytarabine, nhưng idarubicin được ưu tiên hơn.
Bệnh nhân thường cần được chăm sóc hỗ trợ tích cực trong thời gian hóa trị cảm ứng. Chăm sóc như vậy bao gồm truyền tiểu cầu để ngăn chảy
máu, filgrastim yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt để rút ngắn thời gian giảm bạch cầu trung tính và kháng sinh để chống nhiễm trùng. Những
bệnh nhân trẻ hơn (ví dụ: tuổi < 55) đã thuyên giảm hoàn toàn và có người hiến tặng phù hợp với HLA là những ứng cử viên cho ghép tủy xương
dị loại. Quy trình cấy ghép được thực hiện trước bằng hóa trị liệu liều cao và chiếu xạ toàn bộ cơ thể, sau đó là ức chế miễn dịch. Cách tiếp
cận này có thể chữa khỏi tới 3540% bệnh nhân đủ điều kiện. Bệnh nhân trên 60 tuổi phản ứng kém hơn với hóa trị liệu, chủ yếu là do khả năng
chịu đựng liệu pháp tích cực và khả năng chống nhiễm trùng của họ thấp hơn.
Sau khi đạt được sự thuyên giảm của AML, hóa trị liệu củng cố là cần thiết để duy trì sự thuyên giảm lâu dài và điều trị bằng tc.
BẠCH CẦU TỦY MẠN TÍNH
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML) phát sinh từ một tế bào gốc tạo máu bất thường về nhiễm sắc thể, trong đó sự chuyển vị trí cân bằng giữa
các nhánh dài của nhiễm sắc thể 9 và 22, t(9:22), được quan sát thấy trong 90-95% trường hợp. Sự chuyển vị này dẫn đến sự biểu hiện cấu thành
của oncoprotein dung hợp Bcr-Abl với trọng lượng phân tử là 210 kDa. Các triệu chứng lâm sàng và diễn biến có liên quan đến số lượng bạch cầu
và tốc độ tăng của nó. Hầu hết bệnh nhân có số lượng bạch cầu trên 50.000/pL nên được điều trị. Mục tiêu điều trị là làm giảm bạch cầu hạt
xuống mức bình thường, tăng nồng độ huyết sắc tố lên mức bình thường và làm giảm các triệu chứng liên quan đến bệnh. Thuốc ức chế tyrosine
kinase imatinib được coi là liệu pháp đầu tay tiêu chuẩn ở những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó.
bệnh nhân CML giai đoạn mạn tính. Gần như tất cả bệnh nhân được điều trị bằng imatinib đều có đáp ứng huyết học hoàn chỉnh và có tới 40-50%
bệnh nhân có đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn. Như đã mô tả trước đây, loại thuốc này thường được dung nạp tốt và có liên quan đến các tác
dụng phụ tương đối nhỏ. Ban đầu, dasatinib và nilotinib được chấp thuận cho những bệnh nhân không dung nạp hoặc kháng imatinib; mỗi loại cho
thấy hoạt động lâm sàng và cả hai hiện cũng được chỉ định là phương pháp điều trị đầu tiên của CML giai đoạn mãn tính. Ngoài các chất ức chế
tyrosine kinase này, các lựa chọn điều trị khác bao gồm interferon-a, busulfan, các chất alkyl hóa đường uống khác và hydroxyurea.
BẠCH CẦU BẠCH CẦU MẠN TÍNH
Bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính giai đoạn đầu (CLL) có tiên lượng tương đối tốt và liệu pháp điều trị không làm thay đổi
tiến trình của bệnh. Tuy nhiên, trong bối cảnh bệnh có nguy cơ cao hoặc có các triệu chứng liên quan đến bệnh, việc điều trị được chỉ định.
Chlorambucil và cyclophosphamide là hai chất alkyl hóa được sử dụng rộng rãi nhất cho bệnh này. Chlorambucil thường được kết hợp với
prednisone, mặc dù không có bằng chứng rõ ràng rằng sự kết hợp này mang lại tỷ lệ đáp ứng hoặc tỷ lệ sống tốt hơn so với chỉ dùng chlorambucil.
Trong hầu hết các trường hợp, cyclophosphamide được kết hợp với vincristine và prednisone (COP), hoặc nó cũng có thể được dùng cùng với các
loại thuốc này cùng với doxorubicin (CHOP). Bendamustine là tác nhân alkyl hóa mới nhất được phép sử dụng trong bệnh này, dưới dạng đơn trị
liệu hoặc kết hợp với prednisone. Fludarabine tương tự nucleoside purine cũng có hiệu quả trong điều trị CLL. Thuốc này có thể được dùng đơn
độc, kết hợp với cyclophosphamide và với mitoxantrone và dexamethasone, hoặc kết hợp với rituximab. Các liệu pháp nhắm mục tiêu bằng kháng thể
đơn dòng đang được sử dụng rộng rãi trong CLL, đặc biệt là trong bệnh tái phát hoặc khó điều trị.
Rituximab là một kháng thể kháng CD2( đã ghi nhận hoạt động lâm sàng trong bối cảnh này. Kháng thể khảm này dường như tăng cường tác dụng
chống khối u của hóa trị liệu gây độc tế bào và cũng có hiệu quả trong các bối cảnh mà ở đó khả năng kháng hóa trị liệu đã phát triển.
Ofatumumab là một kháng thể IgGl hoàn toàn của người liên kết với một epitope CD20 khác với rituximab. Đáng chú ý, nó duy trì hoạt động trong
các khối u kháng rituximab và hiện tại nó được chấp thuận cho CLL kháng lại liệu pháp fludarabine và alemtuzumab.
U LYMPHOMA HODGKIN & KHÔNG HODGKIN
BỆNH UNG THƯ GAN
Việc điều trị ung thư hạch Hodgkin đã trải qua quá trình phát triển mạnh mẽ trong 40 năm qua. Ung thư hạch này hiện được công nhận rộng rãi
là một khối u tế bào B trong đó các tế bào Reed-Sternberg ác tính đã sắp xếp lại các gen VH. Ngoài ra, bộ gen của vi-rút Epstein-Barr đã được
xác định trong tới 80% mẫu bệnh phẩm khối u.
Đánh giá giai đoạn hoàn chỉnh là cần thiết trước khi có thể lập kế hoạch điều trị dứt điểm. Đối với những bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn I
và giai đoạn IIA, đã có một sự thay đổi đáng kể trong phương pháp điều trị. Ban đầu, những bệnh nhân này được điều trị bằng xạ trị trường mở
rộng. Tuy nhiên, do các tác dụng muộn đã được chứng minh rõ ràng của liệu pháp xạ trị, bao gồm suy giáp, tăng nguy cơ ung thư thứ phát và bệnh
động mạch vành, liệu pháp điều trị kết hợp với một liệu trình hóa trị kết hợp ngắn và xạ trị trường có liên quan hiện là phương pháp được
khuyến nghị. . Bước tiến chính đối với những bệnh nhân mắc ung thư hạch Hodgkin giai đoạn III và IV tiến triển là nhờ sự phát triển của hóa
trị liệu MOP] (mechlorethamine, vincristine, procarbazine và prednisone) vào những năm 1960. Phác đồ này ban đầu mang lại tỷ lệ đáp ứng hoàn
toàn cao, vào khoảng 80-90%, với tỷ lệ chữa khỏi lên tới 60% bệnh nhân. Gần đây hơn, chế độ điều trị có chứa anthracycline được gọi là ABVD
(doxorubicin, bleomycin, vinblastine và dacarbazine) đã được chứng minh là có hiệu quả hơn và ít độc hơn MOPP, đặc biệt là về tỷ lệ vô sinh
và khối u ác tính thứ phát. Nói chung, bốn chu kỳ ABVD được trao cho bệnh nhân. Một phác đồ thay thế, được gọi là Stanford V sử dụng liệu
trình hóa trị liệu kết hợp kéo dài 12 tuần (doxorubicin, vinblastine, mechlorethamine, vincristine, bleomycin, etoposide và prednisone), sau đó
là liệu pháp xạ trị có liên quan.
Với tất cả các phác đồ này, hơn 80% bệnh nhân ung thư hạch Hodgkin tiến triển chưa được điều trị trước đó (giai đoạn II] và IV) dự kiến
sẽ thuyên giảm hoàn toàn, với sự biến mất của tất cả các triệu chứng liên quan đến bệnh và bằng chứng khách quan của bệnh. Nói chung, khoảng
50-60% bệnh nhân ung thư hạch Hodgkin được chữa khỏi bệnh.
U LYMPHOMA NQN-HQDGKIN
U lympho không Hodgkin là một bệnh không đồng nhất và các đặc điểm lâm sàng của các tập hợp u lympho không Hodgkin có liên quan đến các đặc
điểm mô bệnh học cơ bản và mức độ liên quan của bệnh. Nhìn chung, u lympho dạng nốt (hoặc nang) có tiên lượng tốt hơn nhiều, với thời gian
sống trung bình lên đến 7 năm, so với u lympho lan tỏa, có thời gian sống trung bình khoảng 1-2 năm.
Hóa trị kết hợp là tiêu chuẩn điều trị cho bệnh nhân ung thư hạch không Hodgkin lan tỏa. Phác đồ chứa anthracycline CHOP (cyclophosphamide,
doxorubicin, vincristine và prednisone) có bia được coi là phương pháp điều trị tốt nhất về mặt trị liệu ban đầu. Các nghiên cứu lâm sàng
ngẫu nhiên pha III hiện đã chỉ ra rằng sự kết hợp của CHOP với rituximab giúp cải thiện tỷ lệ đáp ứng, tỷ lệ sống sót không bệnh và tỷ lệ sống
sót chung so với chỉ hóa trị liệu CHOP.
Các u lympho nang dạng nốt là các khối u phát triển tương đối chậm, có xu hướng xuất hiện ở giai đoạn tiến triển và thường giới hạn ở
các hạch bạch huyết, tủy xương và lá lách. Dạng u lympho không Hodgkin này, khi biểu hiện ở giai đoạn nặng
giai đoạn, được coi là không thể chữa khỏi, và điều trị nói chung là giảm nhẹ. Cho đến nay, không có bằng chứng nào cho thấy việc điều trị ngay lập tức
bằng hóa trị liệu kết hợp mang lại lợi ích lâm sàng so với việc theo dõi chặt chẽ và “chờ đợi thận trọng” với việc bắt đầu hóa trị liệu khi bắt đầu xuất
hiện các triệu chứng bệnh.
BỆNH ĐA U TỦY
Khối u ác tính của tế bào plasma này là một trong những mô hình bệnh tân sinh ở người vì nó phát sinh từ một tế bào gốc khối u duy nhất. Hơn nữa, các tế
bào khối u tạo ra một protein đánh dấu (globulin miễn dịch u tủy) cho phép định lượng toàn bộ gánh nặng cơ thể của các tế bào khối u.
Đa u tủy chủ yếu liên quan đến tủy xương và xương, gây đau xương, tổn thương tiêu xương, gãy xương và thiếu máu cũng như tăng khả năng nhiễm trùng.
Hầu hết bệnh nhân đa u tủy đều có triệu chứng tại thời điểm chẩn đoán ban đầu và cần điều trị bằng hóa trị liệu gây độc tế bào. Điều trị bằng sự kết
hợp của chất alkyl hóa melphalan và prednisone (giao thức MP) đã là một phác đồ tiêu chuẩn trong gần 30 năm. Khoảng 40% bệnh nhân đáp ứng với sự kết hợp
MP và thời gian thuyên giảm trung bình là 2-2,5
năm.
Ở những bệnh nhân được coi là ứng cử viên cho liệu pháp liều cao với cấy ghép tế bào gốc, melphalan và các chất alkyl hóa khác
cần tránh các tác nhân, vì chúng có thể ảnh hưởng đến sự thành công của việc thu hoạch tế bào gốc.
Thalidomide là một thuốc đã được thiết lập tốt để điều trị bệnh dai dẳng hoặc tái phát, và khoảng 30% bệnh nhân sẽ đạt được đáp ứng với liệu pháp
này. Gần đây hơn, thalidomide đã được sử dụng kết hợp với dexamethasone và tỷ lệ đáp ứng đạt tới 65% đã được ghi nhận. Các nghiên cứu hiện đang được
tiến hành để so sánh trực tiếp sự kết hợp của vincristine, doxorubicin và dexamethasone (giao thức VAD) với sự kết hợp của thalidomide và dexamethasone.
Ở một số bệnh nhân, đặc biệt là những người có tình trạng hoạt động kém, dexamethasone xung đơn tác nhân được sử dụng hàng tuần có thể có hiệu quả trong
việc giảm nhẹ các triệu chứng.
Lenalidomide và pomalidomide là hai chất tương tự điều hòa miễn dịch (IMiD) của thalidomide. Lenalidomide được phê duyệt kết hợp với dexamethasone cho
bệnh nhân đa u tủy đã được điều trị ít nhất một lần trước đó và dữ liệu lâm sàng cho thấy sự kết hợp này có hiệu quả như liệu pháp đầu tay. Pomalidomide
là IMiD gần đây nhất nhận được sự chấp thuận và loại thuốc này có thể vượt qua sự kháng thuốc tc thalidomide và lenalidomide. Hồ sơ tác dụng phụ của các
IMiD này có vẻ giống nhau mặc dù độc tính thần kinh ii được quan sát phổ biến hơn với thalidomide, ít hơn một chút với pomalidomide và hiếm khi xảy ra
với lenalidomide.
Bortezomib lần đầu tiên được chấp thuận sử dụng trong điều trị đa u tủy tái phát hoặc kháng trị và hiện được sử dụng rộng rãi như liệu pháp đầu tay.
Tác nhân này được cho là phát huy tác dụng gây độc tế bào chính thông qua ức chế proteosome 26S, dẫn đến điều chỉnh giảm đường dẫn tín hiệu của yếu tố
hạt nhân kappa B (NF-KB), được coi là đường truyền tín hiệu chính cho bệnh này. Đáng chú ý, sự ức chế NF-KB cũng đã được chứng minh là khôi phục tính
nhạy cảm hóa học. Dựa trên cơ chế o: hành động này, những nỗ lực tiếp theo đã tập trung vào việc phát triển bortezomib trong các phác đồ kết hợp khác
nhau. Carfilzomib là một chất ức chế proteosome epoxyketone 26S được phê duyệt cho những bệnh nhân mắc bệnh đa u tủy đã được điều trị ít nhất hai lần
trước đó, bao gồm bortezomib và một chất điều hòa miễn dịch. Tác nhân này rất quan trọng vì nó có thể khắc phục tình trạng kháng bortezomib, và các nghiên
cứu lâm sàng và tiền lâm sàng cho thấy rằng nó có hoạt tính phổ rộng trong các khối u ác tính về huyết học cũng như trong các khối u rắn.
UNG THƯ VÚ
GIAI ĐOẠN I & GIAI ĐOẠN n BỆNH
Việc quản lý ung thư vú nguyên phát đã trải qua một quá trình phát triển đáng chú ý nhờ những nỗ lực lớn trong chẩn đoán sớm (thông qua việc khuyến khích
tự kiểm tra cũng như thông qua việc sử dụng các trung tâm phát hiện ung thư) và việc thực hiện các phương pháp tiếp cận kết hợp kết hợp hóa trị liệu
toàn thân như một phương pháp điều trị. bổ trợ cho phẫu thuật và xạ trị. Phụ nữ mắc bệnh ở giai đoạn I (khối u nguyên phát nhỏ và bóc tách hạch bạch
huyết ở nách âm tính) hiện chỉ được điều trị bằng phẫu thuật và họ có 80% cơ hội chữa khỏi.
Phụ nữ mắc bệnh dương tính với hạch có nguy cơ tái phát tại chỗ và toàn thân cao. Do đó, tình trạng hạch trực tiếp chỉ ra nguy cơ vi di căn xa.
Trong tình huống này, việc sử dụng hóa trị liệu bổ trợ toàn thân sau phẫu thuật với sáu chu kỳ cyclophosphamide, methotrexate và fluorouracil (giao thức
CMF) hoặc fluorouracil, doxorubicin và cyclophosphamide (FAC) đã được chứng minh là làm giảm đáng kể tỷ lệ tái phát và kéo dài thời gian sống sót. Phác
đồ thay thế với lợi ích lâm sàng tương đương bao gồm bốn chu kỳ doxorubicin và cyclophosphamide và sáu chu kỳ fluorouracil, epirubicin và cyclophosphamide
(FEC). Mỗi chế độ hóa trị này đều có lợi cho phụ nữ bị ung thư vú giai đoạn II với một đến ba hạch bạch huyết liên quan.
Phụ nữ có từ bốn hạch trở lên có lợi ích hạn chế so với hóa trị liệu bổ trợ. Phân tích dài hạn đã cho thấy rõ ràng tỷ lệ sống sót được cải thiện ở những
phụ nữ tiền mãn kinh có nút dương tính đã được điều trị tích cực bằng hóa trị liệu kết hợp đa tác nhân. Kết quả từ ba thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cho
thấy rõ ràng rằng việc bổ sung trastuzumab, một kháng thể đơn dòng trực tiếp chống lại thụ thể HER-2/neu, vào hóa trị liệu bổ trợ có chứa anthracycline
và taxane mang lại lợi ích cho phụ nữ bị ung thư vú biểu hiện quá mức HER-2 đối với không bệnh và sống thêm toàn bộ.
Ung thư vú là khối u đầu tiên được chứng minh là đáp ứng với sự điều chỉnh nội tiết tố. Tamoxifen có lợi ở phụ nữ sau mãn kinh khi sử dụng đơn lẻ
hoặc kết hợp với hóa trị liệu gây độc tế bào. Khuyến cáo hiện tại là sử dụng tamoxifen trong 5 năm điều trị liên tục sau khi phẫu thuật cắt bỏ. Thời gian
điều trị tamoxifen dài hơn dường như không mang lại hiệu quả lâm sàng bổ sung
lợi ích. Phụ nữ sau mãn kinh hoàn thành 5 năm điều trị bằng tamoxifen nên được sử dụng chất ức chế aromatase như anastrozole trong ít
nhất 2,5 năm, mặc dù thời gian tối ưu vẫn chưa được biết. Ở những phụ nữ đã hoàn thành 2-3 năm điều trị bằng tamoxifen, nên điều trị
bằng chất ức chế aromatase trong tổng số 5 năm điều trị nội tiết tố (xem Chương 40).
Kết quả từ một số thử nghiệm ngẫu nhiên đối với bệnh ung thư vú đã xác định rằng hóa trị liệu bổ trợ cho phụ nữ tiền mãn kinh và
tamoxifen bổ trợ cho phụ nữ sau mãn kinh có lợi cho phụ nữ bị ung thư vú giai đoạn I (âm tính). Mặc dù nhóm bệnh nhân này có nguy cơ tái
phát sau phẫu thuật thấp nhất (khoảng 35-50% trong 15 năm), nhưng nguy cơ này có thể giảm hơn nữa bằng liệu pháp bổ trợ.
GIAI ĐOẠN m & GIAI ĐOẠN IV BỆNH
Cách tiếp cận những phụ nữ bị ung thư vú tiến triển vẫn là một thách thức lớn, vì các lựa chọn điều trị hiện tại chỉ là giảm nhẹ.
Hóa trị kết hợp, liệu pháp nội tiết hoặc kết hợp cả hai dẫn đến tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 4050%, nhưng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn chỉ là
10-20%. Ung thư vú biểu hiện thụ thể estrogen (ER) hoặc thụ thể progesterone (PR) giữ lại độ nhạy nội tiết tố nội tại của vú bình thường,
bao gồm cả phản ứng kích thích tăng trưởng đối với hormone buồng trứng, tuyến thượng thận và tuyến yên. Những bệnh nhân cho thấy sự cải
thiện với các thủ thuật cắt bỏ nội tiết tố cũng đáp ứng với việc bổ sung tamoxifen. Các chất ức chế aromatase anastrozole và letrozole
hiện được phê duyệt là liệu pháp đầu tay ở phụ nữ bị ung thư vú tiến triển có khối u dương tính với thụ thể hormone. Ngoài ra, các
thuốc này và exemestane được phê duyệt là liệu pháp thứ hai sau khi điều trị bằng tamoxifen.
Những bệnh nhân có tổn thương đáng kể ở phổi, gan hoặc não và những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển nhanh hiếm khi được điều trị bằng
nội tiết tố, và hóa trị liệu toàn thân ban đầu được chỉ định trong những trường hợp như vậy. Đối với 25-30% bệnh nhân ung thư vú có
khối u biểu hiện thụ thể bề mặt tế bào HER-2/heu, kháng thể đơn dòng kháng HER-2/neu nhân tạo, trastuzumab, có sẵn để sử dụng điều trị
đơn lẻ hoặc kết hợp với hóa trị liệu gây độc tế bào.
Khoảng 50-60% bệnh nhân di căn đáp ứng với hóa trị ban đầu. Một loạt các chất chống ung thư có hoạt tính trong bệnh này, bao gồm
anthracycline (doxorubicin, mitoxantrone và epirubicin), taxan (docetaxel, paclitaxel và paclitaxel gắn với albumin) cùng với chất ức chế
vi ống ixabepilone, rốnbine, capecitabine, gemcitabine, cyclophosphamide, methotrexate và cisplatin. Anthracycline và taxan là hai trong
số các nhóm thuốc gây độc tế bào tích cực nhất. Hóa trị liệu kết hợp đã được chứng minh là mang lại sự thuyên giảm cao hơn và lâu dài
hơn ở 50-80% bệnh nhân và chế độ điều trị có chứa anthracycline hiện được coi là tiêu chuẩn chăm sóc trong liệu pháp đầu tay. Với hầu
hết các phác đồ kết hợp, thuyên giảm một phần có thời gian trung bình khoảng 10 tháng và thuyên giảm hoàn toàn có thời gian khoảng 15
tháng. Thật không may, chỉ có 10-20% bệnh nhân đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn với bất kỳ phác đồ nào trong số này, và như đã lưu ý,
sự thuyên giảm hoàn toàn thường không kéo dài.
UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT Ung thư
tuyến tiền liệt là loại ung thư thứ hai được chứng minh là phản ứng với sự điều chỉnh nội tiết tố. Lựa chọn điều trị cho bệnh nhân ung
thư tuyến tiền liệt di căn là loại bỏ việc sản xuất testosterone của tinh hoàn thông qua phẫu thuật hoặc thiến hóa học. Phẫu thuật cắt
bỏ tinh hoàn hai bên hoặc liệu pháp estrogen dưới dạng diethylstilbestrol trước đây được sử dụng như liệu pháp đầu tay. Hiện tại, việc
sử dụng chất chủ vận hormone giải phóng hormone tạo hoàng thể (LHRH)—bao gồm chất chủ vận leuprolide và goserelin , đơn độc hoặc kết hợp
với thuốc kháng androgen (ví dụ: flutamide, bicalutamide hoặc nilutamide)—là phương pháp được ưa chuộng. Dường như không có lợi thế
sống còn của việc phong tỏa androgen toàn phần bằng cách sử dụng kết hợp chất chủ vận LHRF và chất kháng androgen so với liệu pháp đơn trị liệu.
Abiraterone, một chất ức chế tổng hợp steroid (xem Chương 39), gần đây đã được phê duyệt. Điều trị nội tiết tố làm giảm các triệu chứng—
đặc biệt là đau xương—ở 70-80% bệnh nhân và có thể làm giảm đáng kể mức độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA), hiện được chấp
nhận rộng rãi như một dấu hiệu thay thế đáp ứng với điều trị ung thư tuyến tiền liệt. Mặc dù thao tác nội tiết tố ban đầu có thể kiểm
soát các triệu chứng trong tối đa 2 năm, bệnh nhân thường phát triển bệnh tiến triển. Các liệu pháp nội tiết tố bậc hai bao gồm
aminoglutethimide cộng với hydrocortisone, thuốc chống nấm ketoconazole cộng với hydrocortisone hoặc hydrocortisone đơn thuần.
Thật không may, gần như tất cả các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt tiến triển cuối cùng trở nên kháng trị với liệu pháp hormone.
Một chế độ điều trị bằng mitoxantrone và prednisone được phê duyệt ở những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng hormone vì nó mang
lại hiệu quả giảm đau ở những người bị đau xương nghiêm trọng. Estramustine là một tác nhân chống vi ống tạo ra tỷ lệ đáp ứng gần 20%
dưới dạng một tác nhân đơn lẻ. Tuy nhiên, khi được sử dụng kết hợp với etoposide hoặc taxane như docetaxel hoặc paclitaxel, tỷ lệ đáp
ứng tăng hơn gấp đôi lên 40-50%. Sự kết hợp giữa docetaxel và prednisone gần đây đã được chứng minh là mang lại lợi thế sống sót khi so
sánh với chế độ điều trị bằng mitoxantrone-prednisone, và sự kết hợp này hiện đã trở thành tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh ung thư tuyến
tiền liệt kháng hormone.
UNG THƯ ĐƯỜNG DẠY Ung thư đại trực tràng (CRC) là
loại ung thư đường tiêu hóa ác tính phổ biến nhất. Gần 150.000 trường hợp mới được chẩn đoán mỗi năm ở Hoa Kỳ; trên toàn thế giới, gần
1,2 triệu trường hợp được chẩn đoán hàng năm. Tại thời điểm xuất hiện ban đầu, chỉ có khoảng 40-45% bệnh nhân có khả năng chữa khỏi bằng
phẫu thuật. Bệnh nhân mắc bệnh ở giai đoạn II và giai đoạn III có nguy cơ cao là những ứng cử viên cho hóa trị liệu bổ trợ với chế độ
điều trị dựa trên oxaliplatin kết hợp với 5-FU cộng với leucovorin (FOLFOX hoặc FLOX) hoặc với capecitabine đường uống (XELOX) và thường
được điều trị trong 6 tháng. tháng sau phẫu thuật cắt bỏ. Điều trị bằng phác đồ kết hợp này làm giảm 35% tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật
và cải thiện rõ rệt khả năng sống sót của bệnh nhân so với phẫu thuật đơn thuần.
Những tiến bộ đáng kể đã được thực hiện trong 10 năm qua đối với việc điều trị CRC di căn. Có các chất gây độc tế bào có hoạt tính
xấu—5-FU, fluoropyrimidine capecitabine đường uống, oxaliplatin và irinotecan; và 5 tác nhân sinh học tích cực — chất chống
kháng thể VEGF bevacizumab; protein tổng hợp tái tổ hợp ziv-aflibercept nhắm mục tiêu VEGF-A, VEGI B và P1GF; kháng thể kháng EGFR
cetuximab và panitumumab; và chất ức chế TKI phân tử nhỏ regorafenib. ] nói chung, một fluoropyrimidine với 5-FU tiêm tĩnh mạch hoặc
capecitabine uống đóng vai trò là nền tảng chính của phác đồ hóa trị liệu gây độc tế bào. Các nghiên cứu lâm sàng gần đây đã chỉ ra
rằng trong các khối u có gen tương đồng gen gây ung thư của virut V-Ki-ras2 Kirsten chuột sarcoma (KRAS), phác đồ FOLFOX/FOLFIRI kết
hợp với kháng thể kháng VEGF bevacizurc hoặc với kháng thể kháng EGFR cetuximab hoặc panitumumab dẫn đến hiệu quả lâm sàng được cải
thiện đáng kể với nc làm xấu đi các độc tính thường thấy khi hóa trị. Để bệnh nhân đạt được lợi ích tối đa, họ nên được điều trị bằng
từng hoạt chất này theo phương pháp chăm sóc liên tục. Sử dụng chiến lược này, tỷ lệ sống sót trung bình toàn bộ hiện nằm trong
khoảng từ 24 đến 28 tháng và trong một số trường hợp, có thể đạt tới 3 năm.
Tỷ lệ mắc ung thư dạ dày, ung thư thực quản và ung thư tuyến tụy thấp hơn nhiều so với CRC, nhưng những khối u ác tính này có
xu hướng tích cực hơn và dẫn đến các triệu chứng liên quan đến khối u lớn hơn. Trong hầu hết các trường hợp, chúng không thể được
phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn, vì hầu hết bệnh nhân đều mắc bệnh tiến triển tại chỗ hoặc di căn tại thời điểm chẩn đoán ban đầu. Hóa trị
liệu dựa trên 5-FU, sử dụng 5-FU tiêm tĩnh mạch hoặc capecitabine uống, thường được coi là xương sống chính cho các phác đồ điều trị
ung thư dạ dày thực quản. Ngoài ra, phác đồ điều trị dựa trên cisplatin kết hợp với irinotecan hoặc một trong các taxan (paclitaxel
hoặc docetaxel) cũng thể hiện tác dụng lâm sàng. Tỷ lệ phản hồi trong phạm vi 40-50% hiện đang được báo cáo. Các nghiên cứu gần đây đã
chỉ ra rằng việc bổ sung tác nhân sinh học trastuzumab vào phác đồ hóa trị liệu có chứa cisplatin mang lại lợi ích lâm sàng đáng kể ở
những bệnh nhân ung thư dạ dày có khối u biểu hiện quá mức thụ thể HER-2/heu. Mặc dù gemcitabine được chấp thuận sử dụng như một tác
nhân đơn độc trong điều trị ung thư tuyến tụy di căn, tỷ lệ đáp ứng tổng thể là dưới 10%, với đáp ứng hoàn toàn là khá hiếm. Những
nỗ lực mạnh mẽ tiếp tục được đặt vào việc kết hợp gemcitabine vào các phác đồ kết hợp khác nhau và xác định các tác nhân mới nhắm vào
các đường dẫn truyền tín hiệu được cho là rất quan trọng đối với sự phát triển của ung thư tuyến tụy. Một tác nhân như vậy là
erlotinib. Tác nhân này hiện đã được phê duyệt để sử dụng kết hợp với gemcitabine trong ung thư tuyến tụy tiến triển tại chỗ hoặc di
căn mặc dù sự cải thiện về lợi ích lâm sàng là tương đối nhỏ. Cũng có bằng chứng ủng hộ việc sử dụng hóa trị bổ trợ với gemcitabine
đơn tác nhân hoặc 5-FU/leucovorin ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy giai đoạn đầu đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ thành công.
UNG THƯ PHỔI Ung thư phổi được chia thành hai phân nhóm mô bệnh học chính, không phải tế bào nhỏ và tế bào nhỏ. Ung thư phổi không
phải tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm khoảng 75-80% trong tất cả các trường hợp ung thư phổi và nhóm này bao gồm ung thư biểu mô tuyến, ung
thư tế bào vảy và ung thư tế bào lớn, trong khi ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) chiếm phần còn lại 20-25%. Khi NSCLC tôi được chẩn
đoán ở giai đoạn tiến triển với bệnh di căn, tiên lượng rất xấu, với thời gian sống sót trung bình là khoảng 8 tháng. Rõ ràng là phòng
ngừa (chủ yếu thông qua việc tránh hút thuốc lá) và phát hiện sớm vẫn là biện pháp kiểm soát quan trọng nhất. Khi được chẩn đoán ở
giai đoạn đầu, phẫu thuật cắt bỏ sẽ giúp bệnh nhân khỏi bệnh. Hơn nữa, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng hóa trị liệu dựa trên
bạch kim bổ trợ mang lại lợi ích sống sót ở những bệnh nhân mắc bệnh lý giai đoạn IB, II và IIIA. Tuy nhiên, trong hầu hết các trường
hợp, di căn xa đã xảy ra tại thời điểm chẩn đoán. Trong một số trường hợp nhất định, xạ trị có thể được cung cấp để giảm đau, tắc
nghẽn đường thở hoặc chảy máu và để điều trị cho những bệnh nhân mà tình trạng hoạt động không cho phép điều trị tích cực hơn.
Ở những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển, hóa trị liệu toàn thân thường được khuyến nghị. Phác đồ kết hợp bao gồm tác nhân bạch kim
(“cặp đôi bạch kim”) tỏ ra vượt trội hơn so với phác đồ đôi không chứa bạch kim và cisplatin hoặc carboplatin là những tác nhân bạch
kim thích hợp cho các phác đồ như vậy. Đối với loại thuốc thứ hai, paclitaxel và vinorelbine dường như có hoạt tính độc lập với mô
học, trong khi pemetrexed kháng folate nên được sử dụng cho ung thư tế bào không phải tế bào vảy và gemcitabine cho ung thư tế bào
vảy. Đối với những bệnh nhân có tình trạng hoạt động tốt và những bệnh nhân có mô học không vảy, sự kết hợp của kháng thể kháng VEGF
bevacizumab với carboplatin và paclitaxel là một lựa chọn điều trị tiêu chuẩn. Đối với những bệnh nhân được coi là không phải là ứng
cử viên thích hợp cho liệu pháp bevacizumab và những bệnh nhân có mô học tế bào vảy, chế độ hóa trị liệu dựa trên bạch kim kết hợp với
kháng thể kháng EGFR cetuximab là một chiến lược điều trị hợp lý. Hóa trị duy trì với pemetrexed hiện được sử dụng ở những bệnh nhân
mắc NSCLC không vảy mà bệnh không tiến triển sau bốn chu kỳ hóa trị liệu tuyến đầu dựa trên bạch kim. Cuối cùng, liệu pháp đầu tay với
erlotinib cải thiện đáng kể kết quả ở bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR nhạy cảm.
Ung thư phổi tế bào nhỏ là dạng ung thư phổi ác tính nhất. Nó thường cực kỳ nhạy cảm, ít nhất là ban đầu, với phác đồ kết hợp
dựa trên bạch kim, bao gồm cisplatin và etoposide hoặc cisplatin và irinotecan. Thật không may, kháng thuốc cuối cùng phát triển ở hầu
hết các bệnh nhân mắc bệnh lan rộng. Khi được chẩn đoán ở giai đoạn đầu, căn bệnh này có khả năng chữa khỏi bằng phương pháp kết hợp
giữa hóa trị và xạ trị. Topotecan được sử dụng như liệu pháp đơn trị liệu bậc hai ở những bệnh nhân thất bại với chế độ điều trị dựa
trên bạch kim.
UNG THƯ Buồng trứng Ở phần lớn
bệnh nhân, ung thư buồng trứng vẫn còn tiềm ẩn và chỉ có triệu chứng sau khi nó đã di căn đến khoang phúc mạc. Ở giai đoạn này thường
có biểu hiện cổ trướng ác tính. Điều quan trọng là phải xác định chính xác giai đoạn ung thư này bằng nội soi ổ bụng, siêu âm và chụp
CT. Bệnh nhân mắc bệnh ở giai đoạn I dường như được hưởng lợi từ xạ trị toàn bộ ổ bụng và có thể nhận được lợi ích bổ sung từ hóa
trị liệu kết hợp với cisplatin và cyclophosphamide.
Hóa trị kết hợp là cách tiếp cận tiêu chuẩn đối với bệnh giai đoạn III và giai đoạn IV. Các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên đã chỉ
ra rằng sự kết hợp giữa paclitaxel và cisplatin mang lại lợi ích sống còn so với sự kết hợp tiêu chuẩn trước đây của cisplatin và
cyclophosphamide. Gần đây hơn, carboplatin cộng với paclitaxel đã trở thành phương pháp điều trị được lựa chọn. Ở những bệnh nhân
mắc bệnh tái phát, topotecan, altretamine hoặc doxorubicin liposomal được sử dụng như một liệu pháp đơn trị liệu.
UNG THƯ TINH HOÀN

Sự ra đời của hóa trị liệu kết hợp dựa trên bạch kim đã tạo ra một sự thay đổi ấn tượng trong điều trị bệnh nhân ung thư tinh hoàn giai đoạn cuối.
Hiện nay, hóa trị liệu được khuyến cáo cho những bệnh nhân mắc hội chứng nằm ở giai đoạn dối trá hoặc hội chứng giai đoạn II và bệnh không phải
bệnh ung thư tinh hoàn. Hơn 90% bệnh nhân đáp ứng với hóa trị liệu và tùy thuộc vào mức độ và mức độ nghiêm trọng của bệnh, sự thuyên giảm hoàn
toàn được quan sát thấy ở 70-80% bệnh nhân. Hơn 50% bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn được chữa khỏi bằng hóa trị. Ở những bệnh nhân có đặc điểm
nguy cơ tốt, ba chu kỳ cisplatin, etoposide và bleomycin (giao thức PEB) hoặc bốn chu kỳ cisplatin và etoposide mang lại kết quả gần như giống hệt
nhau. Ở những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh cao, có thể sử dụng kết hợp cisplatin, etoposide và ifosfamide cũng như etoposide và bleomycin với
cisplatin liều cao.
U hắc tố ác tính U hắc tố ác tính có thể chữa
khỏi bằng phẫu thuật cắt bỏ khi nó xuất hiện tại chỗ (xem thêm Chương 61). Tuy nhiên, một khi di căn đã xảy ra, đây là một trong những bệnh ung
thư khó điều trị nhất do kháng thuốc. Trong khi dacarbazine, temozolomide và cisplatin là những chất gây độc tế bào tích cực nhất đối với bệnh này,
thì tỷ lệ đáp ứng tổng thể đối với những chất này vẫn còn thấp. Các tác nhân sinh học, bao gồm interferon-a và interleukin-2 (IL-2), có hoạt tính
mạnh hơn các tác nhân gây độc tế bào truyền thống và việc điều trị bằng IL-2 liều cao đã dẫn đến các phương pháp chữa trị, mặc dù ở một nhóm bệnh
nhân tương đối nhỏ. Ipilimumab là tác nhân sinh học gần đây nhất đã được phê duyệt cho khối u ác tính di căn. Phân tử này liên kết với kháng
nguyên liên kết với tế bào lympho T gây độc tế bào 4 (CTLA-4), được biểu hiện trên bề mặt của các tế bào T CD4 và CD8 đã hoạt hóa. CTLA- thường
hoạt động như một cái phanh đối với hoạt động chống khối u của tế bào T. Sự gắn kết của ipilimumab dẫn đến ức chế sự tương tác giữa CTLA-4 và phối
tử đích CD80/CD86 của nó và do đó tăng cường đáp ứng miễn dịch tế bào T, bao gồm kích hoạt và tăng sinh tế bào T. Phản ứng ấn tượng đã được báo
cáo ở một số ít bệnh nhân nhưng thuốc có độc tính đáng kể. Các nghiên cứu hiện đang nghiên cứu sự kết hợp giữa IL-2 với ipilimumab cũng như các
chế độ điều trị kết hợp bao gồm ipilimumab và các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch khác nhắm vào con đường truyền tín hiệu của thụ thể tử vong
được lập trình 1 (PD-1)/phối tử được lập trình 1 (PD-L1) .
Đột biến BRAF:V600E đã được xác định trong phần lớn các khối u ác tính. Đột biến này dẫn đến việc kích hoạt cấu thành BRAF kinase, sau đó dẫn
đến kích hoạt các đường truyền tín hiệu xuôi dòng liên quan đến sự tăng trưởng và tăng sinh tế bào. Kể từ năm 2011, hai chất ức chế phân tử nhỏ
dạng uống và có tính chọn lọc cao của BRAF:V600E đã được phê duyệt cho: khối u ác tính di căn (vemurafenib và dabrafenib). Các nghiên cứu đang
được tiến hành để xác định hoạt động của chúng khi kết hợp với các tác nhân gây độc tế bào và sinh học khác đối với khối u ác tính di căn cũng như
vai trò tiềm năng của chúng trong liệu pháp bổ trợ và tân dược đối với khối u ác tính giai đoạn đầu.
Một tác nhân mới trametinib đã được phê duyệt cho những bệnh nhân bị u ác tính di căn có khối u biểu hiện đột biến BRAF:V600E hoặc V600K. Phân
tử nhỏ này hoạt động như một kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào, được kích hoạt bằng mitogen (chất ức chế MEK, và mặc dù nó được chấp thuận
sử dụng dưới dạng đơn trị liệu, nhưng các nghiên cứu lâm sàng được tiến hành cho đến nay cho thấy rằng hoạt động lâm sàng hứa hẹn nhất được ghi
nhận khi nó được sử dụng kết hợp với chất ức chế BRAF.
UNG THƯ NÃO Nhìn chung, hóa
trị liệu chỉ có hiệu quả hạn chế trong điều trị u thần kinh đệm ác tính. Với khả năng vượt qua hàng rào máu não, nitrosourea trong lịch sử là tác
nhân tích cực nhất trong căn bệnh này. Carmustine (BCNU) đã được sử dụng như một tác nhân đơn lẻ, hoặc lomustine (CCNU) có thể được sử dụng kết
hợp với procarbazine và vincristine (phác đồ PCI). Ngoài ra, chất alkyl hóa temozolomide hoạt động khi kết hợp với xạ trị và cũng được sử dụng ở
những bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc bệnh glioblastoma multiforme (GBM) cũng như ở những người mắc bệnh tái phát. U thần kinh đệm ít nhánh
(oligodendroglioma) về mặt mô bệnh học đã được chứng minh là đặc biệt nhạy cảm với hóa chất, và chế độ phối hợp PCV là lựa chọn điều trị cho bệnh
này. Hiện tại, người ta đã xác định rõ ràng rằng bevacizumat kháng thể kháng VEGF đơn thuần hoặc kết hợp với hóa trị liệu đã ghi nhận hoạt động
lâm sàng ở GBM trưởng thành. Bevacizumab hiện được phê duyệt là một tác nhân duy nhất cho GBM trưởng thành trong bối cảnh bệnh tiến triển sau hóa
trị liệu bước đầu.
CÁC KHÁC ÁC TÍNH Thứ phát & HÓA TRỊ UNG THƯ Sự phát triển của các khối u ác tính thứ phát là một biến chứng
muộn của các tác nhân alkyl hóa và etoposide epipodophyllotoxin. Đối với cả hai nhóm thuốc, bệnh ác tính thứ phát thường gặp nhất là bệnh bạch cầu
dòng tủy cấp tính (AML). Nhìn chung, AML phát triển ở tối đa 15% bệnh nhân mắc bệnh ung thư hạch Hodgkin đã được xạ trị cộng với hóa trị liệu MOPI
và ở những bệnh nhân bị đa u tủy, ung thư biểu mô buồng trứng hoặc ung thư biểu mô vú được điều trị bằng melphalan. Nguy cơ mắc AML tăng lên
được quan sát thấy sớm nhất là 2-4 năm sau khi bắt đầu hóa trị liệu và thường đạt mức cao nhất sau 5 và 9 năm. Với những cải tiến về hiệu quả lâm
sàng của các chế độ hóa trị liệu kết hợp khác nhau giúp kéo dài thời gian sống sót và trong một số trường hợp chữa khỏi bệnh ung thư thực sự, vấn
đề ung thư thứ hai có thể ảnh hưởng đến sự sống lâu dài như thế nào có tầm quan trọng lớn hơn. Đã có bằng chứng cho thấy một số tác nhân alkyl
hóa (ví dụ: cyclophosphamide) có thể ít gây ung thư hơn các chất khác (ví dụ: melphalan). Ngoài AML, các khối u ác tính thứ phát khác đã được mô
tả rõ ràng, bao gồm ung thư hạch không Hodgkin và ung thư bàng quang, loại ung thư thứ phát thường liên quan đến liệu pháp cyclophosphamide.
TÓM TẮT Thuốc chống ung thư

Xem Bảng 54-2, -3, -4, -5
The reader liiffared [Ủ the InMil thì là! HMnulKliirm litadM [ar Ihtmoil rtòrtl
tiếnorrtlđtìủnủn pepardtiuiH ariiidblfr.
Sách & Chuyên khảo

Abeloff MD và cộng sự: Ung thư lâm sàng, tái bản lần thứ 5. Elsevier, 2014.
Barakat RR et al Nguyên tắc và thực hành ung thư phụ khoa, tái bản lần thứ 5. Lippincott Williams & Wilkins, 2009.
Chabner BA, Longo DL: Hóa trị và Sinh học trị liệu ung thư: Nguyên tắc và Thực hành, tái bản lần thứ 5. Lippincott Williams & Wilkins, 2011.
Chu E, DeVita VT Jr: Hướng dẫn sử dụng thuốc hóa trị ung thư2014, tái bản lần thứ 14. Jones & Bartlett, 2013.
DeVita VT Jr, Hellman s, Rosenberg SA: Ung thư: Nguyên tắc và Thực hành Ung thư, tái bản lần thứ 9. Lippincott Williams & Wilkins, 2011.
Harris JR và cộng sự Các bệnh về vú, tái bản lần thứ 4. Lippincott Williams & Wilkins, 2009.
Hoppe R et al Sách giáo khoa về ung thư bức xạ, tái bản lần thứ 3. Elsevier, 2010.
Kantoff PW và cộng sự Ung thư tuyến tiền liệt: Nguyên tắc và Thực hành. Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
Kelsen DP và cộng sự Ung thư đường tiêu hóa: Nguyên tắc và Thực hành, tái bản lần 2. Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
Kufe D và cộng sự Thuốc chữa ung thư, tái bản lần thứ 7. BC Decker, 2006.
Mendelsohn J và cộng sự Cơ sở phân tử của ung thư, tái bản lần thứ 3. Saunders, 2008.
Vượt qua HI và cộng sự: Nguyên tắc và Thực hành Ung thư Phổi: Văn bản Tham khảo Chính thức của Hiệp hội Quốc tế về Nghiên cứu Ung thư Phổi (IASLC), tái bản lần thứ 4.
Lippincott Williams & Wilkins, 2010.
Pizzo PA, Poplack AG: Nguyên tắc và Thực hành Ung thư Nhi khoa, tái bản lần thứ 6. Lippincott Williams & Wilkins, 2010.
Weinberg RA: Sinh học ung thư, tái bản lần 2. Taylor & Francis, 2013.
Bài báo & Đánh giá
DeVita VT, Chu E: Lịch sử hóa trị ung thư. Ung thư Res 2008;68:8643.
Redmond KM và cộng sự: Cơ chế đề kháng với hóa trị ung thư. Front Biosci2008;13:5138.
Tỷ lệ sống sót sau 5 năm đối với bệnh nhân CRC giai đoạn III có nguy cơ cao là 25-30%. Vì bệnh nhân không có triệu chứng sau phẫu
thuật và không có bệnh kèm theo, nên bệnh nhân sẽ là đối tượng thích hợp để được hóa trị bổ trợ tích cực.
Hóa trị bổ trợ thường được bắt đầu từ 4-6 tuần sau phẫu thuật để có đủ thời gian cho vết thương phẫu thuật lành lại. Khuyến cáo
thông thường là sử dụng 6 tháng hóa trị liệu dựa trên oxaliplatin bằng cách sử dụng 5-FU truyền thống hoặc capecitabine đường uống
làm gốc fluoropyrimidine kết hợp với oxaliplatin.
Bệnh nhân bị thiếu hụt một phần hoặc hoàn toàn enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) tăng tỷ lệ nhiễm độc nghiêm trọng
đối với fluoropyrimidine ở dạng ức chế tủy, nhiễm độc đường tiêu hóa ở dạng viêm niêm mạc và tiêu chảy, và nhiễm độc thần kinh.
Mặc dù các đột biến ở DPD có thể được xác định trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi, nhưng gần 50% bệnh nhân biểu hiện nhiễm
độc 5-FU nghiêm trọng không có đột biến xác định ở gen DPD. Ngoài ra, những đột biến như vậy có thể không làm giảm sự biểu hiện
của protein DPD hoặc làm thay đổi hoạt tính enzym. Vì lý do này, xét nghiệm di truyền không được khuyến nghị vào thời điểm này như
là một phần của thực hành lâm sàng thông thường. Hiện đã có một xét nghiệm miễn dịch có thể đo nồng độ thuốc 5-FU trong máu ngoại
vi có thể giúp hướng dẫn liều lượng 5-FU ngay cả ở những bệnh nhân bị thiếu hụt DPD.
CHƯƠNG
55
miễn dịch học

Douglas F. Lake, Tiến sĩ & Adrienne D. Briggs, MD
Một phụ nữ 30 tuổi có một con còn sống, 6 tuổi. Đứa con của cô ấy và chồng cô ấy là Rh dương tính còn cô ấy là Rho(D) và 1)" âm tính.
Cô ấy hiện đang mang thai ở tháng thứ chín và đang ở trong phòng chuyển dạ với những cơn co thắt thường xuyên. Xét nghiệm kháng thể Rh của cô ấy
được thực hiện trước đó trong thai kỳ là âm tính. Liệu pháp miễn dịch nào thích hợp cho bệnh nhân này? Khi nào và làm thế nào nó nên được quản lý?
Các tác nhân ức chế hệ thống miễn dịch đóng một vai trò quan trọng trong việc ngăn chặn sự đào thải các cơ quan hoặc mô ghép và trong điều trị một số
bệnh phát sinh do rối loạn điều hòa phản ứng miễn dịch. Mặc dù các chi tiết chính xác về cơ chế hoạt động của một số tác nhân này vẫn còn chưa rõ ràng,
nhưng kiến thức về các yếu tố của hệ thống miễn dịch rất hữu ích trong việc hiểu tác dụng của chúng. Các tác nhân làm tăng phản ứng miễn dịch hoặc thay
đổi có chọn lọc sự cân bằng của các thành phần khác nhau của hệ thống miễn dịch cũng đang trở nên quan trọng trong việc kiểm soát một số bệnh như ung
thư, AIDS và các bệnh tự miễn dịch hoặc viêm nhiễm. Ngày càng có nhiều tình trạng khác (nhiễm trùng, bệnh tim mạch, cấy ghép nội tạng) cũng có thể là
ứng cử viên cho thao tác miễn dịch.
H CÁC YẾU TỐ CỦA HỆ MIỄN DỊCH
ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH BÌNH THƯỜNG
Hệ thống miễn dịch đã phát triển để bảo vệ vật chủ khỏi mầm bệnh xâm nhập và loại bỏ bệnh tật. Khi a1 hoạt động tốt nhất, hệ thống miễn dịch sẽ phản ứng
nhanh với các mầm bệnh xâm nhập trong khi vẫn duy trì khả năng nhận biết các mô và kháng nguyên của bản thân mà nó có thể chịu đựng được. Bảo vệ khỏi
nhiễm trùng và bệnh tật được cung cấp bởi những nỗ lực hợp tác của hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích nghi.
Hệ thống miễn dịch bẩm sinh Hệ thống miễn dịch
bẩm sinh là tuyến phòng thủ đầu tiên chống lại mầm bệnh xâm nhập (ví dụ: vi khuẩn, vi rút, nấm, ký sinh trùng) và bao gồm các thành phần cơ học, sinh
hóa và tế bào. Các thành phần cơ học bao gồm da/biểu bì và chất nhầy; các thành phần sinh hóa bao gồm peptide và protein kháng khuẩn (ví dụ: defensin),
bổ thể, enzym (ví dụ: lysozyme, axit hydrolase), interferon, pH axit và các gốc tự do (ví dụ: hydro peroxide, anion superoxide); các thành phần tế bào
bao gồm bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào sát thủ tự nhiên (NK) và tế bào T sát thủ tự nhiên (NKT). Không giống như miễn
dịch thích nghi<, đáp ứng miễn dịch bẩm sinh tồn tại trước khi bị nhiễm trùng, không tăng cường khi bị nhiễm trùng lặp lại và thường không đặc hiệu
với kháng nguyên. Da hoặc niêm mạc nguyên vẹn là rào cản đầu tiên đối với nhiễm trùng. Khi hàng rào này bị phá vỡ, một phản ứng miễn dịch bẩm sinh ngay
lập tức, được gọi là "viêm" được kích hoạt, cuối cùng dẫn đến sự tiêu diệt mầm bệnh. Ví dụ, quá trình tiêu diệt mầm bệnh có thể được thực hiện bằng
các thành phần sinh hóa như lysozyme (phá vỡ thành tế bào peptidoglycan của vi khuẩn) và hoạt hóa bổ thể.
Các thành phần bổ thể (Hình 55-1) tăng cường quá trình thực bào của đại thực bào và bạch cầu trung tính bằng cách hoạt động như opsonin (C3b) và chất
hóa hấp dẫn (C3a, C5a), thu hút các tế bào miễn dịch từ máu đến vị trí nhiễm trùng. Việc kích hoạt bổ thể cuối cùng dẫn đến sự ly giải mầm bệnh thông
qua việc tạo ra phức hợp tấn công màng tạo ra các lỗ trên màng mầm bệnh, giết chết nó.
HÌNH 55-1 Vai trò của bổ thể trong miễn dịch bẩm sinh. Bổ sung được tạo thành từ chín protein (C1-C9), được chia thành
các đoạn trong quá trình kích hoạt. A: Các thành phần bổ thể (C3a, C5a) thu hút các thực bào (1) đến các vị trí viêm nhiễm
(2), nơi chúng ăn và phân hủy mầm bệnh (3). B: Các thành phần bổ sung C5b, C6, C7, C8 và C9 liên kết để tạo thành phức hợp
tấn công màng (MAC) làm ly giải vi khuẩn, khiến chúng bị tiêu diệt. C: Thành phần bổ sung C3b là một opsonin bao phủ vi khuẩn
(1) và tạo điều kiện cho chúng ăn (2) và tiêu hóa (3) bởi thực bào.
Trong phản ứng viêm được kích hoạt bởi nhiễm trùng, bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân xâm nhập vào các vị trí mô từ
tuần hoàn ngoại vi. Dòng tế bào này được trung gian bởi hoạt động của các cytokine hóa hấp dẫn (chemokine) (ví dụ: interleukin-8
[IL-8; CXCL8], protein hóa hướng động đại thực bào-1 [MCP-1; CCL2] và proteii la [MIP-la] của đại thực bào CCL3]) được giải
phóng từ các tế bào nội mô đã hoạt hóa và các tế bào miễn dịch (hầu hết là các đại thực bào của mô) tại (vị trí viêm. Sự xâm nhập
của các tế bào miễn dịch từ mạch máu vào vị trí viêm được trung gian bởi các tương tác kết dính giữa các thụ thể bề mặt tế bào
(ví dụ: L-selectin, integrins) trên các tế bào miễn dịch và các phối tử (ví dụ: sialyl-Lewis X, phân tử bám dính giữa các tế bào-1
[ICAM-1]) trên bề mặt tế bào nội mô được kích hoạt. bao gồm thụ thể giống Toll (TLR), thụ thể giống nucleotide-bindiq miền
oligome hóa (NOD) (NLR), thụ thể xác thối, thụ thể mannose và protein gắn lipopolysaccharidf (LPS), nhận biết thành phần chính
của mầm bệnh được bảo tồn tiến hóa nts được gọi là các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs). Ví dụ về PAMPs bao gồm DNA
CpG không được methyl hóa có nguồn gốc từ vi khuẩn, RNA chuỗi kép Flagellii, peptidoglycan và LPS. Các PRR nhận ra PAMPs trong
các thành phần khác nhau của mầm bệnh ar kích thích giải phóng các cytokine tiền viêm, chemokine và interferon. Nếu phản ứng miễn
dịch bẩm sinh được thực hiện thành công, mầm bệnh xâm nhập sẽ bị tiêu hóa, phân hủy và loại bỏ, và bệnh tật sẽ được ngăn chặn
hoặc chỉ tồn tại trong thời gian ngắn.
CÁC TỪ VIẾT TẮT

ADA Adenosine deaminase
ADC liên hợp kháng thể-thuốc
ALG Globulin kháng tế bào lympho
APC Tế bào trình diện kháng nguyên
ATTG Globulin kháng tế bào tuyến ức
Cụm biệt
đĩa CD
CSF Thuốc kích thích tạo máu
CTL Lympho T gây độc tế bào
DC Tế bào đuôi gai
ĐTH Quá mẫn kiểu muộn
FKBP protein liên kết với FK
GVH Ghép với máy chủ
HAMA Kháng thể kháng chuột của người

HLA Kháng nguyên leukocyte của con người
giao thoa
NẾU
IGIV Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch
IL liên bạch cầu
LFA Kháng nguyên liên quan đến chức năng bạch cầu
MAB Kháng thể đơn dòng
MHC Phức hợp tương hợp mô chính
NKcell Tế bào sát thủ tự nhiên
SCID Bệnh suy giảm miễn dịch kết hợp nặng
TCR thụ thể tế bào T
TGF-P
TH1,TH2 Chuyển đổi các loại tế bào trợ giúp yếu tố tăng trưởng-p T 1
và 2 Yếu tố hoại tử khối u

TNF
Ngoài các bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính, các tế bào sát thủ tự nhiên (NK), sát thủ tự nhiên-T (NKT) và gamma-delta T (ỴÔT) được tuyển
dụng vào vị trí viêm góp phần vào phản ứng bẩm sinh bằng cách tiết ra interferon-gamma (IFN-y) và interleukin-17 (IL-17),* kích hoạt các đại thực bào và
tế bào đuôi gai của mô cư trú, đồng thời tuyển dụng bạch cầu trung tính tương ứng để loại bỏ thành công mầm bệnh xâm nhập. Các tế bào NK được gọi như
vậy vì chúng có thể nhận biết và tiêu diệt các tế bào bình thường bị nhiễm virus cũng như các tế bào khối u mà không cần kích thích trước. Hoạt động
này được điều chỉnh bởi “các thụ thể giống như globulin miễn dịch của tế bào sát thủ” (KIR) trên bề mặt tế bào NK đặc hiệu cho các phân tử phức hợp
tương hợp mô học chính (MHC) loại I. Khi các tế bào NK liên kết với các protein MHC lớp I của chính nó (được biểu hiện trên tất cả các tế bào có
nhân), các thụ thể này sẽ phát ra các tín hiệu ức chế, ngăn không cho chúng tiêu diệt các tế bào ký chủ bình thường. Các tế bào khối u hoặc tế bào bị
nhiễm vi-rút có biểu hiện MHC lớp I được điều chỉnh xuống không tham gia vào các KIR này, dẫn đến việc kích hoạt các tế bào NK và phá hủy tế bào đích
sau đó. Các tế bào NK tiêu diệt các tế bào đích bằng cách giải phóng các hạt gây độc tế bào như perforin và granzyme tha1 gây chết tế bào theo chương
trình.
Các tế bào NKT biểu hiện các thụ thể của tế bào T cũng như các thụ thể thường thấy trên các tế bào NK. Các tế bào NKT nhận ra các kháng nguyên
lipid của vi sinh vật được trình bày bởi một loại phân tử giống MHC duy nhất được gọi là CD1 và có liên quan đến việc bảo vệ vật chủ chống lại các tác
nhân vi khuẩn, bệnh tự miễn dịch và khối u.
Hệ thống miễn dịch thích nghi Hệ thống miễn dịch
thích ứng được huy động bởi các tín hiệu từ phản ứng bẩm sinh khi các quá trình bẩm sinh không có khả năng đối phó với nhiễm trùng. Hệ thống miễn dịch
thích ứng có một số đặc điểm góp phần vào sự thành công của nó trong việc loại bỏ mầm bệnh. Chúng bao gồm khả năng (1) đáp ứng với nhiều loại kháng
nguyên, mỗi loại theo một cách cụ thể; (2) phân biệt giữa kháng nguyên ngoại lai (“không phải của chính mình”) (mầm bệnh) và tự kháng nguyên của vật
chủ; và (3) phản ứng với kháng nguyên đã gặp trước đó theo cách đã học bằng cách bắt đầu phản ứng ghi nhớ mạnh mẽ. Phản ứng thích ứng này lên đến đỉnh
điểm trong việc sản xuất các kháng thể, là tác nhân của miễn dịch dịch thể; và kích hoạt các tế bào lympho T, là tác nhân của miễn dịch qua trung gian
tế bào.
Việc tạo ra miễn dịch thích ứng đặc hiệu cần có sự tham gia của các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp (APC), bao gồm các tế bào đuôi gai
(DC), đại thực bào và tế bào lympho B. Các tế bào này đóng vai trò then chốt trong việc tạo ra phản ứng miễn dịch thích nghi do khả năng thực bào của
chúng đối với các kháng nguyên dạng hạt (ví dụ: mầm bệnh) hoặc kháng nguyên protein nội tiết và tiêu hóa chúng bằng enzym để tạo ra các peptide, sau đó
được nạp vào MHC lớp I hoặc lớp II. protein và “được trình diện” cho thụ thể tế bào T (TCR) trên bề mặt tế bào, hình 55-2). Các tế bào T CD8 nhận ra
các phức hợp peptit lớp I-MHC trong khi các tế bào T CD4 nhận ra các phức hợp peptit lớp II-MHC. Cần ít nhất hai tín hiệu để kích hoạt các tế bào T. Tín
hiệu đầu tiên được truyền đi sau khi TCR tương tác với các phân tử MH(liên kết với peptide. Trong trường hợp không có tín hiệu thứ hai, các tế bào T
trở nên không phản ứng (dị ứng) hoặc trải qua quá trình chết theo chương trình.
Tín hiệu thứ hai liên quan đến việc liên kết các phân tử kích thích đồng giá (CD40, CD80 [còn được gọi là B7-1] và CD86 [còn được gọi là B7-2] trên
APC với các phối tử tương ứng của chúng (CD40L cho CD40, CD28 cho CD80 hoặc CD86). Sự kích hoạt của các tế bào T được điều hòa thông qua một vòng phản
hồi tiêu cực liên quan đến một phân tử khác được gọi là kháng nguyên 4 liên kết với tế bào lympho T (CTLA-4). trong đó, do ái lực gắn kết với CD80 và
CD86 cao hơn của Ĩ1, nó lấn át hoặc thay thế CD28 dẫn đến ngăn chặn sự kích hoạt và tăng sinh T-cef.Tính chất này của CTLA-4 đã được khai thác như một
chiến lược để duy trì đáp ứng miễn dịch mong muốn chẳng hạn như trực tiếp chống ung thư. Một kháng thể nhân bản tái tổ hợp (ipilimumab) liên kết với
CTLA-4 ngăn chặn sự liên kết của nó với CD80/CD86. Khi làm như vậy, trạng thái kích hoạt của các tế bào T được duy trì. Thử nghiệm vắc xin đã hoàn
thành gần đây: ở những bệnh nhân u ác tính di căn được điều trị bằng thuốc chống ung thư C Kháng thể TLA-4 đã báo cáo các phản ứng lâm sàng khách quan
và bền vững ở một vài bệnh nhân. Thật không may, những phản ứng có lợi này có liên quan đến sự phát triển độc tính tự miễn dịch ở một số bệnh nhân, gây
lo ngại về phương pháp này.

HÌNH 55-2 Kích hoạt tế bào T bởi một tế bào trình diện kháng nguyên đòi hỏi phải có sự tham gia của thụ thể tế bào T bởi phức hợp MHC - peptide
(tín hiệu 1) và liên kết của các phân tử kích thích (CD80, CD86) trên tế bào đuôi gai với CD28 trên tế bào T (tín hiệu 2).
Các tín hiệu kích hoạt được củng cố bởi các tương tác CD40/CD40L và ICAM-l/LFA-1. Trong phản ứng miễn dịch bình thường, hoạt hóa tế bào T
được điều hòa bởi CTLA-4 có nguồn gốc từ tế bào T, liên kết với CD80 hoặc CD86 với ái lực cao hơn CD28 và gửi tín hiệu ức chế đến nhân của tế bào T.
Các tế bào lympho T phát triển và học cách nhận ra các kháng nguyên của bản thân và không phải của bản thân trong tuyến ức; những tế bào T liên
kết với ái lực cao với các kháng nguyên của bản thân trong tuyến ức trải qua quá trình chết theo chương trình (chọn lọc âm tính), trong khi những tế
bào T có khả năng nhận diện các kháng nguyên ngoại lai với sự hiện diện của các phân tử MHC tự thân được giữ lại và mở rộng (chọn lọc tích cực) để
xuất ra ngoại vi. (hạch bạch huyết, lá lách, mô bạch huyết liên quan đến niêm mạc, máu ngoại vi), nơi chúng được kích hoạt sau khi gặp các peptid do
MHC trình diện (Hình 55-2 và 55-3).

Vi khuẩn
được lựa chọn
Lysosome
đại thực bào
Anligen
trình bày
Lớp Nó MHC
Globulin miễn dịch
Đại thực kích hoạt Tế bào
bào Activalod tế bào NK tôi cytũloxic được
(tiêu diệt vi khuẩn) (tiêu diệt kích hoạt (tiêu
diệt 111 tế bào chết và virus

tế bào bị nhiễm virus
và lumor tế bào bị nhiễm) ,
ô}
Miễn dịch qua trung gian tế bào Miễn dịch dịch thể
HÌNH 55-3 Sơ đồ tương tác giữa các tế bào trong quá trình tạo ra các phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và miễn dịch dịch thể (xem văn
bản). Nhánh qua trung gian tế bào của phản ứng miễn dịch liên quan đến việc ăn và tiêu hóa kháng nguyên bởi các tế bào trình diện kháng nguyên
như đại thực bào. Các tế bào Th được kích hoạt tiết ra IL-2, gây ra sự tăng sinh và kích hoạt các tế bào lympho T gây độc tế bào, và các tập hợp
con tế bào Thl và Th2. Các tế bào Thl cũng sản xuất IFN-™ và TNF-™, có thể kích hoạt trực tiếp các đại thực bào và tế bào NK. Đáp ứng dịch thể
được kích hoạt khi các tế bào lympho B liên kết với kháng nguyên thông qua globulin miễn dịch bề mặt của chúng. Sau đó, chúng được cảm ứng bởi
IL 4 và IL-5 có nguồn gốc từ Th2 để sinh sôi nảy nở và biệt hóa thành tế bào bộ nhớ và tế bào plasma tiết kháng thể. Các cytokine điều tiết như
IFN y và IL-10 điều chỉnh xuống các phản ứng Th2 và Thl tương ứng.
Các nghiên cứu sử dụng dòng vô tính tế bào T ở chuột đã chứng minh sự hiện diện của hai tập hợp con tế bào lympho T trợ giúp (Thi và Th2) dựa
trên các cytokine mà chúng tiết ra sau khi kích hoạt. Tập hợp con THI tạo ra IFN-y, IL-2 và IL-L một cách đặc trưng và tạo ra khả năng miễn dịch
qua trung gian tế bào bằng cách kích hoạt đại thực bào, tế bào T gây độc tế bào (CTL) và tế bào NK . Tập hợp con Tt2 tạo ra IL-4, IL-5, IL-6 và
IL-10 (và đôi khi IL-13), gây ra sự tăng sinh và biệt hóa tế bào B trong tế bào plasma tiết kháng thể. IL-10 được sản xuất bởi các tế bào TII2 ức
chế sản xuất cytokine bởi các tế bào THI thông qua quá trình điều hòa giảm biểu hiện MHC của APC. Ngược lại, IFN-y được sản xuất bởi các tế bào I
sẽ ức chế sự tăng sinh của các tế bào TH2 (Hình 55-3). Mặc dù các tập hợp con này đã được mô tả rõ ràng trong ống nghiệm, nhưng bản chất của thử
thách kháng nguyên tạo ra kiểu hình THI hoặc TH2 vẫn chưa rõ ràng. Vi khuẩn ngoại bào thường tạo ra các cytokine TH2 , đỉnh điểm là tạo ra các
kháng thể trung hòa hoặc opsonic. Ngược lại, các sinh vật nội bào (ví dụ, vi khuẩn mycobacteria) kích thích sản xuất các cytokine THI , dẫn đến
việc kích hoạt các tế bào hiệu ứng như đại thực bào. Một chút
Tập hợp con tế bào T được xác định rõ (TH3) đã được mô tả là tạo ra yếu tố tăng trưởng biến đổi-P (TGF-P), có nhiều chức năng bao gồm điều chỉnh
giảm sự tăng sinh và biệt hóa tế bào lympho T.
Gần đây, một tập hợp con của các tế bào T CD4 tiết ra IL-17 (Htl7) có liên quan đến việc tuyển dụng bạch cầu trung tính đến các vị trí viêm.
Các tế bào T (Treg) điều hòa bao gồm một quần thể tế bào T CD4 cần thiết để ngăn ngừa khả năng tự miễn dịch và dị ứng cũng như duy trì cân bằng
nội môi và khả năng chịu đựng các kháng nguyên của bản thân. Quần thể tế bào này tồn tại dưới dạng Treg tự nhiên (nTreg), có nguồn gốc trực tiếp
từ tuyến ức và Treg cảm ứng (thích nghi) (iTreg), được tạo ra từ các tế bào CD4 I ngây thơ ở ngoại vi. Cả hai quần thể cũng đã được chứng minh là
có tác dụng ức chế các phản ứng miễn dịch chống khối u và có liên quan đến việc thúc đẩy sự phát triển và tiến triển của khối u. Những nỗ lực gần
đây để phân biệt cả hai quần thể đã dẫn đến việc phát hiện ra một yếu tố phiên mã, Helios, trong nTreg chứ không phải trong các tế bào iTreg.
Các tế bào lympho T CD8 nhận ra các peptide được xử lý nội sinh do các tế bào bị nhiễm vi-rút hoặc tế bào khối u trình diện. Các peptit này
thường là các đoạn chín axit amin có nguồn gốc từ virus hoặc kháng nguyên khối u protein trong tế bào chất và được nạp vào các phân tử MHC lớp I
(Hình 55-2) trong mạng lưới nội chất. Ngược lại, phân tử MHC lớp II: trình bày các peptide (thường là 11-22 axit amin) có nguồn gốc từ mầm bệnh
ngoại bào (ngoại sinh) đến các tế bào hỗ trợ T CD4. Trong một số trường hợp, các kháng nguyên ngoại sinh, sau khi được APC tiêu hóa, có thể được
trình diện trên các phân tử MHC lớp I cho các tế bào T CD8 Hiện tượng này, được gọi là "trình diện chéo", liên quan đến quá trình chuyển vị trí
ngược của các kháng nguyên từ nội thể sang bào tương cho peptide. trong proteosome và được cho là hữu ích trong việc tạo ra các phản ứng miễn
dịch hiệu quả chống lại các tế bào chủ bị nhiễm bệnh không có khả năng mồi tế bào lympho T. Khi được kích hoạt, các tế bào T CD8 gây chết tế bào
đích thông qua các enzym hạt lylic (“granzymes”), perforin và các con đường tự hủy theo chương trình phối tử Fas-Fas (Fas-FasL).
Các tế bào lympho B trải qua quá trình chọn lọc trong tủy xương, trong đó các tế bào lympho B tự phản ứng bị loại bỏ vô tính trong khi các
dòng tế bào B đặc hiệu cho các kháng nguyên lạ được giữ lại và nhân lên. Các tiết mục về tính đặc hiệu của kháng nguyên bởi các tế bào F được xác
định về mặt di truyền và phát sinh từ sự sắp xếp lại gen của thụ thể tế bào T trong khi các đặc tính của tế bào B phát sinh từ sự sắp xếp lại gen
của globulin miễn dịch; đối với cả hai loại tế bào, những phép xác định này xảy ra trước khi tiếp xúc với kháng nguyên. Khi gặp kháng nguyên, một
tế bào B trưởng thành sẽ liên kết với kháng nguyên, nội hóa và xử lý nó, đồng thời trình diện peptide của nó—liên kết với lớp IIMHC—đến các tế bào
hỗ trợ CD4, từ đó tiết ra IL-4 và IL-5. Các interleukin này kích thích tăng sinh và biệt hóa tế bào I thành tế bào B trí nhớ và tế bào plasma tiết
kháng thể. Phản ứng kháng thể chính bao gồm hầu hết các globulin miễn dịch lớp IgM. Sự kích thích kháng nguyên sau đó dẫn đến phản ứng “tăng cường”
mạnh mẽ kèm theo sự chuyển đổi lớp (isotype) để tạo ra các kháng thể IgG, IgA và IgE với chức năng hiệu ứng đa dạng: (Hình 55-3). Những kháng thể
này cũng trải qua quá trình trưởng thành về ái lực, cho phép chúng liên kết hiệu quả hơn với kháng nguyên. Với thời gian trôi qua, điều này dẫn
đến việc loại bỏ nhanh chóng các vi sinh vật trong các lần nhiễm trùng tiếp theo. Các kháng thể làm trung gian cho các chức năng của chúng bằng
cách hoạt động như các opsonin để tăng cường quá trình thực bào và gây độc tế bào và bằng cách kích hoạt bổ thể để tạo ra phản ứng viêm và gây ra
sự phân giải vi khuẩn (Hình 55-4).

HÌNH 55-4 Kháng thể có nhiều chức năng. Kháng thể nguyên mẫu bao gồm hai chuỗi nặng (H) và hai chuỗi nhẹ (L), mỗi chuỗi được chia nhỏ thành các
miền không đổi (CL, CH) và biến đổi (VL, VH) . Cấu trúc này được giữ với nhau bằng các cầu nối disulfide nội bộ và liên chuỗi. Trả lời: Vùng xác
định tính bổ sung (CDR) của phần liên kết kháng nguyên của kháng thể gắn với yếu tố quyết định kháng nguyên (epitope) theo kiểu ổ khóa và chìa
khóa. B: Phức hợp kháng nguyên-kháng thể kích hoạt bổ thể tạo ra các thành phần bổ thể phân chia gây ly giải vi khuẩn. C: Phần Fc của kháng thể
liên kết với các thụ thể Fc trên thực bào (ví dụ: đại thực bào, bạch cầu trung tính) và tạo điều kiện cho vi khuẩn hấp thu (opsonin hóa).
PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH BẤT THƯỜNG
Trong khi phản ứng miễn dịch hoạt động bình thường có thể vô hiệu hóa thành công độc tố, vô hiệu hóa vi rút, tiêu diệt các tế bào đã biến đổi và
loại bỏ mầm bệnh, thì các phản ứng không phù hợp có thể dẫn đến tổn thương mô trên diện rộng (quá mẫn cảm) hoặc phản ứng chống lại các kháng nguyên
của bản thân (tự miễn dịch); ngược lại, khả năng phản ứng bị suy giảm đối với các mục tiêu thích hợp (suy giảm miễn dịch) có thể xảy ra và hủy bỏ
các cơ chế phòng vệ thiết yếu.
Quá mẫn Quá mẫn có thể được
phân loại là qua trung gian kháng thể hoặc qua trung gian tế bào. Ba loại quá mẫn cảm là kháng thể-
qua trung gian (loại I-III), trong khi loại thứ tư là qua trung gian tế bào (loại IV). Quá mẫn xảy ra trong hai giai đoạn: giai đoạn
nhạy cảm và giai đoạn tác động. Nhạy cảm xảy ra khi lần đầu tiên tiếp xúc với một kháng nguyên; giai đoạn hiệu ứng liên quan đến trí
nhớ miễn dịch và dẫn đến bệnh lý mô khi gặp kháng nguyên đó sau đó.
1. Loại I—Quá mẫn tức thì, hoặc loại I, qua trung gian IgE, với các triệu chứng thường xảy ra trong vòng vài phút sau khi bệnh nhân
gặp lại kháng nguyên. Quá mẫn loại I là kết quả của sự liên kết ngang của IgE gắn màng tế bào ái kiềm trong máu hoặc tế bào mast của
mô bởi kháng nguyên. Liên kết ngang này làm cho các tế bào thoái hóa, giải phóng các chất như histamin, leukotrienes và yếu tố hóa
ứng động của bạch cầu ái toan, gây ra sốc phản vệ, hen suyễn, sốt cỏ khô hoặc nổi mề đay ở những người bị ảnh hưởng (Hình 55-5) .
Phản ứng quá mẫn nghiêm trọng loại I như sốc phản vệ toàn thân (ví dụ: do côn trùng đốt, ăn phải một số loại thực phẩm hoặc quá mẫn
với thuốc) cần có sự can thiệp y tế ngay lập tức.
giai đoạn nhạy cảm
pha hiệu ứng
IgE liên kết với IgE
Fct: thụ thể Các tế
bào Ort masi CỦA basophils
Tế bào plasma tiết IgE

IgE đặc hiệu với chất gây dị ứng Chất gây dị ứng liên kết chéo IgE trên
tế bào masl (hoặc basophil) và kích hoạt
quá trình thoái hóa hạt và giải phóng
các chất trung gian dược lý
hòa giải viên Các hiệu ứng Triệu chứng lâm sàng
histamin Co cơ trơn hen suyễn
Serotonin giãn mạch Sốt mùa hè

Leukotrien tăng mạch máu Tính thấm
*
proslaglandin phát ban da *■ Sốc phản vệ tại chỗ
Bradykinin Tập hợp tấm sốc phản vệ toàn thân
giả vờ bổ sung kích hoạt
bài tiết chất nhầy
Yếu tố hóa học bạch cầu ái toan
Yếu tố hóa ứng động bạch cầu trung tính
HÌNH 55-5 Cơ chế quá mẫn loại I. Tiếp xúc ban đầu với chất gây dị ứng
(giai đoạn nhạy cảm) dẫn đến sản xuất IgE bởi tế bào plasma biệt hóa với tế bào B đặc hiệu với chất gây dị ứng (không hiển
thị). IgE được tiết ra liên kết với các thụ thể đặc hiệu IgE (Fc?R) trên bạch cầu ái kiềm trong máu và tế bào mast của mô. Tái
tiếp xúc với chất gây dị ứng dẫn đến liên kết chéo của IgE gắn màng (giai đoạn tác động). Liên kết ngang này gây thoái hóa các
hạt tế bào chất và giải phóng các chất trung gian gây giãn mạch, co cơ trơn và tăng tính thấm thành mạch. Những ảnh hưởng này dẫn
đến các triệu chứng lâm sàng đặc trưng của quá mẫn loại I.
2. Quá mẫn loại H—Loại II là kết quả của sự hình thành phức hợp kháng nguyên-kháng thể giữa kháng nguyên ngoại lai và globulin miễn
dịch IgM hoặc IgG. Một ví dụ về loại quá mẫn cảm này là phản ứng truyền máu có thể xảy ra nếu máu không được kết hợp đúng cách. Các
kháng thể được tạo sẵn liên kết với các kháng nguyên màng tế bào hồng cầu kích hoạt chuỗi bổ thể, tạo ra một phức hợp tấn công màng
làm ly giải các tế bào hồng cầu được truyền. Trong bệnh tan máu ở trẻ sơ sinh, các kháng thể IgG kháng Rh do người mẹ có Rh âm tính
tạo ra sẽ đi qua nhau thai, liên kết với các tế bào hồng cầu của thai nhi có Rh dương tính và làm hỏng chúng. Bệnh được ngăn ngừa
trong các lần mang thai tiếp theo bằng cách sử dụng thuốc chống Rf
kháng thể cho người mẹ 24-48 giờ sau khi sinh (xem Kháng thể ức chế miễn dịch bên dưới). Quá mẫn loại II cũng có thể do thuốc gây ra và có thể
xảy ra trong quá trình sử dụng penicillin (ví dụ) cho bệnh nhân dị ứng. Ở những bệnh nhân này, penicillin liên kết với các tế bào hồng cầu hoặc
mô vật chủ khác để tạo thành một kháng nguyên mới kích thích sản xuất các kháng thể có khả năng gây ra sự ly giải tế bào hồng cầu qua trung gian
bổ thể. Trong một số trường hợp, việc sử dụng thuốc sau đó có thể dẫn đến sốc phản vệ toàn thân (quá mẫn loại I).
3. Loại III—Quá mẫn loại III là do sự hiện diện của phức hợp kháng nguyên-kháng thể tăng cao trong tuần hoàn, cuối cùng lắng đọng trên màng đáy
trong các mô và mạch. Sự lắng đọng phức hợp miễn dịch kích hoạt bổ thể để tạo ra các thành phần có hoạt tính gây độc phản vệ và hóa ứng động
(C5a, C3a, C4a) làm tăng tính thấm của mạch máu và thu hút bạch cầu trung tính đến vị trí lắng đọng phức hợp. Sự lắng đọng phức hợp và hoạt động
của các enzym ly giải do bạch cầu trung tính giải phóng có thể gây phát ban da, viêm cầu thận và viêm khớp ở những người này. Nếu bệnh nhân quá
mẫn loại II] với một kháng nguyên cụ thể, các triệu chứng lâm sàng thường xảy ra 3-4 ngày sau khi tiếp xúc với kháng nguyên.
4. Loại IV: Quá mẫn loại muộn—Không giống như quá mẫn loại I, II và III, quá mẫn loại chậm (DTH) là qua trung gian tế bào và phản ứng xảy ra
2-3 ngày sau khi tiếp xúc với kháng nguyên gây mẫn cảm. DTH được gây ra bởi các tế bào DTH THI đặc hiệu của kháng nguyên và gây ra phản ứng viêm
tại chỗ gây tổn thương mô được đặc trưng bởi dòng tế bào viêm không đặc hiệu của kháng nguyên, đặc biệt là đại thực bào. Các tế bào này được
tuyển dụng dưới ảnh hưởng của các cytokine do THI sản xuất (Hình 55-6), các cytokine này thu hút các bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính
lưu hành, gây ra bệnh suy tủy và kích hoạt các đại thực bào. Các đại thực bào được kích hoạt chịu trách nhiệm chính cho tổn thương mô liên
quan đến DTH Mặc dù được coi là có hại, nhưng các phản ứng của DTH rất hiệu quả trong việc loại bỏ các bệnh nhiễm trùng gây ra b\ mầm bệnh nội
bào như Mycobacterium tuberculosis và Leishmania sp.
Các biểu hiện lâm sàng của DTF bao gồm bệnh lao và quá mẫn cảm khi tiếp xúc. Phơi nhiễm bệnh lao được xác định bằng xét nghiệm da DTH. Phản ứng
dương tính cho thấy ban đỏ và chai cứng do tích tụ đại thực bào và tế bào DTH T (TDTH) tại vị trí tiêm lao tố. Cây thường xuân độc là nguyên
nhân phổ biến nhất gây ra chứng quá mẫn khi tiếp xúc, trong đó pentadecacatechol, hóa chất ưa mỡ trong cây thường xuân độc, làm thay đổi mô tế
bào và dẫn đến phản ứng tế bào T DTH.
Giai đoạn sonsil hóa: Giai đoạn ENeclor:

tiếp xúc ban đầu với tiếp xúc thứ cấp với
kháng nguyên kháng nguyên
Chemotaxis ol đại
Ik- thực bào
Chất gây dị ứng
kích hoạt của
đại thực bào
(tăng ptiagoỂýlic
và
Proifferatton .tnri
người trợ giúp Tfn T
microtiCidal
ưu đãi
adivtlifls)
Lớp IIMHC
Cảm ứng ŨÍ niyal
Anfigm-presanting call (và, đại
DpDie&là tiền
thực bào.
thân của rnairophage
Langerhan Mil)
và neưtíophil
hóa hướng động và
thoát mạch ngoài
đại thực bào
HÌNH 55-6 Cơ chế quá mẫn loại IV (DTH). Trong giai đoạn gây mẫn cảm, chất gây dị ứng đã xử lý (ví dụ, từ cây thường xuân độc) được trình
diện cho các tế bào Thl CD4 bởi các tế bào trình diện kháng nguyên kết hợp với lớp IIMHC. Tế bào T được cảm ứng biểu hiện thụ thể IL-2 và
được kích thích tăng sinh và biệt hóa thành tế bào TDTH trí nhớ . Tiếp xúc thứ cấp với kháng nguyên kích hoạt giai đoạn hiệu ứng, trong đó
các tế bào TDTH bộ nhớ giải phóng các cytokine thu hút và kích hoạt các đại thực bào viêm không đặc hiệu và bạch cầu trung tính. Các tế bào
này thể hiện các hoạt động thực bào và diệt vi khuẩn gia tăng, đồng thời giải phóng một lượng lớn các enzym ly giải gây tổn thương mô trên
diện rộng.
tự miễn dịch
Bệnh tự miễn dịch phát sinh khi cơ thể tự tạo ra phản ứng miễn dịch chống lại chính mình do không phân biệt được các mô của chính mình
và các tế bào khỏi các kháng nguyên ngoại lai (không phải của bản thân) hoặc mất khả năng chịu đựng bản thân. Hiện tượng này bắt nguồn từ việc kích hoạt các tế
bào lympho T và B tự phản ứng tạo ra các phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào hoặc miễn dịch dịch thể chống lại các kháng nguyên của bản thân. Hậu quả bệnh lý
của phản ứng này tạo thành một số loại bệnh tự miễn dịch. Các bệnh tự miễn dịch rất phức tạp do di truyền MHC, điều kiện môi trường, thực thể truyền nhiễm và rối
loạn chức năng điều hòa miễn dịch. Ví dụ về các bệnh như vậy bao gồm viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, bệnh đa xơ cứng và đái tháo đường phụ thuộc
insulin (tiểu đường loại 1). Trong viêm khớp dạng thấp, các kháng thể IgM (yếu tố dạng thấp) được tạo ra phản ứng với phần Fc của IgG và có thể hình thành các
phức hợp miễn dịch kích hoạt chuỗi bổ thể, gây viêm mãn tính ở khớp và thận. Trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống, các kháng thể được tạo ra để chống lại các histone
DNA, hồng cầu, tiểu cầu và các thành phần tế bào khác. Trong bệnh đa xơ cứng và bệnh đái tháo đường týp 1, cuộc tấn công tự miễn dịch qua trung gian tế bào sẽ phá
hủy myelin xung quanh các tế bào thần kinh và các tế bào beta sản xuất insulin của tuyến tụy, tương ứng. Trong bệnh đái tháo đường týp 1, các tế bào TDTH CD4 đã
hoạt hóa xâm nhập vào các tiểu đảo Langerhans và nhận ra các peptide của tế bào beta tiểu đảo được cho là tạo ra các cytokine kích thích đại thực bào sản xuất các
enzyme ly giải, phá hủy các tế bào beta tiểu đảo. Các tự kháng thể trực tiếp chống lại các kháng nguyên tế bào beta đảo nhỏ được tạo ra, nhưng không góp phần đáng
kể vào bệnh tật.
Một số cơ chế đã được đề xuất để giải thích tự miễn dịch:
1. Sự tiếp xúc của các kháng nguyên đã được cô lập trước đó từ hệ thống miễn dịch (ví dụ: protein thủy tinh thể, protein cơ bản myelin) với T tự phản ứng
tế bào lympho.
2. Bắt chước phân tử bằng cách xâm nhập mầm bệnh, trong đó các phản ứng miễn dịch hướng vào các yếu tố quyết định kháng nguyên trên mầm bệnh có chung các biểu
mô giống hoặc tương tự với mô ký chủ bình thường. Hiện tượng này xảy ra trong sốt thấp khớp sau khi nhiễm Streptococcus pyogenes, trong đó tổn thương
tim được cho là phát sinh từ phản ứng miễn dịch chống lại các kháng nguyên liên cầu có chung với cơ tim. Căn nguyên vi rút gợi ý của các bệnh tự miễn đã
được quy cho các phản ứng miễn dịch (cả qua trung gian tế bào và dịch thể) trực tiếp chống lại các biểu mô vi rút bắt chước các kháng nguyên của bản thân.
3. Sự biểu hiện không phù hợp của các phân tử lớp IIMHC trên màng tế bào mà bình thường không biểu hiện MHC lớp II (ví dụ:
tế bào beta đảo nhỏ). Sự biểu hiện gia tăng của MHC II có thể làm tăng sự trình diện của các peptide tự thân cho các tế bào trợ giúp T, từ đó tạo ra các tế
bào CTL, TDTH và tế bào lympho B phản ứng chống lại các kháng nguyên của chính mình.
Các bệnh suy giảm miễn dịch Các bệnh suy giảm miễn
dịch là kết quả của chức năng không đầy đủ trong hệ thống miễn dịch; hậu quả bao gồm tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng và kéo dài thời gian và mức độ nghiêm trọng
của bệnh. Các bệnh suy giảm miễn dịch là bẩm sinh hoặc phát sinh từ các yếu tố bên ngoài như nhiễm vi khuẩn hoặc virus hoặc điều trị bằng thuốc. Những người bị
ảnh hưởng thường xuyên bị nhiễm trùng do các sinh vật cơ hội có khả năng gây bệnh thấp đối với vật chủ có khả năng miễn dịch. Ví dụ về các bệnh suy giảm miễn
dịch mắc phải bẩm sinh bao gồm bệnh không có gammaglobulin huyết liên kết với nhiễm sắc thể X, hội chứng DiGeorge và bệnh suy giảm miễn dịch kết hợp nghiêm trọng
(SCID) do thiếu hụt adenosine deaminase (ADA).
Không có gammaglobulin huyết liên kết với X là một bệnh ảnh hưởng đến nam giới được đặc trưng bởi sự thất bại của các tế bào lympho B chưa trưởng thành để
trưởng thành thành các tế bào plasma sản xuất kháng thể. Những cá nhân này dễ bị nhiễm vi khuẩn tái phát, mặc dù các phản ứng qua trung gian tế bào chống lại vi
rút và nấm vẫn được bảo tồn. Hội chứng DiGeorge là do tuyến ức không phát triển, dẫn đến giảm đáp ứng của tế bào T (TDTH, CTL), trong khi đáp ứng thể dịch vẫn hoạt
động nhưng không nhận được sự trợ giúp của tế bào T.
Enzyme ADA thường ngăn chặn sự tích tụ deoxy-ATP độc hại trong tế bào. Deoxy-ATP là tế bào lympho tc đặc biệt độc hại và dẫn đến cái chết của tế bào T và B.
Do đó, sự vắng mặt của enzyme dẫn đến SCID. Truyền enzyme purifiei (pegademase, từ các nguồn bò) và chuyển tế bào lympho biến đổi gen ADA đều đã được sử dụng thành
công để điều trị bệnh này.
AIDS là một ví dụ điển hình về bệnh suy giảm miễn dịch do nhiễm vi-rút bên ngoài, trong trường hợp này là vi-rút gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV). Vi-rút
này thể hiện tính hướng mạnh đối với các tế bào hỗ trợ T CD4; những thứ này trở nên cạn kiệt, làm tăng tần suất nhiễm trùng cơ hội và khối u ác tính ở những người
bị nhiễm bệnh. AIDS cũng được đặc trưng bởi sự mất cân bằng trong tế bào THI và TH2 , tỷ lệ tế bào và chức năng của chúng nghiêng về TH2. Điều này dẫn đến mất
hoạt động tế bào lympho T gây độc tế bào, mất quá mẫn muộn và tăng gammaglobulin máu.
■ TRỊ LIỆU Ức chế MIỄN DỊCH
Các chất ức chế miễn dịch đã tỏ ra rất hữu ích trong việc giảm thiểu sự xuất hiện hoặc tác động của các tác động có hại của các phản ứng miễn dịch phóng đại hoặc
không phù hợp. Thật không may, những tác nhân này cũng có khả năng gây bệnh và làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và khối u ác tính.
GLUCOCORTICOID
Glucocorticoids (corticosteroid) là tác nhân nội tiết tố đầu tiên được công nhận là có đặc tính ly giải bạch huyết. Quản lý bất kỳ glucocorticoid nào làm giảm kích
thước và hàm lượng bạch huyết của các hạch bạch huyết và lá lách, mặc dù nó không có tác dụng độc hại đối với sự tăng sinh tế bào gốc dòng tủy hoặc hồng cầu trong
tủy xương.
Glucocorticoid được cho là can thiệp vào chu kỳ tế bào của các tế bào bạch huyết được kích hoạt. Cơ chế hoạt động của chúng được mô tả trong Chương 39.
Glucocorticoid khá độc tế bào đối với một số tập hợp con của tế bào T, nhưng tác dụng miễn dịch của chúng có thể là do khả năng thay đổi chức năng tế bào hơn là
gây độc tế bào trực tiếp. Mặc dù miễn dịch tế bào bị ảnh hưởng nhiều hơn miễn dịch dịch thể
miễn dịch, phản ứng kháng thể ban đầu có thể bị giảm đi và khi tiếp tục sử dụng, các phản ứng kháng thể đã thiết lập trước đó cũng giảm đi.
Ngoài ra, việc sử dụng corticosteroid liên tục làm tăng tỷ lệ dị hóa phân đoạn của IgG, loại globulin miễn dịch kháng thể chính, do đó làm
giảm nồng độ hiệu quả của các kháng thể đặc hiệu. Ví dụ, quá mẫn do tiếp xúc qua trung gian tế bào DTH T thường được loại bỏ bằng liệu pháp
glucocorticoic.
Glucocorticoid được sử dụng trong nhiều tình trạng khác nhau (Bảng 55-1). Người ta cho rằng các đặc tính ức chế miễn dịch và chống
viêm của corticosteroid giải thích cho tác dụng có lợi của chúng đối với các bệnh như ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn và viêm khớp dạng
thấp. Glucocorticoid điều chỉnh các phản ứng dị ứng và rất hữu ích trong điều trị các bệnh như hen suyễn hoặc làm thuốc tiền mê cho các tác
nhân khác (ví dụ: các sản phẩm máu, hóa trị liệu) có thể gây ra các phản ứng miễn dịch không mong muốn. Glucocorticoid là liệu pháp ức chế
miễn dịch đầu tay cho cả người nhận ghép tạng đặc và tế bào gốc tạo máu, với các kết quả khác nhau.
Độc tính của liệu pháp glucocorticoid dài hạn có thể nghiêm trọng và được thảo luận trong Chương 39.
BẢNG 55-1 Sử dụng lâm sàng các thuốc ức chế miễn dịch.
ỉtnihụníiphm nlliCiliflk Apriblw
Auwnutw dlVWH
IdtìpriỊiit UiidmintyWpriik: Pirdhunnr,: CKu;iDnDl^LyiiDpl»iphjniidq, niiDiỊiptDpiằiirv UitulựqữDd

iư
phipuulJTP?
runhtìlNirir i^npionb hujh-dflwgiffWM ykiiụỊíiniiri]|jiwhũrptlM [|| phi'iiHii
1 KẺh.innir
Mẹ........■ Mwlyw Jiitm J lỴitophotphvi-Hkchlơídmbatil iiimWjiiiH1. iUHhiúp"ifF U^lly qood
cao dow ginưriD glubulin
Mhiiùtìr.1 nffitfilDlLifiiiiririe. r^tylKhpliahi'dv

Kif^lhhEHutaWLin
hqtiirédbíta Mil uniibodim CplộphM ỉinidr plm bclũr .'II Ikully goud
ống dẫn iffliw M1W

Ofttfl ỢMXÍI wmbff
Pnrihiũnt tyt^ta-.phỉrriidll, Itìttíírtủn-ừ *fiđ ft ÀMỈnqiMr

LiiutamimijilF dly'iwif
rtHwCipi
liJ>lrriiYiưrtt-dh*út+
hermetic dÍNMừ (ự Ihii

[111_l(ìl IlliTiWW : |l> j[|i lilt) ElíỊBlknl
sự khác biệt
01 âm IrinipbritotkNi
w iy.|p;pwíit ^hlDpnpn, pHdfllwftl AlA OM ĩ UỉỊỊỊỈIIM, ltfUhkỉ|Ji\'

Vi:IỴfluữ{!
dũỉliAnmh: LÌrúllnr.ii
Cydijjmw. latlwliw, fiPfidniwiw. Aưj,0KĨ1 tìCrohiỉi. đuôiuiinA1

đau
Tốt
d&hàinuh urallmdi
uw CjckupfiHie pifdniwne\ lĩithiDpnnc. tMrollniụL Ilralịiĩhh Ul
Cyilo^tìttlt lyiJuphtapfwrtidF. p^ủúte, wdwuuilr. tôi sẽ.G Gtiud
ijl L riil (H ũlíí+lili lilfl
Carwuryilmti Siialllrmii 1 impregĩuicd Ilcnll Daũd
NnwiEultfffiriihf dfOL'neialw Rririibưuniỉbi^bulníl. tfewcmiMoH Irilk'li
'Ẹrlî^hiÀr
bài hát ru
■iNLic-i^/mkkipdưrri^m/iiir iMhuic^Jillvilii.iiHrik'i'id Jpimui-■ .(Oil. irmdliviriiwtoi.iTdniiftî
iiiu.iiywi'Ld'iJWrKli* tHIIMJIH úd ■rillỊniiiutụịỴnrt dm
btflll
'HI iI III lT.jh JIF.1 dửí tínhLiTTi J bn 4fl-imd fl* Il '■. il taitplinl Ệnly
THUỐC Ức chế CALCĨNEURĨN
Cyclosporine
Cyclosporine (cyclosporin A, CSA) là một chất ức chế miễn dịch có hiệu quả trong cấy ghép nội tạng người, trong điều trị bệnh mảnh ghép chống
lại vật chủ (GVH) sau khi ghép tế bào gốc tạo máu và trong điều trị các rối loạn tự miễn dịch chọn lọc.
Cyclosporine là một loại kháng sinh peptide dường như hoạt động ở giai đoạn đầu trong quá trình biệt hóa tế bào T do thụ thể kháng nguyên
gây ra và ngăn chặn sự kích hoạt của chúng. Cyclosporine liên kết với cyclophilin, một thành viên của nhóm protein nội bào gọi là immunophilins.
Cyclosporine và cyclophilin tạo thành một phức hợp ức chế phosphatase tế bào chất, calcineurin, cần thiết cho việc kích hoạt yếu tố phiên mã
đặc hiệu của tế bào T. Yếu tố phiên mã này, NF-AT, tham gia vào quá trình tổng hợp interleukin (ví dụ IL 2) bởi các tế bào T được kích hoạt.
Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng cyclosporine ức chế quá trình phiên mã gen của IL-2, IL-3, IFN-y và các tế bào khác, nhưng nó không
r
các yếu tố được tạo ra bởi sự tương tác giữa kháng ngăn chặn tác động của các yếu tố đó trên các tế bào T được mồi và cũng không ngăn chặn
nguyên kích thích với kháng nguyên.
Cyclosporine có thể được tiêm tĩnh mạch hoặc uống, mặc dù nó được hấp thu chậm và không hoàn toàn (20-50%). Thuốc được hấp thu chủ yếu được
chuyển hóa bởi hệ thống enzym P450 3A ở gan với nhiều tương tác thuốc. Xu hướng tương tác thuốc này góp phần vào sự thay đổi đáng kể về sinh khả
dụng của bệnh nhân nội trú, do đó cyclosporine yêu cầu điều chỉnh liều lượng của từng bệnh nhân dựa trên nồng độ trong máu ở trạng thái ổn định và
phạm vi điều trị mong muốn của thuốc. Dung dịch nhỏ mắt Cyclosporine hiện có sẵn cho hội chứng khô mắt nghiêm trọng, cũng như bệnh GVH ở mắt.
Cyclosporine dạng hít đang được nghiên cứu để sử dụng trong ghép phổi.
Độc tính rất nhiều và bao gồm nhiễm độc thận, tăng huyết áp, tăng đường huyết, rối loạn chức năng gan, tăng kali máu, thay đổi trạng thái tâm
thần, co giật và rậm lông. Cyclosporine gây rất ít độc tính cho tủy xương. Mặc dù tỷ lệ mắc ung thư hạch và các bệnh ung thư khác (sarcoma Kaposi,
ung thư da) tăng lên đã được quan sát thấy ở những người nhận cấy ghép dùng cyclosporine, các chất ức chế miễn dịch khác cũng có thể khiến người
nhận bị ung thư. Một số bằng chứng cho thấy các khối u có thể phát sinh sau khi điều trị bằng cyclosporine vì thuốc gây ra TGF-P, thúc đẩy sự xâm lấn
và di căn của khối u.
Cyclosporine có thể được sử dụng một mình hoặc kết hợp với các chất ức chế miễn dịch khác, đặc biệt là glucocorticoid. Nó đã được sử dụng thành
công như là chất ức chế miễn dịch duy nhất cho việc cấy ghép thận, tuyến tụy và gan, và nó cũng đã được chứng minh là cực kỳ hữu ích trong cấy ghép
tim. Kết hợp với methotrexate, cyclosporine là một phác đồ dự phòng tiêu chuẩn để ngăn ngừa bệnh GVH sau khi ghép tế bào gốc dị loại. Cyclosporine
cũng đã được chứng minh là hữu ích trong nhiều chứng rối loạn tự miễn dịch, bao gồm viêm màng bồ đào, viêm khớp dạng thấp, bệnh vẩy nến và hen suyễn.
Sự kết hợp của nó với các tác nhân mới hơn đang cho thấy hiệu quả đáng kể trong môi trường lâm sàng và thử nghiệm, nơi cần ức chế miễn dịch hiệu
quả và ít độc hại hơn. Các công thức mới hơn của cyclosporine đã được phát triển để cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân (viên nhỏ hơn, vị ngon
hơn) và tăng khả dụng sinh học.
tacrolimus
Tacrolimus (FK 506) là một loại kháng sinh macrolide ức chế miễn dịch được sản xuất bởi Streptomyces tsukubaensis. Nó không liên quan về mặt hóa học
với cyclosporine, nhưng cơ chế hoạt động của chúng tương tự nhau. Cả hai loại thuốc này liên kết với các đồng phân peptidylprolyl tế bào chất có
nhiều trong tất cả các mô. Trong khi cyclosporine liên kết với cyclophilin, tacrolimus liên kết với protein liên kết với immunophilin FK (FKBP).
Cả hai phức hợp đều ức chế calcineurin, cần thiết để kích hoạt yếu tố phiên mã đặc hiệu tế bào T NF-AT.
Trên cơ sở trọng lượng, tacrolimus mạnh gấp 10-100 lần so với cyclosporine trong việc ức chế các phản ứng miễn dịch. Tacrolimus được sử dụng
cho các chỉ định tương tự như cyclosporine, đặc biệt là trong cấy ghép nội tạng và tế bào gốc. Các nghiên cứu đa trung tâm ở Hoa Kỳ và Châu Âu chỉ
ra rằng khả năng sống sót của mảnh ghép và bệnh nhân là tương tự nhau đối với hai loại thuốc Tacrolimus đã được chứng minh là liệu pháp hiệu quả để
ngăn ngừa thải ghép ở những bệnh nhân ghép tạng ngay cả sau khi thất bại với liệu pháp thải ghép tiêu chuẩn, bao gồm cả thuốc kháng T- kháng thể tế bào.
Nó hiện được coi là một tác nhân dự phòng tiêu chuẩn (thường kết hợp với methotrexate hoặc mycophenolate mofetil) đối với bệnh GVH.
Tacrolimus có thể dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Thời gian bán hủy của dạng tiêm tĩnh mạch là khoảng 9-12 giờ. Giống như cyclosporin,
tacrolimus được chuyển hóa chủ yếu bởi enzym P450 ở gan và có khả năng tương tác thuốc. Liều lượng được xác định bởi nồng độ đáy trong máu ở trạng
thái ổn định. Tác dụng độc hại của nó tương tự như ol cyclosporine và bao gồm nhiễm độc thận, nhiễm độc thần kinh, tăng đường huyết, tăng huyết
áp, tăng kali máu và các vấn đề về đường tiêu hóa.
Do hiệu quả của tacrolimus toàn thân trong một số bệnh da liễu, hiện nay đã có chế phẩm bôi ngoài da.
Thuốc mỡ tacrolimus hiện được sử dụng trong điều trị viêm da dị ứng và bệnh vẩy nến.
CÁC CHẤT Ức chế TÍN HIỆU PHÁT TRIỂN
Một nhóm tác nhân ức chế miễn dịch mới được gọi là chất ức chế tín hiệu tăng sinh (PSI) bao gồm sirolimus (rapamycin) và everolimus dẫn xuất của nó.
Cơ chế hoạt động của PSI khác với cơ chế hoạt động của các chất ức chế calcineurin. Các PSI liên kết với protein 12 liên kết với immunophilin FK506
trong tuần hoàn, dẫn đến một phức hợp hoạt động ngăn chặn mục tiêu phân tử ol rapamycin (mTOR). MTOR là thành phần chính của con đường truyền tín
hiệu nội bào phức tạp liên quan đến các quá trình cellulai như tăng trưởng và tăng sinh tế bào, hình thành mạch và chuyển hóa. Do đó, việc phong tỏa
mTOR cuối cùng dẫn đến ức chế sự tăng sinh tế bào T do interleukin điều khiển.
Cả everolimus và sirolimus cũng có thể ức chế sự tăng sinh tế bào B và sản xuất globulin miễn dịch.
Sirolimus chỉ có sẵn dưới dạng thuốc uống. Thời gian bán hủy của nó là khoảng 60 giờ, trong khi thời gian bán hủy của everolimus là khoảng 43
giờ. Cả hai loại thuốc này đều được hấp thu nhanh và thải trừ tương tự như cyclosporin và tacrolimus, là chất nền cho cả cytochrom P450 3A và P-
glycoprotein. Do đó, tương tác thuốc đáng kể có thể xảy ra. Ví dụ, sử dụng cùng với cyclosporine có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của cả
sirolimus và everolimus nên cần phải theo dõi nồng độ thuốc. Phạm vi liều đích của các loại thuốc này khác nhau tùy thuộc vào việc sử dụng lâm sàng.
Sirolimus đã được sử dụng hiệu quả một mình và kết hợp với các chất ức chế miễn dịch khác (corticosteroid, cyclosporine, tacrolimus và
mycophenolate mofetil) để ngăn chặn sự đào thải các cơ quan ghép đồng loại. Nó được sử dụng như điều trị dự phòng và điều trị bệnh GVH cấp tính và
mãn tính kháng steroid ở người nhận ghép tế bào gốc tạo máu. Sirolimus tại chỗ cũng được sử dụng trong một số rối loạn da liễu và kết hợp với
cyclosporine trong điều trị viêm màng bồ đào. Gần đây, stent mạch vành phủ sirolimus đã được chứng minh là làm giảm tái hẹp và các biến cố tim bất
lợi khác ở bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành nặng, do tác dụng chống tăng sinh của thuốc. Everolimus là một loại thuốc mới hơn đã cho thấy hiệu quả
lâm sàng tương tự như sirolimus ở những người được ghép tạng đặc; nó đang được nghiên cứu như là một tác nhân trị liệu bổ sung để điều trị bệnh
mạch máu ghép tim mãn tính.

Độc tính của PSI có thể bao gồm suy tủy nặng (đặc biệt là giảm tiểu cầu), nhiễm độc gan, tiêu chảy, tăng triglycerid máu, viêm phổi và đau
đầu. Bởi vì độc tính trên thận là mối quan tâm chính khi sử dụng thuốc ức chế calcineurin và vì độc tính trên thận ít phổ biến hơn với PSI, nên
việc sử dụng sớm các tác nhân lattei được quan tâm. Tuy nhiên, việc sử dụng ngày càng nhiều trong các phác đồ cấy ghép tế bào gốc để dự phòng bệnh
GVH, đặc biệt khi kết hợp với tacrolimus, đã cho thấy tỷ lệ mắc hội chứng tán huyết-ure huyết tăng lên.
MYCQPHENQLATE MQFETIL
Mycophenolate mofetil (MMF) là một dẫn xuất bán tổng hợp của axit mycophenolic, được phân lập từ nấm mốc Penicillium glaucus. Trong ống nghiệm,
nó ức chế các phản ứng của tế bào lympho T và B, bao gồm các phản ứng nguyên phân và tế bào lympho hỗn hợp, có thể bằng cách ức chế tổng hợp purin
de novo. Mycophenolate mofetil được thủy phân thành axit mycophenolic, nhóm có hoạt tính ức chế miễn dịch; nó được tổng hợp và quản lý dưới dạng
MMF để tăng cường khả dụng sinh học.
Mycophenolate mofetil có sẵn ở cả dạng uống và tiêm tĩnh mạch. Dạng uống được chuyển hóa nhanh chóng tc axit mycophenolic.
Mặc dù không liên quan đến hệ thống cytochrom P450 3A nhưng một số tương tác thuốc vẫn xảy ra. Nồng độ thuốc trong huyết tương thường xuyên
được theo dõi.
Mycophenolate mofetil được sử dụng ở những bệnh nhân cấy ghép nội tạng đặc để thải ghép khó chữa và kết hợp với prednisone, như một chất
thay thế cho cyclosporine hoặc tacrolimus ở những bệnh nhân không dung nạp những loại thuốc đó. Đặc tính chống tăng sinh của nó làm cho nó trở
thành loại thuốc đầu tiên để ngăn ngừa hoặc giảm bệnh lý mạch máu ghép đồng loại mãn tính ở những người nhận ghép tim. Mycophenolate mofetil được
sử dụng như thuốc dự phòng và điều trị bệnh GVH cấp tính và mãn tính ở bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu. Các ứng dụng ức chế miễn dịch mới hơn
đối với MMF bao gồm viêm thận lupus^ viêm khớp dạng thấp, bệnh viêm ruột và một số rối loạn da liễu.
Độc tính bao gồm rối loạn tiêu hóa (buồn nôn và nôn, tiêu chảy, đau bụng), nhức đầu, tăng huyết áp, và
suy tủy có hồi phục (chủ yếu là giảm bạch cầu trung tính).
THALIDOMIDE
Thalidomide là một loại thuốc an thần đường uống đã bị rút khỏi thị trường vào những năm 1960 vì tác dụng gây quái thai nghiêm trọng khi sử dụng
trong thời kỳ mang thai. Tuy nhiên, nó có tác dụng điều hòa miễn dịch đáng kể và hiện đang được sử dụng tích cực hoặc trong các thử nghiệm lâm
sàng cho hơn 40 bệnh khác nhau. Thalidomide ức chế sự hình thành mạch và có tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch. Nó ức chế yếu tố hoại tử
khối u-alpha (TNF-a), làm giảm quá trình thực bào của bạch cầu trung tính, tăng sản xuất IL-10, thay đổi biểu hiện phân tử bám dính và tăng cường
khả năng miễn dịch qua trung gian tế bào thông qua tương tác với các tế bào F. Các hành động phức tạp của thalidomide tiếp tục được nghiên cứu
khi việc sử dụng lâm sàng của nó phát triển.
Thalidomide hiện đang được sử dụng trong điều trị đa u tủy ở chẩn đoán ban đầu và bệnh kháng trị tái phát. Bệnh nhân thường có dấu hiệu đáp
ứng trong vòng 2-3 tháng kể từ khi bắt đầu dùng thuốc, với tỷ lệ đáp ứng là 20-70%. Khi kết hợp với dexamethasone, tỷ lệ đáp ứng trong bệnh u tủy
là 90% trở lên trong một số nghiên cứu. Nhiều bệnh nhân có đáp ứng lâu dài—lên đến 12-18 tháng đối với bệnh dai dẳng và thậm chí lâu hơn ở một số
bệnh nhân được điều trị khi chẩn đoán. Thành công của thalidomide trong điều trị u tủy đã dẫn đến nhiều thử nghiệm lâm sàng cho các bệnh khác như
hội chứng loạn sản tủy, bệnh bạch cầu tủy cấp tính và bệnh GVH, cũng như trong các khối u rắn như ung thư ruột kết, ung thư biểu mô tế bào thận,
u ác tính và ung thư tuyến tiền liệt, với các biến thể khác nhau. kết quả cho đến nay. Thalidomide đã được sử dụng trong nhiều năm để điều trị
một số biểu hiện của bệnh phong và đã được giới thiệu lại ở Hoa Kỳ để điều trị bệnh phong ban đỏ nút; nó cũng hữu ích trong việc kiểm soát các
biểu hiện trên da của bệnh lupus ban đỏ.
Hồ sơ tác dụng phụ của thalidomide rất rộng. Độc tính quan trọng nhất là gây quái thai. Do tác dụng này, việc kê đơn và sử dụng thalidomide
được nhà sản xuất quy định chặt chẽ. Các tác dụng phụ khác của thalidomide bao gồm bệnh thần kinh ngoại biên, táo bón, phát ban, mệt mỏi, suy giáp
và tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu. Huyết khối khá thường xuyên, đặc biệt là trong quần thể bệnh ác tính về huyết học, hầu hết bệnh nhân
được sử dụng một số loại thuốc chống đông máu khi bắt đầu điều trị bằng thalidomide.
Do hồ sơ độc tính nghiêm trọng của thalidomide, người ta đã nỗ lực đáng kể trong việc phát triển các chất tương tự.
Các dẫn xuất điều hòa miễn dịch của thalidomide được gọi là IMỈD. Một số IMiD mạnh hơn nhiều so với thalidomide ir điều hòa các cytokine và ảnh
hưởng đến sự tăng sinh tế bào T. Lenalidomide là một IMiD đường uống mà trong các nghiên cứu trên động vật và trong ống nghiệm đã được chứng
minh là tương tự như thalidomide về tác dụng, nhưng ít độc tính hơn, đặc biệt là khả năng gây quái thai. Lenalidomide đã được FDA chấp thuận
khi các thử nghiệm cho thấy hiệu quả của nó trong điều trị hội chứng loạn sản tủy với việc xóa nhiễm sắc thể 5q31. Các thử nghiệm lâm sàng sử dụng
lenalidomide để điều trị đa u tủy cho thấy hiệu quả tương tự, dẫn đến sự chấp thuận cho cả u tủy nguyên phát và tái phát/kháng trị.
Pomalidomide (ban đầu được gọi là CC-4047) là IMiD uống mới nhất được FDA chấp thuận. Giống như các IMiD khác, nó có vô số cơ chế hoạt động bao
gồm hoạt động chống tạo mạch, ức chế TNF-a, và kích thích quá trình chết theo chương trình và hoạt động của tế bào T gây độc tế bào.
Hầu hết các thử nghiệm lâm sàng về pomalidomide đều nhắm đến những bệnh nhân bị đa u tủy tái phát/kháng trị, FDA đã phê duyệt loại thuốc này vào
năm 2013. Cả lenalidomide và pomalidomide đều có hồ sơ tác dụng phụ tương tự như thalidomide.
TÁC NHÂN TẾ BÀO

azathioprin
Azathioprine là một tiền chất của mercaptopurin và giống như mercaptopurin, có chức năng như một chất chống chuyển hóa (xem Chương 54). Mặc dù hoạt
động của nó có lẽ được trung gian bởi sự chuyển đổi thành mercaptopurin và các chất chuyển hóa tiếp theo, nhưng nó đã được sử dụng rộng rãi hơn
mercaptopurin để ức chế miễn dịch ở người. Các tác nhân này đại diện cho các nguyên mẫu của nhóm thuốc ức chế miễn dịch gây độc tế bào và nhiều tác nhân
khác tiêu diệt các tế bào tăng sinh dường như hoạt động ở mức độ tương tự trong phản ứng miễn dịch.
Azathioprine được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và được chuyển hóa chủ yếu thành mercaptopurin. Xanthine oxidase chuyển đổi phần lớn hoạt chất
thành axit 6-thiouric trước khi bài tiết qua nước tiểu. Sau khi dùng azathioprine, một lượng nhỏ thuốc không đổi và mercaptopurin cũng được bài tiết
qua thận, và độc tính tăng gấp đôi có thể xảy ra ở bệnh nhân mắc bệnh thận hoặc vô niệu. Vì phần lớn sự bất hoạt của thuốc phụ thuộc vào xanthine
oxidase, những bệnh nhân cũng đang dùng allopurinol (xem Chương 36 và 54) để kiểm soát chứng tăng axit uric máu nên giảm liều azathioprine xuống còn
1/4 đến 1/3 lượng thông thường để ngăn ngừa độc tính quá mức.
Azathioprine và mercaptopurine dường như tạo ra sự ức chế miễn dịch bằng cách can thiệp vào quá trình chuyển hóa axit nucleic purine ở các bước
cần thiết cho làn sóng tăng sinh tế bào bạch huyết sau khi kích thích kháng nguyên. Do đó, các chất tương tự purine là tác nhân gây độc tế bào phá hủy
các tế bào bạch huyết được kích thích. Mặc dù việc tiếp tục tổng hợp RNA thông tin là cần thiết để duy trì quá trình tổng hợp kháng thể bởi các tế bào
plasma, nhưng các chất tương tự này dường như ít ảnh hưởng đến quá trình này hơn so với quá trình tổng hợp axit nucleic trong các tế bào đang tăng
sinh. Khả năng miễn dịch tế bào cũng như các phản ứng kháng thể sơ cấp và thứ cấp trong huyết thanh có thể bị chặn bởi các tác nhân này.
Azathioprine và mercaptopurine dường như mang lại lợi ích nhất định trong việc duy trì mô ghép thận đồng loại và có thể có giá trị trong việc cấy
ghép các mô khác. Các chất chống chuyển hóa này cũng đã được sử dụng với một số thành công trong việc kiểm soát viêm cầu thận cấp tính, trong thành phần
thận của bệnh lupus ban đỏ hệ thống và trong một số trường hợp viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn và bệnh đa xơ cứng. Các loại thuốc này thỉnh thoảng
được sử dụng trong ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn qua trung gian kháng thể kháng prednisone và thiếu máu tán huyết tự miễn.
Tác dụng độc hại chính của azathioprine và mercaptopurin là ức chế tủy xương, thường biểu hiện là giảm bạch cầu, mặc dù thiếu máu và giảm tiểu
cầu có thể xảy ra. Phát ban da, sốt, buồn nôn và nôn, và đôi khi xảy ra tiêu chảy, với các triệu chứng đường tiêu hóa chủ yếu thấy ở liều lượng cao
hơn. Rối loạn chức năng gan, biểu hiện bằng nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh rất cao và vàng da nhẹ, thỉnh thoảng xảy ra, đặc biệt ở những
bệnh nhân có rối loạn chức năng gan từ trước.
Cyclophosphamide Chất alkyl hóa
cyclophosphamide là một trong những loại thuốc ức chế miễn dịch hiệu quả nhất hiện có. Cyclophosphamide phá hủy các tế bào bạch huyết đang tăng sinh
(xem Chương 54) nhưng cũng có vẻ kiềm hóa một số tế bào đang nghỉ ngơi. Người ta đã quan sát thấy rằng liều rất lớn (ví dụ: > 120 mg/kg tiêm tĩnh
mạch trong vài ngày) có thể tạo ra sự dung nạp cụ thể rõ ràng đối với một kháng nguyên mới nếu thuốc được sử dụng đồng thời hoặc ngay sau đó với kháng
nguyên. Với liều lượng nhỏ hơn, nó có hiệu quả chống lại các rối loạn tự miễn dịch (bao gồm cả bệnh lupus ban đỏ hệ thống) và ở những bệnh nhân có
kháng thể yếu tố XIII mắc phải và hội chứng chảy máu, thiếu máu tán huyết tự miễn, bất sản tế bào hồng cầu nguyên chất do kháng thể gây ra, và bệnh u
hạt Wegener.
Điều trị với liều lượng lớn cyclophosphamide có nguy cơ giảm toàn bộ tế bào máu đáng kể và do đó thường được kết hợp với quy trình giải cứu
(ghép) tế bào gốc. Mặc dù cyclophosphamide dường như tạo ra khả năng dung nạp tủy hoặc ghép tế bào miễn dịch, nhưng việc sử dụng nó không ngăn ngừa
hội chứng GVH tiếp theo, có thể nghiêm trọng hoặc gây tử vong nếu người hiến tặng không tương thích mô học phù hợp (mặc dù ức chế miễn dịch nghiêm
trọng do liều cao cyclophosphamide gây ra). Thuốc cũng có thể gây viêm bàng quang xuất huyết, có thể ngăn ngừa hoặc điều trị bằngmesna. Các tác dụng phụ
khác của cyclophosphamide bao gồm buồn nôn, nôn, độc tính trên tim và rối loạn điện giải.
Thuốc ức chế tổng hợp pyrimidine Leflunomide là một tiền
chất của chất ức chế tổng hợp pyrimidine. Teriflunomide là chất chuyển hóa có hoạt tính chính của leflunomide.
Cả hai đều ức chế thuận nghịch enzyme dihydroorotate dehydrogenase của ty thể, enzyme tham gia vào quá trình tổng hợp pyrimidine và cuối cùng dẫn đến
giảm hoạt hóa tế bào lympho. Chúng có hoạt tính chống viêm bên cạnh các đặc tính điều hòa miễn dịch.
Leflunomide có hoạt tính khi uống và chất chuyển hóa có hoạt tính có thời gian bán hủy dài trong vài tuần. Vì vậy, nên bắt đầu dùng thuốc với liều
tấn công, nhưng có thể dùng 1 lần/ngày sau khi đạt trạng thái ổn định. Hiện tại, nó chỉ được chấp thuận cho bệnh viêm khớp dạng thấp, mặc dù các nghiên
cứu đang được tiến hành kết hợp leflunomide với mycophenolate mofetil cho nhiều rối loạn tự miễn dịch và viêm da, cũng như bảo quản mô ghép đồng loại
trong cấy ghép nội tạng đặc. Leflunomide cũng xuất hiện (từ dữ liệu chuột) có hoạt tính kháng vi-rút. Độc tính bao gồm tăng men gan với một số nguy cơ
tổn thương gan và suy thận. Bệnh nhân bị bệnh gan nặng không nên dùng leflunomide. Thuốc này gây quái thai và chống chỉ định trong thời kỳ mang thai.
Đã có báo cáo về tần suất thấp các tác dụng phụ trên tim mạch (đau thắt ngực, nhịp tim nhanh).
Teriflunomide được FDA chấp thuận để điều trị bệnh đa xơ cứng tái phát. Mặc dù điều hòa miễn dịch, nhưng cơ chế hoạt động chính xác của nó trong
điều trị bệnh đa xơ cứng vẫn chưa rõ ràng. Nó được đưa ra giả thuyết để giảm số lượng tế bào lympho kích hoạt trong hệ thống thần kinh trung ương.
Đây là loại thuốc uống một lần mỗi ngày, không giống như leflunomide, không cần liều nạp. Hồ sơ tác dụng phụ của Teriflunomide tương tự như của
leflunomide và nó chống chỉ định trong thời kỳ mang thai và bệnh gan nặng. Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân dùng thuốc là 15% và 10% bệnh nhân
bị giảm số lượng tiểu cầu.

Hydroxychloroquine
Hydroxychloroquine là thuốc chống sốt rét có đặc tính ức chế miễn dịch. Nó được cho là ngăn chặn quá trình xử lý
kháng nguyên nội bào và tải peptide lên các phân tử MHC lớp II bằng cách tăng độ pH của các ngăn lysosomal và
endosoma, do đó làm giảm hoạt hóa tế bào T.
Do các hoạt động ức chế miễn dịch này, hydroxychloroquine được sử dụng để điều trị một số rối loạn tự miễn dịch (xem Chương 36), ví dụ như
viêm khớp dạng thấp và bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Nó cũng đã được sử dụng để điều trị và ngăn ngừa bệnh GVF sau khi ghép tế bào gốc dị loại.
Các chất gây độc tế bào khác Các chất
gây độc tế bào khác, bao gồm methotrexate, vincristine và cytarabine (xem Chương 54), cũng có đặc tính ức chế miễn dịch. Methotrexate đã được
sử dụng rộng rãi trong điều trị viêm khớp dạng thấp (xem Chương 36) và điều trị bệnh GVH.
Mặc dù các tác nhân khác có thể được sử dụng để ức chế miễn dịch, nhưng việc sử dụng chúng không phổ biến như các chất đối kháng purine và chỉ
định ức chế miễn dịch của chúng ít chắc chắn hơn. Việc sử dụng methotrexate (có thể dùng đường uống) có vẻ hợp lý ở những bệnh nhân có phản ứng
đặc ứng với thuốc đối kháng purine. Thuốc kháng sinh dactinomycin cũng đã được sử dụng với một số thành công tại thời điểm thải ghép thận sắp xảy
ra. Vincristine dường như khá hữu ích trong ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn kháng với prednisone. Chất vinblastine alkaloid vinca có liên
quan đã được chứng minh là ngăn chặn sự thoái hóa tế bào mast trong ống nghiệm bằng cách liên kết với các đơn vị vi ống trong tế bào và ngăn chặn
sự giải phóng histamin và các hợp chất vận mạch khác.
Pentostatin là một chất ức chế adenosine deaminase đã được sử dụng chủ yếu như một chất chống ung thư cho các khối u ác tính bạch huyết; nó
tạo ra tình trạng giảm bạch cầu sâu sắc. Hiện nay, nó thường được sử dụng cho bệnh GVH kháng steroid sau khi ghép tế bào gốc đồng loài, cũng như
trong các phác đồ chuẩn bị trước những ca cấy ghép đó để cung cấp sự ức chế miễn dịch nghiêm trọng nhằm ngăn ngừa thải ghép đồng loài.
Các tác nhân khác Ba chất

điều hòa miễn dịch khác được FDA chấp thuận được sử dụng riêng trong điều trị bệnh đa xơ cứng tái phát.
Dimetyl fumarat (DMF) là metyl este của axit fumaric. Cơ chế hoạt động chính xác của nó vẫn chưa được biết, mặc dù nó dường như kích hoạt
con đường phiên mã của yếu tố hạt nhân (có nguồn gốc từ hồng cầu)-like-2 (NFR-2). Kích hoạt con đường NFR-2 dẫn đến giảm ứng suất oxy hóa góp
phần khử myelin; nó cũng giúp bảo vệ các tế bào thần kinh khỏi bị viêm.
DMF được đưa ra bằng miệng. Giảm bạch cầu có thể là đáng kể, do đó công thức máu phải được theo dõi thường xuyên và thuốc có thể được giữ lại
nếu có nhiễm trùng hoạt động. Đỏ bừng mặt là phổ biến khi bắt đầu điều trị và thường cải thiện theo thời gian. Các tác dụng phụ ít phổ biến khác
bao gồm buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng, tăng men gan và tăng bạch cầu ái toan.
Glatiramer axetat (GA) là hỗn hợp của các polypeptit tổng hợp và bốn axit amin (axit L-glutamic, L-alanine, L- lysine và L-tyrosine) theo một
tỷ lệ mol cố định. Cơ chế điều hòa miễn dịch của nó trong bệnh đa xơ cứng vẫn chưa được biết. Các nghiên cứu cho thấy GA điều chỉnh giảm phản
ứng miễn dịch đối với các kháng nguyên myelin bằng cách cảm ứng và kích hoạt các tế bào T ức chế di chuyển đến hệ thống thần kinh trung ương. Nó
được tiêm dưới da (không tiêm tĩnh mạch) với liều lượng và lịch trình thay đổi. Độc tính bao gồm quá mẫn cảm da, hiếm khi teo mỡ và hoại tử da
tại chỗ tiêm. Các tác dụng phụ khác bao gồm đỏ bừng mặt, đau ngực, khó thở, co thắt cổ họng và đánh trống ngực, tất cả đều nhẹ và tự giới hạn.
Fingolimod hydrochloride (FH) là một chất điều biến thụ thể sphingosine 1-phosphate (SIP) hoạt động bằng đường uống có nguồn gốc từ myriocin
chất chuyển hóa của nấm. Thụ thể SIP (tiểu loại 1) kiểm soát việc giải phóng các tế bào lympho từ các hạch bạch huyết và tuyến ức. FH được chuyển
hóa thành fingolimod phosphate, sau đó liên kết với thụ thể SIP và cuối cùng làm giảm số lượng tế bào lympho tuần hoàn ở ngoại vi và hệ thần kinh
trung ương. Các thụ thể SIP cũng được biểu hiện trên các tế bào thần kinh, do đó FH cũng có thể ảnh hưởng đến quá trình thoái hóa thần kinh,
gliosis và các cơ chế sửa chữa nội sinh cũng như dẫn đến giảm bạch cầu để thay đổi hoạt động của bệnh trong bệnh đa xơ cứng. FH có thể gây nhiễm
độc tim nghiêm trọng bao gồm nhịp tim chậm, kéo dài khoảng QT và các rối loạn nhịp tim khác.
Do những biến chứng tiềm ẩn này, thuốc cần được theo dõi tim trong 6 giờ sau khi dùng liều đầu tiên. FH chống chỉ định ở những bệnh nhân mắc các
bệnh từ trước như blốc tim loại II hoặc III, QTc kéo dài, nhồi máu cơ tim gần đây hoặc suy tim. Các tác dụng phụ ít phổ biến hơn bao gồm phù
hoàng điểm, tăng men gan, nhức đầu, tiêu chảy và ho. Thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi hệ thống cytochrom P450; do đó cần thận trọng khi sử dụng
kết hợp với các thuốc khác được chuyển hóa theo cách tương tự.
KHÁNG THỂ Ức chế MIỄN DỊCH
Sự phát triển của công nghệ tế bào lai của Milstein và Kohler vào năm 1975 đã cách mạng hóa lĩnh vực kháng thể và làm tăng triệt để độ tinh khiết
và tính đặc hiệu của các kháng thể được sử dụng trong phòng khám và cho các xét nghiệm chẩn đoán trong phòng thí nghiệm. Các tế bào lai là các tế
bào B hợp nhất với các tế bào plasmacytoma bất tử tiết ra các kháng thể đơn dòng đặc hiệu cho một kháng nguyên đích. Các cơ sở nuôi cấy tế bào
lai quy mô lớn được ngành công nghiệp dược phẩm sử dụng để sản xuất các kháng thể đơn dòng cấp độ chẩn đoán và lâm sàng.
Gần đây, sinh học phân tử đã được sử dụng để phát triển các kháng thể đơn dòng. Các thư viện kết hợp của các chuỗi nặng và nhẹ globulin
miễn dịch mã hóa cDNAi thể hiện trên bề mặt thể thực khuẩn được sàng lọc chống lại các kháng nguyên tinh khiết. Kết quả là một
đoạn kháng thể có tính đặc hiệu và ái lực cao với kháng nguyên quan tâm. Kỹ thuật này đã được sử dụng để phát triển các kháng thể đặc hiệu cho vi-
rút (ví dụ: HIV), protein vi khuẩn, kháng nguyên khối u và thậm chí cả các cytokine. Một số kháng thể được phát triển theo cách này được FDA chấp
thuận để sử dụng ở người.
Các kỹ thuật kỹ thuật di truyền khác liên quan đến việc sản xuất các phiên bản khảm và tương thích với người của các kháng thể đơn dòng ở
chuột nhằm giảm tính kháng nguyên của chúng và tăng thời gian bán hủy của kháng thể ở bệnh nhân. Các kháng thể chuột được sử dụng như vậy cho
bệnh nhân người kích thích quá trình sản xuất kháng thể kháng chuột ở người (HAMA), giúp loại bỏ các protein ban đầu của chuột rất nhanh.
Quá trình nhân bản hóa liên quan đến việc thay thế hầu hết kháng thể chuột bằng các vùng tương đương của người trong khi chỉ giữ nguyên các
vùng đặc hiệu kháng nguyên có thể thay đổi. Các kháng thể giữa người và chuột khảm có các đặc tính tương tự với sự thay thế ít hoàn toàn hơn các
thành phần của chuột. Quy ước đặt tên hiện tại cho các chất biến đổi gen này sử dụng hậu tố “-umab” hoặc “-zumab” cho các kháng thể được làm
tương thích với người và “-imab” hoặc “-ximab” cho các sản phẩm khảm. Các quy trình này đã thành công trong việc giảm hoặc ngăn chặn việc sản
xuất HAMA đối với nhiều kháng thể được thảo luận bên dưới.
Kháng thể kháng tế bào lympho & kháng tế bào tuyến ức, & phân tử khảm Kháng huyết thanh trực tiếp chống lại tế bào
lympho đã được điều chế lẻ tẻ trong hơn 100 năm. Với sự ra đời của cấy ghép nội tạng người như một lựa chọn điều trị thực tế, globulin kháng tế
bào lympho dị loại (ALG) có tầm quan trọng mới. ALG và globulin kháng tế bào tuyến ức (ATG) hiện đang được sử dụng lâm sàng ở nhiều trung tâm y
tế, đặc biệt là trong các chương trình cấy ghép. Kháng huyết thanh thường thu được bằng cách tiêm chủng cho ngựa, cừu hoặc thỏ bằng các tế bào
bạch huyết của người.
ALG hoạt động chủ yếu trên các tế bào lympho ngoại vi nhỏ, tồn tại lâu dài lưu thông giữa máu và bạch huyết. Nếu tiếp tục sử dụng, các tế bào
lympho “phụ thuộc vào tuyến ức” (T) từ các nang bạch huyết cũng cạn kiệt, vì chúng thường tham gia vào bể tuần hoàn. Do sự phá hủy hoặc vô hiệu
hóa các tế bào T, sự suy giảm quá mẫn chậm và khả năng miễn dịch tế bào xảy ra trong khi sự hình thành kháng thể dịch thể vẫn còn tương đối nguyên
vẹn. ALG và ATG rất hữu ích trong việc ức chế một số khoang chính (tức là tế bào T) của hệ thống miễn dịch và đóng một vai trò nhất định trong việc
quản lý cấy ghép nội tạng đặc và tủy xương.
Các kháng thể đơn dòng trực tiếp chống lại các protein bề mặt tế bào cụ thể như CD2, CD3, CD25, CD40 và các tích hợp variou ảnh hưởng có
chọn lọc hơn nhiều đến chức năng của tập hợp con tế bào T. Tính đặc hiệu cao của các kháng thể này giúp cải thiện tính chọn lọc và giảm độc tính
của liệu pháp, đồng thời làm thay đổi diễn biến bệnh trong một số rối loạn tự miễn dịch khác nhau.
Trong quản lý cấy ghép, ALG và các kháng thể đơn dòng có thể được sử dụng để gây ức chế miễn dịch, trong điều trị thải ghép ban đầu và trong
điều trị thải ghép kháng steroid. Đã có một số thành công trong việc sử dụng ALG và ATG cộng với cyclosporine để chuẩn bị cho người nhận ghép tủy
xương. Trong quy trình này, người nhận được điều trị bằng ALG hoặc ATG với liều lượng lớn trong 7-10 ngày trước khi cấy ghép các tế bào tủy
xương từ người hiến tặng. ALG xuất hiện để phá hủy các tế bào T trong mảnh ghép tủy của người hiến tặng và xác suất mắc bệnh GVH ii nghiêm trọng
giảm đi.
Các tác dụng phụ của ALG chủ yếu liên quan đến việc tiêm một loại protein lạ. Đau cục bộ và ban đỏ thường xảy ra tại chỗ tiêm (quá mẫn loại
III). Vì phản ứng kháng thể dịch thể vẫn hoạt động ở người nhận, nên các kháng thể phản ứng trên da và kết tủa có thể được hình thành để chống
lại ALG ngoại lai. Các phản ứng tương tự xảy ra với các kháng thể đơn dòng có nguồn gốc từ chuột do tế bào T và bạch cầu đơn nhân giải phóng các
cytokine.
Phản ứng phản vệ và bệnh huyết thanh đối với ALG và các kháng thể đơn dòng ở chuột đã được quan sát thấy và thường phải ngừng điều trị. Phức
hợp kháng thể của vật chủ với ALG ngựa có thể kết tủa và khu trú ở cầu thận gây tổn thương thận.
Globulin miễn dịch tĩnh mạch (IGIV)

Một cách tiếp cận khác đối với điều hòa miễn dịch là sử dụng globulin miễn dịch đa dòng của người tiêm tĩnh mạch. Chuẩn bị globulin miễn dịch này
(thường là IgG) được chuẩn bị từ nhóm hàng nghìn người hiến tặng khỏe mạnh và không có kháng nguyên cụ thể, đơn lẻ nào là mục tiêu của “kháng
thể trị liệu”. Thay vào đó, người ta hy vọng rằng nhóm các kháng thể khác nhau sẽ có tác dụng bình thường hóa hệ thống miễn dịch của bệnh nhân.
IGIV ở liều cao (2 g/kg) đã chứng tỏ hiệu quả trong nhiều ứng dụng khác nhau, từ thiếu hụt immunoglobulir đến rối loạn tự miễn dịch, bệnh HIV
đến cấy ghép tủy xương. Ở những bệnh nhân mắc bệnh Kawasaki, nó đã được chứng minh là an toàn và hiệu quả, giúp giảm viêm hệ thống và ngăn ngừa
chứng phình động mạch vành. Nó cũng đã mang lại những phản ứng lâm sàng tốt trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống và ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô
căn kháng trị. Các cơ chế hoạt động có thể có của IGIV bao gồm giảm tế bào T trợ giúp, tăng tế bào T điều hòa^ giảm sản xuất globulin miễn dịch tự
phát, phong tỏa thụ thể Fc, tăng dị hóa kháng thể và tương tác kháng thể chống ngu ngốc với “kháng thể bệnh lý”. Mặc dù cơ chế hoạt động chính
xác của nó vẫn chưa được biết, nhưng IGI\ mang lại lợi ích lâm sàng không thể phủ nhận cho nhiều bệnh nhân mắc nhiều hội chứng miễn dịch.
Globulin miễn dịch Rh0(D) Một trong những
tiến bộ quan trọng sớm nhất trong dược lý miễn dịch là sự phát triển của một kỹ thuật ngăn ngừa bệnh tan máu Rh ở trẻ sơ sinh. Kỹ thuật này dựa
trên quan sát rằng phản ứng kháng thể sơ cấp với kháng nguyên lạ có thể bị chặn nếu kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên đó được sử dụng một cách
thụ động tại thời điểm tiếp xúc với kháng nguyên. Globulin miễn dịch Rh0(D) là một dạng cô đặc
(15%) dung dịch IgG người chứa kháng thể hiệu giá cao chống lại kháng nguyên Rlj,(D) của hồng cầu.
Sự nhạy cảm của các bà mẹ Rh âm tính với kháng nguyên D thường xảy ra vào thời điểm sinh của trẻ sơ sinh dương tính với RlựD hoặc Du -
dương tính, khi các tế bào hồng cầu của thai nhi rò rỉ vào máu của người mẹ. Nhạy cảm đôi khi cũng có thể xảy ra với sảy thai hoặc mang thai ngoài
tử cung. Trong những lần mang thai tiếp theo, kháng thể của người mẹ chống lại các tế bào Rh dương tính được truyền sang thai nhi trong tam cá
nguyệt thứ ba, dẫn đến sự phát triển của bệnh nguyên bào hồng cầu ở thai nhi (bệnh tan máu ở trẻ sơ sinh).
Nếu tiêm kháng thể Rh0(D) cho người mẹ có Rh âm tính trong vòng 24-72 giờ sau khi sinh đứa trẻ có Rh dương tính, phản ứng kháng thể của chính
người mẹ đối với các tế bào dương tính với Rho(D) ngoại lai bị ức chế vì tế bào hồng cầu của trẻ sơ sinh bị loại bỏ khỏi tuần hoàn trước khi
người mẹ có thể tạo ra phản ứng tế bào B chống lại RtựD). Do đó, cô ấy không có tế bào B trí nhớ nào có thể kích hoạt trong những lần mang thai
tiếp theo với thai nhi dương tính với Rho(D).
Khi người mẹ được điều trị theo cách này, bệnh tan máu Rh ở trẻ sơ sinh không được quan sát thấy trong các lần mang thai tiếp theo. Để điều
trị dự phòng này thành công, người mẹ phải âm tính với RtựD) và Du - âm tính và chưa được chủng ngừa yếu tố Rho(D). Điều trị cũng thường được
khuyên cho những bà mẹ có Rh âm tính trước khi sinh ở tuần thứ 26-28 của thai kỳ, những người đã từng bị sảy thai, mang thai ngoài tử cung hoặc
phá thai khi không xác định được nhóm máu của thai nhi. Lưu ý: Globulin miễn dịch Rh0(D) được dùng cho người mẹ và không được dùng cho trẻ sơ
sinh.
Liều thông thường của globulin miễn dịch RtựD) là 2 mL tiêm bắp, chứa khoảng 300 mcg IgG kháng Rh0(D). bất lợi
các phản ứng hiếm khi xảy ra và bao gồm cảm giác khó chịu cục bộ tại chỗ tiêm hoặc hiếm khi là tăng nhiệt độ nhẹ.
Globulin miễn dịch siêu miễn dịch Globulin miễn dịch
siêu miễn dịch là các chế phẩm IGIV được tạo ra từ nhóm người hiến tặng là người hoặc động vật được chọn với hiệu giá kháng thể cao chống lại các
tác nhân quan tâm cụ thể như vi-rút hoặc độc tố (xem thêm Phụ lục). Nhiều IGIV siêu miễn dịch khác nhau có sẵn để điều trị vi rút hợp bào hô hấp,
vi rút cytomegal, varicella zoster, vi rút herpes 3 ở người, vi rút viêm gan B, bệnh dại, uốn ván và quá liều digoxin. Tiêm tĩnh mạch các globulin
siêu miễn dịch là sự vận chuyển thụ động các kháng thể có hiệu giá cao giúp giảm nguy cơ hoặc giảm mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng. Globulin
siêu miễn dịch bệnh dại được tiêm xung quanh vết thương và tiêm tĩnh mạch. Globulin siêu miễn dịch uốn ván được tiêm tĩnh mạch khi có chỉ định dự
phòng. Các globulin siêu miễn dịch (kháng nọc độc) của rắn đuôi chuông và rắn san hô có nguồn gốc từ ngựa hoặc cừu và có hiệu quả đối với rắn chuông
Bắc và Nam Mỹ cũng như một số loài rắn san hô (nhưng không phải rắn san hô Arizona). Thuốc giải nọc độc của ngựa và cừu có sẵn đối với nọc độc của
rắn đuôi chuông, nhưng chỉ có chất giải nọc độc của ngựa dành cho vết cắn của rắn san hô. Thuốc giải nọc độc bọ cạp vỏ cây Arizona cũng có sẵn dưới
dạng ngựa (Fab)™2.
Chế phẩm này ngăn ngừa các biểu hiện thần kinh do nọc độc của bọ cạp và thường được sử dụng cho trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh.
KHÁNG THỂ ĐƠN (MABS)
Những tiến bộ trong khả năng điều khiển các gen cho globulin miễn dịch đã dẫn đến sự phát triển của một loạt các kháng thể đơn dòng được nhân bản
hóa và khảm nhằm chống lại các mục tiêu điều trị. Như đã mô tả ở trên, các yếu tố chuột duy nhất của các kháng thể đơn dòng được làm tương thích
với người là các vùng xác định tính bổ sung trong các miền biến đổi của các chuỗi nặng và nhẹ của globulin miễn dịch. Các vùng xác định bổ thể chịu
trách nhiệm chính về khả năng liên kết kháng nguyên của kháng thể. Các kháng thể khảm thường chứa các vùng biến đổi của chuột liên kết với kháng
nguyên và các vùng cố định của người. Sau đây là những mô tả ngắn gọn về các kháng thể được xử lý công nghệ đã được phê duyệt để sử dụng trong lâm
sàng; chúng được trình bày theo thứ tự bảng chữ cái.
MAB chống ung thư
Alemtuzumab là một IgGj được nhân bản hóa với chuỗi kappa liên kết với CD52 được tìm thấy trên các tế bào lympho B và 1 bình thường và ác tính,
tế bào NK, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và một quần thể nhỏ bạch cầu hạt. Alemtuzumab trước đây đã được phê duyệt để điều trị bệnh bạch cầu
lympho mạn tính tế bào B (CLL) ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng các tác nhân alkyl hóa và đã thất bại với liệu pháp fludarabine. Alemtuzumab
dường như làm cạn kiệt các tế bào bạch cầu (và tế bào bình thường) bằng cách ly giải trực tiếp phụ thuộc vào kháng thể. Gần đây hơn, alemtuzumab
đã được EU chấp thuận để điều trị cho những bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh đa xơ cứng tái phát. Về sau, alemtuzumab làm cạn kiệt các tế bào T
và B gây viêm tự miễn trong khi thuốc đang được lưu hành. Tái tạo tế bào lympho xuất hiện để tạm thời cân bằng lại hệ thống miễn dịch. Bệnh nhân
nhận được kháng thể này trở nên giảm bạch huyết và cũng có thể bị giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu và giảm tiểu cầu. Do đó, bệnh nhân nên được
theo dõi chặt chẽ về nhiễm trùng cơ hội và độc tính huyết học.
Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng IgGj được nhân bản hóa, liên kết với yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và ức chế VEGF liên kết
với thụ thể của nó, đặc biệt là trên các tế bào nội mô. Nó là một loại thuốc chống tạo mạch đã được chứng minh là có tác dụng ức chế sự phát triển
của các mạch máu (sự hình thành mạch) trong các khối u. Nó được phê duyệt để điều trị bước một và bước hai cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng
di căn đơn thuần hoặc kết hợp với hóa trị liệu thích hợp. Nó cũng được chấp thuận để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, u nguyên bào
thần kinh đệm đa dạng đã tiến triển sau khi điều trị trước đó và ung thư thận di căn khi sử dụng với interferon-alfa. Vì bevacizumab là thuốc chống
tạo mạch, nên không nên dùng thuốc này cho đến khi bệnh nhân hồi phục sau phẫu thuật. Bệnh nhân dùng thuốc nên được theo dõi xuất huyết, thủng
đường tiêu hóa và các vấn đề chữa lành vết thương. Bevacizumab cũng đã được sử dụng ngoài hướng dẫn bằng cách tiêm trong dịch kính để làm chậm
sự tiến triển của thoái hóa điểm vàng tân mạch (xem ranibizumab trong mục Các MAB khác, bên dưới).
Catumaxomab là một kháng thể đơn dòng lai IgG chuột ba loài đặc hiệu tái tổ hợp nhắm vào phân tử kết dính tế bào biểu mô (EpCAM) trên tế bào khối u và
protein CD3 trên tế bào T. Kháng thể đơn dòng đặc hiệu kép này được phê duyệt ở Liên minh Châu Âu và Hoa Kỳ dưới dạng thuốc mồ côi để điều trị cổ trướng bụng
trong ung thư buồng trứng và ung thư dạ dày. Cơ sở lý luận đằng sau các đặc điểm đặc hiệu sinh học của catumaxomab là nó mang các tế bào kháng khối u 1 biểu
hiện CD3 đến gần các tế bào khối u biểu hiện EpCAM. Phần Fc của kháng thể cũng tuyển dụng tế bào thực bào: tế bào này làm trung gian cho hoạt động gây độc tế bào
phụ thuộc vào kháng thể và bổ thể dẫn đến tình trạng gây độc tế bào phụ thuộc vào bổ thể của các tế bào khối u.
Cetuximab là một kháng thể đơn dòng khảm của người-chuột nhắm vào thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) Sự gắn kết của cetuximab với EGFR ức chế sự
phát triển của tế bào khối u bằng nhiều cơ chế, bao gồm giảm hoạt động kinasi, hoạt động metallicoproteinase nền, và tăng sản xuất yếu tố tăng trưởng. sự chết
tế bào. Nó được phê duyệt để sử dụng cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ dương tính với EGFR kết hợp với xạ trị hoặc hóa trị liệu thích hợp.
Nó cũng được chấp thuận để điều trị ung thư đại trực tràng di căn kRas, dương tính với EGFR ii kết hợp với xạ trị hoặc hóa trị liệu thích hợp, hoặc như một tác
nhân đơn lẻ ở những bệnh nhân không thể chịu đựng được một số hóa trị liệu. Cetuximab có thể được dùng kết hợp với irinotecan hoặc đơn độc ở những bệnh nhân
không thể dung nạp irinotecan. HAMA được tạo ra bởi khoảng 4% bệnh nhân được điều trị bằng cetuximab.
Ofatumumab là một kháng thể đơn dòng IgGj của người trực tiếp chống lại một epitope trên CD20 trên tế bào lympho. Rituximab, kháng thể đơn dòng CD20 được
phê duyệt đầu tiên (xem bên dưới), liên kết với một epitope CD20 khác. Ofatumumab được chấp thuận cho những bệnh nhân CLL kháng lại fludarabine và alemtuzumab.
Ofatumumab liên kết với tất cả các tế bào B bao gồm cả B-CLL. ] được cho là làm ly giải các tế bào B-CLL với sự có mặt của bổ thể và làm trung gian gây độc tế bào
phụ thuộc vào kháng thể. Có một chút nguy cơ kích hoạt lại vi rút viêm gan B ở những bệnh nhân dùng ofatumumab.
Panitumumab là một kháng thể đơn dòng chuỗi nhẹ IgG2 kappa hoàn toàn của con người. Nó được chấp thuận để điều trị ung thư biểu mô đại trực tràng di căn
biểu hiện EGFR với sự tiến triển của bệnh trên hoặc sau các phác đồ hóa trị liệu có chứa fluoropyrimidine-, oxaliplatin- và irinotecan. Panitumumab liên kết với
EGFR (tương tự như cetuximab), ức chế yếu tố tăng trưởng biểu bì liên kết với thụ thể của nó và ngăn chặn quá trình tự phosphoryl hóa thụ thể do ligand gây ra
và kích hoạt các kinase liên quan đến thụ thể. Nó ức chế sự phát triển của tế bào, gây ra quá trình chết theo chương trình, giảm sản xuất yếu tố tăng trưởng
mạch máu và ngăn chặn quá trình nội hóa của EGFR. Mặc dù các độc tính liên quan đến da liễu và truyền dịch là phổ biến sau khi truyền panitumumab, nhưng ưu điểm
khác biệt so với cetuximab là nó hoàn toàn dành cho người (nghĩa là không tạo ra HAMA) và do đó có thời gian bán thải kéo dài trong lưu thông. Đây là kháng thể
đơn dòng đầu tiên được FDA chấp thuận sản xuất từ chuột biến đổi gen biểu hiện locus gen immunoglobulin của người.
Pertuzumab là một kháng thể đơn dòng IgGj được nhân bản hóa tái tổ hợp. Nó được phê duyệt để điều trị ung thư vú HER-2/heu dương tính di căn hoặc tiến
triển tại chỗ kết hợp với trastuzumab (xem bên dưới) và docetaxel như một liệu pháp tân bổ trợ. Kháng thể này ngăn chặn sự phát triển của khối u bằng cách ngăn
cản quá trình dị hóa của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì HER-2/heu của con người với các thành viên khác trong gia đình HER, do đó ức chế tín hiệu nội bào
qua trung gian phối tử thông qua các con đường MAP kinase và PI3 kinase.
Pertuzumab cũng làm trung gian quá trình gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể qua trung gian tế bào 01 HER-2/tế bào khối u dương tính.
Rituximab là một IgGj đơn dòng giữa chuột và người (Fc của người) liên kết với phân tử CD20 trên các tế bào lympho B bình thường và ác tính và được chấp
thuận để điều trị cho bệnh nhân mắc ung thư hạch không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn dương tính với CD20 và tái phát hoặc kháng trị ung thư hạch không Hodgkin
tế bào B cấp độ thấp hoặc dạng nang như một tác nhân đơn lẻ hoặc kết hợp với hóa trị liệu thích hợp. Nó được chấp thuận để điều trị CLL kết hợp với hóa trị. 11
cũng được phê duyệt để điều trị viêm khớp dạng thấp kết hợp với methotrexate ở những bệnh nhân thất bại với liệu pháp chống TNF-a. Chỉ định gần đây nhất của
rituximab là điều trị u hạt Wegener và viêm đa mạch vi thể. Cơ chế hoạt động bao gồm ly giải qua trung gian bổ thể, gây độc tế bào phụ thuộc vào kháng thể và gây
ra quá trình chết theo chương trình trong các tế bào ung thư hạch ác tính và trong các tế bào B liên quan đến sinh bệnh học của viêm khớp dạng thấp, u hạt và
viêm đa mạch. Trong ung thư hạch, loại thuốc này dường như có tác dụng hiệp đồng với hóa trị liệu (ví dụ, fludarabine, CHOP, xem Chương 54). Thiếu máu hoặc
giảm bạch cầu trung tính là một tác dụng phụ quan trọng, có thể được chống lại bằng yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt (G-CSF). Các tác dụng phụ khác bao
gồm hạ huyết áp, phát ban rối loạn tiêu hóa, sốt và mệt mỏi.
Trastuzumab là một kháng thể đơn dòng được nhân bản hóa, có nguồn gốc từ DNA tái tổ hợp, liên kết với miền ngoại bào ol HER 2/neu. Kháng thể này ngăn chặn
phối tử tự nhiên liên kết và điều chỉnh giảm thụ thể. Trastuzumab được phê duyệt để điều trị khối u HER-2/heu dương tính ở bệnh nhân ung thư vú và bệnh nhân
ung thư biểu mô tuyến dạ dày hoặc thực quản di căn. Là một tác nhân duy nhất, nó gây ra sự thuyên giảm ở 15-20% bệnh nhân ung thư vú; kết hợp với hóa trị liệu,
nó làm tăng tỷ lệ và thời gian đáp ứng cũng như thời gian sống sót sau 1 năm. Trastuzumab đang được điều tra đối với các khối u khác biểu hiện HER 2/neu (xem
Chương 54). Bệnh nhân nên được theo dõi bệnh cơ tim tiềm ẩn trong khi dùng thuốc này.
MAB được sử dụng để cung cấp đồng vị & chất độc cho khối u Ado-trastuzumab emtansine là một dạng
liên hợp kháng thể-thuốc trong đó kháng thể kháng HER-2/heu, trastuzumab (xem ở trên), được liên kết hóa học với tác nhân gây độc tế bào, mertansine, một chất
gây rối loạn vi ống . Ado-trastuzumab emtansine được phê duyệt cho bệnh nhân ung thư vú dương tính với HER-2/heu, những người trước đây đã dùng trastuzumab và
taxane riêng biệt hoặc kết hợp, và bệnh của họ tái phát hoặc tiến triển trong quá trình điều trị trước đó. Độc tính giống như trastuzumab đơn độc, nhưng cũng
bao gồm độc tính gan do emtansine.
Arcitumomab là một đoạn Fab ở chuột từ kháng thể kháng nguyên kháng ung thư phôi (CEA) được dán nhãn witl technetium 99m ( 99mTc) được sử dụng để chẩn đoán
hình ảnh cho bệnh nhân ung thư biểu mô đại trực tràng di căn (chụp miễn dịch tế bào) để xác định mức độ bệnh.
CEA thường được điều chỉnh tăng ở bệnh nhân ung thư biểu mô đường tiêu hóa. Việc sử dụng các mảnh chất béo làm giảm khả năng sinh miễn dịch của
đại lý để nó có thể được đưa ra nhiều lần; các kháng thể đơn dòng ở chuột còn nguyên vẹn sẽ tạo ra HAMA mạnh hơn.
Brentuximab vedotin là một dạng liên hợp kháng thể-thuốc mới liên kết với CD30, một chất đánh dấu bề mặt tế bào trong siêu họ thụ thể TNF được biểu hiện
trên các u lympho tế bào T lớn đồng hóa và trên các tế bào Reed-Sternberg trong u lympho Hodgkin; Ĩ1 cũng có thể được biểu hiện trên bạch cầu hoạt hóa.
Brentuximab vedotin bao gồm một IgGj khảm (chuột-người) được liên kết với monomethylauristatin E (MMAE), một chất gây rối loạn vi ống gây ra sự bắt giữ chu kỳ
tế bào và quá trình chết theo chương trình. Khi thi: ADC liên kết với CD30 trên bề mặt tế bào, phức hợp này được nội hóa, sau đó là quá trình phân cắt protein
của MMAE từ IgC Brentuximab được chấp thuận để điều trị bệnh nhân ung thư hạch Hodgkin sau thất bại trong ghép tế bào gốc tự thân hoặc sau thất bại của ít nhất
hai hóa trị liệu trước đó phác đồ. Nó cũng được chấp thuận cho những bệnh nhân mắc u lympho tế bào lớn anaplastic toàn thân sau khi thất bại với ít nhất một
phác đồ hóa trị liệu đa tác nhân trước đó. Bệnh nhân dùng brentuximab vedotin nên được theo dõi chủ yếu về tình trạng giảm bạch cầu trung tính và bệnh lý thần
kinh cảm giác ngoại biên.
Capromab pendetide là một kháng thể đơn dòng đặc hiệu cho kháng nguyên màng đặc hiệu của tuyến tiền liệt. Nó được kết hợp với indium đồng vị (111In) và
được sử dụng trong kỹ thuật chụp ảnh miễn dịch cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt được xác nhận bằng sinh thiết và sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt ở
những bệnh nhân có mức kháng thể đặc hiệu tuyến tiền liệt tăng cao để xác định mức độ bệnh.
Ibritumomab tiuxetanis là một kháng thể đơn dòng kháng CD20 ở chuột được đánh dấu bằng chất đồng vị yttrium (90Y) hoặc 111In. Bức xạ của đồng vị kết hợp
với kháng thể cung cấp hoạt tính chống khối u chính của loại thuốc này. Ibritumomab được chấp thuận sử dụng cho những bệnh nhân bị ung thư hạch không Hodgkin
cấp độ thấp, dạng nang hoặc tế bào B tái phát hoặc khó chữa, bao gồm cả những bệnh nhân mắc bệnh nang trứng kháng rituximab. Nó được sử dụng kết hợp với
rituximab trong phác đồ điều trị hai bước.
MAB được sử dụng làm chất ức chế miễn dịch & chống viêm Adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab và infliximab
là các kháng thể liên kết TNF-a, một cytokine tiền viêm quan trọng trong viêm khớp dạng thấp và các bệnh viêm tương tự. Abatacept là một protein dung hợp tái
tổ hợp bao gồm miền ngoại bào của kháng nguyên liên kết với tế bào lympho T gây độc tế bào 4 (CTLA-4) được dung hợp với các miền bản lề, CH2 và CH3 của các
miền Fc của IgGp người . và các thụ thể IL-6 liên quan đến màng. Nó ức chế tín hiệu qua trung gian IL-6 trên các tế bào lympho ức chế quá trình viêm. Những
loại thuốc này được phép sử dụng trong bệnh thấp khớp và các dạng viêm khớp khác và được thảo luận trong Chương 36.
Alefacept là một protein được thao tác di truyền bao gồm phần gắn kết với CD2 của kháng nguyên-3 (LFA-3) liên kết với chức năng bạch cầu được dung hợp
với vùng IgGj Fc của người (bản lề, CH2 và CH3) . Nó được phê duyệt để điều trị bệnh vẩy nến mảng bám. 11 ức chế hoạt hóa các tế bào T bằng cách liên kết với
CD2 bề mặt tế bào, ức chế tương tác CD2/LFA-3 bình thường ( hình 55-7). Điều trị bệnh nhân bằng alefacept cũng dẫn đến giảm tổng số tế bào T lưu hành phụ
thuộc vào liều, đặc biệt là các tập hợp con bộ lọc bộ nhớ CD4 và CD8 chiếm ưu thế trong các mảng vảy nến. Số lượng tế bào T ngoại vi o: bệnh nhân dùng alefacept
phải được theo dõi và ngừng thuốc nếu mức tế bào lympho CD4 giảm xuống dưới 250 tế bào/pL.
HÌNH 55-7 Hoạt động của một số kháng thể đơn dòng (màu đỏ). Protein dung hợp CTLA-4-lgFc (CTLA-4-lg, abatacept) liên kết với CD80/86 trên DC và ức chế quá
trình đồng hóa tế bào T. Alefacept ức chế kích hoạt các tế bào T bằng cách ngăn chặn sự tương tác của LFA-3 và CD2. Basiliximab và daclizumab chặn IL-2 liên
kết với thụ thể IL-2 (CD25) trên tế bào T, ngăn chặn sự kích hoạt; CD25 cũng rất quan trọng đối với sự tồn tại của các tế bào điều hòa T. Kích hoạt tế bào T có
thể được duy trì hoặc khôi phục nếu tương tác CTLA-4 với CD80/86 bị chặn bằng cách sử dụng kháng thể kháng CTLA-4 (ipilimumab); ipilimumab ức chế tín hiệu
CTLA-4 và kéo dài thời gian kích hoạt.
Basiliximab là IgGj của chuột khảm liên kết với CD25, chuỗi alpha thụ thể IL-2 trên các tế bào lympho kích hoạt.
Daclizumab là một IgGj được nhân bản hóa cũng liên kết với tiểu đơn vị của thụ thể IL-2. Cả hai tác nhân đều hoạt động như chất đối kháng IL-2, ngăn chặn IL-2
liên kết với các tế bào lympho đã hoạt hóa, và do đó có tác dụng ức chế miễn dịch. Chúng được chỉ định để dự phòng thải ghép cấp tính ở bệnh nhân ghép thận và
một trong hai loại thuốc này có thể được sử dụng như một phần của chế độ điều trị ức chế miễn dịch bao gồm cả
glucocorticoid và cyclosporine.
Canakinumab là một kháng thể đơn dòng chuỗi IgG kappa của con người ngăn chặn IL-ip liên kết với thụ thể của nó. Nó ii được chấp thuận cho
các hội chứng định kỳ liên quan đến cryopyrin (CAPS) ở người lớn và trẻ em từ 4 tuổi trở lên. CAPÍ bao gồm hội chứng tự viêm do cảm lạnh có tính
chất gia đình, hội chứng Muckle-Wells và viêm khớp tự phát thiếu niên toàn thân ở trẻ em từ 2 tuổi trở lên. Những căn bệnh này là do đột biến gen
(NLRP-3) mã hóa cryopyrin, một thành phần quan trọng của thể gây sốt. Đột biến NLRP-3 gây giải phóng IL-ip quá mức, gây viêm tự miễn dịch dẫn đến
sốt, phát ban giống mề đay, đau khớp, đau cơ, mệt mỏi và viêm kết mạc.
Natalizumab là một kháng thể đơn dòng IgG4 được nhân bản hóa, liên kết với tiểu đơn vị a4 của các tích hợp a4pi và a4p7 biểu hiện trên bề
mặt của tất cả các bạch cầu ngoại trừ bạch cầu trung tính và ức chế sự kết dính qua trung gian a4 của bạch cầu với thụ thể cùng nguồn gốc của
chúng. Nó được chỉ định cho những bệnh nhân mắc bệnh đa xơ cứng và bệnh Crohn không dung nạp hoặc đáp ứng không đầy đủ với các phương pháp điều
trị thông thường. Không nên sử dụng Natalizumab với bất kỳ loại thuốc kháng TNF-a nào ở trên.
Omalizumab là một kháng thể đơn dòng nhân bản tái tổ hợp kháng IgE được phê duyệt để điều trị hen suyễn dị ứng ở bệnh nhân người lớn và thanh
thiếu niên có triệu chứng kháng với corticosteroid dạng hít (xem Chương 20 ) . Thuốc cũng được chấp thuận cho mề đay mãn tính. Kháng thể ngăn
chặn sự gắn kết của IgE với thụ thể Fes có ái lực cao hoặc tế bào ái kiềm và tế bào mast, ngăn chặn sự giải phóng qua trung gian IgE của các chất
trung gian gây dị ứng loại I như histamine và leukotrienes. Nồng độ IgE toàn phần trong huyết thanh có thể vẫn tăng ở bệnh nhân trong tối đa 1 năm
sau khi dùng omalizumab.
Ustekinumab là một kháng thể đơn dòng IgGj của người gắn kết với tiểu đơn vị p40 của các cytokine IL-12 và IL-23. Thuốc ngăn không cho IL-12
và IL-23 liên kết với các thụ thể của chúng, do đó ức chế tín hiệu qua trung gian thụ thể trong các tế bào lympho Ưu điểm của ustekinumab so với
các thuốc kháng TNF-a điều trị bệnh vảy nến là cải thiện triệu chứng nhanh hơn và lâu dài hơn với liều lượng rất ít.
Vedolizumab là một kháng thể đơn dòng được nhân bản hóa nhắm vào integrin a4p7 trong đường tiêu hóa. Nó dường như không gây ức chế miễn
dịch toàn thân đối với các kháng thể liên kết với integrin a4p7 khác như natalizumab vì nó không liên kết với phần lớn integrin a4p7 trên tế bào
lympho. Nó đã được khuyến nghị phê duyệt để điều trị bệnh Crohn và viêm loét đại tràng.
MAB khác
Abciximab là một đoạn Fab của kháng thể đơn dòng giữa chuột và người gắn kết với thụ thể integrin GPIIb/IIIa của tiểu cầu đã hoạt hóa và ức chế
fibrinogen, yếu tố von Willebrand và các phân tử bám dính khác liên kết với tiểu cầu đã hoạt hóa, do đó ngăn chặn sự kết tụ của chúng. Nó được chỉ
định như một chất hỗ trợ cho can thiệp mạch vành qua da kết hợp với aspirin và heparin để ngăn ngừa các biến chứng thiếu máu cục bộ ở tim. Xem
Chương 34 để biết thêm chi tiết.
Denosumab là một kháng thể đơn dòng IgG2 của người đặc hiệu với RANKL của người (chất kích hoạt thụ thể của phối tử factoi kappa-B trong
nhân; xem Chương 42). Bằng cách liên kết với RANKL, nó ức chế sự trưởng thành của hủy cốt bào, các tế bào chịu trách nhiệm cho quá trình tiêu xương.
Denosumab được chỉ định điều trị cho phụ nữ sau mãn kinh bị loãng xương có nguy cơ gãy xương cao. Trước khi bắt đầu dùng denosumab, bệnh nhân
phải được đánh giá để chắc chắn rằng họ không bị hạ canxi máu. Trong quá trình điều trị, bệnh nhân nên được bổ sung canxi và vitamin D.
Eculizumab là một kháng thể đơn dòng IgG được làm tương thích với người, gắn kết với thành phần bổ thể C5, ức chế sự phân cắt của nó thành
C5a và C5b, do đó ức chế hoạt động ly giải tạo lỗ cuối cùng của bổ thể. Eculizumab được chấp thuận cho những bệnh nhân mắc chứng huyết sắc tố kịch
phát về đêm (PNH) và hội chứng urê huyết tán huyết không điển hình (aHUS). Nó làm giảm đáng kể nhu cầu truyền hồng cầu. Nó ngăn ngừa các triệu
chứng PNH của thiếu máu, mệt mỏi, huyết khối, huyết sắc tố bằng cách ức chế tán huyết nội mạch. Tương tự như vậy trong aHUS eculizumab ngăn ngừa
bệnh lý vi mạch huyết khối bổ thể-trung gian. Các bác sĩ lâm sàng phải nhận thức được nguy cơ gia tăng nhiễm trùng não mô cầu ở những bệnh nhân sử
dụng kháng thể đơn dòng kháng C5 này.
Palivizumab là một kháng thể đơn dòng IgGj được nhân bản hóa, liên kết với protein dung hợp của virus hợp bào hô hấp (RSV), ngăn ngừa bệnh
đường hô hấp dưới nghiêm trọng. Nó được sử dụng cho trẻ sơ sinh có nguy cơ nhiễm vi-rút này và làm giảm khoảng 50% tần suất nhiễm trùng và nhập
viện (xem Chương 49).
Ranibizumab là một IgGj Fab tái tổ hợp của con người liên kết với VEGF-A. Nó ngăn chặn sự hình thành mạch máu mới Ẹ chặn VEGF liên kết với thụ
thể của nó. Ranibizumab được phê duyệt để tiêm trong dịch kính ở những bệnh nhân bị thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tân mạch, phù điểm vàng
do tiểu đường và mờ hoặc giảm thị lực đột ngột thứ phát do phù điểm vàng sau tắc tĩnh mạch võng mạc.
Pegaptanib là một oligonucleotide được peg hóa liên kết với VEG ngoại bào! và cũng được tiêm vào dịch kính để làm chậm quá trình thoái hóa điểm
vàng.
Raxibacumab là một kháng thể đơn dòng chuỗi lambda IgGj của con người liên kết với protein PA của Bacillus anthracis, ngăn chặn sự xâm nhập
tế bào của độc tố bệnh than (yếu tố gây chết người và phù nề). Raxibacumab được phê duyệt để điều trị hoặc dự phòng cho người lớn và trẻ em mắc
bệnh than qua đường hô hấp kết hợp với các loại thuốc kháng khuẩn thích hợp. Thật thú vị, raxibacumab đã không được thử nghiệm ở người vì việc
phơi bày một nhóm đối chứng với bệnh than qua đường hô hấp là phi đạo đức và có quá ít người bị nhiễm bệnh tự nhiên để tiến hành một thử nghiệm
lâm sàng thích hợp.
H SỬ DỤNG LÂM SÀNG CỦA THUỐC Ức chế MIỄN DỊCH
Các chất ức chế miễn dịch thường được sử dụng trong hai trường hợp lâm sàng: cấy ghép và rối loạn tự miễn dịch. các đại lý
được sử dụng hơi khác nhau đối với các rối loạn cụ thể được điều trị (xem các thuốc cụ thể và Bảng 55-1), cũng như lịch trình sử dụng. Bởi vì rối loạn tự miễn dịch
rất phức tạp, nhiều người trong số họ vẫn chưa thiết lập được lịch trình điều trị tối ưu.
Cấy ghép TỔNG THỂ RẮN & TỦY XƯƠNG
Trong cấy ghép nội tạng, việc phân loại mô—dựa trên khả năng tương thích mô của người cho và người nhận phù hợp với hệ thống haplotype kháng nguyên bạch cầu người
(HLA)—là bắt buộc. Kết hợp tương hợp mô chặt chẽ làm giảm khả năng thải ghép và cũng có thể làm giảm các yêu cầu đối với liệu pháp ức chế miễn dịch chuyên sâu. Trước
khi cấy ghép, bệnh nhân có thể nhận được chế độ điều trị ức chế miễn dịch, bao gồm globulin kháng tế bào tuyến ức, daclizumab hoặc basiliximab. Bốn loại đào thải có
thể xảy ra ở người được ghép tạng rắn: cấp tính, tăng tốc, cấp tính và mãn tính. Thải ghép cấp tính là do các kháng thể được hình thành trước chống lại cơ quan của
người hiến tặng, chẳng hạn như kháng thể chống nhóm máu. Thải ghép cấp tính xảy ra trong vòng vài giờ sau khi cấy ghép và không thể dừng lại bằng thuốc ức chế miễn
dịch. Nó dẫn đến hoại tử nhanh chóng và thất bại của cơ quan cấy ghép. Quá trình đào thải tăng tốc được thực hiện qua trung gian của cả kháng thể và tế bào T, và nó
cũng không thể bị ngăn chặn bởi các loại thuốc ức chế miễn dịch. Từ chối cấp tính của một cơ quan xảy ra trong vòng vài ngày đến vài tháng và chủ yếu liên quan đến
miễn dịch tế bào. Sự đảo ngược thải ghép cấp tính thường có thể xảy ra với các thuốc ức chế miễn dịch nói chung như azathioprine, mycophenolate mofetil, cyclosporine,
tacrolimus, glucocorticoid, cyclophosphamide, methotrexate và sirolimus. Gần đây, các tác nhân sinh học như kháng thể đơn dòng kháng CD3 đã được sử dụng để ngăn chặn
thải ghép cấp tính. Thải ghép mãn tính thường xảy ra vài tháng hoặc thậm chí nhiều năm sau khi cấy ghép. Nó được đặc trưng bởi sự dày lên và xơ hóa của mạch máu của
cơ quan được cấy ghép, liên quan đến cả miễn dịch tế bào và dịch thể. Thải ghép mãn tính được điều trị bằng các loại thuốc giống như thuốc dùng để thải ghép cấp
tính.
Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài là một phương pháp điều trị đã được thiết lập tốt cho nhiều bệnh ác tính và không ác tính.
Một người hiến tặng phù hợp với HLA, thường là một thành viên trong gia đình, được xác định vị trí, bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị hoặc xạ trị liều cao, sau
đó các tế bào gốc của người hiến tặng sẽ được truyền vào. Phác đồ điều hòa không chỉ được sử dụng để tiêu diệt tế bào ung thư trong trường hợp bệnh ác tính mà còn
ức chế hoàn toàn hệ thống miễn dịch để bệnh nhân không đào thải tế bào gốc của người hiến tặng. Khi công thức máu của bệnh nhân phục hồi (sau khi giảm bằng chế độ
điều hòa), họ sẽ phát triển một hệ thống miễn dịch mới được tạo ra từ các tế bào gốc của người hiến tặng.
Việc từ chối tế bào gốc của người hiến tặng là không phổ biến và chỉ có thể được điều trị bằng cách truyền thêm tế bào gốc từ người hiến tặng.
Tuy nhiên, bệnh GVH rất phổ biến, xảy ra ở phần lớn bệnh nhân được cấy ghép dị loại. Bệnh GVH xảy ra do các tế bào T của người hiến tặng không nhận ra da, gan
và ruột của bệnh nhân (thường) là chính mình và tấn công các mô đó. Mặc dù bệnh nhân được điều trị ức chế miễn dịch (cyclosporine, methotrexate, và những loại khác)
sớm trong quá trình cấy ghép để giúp ngăn ngừa sự phát triển này, nhưng nó vẫn thường xảy ra mặc dù đã dùng những loại thuốc này. Bệnh GVH cấp tính xảy ra trong vòng
100 ngày đầu tiên và thường biểu hiện bằng phát ban da, tiêu chảy nặng hoặc nhiễm độc gan. Các loại thuốc bổ sung được thêm vào, luôn bắt đầu bằng corticosteroid liều
cao và thêm các loại thuốc như mycophenolate mofetil, sirolimus, tacrolimus, daclizumab và các loại khác, với tỷ lệ thành công thay đổi. Bệnh nhân thường tiến triển
thành bệnh GVF mãn tính (sau 100 ngày) và cần điều trị trong các khoảng thời gian khác nhau sau đó. Tuy nhiên, không giống như bệnh nhân ghép tạng đặc, hầu hết bệnh
nhân ghép tế bào gốc cuối cùng có thể ngừng dùng thuốc ức chế miễn dịch khi bệnh GVH khỏi (thường là 1-2 năm sau khi cấy ghép).
RỐI LOẠN TỰ MIỄN DỊCH
Hiệu quả của thuốc ức chế miễn dịch trong rối loạn tự miễn dịch rất khác nhau. Tuy nhiên, với liệu pháp ức chế miễn dịch, có thể đạt được sự thuyên giảm trong nhiều
trường hợp thiếu máu tán huyết tự miễn, ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn, tiểu đường tuýp 1, viêm tuyến giáp Hashimoto và viêm động mạch thái dương. Sự cải thiện
cũng thường thấy ở những bệnh nhân bị lupus ban đỏ hệ thống, viêm cầu thận cấp, mắc phải các chất ức chế yếu tố VIII (kháng thể} viêm khớp dạng thấp, bệnh viêm cơ,
xơ cứng bì và một số tình trạng tự miễn dịch khác.
Liệu pháp ức chế miễn dịch được sử dụng trong bệnh hen suyễn nặng mãn tính, trong đó cyclosporine thường có hiệu quả và sirolimus là một phương pháp thay thế
khác. Omalizumab (kháng thể kháng IgE) đã được phê duyệt để điều trị bệnh hen suyễn nặng (xem phần trước). Tacrolimus hiện đang được nghiên cứu lâm sàng để kiểm soát
bệnh viêm gan mạn tính hoạt động tự miễn và bệnh đa xơ cứng, trong đó IFN-P có vai trò quyết định.
H TRỊ LIỆU ĐIỀU CHẾ MIỄN DỊCH
Sự phát triển của các tác nhân điều chỉnh phản ứng miễn dịch thay vì ức chế nó đã trở thành một lĩnh vực quan trọng của dược học.
Cơ sở lý luận của phương pháp này là các loại thuốc như vậy có thể làm tăng khả năng đáp ứng miễn dịch của những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch chọn lọc hoặc tổng
quát. Các ứng dụng tiềm năng chính là trong các rối loạn suy giảm miễn dịch, các bệnh truyền nhiễm mãn tính và ung thư.
Đại dịch AIDS đã làm tăng đáng kể sự quan tâm đến việc phát triển các loại thuốc điều hòa miễn dịch hiệu quả hơn.
CYTOKINE
Các cytokine là một nhóm protein lớn và không đồng nhất với các chức năng đa dạng. Một số là các protein điều hòa miễn dịch được tổng hợp trong các tế bào lưới bạch
huyết và đóng nhiều vai trò tương tác trong chức năng của hệ thống miễn dịch và kiểm soát quá trình tạo máu. Các cytokine đã được xác định rõ ràng được tóm tắt trong
Bảng 55-2. Trong hầu hết các trường hợp, các cytokine làm trung gian
tác động của chúng thông qua các thụ thể trên các tế bào đích có liên quan và dường như hoạt động theo cách tương tự như cơ chế hoạt động của hormone.
Trong các trường hợp khác, các cytokine có thể có tác dụng chống tăng sinh, kháng khuẩn và chống ung thư.
BẢNG 55-2 Các cytokine.

Cytokine Rightkí Cytokine Thuộc tính
Anilvư 4 OníOiblk. kích hoạt! NK «51

iMnleTOti u llfli u) Mukki-19)IL-I9i FrolhlUfiirtiitoly
InttrlctonjlitfNIii
AHIIVIIẮ onit «1 irtiVfrtn NK «51 lnỉ«kuldn2ỦỈIL-20l Bụi bẩn da PtoniMKcitntuiilon
taterfeion y uFN-ji Intwteukifr) 1ÍIL-2II

homotft prôliÍM Mion ôf Ktivitfd T (dll
Afitiw4 0M0«*ĩit w<(««l do Ểftd M twain a up frrjulalM trưởng thành ulNKirlls
h|l rrílí, NK c< CTLi 4(>d iftKfcphî
IntetfeukWJlM
Bộ điều chỉnh UITH}(*HI
Tế bào T Khviliun B-all pulilrralKMi và
Tôi ltnkukm-I ||*1|
Mukln-UIIL-HI
Pmroctn prolilniti&n bệnh TH 1 nwmwy aDi
díỉHiUựlipn
lntrricukin7|H-7) Tăng sinh Tcrll. Cho đến khi jndLAKcoil iCUWUM
Bao gồm<feulw-«(IL'24|
Induwi iwr apọptộỊH. vào ĨMĨ reipcnwi
lnkflrụk>n) (H Ị) totopoletiC prW-M prolifer.limn và sự khác
lirtwlrulwvjm^
biệt
$lMh» ngây thơ C[M (fh Io sản xuất IFNy
Trt ffldCTLKtafa. Doll proWwiliM

Quốc tế 78 và 79 Thuốc kháng vi-rút intedwM như pioperbn
tôi
bnpikukin-S 1114) EminopM protoubOT, ll-cd prciAiMtCT
dftddifeftttiiWin
PỈI Hbvfiit d ILÌỈ

IntMloụlụn JOIH-X))
tnlnlrukin 6 HA) HCf, Tw2, Ctt và 8- nó sẽ phát triển

Inwteukin ỈI HL'Ml Cownbuttt to type 1 hypflMMitnitin
IMWMJOTIILTJ CTL HA, LAK và B'CiK POIMM llryniic pn'tunnf itimubtiọn

indĩtứro^ạÁMi
inYMAtfmmflamnwton
trongUMkukmlZHL'K)
rnifTfeuWn-8IIL-ffi Bạch cầu trung tính ném. prwirflamnutor y
inteMm Slimviattn động cơ tăng sinh VM Ibr
C5f-liBceptwiC5F IRi
Iffifkuiun-9111*9) TnOprafifcnum
tarrtrukinlúitt. 10) IftiwIiukm-JSitLJit

indo«if«julốtởiyT«IIUiT,ỉ5l
Cho đến khi urppmwn CTLattMUon 8 crfl proWflMiro
Oncwutk. fflKiopbge MtMrtioft.

WrMfrlliQJI) McyakỉíyủCyirprùlitnMlởn, B^rl|
lunxx MOTiiiitow u HNhij piọinílammatợry
Irterleukirt'UdL-lJl frl và CỈL pioMetalrin và Mbvat'cn Tumor iwnnii lor |i ÍĨM p OiKOỉtatit. prtxnllimitwrtay (IWfflflUitrf
loíBỈỂukhUIIL-nl
Mô-đun Muirophsgt tuniVOT. 0 «n proWttMKw
Sản xuất Gwuiocyw
Gíinulcxyu Cộty M ling 1« Wr
Intpifeukm-H (Il-Ill fr-crll tăng sinh và diflerrnlifltion
Granulcxytr đại thực bào
Iwthtukin-15 (IL-151 ttìliiny «imuGmx|ta Gumilocytr. bạch cầu đơn nhân, ctninophil Ịlltxiuctlõn
THl,Cik*xlNiVLAK>dw«a ạpanũon olT «11 ímnxxy pod|
Moto* ptwiurtkin, amvnKXi
Mnlto IM-101
T tyrophwyi? (hwoton wppmm Hf/ ropliution
Moph^íộlộny- kích thích bctội
Ifyihioweiin Ippoctm EPO) sản xuất ceti trong máu
bwrteukifl*ưýL'1?] Siwmiil «11 tyito produfliM
Infrrfrukin Will IẠ IndurnĨMl mpanm Thromtwpwtin (TPQ) Half let piọdu((iọn
HCF. ultttot LAI. Iifliphtt mwcitortri ww (ill ftott: l Awy hMlfliln arriffliH CNiĩ Lên và IV •Allirfnc^ bởi <xh whrr
Nhóm các cytokine đầu tiên được phát hiện, các interferon (IFN), được theo sau bởi các yếu tố kích thích khuẩn lạc (CSFs được thảo luận trong
Chương 33). Loại thứ hai điều chỉnh sự tăng sinh và biệt hóa của các tế bào tiền thân tủy xương. Hầu hết các cytokine được phát hiện gần đây đều
được phân loại là interleukin (IL) và được đánh số theo thứ tự phát hiện ra chúng. Các cytokine dược phẩm được sản xuất bằng kỹ thuật nhân bản gen.
Hầu hết các cytokine (bao gồm TNF-a, IFN-y, IL-2, G-CSF và yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt-đại thực bào [GN CSF]) có thời gian bán hủy
trong huyết thanh rất ngắn (phút). Đường dùng dưới da thông thường giải phóng chậm hơn vào tuần hoàn và thời gian tác dụng kéo dài hơn. Mỗi cytokine
có độc tính riêng, nhưng một số độc tính được chia sẻ. Ví dụ, IFN-a, IFN-P, IFN y, IL-2 và TNF-a đều gây sốt, các triệu chứng giống cúm, chán ăn, mệt
mỏi, khó chịu.
Interferon là các protein hiện được nhóm thành ba họ: IFN-a, IFN-P và IFN-y. IFN-a và IFN-| các họ bao gồm các IFN loại I, nghĩa là các protein
ổn định với axit hoạt động trên cùng một thụ thể trên các tế bào đích. IFN-y, một loại IIIFN, tôi không bền với axit và hoạt động trên một thụ thể
riêng biệt trên các tế bào đích. IFN loại I thường được gây ra bởi nhiễm vi-rút, với bạch cầu sản xuất IFN-a. Nguyên bào sợi và tế bào biểu mô sản
xuất IFN-p. IFN-y thường là sản phẩm của các tế bào lympho ' được kích hoạt.
IFN tương tác với các thụ thể tế bào để tạo ra nhiều hiệu ứng phụ thuộc vào loại tế bào và IFN. IFNi đặc biệt là IFN y, thể hiện các đặc tính
tăng cường miễn dịch, bao gồm tăng trình diện kháng nguyên và đại thực bào. Tế bào NK và kích hoạt tế bào lympho T gây độc tế bào. IFN cũng ức chế
sự tăng sinh tế bào. Về mặt này, IFN-a và IFN-P mạnh hơn IFN-y. Một hoạt động nổi bật khác của IFN là tăng biểu hiện của các phân tử MHC trên bề mặt
tế bào. Trong khi cả ba loại IFN cảm ứng phân tử MHC lớp I, chỉ có IFN-y cảm ứng biểu hiện lớp II. Trong các tế bào thần kinh đệm, IFN-P đối kháng với
tác dụng này và trên thực tế, có thể làm giảm sự trình diện kháng nguyên trong hệ thần kinh.
IFN-a được phê duyệt để điều trị một số khối u, bao gồm bệnh bạch cầu tế bào lông, bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính, khối u ác tính và sarcoma
Kaposi, và để sử dụng trong nhiễm trùng viêm gan B và c. Nó cũng có hoạt động thể hiện như một tác nhân chống ung thư trong ung thư biểu mô tế bào
thận, hội chứng carcinoid và bệnh bạch cầu tế bào T. IFN-P được chấp thuận sử dụng trong bệnh đa xơ cứng tái phát. IFN-y được phê duyệt để điều trị
bệnh u hạt mãn tính và IL-2, ung thư biểu mô tế bào thận di căn và khối u ác tính.
Các nghiên cứu lâm sàng về các cytokine khác, bao gồm IL-1, -3, -4, - 6, -10, -11 và -12, đang được tiến hành. Độc tính của IFN, bao gồm sốt, ớn
lạnh, khó chịu, đau cơ, ức chế tủy, nhức đầu và trầm cảm, có thể hạn chế nghiêm trọng việc sử dụng lâm sàng.
TNF-a đã được thử nghiệm rộng rãi trong điều trị các khối u ác tính khác nhau, nhưng kết quả thật đáng thất vọng do độc tính giới hạn liều lượng
tc. Một ngoại lệ là việc sử dụng TNF-a liều cao trong động mạch đối với khối u ác tính và sarcoma mô mềm của các chi.
Trong các cài đặt này, tỷ lệ phản hồi lớn hơn 80% đã được ghi nhận.
Cytokine đã được thử nghiệm lâm sàng với vai trò là chất bổ trợ cho vắc-xin, và IFN và IL-2 đã cho thấy một số tác dụng tích cực trong phản ứng
của người đối với vắc-xin viêm gan B. Denileukin diftitox là IL-2 được hợp nhất với độc tố bạch hầu, được sử dụng để điều trị bệnh nhân mắc u lympho
tế bào T ở da CD25+. IL-12 và GM-CSF cũng cho thấy tác dụng bổ trợ với vắc-xin. GM-CSF được đặc biệt quan tâm vì nó thúc đẩy tuyển dụng các tế bào
trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp như tế bào đuôi gai cần thiết để mồi các phản ứng tế bào lympho T đặc hiệu với kháng nguyên ngây thơ. Có một số
tuyên bố rằng GM-CSF có thể tự kích thích phản ứng miễn dịch chống khối u, dẫn đến sự thoái triển của khối u trong ung thư tuyến tiền liệt hắc tố.
Điều quan trọng cần nhấn mạnh là các tương tác của cytokine với các tế bào đích thường dẫn đến việc giải phóng một loạt các cytokine nội sinh
khác nhau, chúng phát huy tác dụng của chúng một cách tuần tự hoặc đồng thời. Ví dụ, phơi nhiễm IFN-y làm tăng số lượng thụ thể bề mặt tế bào trên
các tế bào đích đối với TNF-a. Liệu pháp IL-2 kích thích sản xuất TNF a, trong khi liệu pháp IL-12 kích thích sản xuất IFN-y.
CHẤT Ức chế CYTOKINE
Một ứng dụng quan trọng của liệu pháp điều hòa miễn dịch liên quan đến việc sử dụng các chất ức chế cytokine cho các bệnh viêm nhiễm (xem Chương 36)
và sốc nhiễm trùng, những tình trạng mà các cytokine như IL-1 và TNF-a (xem ở trên) tham gia vào quá trình sinh bệnh học. Các loại thuốc hiện đang
được sử dụng hoặc đang được nghiên cứu bao gồm các kháng thể anticytokine và các thụ thể cytokine hòa tan. Anakinra là một dạng tái tổ hợp của chất
đối kháng thụ thể IL-1 xuất hiện tự nhiên, ngăn không cho IL-1 liên kết với thụ thể của nó, tạo ra một loạt các cytokine mà nếu không sẽ được giải
phóng. Anakinra được chấp thuận sử dụng cho bệnh nhân viêm khớp dạng thấp trưởng thành đã thất bại trong điều trị bằng một hoặc nhiều loại thuốc
chống thấp khớp làm thay đổi bệnh nhưng không còn được sử dụng nhiều cho chỉ định này. Như đã nêu ở trên, canakinumab là kháng thể đơn dòng kháng
IL-ip tái tổ hợp ở người. Nó liên kết với IL-ip của con người và ngăn không cho nó liên kết với các thụ thể IL-1 . Rilonacept là một protein tổng hợp
dimeric bao gồm các miền liên kết phối tử của các phần ngoại bào của thành phần thụ thể interleukin-1 của con người (IL-1RI) và IL -1 protein phụ
kiện thụ thể (IL-lRAcP) được hợp nhất với phần Fc của IgCpr người Các phân tử này được chỉ định để điều trị các hội chứng định kỳ liên quan đến
cryopyrin.
Bệnh nhân phải được theo dõi cẩn thận về các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng hoặc khối u ác tính nếu họ cũng đang dùng thuốc chống TNF - một loại
thuốc bị nhiễm trùng mãn tính hoặc bị ức chế miễn dịch.
B PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH VỚI THUỐC & DỊ ỨNG THUỐC
Cơ chế miễn dịch cơ bản và những cách mà thuốc có thể ức chế hoặc kích thích nó đã được thảo luận trong các phần trước của chương này. Thuốc cũng
kích hoạt hệ thống miễn dịch theo những cách không mong muốn được biểu hiện dưới dạng phản ứng có hại của thuốc.
Những phản ứng này thường được nhóm lại trong một phân loại rộng là "dị ứng thuốc". Thật vậy, nhiều phản ứng thuốc chẳng hạn như phản ứng với
penicillin, iodide, phenytoin và sulfonamid có bản chất dị ứng. Những phản ứng thuốc này được biểu hiện như phát ban da, phù nề, phản vệ
phản ứng, viêm cầu thận, sốt và tăng bạch cầu ái toan.
Phản ứng thuốc qua trung gian phản ứng miễn dịch có thể có một số cơ chế khác nhau. Như vậy, bất kỳ loại nào trong bốn loại chính của
quá mẫn đã thảo luận trước đó trong chương này (trang 950-951) có thể liên quan đến phản ứng dị ứng thuốc:
• Loại I: Phản ứng dị ứng cấp tính qua trung gian IgE đối với vết đốt, phấn hoa và thuốc, bao gồm sốc phản vệ, nổi mề đay và phù mạch. IgE
được cố định vào tế bào mast của mô và bạch cầu ái kiềm trong máu, và sau khi tương tác với kháng nguyên, các tế bào giải phóng các
chất trung gian mạnh. • Loại H: Thuốc thường làm biến đổi protein của vật chủ, do đó tạo ra phản ứng kháng thể với protein đã biến đổi.
Những phản ứng dị ứng này liên quan đến IgG hoặc IgM, trong đó kháng thể được cố định vào tế bào chủ, tế bào này sau đó bị phân giải phụ
thuộc bổ thể hoặc gây độc tế bào phụ thuộc vào kháng thể. • Loại HI: Thuốc có thể gây ra bệnh huyết thanh, bao gồm các phức hợp miễn dịch
chứa IgG kết hợp với một kháng nguyên lạ
và là một bệnh viêm mạch phụ thuộc bổ thể đa hệ thống cũng có thể dẫn đến mày đay.
• Loại IV: Dị ứng qua trung gian tế bào là cơ chế liên quan đến viêm da tiếp xúc dị ứng do thuốc bôi tại chỗ hoặc
sự chai cứng của da tại vị trí của một kháng nguyên được tiêm trong da.
Trong một số phản ứng thuốc, một số phản ứng quá mẫn này có thể xảy ra đồng thời. Một số phản ứng bất lợi với thuốc có thể bị phân loại
nhầm là dị ứng hoặc miễn dịch khi chúng thực sự là tình trạng thiếu hụt di truyền hoặc mang tính đặc ứng và không qua trung gian của cơ chế
miễn dịch (ví dụ, tán huyết do primaquine trong tình trạng thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase, hoặc thiếu máu bất sản do
cloramphenicol).
DỊ ỨNG THUỐC NGAY (LOẠI I)
Dị ứng nhạy cảm loại I (tức thời) với một số loại thuốc xảy ra khi thuốc, không có khả năng tự tạo ra phản ứng miễn dịch, liên kết cộng hóa
trị với protein vận chuyển của vật chủ (hapten). Khi điều này xảy ra, hệ thống miễn dịch phát hiện liên hợp thuốc-hapten là "bản thân đã biến
đổi" và phản ứng bằng cách tạo ra các kháng thể IgE đặc hiệu cho thuốc-hapten. Người ta không biết liệu một số người có phản ứng IgE với một
loại thuốc, trong khi những người khác có phản ứng IgG. Dưới ảnh hưởng của IL-4, -5 và -1' do tế bào TH2 tiết ra , tế bào B đặc hiệu cho
thuốc tiết ra kháng thể IgE. Cơ chế quá mẫn tức thời qua trung gian IgE được sơ đồ hóa trong Hình 55-5.
Việc cố định kháng thể IgE vào các thụ thể Fc có ái lực cao (FcsRs) trên bạch cầu ái kiềm trong máu hoặc mô tương đương của chúng (tế
bào mas) tạo tiền đề cho phản ứng dị ứng cấp tính. Các vị trí quan trọng nhất để phân bố tế bào mast là da, biểu mô mũi, phổi và đường tiêu
hóa. Khi thuốc vi phạm được đưa trở lại vào cơ thể, nó sẽ liên kết và liên kết ngang với IgE bề mặt tế bào ưa kiềm và tế bào mast để phát
tín hiệu giải phóng các chất trung gian (ví dụ: histamin, leukotrienes; xem Chương 16 và 18) từ các hạt . Sự giải phóng chất trung gian có
liên quan đến dòng canxi và giảm cAMP nội bào trong tế bào mast. Nhiều loại thuốc ngăn chặn giải phóng chất trung gian dường như hoạt động
thông qua cơ chế cAMP (ví dụ: catecholamine, glucocorticoid, theophylline), những loại khác ngăn chặn giải phóng histamine và vẫn còn những
loại khác ngăn chặn thụ thể histamine. Các chất vận mạch khác như kinin cũng có thể được tạo ra trong quá trình giải phóng histamin. Những
chất trung gian này bắt đầu làm giãn cơ trơn mạch máu ngay lập tức, tăng tính thấm thành mạch, hạ huyết áp, phù nề và co thắt phế quản.
Điều trị dị ứng tức thì bằng thuốc Người ta có thể kiểm tra
một cá nhân về độ nhạy cảm có thể có với thuốc bằng cách thử vết xước đơn giản, nghĩa là bằng cách bôi dung dịch thuốc cực loãng lên da và
tạo vết xước bằng đầu kim. Nếu có dị ứng, sẽ xuất hiện ngay lập tức (trong vòng 1015 phút) phát ban (phù nề) và bùng phát (tăng lưu lượng
máu). Tuy nhiên, các xét nghiệm da có thể âm tính mặc dù IgE quá mẫn cảm với hapten hoặc sản phẩm chuyển hóa của thuốc, đặc biệt nếu bệnh nhân
đang dùng steroid hoặc thuốc kháng histamine.
Thuốc làm thay đổi phản ứng dị ứng tác động ở một số mắt xích trong chuỗi sự kiện này. Prednisone, thường được sử dụng trong các phản
ứng dị ứng nghiêm trọng, có tác dụng ức chế miễn dịch; nó ngăn chặn sự tăng sinh của các dòng sản xuất IgE và ức chế sản xuất IL-4 bởi các tế
bào hỗ trợ T trong phản ứng IgE, vì glucocorticoid thường gây độc cho tế bào lympho. Ở nhánh phản ứng dị ứng, isoproterenol, epinephrine và
theophylline làm giảm giải phóng các chất trung gian từ tế bào mast và basophils và tạo ra sự giãn phế quản. Epinephrine chống lại histamine;
nó làm giãn cơ trơn tiểu phế quản và co cơ mạch máu, làm dịu cả co thắt phế quản và hạ huyết áp.
Như đã lưu ý ở Chương 8, epinephrine là thuốc được lựa chọn trong các phản ứng phản vệ. Các thuốc kháng histamin ức chế cạnh tranh với
histamin, nếu không sẽ gây co thắt phế quản và tăng tính thấm mao mạch ở các cơ quan cuối. Glucocorticoid cũng có thể có tác dụng làm giảm
tổn thương mô và phù nề ở mô bị viêm, cũng như tạo điều kiện thuận lợi cho hoạt động của catecholamine trong các tế bào có thể trở nên kháng
với epinephrine hoặc isoproterenol. Một số tác nhân hướng tới ức chế leukotrien có thể hữu ích trong các rối loạn viêm và dị ứng cấp tính
(xem Chương 20).
Giải mẫn cảm với thuốc Khi không có sẵn
các lựa chọn thay thế hợp lý, một số loại thuốc (ví dụ: penicillin, insulin) phải được sử dụng cho các bệnh đe dọa đến tính mạng ngay cả khi
có sự nhạy cảm với dị ứng đã biết. Trong những trường hợp như vậy, giải mẫn cảm (còn gọi là quá mẫn cảm) đôi khi có thể được thực hiện bằng
cách bắt đầu với liều lượng rất nhỏ của thuốc và tăng dần liều lượng trong khoảng thời gian vài giờ hoặc vài ngày đến phạm vi điều trị đầy
đủ (xem Chương 43 ) . Thực hành này nguy hiểm và phải được thực hiện dưới sự giám sát y tế trực tiếp với epinephrine có sẵn để tiêm ngay
lập tức, vì sốc phản vệ có thể xảy ra trước khi đạt được giải mẫn cảm. Người ta cho rằng việc sử dụng thuốc chậm và tăng dần sẽ dần dần liên
kết tất cả các IgE có sẵn trên tế bào mast, kích hoạt sự giải phóng dần dần các hạt. Một khi tất cả IgE
trên bề mặt tế bào mast đã bị kết dính và các tế bào đã bị thoái hóa, liều điều trị của thuốc vi phạm có thể được cung cấp với
phản ứng miễn dịch tối thiểu hơn nữa. Do đó, bệnh nhân chỉ được giải mẫn cảm trong quá trình dùng thuốc.
PHẢN ỨNG VỚI THUỐC TỰ MIỄN (LOẠI n)
Một số hội chứng tự miễn dịch có thể được gây ra bởi thuốc. Các ví dụ bao gồm bệnh lupus ban đỏ hệ thống sau khi điều trị bằng
hydralazine hoặc procainamide, “viêm gan lupoid” do nhạy cảm với thuốc tẩy, thiếu máu tán huyết tự miễn do sử dụng methyldopa,
ban xuất huyết giảm tiểu cầu do quinidine và mất bạch cầu hạt do nhiều loại thuốc. Như đã nêu trong các chương khác của cuốn
sách này, một số loại thuốc có liên quan đến phản ứng loại I và loại II. Ở những trạng thái tự miễn dịch do thuốc này, các kháng
thể IgG liên kết với mô đã được điều trị bằng thuốc và bị phá hủy bởi hệ thống bổ thể hoặc bởi các tế bào thực bào có thụ thể Fc.
May mắn thay, các phản ứng tự miễn dịch đối với thuốc thường giảm dần trong vòng vài tháng sau khi thuốc vi phạm bị thu hồi.
Liệu pháp ức chế miễn dịch chỉ được đảm bảo khi phản ứng tự miễn dịch nghiêm trọng bất thường.
PHẢN ỨNG ỐM SERUM & VASCULITIC (LOẠI m)
Phản ứng miễn dịch với thuốc dẫn đến bệnh huyết thanh phổ biến hơn phản ứng phản vệ ngay lập tức, nhưng quá mẫn loại II và loại
III thường trùng lặp. Các đặc điểm lâm sàng của bệnh huyết thanh bao gồm nổi mề đay và (phát ban ban đỏ trên da, đau khớp hoặc
viêm khớp, bệnh hạch bạch huyết, viêm cầu thận, phù ngoại vi và sốt. Các phản ứng thường kéo dài 6-12 ngày và thường giảm dần
sau khi thuốc gây bệnh được loại bỏ. Các kháng thể của IgM hoặc lớp IgG thường liên quan. Cơ chế gây tổn thương mô là sự hình
thành và lắng đọng phức hợp miễn dịch trên màng đáy (ví dụ: phổi, thận), sau đó là hoạt hóa bổ thể và thâm nhiễm bạch cầu, gây
phá hủy mô. Glucocorticoid rất hữu ích trong việc làm giảm bệnh huyết thanh nặng phản ứng với thuốc.
Viêm mạch miễn dịch cũng có thể do thuốc gây ra. Các sulfonamid, penicillin, thiouracil, thuốc chống co giật và iodua đều có
liên quan đến việc bắt đầu viêm mạch quá mẫn. Hồng ban đa dạng là một rối loạn da tương đối nhẹ do quá mẫn với thuốc. Hội chứng
Stevens-Johnson có lẽ là một dạng nghiêm trọng hơn của phản ứng quá mẫn này và bao gồm hồng ban đa dạng, viêm khớp, viêm thận,
bất thường hệ thần kinh trung ương và viêm cơ tim. Nó thường được kết hợp với liệu pháp sulfonamide. Việc sử dụng các kháng
thể đơn dòng hoặc đa dòng không phải của con người như chất kháng nọc rắn đuôi chuông có thể gây ra bệnh huyết thanh.
CHUẨN BỊ CÓ SẴN*
k'l'T^diL/jkIII Iftik<hùfrti'i*HITiyJh|ih> m/ffirnlrjiji |>11 HIT íiọf llbkíthRỦ L'IIT' qhîfyil lufiFJFinn w.ll |>liAi:nhi: Ii'lin lưv lr -:li «_-
AhltKEPL
(litcrl'rrpi brEf'Iti fctayjrnn ẼMM
ÂbridHiikb AcbHlửiUIH
Aiíllrnnnuh ghi chào irilnh'bJim J HlJ.. uldirsku* ml
AlefiCcpt Alhfdw
IplllfflUFH^ti
từtliilîdr
AkKiíInmniih
aiukinrq
kn.ilKinnbHJr Mrniid
Ar.LitiyffiMfh' Ibymofllobulln Lvllll phùl Yíư ■iln|hf|F}lứ|jU|l|i Atym
AJjIhlaprite CirikưiL. TrongVjrim ZidfophcudlML' inũlcLll di truyền, Crllữpl
HiPdillmrab ỉlmụlít KỉtddlMĩi^ Tỷ thắng
ÍWJClíLliiiidfJ DíửlbornultMÌỈ AIỊW
táMt
CuiUkihdi'Ulj cái bình
Cmiiliỉụnmb
CcTtdlpimpb CmựLi ^nnuiĩiuíiìùb Vectlbm
tftUiim.ib p^ltknujr bovlni'^vinr idtmni' Aduqrn
iWni; Swwfthfflkine dtỉllllPMẺỈ

£ytlủií»rilE
RBtAiii
Duítlrimh Íímpía feppljnlb MdẸUgHI

fcfrilirtfrtnNlft-h
QemltỊụkiỉi 11-ỉtit MÔI: dầu l^ỉhông
PĨG-kiltÚlỊ
Dffltqqnib triệu
RriHnunib imĩmntií
Dlhw [hyl Lmftf đã làm- Ttcflrifra
Fl.bnrrrrpi ĩ i:biii| íh/.DltminupiC-ụlũilNítnmiửù dM knơji>Ti.ciíwr$
fiiigciiiiiiMyUiyrt(Khi0fii1i- tính năng* flửíwwccp[ AiUtytt
Gldlkffrtf icf ỀHẼỮ COỊMMIU ílmpnn Itouurnỉlti Rthffiin

Gnlrni'.in'jLT
Stulphlb aniK'LijhbfH li AHUOtp
Ỉllîniụỉ Onrtir. fippurmnr
iMHLirwiiiti Ikixrtin Tử Mẫn
TwiiiJiihiji (FKÍÃÌ
IrlirilUhÈ Vdiam fknưií.pjikjhli.ĩdh*h
iiMfMfttUlilGIV]
Thflllrfdmidf Thakmud
blflraimati Armliadr
IFJR-I (đường mòn jli.1 bệnh fiaforoi T(Kl|kfÀJ|ĩlíb ArtlHPM
|Í|IÍF(H'|{1/I JU-Jh UMKIH-A íiinufinn>ifì
iFi'rtfadii bcE.1 11 AVMM. Ruhl UMriuMln .ìb stclin
Miễn dịch học đại cương

Bonneville Met al: yS Các chức năng của tế bào T: Một sự kết hợp giữa khả năng lập trình bẩm sinh và tính linh hoạt thu được. Nat Rev Immunol 2010:10:467.
Kumar H, Kawai T, Akira S: Các thụ thể giống Toll và khả năng miễn dịch bẩm sinh. Biochem Biophys Res Comm 2000:388:621.
Levinson WE: Review of Medical Microbiology and Immunology, 13th ed. McGraw-Hill, 2014.
Murphy KM, Travers p, Walport M (biên tập viên): Janeway's Immunobiology, 7th ed. Khoa học vòng hoa, 2008.
Thornton AM và cộng sự Biểu hiện của helios, một thành viên họ nhân tố phiên mã ikaros, phân biệt các tế bào điều hòa Foxp3+ T cảm ứng ngoại vi. J
miễn dịch 2010:184:3433.
quá mẫn cảm

Hausmann O: Phản ứng quá mẫn với thuốc liên quan đến da. Handbk Exper Pharmacol 2010:166:26.
Phillips EJ: Dược động học của quá mẫn thuốc. Pharmacogenomics 2010;ll:973.
tự miễn dịch
Bousvaros A: Sử dụng các chất điều hòa miễn dịch và các liệu pháp sinh học ở trẻ em mắc bệnh viêm ruột. Chuyên gia Rev Clin Immunol 2010:6:659.
Carroll WM: Thử nghiệm lâm sàng các liệu pháp điều trị bệnh đa xơ cứng: Những cải tiến để chứng minh lợi ích lâu dài cho bệnh nhân. Multi Scler 2009:15:951.
Kircik LH và cộng sự: Cách thức và thời điểm sử dụng sinh học trong bệnh vẩy nến. J Thuốc Dermatol 20l0:9:sl06.
La Cava A: Liệu pháp anticytokine trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Liệu pháp miễn dịch 2010:2:575.
Ma MH và cộng sự: Sự thuyên giảm trong bệnh viêm khớp dạng thấp sớm. J Rheumatol 2010:57:1444.
bệnh suy giảm miễn dịch

Wood PM: Hội chứng thiếu hụt kháng thể nguyên phát. Curr Opin Hematol 2010:17:556.
Thuốc ức chế miễn dịch

Braun J: Cách dùng và liều lượng methotrexate tối ưu. Clin Exp Rheumatol 2010;28:S46.
Filippini G và cộng sự: Thuốc điều hòa miễn dịch và thuốc ức chế miễn dịch đối với bệnh đa xơ cứng: Một phân tích tổng hợp mạng lưới. Hệ thống cơ sở dữ liệu Cochrane Rev 2013;(6):CD008933.
Galustian C: Các tác nhân chống ung thư lenalidomide và pomalidomide ức chế sự tăng sinh và chức năng của các tế bào điều hòa T. Miễn dịch ung thư Immunother 2009;58:1033.
Li s, GillN, Lentzch S: Những tiến bộ gần đây của IMiD trong điều trị ung thư. Curr Opin Oncol 2010:22:579.
Ponticelli C: Thuốc ức chế calcineurin trong ghép thận vẫn cần thiết nhưng với liều lượng giảm: Đánh giá. Cấy ghép Proc 2010:42:2205.
Vicari-Christensen M: Tacrolimus: Đánh giá dược động học, dược lực học và dược động học để tạo điều kiện cho các bác sĩ hiểu rõ hơn và đưa ra các chiến lược giáo dục bệnh nhân và thúc đẩy tuân thủ điều trị.
Prog Cấy ghép 2009:19:277.
Zhou H: Cập nhật các chất ức chế mTOR. Chất chống ung thư Med Chem 2010;10:571.
Globulin kháng tế bào lympho & Kháng thể đơn dòng

Cummings SR: Denosumab để phòng ngừa gãy xương ở phụ nữ sau mãn kinh bị loãng xương. N Engl J Med 2009:561:756.
Gurcan HM: Thông tin dành cho các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe về các tính năng chung của IGIV, nhấn mạnh vào sự khác biệt giữa các sản phẩm có sẵn trên thị trường. Tự miễn dịch Rev
2010;9:553.
Nelson AL: Xu hướng phát triển phương pháp điều trị bằng kháng thể đơn dòng ở người. Nat Rev Thuốc Discov 2010:9:767.
Stone JH: Tổng quan về các tác nhân sinh học trong các bệnh thấp khớp. UpToDate 2014: chủ đề 7966.
Taylor PC: Dược lý phong tỏa TNF trong viêm khớp dạng thấp và các bệnh viêm mãn tính khác. Curr Opin Pharmacol 2010:10:508.
Weiner LM: Kháng thể đơn dòng: Nền tảng linh hoạt cho liệu pháp miễn dịch ung thư. Miễn dịch Nat Rev 2010:10:517.
Cytokine
Foster GR: Pegylated interferon trong điều trị viêm gan C mãn tính: Sự khác biệt về dược lý và lâm sàng giữa peginterferon-alpha-2a và peginterferon-alpha
2b. Thuốc 2010:70:147.
Gabay C: Con đường IL-1 trong viêm nhiễm và các bệnh ở người. Nat Rev Rheumatol 2010:6:2,52.
Dị ứng thuốc
Castells MC, Solensky R: Giải mẫn cảm thuốc nhanh chóng cho các phản ứng quá mẫn tức thì. UpToDate 2014: chủ đề 2071.
Hamilton RG: Huyết thanh học kháng thể IgE ở người: Cơ sở cho nhà dị ứng học/nhà miễn dịch học thực hành ở Bắc Mỹ. J Dị ứng Clin Immunol 2010:126:5.5.
Khan DA: Dị ứng thuốc. J Dị ứng Clin Immunol 2010;125:S126.
Trong vòng 24-72 giờ sau khi sinh, người phụ nữ nên được tiêm bắp 2 mL globulin miễn dịch kháng Rh0(D) 300 mcg. Điều này sẽ loại bỏ bất kỳ tế
bào hồng cầu Rh dương tính nào của thai nhi khỏi hệ tuần hoàn của cô ấy để cô ấy không tạo ra các tế bào kháng Rh0(D) B có thể gây nguy hiểm
cho bất kỳ lần mang thai nào trong tương lai.

MỤC IX ĐỘC HỌC

CHƯƠNG
56
Giới thiệu về Chất độc học: Nghề nghiệp & Môi trường
Daniel T. Teitelbaum, MD*
Con người sống trong một thế giới hóa học. Họ hít, ăn và hấp thụ qua da nhiều hóa chất này. Nhà độc học môi trường nghề nghiệp chủ yếu quan
tâm đến các tác động bất lợi ở con người do tiếp xúc với các hóa chất gặp phải tại nơi làm việc hoặc trong môi trường chung. Trong thực hành
lâm sàng, nhà độc học nghề nghiệp-môi trường phải xác định và điều trị các ảnh hưởng xấu đến sức khỏe của những phơi nhiễm này. Ngoài ra,
nhà độc học nghề nghiệp-môi trường đã được đào tạo sẽ được mời đến để đánh giá và xác định các mối nguy liên quan đến các hóa chất được sử
dụng tại nơi làm việc hoặc đưa vào môi trường của con người.
Các trường hợp độc học nghề nghiệp và môi trường có những vấn đề phức tạp bất thường. Phơi nhiễm nghề nghiệp và môi trường hiếm khi
chỉ giới hạn ở một loại phân tử. Hầu hết các vật liệu môi trường hoặc nơi làm việc là các hợp chất hoặc hỗn hợp và các thành phần này thường
được mô tả sơ sài trong tài liệu sẵn có để bác sĩ xem xét. Hơn nữa, mặc dù các cơ quan quản lý ở nhiều quốc gia có yêu cầu tiết lộ các vật
liệu nguy hiểm và tác động sức khỏe của chúng, việc loại trừ thông tin độc quyền thường gây khó khăn cho những người điều trị bệnh nhân bị
nhiễm độc nghề nghiệp và môi trường hiểu được bản chất và phạm vi của bệnh hiện tại. Bởi vì nhiều bệnh trong số này có thời gian ủ bệnh lâu
trước khi chúng trở nên biểu hiện, nên khi bệnh nhân cuối cùng có biểu hiện bệnh, thường là công việc thám tử để xác định mức độ phơi nhiễm
và liên hệ nó với hiệu quả lâm sàng. Giám sát nồng độ phơi nhiễm cả ở nơi làm việc và trong môi trường nói chung đã trở nên phổ biến hơn,
nhưng còn lâu mới phổ biến và do đó thường rất khó xác định mức độ phơi nhiễm, thời gian và liều lượng khi thông tin này được đưa ra. quan
trọng đối với việc xác định rối loạn nhiễm độc và quản lý nó.
Chất độc nghề nghiệp Chất độc nghề

nghiệp đề cập đến các hóa chất được tìm thấy tại nơi làm việc. Trọng tâm chính của độc học nghề nghiệp là xác định các tác nhân
đáng lo ngại, xác định các bệnh cấp tính và mãn tính mà chúng gây ra, xác định các điều kiện mà chúng có thể được sử dụng một cách
an toàn và ngăn ngừa sự hấp thụ lượng hóa chất có hại này. Nhà độc học nghề nghiệp cũng sẽ được gọi đến để điều trị các bệnh do
các hóa chất này gây ra nếu người đó là bác sĩ. Các nhà độc học nghề nghiệp cũng có thể xác định và thực hiện các chương trình
giám sát người lao động bị phơi nhiễm và môi trường nơi họ làm việc. Họ thường xuyên làm việc cùng với các nhà vệ sinh nghề
nghiệp, các chuyên gia an toàn được chứng nhận và y tá sức khỏe nghề nghiệp trong các hoạt động của họ.
Giới hạn quy định và hướng dẫn tự nguyện đã được xây dựng để thiết lập nồng độ không khí xung quanh an toàn cho nhiều hóa chất được tìm
thấy tại nơi làm việc. Các cơ quan chính phủ và siêu chính phủ trên khắp thế giới đã tạo ra các quy tắc về sức khỏe và an toàn tại nơi làm
việc, bao gồm các giới hạn tiếp xúc ngắn hạn và dài hạn đối với người lao động. Các giới hạn phơi nhiễm cho phép (PEL) này có hiệu lực pháp
lý tại Hoa Kỳ. Bạn có thể tìm thấy bản sao của các tiêu chuẩn Quản lý Sức khỏe và An toàn Lao động Hoa Kỳ (OSHA) trên trang web của OSHA tại
http://www.osha.gov. Bạn có thể tìm thấy bản sao của các tiêu chuẩn của Cơ quan Quản lý Sức khỏe và An toàn Mỏ Hoa Kỳ (MSHA) tại http://
www.msha.gov. Ngoài PELS xuất hiện trong các ấn phẩm của OSHA và trên trang web, OSHA ban hành các tiêu chuẩn cho các vật liệu cụ thể có độc
tính đặc biệt nghiêm trọng. Các tiêu chuẩn này được phát triển sau quá trình nghiên cứu khoa học sâu rộng, ý kiến đóng góp của các bên liên
quan tại các phiên điều trần, nhận xét của công chúng và các bước khác như công bố trong Đăng ký Liên bang. Các tiêu chuẩn như vậy có hiệu
lực pháp luật và người sử dụng lao động sử dụng các tài liệu này có nghĩa vụ tuân thủ các tiêu chuẩn. Có thể tìm thấy đầy đủ các tiêu chuẩn
OSHA trên trang web OSH/ tại http://www.osha.gov.

Các tổ chức tự nguyện, chẳng hạn như Hội nghị các nhà vệ sinh công nghiệp của chính phủ Hoa Kỳ (ACGIH) chuẩn bị định kỳ danh sách các
giá trị giới hạn ngưỡng khuyến nghị (TLV) cho nhiều hóa chất. Những hướng dẫn này được cập nhật định kỳ. Các quy định bắt buộc tại Hoa Kỳ
cũng có thể được cập nhật theo thời gian khi có thông tin mới về độc tính.
Tuy nhiên, quá trình này diễn ra chậm và yêu cầu đầu vào từ nhiều nguồn trừ một số trường hợp đặc biệt. Trong những trường hợp đó, các thay
đổi khẩn cấp đối với các tiêu chuẩn có thể được thực hiện và một tiêu chuẩn tạm thời khẩn cấp có thể được ban hành sau các thủ tục quy định
thích hợp. Các hướng dẫn ACGIH TLV rất hữu ích như các điểm tham chiếu trong việc đánh giá các nguy cơ phơi nhiễm tiềm ẩn tại nơi làm việc.
Việc tuân thủ các nguyên tắc tự nguyện này không thay thế cho việc tuân thủ các yêu cầu của OSHA tại Hoa Kỳ. TLV không có lực
lượng của pháp luật. Danh sách TLV hiện tại có thể được lấy từ ACGIH tại http://www.acgih.org.
Độc học môi trường

Độc chất học môi trường liên quan đến tác động có hại tiềm ẩn của các hóa chất, hiện diện dưới dạng các chất gây ô nhiễm môi trường, đối với các sinh
vật sống. Thuật ngữ môi trường bao gồm tất cả môi trường xung quanh của một sinh vật riêng lẻ, nhưng đặc biệt là không khí, đất và nước.
Mặc dù con người được coi là loài mục tiêu được quan tâm đặc biệt, nhưng các loài khác cũng có tầm quan trọng đáng kể như là mục tiêu sinh học tiềm
năng. Nghiên cứu khoa học về sự xuất hiện tín hiệu ở động vật thường đưa ra cảnh báo sớm về các sự kiện sắp xảy ra với con người do tác động của chất
độc sinh thái.
Ô nhiễm không khí thường là sản phẩm của quá trình công nghiệp hóa, phát triển công nghệ và gia tăng đô thị hóa. Trong một số trường hợp hiếm hoi,
các hiện tượng tự nhiên như núi lửa phun trào có thể dẫn đến ô nhiễm không khí do khí, hơi hoặc hạt có hại cho con người.
Con người cũng có thể tiếp xúc với hóa chất được sử dụng trong môi trường nông nghiệp như thuốc trừ sâu hoặc trong chế biến thực phẩm có thể tồn tại
dưới dạng dư lượng hoặc thành phần trong sản phẩm thực phẩm. Các chất gây ô nhiễm không khí được quy định tại Hoa Kỳ bởi Cơ quan Bảo vệ Môi trường
(EPA) dựa trên các cân nhắc về sức khỏe và thẩm mỹ. Bạn có thể tìm thấy các bảng về chất gây ô nhiễm không khí chính và thứ cấp và các vấn đề pháp lý
khác liên quan đến chất gây ô nhiễm không khí tại Hoa Kỳ tại http://www.epa.gov. Nhiều tiểu bang ở Hoa Kỳ cũng có các quy định riêng về chất gây ô nhiễm
không khí có thể nghiêm ngặt hơn các quy định của EPA. Nhiều quốc gia khác và một số tổ chức siêu chính phủ điều chỉnh các chất gây ô nhiễm không khí.
Trong trường hợp của các quốc gia liền kề, vấn đề ô nhiễm nước và không khí xuyên biên giới đã được quan tâm trong những năm gần đây. Các hạt, hạt nhân
phóng xạ, mưa axit và các vấn đề tương tự đã dẫn đến ô nhiễm chéo không khí và nước ở các quốc gia khác nhau. Ô nhiễm hàng hải cũng làm dấy lên mối lo
ngại về ô nhiễm đại dương và có tác động đến nghề cá của một số quốc gia. Loại ô nhiễm này hiện là chủ đề của nhiều nghiên cứu và của các điều ước quốc
tế mới.
Tổ chức Lương thực và Nông nghiệp của Liên Hợp Quốc và Ủy ban Hợp tác về Phụ gia Thực phẩm của Tổ chức Y tế Thế giới (FA0/WH0) đã thông qua thuật
ngữ lượng ăn vào hàng ngày có thể chấp nhận được (ADI) để biểu thị lượng hóa chất ăn vào hàng ngày từ thực phẩm, trong suốt cuộc đời, xuất hiện không
có rủi ro đáng kể. Những hướng dẫn này được đánh giá lại khi có thông tin mới. Tại Hoa Kỳ, FDA và Bộ Nông nghiệp chịu trách nhiệm về (quy định các chất
gây ô nhiễm như thuốc trừ sâu, thuốc và hóa chất trong thực phẩm. Các vấn đề quốc tế lớn đã xảy ra do lưu thông giữa các quốc gia thực phẩm bị ô nhiễm
hoặc tạp nhiễm từ các quốc gia có quy định và việc thực thi các luật về thực phẩm và dược phẩm nguyên chất còn lỏng lẻo hoặc không có.Ví dụ, gần đây, cả
người và động vật đều mắc bệnh do ăn phải các sản phẩm nhập khẩu từ Trung Quốc có chứa melamine.
Độc chất học sinh thái
Độc chất học sinh thái liên quan đến tác động độc hại của các tác nhân hóa học và vật lý đối với quần thể và cộng đồng của các sinh vật sống trong các hệ
sinh thái xác định; nó bao gồm các con đường chuyển giao của các tác nhân đó và các tương tác của chúng với môi trường. Độc chất học truyền thống quan
tâm đến các tác động độc hại đối với từng sinh vật; độc tố sinh thái liên quan đến tác động đối với quần thể sinh vật sống hoặc đối với hệ sinh thái.
Nghiên cứu độc tố sinh thái đã trở thành một trong những lĩnh vực nghiên cứu hàng đầu của các nhà độc chất học.
CÁC THUẬT NGỮ & ĐỊNH NGHĨA VỀ ĐỘC TÍNH
Ru i ro tiêm tang
Nguy hiểm là khả năng gây thương tích của một tác nhân hóa học trong một tình huống hoặc bối cảnh nhất định; các điều kiện sử dụng và tiếp xúc là những
cân nhắc chính. Để đánh giá nguy cơ, người ta cần có kiến thức về cả độc tính vốn có của chất và lượng mà các cá nhân có thể bị phơi nhiễm. Nguy hiểm
thường là một mô tả dựa trên ước tính chủ quan hơn là đánh giá khách quan.
Rủi ro được định nghĩa là tần suất xuất hiện dự kiến của một tác động không mong muốn phát sinh từ việc tiếp xúc với tác nhân hóa học hoặc vật lý.
Ước tính rủi ro sử dụng dữ liệu phản ứng liều lượng và phép ngoại suy từ các mối quan hệ được quan sát với các phản ứng dự kiến ở liều lượng xảy ra
trong các tình huống phơi nhiễm thực tế. Chất lượng và sự phù hợp của dữ liệu sinh học được sử dụng trong các ước tính như vậy là những yếu tố hạn chế
chính. Đánh giá rủi ro đã trở thành một phần không thể thiếu trong quy trình quản lý ở hầu hết các quốc gia. Tuy nhiên, nhiều giả định của các nhà khoa
học đánh giá rủi ro vẫn chưa được chứng minh và chỉ có quan sát lâu dài về nguyên nhân và kết quả dân số mới cung cấp cơ sở để xác nhận các công nghệ
đánh giá rủi ro mới hơn.
Lộ Trình Phơi Nhiễm Lộ trình xâm
nhập của hóa chất vào cơ thể khác nhau trong các tình huống phơi nhiễm khác nhau. Trong môi trường công nghiệp, hít phải là con đường xâm nhập chính.
Con đường xuyên qua da cũng khá quan trọng, nhưng đường uống là con đường tương đối nhỏ. Do đó, phòng ngừa ban đầu nên được thiết kế để giảm hoặc
loại bỏ sự hấp thụ bằng đường hô hấp hoặc tiếp xúc tại chỗ. Các chất gây ô nhiễm khí quyển xâm nhập bằng cách hít thở và tiếp xúc với da. Các chất ô
nhiễm trong nước và đất được hấp thụ qua đường hô hấp, ăn uống và tiếp xúc qua da.
Số lượng, Thời lượng, & Cường độ Tiếp xúc Các phản ứng độc hại có thể khác
nhau tùy thuộc vào số lượng tiếp xúc, thời gian tiếp xúc và tốc độ tiếp xúc diễn ra. Việc tiếp xúc với một chất độc hại được con người hoặc động vật
mục tiêu hấp thụ dẫn đến một liều lượng. Một lần tiếp xúc hoặc nhiều lần tiếp xúc xảy ra trong một khoảng thời gian ngắn từ vài giây đến 1-2 ngày, thể
hiện sự tiếp xúc cấp tính. Liều lượng cấp tính mạnh, được hấp thụ nhanh chóng của các chất mà thông thường có thể được giải độc bằng cơ chế enzym với
liều lượng nhỏ có thể lấn át khả năng giải độc chất đó của cơ thể và có thể dẫn đến ngộ độc nghiêm trọng hoặc thậm chí gây tử vong. Cùng một lượng chất,
được hấp thụ chậm, có thể gây độc ít hoặc không gây độc.
Đây là trường hợp tiếp xúc với xyanua. Rhodanese, một loại enzyme ty thể có ở người, giải độc hiệu quả xyanua thành thiocyanate tương đối không độc
hại khi xyanua được trình bày với một lượng nhỏ, nhưng enzyme này bị áp đảo bởi liều lượng xyanua lớn, nhanh chóng gặp phải, với tác dụng gây chết
người.
Phơi nhiễm một lần hoặc nhiều lần trong một khoảng thời gian dài hơn biểu thị phơi nhiễm mãn tính. Trong môi trường nghề nghiệp, cả phơi nhiễm
cấp tính (ví dụ: phóng điện do tai nạn) và mãn tính (ví dụ: xử lý hóa chất lặp đi lặp lại). Phơi nhiễm với các hóa chất được tìm thấy trong môi trường
như chất gây ô nhiễm không khí và nước thường là mãn tính, dẫn đến bệnh mãn tính, như ở Vịnh Minamata, Nhật Bản, thảm họa metyl thủy ngân. Việc giải
phóng một lượng lớn hóa chất đột ngột có thể dẫn đến phơi nhiễm cấp tính với số lượng lớn dân số với những hậu quả nghiêm trọng hoặc gây chết người.
Thảm kịch ở Bhopal, Ấn Độ, là một sự kiện như vậy, trong đó methyl isocyanate đã được giải phóng vào khu vực đông dân cư, khiến gần 4000 người chết
và hơn nửa triệu người bị thương. Việc thải dioxin ở Seveso, Ý, đã làm ô nhiễm một khu vực đông dân cư bằng một hóa chất hữu cơ khó phân hủy có cả
tác động cấp tính và mãn tính lâu dài. Gần đây hơn, sự cố tràn dầu lớn do vụ nổ giàn khoan Deepwater Horizon của BP ở Vịnh Mexico đã làm nổi bật khả
năng gây ra các tác động độc hại sinh thái lâu dài liên quan đến các khu vực địa lý rộng lớn.
XEM XÉT MÔI TRƯỜNG
Một số đặc tính hóa học và vật lý rất quan trọng để ước tính nguy cơ tiềm ẩn của chất độc môi trường. Dữ liệu về tác động độc hại của các sinh vật
khác nhau, cùng với kiến thức về khả năng phân hủy, tích lũy sinh học, vận chuyển và khuếch đại sinh học thông qua chuỗi thức ăn, giúp ích cho việc ước
tính này. (Xem Hộp: Tích lũy sinh học & Khuếch đại sinh học, để biết một ví dụ kinh điển liên quan đến Ngũ Đại Hồ.) Các hóa chất bị phân hủy kém (theo
con đường phi sinh học hoặc sinh học) thể hiện tính bền vững trong môi trường và có thể tích lũy. Những hóa chất này bao gồm các chất ô nhiễm hữu cơ
khó phân hủy (POP), biphenyl polychlorin hóa, điôxin và furan, và các chất tương tự.
Các chất ưa mỡ như thuốc trừ sâu clo hữu cơ phần lớn bị cấm hoặc bị loại bỏ có xu hướng tích lũy sinh học trong mỡ cơ thể. Điều này dẫn đến dư
lượng mô được giải phóng từ từ theo thời gian. Những dư lượng này và các chất chuyển hóa của chúng có thể có tác dụng phụ mãn tính như rối loạn nội
tiết. Khi chất độc được đưa vào chuỗi thức ăn, quá trình khuếch đại sinh học xảy ra khi một loài ăn thịt loài khác.
Điều này tập trung hóa chất trong các sinh vật cao hơn trong chuỗi thức ăn. Con người đứng ở đỉnh của chuỗi thức ăn. Chúng có thể tiếp xúc với tải
trọng ô nhiễm đậm đặc khi xảy ra quá trình tích tụ sinh học và phóng đại sinh học. Các chất gây ô nhiễm có tác động môi trường rộng nhất là những chất
khó phân hủy; tương đối di động trong không khí, nước và đất; thể hiện sự tích lũy sinh học; và cũng thể hiện sự phóng đại sinh học.
HÓA CHẤT CỤ THỂ
CÁC CHẤT Ô NHIỄM KHÔNG KHÍ
Ô nhiễm không khí có thể do hơi, sol khí, khói, hạt và các hóa chất riêng lẻ. Năm chất chính được cho là chiếm khoảng 98% ô nhiễm không khí: carbon
monoxide (khoảng 52%); oxit lưu huỳnh (khoảng 14%); hydrocacbon (khoảng 14%); oxit nitơ (khoảng 14%) và ozon, sản phẩm phân hủy của chúng; và vật chất
dạng hạt (khoảng 4%). Nông nghiệp, đặc biệt là canh tác quy mô công nghiệp, đóng góp nhiều loại chất gây ô nhiễm không khí: bụi dưới dạng hạt, hóa chất
trừ sâu, hydro sunfua và các chất khác. Các nguồn gây ô nhiễm bao gồm đốt nhiên liệu hóa thạch, vận chuyển, sản xuất, các hoạt động công nghiệp khác,
sản xuất điện, sưởi ấm không gian, xử lý rác và các hoạt động khác. Các nghiên cứu ở Helsinki và các thành phố khác đã chỉ ra rằng khí thải giao thông
ô tô không được xúc tác là nguyên nhân gây ô nhiễm không khí trên mặt đất lớn hơn bất kỳ nguồn nào khác. Sự ra đời của bộ chuyển đổi xúc tác trên ô tô
và việc bắt buộc sử dụng chúng ở nhiều quốc gia đã làm giảm đáng kể ô nhiễm không khí do ô tô thải ra. Ngoài ra, việc cấm sử dụng chì tetraethyl trong
xăng dầu đã loại bỏ nguồn ô nhiễm chì chính và trẻ em bị nhiễm độc chì trong môi trường đô thị. Ở các nền kinh tế mới nổi, việc sử dụng phương tiện
giao thông dựa trên động cơ hai chu kỳ tạo ra ô nhiễm không khí nặng nề trên mặt đất ở những nơi rất đông đúc
các thành phố. Sự ra đời của nhiên liệu diesel “sạch, ít lưu huỳnh” đang giúp giảm các chất gây ô nhiễm đô thị và đường cao tốc như oxit lưu huỳnh.
Tích lũy sinh học & Khuếch đại sinh học
Nếu một sinh vật hấp thụ một chất gây ô nhiễm lâu dài vượt quá khả năng chuyển hóa hoặc bài tiết chất đó, hóa chất sẽ tích tụ trong các mô của sinh
vật. Điều này được gọi là tích lũy sinh học.
Mặc dù nồng độ của chất gây ô nhiễm có thể hầu như không thể phát hiện được trong nước, nhưng nó có thể được phóng đại lên hàng trăm hoặc hàng nghìn
lần khi chất gây ô nhiễm đi qua chuỗi thức ăn. Điều này được gọi là phóng đại sinh học.
Quá trình khuếch đại sinh học của biphenyl polychlorin hóa (PCB) ở Great Lakes của Bắc Mỹ được minh họa bằng cách sau
giá trị dư lượng có sẵn từ báo cáo Môi trường Canada cổ điển do chính phủ Canada xuất bản và các nơi khác.
Mức độ phóng đại sinh học đối với chất này trong chuỗi thức ăn, bắt đầu với thực vật phù du và kết thúc với mòng biển cá trích, là gần 50.000
lần. Động vật nuôi và con người có thể ăn cá từ Ngũ Đại Hồ, dẫn đến dư lượng PCB ở những loài này.
Sự tập trung
Liên quan đên

Nồng độ PCB
thực vật phù du

Nguồn (ppm)1
thực vật phù du 0,0025 1
động vật phù du 0,123 49.2
cầu vồng có mùi 1.04 416
cá hồi hồ 4,83 1.932
mòng biển cá trích 124 49.600
'Nguồn: fnvironmenr Canada, The state of Canada's Environment, 1991. Government of Canada, Ottawa; và các ấn
phẩm khác.
Lưu huỳnh điôxit và khói từ quá trình đốt cháy than không hoàn toàn có liên quan đến tác dụng phụ cấp tính ở trẻ em, người già và những người
mắc bệnh tim hoặc bệnh hô hấp từ trước. Ô nhiễm không khí xung quanh được coi là nguyên nhân gây ra bệnh tim, viêm phế quản, bệnh thông khí tắc nghẽn,
khí phế thũng phổi, hen phế quản và ung thư đường thở hoặc phổi.
Khoa học cơ bản mở rộng và tài liệu dịch tễ học lâm sàng về độc tính chất gây ô nhiễm không khí đã được xuất bản và dẫn đến việc sửa đổi các tiêu
chuẩn quy định đối với chất gây ô nhiễm không khí. Các tiêu chuẩn của EPA đối với các chất này áp dụng cho môi trường chung và các tiêu chuẩn của
OSHA áp dụng cho việc tiếp xúc tại nơi làm việc. Các tiêu chuẩn không khí xung quanh đối với carbon monoxide và năm chất ô nhiễm có hại khác—vật
chất dạng hạt, nitơ điôxít, ôzôn, lưu huỳnh điôxít và chì— có thể được tìm thấy tại http://www.epa.gov/air/criteria.html.
Carbon Monoxide Carbon monoxide
(CO) là một loại khí không màu, không vị, không mùi và không gây kích ứng, một sản phẩm phụ của quá trình đốt cháy không hoàn toàn. Nồng độ trung bình
của đồng trong khí quyển là khoảng 0,1 ppm; trong giao thông đông đúc, nồng độ có thể vượt quá IOC ppm. Các giá trị giới hạn phơi nhiễm cho phép (PEL)
được khuyến nghị hiện tại được trình bày trong Bảng 56-1 (xem thêm http://www.osha.gov, 1910.1000, Bảng Zl).
BẢNG 56-1 Ví dụ về giá trị giới hạn phơi nhiễm cho phép (PEL) của một số chất ô nhiễm không khí phổ biến và dung môi tính theo phần triệu (ppm).1
hợp chất PEL1 (ppm)
Benzen 1.0
carbon monoxide 50
cacbon tetraclorua 10
clorofom 50
Nito đioxit 5
Khí quyển 0,1
lưu huỳnh đioxit 5
Tetrachloroetylen 100
toluen 200
1,1,1-Trichloroetan 350
trichloroetylen 100
'Các giới hạn phơi nhiễm này có thể được tìm thấy tại http://www.osha.gov, 1910 1000, Bảng Z-1 và Z-2. Các Tiêu chuẩn OSHA được cập nhật
thường xuyên và độc giả được giới thiệu đến trang web để biết thông tin mới nhất.
JPEL là các giá trị TWA (trung bình theo trọng số thời gian) 8 giờ cho một ngày làm việc bình thường kéo dài 8 giờ 1 giờ mà người lao
động có thể tiếp xúc nhiều lần mà không có tác dụng phụ.
1. Cơ chế hoạt động—đồng kết hợp chặt chẽ nhưng thuận nghịch với các vị trí gắn oxy của huyết sắc tố và có ái lực với huyết sắc
tố gấp khoảng 220 lần so với oxy. Sản phẩm được hình thành—cacboxyhemoglobin—không thể vận chuyển oxy. Hơn nữa, sự hiện diện
của carboxyhemoglobin cản trở sự phân ly oxy từ oxyhemoglobin còn lại do hiệu ứng Bohr. Điều này làm giảm việc chuyển oxy đến các
mô. Các cơ quan có nhu cầu oxy cao nhất (não, tim và thận) bị ảnh hưởng nghiêm trọng nhất. Người trưởng thành bình thường
không hút thuốc có mức độ bão hòa carboxyhemoglobin dưới 1% (1% tổng lượng huyết sắc tố ở dạng carboxyhemoglobin); điều này
được cho là do sự hình thành đồng nội sinh từ quá trình dị hóa heme. Những người hút thuốc có thể biểu hiện 5-10% đồng bão hòa.
Mức độ phụ thuộc 01 vào thói quen hút thuốc của họ. Một người hít thở không khí có chứa 0,1% co (1000 ppm) sẽ có mức
carboxyhemoglobin khoảng 50% trong một khoảng thời gian ngắn.
2. Ảnh hưởng lâm sàng—Các dấu hiệu chính của nhiễm độc đồng thời là thiếu oxy. Chúng tiến triển theo trình tự sau (1) suy giảm
tâm thần vận động; (2) nhức đầu và căng tức vùng thái dương; (3) nhầm lẫn và mất thị lực; (4) nhịp tim nhanh, thở nhanh, ngất
và hôn mê; và (5) hôn mê sâu, co giật, sốc và suy hô hấp. Có sự thay đổi lớn trong phản ứng của từng cá nhân đối với nồng độ
carboxyhemoglobin. Mức carboxyhemoglobin dưới 15% có thể gây đau đầu và khó chịu; ở mức 25%, nhiều công nhân phàn nàn về đau
đầu, mệt mỏi, giảm khả năng chú ý và mất khả năng phối hợp vận động tinh. Suy sụp và ngất có thể xuất hiện ở khoảng 40%; và với
mức trên 60%, tử vong có thể xảy ra do tổn thương não và cơ tim không hồi phục.
Các tác động lâm sàng có thể trở nên trầm trọng hơn khi lao động nặng nhọc, độ cao và nhiệt độ môi trường cao, nhiễm độc đồng thời thường được coi là
một dạng nhiễm độc cấp tính. Có bằng chứng cho thấy việc tiếp xúc lâu dài với nồng độ đồng thấp có thể dẫn đến tác dụng phụ đối với tim, rối loạn thần
kinh và rối loạn cảm xúc. Thai nhi đang phát triển khá dễ bị ảnh hưởng của việc đồng phơi nhiễm. Sự tiếp xúc của một phụ nữ mang thai với nồng độ đồng
cao trong các giai đoạn phát triển quan trọng của thai nhi có thể gây ra tử vong cho thai nhi hoặc dị tật bẩm sinh nghiêm trọng và không thể đảo ngược
nhưng có thể sống sót.
3. Điều trị—Những bệnh nhân đã tiếp xúc với đồng phải được đưa ra khỏi nguồn phơi nhiễm ngay lập tức. Hô hấp phải được duy trì
và lưu lượng và nồng độ oxy cao - chất đối kháng cụ thể với đồng - nên được cung cấp kịp thời. Nếu có suy hô hấp, cần thở máy.
Nồng độ oxy cao có thể gây độc và có thể góp phần phát triển hội chứng suy hô hấp cấp tính. Vì vậy, bệnh nhân chỉ nên điều trị
với nồng độ cao trong thời gian ngắn. Với không khí trong phòng ở 1 atm, thời gian bán hủy của đồng là khoảng 320 phút; với oxy
100%, thời gian bán hủy khoảng 80 phút; và với oxy cao áp (2-3 atm), thời gian bán hủy có thể giảm xuống còn khoảng 20 phút. Mặc
dù có một số tranh cãi về oxy cao áp đối với ngộ độc đồng, nhưng nó có thể được sử dụng nếu có sẵn. Nó đặc biệt được khuyến
nghị để quản lý phụ nữ mang thai tiếp xúc với đồng. Liệu pháp hạ thân nhiệt để giảm nhu cầu trao đổi chất của não cũng rất hữu
ích. Phù não do ngộ độc cc dường như không đáp ứng với liệu pháp mannitol hoặc steroid và có thể kéo dài. Hồi phục dần dần sau
ngộ độc đồng được điều trị, thậm chí ở mức độ nghiêm trọng có thể hoàn toàn nhưng một số bệnh nhân có biểu hiện rối loạn chức
năng tâm thần kinh và vận động trong một thời gian dài sau khi hồi phục sau ngộ độc cấp tính.
lưu huỳnh dioxit

Lưu huỳnh dioxit (SQ) là một loại khí gây kích ứng không màu được tạo ra chủ yếu từ quá trình đốt cháy nhiên liệu hóa thạch có chứa lưu huỳnh.
OSHAPEL hiện tại (Bảng 56-1) được cung cấp trên trang web của OSHA (xem http://www.osha.gov, 1910.1000, Bảng Zl).
1. Cơ chế hoạt động—Ở nhiệt độ phòng, độ hòa tan của SQ là khoảng 200 g SOyL nước. Do khả năng hòa tan cao, khi so2 tiếp xúc với màng ẩm, nó
sẽ tạo thành axit sunfurơ trong thời gian ngắn. Axit này có tác dụng kích thích nghiêm trọng đối với mắt, niêm mạc và da. Khoảng 90% SƠ2 hít
vào được hấp thụ ở đường hô hấp trên, nơi tác dụng chính của nó. Việc hít phải so2 gây co thắt phế quản và tạo ra nhiều dịch phế quản; phản xạ
phó giao cảm và thay đổi trương lực cơ trơn dường như có liên quan. Kết quả lâm sàng là một cơn hen kích ứng cấp tính. Tiếp xúc với 5 ppm
SQ trong 10 phút dẫn đến tăng khả năng chống lại luồng không khí ở hầu hết mọi người. Phơi nhiễm 5-10 ppm được báo cáo là gây co thắt phế quản
nghiêm trọng; 10-20% dân số thanh niên khỏe mạnh được ước tính là phản ứng với nồng độ thấp hơn. Hiện tượng thích ứng với nồng độ kích thích
đã được báo cáo ở công nhân. Tuy nhiên, các nghiên cứu hiện tại đã không xác nhận hiện tượng này. Những người mắc bệnh hen suyễn đặc biệt nhạy
cảm với so2.
2. Ảnh hưởng lâm sàng và điều trị—Các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm độc bao gồm kích ứng mắt, mũi và cổ họng, co thắt phế quản theo phản xạ
và tăng tiết dịch phế quản. Ở những người mắc bệnh hen suyễn, việc tiếp xúc với SCf có thể dẫn đến cơn hen cấp tính. Nếu xảy ra phơi nhiễm
nghiêm trọng, có thể quan sát thấy phù phổi khởi phát muộn. Các tác động tích lũy từ việc tiếp xúc với so2 ở mức độ thấp trong thời gian dài
không gây ấn tượng mạnh, đặc biệt là ở người, nhưng những tác động này có liên quan đến việc làm trầm trọng thêm bệnh tim phổi mãn tính. Khi
tiếp xúc kết hợp với tải lượng hạt có thể hô hấp cao và so2 xảy ra, tải lượng kích thích hỗn hợp có thể làm tăng phản ứng hô hấp độc hại. Điều
trị không đặc hiệu cho bệnh này^ mà phụ thuộc vào các biện pháp điều trị được sử dụng để điều trị kích ứng đường hô hấp và hen suyễn. Ở một số
lưu vực không khí đô thị bị ô nhiễm nghiêm trọng, nồng độ so2 tăng cao kết hợp với tải lượng hạt tăng cao đã dẫn đến tình trạng ô nhiễm không
khí khẩn cấp và gia tăng đáng kể các trường hợp viêm phế quản cấp tính. Trẻ em và người già dường như có nguy cơ cao nhất. Nguồn chính của
SQ đô thị là đốt than, cả để sưởi ấm trong nhà và trong các nhà máy nhiệt điện than. Nhiên liệu vận chuyển có hàm lượng lưu huỳnh cao cũng góp
phần. Cả hai cũng góp phần vào tải lượng hạt mịn có thể hô hấp và làm tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do bệnh tim mạch và hô hấp ở đô thị.
Nitrogen Oxide Nitrogen
dioxide (XOy) là một loại khí gây kích ứng màu nâu đôi khi có liên quan đến hỏa hoạn. Nó cũng được hình thành từ thức ăn ủ chua tươi; việc
nông dân tiếp xúc với NO2 trong phạm vi hạn chế của silo có thể dẫn đến bệnh đầy silo, một dạng nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong của hội
chứng suy hô hấp cấp tính. Các rối loạn là không phổ biến ngày hôm nay. Những người khai thác thường xuyên tiếp xúc với khí thải của thiết bị
điêzen đã bị ảnh hưởng đặc biệt bởi khí thải nitơ oxit gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến hô hấp. Ngày nay, nguồn phổ biến nhất khiến con người
tiếp xúc với oxit nitơ, bao gồm NO^, là khí thải giao thông ô tô và xe tải. Kiểm kê ô nhiễm không khí gần đây tại các thành phố có mật độ giao
thông cao đã chứng minh vai trò quan trọng của động cơ đốt trong đối với tình trạng ô nhiễm không khí đô thị NO2 ngày càng tăng. Nhiều rối loạn
về hệ hô hấp, hệ tim mạch và các vấn đề khác có liên quan đến việc tiếp xúc với NO2.
1. Cơ chế hoạt động—NO2 là một chất kích thích phổi sâu tương đối không hòa tan. Nó có khả năng gây phù phổi và hội chứng suy hô hấp cấp tính
ở người trưởng thành (ARDS). Hít phải làm hỏng cơ sở hạ tầng phổi tạo ra chất hoạt động bề mặt cần thiết để cho phép mở rộng phế nang phổi
trơn tru và ít tốn sức. Các tế bào loại I của phế nang dường như là các tế bào bị ảnh hưởng chủ yếu khi tiếp xúc với đường hô hấp cấp tính
từ thấp đến trung bình. Khi phơi nhiễm cao hơn, cả tế bào phế nang loại I và loại II đều bị tổn thương. Nếu chỉ tổn thương tế bào loại I,
sau một thời gian cấp tính nguy kịch, có thể điều trị bằng thiết bị thở hiện đại và thuốc men sẽ hồi phục. Một số bệnh nhân phát triển bệnh hen
suyễn không dị ứng, hoặc bệnh "co giật đường thở", sau khi bị xúc phạm đường hô hấp như vậy. Nếu xảy ra tổn thương nghiêm trọng đối với các
tế bào phế nang loại I và loại II, các tế bào thay thế loại I có thể bị suy yếu; xơ hóa tiến triển có thể xảy ra sau đó cuối cùng dẫn đến cắt
bỏ phế quản và xẹp phế nang. Điều này có thể dẫn đến bệnh hô hấp hạn chế vĩnh viễn. Ngoài tác động trực tiếp sâu vào phổi, việc tiếp xúc lâu dài
với nồng độ nitơ điôxit thấp hơn có liên quan đến bệnh tim mạch, tăng tỷ lệ đột quỵ và các bệnh mãn tính khác.
PEL hiện tại cho NQ được đưa ra trong Bảng 56-1. Tiếp xúc với 25 ppm NQ gây khó chịu cho một số người; 50 ppm gây kích ứng vừa phải cho
mắt và mũi. Tiếp xúc với 50 ppm trong 1 giờ có thể gây phù phổi và có thể gây tổn thương phổi bán cấp hoặc mãn tính; 100 ppm có thể gây phù
phổi và tử vong.
2. Ảnh hưởng lâm sàng—Các dấu hiệu và triệu chứng của phơi nhiễm cấp tính với NQ bao gồm kích ứng mắt và mũi, ho, đờm nhầy hoặc bọt, khó thở
và đau ngực. Phù phổi có thể xuất hiện trong vòng 1-2 giờ. Ở một số cá nhân, các dấu hiệu lâm sàng có thể giảm dần trong khoảng 2 tuần; sau đó
bệnh nhân có thể chuyển sang giai đoạn thứ hai với mức độ nghiêm trọng tăng lên đột ngột, bao gồm phù phổi tái phát và xơ hóa các tiểu phế quản
tận cùng (viêm tiểu phế quản tắc nghẽn). Tiếp xúc lâu dài của động vật thí nghiệm với NQ 10-25 ppm đã dẫn đến những thay đổi khí phế thũng; do
đó, tác dụng mãn tính ở người là đáng quan tâm.
3. Điều trị— Không có cách điều trị cụ thể cho tình trạng nhiễm độc cấp tính do NQ; các biện pháp điều trị để quản lý phổi sâu
kích ứng và phù phổi không do tim được sử dụng. Các biện pháp này bao gồm duy trì trao đổi khí với đầy đủ oxy và thông khí phế nang. Điều
trị bằng thuốc có thể bao gồm thuốc giãn phế quản, thuốc an thần và kháng sinh. Các phương pháp tiếp cận mới để quản lý ARDS do NQ gây ra
đã được phát triển và hiện đang tồn tại nhiều tranh cãi về phác đồ hô hấp chính xác để sử dụng ở bất kỳ bệnh nhân cụ thể nào.
Ôzôn & Ôxít khác

Ozone (O3) là một loại khí gây kích ứng màu xanh lam được tìm thấy trong bầu khí quyển của trái đất, nơi nó là một chất hấp thụ quan trọng của tia cực tím ở độ cao lớn.
Ở mặt đất, ozone là một chất gây ô nhiễm quan trọng. Ô nhiễm ôzôn trong khí quyển bắt nguồn từ quá trình quang phân các oxit của nitơ, các
hợp chất hữu cơ dễ bay hơi và đồng. Các hợp chất này được tạo ra chủ yếu khi nhiên liệu hóa thạch như xăng, dầu hoặc than bị đốt cháy
hoặc khi một số hóa chất (ví dụ: dung môi) bay hơi. Các oxit nitơ được thải ra từ các nhà máy điện, xe cơ giới và các nguồn đốt cháy nhiệt
độ cao khác. Các hợp chất hữu cơ dễ bay hơi được thải ra từ xe cơ giới, nhà máy hóa chất, nhà máy lọc dầu, nhà máy, trạm xăng, sơn và các
nguồn khác. Có thể tìm thấy tờ thông tin của EPA về ôzôn trên mặt đất, nguồn gốc và hậu quả của nó tại http://www.epa.gov/glo/.
Ôzôn có thể được tạo ra tại nơi làm việc bằng thiết bị điện cao thế và xung quanh các thiết bị tạo ôzôn dùng để lọc không khí và nước.
Nguồn ozone nông nghiệp cũng rất quan trọng. Có một độ dốc gần như tuyến tính giữa việc tiếp xúc với ozone (mức 1 giờ, 20-100 ppb) và phản
ứng của cơ trơn phế quản. Xem Bảng 56-1 để biết PEL hiện tại đối với ozone.
1. Cơ chế hoạt động và tác dụng lâm sàng—Ozone là chất gây kích ứng niêm mạc. Phơi nhiễm nhẹ gây kích ứng đường hô hấp trên. Phơi nhiễm
nặng có thể gây kích ứng sâu trong phổi, phù phổi khi hít phải đủ nồng độ. Sự xâm nhập của ozone trong phổi phụ thuộc vào thể tích khí lưu
thông; do đó, tập thể dục có thể làm tăng lượng ozone đến phổi xa.
Một số tác động của O5 giống với tác động của bức xạ, gợi ý rằng độc tính 03 có thể là kết quả của sự hình thành các gốc tự do phản ứng. Khí
gây ra thở nông, nhanh và giảm độ giãn nở của phổi. Tăng độ nhạy cảm của phổi đối với thuốc co thắt phế quản cũng được quan sát thấy. Tiếp
xúc khoảng 0,1 ppir 03 trong 10-30 phút gây kích ứng và khô họng; trên 0,1 ppm, người ta nhận thấy những thay đổi về thị lực, đau dưới
xương ức và khó thở. Chức năng phổi bị suy giảm ở nồng độ vượt quá 0,8 ppm.
Tăng phản ứng đường thở và viêm đường thở đã được quan sát thấy ở người. Phản ứng của phổi với Ơ5 là phản ứng động. Những thay đổi
về hình thái và sinh hóa là kết quả của cả tổn thương trực tiếp và phản ứng thứ cấp đối với tổn thương ban đầu. Phơi nhiễm lâu dài ở động
vật dẫn đến những thay đổi về hình thái và chức năng của phổi. Những thay đổi về viêm phế quản mãn tính, viêm tiểu phế quản, xơ hóa và khí
phế thũng đã được báo cáo ở nhiều loài khác nhau, bao gồm cả con người, khi tiếp xúc với nồng độ trên 1 ppm.
Số lượt đến khoa cấp cứu của bệnh viện vì bệnh tim phổi tăng lên trong thời gian cảnh báo ôzôn đã được báo cáo. Một nghiên cứu về các phản
ứng sinh lý cơ bản của con người đối với việc tiếp xúc với ôzôn và các dấu ấn sinh học gợi lên cung cấp cái nhìn sâu sắc hữu ích về các tác
động độc học cơ bản của ôzôn.
2. Điều trị— Chưa có thuốc điều trị đặc hiệu cho nhiễm độc 03 cấp tính . Việc quản lý phụ thuộc vào các biện pháp điều trị được sử dụng
đối với kích ứng phổi sâu và phù phổi không do tim dẫn đến ARDS. Các tiêu chuẩn chất lượng môi trường xung quanh quốc gia hiện hành đối
với ozone được liệt kê tại http://www.epa.gov/air/criteria.html.
DUNG MÔI
Hydrocacbon béo halogen hóa

Các tác nhân “halohydrocarbon” này từng được sử dụng rộng rãi làm dung môi công nghiệp, chất tẩy dầu mỡ và chất tẩy rửa. Các chất bao gồm
carbon tetrachloride, chloroform, trichloroethylene, tetrachloroethylene (perchloroethylene) và 1,1,1- trichloroethane (methyl chloroform).
Nhiều hydrocacbon béo được halogen hóa được phân loại là chất gây ung thư ở người đã biết hoặc có thể xảy ra. Carbon tetrachloride và
trichloroethylene phần lớn đã được loại bỏ khỏi nơi làm việc. Perchloroethylene và trichloroethane vẫn được sử dụng để giặt khô và tẩy
dầu mỡ bằng dung môi, nhưng có khả năng việc sử dụng chúng sẽ rất hạn chế trong tương lai. EPA hiện coi perchloroethylene là chất có khả
năng gây ung thư ở người. Có thể tìm thấy bảng dữ liệu EPA a1 http://www.epa.gov/ttnatw01/hlthef/tet ethy.html. Giặt khô là một nghề được
Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) liệt kê là hoạt động gây ung thư loại 2B. Trung tâm An toàn và Sức khỏe Nghề nghiệp Canada
liệt kê các nghề nghiệp và phơi nhiễm với chất gây ung thư nghề nghiệp tại http://www.ccohs.ca/oshanswers/diseases/carcinogen_occupation.html.
Các chất béo béo flo hóa như freon và các hợp chất liên quan chặt chẽ cũng đã được sử dụng tại nơi làm việc, trong hàng tiêu dùng và
trong các hệ thống điều hòa không khí cố định và di động. Do những thiệt hại nghiêm trọng mà chúng gây ra cho tầng ôzôn ở tầng đối lưu,
việc sử dụng chúng đã bị hạn chế hoặc bị loại bỏ bởi các thỏa thuận điều ước quốc tế. Các dung môi aliphatic được halogen hóa phổ biến cũng
tạo ra các vấn đề nghiêm trọng vì gây ô nhiễm nước dai dẳng. Chúng được tìm thấy rộng rãi trong cả nước ngầm và nước uống do thực hành xử
lý kém.
Bảng 56-1 bao gồm các OSHAPEL được khuyến nghị cho một số hợp chất này (xem thêmhttp://www.osha.gov, Bảng zl).
1. Cơ chế hoạt động và tác dụng lâm sàng—Ở động vật thí nghiệm, hydrocacbon halogen hóa gây suy nhược hệ thần kinh trung ương (CNS), tổn thương gan,
tổn thương thận và nhiễm độc tim ở một mức độ nào đó. Một số cũng gây ung thư ở động vật và được coi là chất gây ung thư có thể xảy ra ở người.
Trichloroethylene và tetrachloroethylene được liệt kê là "được dự đoán hợp lý là chất gây ung thư ở người" bởi Chương trình Chất độc Quốc gia Hoa
Kỳ và là chất có thể gây ung thư ở người loại 2A bởi IARC. Những chất này là chất ức chế thần kinh trung ương ở người. Phơi nhiễm lâu dài tại nơi
làm việc với các dung môi hydrocacbon halogen hóa có thể gây nhiễm độc thần kinh đáng kể với trí nhớ suy giảm và bệnh lý thần kinh ngoại biên. Tất cả
các dung môi halohydrocarbon có thể gây rối loạn nhịp tim ở người, đặc biệt trong các tình huống liên quan đến kích thích giao cảm và giải phóng
norepinephrine.
Nhiễm độc gan cũng là một hiệu ứng độc phổ biến có thể xảy ra ở người sau khi phơi nhiễm halohydrocarbon cấp tính hoặc mãn tính.
Nhiễm độc thận có thể xảy ra ở người tiếp xúc với carbon tetrachloride, chloroform và trichloroethylene. Khả năng gây ung thư của cloroform, carbon
tetrachloride, trichloroethylene và tetrachloroethylene đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu phơi nhiễm suốt đời được thực hiện ở chuột cống và
chuột nhắt cũng như trong một số nghiên cứu dịch tễ học ở người. Dichloromethane (methylene chloride) là một chất độc thần kinh mạnh, là chất tạo ra
đồng ở người và là chất có thể gây ung thư ở người. Nó đã được sử dụng rộng rãi như một chất tẩy sơn, keo dán nhựa và cho các mục đích khác.
Các nghiên cứu dịch tễ học về những người lao động đã tiếp xúc với các dung môi hydrocarbon aliphatic bao gồm dichloromethane, trichloroethylene và
tetrachloroethylene đã tìm thấy mối liên hệ đáng kể giữa các tác nhân này với bệnh ung thư thận, tuyến tiền liệt và tinh hoàn. Trichloroethylene hiện
được IARC coi là chất gây ung thư loại 1 ở người; ung thư thận và ung thư hạch không Hodgkin đã được báo cáo. Các bệnh ung thư khác tăng nhưng tỷ
lệ mắc chưa đạt được ý nghĩa thống kê.
2. Điều trị— Không có cách điều trị cụ thể đối với tình trạng nhiễm độc cấp tính do tiếp xúc với hydrocarbon halogen hóa.
Quản lý phụ thuộc vào hệ thống cơ quan liên quan.
Hydrocacbon thơm Benzen được sử dụng vì
đặc tính dung môi của nó và là chất trung gian trong quá trình tổng hợp các hóa chất khác. Nó vẫn là một thành phần quan trọng của xăng. Benzen có thể
được tìm thấy trong các loại xăng cao cấp ở nồng độ khoảng 1,5%. Ở những vùng có khí hậu lạnh như Alaska, nồng độ benzen trong xăng có thể đạt tới 5%
để tăng chỉ số octan. Nó là một trong những hóa chất công nghiệp được sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới. PEL hiện tại là 1,0 ppm trong không khí (xem
Bảng 56-1 và http://www.osha.gov, Bảng Zl), và khuyến nghị giới hạn 5 ppm khi tiếp xúc với da. Viện Quốc gia về An toàn và Sức khỏe Nghề nghiệp (NIOSH)
và các tổ chức khác đã khuyến nghị rằng giới hạn phơi nhiễm đối với benzen phải tiếp tục giảm xuống 0,1 ppm vì ung thư máu quá mức xảy ra ở mức PEL
hiện tại.
Tác dụng độc cấp tính của benzen là ức chế thần kinh trung ương. Tiếp xúc với 7500 ppm trong 30 phút có thể gây tử vong Tiếp xúc với nồng độ lớn
hơn 3000 ppm có thể gây hưng phấn, buồn nôn, các vấn đề về vận động và hôn mê. Chóng mặt, buồn ngủ, nhức đầu và buồn nôn có thể xảy ra ở nồng độ từ
250 đến 500 ppm. Không có phương pháp điều trị cụ thể nào đối với tác dụng độc hại cấp tính của benzen.
Phơi nhiễm mãn tính với benzen có thể dẫn đến các tác động độc hại rất nghiêm trọng, trong đó đáng kể nhất là tổn thương tủy xương. Thiếu máu
bất sản, giảm bạch cầu, giảm toàn thể tế bào và giảm tiểu cầu xảy ra, cũng như bệnh bạch cầu. Phơi nhiễm mãn tính với lượng benzen thấp có liên quan
đến bệnh bạch cầu ở một số loại cũng như u lympho, u tủy và hội chứng loạn sản tủy. Các nghiên cứu gần đây đã cho thấy sự xuất hiện của bệnh bạch cầu
sau khi phơi nhiễm ở mức thấp nhất là 2 ppm-năm. Các tế bào gốc tủy xương đa năng dường như là mục tiêu của benzen hoặc các chất chuyển hóa của nó
và các tế bào gốc khác cũng có thể là mục tiêu.
Benzen từ lâu đã được biết đến là một clastogen mạnh, tức là một chất gây đột biến hoạt động bằng cách gây ra sự phá vỡ nhiễm sắc thể. Các nghiên
cứu gần đây đã đề xuất sự tái tổ chức nhiễm sắc thể cụ thể và các kiểu gen có liên quan đến bệnh bạch cầu do benzen gây ra.
Dữ liệu dịch tễ học xác nhận mối quan hệ nhân quả giữa việc tiếp xúc với benzen và bệnh bạch cầu cũng như các bệnh ung thư tủy xương khác ở công nhân.
IARC phân loại benzen là chất gây ung thư ở người loại 1. Hầu hết các tổ chức quốc tế và quốc gia phân loại benzen là chất gây ung thư ở người đã biết.
Toluene (methylbenzene) không có đặc tính gây độc cho tủy của benzen, cũng như không liên quan đến bệnh bạch cầu. Nó không gây ung thư và được
IARC liệt vào loại 3. Tuy nhiên, nó là chất ức chế thần kinh trung ương và gây kích ứng da và mắt. Nó cũng gây độc cho thai nhi. Xem Bảng 56-1 và OSHA
Bảng Zl, và Z-2 (http://www.osha.gov) cho PELS. Tiếp xúc với 800 ppm có thể dẫn đến mệt mỏi và mất điều hòa nghiêm trọng; 10.000 ppm có thể gây mất ý
thức nhanh chóng. Các tác động mãn tính của việc tiếp xúc với toluene trong thời gian dài là không rõ ràng vì các nghiên cứu trên người cho thấy các
tác động hành vi thường liên quan đến việc tiếp xúc với một số dung môi. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu nghề nghiệp hạn chế, các tương tác trao đổi
chất và thay đổi tác dụng của toluene không được quan sát thấy ở những công nhân cũng tiếp xúc với các dung môi khác. Các loại toluene ít tinh chế hơn
có chứa benzen. TÔI! toluene cấp kỹ thuật được sử dụng ở nơi có sự tiếp xúc hoặc tiếp xúc của con người, nên phân tích vật liệu để tìm hàm lượng
benzen.
Xylene (dimetylbenzen) đã được thay thế cho benzen trong nhiều hoạt động tẩy nhờn bằng dung môi. Giống như toluene, ba xylene không có đặc tính
gây độc cho tủy của benzen, chúng cũng không liên quan đến bệnh bạch cầu. Xylene là chất ức chế thần kinh trung ương và gây kích ứng da. Các loại
xylene ít tinh chế hơn có chứa benzen. TLV-TWA và TLV-STEI ước tính lần lượt là 100 và 150 ppm.
Các OSHAPEL hiện tại có thể được tìm thấy tại http://www.osha.gov, Bảng Zl.
THUỐC SÂU
Thuốc trừ sâu clo hữu cơ

Các tác nhân này thường được phân thành bốn nhóm: DDT (chlorophenothane) và các chất tương tự của nó, benzen hexachloride, cyclodienes và toxaphenes
(Bảng 56-2). Chúng là các hợp chất aryl, carbonic hoặc dị vòng có chứa các nhóm thế clo. Cá nhân
các hợp chất rất khác nhau về khả năng biến đổi sinh học và khả năng lưu trữ trong các mô; độc tính và lưu trữ không phải lúc nào cũng tương quan.
Chúng có thể được hấp thụ qua da cũng như qua đường hô hấp hoặc đường uống. Tuy nhiên, có sự khác biệt quan trọng về số lượng giữa các dẫn xuất khác
nhau; DDT dạng dung dịch hấp thu qua da kém, trong khi dieldrin hấp thu qua da rất hiệu quả. Thuốc trừ sâu organochlorine phần lớn đã bị bỏ rơi vì chúng
gây ra thiệt hại nghiêm trọng cho môi trường. Hiện nay chúng được biết đến là chất gây rối loạn nội tiết ở động vật và con người. DDT tiếp tục được sử
dụng rất hạn chế để diệt muỗi trong nhà ở các khu vực bị nhiễm bệnh sốt rét ở Châu Phi. Việc sử dụng này đang gây tranh cãi, nhưng nó rất hiệu quả và có
khả năng sẽ được duy trì trong tương lai gần. Dư lượng thuốc trừ sâu organochlorine ở người, động vật và môi trường là những vấn đề lâu dài vẫn chưa
được hiểu đầy đủ.
BẢNG 56-2 Thuốc trừ sâu clo hữu cơ.
ũitmkil Clâỉỉ Hợp chất! Xếp hạng ĨDKÌdly1 *DI?
DOTmdiMlofli DkhlũF&diphefiyl|Ểiíhl(KW1hỉflt iwr 4

ũúũỉ
NelhuryLhlDr Tôi
Ũ,Ị
TeirKNoíodiphenyteĩhđíie lĩŨEl
3 —
tk.ijTM hfiithloridM Arrver-r hexaíhloridr (IĨNC, iicKacnlarNyrlrthrcanrJ 4
LrttđàhÉ 4
CytFodk'ni'i Aldrin Tôi

MÙI
itofdBM 4 Ơ.KB5
Ẹlitldrin Tôi
MK1
Ũ.MŨ1
Heptoíhbt 4
huplimci TũXdpht:nc líùmphrchtr.l 4 -"

Wty lAiriộ' FroMAf fl lí lim doỉigt ItK cl*w h 5W-5OW J. íllỉỉ 4: 5O-5W ttddtaỉ Ỉ < 5-50 moAfl Í5ít Go^lm
Al I wl
: AI1I. Kctpftk khô khan :nig'Yạ.r1.i
1. Độc tính đối với con người— Tính chất độc cấp tính của tất cả các loại thuốc trừ sâu clo hữu cơ ở người là tương tự nhau về chất. Các tác nhân này
can thiệp vào việc khử hoạt tính của kênh natri trong các màng dễ bị kích thích và gây ra sự bắn lặp đi lặp lại nhanh chóng ở hầu hết các tế bào thần kinh.
Vận chuyển ion canxi bị ức chế. Những sự kiện này ảnh hưởng đến quá trình tái cực và tăng cường tính dễ bị kích thích của tế bào thần kinh. Tác dụng
chính là kích thích thần kinh trung ương. Với DDT, run có thể là biểu hiện đầu tiên, có thể tiếp tục co giật trong khi với các hợp chất khác, co giật
thường xuất hiện như dấu hiệu đầu tiên của nhiễm độc. Không có cách điều trị đặc hiệu cho tình trạng say cấp tính và việc điều trị là điều trị triệu
chứng.
Các đặc tính gây ung thư tiềm ẩn của thuốc trừ sâu clo hữu cơ đã được nghiên cứu rộng rãi và kết quả chỉ ra rằng việc sử dụng lâu dài cho động vật
thí nghiệm trong thời gian dài dẫn đến tăng khả năng gây ung thư. Sự gián đoạn con đường nội tiết là cơ chế được đề xuất. Nhiều cơ chế sinh ung thư
xenoestrogen (giống như estrogen) đã được công nhận. Tuy nhiên, cho đến nay, một số nghiên cứu dịch tễ học lớn ở người đã không tìm thấy mối liên quan
đáng kể giữa nguy cơ ung thư và các hợp chất cụ thể hoặc nồng độ trong huyết thanh của các chất chuyển hóa thuốc trừ sâu clo hữu cơ. Kết quả của một
nghiên cứu bệnh chứng được tiến hành để điều tra mối quan hệ giữa dichlorodiphenyldichloroethylene (DDE, chất chuyển hóa chính của DDT) và mức độ DDT
trong mô mỡ ở vú và nguy cơ ung thư vú đã không xác nhận mối liên hệ tích cực. Ngược lại, nghiên cứu gần đây ủng hộ mối liên hệ giữa việc tiếp xúc với
DDT trước tuổi dậy thì và ung thư não. Các nghiên cứu gần đây cũng cho thấy rằng nguy cơ ung thư tinh hoàn và ung thư hạch không Hodgkin tăng lên ở
những người có nồng độ clo hữu cơ cao. Điểm cuối không ung thư cũng được quan tâm. Công việc gần đây liên kết chứng tinh hoàn ẩn và hyposepadias ở trẻ
sơ sinh với mức độ chất chuyển hóa chlordane trong mỡ của mẹ. Những dư lượng này cũng có liên quan đến ung thư tinh hoàn.
2. Độc học môi trường— Thuốc trừ sâu clo hữu cơ được coi là hóa chất khó phân hủy. Sự phân hủy khá chậm khi so sánh với các loại thuốc trừ sâu khác và
sự tích lũy sinh học, đặc biệt là trong các hệ sinh thái dưới nước, đã được ghi nhận đầy đủ. Tính di động của chúng trong đất phụ thuộc vào thành phần
của đất; sự hiện diện của chất hữu cơ tạo điều kiện thuận lợi cho sự hấp phụ của các hóa chất này lên các hạt đất, trong khi sự hấp phụ kém ở đất cát.
Sau khi được hấp phụ, chúng không dễ dàng giải hấp. Các hợp chất này gây ra những bất thường đáng kể trong sự cân bằng nội tiết của các loài động vật và
chim nhạy cảm, bên cạnh tác động bất lợi của chúng đối với con người. Kể từ đầu những năm 1960, khi tác phẩm của Rachel Carson và cuốn sách tiếp theo,
Mùa xuân im lặng, gây chú ý đến vấn đề này, thuốc trừ sâu clo hữu cơ đã được công nhận là chất độc môi trường nguy hiểm. Việc sử dụng chúng bị cấm ở hầu
hết các khu vực pháp lý.

Thuốc trừ sâu lân hữu cơ Những chất này, một số
trong đó được liệt kê trong Bảng 56-3, được sử dụng để chống lại nhiều loại sâu bệnh. Chúng là những loại thuốc trừ sâu hữu ích khi tiếp xúc trực
tiếp với côn trùng hoặc khi được sử dụng làm hệ thống thực vật, trong đó tác nhân được chuyển vào bên trong cây và tác động lên côn trùng ăn cây.
Nhiều giống hiện đang được sử dụng được áp dụng bằng các kỹ thuật phun bao gồm các phương pháp thủ công, máy kéo và trên không. Chúng thường
lan truyền rộng rãi nhờ gió và thời tiết và có thể trôi dạt trên diện rộng. Thuốc trừ sâu lân hữu cơ dựa trên các hợp chất như soman, sarin và
tabun, được phát triển để sử dụng làm khí chiến tranh. Một số hợp chất phospho hữu cơ ít độc hơn được sử dụng trong y học cho người và thú y
dưới dạng thuốc chống ký sinh trùng tại chỗ hoặc toàn thân (xem Chương 7 và 53).
Các hợp chất được hấp thụ bởi da cũng như đường hô hấp và đường tiêu hóa. Quá trình biến đổi sinh học diễn ra nhanh chóng, đặc biệt khi so sánh
với tốc độ quan sát được với thuốc trừ sâu hydrocacbon clo hóa. Storm và các cộng tác viên đã xem xét các giới hạn phơi nhiễm do nghề nghiệp do
hít thở của con người hiện tại và được đề xuất đối với 30 loại thuốc trừ sâu phốt phát hữu cơ (xem Tài liệu tham khảo).
BẢNG 56-3 Thuốc trừ sâu lân hữu cơ.
hợp chất Đánh giá độc tính1 ADla
Azinphos-metyl 5 0,005
clorfenvinphos — 0,002
Diazinon 4 0,002
dichlorvos — 0,004
Dimethoate 4 0,01
Fenitrothion — 0,005
Malathion 4 0,02
Parathion 6 0,005
Parathion-metyl S 0,02
trichlorfon 4 0,01
'Đánh giá độc tính: Liều lượng có thể gây chết người qua đường miệng đối với loại 4 = 50-500 mg/kgr loại 5 = 5-50 mg/kgr và loại 6 = < 5
nrig/kg, không tìm thấy dữ liệu. (Xem Gosselin và tất cả 984.) 2ADI, lượng ăn vào hàng ngày có thể chấp nhận được (mg/kg/ngày).
1. Độc tính ở người—Ở động vật có vú cũng như côn trùng, tác dụng chính của các tác nhân này là ức chế acetylcholinesterase thông qua quá trình
phosphoryl hóa vị trí este. Các dấu hiệu và triệu chứng đặc trưng cho nhiễm độc cấp tính là do ức chế enzym này và tích tụ acetylcholin; một số
tác nhân cũng có hoạt tính cholinergic trực tiếp. Điều trị cụ thể bằng thuốc giải độc và chất đối kháng hữu ích có sẵn. Ngoài ra, tiền xử lý bằng
physostigmine và các hợp chất tác dụng ngắn khác có thể bảo vệ chống lại các loại thuốc trừ sâu này hoặc các chất tương tự khí chiến tranh của
chúng nếu được sử dụng kịp thời. Những ảnh hưởng này và cách điều trị được mô tả trong Chương 7 và 8 của cuốn sách này. Các chức năng nhận thức
và thần kinh bị thay đổi, cũng như các triệu chứng tâm lý có thời gian thay đổi, có liên quan đến việc tiếp xúc với các loại thuốc trừ sâu này.
Hơn nữa, có một số dấu hiệu cho thấy có sự liên quan giữa hoạt động arylesterase thấp với các phức hợp triệu chứng thần kinh ở các cựu chiến binh
trong Chiến tranh vùng Vịnh.
Ngoài việc—và độc lập với—sự ức chế acetylcholinesterase, một số tác nhân này có khả năng phosphoryl hóa một loại enzyme khác có trong mô thần
kinh, được gọi là esterase mục tiêu bệnh lý thần kinh (NTE). Điều này dẫn đến quá trình khử myelin dần dần của các dây thần kinh dài nhất. Liên
quan đến tê liệt và thoái hóa sợi trục, tổn thương này đôi khi được gọi là bệnh đa dây thần kinh bị trì hoãn do este phốt pho hữu cơ (OPIDP).
Bệnh thần kinh trung ương và autonomii bị trì hoãn có thể xảy ra ở một số bệnh nhân bị ngộ độc. Gà mái đặc biệt nhạy cảm với các đặc tính này và
đã tỏ ra rất hữu ích trong việc nghiên cứu cơ chế bệnh sinh của tổn thương và để xác định các dẫn xuất phospho hữu cơ có khả năng gây độc thần
kinh. Không có điều trị cụ thể cho độc tính NTE.
Ở người, độc tính thần kinh sợi trục mãn tính tiến triển đã được quan sát thấy với triorthocresyl phosphate (TOCP), một hợp chất phospho hữu
cơ không diệt côn trùng. Nó cũng được cho là xảy ra với thuốc trừ sâu dichlorvos, trichlorfon, leptophos, methamidophos, mipafox, trichloronat,
và những loại khác. Bệnh viêm đa dây thần kinh thường bắt đầu với cảm giác nóng rát và ngứa ran, đặc biệt là ở bàn chân, với sự yếu cơ xảy ra
vài ngày sau đó. Những khó khăn về cảm giác và vận động có thể kéo dài đến chân và tay. Dáng đi bị ảnh hưởng và có thể xuất hiện chứng mất điều
hòa. Hệ thống thần kinh trung ương và những thay đổi tự chủ có thể phát triển muộn hơn. Không có phương pháp điều trị cụ thể cho dạng nhiễm độc
thần kinh chậm này. Tiên lượng lâu dài của ức chế NTE rất khác nhau. Các báo cáo về loại bệnh thần kinh này (và các độc tính khác) ở công nhân
sản xuất thuốc trừ sâu và người phun thuốc trừ sâu trong nông nghiệp đã được công bố (xem Tài liệu tham khảo).
Quan sát lâm sàng gần đây cũng đã xác định một hội chứng trung gian ở bệnh nhân ngộ độc organophosphate nặng. Hội chứng này được đặc trưng
bởi sự thất bại dẫn truyền thần kinh cơ, và suy tim điển hình hơn của nicotinic hơn là muscarinic.
ngộ độc. Suy nhược thần kinh cơ tiến triển dẫn đến yếu cơ hô hấp và cuối cùng dẫn đến tử vong. Các bất thường về sinh lý rất phức
tạp nhưng liên quan đến sự giảm dần hiệu quả dẫn truyền của khớp nối thần kinh cơ. Bệnh nhân phát triển hội chứng trung gian này có
nguy cơ cao bị suy tim và có thể phải thở máy. Do ngộ độc phospho hữu cơ thường xảy ra ở những nơi kém phát triển hơn trên thế
giới, nơi nguồn lực y tế rất hạn chế, nên sự phát triển của hội chứng trung gian thường là một biến chứng gây chết người. Nó không
được điều trị hiệu quả bằng quy trình quản lý thông thường đối với ngộ độc thuốc trừ sâu organophosphate.
2. Độc tính môi trường—Thuốc trừ sâu lân hữu cơ không được coi là thuốc trừ sâu khó phân hủy. Chúng tương đối không ổn định và bị
phân hủy trong môi trường do quá trình thủy phân và quang phân. Là một loại chúng được coi là có tác động lâu dài nhỏ đối với môi
trường, mặc dù chúng có tác động cấp tính đối với sinh vật.
thuốc trừ sâu carbamate
Các hợp chất này (Bảng 56-4) ức chế acetylcholinesterase bằng cách carbamoyl hóa vị trí este. Do đó, chúng có các đặc tính độc hại
liên quan đến sự ức chế enzym này như được mô tả đối với thuốc trừ sâu phospho hữu cơ. Tuy nhiên, như được mô tả trong Chương 7
và 8, sự gắn kết tương đối yếu, sự phân ly xảy ra sau vài phút đến vài giờ và các tác dụng lâm sàng có thời gian ngắn hơn so với
các tác dụng quan sát được với các hợp chất phospho hữu cơ. Sự tái hoạt động tự phát của cholinesterase nhanh hơn sau khi bị ức
chế bởi carbamate. Chỉ số điều trị, tỷ lệ giữa liều gây độc nghiêm trọng hoặc tử vong với liều gây nhiễm độc nhẹ, lớn hơn với
cacbamat so với với các tác nhân phốt pho hữu cơ. Mặc dù cách tiếp cận lâm sàng đối với ngộ độc carbamate tương tự như đối với
organophosphates, việc sử dụng pralidoxime không được khuyến cáo.
BẢNG 56-4 Thuốc trừ sâu nhóm carbamat.
hợp chất Đánh giá độc tính1 ADI2
Aldicarb Õ 0,005
aminocarb 5 —
Carbaryl 0,01
cacbofuran 4 5 0,01
đimetan 4 —
Đimetilan 4 —
biệt lập 5 —
methomyl 5 Tôi
Propoxur 4 0,02
kim tự tháp 4 ■■—
5 —
pyrolan
Zectran 5 —
'Đánh giá độc tính: Liều lượng gây chết người bằng đường uống của humaÊì có thể xảy ra đối với loại 4 = 50-500 mg/kgr loại 5 = 5-50 mg/kg và loại 6 = < 5 mg/kg. (Xem Gosselin và
J, 1984.)
2ADlr lượng ăn vào hàng ngày có thể chấp nhận được (mg/kg/ngày), không tìm thấy dữ liệu.
Carbamate được coi là thuốc trừ sâu không bền. Họ chỉ gây ra một tác động nhỏ đến môi trường.
thuốc trừ sâu thực vật
Thuốc trừ sâu có nguồn gốc từ các nguồn tự nhiên bao gồm nicotin, rotenone và pyrethrum. Nicotine thu được từ lá khô của Nicotiana
tabacum và N rustica. Nó được hấp thu nhanh chóng từ bề mặt niêm mạc; alkaloid tự do, nhưng không phải là muối,
được hấp thụ dễ dàng từ da. Nicotine phản ứng với thụ thể acetylcholine của màng sau khớp thần kinh (hạch giao cảm và phó giao cảm, khớp nối thần kinh cơ), dẫn
đến khử cực màng. Liều độc gây ra sự kích thích nhanh chóng sau đó là phong tỏa đường truyền. Những hành động này được mô tả trong Chương 7. Việc điều trị
hướng tới việc duy trì các dấu hiệu sinh tồn và ức chế co giật. Các chất tương tự nicotin (neonicotinoids) đã được phát triển để sử dụng làm thuốc trừ sâu
trong nông nghiệp và đã bị cáo buộc có vai trò trong sự sụp đổ của đàn ong.
Rotenone (Hình 56-1) được lấy từ Derris elliptica, D mallaccensis, Lonchocarpus utilis, và Lurucu. Việc uống rotenone gây kích ứng đường tiêu hóa. Viêm kết
mạc, viêm da, viêm họng và viêm mũi cũng có thể xảy ra. Điều trị là triệu chứng.
HÌNH 56-1 Cấu trúc hóa học của một số loại thuốc diệt cỏ và thuốc trừ sâu được lựa chọn.
Pyrethrum bao gồm sáu este diệt côn trùng đã biết: pyrethrin I (Hình 56-1), pyrethrin II, cinerin I, cinerin Iljasmolii I, andjasmolin II. Pyrethroid tổng
hợp chiếm tỷ lệ ngày càng tăng trong việc sử dụng thuốc trừ sâu trên toàn thế giới. Pyrethrum ma] được hấp thụ sau khi hít hoặc uống. Khi được hấp thụ với số
lượng đủ, vị trí chính của tác dụng độc hại là kích thích thần kinh trung ương, co giật và tê liệt uốn ván có thể xảy ra. Các kênh natri, canxi và clorua có
cổng điện áp được coi là mục tiêu, cũng như các thụ thể benzodiazepine loại ngoại vi. Điều trị phơi nhiễm thường hướng đến việc kiểm soát các triệu chứng.
Thuốc chống co giật không có hiệu quả nhất quán. Chất chủ vận kênh clorua, ivermectin, được sử dụng, cũng như pentobarbital và mephenesin. Các pyrethroid gây
kích ứng mạnh cho mắt, da và cây hô hấp. Chúng có thể gây ra bệnh hen suyễn kích ứng và có khả năng gây ra hội chứng rối loạn chức năng đường thở phản ứng (RADS)
và thậm chí là sốc phản vệ. Các thương tích phổ biến của mos được báo cáo ở người là do các tác động gây dị ứng và kích ứng của chúng
trên đường hô hấp và da. Dị cảm da đã được quan sát thấy ở những công nhân phun pyrethroid tổng hợp. Việc sử dụng pyrethroid tổng hợp dai dẳng để
tiêu diệt côn trùng trên máy bay đã gây ra các vấn đề về hô hấp và da cũng như một số bệnh thần kinh ở tiếp viên hàng không và các công nhân máy
bay khác. Phơi nhiễm nghề nghiệp nghiêm trọng với pyrethroid tổng hợp ở Trung Quốc dẫn đến những ảnh hưởng rõ rệt đối với CNS, bao gồm cả co giật.
Các biểu hiện độc hại khác chưa được báo cáo trước đây đã được biểu hiện ở những người tiếp xúc với pyrethrin.
THUỐC CỎ
Thuốc diệt cỏ Chlorophenoxy

Axit 2,4-Dichlorophenoxyacetic (2,4-D), axit 2,4,5-trichlorophenoxyacetic (2,4,5-T), và muối và este của chúng đã được sử dụng làm thuốc diệt cỏ để
tiêu diệt cỏ dại (Hình 56 -1). Các hợp chất này có độc tính cấp tính đối với con người tương đối thấp. Tuy nhiên, mặc dù có mức độ nguy hiểm cấp
tính thấp, nhưng chúng lại gây độc tính nghiêm trọng lâu dài cho con người và môi trường. 2,4-D vẫn được sử dụng rộng rãi trong thương mại và
trong nước để kiểm soát cỏ dại. 2,4,5-T có công dụng tương tự nhưng được kết hợp khét tiếng với chất độc màu da cam, được sử dụng làm chất khai
quang trong cuộc xung đột ở Việt Nam. Chất độc da cam bị nhiễm 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (một chất gây ung thư mạnh ở động vật và có khả
năng gây ung thư ở người) và các hợp chất polychlorinated độc hại, dai dẳng và không mong muốn khác. Khi phát hiện ra độc tính này, Bộ Nông nghiệp
Hoa Kỳ đã hủy đăng ký thuốc trừ sâu trong nước đối với thuốc diệt cỏ trichlorophenoxy và các hợp chất này không còn được sử dụng nữa. Tuy nhiên,
các hợp chất khác, ít được nghiên cứu kỹ lưỡng, ví dụ, xanthenes clo hóa, có mặt trong cả thuốc diệt cỏ dichlorophenoxy và trichlorophenoxy (xem
bên dưới).
ở người, 2,4-D với liều lượng lớn có thể gây hôn mê và giảm trương lực cơ toàn thân. Hiếm khi, yếu cơ và giảm trương lực rõ rệt có thể kéo
dài trong vài tuần, ở động vật thí nghiệm, các dấu hiệu rối loạn chức năng gan và thận cũng đã được báo cáo với thuốc diệt cỏ chlorphenoxy. Một số
nghiên cứu dịch tễ học do Viện Hủy bỏ Quốc gia Hoa Kỳ thực hiện đã xác nhận mối liên hệ nhân quả giữa 2,4-D và ung thư hạch không Hodgkin. Tuy
nhiên, bằng chứng về mối liên hệ nhân quả với sarcoma mô mềm được coi là không rõ ràng.
Dichlorophenoxy và các chất diệt cỏ có liên quan đã được phát hiện có chứa và tạo ra dimethylnitrosamine (N nitrosodimethylamine; NDMA), một
chất gây ung thư mạnh ở người, trong quá trình biến đổi môi trường cũng như khử trùng nước không dùng clo. Các nghiên cứu của Môi trường Canada
và các nghiên cứu khác đã đặt câu hỏi về việc sử dụng hợp chất này vì ô nhiễm watei.
Các nghiên cứu về các hợp chất diệt cỏ hình thành nitrosamine có liên quan đã đặt ra câu hỏi về tính phù hợp của các hợp chất này đối với việc kiểm
soát cỏ dại nói chung. Tuy nhiên, do giá trị kinh tế rất cao của thuốc diệt cỏ đối với cộng đồng nông nghiệp, các quyết định dài hạn về việc sử dụng
chúng đã bị trì hoãn.
Glyphosate
Glyphosate (N-[phosphonomethyl]glycine, Hình 56-1), thành phần chính trong Roundup, hiện là chất diệt cỏ được sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới.
Nó hoạt động như một chất diệt cỏ tiếp xúc và được hấp thụ qua lá và rễ cây. Nó thường được pha chế với chất hoạt động bề mặt để tăng cường tác
dụng dự định của nó đối với các loại cây độc hại. Bởi vì nó không chọn lọc, nó có thể làm hỏng các loại cây trồng quan trọng và cây cảnh mong muốn
ngay cả khi được sử dụng theo chỉ dẫn. Do đó, các loại cây biến đổi gen như đậu tương, ngô và bông có khả năng kháng glyphosate đã được phát
triển và cấp bằng sáng chế. Chúng được trồng rộng rãi trên khắp thế giới. Hầu hết tất cả các cây đậu tương và nhiều cây ngô được trồng ngày nay
đều thuộc loại kháng glyphosate. Những loại cây trồng biến đổi gen (GMO) này được trồng từ hạt giống đã được cấp bằng sáng chế và có giá trị kinh
tế to lớn đối với người trồng trọt^ góp phần cung cấp lương thực một cách có ý nghĩa. Tuy nhiên, trong một số khu vực tài phán, việc sử dụng chúng
gây nhiều tranh cãi. Mặc dù không có bằng chứng cho thấy cây trồng biến đổi gen là độc hại hoặc nguy hiểm đối với người hoặc động vật, nhưng tác
động nông nghiệp lâu dài của việc sử dụng rộng rãi thuốc diệt cỏ glyphosate đối với cây trồng kháng thuốc vẫn còn phải được xác định. Ngoài ra, tác
động của việc loại bỏ cỏ dại hiệu quả đối với nguồn cung cấp thực phẩm và môi trường sống của các loài côn trùng quan trọng, chẳng hạn như ong và
một số loài chim di cư là một nguồn gây lo ngại ngày càng tăng.
Do sự sẵn có và sử dụng rộng rãi của loại thuốc diệt cỏ này, tình trạng ngộ độc chất hoạt động bề mặt glyphosate là phổ biến. Nhiều trường hợp
nuốt phải và báo cáo về ngộ độc được quan sát là từ các nước đang phát triển, nơi mà việc tự tử bằng thuốc trừ sâu là phổ biến. Nhiều vết thương
nhẹ, nhưng một số vụ ngộ độc nghiêm trọng và gây chết người đã được báo cáo. Glyphosate là một chất gây kích ứng da và mắt đáng kể. Khi ăn phải nó
có thể gây xói mòn thực quản nhẹ đến trung bình. Nó cũng gây viêm phổi hít và suy thận. Đã có một số báo cáo về kết quả gây quái thai ở những công
nhân xử lý và sử dụng glyphosate, nhưng bằng chứng dịch tễ học không rõ ràng. Ngày càng có nhiều tài liệu về quản lý ngộ độc cấp tính glyphosate.
Điều trị là triệu chứng và không có phác đồ cụ thể nào được chỉ định. Chạy thận nhân tạo đã được sử dụng thành công trong trường hợp suy thận.
Mặc dù glyphosate dường như ít tồn tại và ít độc tính hơn so với các loại thuốc diệt cỏ khác, nhưng các công thức thương mại thường chứa
chất hoạt động bề mặt và các hợp chất hoạt động khác làm phức tạp thêm độc tính của sản phẩm. Một số tác dụng độc hại có liên quan đến vật liệu chất
hoạt động bề mặt.
Thuốc diệt cỏ Bipyridyl Paraquat là
chất quan trọng nhất của nhóm này (Hình 56-1). Cơ chế hoạt động của nó được cho là giống nhau ở thực vật và động vật và liên quan đến quá trình
khử đơn điện tử của thuốc diệt cỏ thành các gốc tự do. Nuốt phải (vô tình hoặc tự tử) là một trong những vụ ngộ độc thuốc trừ sâu nghiêm trọng nhất
và có khả năng gây tử vong. Nhiều trường hợp phơi nhiễm nghiêm trọng xảy ra ở các nước đang phát triển, nơi có nguồn lực điều trị hạn chế.
Paraquat tích lũy từ từ trong phổi bằng một quá trình tích cực và gây phù phổi, viêm phế nang và xơ hóa tiến triển. Nó có thể ức chế superoxide
dismutase, dẫn đến độc tính oxy gốc tự do nội bào.

Ở người, các dấu hiệu và triệu chứng đầu tiên sau khi tiếp xúc qua đường miệng là nôn ra máu và phân có máu. Tuy nhiên, trong vòng
vài ngày, độc tính chậm xảy ra, với suy hô hấp và sự phát triển của phù phổi xuất huyết sung huyết kèm theo sự tăng sinh tế bào lan rộng.
Trong giai đoạn cấp, cần thận trọng sử dụng oxy để chống khó thở hoặc tím tái, vì có thể làm nặng thêm các tổn thương ở phổi. Tổn thương
gan, thận hoặc cơ tim có thể phát triển. Khoảng thời gian giữa khi ăn và chết có thể là vài tuần.
Do độc tính phổi xảy ra muộn, nên việc cố định paraquat ngay lập tức để ngăn chặn sự hấp thụ là rất quan trọng. Các chất hấp phụ (ví
dụ như than hoạt tính, đất Fuller) thường xuyên được sử dụng để liên kết paraquat và giảm thiểu sự hấp thụ của nó. Rửa dạ dày không được
khuyến cáo vì nó có thể thúc đẩy hít từ dạ dày vào phổi. Sau khi paraquat được hấp thụ, điều trị thành công trong ít hơn 50% trường hợp.
Theo dõi nồng độ paraquat trong huyết tương và nước tiểu rất hữu ích để đánh giá tiên lượng. Quét CT cũng đã được sử dụng để theo dõi
các tổn thương phổi khi chúng phát triển và giúp tiên lượng. Giai đoạn tăng sinh phổi bắt đầu 1-2 tuần sau khi uống paraquat. Mặc dù một
số báo cáo chỉ ra một số thành công với lọc máu, chạy thận nhân tạo và lọc máu hiếm khi thay đổi diễn biến lâm sàng. Nhiều phương pháp đã
được sử dụng để làm chậm hoặc ngăn chặn quá trình xơ hóa phổi tiến triển.
Thuốc ức chế miễn dịch sử dụng corticosteroid và cyclophosphamide được áp dụng rộng rãi, nhưng bằng chứng về hiệu quả còn yếu. Các chất
chống oxy hóa như acetylcystein và salicylate có thể có lợi thông qua các hoạt động ức chế nhân tố kappa B, loại bỏ gốc tự do, chống viêm
và nhân tố hạt nhân. Tuy nhiên, không có thử nghiệm trên người được công bố. Tỷ lệ trường hợp tử vong cao ở tất cả các trung tâm mặc dù
có sự khác biệt lớn trong điều trị. Bệnh nhân cần được theo dõi và điều trị suy hô hấp và suy thận kéo dài nếu họ sống sót qua giai đoạn
ngộ độc cấp tính.
CÁC CHẤT Ô NHIỄM MÔI TRƯỜNG
Polychlorinated & Polybrominated Biphenyls

Các hợp chất biphenyl được halogen hóa cao, có các đặc tính mong muốn để cách nhiệt, chống cháy và nhiều công dụng khác, đã được sản xuất
với số lượng lớn vào giữa thế kỷ 20. Số lượng được sản xuất và sự phân tán gần như phổ biến của các vật liệu mà chúng được kết hợp đã
tạo ra một vấn đề môi trường to lớn. Cả biphenyl clo hóa và brom hóa đều nguy hiểm với môi trường và độc hại đáng kể, hiện đã bị cấm sử
dụng.
Các biphenyl polychlorin hóa (PCB, biphenyl coplanar) được sử dụng làm chất lỏng điện môi và truyền nhiệt, dầu bôi trơn, chất hóa
dẻo, chất mở rộng sáp và chất chống cháy. Việc sử dụng và sản xuất công nghiệp của chúng ở Hoa Kỳ đã bị chấm dứt vào năm 1977. Các sản phẩm
clo hóa được sử dụng thương mại thực sự là hỗn hợp của các chất đồng phân PCB và chất tương đồng chứa 12-68% clo. Những hóa chất này
rất ổn định, ưa mỡ cao, chuyển hóa kém và rất bền với sự suy thoái của môi trường; do đó chúng tích lũy sinh học trong chuỗi thức ăn.
Thực phẩm là nguồn dư lượng PCB chính ở người. Sự tích tụ PCB trong các loài cá khiến Canada và Hoa Kỳ không hạn chế đánh bắt cá
thương mại và hạn chế tiêu thụ cá từ Ngũ Đại Hồ ở Bắc Mỹ (xem Tích lũy sinh học trong hộp & Khuếch đại sinh học, trước đó). Ngoài ra, ô
nhiễm khu công nghiệp lớn, đổ rác bất hợp pháp, di cư từ các khu vực chất thải nguy hại và các nguồn quy mô lớn khác, và việc sử dụng rộng
rãi PCB trong máy biến áp điện đã dẫn đến nhiều khu vực ô nhiễm cục bộ và con người bị phơi nhiễm. Rò rỉ chất lỏng điện môi của máy biến
áp ở các khu vực lân cận và sân sau đã gây ra một số lượng đáng kể các sự kiện phơi nhiễm PCB nghiêm trọng nhưng mang tính cục bộ cao.
Có rất nhiều báo cáo về sự phơi nhiễm của một lượng lớn dân số với PCB. Phơi nhiễm nghiêm trọng với PCB—kéo dài nhiều tháng—xảy ra ở
Nhật Bản vào năm 1968 do dầu ăn bị nhiễm chất trung gian truyền có chứa PCB (bệnh Yushc). Một đợt bùng phát tương tự có tên là bệnh
Yucheng xảy ra cùng thời điểm ở Đài Loan. Ảnh hưởng đến thai nhi và sự phát triển của con cái của phụ nữ bị ngộ độc đã được báo cáo. Hiện
nay người ta đã biết rằng dầu ăn bị ô nhiễm không chỉ chứa PCB mà còn cả dibenzofurans polychlorin hóa (PCDF) và quaterphenyl polychlorin
hóa (PCQ). Tôi có khả năng rằng các tác động ban đầu do PCB gây ra thực sự là do hỗn hợp các chất gây ô nhiễm gây ra. Công nhân tiếp xúc
nghề nghiệp với PCB phát triển các vấn đề về da liễu bao gồm mụn trứng cá, viêm nang lông, ban đỏ, khô da, phát ban, tăng sừng hóa và tăng
sắc tố. Một số bất thường về gan đã được tìm thấy trong ngộ độc PCB, và huyết tương;- chất béo trung tính tăng cao.
Thông tin về ảnh hưởng của PCB đối với sinh sản và phát triển đang được tích lũy. Thuốc trừ sâu halogen hóa là chất gây rối loạn nội
tiết mạnh và có mối lo ngại rộng rãi về tác dụng estrogen kéo dài của các hóa chất này. Tác động bất lợi đến sinh sản của PCB đã được tìm
thấy trong nhiều nghiên cứu trên động vật. Tác động gây quái thai trực tiếp ở người chưa được thiết lập: các nghiên cứu ở công nhân và
dân số nói chung tiếp xúc với PCB ở mức độ trung bình hoặc rất cao vẫn chưa được kết luận. Một số tác dụng phụ về hành vi ở trẻ sơ sinh
đã được báo cáo. Mối liên hệ giữa việc tiếp xúc với PCB trước khi sinh và sự thiếu hụt chức năng trí tuệ thời thơ ấu đã được mô tả đối
với những đứa trẻ được sinh ra từ những bà mẹ đã ăn một lượng lớn cá bị ô nhiễm. Các nghiên cứu dịch tễ học đã chứng minh sự gia tăng các
loại ung thư khác nhau bao gồm ung thư hắc tố, ung thư vú, tuyến tụy và tuyến giáp. Những phát hiện này và các nghiên cứu trên động vật
đã cung cấp đủ cơ sở để IARC phân loại một số PCB đồng phẳng là loại 1, chất gây ung thư cho con người, trong tập 100 của các chuyên khảo
của IARC. Bạn có thể tìm thấy 1 tờ thông tin toàn diện của EPA về PCB tại http://www.epa.gov/epawaste/hazard/tsd/pcbs/index.htm.
Các biphenyl polybrom hóa (PBB) và este của chúng (PBDE) có chung nhiều tính chất bền vững độc hại và gây hại cho môi trường của PCB.
Chúng được giới thiệu là chất chống cháy vào những năm 1950 và đã được sử dụng với số lượng lớn kể từ thời điểm đó. Các biphenyl không
còn được sản xuất và có thể không còn được sử dụng, nhưng các este biphenyl vẫn được sử dụng làm chất chống cháy trong nhựa dùng cho
giường và bọc ô tô. Ô nhiễm chất chống cháy PBB đã lan rộng ở khu vực Great Lakes, dẫn đến một lượng lớn
tiếp xúc với người dân. PBB được coi là IARC loại 2a: chất gây ung thư huma có thể xảy ra. PDBE không được phân loại. Có thể tìm thấy tờ thông
tin kỹ thuật của EPA về PBB và PBDEs Í http://www2.epa.gov/fedfac/technical-fact-sheet-polybrominated-diphenyl ethers-pbdes-and-polybrominated-
biphenyls- pbbs.
Dibenzo -p-dioxin polychlorinated dibenzo-p-dioxin (PCDD), hay dioxin, là một nhóm các đồng loại halogen hóa trong đó tetrachl orodibenzodi oxi
n (TCDD) đã được nghiên cứu cẩn thận nhất. Có một nhóm lớn các hợp chất giống dioxin, bao gồm dibenzofurans polychlorin hóa (PCDF) và biphenyl đồng
phẳng. Trong khi PCB được sử dụng thương mại thì PCDD và PCDF là những sản phẩm phụ không mong muốn xuất hiện trong môi trường và trong các sản
phẩm được sản xuất dưới dạng chất gây ô nhiễm do quá trình đốt cháy được kiểm soát không đúng cách. Chúng cũng được tạo ra khi xảy ra hiện tượng
nóng bất ngờ đến nhiệt độ trên 600° c như sét đánh hoặc cháy điện trong máy biến áp chứa PCB. Giống như PCB, các hóa chất này rất ổn định và ưa mỡ
cao. Chúng được chuyển hóa kém và rất ít bị suy thoái do môi trường. Một số giai đoạn ô nhiễm môi trường nghiêm trọng liên quan đến dioxin và
furan từ các khu công nghiệp đã xảy ra. Các ấn phẩm gần đây đã chứng minh tỷ lệ mắc các bệnh mãn tính tiếp theo (ví dụ: tiểu đường, hội chứng chuyển
hóa và béo phì) tăng cao ở những người bị phơi nhiễm. Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm về nồng độ TCDD trong máu và các chất chuyển hóa havi
của nó đã cung cấp cái nhìn sâu sắc về sự tồn tại và chuyển hóa của các chất gây ô nhiễm.
Ở động vật thí nghiệm, TCDD đã tạo ra nhiều tác dụng độc hại. Hội chứng suy mòn (giảm cân nghiêm trọng kèm theo giảm khối lượng cơ và mô mỡ),
teo tuyến ức, thay đổi biểu bì, nhiễm độc gan, nhiễm độc miễn dịch, ảnh hưởng đến sinh sản và phát triển, quái thai và gây ung thư đã được tạo ra.
Các tác động được quan sát thấy ở những công nhân tham gia sản xuất 2,4,5-T (và do đó có lẽ đã tiếp xúc với TCDD) bao gồm viêm da tiếp xúc và bệnh
chloracne. Ở những bệnh nhân nhiễm độc TCDD nghiêm trọng, chloracne rời rạc có thể là 0111; biểu hiện.
Sự hiện diện của TCDD trong 2,4,5-T, tên thương mại là Silvex, được cho là nguyên nhân gây ra các độc tính humai khác liên quan đến thuốc
diệt cỏ. Có bằng chứng dịch tễ học về mối liên quan giữa phơi nhiễm nghề nghiệp với thuốc diệt cỏ phenoxy và tỷ lệ mắc ung thư hạch không Hodgkin
quá mức. Chất gây ô nhiễm TCDD trong thuốc diệt cỏ thesi dường như đóng một vai trò trong một số bệnh ung thư như sarcoma mô mềm, ung thư phổi,
u lympho Hodgkin và các bệnh khác. TCDD được coi là IARC loại 1, được biết là chất gây ung thư ở người. Các hợp chất halogen hóa khác thuộc loại
này hiện không được phân loại theo khả năng gây ung thư; chúng được liệt kê là IARC loại 3.
Hợp chất perflo hóa (PFC)

Hóa chất hydrocacbon flo hóa đã được quan tâm thương mại từ giữa thế kỷ 20. Công dụng của chúng bao gồm các vật liệu làm mát trong hệ thống điều
hòa không khí; chất mang ôxy nhân tạo trong nghiên cứu lâm sàng thực nghiệm; và lớp phủ chống nhiệt, vết bẩn và chống dính cho dụng cụ nấu nướng,
vải và các vật liệu khác. Fluorocarbon được sản xuất với số lượng rất lớn và đã trở nên phổ biến trong môi trường. Sau đó, rõ ràng là sự di chuyển
của fluorocarbon có trọng lượng phân tử thấp hơn vào tầng đối lưu có tác động xấu đến tầng ôzôn bảo vệ, chúng đã bị cấm sử dụng. Các hợp chất có
trọng lượng phân tử cao hơn, chứa nhiều flo hơn, hiện được gọi là các chất perflo hóa (ví dụ, Teflon), vẫn được sử dụng rộng rãi. Giống như các
hydrocacbon được clo hóa nhiều và brom hóa, tính hữu dụng thương mại của chúng rất phức tạp do nhận ra các tác động bất lợi đối với môi trường và
nghi ngờ gây độc cho con người giống với một số phẩm chất bất lợi của các hydrocacbon halogen hóa khác. Một tài liệu tham khảo hữu ích là tờ thông
tin của Trung tâm Kiểm soát Dịch bệnh (CDC) về PFC. Nó được tìm thấy tại http://www.cdc.gov/biomonitoring/pdf/PFCs_FactSheet.pdf.
1. Độc học ở người—Mối quan tâm về độc tính của PFC tập trung vào các đặc tính estrogen của chúng và sự tích lũy và tồn tại lâu dài ở người. Con
người tiếp xúc với các hợp chất perfluoro diễn ra thông qua ăn uống và hít phải. Vì các hợp chất này xâm nhập vào chuỗi thức ăn và nguồn nước và
tồn tại dai dẳng, nên việc ăn phải các sản phẩm nước và thực phẩm bị ô nhiễm là nguồn tích tụ chính của con người. Thời gian bán hủy của PFOA ở
người được ước tính là khoảng 3 năm. Là một chất hóa học dai dẳng và là chất gây rối loạn nội tiết, có khả năng nó có một số tác động bất lợi lâu
dài đối với chức năng sinh sản, tăng sinh tế bào và các cơ chế cân bằng nội môi khác của tế bào. Một số PFC (nhưng không phải là hợp chất perfluoro
có nguồn gốc từ PFOA) đã được phát hiện là chất tăng sinh tế bào ung thư vú. Tuy nhiên, một nghiên cứu dịch tễ học lớn} gần đây đã chứng minh mối
liên quan có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ PFOA trong huyết thanh cao và rất cao ở công nhân và ung thư thận, và có thể là ung thư tuyến tiền liệt,
ung thư buồng trứng và ung thư hạch không Hodgkin. Cũng có thể có mối liên hệ khiêm tốn với sự gia tăng cholesterol và những bất thường về acid
uric. Cuối cùng, rối loạn phổi cấp tính, sốt khói polymer, là do quá trình nhiệt phân PFOA gây ra. Giống như sốt khói kim loại, được thấy ở thợ hàn
do sốt khói polyme hóa hơi cadmium khởi phát cấp tính vài giờ sau khi tiếp xúc với PFOA hóa hơi và có thể gây suy hô hấp nghiêm trọng. Sự khởi đầu
của các triệu chứng toàn thân, khó chịu, ớn lạnh và sốt, và suy hô hấp là đặc trưng của sốt khói. Trong khi sốt khói polyme thường nhẹ và tự khỏi,
phù phổi không do tim đã xảy ra. Bất cứ khi nào PFOA được nung nóng trên 350-400° c, khói độc có khả năng gây sốt khói polyme sẽ tỏa ra. Dụng cụ
nấu ăn gia đình quá nóng hoặc vải tráng phủ bị cháy có nguy cơ này.
Các tác động khác đối với con người không được xác định rõ ràng, mặc dù các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy tác dụng độc đối với chức
năng miễn dịch, gan và nội tiết, đồng thời làm tăng khối u và tử vong ở trẻ sơ sinh. Bạn có thể tìm thấy tờ thông tin hữu ích của Hiệp hội Ung thư
Hoa Kỳ về chủ đề này tại http://www.Cancer.org/Cancer/Cancercauses/othercarcinogens/athome/teflon-and-perfluorooctanoic-acid—pfoa .
2. Độc học môi trường— Các hợp chất perfluoro là các hóa chất môi trường khó phân hủy có tác động môi trường rộng lớn.
PFOA và các hợp chất liên quan hiện được tìm thấy rộng rãi trong nước, đất và nhiều loài sống trên cạn và các loài chim. Các sinh vật dưới nước
đã tích lũy lượng PFC đáng kể. Một đánh giá rủi ro sâu rộng đối với các hóa chất perfluoro có bia do Môi trường Canada thực hiện và các hướng dẫn
đã được phát triển để quản lý PFOA và các hợp chất liên quan. Những thứ này có thể được tìm thấy
tại http://www.ec.gc.ca/ese-ees/default.asp?langÊn&n=451C95ED-l.
Các chất gây rối loạn nội tiết Như đã
mô tả ở trên, các tác động nguy hiểm tiềm ẩn của một số hóa chất trong môi trường đang nhận được sự quan tâm đáng kể vì các đặc tính giống như
estrogen hoặc kháng androgen của chúng. Các hợp chất ảnh hưởng đến chức năng tuyến giáp cũng đáng quan tâm. Kể từ năm 1998, quá trình ưu tiên, sàng
lọc và thử nghiệm các hóa chất cho những hành động như vậy đã được phát triển trên toàn thế giới. Những hóa chất này bắt chước, tăng cường hoặc ức
chế hoạt động của nội tiết tố. Chúng bao gồm một số thành phần planl (phytoestrogen) và một số mycoestrogen cũng như hóa chất công nghiệp, tác nhân
clo hữu cơ bền (ví dụ DDT), PCB và chất chống cháy brom hóa. Mối quan tâm tồn tại do sự ô nhiễm môi trường thi ngày càng tăng của chúng, sự xuất hiện
của tích lũy sinh học và khả năng gây độc của chúng. Chỉ riêng các thử nghiệm trong ống nghiệm là không đáng tin cậy cho các mục đích quản lý và các
nghiên cứu trên động vật được coi là không thể thiếu. Người ta đã quan sát thấy các phản ứng nội tiết biến đổi ở loài bò sát và động vật không xương
sống ở biển. Tuy nhiên, ở người, mối quan hệ nhân quả giữa việc tiếp xúc với một tác nhân môi trường cụ thể và ảnh hưởng xấu đến sức khỏe do điều hòa
nội tiết chưa được thiết lập đầy đủ. Các nghiên cứu dịch tễ học về quần thể tiếp xúc với nồng độ cao hơn của hóa chất môi trường gây rối loạn nội
tiết đang được tiến hành. Có dấu hiệu cho thấy ung thư vú và ung thư sinh sản khác tăng lên ở những bệnh nhân này. Thận trọng chỉ ra rằng nên giảm
tiếp xúc với các hóa chất môi trường gây rối loạn chức năng nội tiết.
amiang
Amiăng ở nhiều dạng đã được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp hơn 100 năm. Tất cả các dạng amiăng đã được chứng minh là gây ra bệnh xơ phổi tiến
triển (bệnh bụi phổi amiăng), ung thư phổi và ung thư trung biểu mô. Mọi dạng amiăng, kể cả amiăng chrysotile, đều làm gia tăng bệnh ung thư phổi và
ung thư trung biểu mô. Ung thư phổi xảy ra ở những người tiếp xúc với nồng độ chất xơ thấp hơn nhiều so với nồng độ gây ra bệnh bụi phổi amiăng. Các
nghiên cứu quy mô rất lớn về công nhân cách nhiệt đã chỉ ra rằng hút thuốc lá và tiếp xúc với radon con gái làm tăng tỷ lệ mắc bệnh ung thư phổi do
amiăng gây ra theo kiểu hiệp đồng. Tiếp xúc với amiăng và hút thuốc là một sự kết hợp rất nguy hiểm.
Tất cả các dạng amiăng đều gây ung thư trung biểu mô của màng phổi hoặc phúc mạc ở liều lượng rất thấp. Các bệnh ung thư khác (đại tràng, thanh
quản, dạ dày và thậm chí có thể là ung thư hạch) gia tăng ở những bệnh nhân tiếp xúc với amiăng. Cơ chế gây ung thư do amiăng gây ra vẫn chưa được
mô tả. Lập luận rằng amiang chrysotile không gây ung thư trung biểu mô mâu thuẫn với nhiều nghiên cứu dịch tễ học về quần thể công nhân. Nhận thức
được rằng tất cả các dạng amiăng đều nguy hiểm và gây ung thư nên nhiều quốc gia đã cấm tất cả việc sử dụng amiăng.
Các quốc gia như Canada, Zimbabwe, Nga, Brazil và các quốc gia khác vẫn sản xuất amiăng lập luận rằng amiăng có thể được sử dụng an toàn với các biện
pháp kiểm soát môi trường nơi làm việc cẩn thận. Tuy nhiên, các nghiên cứu về thực hành công nghiệp khiến việc “sử dụng an toàn” amiăng rất khó xảy ra.
Những nỗ lực gần đây nhằm hạn chế thương mại quốc tế về amiăng đã bị cản trở bởi áp lực nặng nề từ ngành công nghiệp amiăng và các nước sản xuất.
Thông tin về các quốc gia hiện đang cấm amiăng và phong trào Cấm amiăng quốc tế có thể được tìm thấy tại a1 http://ibasecretari tại. org/ al pha_b an_l
i st. php.
KIM LOẠI
Nhiễm độc nghề nghiệp và môi trường với kim loại, á kim và hợp chất kim loại là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng. Phơi nhiễm kim loại độc hại xảy ra
trong nhiều ngành công nghiệp, trong nhà và những nơi khác trong môi trường phi nghề nghiệp. Các chất độc kim loại cổ điển (asen, chì và thủy ngân)
tiếp tục được sử dụng rộng rãi. (Điều trị độc tính của chúng được thảo luận trong
Chương 57.) Phơi nhiễm nghề nghiệp và ngộ độc do beryllium, cadmium, mangan và uranium là những vấn đề nghề nghiệp tương đối mới.
Beryllium
Beryllium (Be) là một kim loại kiềm nhẹ mang lại những tính chất đặc biệt cho các hợp kim và gốm sứ mà nó được kết hợp. Các hợp kim đồng beryllium
được sử dụng làm thành phần của máy tính, trong vỏ bọc của vũ khí hạt nhân giai đoạn đầu tiên, trong các thiết bị cần làm cứng như nón mũi gốm tên lửa
và trong các tấm chắn nhiệt được sử dụng trong các phương tiện vũ trụ. Do việc sử dụng berili trong các thiết bị nha khoa, nha sĩ và các nhà sản xuất
thiết bị nha khoa thường tiếp xúc với bụi berili ở nồng độ độc hại và có thể mắc bệnh berili.
Beryllium có độc tính cao khi hít phải và được IARC phân loại là chất gây ung thư loại 1, được biết đến ở người. Hít phải các hạt berili gây ra
cả bệnh berili cấp tính và bệnh mãn tính được đặc trưng bởi xơ hóa phổi tiến triển. Bệnh ngoài da cũng phát triển ở những công nhân tiếp xúc với
berili. Bệnh phổi được gọi là bệnh berili mãn tính (CBD) và là bệnh xơ phổi u hạt mãn tính. Trong 5-15% dân số nhạy cảm về mặt miễn dịch với berili,
CBD là kết quả của việc kích hoạt một cuộc tấn công tự miễn dịch trên da và phổi. Bệnh ii tiến triển và có thể dẫn đến khuyết tật nghiêm trọng, ung thư
và tử vong. Mặc dù một số phương pháp điều trị đối với CBD cho thấy nhiều hứa hẹn, nhưng trong hầu hết các trường hợp, tiên lượng rất kém.
Mức phơi nhiễm cho phép hiện tại đối với berili là 0,01 mcg/m3 trung bình trong khoảng thời gian 30 ngày hoặc 2 mcg/m3 trong khoảng thời gian 8
giờ là không đủ để ngăn chặn CBD. Cả NIOSH và ACGIH đều khuyến nghị giảm Í giờ PEL và TLV xuống 0,05 mcg/m3 . Những khuyến nghị này vẫn chưa được thực
hiện. Thông tin ATVSLĐ^ hiện tại về berili xuất hiện tại
https://www.osha.gov/SLTC/beryllium/index.html.
Phơi nhiễm berili trong môi trường thường không được cho là nguy hiểm đối với sức khỏe con người ngoại trừ ở vùng lân cận các khu
công nghiệp nơi xảy ra ô nhiễm không khí, nước và đất.
Cadmium Cadmium
(Cd) là kim loại chuyển tiếp được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp. Công nhân tiếp xúc với cadmium trong quá trình sản xuất pin cadmium
niken, bột màu, vật liệu eutectic có điểm nóng chảy thấp; trong hàn; trong truyền hình phốt pho; và trong hoạt động xi mạ. Nó cũng được sử
dụng rộng rãi trong chất bán dẫn và chất dẻo như một chất ổn định. Luyện kim cadmium thường được thực hiện từ bụi còn sót lại từ các hoạt
động luyện chì, và công nhân luyện cadmium thường phải đối mặt với cả nhiễm độc chì và cadmium.
Cadmium độc khi hít phải và nuốt phải. Khi kim loại được mạ bằng cadmium hoặc hàn bằng vật liệu chứa cadmium bị bốc hơi bởi sức nóng
của đèn khò hoặc dụng cụ cắt, bụi mịn và khói thoát ra sẽ tạo ra chứng rối loạn hô hấp cấp tính được gọi là sốt khói cadmium . Rối loạn này,
phổ biến ở thợ hàn, thường được đặc trưng bởi ớn lạnh, ho, sốt và khó chịu. Mặc dù nó có thể gây viêm phổi nhưng nó thường thoáng qua.
Tuy nhiên, việc tiếp xúc lâu dài với bụi cadmium sẽ tạo ra chứng xơ hóa phổi tiến triển nghiêm trọng hơn nhiều. Cadmium cũng gây tổn thương
thận nghiêm trọng, kể cả suy thận nếu tiếp tục tiếp xúc. Cadmium là chất gây ung thư ở người và được IARC liệt kê là chất gây ung thư ở
người loại 1.
OSHA PEL hiện tại đối với cadmium là 5 mcg/năm nhưng không đủ để bảo vệ sức khỏe của người lao động. Tiêu chuẩn OSHA cadmiun
có thể tìm thấy tại https://www.osha.gov/pls/oshaweb/owadisp.show_document?p_table=standards&p_id=10035.
Vật liệu nano Vật
liệu nano được định nghĩa là bất kỳ vật liệu nào, tự nhiên hoặc nhân tạo, có ít nhất một chiều nằm trong khoảng
kích thước từ 1 đến 100 nanomet (nm). Ban An toàn và Sức khỏe Đại học Stanford đưa ra định nghĩa chính xác hơn
http://www.stanford.edu/dept/EHS/prod/researchlab/IH/nano/what_are_nanomaterials.html.
Vật liệu nano ngày càng được quan tâm về mặt thương mại và hiện được sử dụng cho nhiều mục đích phi thường. Trong ngành sản xuất dược
phẩm, các hạt nano đang được thử nghiệm và sử dụng để cung cấp hóa chất trị liệu ung thư và các loại thuốc khác.
Các vật liệu nano được sản xuất hiện nay bao gồm các dây nano vàng, bạc, cadmium, gecmani, gốm và nhôm oxit; ống nano carbon, silicon và
germanium; tinh thể nano oxit kẽm; tấm nano vàng; và khối nano oxit đồng. Việc sử dụng vật liệu nano ngày càng tăng đã dẫn đến việc giải
phóng các chất có kích thước nano này vào nơi làm việc và môi trường chung. Do vật liệu nano hoạt động theo các kiểu phản ứng hóa học và
vật lý độc đáo nên độc tính của chúng thường mới và không có đủ thông tin về tác động có thể xảy ra đối với con người hoặc môi trường khi
phát tán các sản phẩm được sản xuất này vào môi trường. Cẩm nang an toàn và sức khỏe phòng thí nghiệm của Đại học Bắc Carolina phác thảo
các vấn đề khi làm việc với vật liệu nano trong phòng thí nghiệm và cách sử dụng chúng an toàn tại http://ehs.unc.edu/manual s/1 aboratory/
docs/1 sml8.pdf.
1. Độc học đối với con người—Hít phải, nuốt phải, hấp thụ qua da và sử dụng vật liệu nano ngoài đường tiêu hóa là nguồn phơi nhiễm của con
người. Do các đặc tính hóa lý độc đáo của vật liệu nano, độc tính của chúng có thể tương tự hoặc rất khác so với các vật liệu khối lớn hơn
gặp phải trong các nghiên cứu độc học truyền thống. Bản chất của sự phơi nhiễm sẽ ảnh hưởng đến khả năng vật liệu nano tiếp cận được các
cơ quan hoặc tế bào đích. Vật liệu nano có thể xuyên qua màng tế bào, thâm nhập vào vật liệu hạt nhân và thông tin di truyền, đồng thời có
thể tác động đến phản ứng của tế bào ở cấp độ nano. Các hạt nano silica đã được chứng minh là gây độc cho thận ở người và các hạt nano oxit
kẽm gây độc cho tế bào gan của con người. Các ống nano carbon đa vách đã được phát hiện là gây độc tế bào trong tế bào phổi của con người.
Các hạt nano titan dioxit được sử dụng rộng rãi trong kem chống nắng, mỹ phẩm khác, dược phẩm và nhiều sản phẩm khác đã được ghi nhận là
độc hại trong phổi và các nơi khác.
2. Độc học môi trường—Vật liệu nano có thể xâm nhập vào môi trường ở tất cả các giai đoạn trong vòng đời công nghiệp của chúng, bao gồm sản
xuất, phân phối, sử dụng và thải bỏ. Khi vật liệu nano được đưa vào dòng chất thải, chúng có thể xâm nhập vào hệ thống nước, hoặc được gió
hoặc đất mang đi và đi vào chuỗi thức ăn. Tờ thông tin của EPA về vật liệu nano trong môi trường hiện có tại http://www.epa.gov/athens/
research/nano.html.
Việc sản xuất vật liệu nano ngày càng tăng và sử dụng nhiều lần đã dẫn đến ô nhiễm môi trường. Nhiều loài, bao gồm vi khuẩn, động vật
có vú nhỏ, cá và các sinh vật dưới nước khác đã được nghiên cứu trong các đánh giá về độc tính của vật liệu nano trong phòng thí nghiệm.
Độc tính sinh thái của vật liệu nano vẫn là một lĩnh vực được quan tâm sâu sắc và nghiên cứu liên tục.

Brauner EV và cộng sự: Một nghiên cứu tiến cứu về organochlorines trong mô mỡ và nguy cơ ung thư hạch không Hodgkin. Viễn cảnh Sức khỏe Môi trường 2012:120:105.
Buckley A và cộng sự: Oxy cao áp đối với ngộ độc carbon monoxide: Đánh giá có hệ thống và phân tích quan trọng các bằng chứng. Toxicol Rev 2005:24:75.
Carlsen HK và cộng sự Ozone có liên quan đến các lần đến bệnh viện cấp cứu về tim phổi và đột quỵ ở Reykjavik, Iceland 2003—2000. Sức khỏe Môi trường 2013:12:28.
Ngộ độc Cha YSetal Pyrethroid: Các tính năng và yếu tố dự đoán các biểu hiện không điển hình. Emerg Med J 2013, ngày 19 tháng 8. doi: 10.1136/emermed-2013-202908. [Epub trước khi in.]
Cummings KJ et al: Xem xét lại bệnh Beryllium cấp tính. Viễn cảnh sức khỏe môi trường 2009(117:1250.
Dockery DW và cộng sự: Ảnh hưởng của kiểm soát ô nhiễm không khí đối với tỷ lệ tử vong và nhập viện ở Ireland. Res Rep Health Eff Inst 2013(176:3.
Fanelli V và cộng sự Hội chứng suy hô hấp cấp tính: Định nghĩa mới, các lựa chọn điều trị hiện tại và tương lai. J Thorac Dis 2013:5:326.
Fucic A et al Phơi nhiễm môi trường với xenoestrogen và ung thư liên quan đến estrogen: Hệ thống sinh sản, vú, phổi, thận, tuyến tụy và não. sức khỏe môi trường
2012(ll(Cung cấp):S8.
Gawarammana IB, Buckley NA: Quản lý y tế khi uống paraquat. Br J Clin Pharmacol 2011(72:745.
Geusau A và cộng sự Nhiễm độc nghiêm trọng 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD): Ảnh hưởng lâm sàng và xét nghiệm. Viễn cảnh sức khỏe môi trường 2001(109:865.
Gosselin RE, Smith RP, Hodge HC: Clinical Toxicology of Commercial Products, 5th ed. Williams & Wilkins, 1984.
Goyal p, Mishra D, Kumar A: Kiểm kê phát thải xe cộ của các tiêu chí gây ô nhiễm ở Delhi. Springerplus 2613:2:216.
Haley RW và cộng sự Hiệp hội hoạt động arylesterase PON 1 loại Q (loại A) thấp với các phức hợp triệu chứng thần kinh ở các cựu chiến binh trong Chiến tranh vùng Vịnh. Toxicol Appl Pharmacol
1999(157:227.
Hamm JI, Chen CY, Birnbaum LS: Một hỗn hợp dioxin, furan, và PCB không ortho dựa trên các yếu tố tương đương độc hại đã được đồng thuận tạo ra các hiệu ứng sinh sản giống như dioxin.
Khoa học độc chất 2003(74:182.
Hatch GE và cộng sự Dấu ấn sinh học về liều lượng và tác dụng của ozone hít vào khi nghỉ ngơi so với tập thể dục đối tượng con người: So sánh với chuột nghỉ ngơi. Thông tin chi tiết về dấu ấn sinh học 2013(8:53.
Heinrich J và cộng sự: Phơi nhiễm lâu dài với NO2 và PM10 và tử vong do mọi nguyên nhân và nguyên nhân cụ thể trong một nhóm phụ nữ tương lai. Chiếm môi trường Med 2013(70:179.
Jacobson JL, Jacobson SW: Hiệp hội phơi nhiễm trước khi sinh với chất gây ô nhiễm môi trường với chức năng trí tuệ trong thời thơ ấu. J Toxicol Clin Toxicol 2662:46:467.
Jarvholm B, Reuterwall C: So sánh phơi nhiễm nghề nghiệp và phi nghề nghiệp với khí thải động cơ diesel và hậu quả của nó đối với việc nghiên cứu ảnh hưởng sức khỏe. chiếm lĩnh môi trường
Trung 2012(69:851
Kao JW, Nanagas KA: Ngộ độc khí carbon monoxide. Phòng khám Emerg Med Bắc Am 2004(22:985.
Kelleher p, Pacheco K, Newman LS: Viêm phổi do bụi vô cơ: Rối loạn nhu mô liên quan đến kim loại. Viễn cảnh sức khỏe môi trường2000(108(Suppl4):685.
LorenzoniPJ et al Một nghiên cứu điện sinh lý về hội chứng trung gian của ngộ độc organophosphate. J Clinic Thần kinh học 2010(17:1217.
Lotti M, Moretto A: Bệnh đa dây thần kinh bị trì hoãn do Organophosphate gây ra. Toxicol Rev 2005(24:37.
MannA, GL sớm: Hội chứng suy hô hấp cấp tính. Mo Med 2612:169:371.
Maras M et al Các đặc tính giống như Estrogen của rượu Iluorotelemer được tiết lộ bởi sự tăng sinh tế bào ung thư vú mcg-7. Viễn cảnh Sức khỏe Môi trường 2666:114:100.
Mrema EJ et al: Thuốc trừ sâu clo hữu cơ bền vững và cơ chế độc tính của chúng. Độc học 2613:367:74.
Nowack B và cộng sự: Phân tích mức độ phơi nhiễm nghề nghiệp, người tiêu dùng và môi trường đối với vật liệu nano nhân tạo được sử dụng trong 10 lĩnh vực công nghệ. Độc học nano 2013(7:1152.
Rappaport SMet al: Chuyển hóa benzen của con người sau khi phơi nhiễm nghề nghiệp và môi trường. Chem Biol Interact 2010(184:189.
Raub JA và cộng sự: Ngộ độc khí carbon monoxide—một quan điểm về sức khỏe cộng đồng. Độc học 2666:145:1.
Ray DE, Fry JR: Đánh giá lại độc tính thần kinh của thuốc trừ sâu pyrethroid. Dược phẩm Ther 2666:111:174.
Rusyn I và cộng sự: Trichloroethylene: Bằng chứng cơ học, dịch tễ học và hỗ trợ khác về nguy cơ gây ung thư. Dược phẩm Ther 2614:141:55.
Sadasivaiah s, Tozan Y, Breman JG: Dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) để phun tồn lưu trong nhà ở Châu Phi: Nó có thể được sử dụng như thế nào để kiểm soát bệnh sốt rét? Am J Trop
MedHyg 2007(77(6 Bổ sung):249.
Sharifi s et al: Độc tính của vật liệu nano. Hóa Sóc Rev 2012(41:2323.
Shusterman DJ: Sốt khói polymer và các hội chứng liên quan đến nhiệt phân fluorocarbon khác. Chiếm Med 1993(8:519.
Soderlund DM et al: Cơ chế gây độc thần kinh pyrethroid: Ý nghĩa đối với đánh giá rủi ro tích lũy. Độc chất học 2002(171:3.
St Hilaire và cộng sự Ung thư vú dương tính với thụ thể Estrogen và mối liên hệ của chúng với các yếu tố môi trường. Int J Health Geogr 2011(10:10.
Storm JE, Rozman KK, Doull J: Giới hạn phơi nhiễm nghề nghiệp đối với 30 loại thuốc trừ sâu organophosphate dựa trên sự ức chế acetylcholinesterase của hồng cầu. độc chất học
2000;150:l.
Trabert B và cộng sự: Mức độ trans-nonachlor và oxychlordane trong thai kỳ của người mẹ và tỷ lệ mắc chứng tinh hoàn ẩn và lỗ tiểu ở trẻ trai. Viễn cảnh sức khỏe môi trường
2012;120:478.
Vieira VM, et al Phơi nhiễm axit perflnorooctanoic và kết quả ung thư trong một cộng đồng bị ô nhiễm: Một phân tích địa lý. Viễn cảnh Sức khỏe Môi trường 2013;121:318.
Warheit DB: Cách đo lường các mối nguy/rủi ro sau khi tiếp xúc với các hạt titan dioxit cấp độ nano hoặc cấp độ sắc tố. ToxicolLett 2013:220:193.
Warner M và cộng sự: Bệnh tiểu đường, hội chứng chuyển hóa và béo phì liên quan đến nồng độ dioxin huyết thanh: Nghiên cứu sức khỏe phụ nữ Seveso. Viễn cảnh sức khỏe môi trường
2013;121:906.
Wigfield YY, McLenaghan CC: Mức độ N-nitrosodimethylamine trong hỗn hợp phân đạm/thuốc diệt cỏ có chứa 2,4-D dưới dạng muối dimethylamine. môi trường bò tót
Nhiễm độc Chất độc 1990:45:847.
Tác giả cảm ơn Tiến sĩ Gabriel L. Plaa, tác giả trước đây của chương này, vì những đóng góp lâu dài của ông.
CHƯƠNG 57
Nhiễm độc kim loại nặng & chất thải sắt
Michael J. Kosnett, MD, MPH
Một họa sĩ 48 tuổi được giới thiệu để đánh giá về tình trạng đau bụng dữ dội, nhức đầu và đau cơ gần đây. Trong tuần qua, anh ấy đã loại bỏ lớp sơn
cũ trên một cây cầu sắt bằng dụng cụ mài và đèn khò. Người chủ của anh ta tuyên bố rằng tất cả các công nhân cầu đường đều được cung cấp những bộ
quần áo “hazmat” (vật liệu nguy hiểm) tương đương. Những xét nghiệm nào nên được thực hiện? Giả sử kết quả xét nghiệm dương tính, liệu pháp nào sẽ
phù hợp?
Một số kim loại như sắt rất cần thiết cho sự sống, trong khi những kim loại khác như chì có trong tất cả các sinh vật nhưng không phục vụ mục đích sinh
học hữu ích nào. Một số bệnh lâu đời nhất của con người có thể bắt nguồn từ ngộ độc kim loại nặng liên quan đến khai thác, tinh chế và sử dụng kim loại.
Ngay cả với sự thừa nhận hiện tại về mối nguy hiểm của kim loại nặng, tỷ lệ nhiễm độc vẫn còn đáng kể, và nhu cầu về các chiến lược phòng ngừa và điều
trị hiệu quả vẫn còn cao. Các kim loại nặng độc hại can thiệp vào chức năng của các cation thiết yếu, gây ức chế enzyme, tạo ra stress oxy hóa và thay đổi
biểu hiện gen. Do đó, các dấu hiệu và triệu chứng đa hệ thống là dấu hiệu đặc trưng của nhiễm độc kim loại nặng.
Khi xảy ra tình trạng say, các phân tử thải sắt (từ chela “móng vuốt”), hoặc các sản phẩm biến đổi sinh học in vivo của chúng, có thể được sử dụng để
liên kết với kim loại và tạo điều kiện bài tiết nó ra khỏi cơ thể. Thuốc thải sắt được thảo luận trong phần thứ hai của chương này.
H ĐỘC TÍNH CỦA KIM LOẠI NẶNG
CHỈ HUY
Nhiễm độc chì là một trong những bệnh nghề nghiệp và môi trường lâu đời nhất trên thế giới. Bất chấp những mối nguy hiểm đã được công nhận, chì vẫn tiếp
tục được ứng dụng thương mại rộng rãi, bao gồm sản xuất pin dự trữ (gần 90% lượng tiêu thụ ở Hoa Kỳ), đạn dược, hợp kim kim loại, chất hàn, thủy tinh,
nhựa, bột màu và gốm sứ. Sự ăn mòn của đường ống dẫn nước bằng chì trong các tòa nhà cũ hoặc đường ống cung cấp có thể làm tăng nồng độ chì trong nước
máy. Phơi nhiễm chì trong môi trường, phổ biến nhờ sự phân phối chì vào không khí, nước và thực phẩm do con người tạo ra, đã giảm đáng kể trong ba thập
kỷ qua do việc loại bỏ chì như một chất phụ gia trong xăng, cũng như giảm tiếp xúc với chì. sơn gốc và các sản phẩm tiêu dùng có chứa chì khác, chẳng
hạn như chì hàn trong lon dùng làm hộp đựng thực phẩm. Chì tiếp tục được sử dụng trong một số công thức xăng hàng không cho máy bay động cơ pít-tông. Sự
hiện diện của chì trong một số loại thuốc dân gian (ví dụ: các phương thuốc azarcon và greta của Mexico, và một số chế phẩm Ayurveda) và trong mỹ phẩm
(ví dụ: su hào được sử dụng quanh mắt ở một số cộng đồng châu Phi và châu Á) đã góp phần làm trẻ em và người lớn tiếp xúc với chì. . Mặc dù các biện
pháp y tế công cộng, cùng với điều kiện nơi làm việc được cải thiện, đã làm giảm tỷ lệ ngộ độc chì nghiêm trọng, vẫn còn mối lo ngại đáng kể về tác động
của việc tiếp xúc với chì ở mức độ thấp. Nhiều bằng chứng chỉ ra rằng mức độ tiếp xúc với chì thấp có thể có tác dụng phụ cận lâm sàng tinh vi đối với
chức năng nhận thức thần kinh ở trẻ em và có thể góp phần gây tăng huyết áp và bệnh tim mạch ở người lớn. Chì không phục vụ mục đích hữu ích trong cơ
thể con người. Trong các cơ quan đích quan trọng như hệ thống thần kinh trung ương đang phát triển, không có mức độ phơi nhiễm chì nào được chứng
minh là không có tác động có hại.
dược động học

Chì vô cơ được hấp thụ chậm nhưng liên tục qua đường hô hấp và đường tiêu hóa. Nó được hấp thụ kém
qua da. Hấp thụ bụi chì qua đường hô hấp là nguyên nhân phổ biến nhất gây ngộ độc công nghiệp. Đường ruột là con đường xâm nhập
chính trong phơi nhiễm phi công nghiệp (Bảng 57-1). Sự hấp thụ qua đường tiêu hóa thay đổi theo bản chất của hợp chất chì,
nhưng nói chung, người lớn hấp thụ khoảng 10-15% lượng ăn vào, trong khi trẻ nhỏ hấp thụ tới 50%.
Chế độ ăn ít canxi, thiếu sắt và ăn khi bụng đói đều có liên quan đến việc tăng hấp thu chì.
BẢNG 57-1 Độc tính của các hợp chất arsen, chì và thủy ngân được chọn.
Sau khi được hấp thụ qua đường hô hấp hoặc đường tiêu hóa, chì sẽ đi vào máu, nơi khoảng 99% được liên kết với hồng cầu
và 1% hiện diện trong huyết tương. Chì sau đó được phân phối đến các mô mềm như tủy xương, não, thận, gan, cơ và tuyến sinh
dục; sau đó đến bề mặt dưới màng xương của xương; và sau đó đến ma trận xương. Chì cũng đi qua nhau thai và gây nguy hiểm
tiềm ẩn cho thai nhi. Động học của quá trình đào thải chì ra khỏi cơ thể tuân theo mô hình nhiều ngăn, bao gồm chủ yếu là máu
và các mô mềm, với thời gian bán hủy 1-2 tháng; và bộ xương, với chu kỳ bán rã từ nhiều năm đến nhiều thập kỷ.
Khoảng 70% lượng chì được loại bỏ xuất hiện trong nước tiểu, một lượng nhỏ hơn được bài tiết qua mật, da, tóc, móng tay, mồ
hôi và sữa mẹ. Phần không được bài tiết nhanh chóng, khoảng một nửa lượng chì được hấp thụ, có thể được kết hợp
vào bộ xương, nơi chứa hơn 90% lượng chì trong cơ thể ở hầu hết người trưởng thành. Ở những bệnh nhân có gánh nặng chì trong xương cao,
sự giải phóng chậm từ bộ xương có thể làm tăng nồng độ chì trong máu trong nhiều năm sau khi ngừng tiếp xúc, và tình trạng luân chuyển
xương cao bệnh lý như cường giáp hoặc bất động kéo dài có thể dẫn đến nhiễm độc chì rõ ràng. Sự di chuyển của các mảnh đạn chì còn sót lại
vào không gian khớp hoặc liền kề với xương có liên quan đến sự phát triển của các dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc chì nhiều năm hoặc nhiều
thập kỷ sau khi bị thương do đạn ban đầu.
Dược lực học Chì gây tác dụng
độc hại đa hệ thống qua trung gian là nhiều phương thức tác động, bao gồm ức chế chức năng enzym; can thiệp vào hoạt động của các cation
thiết yếu, đặc biệt là canxi, sắt và kẽm; tạo ra stress oxy hóa; thay đổi biểu hiện gen; thay đổi tín hiệu tế bào; và phá vỡ tính toàn vẹn
của màng trong tế bào và các bào quan nội bào.
A. Hệ thần kinh Hệ
thần kinh trung ương đang phát triển của thai nhi và trẻ nhỏ là cơ quan đích nhạy cảm nhất đối với tác dụng độc hại của chì.
Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy nồng độ chì trong máu thấp hơn 5 mcg/dL có thể dẫn đến thiếu hụt cận lâm sàng đối với chức năng nhận thức
thần kinh ở trẻ nhỏ tiếp xúc với chì, không có ngưỡng có thể chứng minh được hoặc mức độ “không ảnh hưởng”. Phản ứng liều lượng giữa nồng
độ chì trong máu thấp và chức năng nhận thức ở trẻ nhỏ là phi tuyến tính, do đó sự suy giảm trí thông minh đi kèm với sự gia tăng lượng chì
trong máu từ dưới 1 đến 10 mcg/dL (6,2 điểm IQ) vượt quá mức đi kèm với sự thay đổi từ 10 đến 30 mcg/dL (3,0 điểm IQ).
Người lớn ít nhạy cảm hơn với các tác động lên hệ thần kinh trung ương của chì, nhưng việc tiếp xúc lâu dài với nồng độ chì trong máu
trong khoảng o: 10-30 mcg/dL có thể liên quan đến các tác động cận lâm sàng đối với chức năng nhận thức thần kinh. Ở nồng độ chì trong máu
cao hơn 30 mcg/dL, các dấu hiệu hoặc triệu chứng về hành vi và nhận thức thần kinh có thể dần dần xuất hiện, bao gồm khó chịu, mệt mỏi, giảm
ham muốn tình dục, chán ăn, rối loạn giấc ngủ, suy giảm khả năng phối hợp thị giác-vận động và thời gian phản ứng chậm lại. Nhức đầu, đau khớp
và đau cơ cũng là những phàn nàn phổ biến. Run rẩy xảy ra nhưng ít phổ biến hơn. Bệnh não do chì, thường xảy ra ở nồng độ chì trong máu cao
hơn 100 mcg/dL, thường đi kèm với tăng áp lực nội sọ và có thể gây mất điều hòa, sững sờ, hôn mê, co giật và tử vong. Các nghiên cứu dịch tễ
học gần đây cho thấy rằng chì có thể làm trầm trọng thêm sự suy giảm chức năng nhận thức liên quan đến tuổi tác ở người lớn tuổi. Ở động vật
thí nghiệm, phơi nhiễm chì trong quá trình phát triển, có thể tác động thông qua cơ chế biểu sinh, có liên quan đến việc tăng biểu hiện beta-
amyloid, tăng protein tau phosphoryl hóa, tổn thương DNA oxy hóa và bệnh lý kiểu Alzheimer ở não lão hóa.
Có sự khác biệt lớn giữa các cá nhân về mức độ tiếp xúc với chì cần thiết để gây ra các dấu hiệu và triệu chứng rõ ràng liên quan đến chì.
Bệnh thần kinh ngoại biên quá mức có thể xuất hiện sau khi tiếp xúc với chì liều cao mãn tính, thường sau nhiều tháng đến nhiều năm nồng
độ chì trong máu cao hơn 100 mcg/dL. Đặc điểm chủ yếu là vận động, bệnh lý thần kinh có thể biểu hiện trên lâm sàng với sự yếu không đau của
các cơ duỗi, đặc biệt là ở chi trên, dẫn đến cổ tay rơi cổ điển. Các dấu hiệu tiền lâm sàng của rối loạn chức năng thần kinh ngoại vi do chì
gây ra có thể được phát hiện bằng xét nghiệm chẩn đoán điện.
B. Máu
Chì có thể gây thiếu máu có thể là hồng cầu bình thường hoặc hồng cầu nhỏ và giảm sắc tố. Chì can thiệp vào quá trình tổng hợp heme bằng cách
ngăn chặn sự kết hợp của sắt vào protoporphyrin IX và bằng cách ức chế chức năng của các enzym trong con đường tổng hợp heme, bao gồm
dehydratase axit aminolevulinic và ferrochelatase. Trong vòng 2-8 tuần sau khi nồng độ chì trong máu tăng (thường là 30-50 mcg/dL hoặc cao
hơn), có thể phát hiện thấy sự gia tăng tiền chất heme, đặc biệt là protoporphyrin hồng cầu tự do hoặc kẽm chelate của nó, kẽm protoporphyrin
trong máu toàn phần. Chì cũng góp phần gây thiếu máu bằng cách làm tăng tính dễ vỡ của màng hồng cầu và giảm thời gian tồn tại của hồng cầu.
Frank tán huyết có thể xảy ra với phơi nhiễm cao. Chấm hồng cầu ưa kiềm trên tiêu bản máu ngoại vi, được cho là hậu quả của việc chì ức chế
enzym 3™,5™-pyrimidine nucleotidase, đôi khi là một dấu hiệu gợi ý—mặc dù không nhạy cảm và không đặc hiệu—để chẩn đoán sự hiện diện của nhiễm
độc chì.
c. Thận
Phơi nhiễm chì liều cao mãn tính, thường liên quan đến nồng độ chì trong máu cao hơn 80 mcg/dL trong nhiều tháng đến nhiều năm, có thể dẫn
đến xơ hóa kẽ thận và xơ cứng thận. Bệnh thận chì có thể có thời gian ủ bệnh hàng năm. Chì có thể làm thay đổi quá trình bài tiết axit uric
qua thận, dẫn đến các đợt viêm khớp do gút tái phát (“gút saturnine”). Phơi nhiễm chì liều cao cấp tính đôi khi tạo ra tăng nitơ máu thoáng
qua, có thể là hậu quả của sự co mạch trong thận. Các nghiên cứu được thực hiện trong các mẫu dân số nói chung đã ghi nhận mối liên quan giữa
nồng độ chì trong máu và các phép đo chức năng thận, bao gồm creatinine huyết thanh và độ thanh thải creatinine. Sự hiện diện của các yếu tố
nguy cơ khác đối với suy thận, bao gồm tăng huyết áp và tiểu đường, có thể làm tăng tính nhạy cảm đối với rối loạn chức năng thận do chì.
D. Các cơ quan sinh sản
Phơi nhiễm chì liều cao là một yếu tố rủi ro được công nhận đối với thai chết lưu hoặc sảy thai tự nhiên. Các nghiên cứu dịch tễ học về
tác động của việc phơi nhiễm chì ở mức độ thấp đối với kết quả sinh sản như cân nặng khi sinh thấp, sinh non hoặc sảy thai tự nhiên đã mang
lại nhiều kết quả khác nhau. Tuy nhiên, một nghiên cứu kiểm soát trường hợp lồng ghép được thiết kế tốt đã phát hiện ra tỷ lệ chênh lệch đối
với sảy thai tự nhiên là 1,8 (KTC 95% 1,1-3,1) đối với mỗi 5 mcg/dL chì trong máu mẹ tăng trong phạm vi xấp xỉ 5-20 mcg/dL . Các nghiên cứu
gần đây đã liên kết việc tiếp xúc với chì ở mức độ thấp trước khi sinh (ví dụ: nồng độ chì trong máu của người mẹ là 5-15 mcg/dL) với sự suy
giảm về phát triển thể chất và nhận thức được đánh giá trong thời kỳ sơ sinh và thời thơ ấu. Ở nam giới, nồng độ chì trong máu cao hơn 40 mcg/dL có
có liên quan đến việc sản xuất tinh trùng giảm hoặc bất thường.
E. Đường tiêu hóa
Ngộ độc chì vừa phải có thể gây chán ăn, táo bón và ít phổ biến hơn là tiêu chảy. Ở liều lượng cao, có thể xảy ra các cơn đau bụng dữ dội ngắt
quãng (“đau bụng chì”). Cơ chế của cơn đau bụng do chì chưa rõ ràng nhưng được cho là có liên quan đến sự co thắt cơ trơn của thành ruột,
qua trung gian là sự thay đổi trong quá trình dẫn truyền qua khớp thần kinh ở khớp thần kinh cơ trơn. Ở những người tiếp xúc nhiều với vệ sinh
răng miệng kém, phản ứng của chì lưu thông với các ion lưu huỳnh được giải phóng do hoạt động của vi sinh vật có thể tạo ra cặn chì sunfua sẫm
màu ở viền nướu (“đường chì ở nướu”). Mặc dù trước đây thường được đề cập đến như một manh mối chẩn đoán, nhưng trong thời gian gần đây,
đây là một dấu hiệu phơi nhiễm chì tương đối hiếm gặp.
F. Hệ thống tim mạch Dữ liệu
dịch tễ học, thử nghiệm và cơ học trong ống nghiệm cho thấy rằng việc tiếp xúc với chì làm tăng huyết áp ở động vật thí nghiệm và ở người nhạy
cảm. Tác dụng tăng huyết áp của chì có thể được trung gian bởi sự tương tác với sự co cơ trơn mạch máu qua trung gian canxi, cũng như tạo ra
stress oxy hóa và sự can thiệp liên quan đến các con đường truyền tín hiệu oxit nitric. Ở những quần thể tiếp xúc với chì trong môi trường hoặc
nghề nghiệp, nồng độ chì trong máu có liên quan đến sự gia tăng huyết áp tâm thu và tâm trương. Các nghiên cứu về đàn ông và phụ nữ ở độ tuổi
trung niên và cao tuổi đã xác định mức độ phơi nhiễm chì tương đối thấp mà dân số nói chung duy trì là một yếu tố nguy cơ độc lập gây tăng
huyết áp. Phơi nhiễm chì cũng có liên quan đến việc kéo dài khoảng QTc trên điện tâm đồ. Về mối quan tâm đáng kể đối với sức khỏe cộng đồng, các
nghiên cứu dịch tễ học gần đây cho thấy mức độ phơi nhiễm chì từ thấp đến trung bình là các yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ tử vong do tim mạch.
Các dạng nhiễm độc chì chính

A. Ngộ độc chì vô cơ (Bảng 57-1)
1. Cấp tính— Ngộ độc chì vô cơ cấp tính ngày nay không phổ biến. Nó thường là kết quả của việc hít phải một lượng lớn khói oxit chì trong
công nghiệp hoặc ở trẻ nhỏ, do nuốt phải một lượng lớn chì ở dạng mảnh vụn sơn có chứa chì qua đường miệng; đồ vật nhỏ, ví dụ, đồ
chơi được bọc hoặc chế tạo từ chì; hoặc thực phẩm hoặc đồ uống bị ô nhiễm. Sự khởi đầu của các triệu chứng nghiêm trọng thường đòi hỏi
phải tiếp xúc nhiều lần trong vài ngày hoặc vài tuần và biểu hiện dưới dạng các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh não hoặc đau bụng. Có
thể có bằng chứng về thiếu máu tán huyết (hoặc thiếu máu kèm theo thiếu máu ưa kiềm nếu phơi nhiễm bán cấp) và tăng aminotransferase ở
gan.
Việc chẩn đoán ngộ độc chì vô cơ cấp tính có thể khó khăn và tùy thuộc vào các triệu chứng xuất hiện, tình trạng này đôi khi bị nhầm
lẫn với viêm ruột thừa, loét dạ dày tá tràng, đau quặn mật, viêm tụy hoặc viêm màng não nhiễm trùng. Biểu hiện bán cấp tính, đặc trưng là
nhức đầu, mệt mỏi, đau quặn bụng từng cơn, đau cơ và đau khớp, thường bị nhầm với bệnh do virus giống như cúm. Khi gần đây đã nuốt phải
các mảnh sơn, men, viên hoặc quả nặng có chứa chì, có thể nhìn thấy các tia phóng xạ trên phim chụp X quang vùng bụng.
2. Mãn tính— Bệnh nhân nhiễm độc chì mãn tính có triệu chứng thường có các triệu chứng toàn thân, bao gồm chán ăn, mệt mỏi và khó chịu;
khiếu nại về thần kinh, bao gồm đau đầu, khó tập trung và khó chịu hoặc tâm trạng chán nản; yếu, đau khớp hoặc đau cơ; và các triệu
chứng tiêu hóa. Ngộ độc chì nên được nghi ngờ mạnh mẽ ở bất kỳ bệnh nhân nào có biểu hiện đau đầu, đau bụng và thiếu máu; và ít phổ
biến hơn với bệnh thần kinh vận động, bệnh gút và suy thận. Nhiễm độc chì mãn tính nên được xem xét ở bất kỳ trẻ nào có khiếm khuyết
về nhận thức thần kinh, chậm phát triển hoặc chậm phát triển. Điều quan trọng là phải nhận ra rằng các tác dụng phụ của chì có ý nghĩa
đáng kể đối với sức khỏe cộng đồng, chẳng hạn như sự suy giảm cận lâm sàng về phát triển thần kinh ở trẻ em và tăng huyết áp ở người
lớn, thường không đặc hiệu và có thể không được chăm sóc y tế.
Chẩn đoán nhiễm độc chì được khẳng định tốt nhất bằng cách đo lượng chì trong máu toàn phần. Mặc dù xét nghiệm này phản ánh
lượng chì hiện đang lưu thông trong máu và các mô mềm và không phải là dấu hiệu đáng tin cậy cho việc tiếp xúc với chì gần đây hoặc
tích lũy, nhưng hầu hết bệnh nhân mắc bệnh liên quan đến chì đều có nồng độ chì trong máu cao hơn mức bình thường. Nồng độ chì trong
máu nền trung bình ở Bắc Mỹ và Châu Âu đã giảm 90% trong những thập kỷ gần đây và nồng độ chì trong máu trung bình theo hình học ở Hoa Kỳ
trong năm 2009-2010 được ước tính là 1,12 mcg/dL. Mặc dù chủ yếu là một công cụ nghiên cứu, nồng độ chì trong xương được đánh giá bằng
phép đo chì huỳnh quang tia X không xâm lấn K có tương quan với phơi nhiễm chì tích lũy lâu dài và mối quan hệ của nó với nhiều rối
loạn liên quan đến chì là chủ đề của cuộc điều tra đang diễn ra.
Đo lường sự bài tiết chì trong nước tiểu sau một liều duy nhất của chất thải sắt (đôi khi được gọi là “xét nghiệm thử thách thải sắt”)
chủ yếu phản ánh hàm lượng chì trong các mô mềm và có thể không phải là dấu hiệu đáng tin cậy của việc tiếp xúc với chì lâu dài, phơi
nhiễm trong quá khứ từ xa , hoặc gánh nặng chì trong xương. Theo đó, xét nghiệm này hiếm khi được chỉ định trong thực hành lâm sàng. Do
thời gian trễ liên quan đến sự gia tăng do chì trong các tiền chất heme lưu hành, việc phát hiện nồng độ chì trong máu từ 30 mcg/dL trở lên
mà không có sự gia tăng đồng thời của kẽm protoporphyrin cho thấy rằng việc tiếp xúc với chì mới bắt đầu.
B. Ngộ độc chì hữu cơ Ngộ
độc từ các hợp chất chì hữu cơ hiện nay rất hiếm, phần lớn là do việc loại bỏ dần tetraetyl và tetra-metyl chì làm chất phụ gia chống kích nổ
trong xăng trên toàn thế giới. Tuy nhiên, các hợp chất chì hữu cơ như chì stearate hoặc chì naphthenate vẫn được sử dụng trong
quy trình thương mại nhất định. Do tính dễ bay hơi hoặc khả năng hòa tan trong lipid của chúng, các hợp chất chì hữu cơ có xu hướng được
hấp thụ tốt qua đường hô hấp hoặc da. Các hợp chất organolead chủ yếu nhắm vào CNS, tạo ra các hiệu ứng phụ thuộc vào liều lượng có thể bao
gồm suy giảm nhận thức thần kinh, mất ngủ, ảo giác mê sảng, run, co giật và tử vong.
Sự đối đãi
A. Ngộ độc chì vô cơ Điều trị
ngộ độc chì vô cơ bao gồm chấm dứt ngay việc tiếp xúc, chăm sóc hỗ trợ và sử dụng liệu pháp thải sắt hợp lý. (Chelation sẽ được thảo luận
sau trong chương này.) Bệnh não do chì là một trường hợp cấp cứu y tế cần được chăm sóc hỗ trợ tích cực. Phù não có thể cải thiện khi dùng
corticosteroid và mannitol, và có thể cần dùng thuốc chống co giật để điều trị co giật.
Độ cản quang trên phim chụp X quang bụng có thể gợi ý sự hiện diện của các vật thể chì còn sót lại cần được khử nhiễm đường tiêu hóa.
Lưu lượng nước tiểu đầy đủ nên được duy trì, nhưng nên tránh thừa nước. Calci disodium edetate tiêm tĩnh mạch (CaNajEDTA) được dùng với
liều 1000-1500 mg/m2 /ngày (khoảng 30-50 mg/kg/ngày) bằng cách truyền liên tục trong tối đa 5 ngày. Một số bác sĩ lâm sàng ủng hộ rằng điều
trị thải sắt đối với bệnh não do chì nên được bắt đầu bằng cách tiêm bắp dimercaprol, sau đó trong 4 giờ bằng cách sử dụng đồng thời
dimercaprol và EDTA. Thải sắt qua đường tiêm được giới hạn trong 5 ngày hoặc ít hơn, tại thời điểm đó, điều trị bằng đường uống với một
chất thải sắt khác, succimer, có thể được tiến hành. Trong trường hợp nhiễm độc chì có triệu chứng mà không có bệnh não, đôi khi có thể bắt
đầu điều trị bằng succimer. Điểm cuối của quá trình thải sắt thường là giải quyết các triệu chứng hoặc đưa nồng độ chì trong máu trở lại
ngưỡng trước khi bệnh. Ở những bệnh nhân bị phơi nhiễm mãn tính, việc ngừng thải sắt có thể dẫn đến nồng độ chì trong máu tăng trở lại khi
chì tái cân bằng từ các kho chứa chì trong xương.
Mặc dù hầu hết các bác sĩ lâm sàng ủng hộ thải sắt cho những bệnh nhân có triệu chứng với nồng độ chì trong máu cao, nhưng quyết định
thải sắt cho những đối tượng không có triệu chứng còn gây tranh cãi hơn. Từ năm 1991, Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) đã
khuyến nghị thải sắt cho tất cả trẻ em có nồng độ chì trong máu từ 45 mcg/dL trở lên. nồng độ chì trong khoảng từ 25 mcg/dL đến 44 mcg/dL
không tìm thấy lợi ích nào đối với chức năng nhận thức thần kinh hoặc giảm lượng chì trong máu lâu dài. Việc sử dụng dự phòng các tác nhân
thải sắt tại nơi làm việc không bao giờ được thay thế cho việc giảm hoặc ngăn ngừa phơi nhiễm quá mức.
Quản lý nồng độ chì trong máu tăng cao ở trẻ em và người lớn nên bao gồm nỗ lực tận tâm để xác định và giảm tất cả các nguồn phơi nhiễm
chì tiềm ẩn trong tương lai. Nhiều cơ quan chính phủ địa phương, tiểu bang hoặc quốc gia duy trì các chương trình ngăn ngừa ngộ độc chì
có thể hỗ trợ quản lý trường hợp. Sàng lọc chì trong máu của các thành viên trong gia đình hoặc đồng nghiệp của bệnh nhân ngộ độc chì thường
được chỉ định để đánh giá phạm vi phơi nhiễm. Vào năm 2012, CDC đã thông qua một chính sách mới công nhận nồng độ chì trong máu trẻ em bằng
hoặc vượt quá giá trị tham chiếu 5 mcg/dL là tăng cao và xứng đáng với việc theo dõi lâm sàng và điều tra môi trường. Mặc dù các quy định
về chì của Cơ quan Quản lý An toàn và Sức khỏe Nghề nghiệp Hoa Kỳ (OSHA) được đưa ra vào cuối những năm 1970 quy định rằng người lao động
phải được loại bỏ khỏi tình trạng tiếp xúc với chì đối với mức độ cặn trong máu cao hơn 50-60 mcg/dL, một hội đồng chuyên gia vào năm 2007
đã khuyến nghị nên bắt đầu loại bỏ chì đối với mức độ chì trong máu duy nhất lớn hơn 30 mcg/dL hoặc khi hai mức độ chì trong máu liên tiếp
được đo trong khoảng thời gian 4 tuần là 20 mcg/dL trở lên. Mục tiêu dài hạn dành cho người lao động là duy trì nồng độ chì trong máu dưới
10 mcg/dL và đối với phụ nữ mang thai tránh phơi nhiễm do nghề nghiệp hoặc nghề nghiệp có thể dẫn đến nồng độ chì trong máu cao hơn 5 mcg/
dL. Các quy định của Cơ quan Bảo vệ Môi trường (EPA) có hiệu lực từ năm 2010 yêu cầu các nhà thầu thực hiện các dự án cải tạo, sửa chữa và
sơn làm ảnh hưởng đến sơn gốc chì trong các khu dân cư và cơ sở có trẻ em sử dụng trước năm 1978 phải được chứng nhận và phải tuân theo
các phương pháp làm việc cụ thể để ngăn ngừa chì sự ô nhiễm.
B. Ngộ độc chì hữu cơ Điều
trị ban đầu bao gồm khử trùng da và ngăn ngừa tiếp xúc thêm. Điều trị co giật cần sử dụng thuốc chống co giật thích hợp. Có thể thử thải sắt
theo kinh nghiệm nếu có nồng độ chì trong máu cao.
thạch tín
Asen là một nguyên tố xuất hiện tự nhiên trong vỏ trái đất với lịch sử sử dụng lâu dài như một thành phần của các sản phẩm thương mại và
công nghiệp, là một thành phần trong dược phẩm và là tác nhân gây ngộ độc có chủ ý. Các ứng dụng thương mại gần đây của asen bao gồm việc
sử dụng nó trong sản xuất chất bán dẫn, chất bảo quản gỗ cho các ứng dụng công nghiệp (ví dụ: gỗ biển hoặc cột điện), hợp kim màu, thủy tinh,
thuốc diệt cỏ và nitarsone, một loại dược phẩm chứa asen hữu cơ được sử dụng ở một số gia cầm. Ở một số vùng trên thế giới, nước ngầm có
thể chứa hàm lượng thạch tín cao đã bị rò rỉ từ các mỏ khoáng sản tự nhiên. Asen trong nước uống ở đồng bằng sông Hằng của Ấn Độ và
Bangladesh hiện được công nhận là một trong những vấn đề sức khỏe môi trường cấp bách nhất trên thế giới.
Các đánh giá rủi ro môi trường đã gợi ý rằng asen di chuyển từ chất thải đốt than (ví dụ tro than) lắng đọng trong các bãi chôn lấp không có
lớp phủ có thể gây ô nhiễm nước ngầm bên dưới. Arsine, một loại khí arsen hydrua (AsH3) có tác dụng tán huyết mạnh, được sản xuất chủ yếu
để sử dụng trong ngành công nghiệp bán dẫn nhưng cũng có thể vô tình được tạo ra khi quặng chứa asen tiếp xúc với dung dịch axit.
Điều đáng quan tâm trong lịch sử là dung dịch của Fowler, chứa 1% kali arsenite, đã được sử dụng rộng rãi như một loại thuốc cho nhiều
bệnh từ thế kỷ 18 đến giữa thế kỷ 20. Asen hữu cơ là chất chống vi trùng dược phẩm đầu tiên* và được sử dụng rộng rãi trong nửa đầu thế kỷ
20 cho đến khi được thay thế bởi sulfonamid và các tác nhân khác hiệu quả hơn và ít độc hơn.
Các hợp chất thạch anh hữu cơ khác, đáng chú ý nhất là lewisite (dichloro-[2-chlorovinyl]arsine), được phát triển vào đầu thế kỷ 20
dưới dạng tác nhân chiến tranh hóa học. Asen trioxide đã được đưa trở lại vào Dược điển Hoa Kỳ vào năm 2000 dưới dạng thuốc mồ côi để
điều trị bệnh bạch cầu nguyên bào cấp tính tái phát và đang được sử dụng rộng rãi trong các phác đồ điều trị ung thư thử nghiệm (xem
Chương 54 ) . Melarsoprol, một loại asen hóa trị ba khác, được sử dụng để điều trị bệnh sán lá gan châu Phi giai đoạn nặng (xem Chương 52).

Các hợp chất arsen hòa tan được hấp thụ tốt qua đường hô hấp và đường tiêu hóa (Bảng 57-1). Sự hấp thụ qua da bị hạn chế nhưng có thể có
ý nghĩa lâm sàng sau khi tiếp xúc nhiều với thuốc thử asen đậm đặc. Hầu hết asen vô cơ được hấp thụ trải qua quá trình methyl hóa, chủ yếu
ở gan, thành axit monomethyl-arsonic và axit dimethylarsinic, được bài tiết cùng với asen vô cơ còn sót lại trong nước tiểu. Khi lượng
asen vô cơ hòa tan được hấp thụ hàng ngày ít hơn 1000 mcg, khoảng 2/3 liều hấp thụ được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 2-3 ngày. Sau
khi uống một lượng lớn, thời gian bán thải được kéo dài.
Việc hít phải các hợp chất asen có độ hòa tan thấp có thể dẫn đến sự lưu giữ lâu dài trong phổi và có thể không được phản ánh qua bài tiết
asen qua nước tiểu. Asen liên kết với các nhóm sulfhydryl có trong mô sừng hóa và sau khi ngừng tiếp xúc, tóc, móng tay và da có thể chứa
hàm lượng cao sau khi các giá trị trong nước tiểu đã trở lại bình thường. Tuy nhiên, arsen trong tóc và móng là kết quả của sự lắng đọng
bên ngoài có thể không thể phân biệt được với asen được kết hợp sau khi hấp thụ bên trong.
Dược lực học Các hợp chất asen
được cho là phát huy tác dụng độc hại của chúng bằng một số phương thức tác động. Sự can thiệp vào chức năng của enzyme có thể là kết quả
của việc liên kết nhóm sulfhydryl bởi asen hóa trị ba hoặc bằng cách thay thế phốt phát. Asen vô cơ hoặc các chất chuyển hóa của nó có thể
gây ra stress oxy hóa, thay đổi biểu hiện gen và cản trở quá trình truyền tín hiệu của tế bào. Mặc dù trên cơ sở phân tử, asen hóa trị ba
vô cơ (As3+, arsenite) nói chung độc hại gấp hai đến mười lần so với asen hóa trị năm vô cơ (As5+, arsenat), hiện tượng chuyển hóa in
vivo đã xảy ra và toàn bộ phổ độc tính của asen đã xảy ra sau khi tiếp xúc đủ với một trong hai hình thức. Các nghiên cứu gần đây gợi ý rằng
dạng hóa trị ba của các chất chuyển hóa đã methyl hóa (ví dụ: axit monomethylarsonous [MMA111]) có thể độc hơn các hợp chất gốc vô cơ.
Giảm hiệu quả trong quá trình methyl hóa MMA thành DMA, dẫn đến tăng tỷ lệ MMA trong nước tiểu, có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc các
tác dụng phụ mãn tính. Quá trình methyl hóa asen cần S-adenosylmethionine, một chất cho methyl phổ biến trong cơ thể, và những nhiễu loạn
liên quan đến asen trong quá trình chuyển hóa một carbon có thể gây ra một số tác động biểu sinh do asen gây ra như biểu hiện gen bị thay
đổi.
Khí arsine bị oxy hóa in vivo và tạo ra hiệu ứng tán huyết mạnh liên quan đến sự thay đổi dòng ion qua màng hồng cầu; nó cũng làm gián
đoạn quá trình hô hấp tế bào ở các mô khác. Asen là một chất gây ung thư ở người được công nhận và có liên quan đến ung thư phổi, da và
bàng quang. Các sinh vật biển có thể chứa một lượng lớn asen hữu cơ trimethyl hóa, arsenobetaine, cũng như nhiều loại arsenosugar và
arsenolipids. Arsenobetaine không có tác dụng độc hại đã biết khi động vật có vú ăn phải và được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không
thay đổi; arsenosugars được chuyển hóa một phần thành axit dimethylarsinic. Axit thio-dimethylarsinic gần đây đã được xác định là một chất
chuyển hóa asen phổ biến nhưng nhỏ ở người có ý nghĩa độc tính không chắc chắn.
Các dạng nhiễm độc asen chính A. Ngộ độc asen vô cơ cấp
tính Trong vòng vài phút đến vài giờ sau khi tiếp xúc với
liều cao (hàng chục đến hàng trăm miligam) hợp chất asen vô cơ hòa tan, nhiều hệ thống bị ảnh hưởng. Các dấu hiệu và triệu chứng tiêu hóa
ban đầu bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy và đau bụng. Rò rỉ mao mạch lan tỏa, kết hợp với mất dịch tiêu hóa, có thể dẫn đến hạ huyết áp, sốc
và tử vong. Độc tính trên tim phổi, bao gồm bệnh cơ tim sung huyết, phù phổi do tim hoặc không do tim và rối loạn nhịp thất, có thể xảy ra
ngay lập tức hoặc sau vài ngày. Giảm toàn thể huyết cầu thường phát triển trong vòng 1 tuần, và hiện tượng thiếu hồng cầu ưa kiềm có thể
xuất hiện ngay sau đó. Các ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương, bao gồm mê sảng, bệnh não và hôn mê, có thể xảy ra trong vài ngày đầu
nhiễm độc. Bệnh lý thần kinh ngoại vi cảm biến vận động tăng dần có thể bắt đầu phát triển sau 2-6 tuần trì hoãn. Bệnh lý thần kinh này cuối
cùng có thể liên quan đến cơ gần và dẫn đến suy hô hấp thần kinh cơ. Nhiều tháng sau khi bị ngộ độc cấp tính, có thể nhìn thấy các sọc
trắng ngang (đường Aldrich-Mees) trên móng tay.
Ngộ độc arsen vô cơ cấp tính nên được xem xét ở một cá nhân có biểu hiện viêm dạ dày ruột khởi phát đột ngột kết hợp với hạ huyết áp
và nhiễm toan chuyển hóa. Sự nghi ngờ nên được nâng cao hơn nữa khi những phát hiện ban đầu này được theo sau bởi rối loạn chức năng tim,
giảm toàn thể huyết cầu và bệnh lý thần kinh ngoại vi. Chẩn đoán có thể được xác nhận bằng cách chứng minh lượng asen vô cơ và các chất
chuyển hóa của nó tăng cao trong nước tiểu (thường trong khoảng vài nghìn microgam trong 2-3 ngày đầu sau khi ngộ độc có triệu chứng cấp
tính). Asen biến mất nhanh chóng khỏi máu và ngoại trừ ở những bệnh nhân vô niệu, nồng độ asen trong máu không nên được sử dụng cho mục
đích chẩn đoán. Điều trị dựa trên việc khử nhiễm ruột thích hợp, chăm sóc hỗ trợ tích cực và thải sắt nhanh chóng bằng unithiol, 3-5 mg/kg
tiêm tĩnh mạch mỗi 4-6 giờ, hoặc dimercaprol, 3-5 mg/kg tiêm bắp mỗi 4-6 giờ.
Trong các nghiên cứu trên động vật, hiệu quả của thải sắt cao nhất khi nó được thực hiện trong vòng vài phút đến vài giờ sau khi tiếp xúc
với asen; do đó, nếu nghi ngờ chẩn đoán cao, không nên ngừng điều trị trong vài ngày đến vài tuần thường được yêu cầu để có được xác nhận
của phòng thí nghiệm.
Succimer cũng có hiệu quả trên mô hình động vật và có chỉ số điều trị cao hơn dimercaprol. Tuy nhiên, vì nó chỉ có sẵn ở Hoa Kỳ để
uống, nên việc sử dụng nó có thể không được khuyến khích trong điều trị ban đầu ngộ độc asen cấp tính, khi viêm dạ dày ruột nặng và phù nội
tạng có thể hạn chế sự hấp thụ theo con đường này.
B. Ngộ độc asen vô cơ mãn tính Ngộ độc
asen vô cơ mãn tính cũng dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng đa hệ thống. Tác dụng không gây ung thư có thể rõ ràng sau khi hấp thụ
lâu dài hơn 0,01 mg/kg/ngày (~ 500-1000 mcg/ngày ở người lớn). Thời gian xuất hiện các triệu chứng thay đổi theo liều lượng và khả
năng dung nạp giữa các cá nhân. Có thể xuất hiện các triệu chứng toàn thân về mệt mỏi, sụt cân và suy nhược, cùng với thiếu máu, các
bệnh về đường tiêu hóa không đặc hiệu và bệnh lý thần kinh ngoại vi cảm giác vận động, đặc biệt có biểu hiện rối loạn cảm giác kiểu
găng tay. Những thay đổi về da—trong số những tác động đặc trưng nhất—thường phát triển sau nhiều năm tiếp xúc và bao gồm tăng sắc
tố dạng “hạt mưa” và tăng sừng hóa ở bàn tay và bàn chân (Hình 57-1). Bệnh mạch máu ngoại biên và tăng huyết áp tĩnh mạch cửa không
do xơ gan cũng có thể xảy ra. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có thể có mối liên hệ với tăng huyết áp, tử vong do bệnh tim mạch,
tiểu đường, bệnh hô hấp không ác tính mãn tính và kết quả sinh sản bất lợi. Ung thư phổi, da, bàng quang, và có thể là các vị trí
khác, có thể xuất hiện nhiều năm sau khi tiếp xúc với liều asen không đủ cao để gây ra các tác động cấp tính hoặc mãn tính khác. Một
số nghiên cứu cho thấy rằng hút thuốc lá có thể tương tác hiệp đồng với thạch tín trong việc làm tăng nguy cơ dẫn đến một số kết
quả bất lợi cho sức khỏe.
HÌNH 57-1 Các tổn thương da liễu liên quan đến việc uống lâu dài asen trong nước uống. (Ảnh do Tiến sĩ Dipankar Chakraborti cung cấp)
Sử dụng arsenite trong phác đồ hóa trị liệu ung thư, thường ở liều 10-20 mg hàng ngày trong vài tuần đến vài tháng, có liên quan đến
việc kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ và đôi khi dẫn đến rối loạn nhịp thất ác tính như xoắn đỉnh. .
Chẩn đoán ngộ độc thạch tín mãn tính liên quan đến việc tích hợp các phát hiện lâm sàng với xác nhận phơi nhiễm. Nồng độ nước tiểu của
tổng asen vô cơ và các chất chuyển hóa chính MMA và DMA của nó nhỏ hơn 20 mcg/I trong dân số nói chung. Nồng độ nước tiểu cao liên quan đến
tác dụng phụ rõ ràng có thể trở lại bình thường trong vòng vài ngày đến vài tuần sau khi ngừng tiếp xúc.
Bởi vì nó có thể chứa một lượng lớn arsen hữu cơ không độc hại, nên tránh tất cả hải sản trong ít nhất 3 ngày trước khi gửi mẫu nước tiểu
cho mục đích chẩn đoán. Hàm lượng arsen trong tóc và móng tay (thường dưới 1 ppm) đôi khi có thể tiết lộ mức độ phơi nhiễm cao trong quá
khứ, nhưng kết quả nên được diễn giải một cách thận trọng do khả năng nhiễm bẩn từ bên ngoài.
Quản lý ngộ độc asen mãn tính bao gồm chủ yếu là chấm dứt phơi nhiễm và chăm sóc hỗ trợ không đặc hiệu. Mặc dù có thể xem xét thải sắt
đường uống ngắn hạn theo kinh nghiệm với unithiol hoặc succimer đối với những người có triệu chứng với nồng độ asen trong nước tiểu tăng
cao, nhưng nó không có lợi ích đã được chứng minh ngoài việc loại bỏ khỏi phơi nhiễm đơn thuần. Các nghiên cứu sơ bộ cho thấy rằng việc bổ
sung folate trong chế độ ăn uống - được cho là đồng yếu tố trong quá trình methyl hóa asen - có thể có giá trị ở những người tiếp xúc với
asen, đặc biệt là nam giới, những người cũng bị thiếu folate.
c. Ngộ độc khí Arsine
Ngộ độc khí arsine tạo ra một kiểu say đặc biệt bị chi phối bởi các hiệu ứng tan máu sâu sắc. Sau một thời gian tiềm tàng có thể từ 2 đến 24
giờ sau khi hít phải (tùy thuộc vào mức độ phơi nhiễm), hiện tượng tán huyết nội mạch nghiêm trọng có thể xảy ra.
Các triệu chứng ban đầu có thể bao gồm khó chịu, nhức đầu, khó thở, suy nhược, buồn nôn, nôn, đau bụng, vàng da và huyết sắc tố.
Suy thận thiểu niệu, hậu quả của sự lắng đọng huyết sắc tố trong ống thận, thường xuất hiện trong vòng 1-3 ngày. Khi phơi nhiễm với số lượng
lớn, các tác động gây chết người đối với quá trình hô hấp của tế bào có thể xảy ra trước khi suy thận phát triển. Nồng độ asen trong nước
tiểu tăng cao nhưng hiếm khi có sẵn để xác định chẩn đoán trong giai đoạn nghiêm trọng của bệnh. Chăm sóc hỗ trợ chuyên sâu—bao gồm truyền
máu thay thế, bù nước mạnh, và trong trường hợp suy thận cấp, chạy thận nhân tạo—là phương pháp điều trị chính. Các tác nhân thải sắt hiện
có chưa được chứng minh là có giá trị lâm sàng trong ngộ độc arsine.
THỦY NGÂN
Thủy ngân kim loại là “bạc nhanh”—kim loại duy nhất ở thể lỏng trong điều kiện bình thường—đã thu hút sự quan tâm của giới học thuật và khoa học
từ thời cổ đại. Việc khai thác thủy ngân đã sớm được công nhận là nguy hiểm cho sức khỏe. Khi việc sử dụng thủy ngân trong công nghiệp trở nên
phổ biến trong suốt 200 năm qua, các dạng độc tính mới đã được công nhận có liên quan đến các biến đổi khác nhau của kim loại. Vào đầu những năm
1950, một trận dịch bí ẩn về dị tật bẩm sinh và bệnh thần kinh đã xảy ra ở làng chài Minamata của Nhật Bản. Tác nhân gây bệnh được xác định là
metyl thủy ngân trong hải sản bị ô nhiễm, bắt nguồn từ hoạt động xả thải công nghiệp vào vịnh từ một nhà máy gần đó. Ngoài thủy ngân nguyên tố và
alkyl thủy ngân (bao gồm cả metyl thủy ngân), các loại thủy ngân quan trọng khác bao gồm muối thủy ngân vô cơ và hợp chất thủy ngân aryl, mỗi
loại đều gây ra một dạng độc tính lâm sàng tương đối độc đáo.
Thủy ngân được khai thác chủ yếu dưới dạng HgS trong quặng chu sa và sau đó được chuyển đổi thương mại sang nhiều dạng hóa học khác nhau.
Các ứng dụng công nghiệp và thương mại chính của thủy ngân được tìm thấy trong sản xuất điện phân clo và xút ăn da; sản xuất thiết bị điện,
nhiệt kế và các dụng cụ khác; đèn huỳnh quang; và hỗn hống nha khoa. Việc sử dụng rộng rãi thủy ngân nguyên tố trong sản xuất vàng thủ công là một
vấn đề đang gia tăng ở nhiều nước đang phát triển. Bắt đầu từ năm 2014, một hiệp ước quốc tế được thành lập thông qua Liên Hợp Quốc đã hạn chế
nghiêm ngặt việc vận chuyển thủy ngân nguyên tố ra quốc tế. Việc sử dụng thủy ngân trong dược phẩm và chất diệt khuẩn đã giảm đáng kể trong những
năm gần đây, nhưng việc sử dụng thủy ngân trong thuốc sát trùng và thuốc dân gian thỉnh thoảng vẫn được sử dụng. Thimerosal, một chất bảo quản
thủy ngân hữu cơ được chuyển hóa một phần thành ethylmercury, đã bị loại bỏ khỏi hầu hết các loại vắc-xin mà trước đây nó có mặt. Việc thải thủy
ngân ra môi trường từ việc đốt nhiên liệu hóa thạch, góp phần vào sự tích lũy sinh học của metyl thủy ngân trong cá, vẫn là mối quan tâm ở một số
khu vực trên thế giới. Phơi nhiễm ở mức độ thấp với thủy ngân thoát ra từ chất trám hỗn hống nha khoa xảy ra, nhưng độc tính toàn thân từ nguồn
này chưa được thiết lập.

Sự hấp thụ của thủy ngân thay đổi đáng kể tùy thuộc vào dạng hóa học của kim loại. Thủy ngân nguyên tố khá dễ bay hơi và có thể được hấp thụ từ
phổi (Bảng 57-1). Nó được hấp thu kém từ đường tiêu hóa nguyên vẹn. Hít phải thủy ngân là nguồn phơi nhiễm nghề nghiệp chính. Các hợp chất alkyl
thủy ngân chuỗi ngắn hữu cơ dễ bay hơi và có khả năng gây hại khi hít phải cũng như khi nuốt phải. Sự hấp thụ qua da của thủy ngân kim loại và
thủy ngân vô cơ có thể là mối lo ngại về mặt lâm sàng sau khi tiếp xúc mãn tính cấp tính hoặc lâu dài. Các hợp chất alkyl thủy ngân dường như
được hấp thụ tốt qua da và tiếp xúc cấp tính với một vài giọt dimethyl thủy ngân đã dẫn đến độc tính nghiêm trọng, chậm phát triển. Sau khi hấp
thụ, thủy ngân được phân phối đến các mô trong vòng vài giờ, với nồng độ cao nhất xảy ra ở thận. Thủy ngân vô cơ được bài tiết qua nước tiểu và
phân. Sự bài tiết thủy ngân vô cơ tuân theo mô hình nhiều ngăn: hầu hết được bài tiết trong vòng vài tuần đến vài tháng, nhưng một phần nhỏ có
thể được giữ lại trong thận và não trong nhiều năm. Sau khi hít phải hơi thủy ngân nguyên tố, nồng độ thủy ngân trong nước tiểu giảm với chu kỳ
bán rã khoảng 1-3 tháng. Methyl thủy ngân, có thời gian bán hủy trong máu và toàn bộ cơ thể khoảng 50 ngày, được bài tiết qua mật và tuần hoàn
ruột gan, với hơn 2/3 cuối cùng được bài tiết qua phân. Thủy ngân liên kết với các nhóm sulfhydryl trong mô sừng hóa, và cũng như chì và asen,
dấu vết xuất hiện trên tóc và móng tay.
Các dạng ngộ độc thủy ngân chính Thủy ngân tương
tác với các nhóm sulfhydryl in vivo, ức chế các enzym và làm thay đổi màng tế bào. Mô hình nhiễm độc lâm sàng từ thủy
ngân phụ thuộc rất nhiều vào dạng hóa học của kim loại, đường đi và mức độ nghiêm trọng của việc tiếp xúc.
A. Cấp tính
Hít phải hơi thủy ngân cấp tính có thể gây viêm phổi do hóa chất và phù phổi không do tim. Viêm nướu răng cấp tính có thể xảy ra và các di chứng
thần kinh (xem văn bản sau) cũng có thể xảy ra. Việc nuốt phải muối thủy ngân vô cơ cấp tính, chẳng hạn như thủy ngân clorua, có thể dẫn đến viêm
dạ dày ruột xuất huyết ăn mòn, có khả năng đe dọa tính mạng, sau đó trong vòng vài giờ đến vài ngày bởi hoại tử ống cấp tính và suy thận thiểu
niệu.
B. Mãn tính
Ngộ độc mãn tính do hít phải hơi thủy ngân dẫn đến bộ ba kinh điển gồm run, rối loạn tâm thần kinh và viêm nướu. Chứng run thường bắt đầu như
một cơn run có chủ đích của bàn tay, nhưng khuôn mặt cũng có thể liên quan và có thể xảy ra sự tiến triển thành cử động múa giật của các chi.
Các biểu hiện tâm thần kinh, bao gồm mất trí nhớ, mệt mỏi, mất ngủ và chán ăn là phổ biến. Có thể có một sự thay đổi ngấm ngầm trong tâm trạng
thành sự nhút nhát, rút lui và trầm cảm cùng với sự tức giận bùng nổ hoặc đỏ mặt (một kiểu hành vi được gọi là erethism). Các nghiên cứu gần đây
cho thấy rằng việc tiếp xúc với liều lượng thấp có thể tạo ra các hiệu ứng thần kinh cận lâm sàng. Viêm nướu, đôi khi đi kèm với lung lay răng,
có thể được báo cáo sau khi tiếp xúc liều cao.
Bằng chứng về tổn thương thần kinh ngoại vi có thể được phát hiện khi xét nghiệm điện cơ, nhưng bệnh lý thần kinh ngoại biên rõ ràng là rất
hiếm. Acrodynia là một phản ứng đặc ứng không phổ biến đối với phơi nhiễm thủy ngân bán cấp hoặc mãn tính và xảy ra chủ yếu ở trẻ em. Nó được
đặc trưng bởi ban đỏ đau ở tứ chi và có thể liên quan đến tăng huyết áp, toát mồ hôi, chán ăn, mất ngủ, khó chịu hoặc thờ ơ và phát ban. Phơi
nhiễm mãn tính với muối thủy ngân vô cơ, đôi khi thông qua ứng dụng tại chỗ trong kem làm sáng da mỹ phẩm, có liên quan đến các triệu chứng thần
kinh và nhiễm độc thận trong các báo cáo ca bệnh và hàng loạt ca bệnh.
Nhiễm độc metyl thủy ngân chủ yếu ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương và dẫn đến dị cảm, mất điều hòa, suy giảm thính giác, rối loạn vận
ngôn và co thắt tiến triển của trường thị giác. Các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm độc methyl thủy ngân có thể xuất hiện lần đầu trong vài tuần hoặc
tháng sau khi bắt đầu tiếp xúc. Methylmercury là một chất độc sinh sản. Phơi nhiễm tc methylmercury trước khi sinh liều cao có thể gây chậm phát
triển trí tuệ và hội chứng giống như bại não ở con cái. Phơi nhiễm trước khi sinh ở mức độ thấp với methylmercury có liên quan đến nguy cơ
thiếu hụt phát triển thần kinh cận lâm sàng.
Một báo cáo năm 2004 của Ủy ban Đánh giá An toàn Tiêm chủng của Viện Y học đã kết luận rằng bằng chứng sẵn có ủng hộ việc bác bỏ mối quan hệ
nhân quả giữa vắc-xin chứa thimerosal và bệnh tự kỷ. Theo cách tương tự, một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu gần đây do CDC thực hiện đã không chứng
minh được mối liên hệ nhân quả giữa việc tiếp xúc sớm trước khi sinh hoặc sau khi sinh với thủy ngân từ vắc-xin chứa thimerosal và chức năng tâm
thần kinh sau này trong thời thơ ấu.
Dimethylmercury là một dạng thủy ngân hữu cơ hiếm gặp nhưng cực kỳ độc hại đối với thần kinh có thể gây chết người với số lượng nhỏ.
Việc chẩn đoán nhiễm độc thủy ngân liên quan đến việc tích hợp bệnh sử và các phát hiện vật lý với xét nghiệm xác nhận trong phòng thí nghiệm
hoặc các bằng chứng phơi nhiễm khác. Trong trường hợp không tiếp xúc nghề nghiệp, nồng độ thủy ngân trong nước tiểu thường nhỏ hơn 5 mcg/L và
thủy ngân toàn phần trong máu nhỏ hơn 5 mcg/L. Năm 1990, Chỉ số Phơi nhiễm Sinh học (Ủy ban BEI của Hội nghị các Chuyên gia Vệ sinh Công nghiệp
Chính phủ Hoa Kỳ (ACGIH) đã khuyến nghị rằng việc phơi nhiễm tại nơi làm việc nên dẫn đến nồng độ thủy ngân trong nước tiểu dưới 35 mcg mỗi gam
creatinine và thủy ngân trong máu toàn phần vào cuối tuần làm việc nồng độ nhỏ hơn 15 mcg/L.
Để giảm thiểu nguy cơ nhiễm độc thần kinh phát triển từ methylmercury, EPA và FDA đã khuyến cáo phụ nữ mang thai, phụ nữ có thể mang thai, bà mẹ
cho con bú và trẻ nhỏ tránh tiêu thụ cá có hàm lượng thủy ngân cao (ví dụ: cá kiếm) và hạn chế tiêu thụ cá có hàm lượng thủy ngân thấp hơn không
quá 12 ounce (340 g, hoặc hai bữa ăn trung bình) mỗi tuần.
Sự đối đãi
A. Phơi nhiễm cấp tính
Ngoài việc chăm sóc hỗ trợ tích cực, thải sắt nhanh chóng bằng unithiol đường uống hoặc đường tĩnh mạch, dimercaprol tiêm bắp hoặc succimer
đường uống có thể có giá trị trong việc giảm độc tính trên thận sau khi tiếp xúc cấp tính với muối thủy ngân vô cơ. Hydrat hóa mạnh có thể giúp
duy trì lượng nước tiểu, nhưng nếu suy thận cấp xảy ra, có thể cần phải chạy thận nhân tạo hoặc lọc máu kết hợp với thải sắt trong vài ngày đến
vài tuần. Vì hiệu quả thải sắt giảm dần theo thời gian kể từ khi tiếp xúc, nên không nên trì hoãn việc điều trị cho đến khi bắt đầu thiểu niệu
hoặc các tác dụng toàn thân nghiêm trọng khác.
B. Phơi nhiễm mãn tính
Unithiol và succimer làm tăng bài tiết thủy ngân qua nước tiểu sau khi hít phải thủy ngân nguyên tố cấp tính hoặc mãn tính, nhưng tác động của
việc điều trị như vậy đối với kết quả lâm sàng vẫn chưa được biết. Dimercaprol đã được chứng minh là phân phối lại thủy ngân đến hệ thần kinh
trung ương từ các vị trí mô khác, và vì não là cơ quan đích chính nên không nên sử dụng dimercaprol trong điều trị phơi nhiễm với thủy ngân
nguyên tố hoặc thủy ngân hữu cơ. Dữ liệu hạn chế cho thấy rằng succimer, unithiol và N-acetyl-L-cysteine (NAC) có thể tăng cường thanh thải methyl
thủy ngân trong cơ thể.
■ DƯỢC LÝ CỦA CHẤT CHÉP
Tác nhân tạo chelat là thuốc được sử dụng để ngăn ngừa hoặc đảo ngược tác dụng độc hại của kim loại nặng đối với enzym hoặc mục tiêu tế bào khác
hoặc để đẩy nhanh quá trình đào thải kim loại ra khỏi cơ thể. Bằng cách tạo phức với kim loại nặng, tác nhân tạo phức làm cho kim loại không có
khả năng tương tác độc hại với các nhóm chức năng của enzym hoặc các protein, coenzym, nucleophile của tế bào và màng khác. Các tác nhân chelate
chứa một hoặc nhiều nguyên tử phối hợp, thường là oxy, lưu huỳnh hoặc nitơ, tặng một cặp electron cho ion kim loại cation để tạo thành một hoặc
nhiều liên kết cộng hóa trị phối hợp. Tùy thuộc vào số lượng liên kết phối tử kim loại, phức chất có thể được gọi là mono-, bi- hoặc polydentate.
Hình 57-2 mô tả chelate hexadentate được hình thành do tương tác của edetate (ethylenediaminetetraacetate) với một nguyên tử kim loại, chẳng hạn
như chì.
HO—c Ồ
CH2
N
CH 2 CH 2 CH2 CH2
Na—o—c c— o N
Một
o—c
Na—o —c—CH2 c — cc— c — —

H2 H2 H2 Na
HÌNH 57-2 Sự hình thành muối và chelate với edetate (ethylenediaminetetraacetate, EDTA). Trả lời: Trong dung dịch muối canxi dinatri của EDTA, các
ion natri và hydro có sẵn về mặt hóa học và sinh học. B: Trong dung dịch canxi dinatri edetat, canxi được liên kết bằng liên kết cộng hóa trị phối
hợp với nitơ cũng như bằng liên kết ion thông thường. C: Trong chelate chì-edetate, chì được kết hợp thành năm vòng dị vòng. (Phỏng theo, với sự cho
phép, từ Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A: Review of Medical Pharmacology, 7th ed. Xuất bản lần đầu bởi Lange Medical Publications. McGraw-Hill, 1980.
Bản quyền © The McGraw-Hill Companies, Inc.)
Trong một số trường hợp, tác dụng huy động kim loại của tác nhân thải sắt trị liệu có thể không chỉ tăng cường bài tiết kim loại đó—một tác dụng
mong muốn—mà còn có thể phân phối lại một số kim loại cho các cơ quan quan trọng khác. Điều này đã được chứng minh đối với dimercaprol, giúp phân phối
lại thủy ngân và asen cho não đồng thời tăng cường bài tiết thủy ngân và asen qua nước tiểu. Mặc dù một số tác nhân thải sắt có khả năng huy động
cadmium, xu hướng phân phối lại cadmium cho thận và tăng độc tính trên thận đã phủ nhận giá trị điều trị của chúng trong nhiễm độc cadmium.
Ngoài việc loại bỏ kim loại mục tiêu đang gây tác dụng độc hại cho cơ thể, một số tác nhân chelate có thể tăng cường bài tiết các cation thiết
yếu, chẳng hạn như kẽm trong trường hợp canxi EDTA và axit diethylenetriaminepentaacetic (DTPA). và kẽm và đồng trong trường hợp succimer. Không có ý
nghĩa lâm sàng của hiệu ứng này đã được chứng minh, mặc dù một số dữ liệu động vật cho thấy khả năng tác động bất lợi đến sự phát triển. Nếu việc thải
sắt kéo dài trong thời kỳ trước khi sinh hoặc thời kỳ thơ ấu là cần thiết, có thể xem xét việc bổ sung hợp lý kẽm vào chế độ ăn.
Thời gian bán hủy của một kim loại trong một cơ quan cụ thể càng dài thì quá trình thải sắt sẽ loại bỏ nó càng kém hiệu quả. Ví dụ, trong trường
hợp thải sắt bằng canxi EDTA hoặc succimer, hoặc thải sắt bằng plutonium bằng DTPA, kim loại được loại bỏ khỏi các mô mềm hiệu quả hơn là từ xương,
nơi mà sự kết hợp vào chất nền xương dẫn đến khả năng lưu giữ kéo dài.
Trong hầu hết các trường hợp, khả năng của các tác nhân thải sắt để ngăn ngừa hoặc giảm tác dụng phụ của kim loại độc hại dường như là lớn nhất
khi các tác nhân đó được sử dụng rất sớm sau khi tiếp xúc với kim loại cấp tính. Việc sử dụng các tác nhân thải sắt vài ngày đến vài tuần sau khi chấm
dứt tiếp xúc với kim loại cấp tính—hoặc việc sử dụng chúng trong điều trị nhiễm độc kim loại mãn tính—vẫn có thể liên quan đến việc tăng bài tiết kim loại.
Tuy nhiên, tại thời điểm đó, khả năng bài tiết tăng cường như vậy để giảm thiểu tác động bệnh lý của việc tiếp xúc với kim loại có thể bị giảm.
Các tác nhân thải sắt quan trọng nhất hiện đang được sử dụng ở Hoa Kỳ được mô tả dưới đây.
DIMERCAPRQL (2,3-DIMERCAPTOPROPANOL, BAL)

Dimercaprol (Hình 57-3), một chất lỏng nhờn, không màu, có mùi giống mercaptan mạnh, được phát triển ở Vương quốc Anh trong Thế chiến thứ hai như một
loại thuốc giải độc trị liệu chống ngộ độc lewisite, tác nhân chiến tranh có chứa asen. Do đó, nó được biết đến với cái tên anti-lewisite của Anh, hay
BAL. Vì dung dịch nước của dimercaprol không ổn định và dễ bị oxy hóa, nên nó được phân phối ở dạng dung dịch 10% trong dầu lạc và phải được tiêm bắp,
thường gây đau.
COOH 1
CH—SH CH3 0
HNC — SH 1
HC —SH lu_cu HoC—c—CH—c—OH
Bỏ—bật 1 ơ
1
H2C —OH COOH SH NH2
dimercaprol Succimer penicillamine

(2,3-dimercaptopropanol) (DMSA)
HÌNH 57-3 Cấu trúc hóa học của một số chất thải sắt. Ferroxamine (ferrioxamine) không có sắt chelate là deferoxamine. Nó được trình bày ở đây để hiển
thị các nhóm chức năng; bàn là thực sự được giữ trong một hệ thống lồng. Cấu trúc của phức chất thải sắt kim loại in vivo đối với dimercaprol, succimer,
penicillamine và unithiol (xem văn bản) chưa được biết và có thể liên quan đến sự hình thành hỗn hợp disulfua với axit amin. (Phỏng theo, với sự cho
phép của Meyers FH, Jawetz E, và Goldfien A: Review of Medical Pharmacology, 7th ed. Xuất bản lần đầu bởi Lange Medical Publications. McGraw-Hill, 1980.
Bản quyền © The McGraw-Hill Companies, Inc.)
Trong các mô hình động vật, dimercaprol ngăn ngừa và đảo ngược sự ức chế do asen gây ra đối với các enzym chứa sulfhydryl và nếu được sử dụng ngay
sau khi tiếp xúc, có thể bảo vệ chống lại tác động gây chết người của asen vô cơ và hữu cơ. Dữ liệu về con người chỉ ra rằng nó có thể làm tăng tỷ lệ
bài tiết asen và chì và có thể mang lại lợi ích điều trị trong điều trị nhiễm độc cấp tính do asen, chì và
thủy ngân.
Chỉ định & Độc tính Dimercaprol được
FDA chấp thuận là thuốc điều trị đơn độc ngộ độc cấp tính do asen và thủy ngân vô cơ và để điều trị ngộ độc chì nặng khi sử dụng kết hợp với canxi
dinatri edetate (EDTA; xem bên dưới). Mặc dù các nghiên cứu về chuyển hóa của nó ở người còn hạn chế, nhưng dimercaprol dùng đường tiêm bắp dường như
dễ dàng được hấp thu, chuyển hóa và bài tiết qua thận trong vòng 4-8 giờ. Các mô hình động vật chỉ ra rằng nó cũng có thể trải qua quá trình bài tiết
mật, nhưng vai trò của tuyến bài tiết này ở người và các chi tiết khác về quá trình biến đổi sinh học của nó là không chắc chắn.
Khi sử dụng ở liều điều trị, dimercaprol có liên quan đến tỷ lệ tác dụng phụ cao, bao gồm tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, buồn nôn, nôn, chảy nước
mắt, tiết nước bọt, sốt (đặc biệt ở trẻ em) và đau tại chỗ tiêm. Việc sử dụng nó cũng có liên quan đến giảm tiểu cầu và tăng thời gian prothrombin—những
yếu tố có thể hạn chế tiêm bắp do nguy cơ hình thành khối máu tụ tại chỗ tiêm. Mặc dù có tác dụng bảo vệ ở động vật bị nhiễm độc cấp tính, dimercaprol
có thể phân phối lại asen và thủy ngân đến hệ thần kinh trung ương, và nó không được ủng hộ để điều trị ngộ độc mãn tính. Các chất tương tự hòa tan
trong nước của dimercaprol—unithiol và succimer—có chỉ số điều trị cao hơn và đã thay thế dimercaprol trong nhiều môi trường.
THÀNH CÔNG (DIMERCAPTOSUCCINIC ACID, DMSA)

Succimer là một chất tương tự hòa tan trong nước của dimercaprol, và giống như tác nhân đó, nó đã được chứng minh trong các nghiên cứu trên động vật
để ngăn chặn và đảo ngược sự ức chế do kim loại gây ra đối với các enzym chứa sulfhydryl và để bảo vệ chống lại các tác động gây chết người cấp tính của
asen. Ở người, điều trị bằng succimer có liên quan đến sự gia tăng bài tiết chì qua nước tiểu và giảm nồng độ chì trong máu. Nó cũng có thể làm giảm hàm
lượng thủy ngân trong thận, cơ quan đích chính của muối thủy ngân vô cơ. Ở Hoa Kỳ, succimer được bào chế dành riêng cho đường uống, nhưng các công
thức tiêm tĩnh mạch đã được sử dụng thành công ở những nơi khác. Nó được hấp thu nhanh chóng nhưng hơi thay đổi sau khi uống. Nồng độ cao nhất trong
máu của succimer xảy ra a1 khoảng 3 giờ. Thuốc liên kết in vivo với axit amin cysteine để tạo thành disulfua hỗn hợp 1:1 và 1:2, có thể ở thận, và có thể
chính những phức hợp này là các gốc thải sắt hoạt động.
Dữ liệu thực nghiệm cho thấy rằng protein đa kháng thuốc 2 (Mrp2), một trong những nhóm protein vận chuyển liên quan đến sự bài tiết xenobamel của tế
bào, tạo điều kiện cho sự bài tiết hợp chất thủy ngân qua thận liên kết với succimer đã biến đổi và với unithiol. Thời gian bán hủy của succimer biến đổi
là khoảng 2-4 giờ.
Chỉ định & Độc tính Succimer hiện đã
được FDA chấp thuận để điều trị cho trẻ em có nồng độ chì trong máu lớn hơn 45 mcg/dL nhưng nó cũng thường được sử dụng ở người lớn. Liều lượng thông
thường là 10 mg/kg uống ba lần một ngày. Sử dụng succimer đường uống có thể so sánh với EDTA đường tiêm trong việc giảm nồng độ chì trong máu và đã
thay thế EDTA trong điều trị ngoại trú cho những bệnh nhân có khả năng hấp thụ thuốc đường uống. Tuy nhiên, mặc dù khả năng đã được chứng minh của cả
succimer và EDTA trong việc tăng cường loại bỏ chì, nhưng giá trị của chúng trong việc đảo ngược độc tính của chì đã được thiết lập hoặc cải thiện kết
quả điều trị vẫn chưa được thiết lập bởi một thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát giả dược. Trong một nghiên cứu gần đây ở chuột vị thành niên tiếp xúc với
chì, succimer liều cao đã làm giảm suy giảm nhận thức thần kinh do chì gây ra khi dùng cho động vật tiếp xúc với chì liều trung bình và cao. Ngược lại,
khi dùng cho nhóm đối chứng không tiếp xúc với chì, succimer có liên quan đến sự suy giảm hiệu suất nhận thức thần kinh. Dựa trên tác dụng bảo vệ chống
lại asen ở động vật và khả năng huy động thủy ngân từ thận, succimer cũng đã được sử dụng trong điều trị ngộ độc asen và thủy ngân.
Trong các thử nghiệm lâm sàng hạn chế, succimer đã được dung nạp tốt. Nó có tác động không đáng kể đến việc dự trữ canxi, sắt và magiê trong cơ thể.
Nó gây ra một sự gia tăng nhẹ trong bài tiết nước tiểu của kẽm và, ít ổn định hơn, đồng. Ảnh hưởng này đối với cân bằng kim loại vi lượng không liên
quan đến tác dụng phụ rõ ràng, nhưng tác động lâu dài của nó đối với sự phát triển thần kinh là không chắc chắn. Rối loạn tiêu hóa, bao gồm chán ăn, buồn
nôn, nôn và tiêu chảy, là những tác dụng phụ phổ biến nhất, xảy ra ở dưới 10% bệnh nhân. Phát ban, đôi khi phải ngừng thuốc, đã được báo cáo ở dưới 5%
bệnh nhân. Tăng nhẹ, có hồi phục men gan aminotransferase đã được ghi nhận ở 6-10% bệnh nhân, và các trường hợp cá biệt giảm bạch cầu trung bình nhẹ đến
trung bình đã được báo cáo.
EDETATE CANXI DISODIUM (ETHYLENEDIAMINETETRAACETIC ACID,

EDTA)
Axit ethylenediaminetetraacetic (Hình 57-2) là một chất thải sắt hiệu quả của nhiều kim loại hóa trị hai và hóa trị ba trong ống nghiệm. Để ngăn chặn sự
cạn kiệt canxi có khả năng đe dọa đến tính mạng, việc điều trị nhiễm độc kim loại chỉ nên được thực hiện với dạng muối canxi dinatri của EDTA (dinatri
canxi edetate).
EDTA thâm nhập vào màng tế bào tương đối kém và do đó chelate các ion kim loại ngoại bào hiệu quả hơn nhiều so với
ion nội bào.
Đặc tính ion phân cực cao của EDTA hạn chế sự hấp thụ qua đường miệng của nó. Hơn nữa, uống có thể làm tăng hấp thu chì từ
ruột. Do đó, EDTA nên được dùng bằng cách truyền tĩnh mạch. Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, EDTA được bài tiết
nhanh chóng bằng cách lọc cầu thận, với 50% liều tiêm xuất hiện trong nước tiểu trong vòng 1 giờ. EDTA huy động chì từ các mô
mềm, gây ra sự gia tăng đáng kể lượng chì bài tiết qua nước tiểu và giảm tương ứng nồng độ chì trong máu. Ở những bệnh nhân
suy thận, sự bài tiết thuốc và tác dụng huy động kim loại của nó có thể bị trì hoãn.
Chỉ định & Độc tính Canxi dinatri
edetate được chỉ định chủ yếu để thải sắt, nhưng nó cũng có thể có ích trong ngộ độc kẽm, mangan và một số hạt nhân phóng xạ
nặng. Một thử nghiệm tiến cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược gần đây đối với edetate disodium (không phải edetate
canxi disodium) đã quan sát thấy sự giảm đáng kể các biến cố tim mạch ở một phân nhóm bao gồm bệnh nhân tiểu đường có tiền sử
nhồi máu cơ tim. Nghiên cứu sâu hơn được chỉ định để nhân rộng những phát hiện và khám phá các cơ chế lợi ích tiềm năng.
Do thuốc và các kim loại huy động được bài tiết qua nước tiểu nên thuốc tương đối chống chỉ định ở bệnh nhân vô niệu. Trong
những trường hợp như vậy, việc sử dụng EDTA liều thấp kết hợp với chạy thận nhân tạo hoặc lọc máu dòng chảy cao đã được mô tả.
Độc tính trên thận do EDTA đã được báo cáo, nhưng trong hầu hết các trường hợp có thể ngăn ngừa được bằng cách duy trì lượng
nước tiểu đầy đủ, tránh dùng quá liều và giới hạn đợt điều trị trong 5 ngày liên tục hoặc ít hơn. EDTA có thể dẫn đến sự suy
giảm kẽm tạm thời và không chắc chắn về ý nghĩa lâm sàng. Các chất tương tự của EDTA, muối dinatri canxi và kẽm của DTPA,
pentatate, đã được sử dụng để loại bỏ ("khử trùng") một số đồng vị phóng xạ kim loại chuyển tiếp, đất hiếm và siêu urani, và vào
năm 2004 đã được FDA chấp thuận để xử lý ô nhiễm với plutonium, americi và curium.
UNITHIQL (DIMERCAPTOPROPANESULFONIC ACID, DMPS)

Unithiol, một tác nhân tạo phức dimercapto, là một chất tương tự hòa tan trong nước của dimercaprol, đã có trong công thức chính
thức của Nga và các nước thuộc Liên Xô cũ khác từ năm 1958 và ở Đức từ năm 1976. Nó đã có mặt hợp pháp tại các hiệu thuốc pha chế
ở Hoa Kỳ kể từ đó 1999. Unithiol có thể dùng đường uống và tiêm tĩnh mạch. Sinh khả dụng qua đường uống là khoảng 50%, với nồng
độ cao nhất trong máu xảy ra trong khoảng 4 giờ. Hơn 80% liều tiêm tĩnh mạch được bài tiết qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng
sulfua DMPS tuần hoàn. Thời gian bán thải của tota unithiol (thuốc gốc và các sản phẩm chuyển hóa của nó) là khoảng 20 giờ.
Unithiol thể hiện tác dụng bảo vệ chống lại tác động độc hại của thủy ngân và asen trong các mô hình động vật, và nó làm tăng sự
bài tiết thủy ngân, asen và chì ở người. Các nghiên cứu trên động vật và một vài trường hợp báo cáo cho thấy rằng unithiol cũng
có thể hữu ích trong việc điều trị ngộ độc bởi các hợp chất bismuth.
SH SH SO2H
CH2—CH —CH2
đơn vị
Chỉ định & Độc tính Unithiol
không có chỉ định nào được FDA chấp thuận, nhưng các nghiên cứu thực nghiệm và hồ sơ dược lý và dược lực học của nó cho thấy
rằng unithiol tiêm tĩnh mạch mang lại lợi thế hơn so với dimercaprol tiêm bắp hoặc succimer đường uống trong điều trị ban đầu
ngộ độc cấp tính nghiêm trọng do thủy ngân hoặc asen vô cơ. Các chế phẩm nước của unithiol (thường là 50 mg/mL trong nước vô
trùng) có thể được dùng với liều 3-5 mg/kg cứ sau 4 giờ bằng cách truyền tĩnh mạch chậm trong 20 phút. Nếu điều trị vài ngày mà
tình trạng tim mạch và tiêu hóa của bệnh nhân ổn định, có thể chuyển sang dùng đường uống 4-8 mg/kg mỗi 6-8 giờ. Unithiol uống
cũng có thể được coi là một chất thay thế cho succimer uống trong điều trị nhiễm độc chì.
Unithiol đã được báo cáo là có tỷ lệ tác dụng phụ thấp (<4%). Các phản ứng da liễu tự giới hạn (phát ban do thuốc hoặc mày
đay) là những tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất, mặc dù các trường hợp cá biệt về phản ứng dị ứng nghiêm trọng, bao gồm
ban đỏ đa dạng và hội chứng Stevens-Johnson, đã được báo cáo. Vì truyền tĩnh mạch nhanh có thể gây giãn mạch và hạ huyết áp, nên
truyền chậm unithiol trong 15-20 phút.
PENICILLAMINE (D-DĨMETHLCYSTEĨNE)
Penicillamine (Hình 57-3) là một dẫn xuất penicilin kết tinh màu trắng, tan trong nước. D-Penicillamin ít độc hơn so với đồng
phân L và do đó là hình thức điều trị ưa thích. Penicillamine được hấp thu dễ dàng từ ruột và có khả năng chống lại sự suy giảm
chuyển hóa.
Chỉ định & Độc tính

Penicillamine được sử dụng chủ yếu để điều trị ngộ độc đồng hoặc để ngăn ngừa sự tích tụ đồng, như trong bệnh Wilson
(thoái hóa tế bào gan). Nó cũng thỉnh thoảng được sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp nặng (xem Chương 36). Khả năng làm tăng bài tiết
chì và thủy ngân qua nước tiểu của nó đôi khi được sử dụng trong điều trị ngoại trú cho nhiễm độc các kim loại này, nhưng succimer hơn, với
khả năng huy động kim loại mạnh hơn và tác dụng phụ thấp hơn, thường thay thế penicillamine cho những trường hợp này.
mục đích.
Tác dụng phụ đã được nhìn thấy ở một phần ba số bệnh nhân dùng penicillamine. Các phản ứng quá mẫn bao gồm phát ban, ngứa và sốt do thuốc,
và thuốc nên được sử dụng hết sức thận trọng, nếu có, ở những bệnh nhân có tiền sử dị ứng với penicillin.
Độc tính trên thận với protein niệu cũng đã được báo cáo và việc sử dụng thuốc kéo dài có thể dẫn đến suy thận. Pancytopenia có liên quan đến
việc dùng thuốc kéo dài. Sự thiếu hụt pyridoxine là một tác dụng độc thường gặp của các dạng thuốc khác nhưng hiếm khi thấy với đồng phân D.
Một dẫn xuất acetyl hóa, N-acetylpenicillamine, đã được sử dụng thực nghiệm trong ngộ độc thủy ngân và có thể có khả năng huy động kim loại
vượt trội, nhưng nó không có sẵn trên thị trường.
DEFEROXAMINE
Deferoxamine được phân lập từ Streptomyces pilosus. Nó liên kết sắt rất tốt (Hình 57-3) nhưng liên kết kém với các kim loại vi lượng thiết yếu.
Hơn nữa, mặc dù cạnh tranh sắt liên kết lỏng lẻo trong các protein mang sắt (hemosiderin và ferritin), nhưng nó không cạnh tranh được sắt
chelate hóa học, như trong các tế bào sắc tố và hemoprotein của microsome và ty thể. Do đó, nó là thuốc thải sắt ngoài đường tiêu hóa được lựa
chọn cho ngộ độc sắt (xem Chương 33 và 58). Deferoxamine cộng với chạy thận nhân tạo cũng có thể hữu ích trong điều trị ngộ độc nhôm ở bệnh
nhân suy thận. Deferoxamine được hấp thu kém khi dùng đường uống và có thể làm tăng hấp thu sắt khi dùng theo đường này. Do đó, nó nên được
tiêm bắp hoặc tốt nhất là tiêm tĩnh mạch. Nó được cho là được chuyển hóa, nhưng con đường chưa được biết. Phức hợp thải sắt được bài tiết
qua nước tiểu, thường làm nước tiểu có màu đỏ cam.
Tiêm tĩnh mạch nhanh có thể dẫn đến hạ huyết áp. Các phản ứng bất lợi đặc trưng như đỏ bừng, khó chịu ở bụng và phát ban cũng đã được quan
sát thấy. Các biến chứng về phổi (ví dụ, hội chứng suy hô hấp cấp tính) đã được báo cáo ở một số bệnh nhân truyền deferoxamine kéo dài hơn 24
giờ, và nhiễm độc thần kinh và tăng tính nhạy cảm với một số bệnh nhiễm trùng (ví dụ, với Yersinia enterocolitica) đã được mô tả sau khi điều
trị lâu dài bằng sắt. tình trạng quá tải (ví dụ, thalassemia thể nặng).
DEFERASIROX
Deferasirox là một chất thải sắt tridentate có ái lực cao với sắt và ái lực thấp với các kim loại khác, ví dụ như kẽm và đồng. Nó là hoạt động
bằng miệng và hấp thu tốt. Trong tuần hoàn, nó liên kết với sắt và phức hợp được bài tiết qua mật. Deferasirox đã được FDA chấp thuận vào năm
2005 để điều trị tình trạng quá tải sắt do truyền máu, một vấn đề trong điều trị bệnh thalassemia và hội chứng loạn sản tủy. Hơn 5 năm kinh
nghiệm lâm sàng cho thấy rằng việc sử dụng lâu dài hàng ngày thường được dung nạp tốt, với các tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm rối loạn tiêu
hóa nhẹ đến trung bình (< 15% bệnh nhân) và phát ban da (~ 5% bệnh nhân).
PRUSSIAN BLUE (FERRIC HEXACYANQFERRATE)

Hexacyanoferrat sắt (màu xanh Phổ không hòa tan) là một hợp chất kết tinh ngậm nước trong đó các nguyên tử Fe?+ và Fe3+ được phối hợp với các
nhóm xyanua trong cấu trúc mạng tinh thể. Mặc dù được sử dụng như một sắc tố thương mại màu xanh đậm trong gần 300 năm, nhưng chỉ ba thập kỷ
trước, tính hữu ích tiềm năng của nó như một chất thải sắt trong dược phẩm đã được công nhận. Chủ yếu bằng cách trao đổi ion, và thứ hai là
bằng cách bẫy hoặc hấp phụ cơ học, hợp chất này có ái lực cao đối với một số cation hóa trị một, đặc biệt là xêzi và tali. Được sử dụng dưới
dạng thuốc uống, Prussian blue không hòa tan được hấp thu tối thiểu qua đường tiêu hóa (<1%). Bởi vì các phức hợp mà nó tạo thành với cesium
hoặc thallium là không thể hấp thụ, nên việc sử dụng chất thải sắt bằng đường uống sẽ làm giảm sự hấp thu của ruột hoặc làm gián đoạn tuần hoàn
ruột và ruột của các cation này, do đó đẩy nhanh quá trình đào thải chúng trong phân. Trong loạt trường hợp lâm sàng, việc sử dụng bia xanh
Prussian có liên quan đến sự suy giảm thời gian bán hủy sinh học (nghĩa là khả năng lưu giữ trong cơ thể sống) của chất phóng xạ cesium và tali.
Chỉ định & Độc tính Năm 2003, FDA đã
phê chuẩn màu xanh Prussian để điều trị nhiễm phóng xạ cesium (137Cs) và nhiễm độc muối thallium. Phê duyệt đã được thúc đẩy do lo ngại về khả
năng con người bị nhiễm phóng xạ cesium trên diện rộng do bọn khủng bố sử dụng thiết bị phân tán phóng xạ (“bom bẩn”). Thuốc này là một phần
của Kho dự trữ quốc gia chiến lược về dược phẩm và vật liệu y tế do CDC duy trì (http://www.bt.cdc.gOv/stockpile/#material). (Lưu ý: Mặc dù các
dạng hòa tan của Phổ xanh, chẳng hạn như kali sắt hexacyanoferrat, có thể có công dụng tốt hơn trong ngộ độc tali, nhưng hiện chỉ có dạng
không hòa tan là dược phẩm.)
Sau khi tiếp xúc với 137Cs hoặc muối thallium, liều lượng cho phép dành cho người lớn là 3 g, uống ba lần một ngày; liều lượng tương ứng
cho trẻ em (2-12 tuổi) là 1 g uống ba lần một ngày. Theo dõi định kỳ hoạt độ phóng xạ trong nước tiểu và phân (137Cs) và nồng độ thallium trong
nước tiểu có thể hướng dẫn thời gian điều trị được khuyến nghị. Chăm sóc hỗ trợ bổ sung cho bệnh bức xạ cấp tính có thể xảy ra ( 137Cs)
hoặc ngộ độc tali toàn thân nên được tiến hành khi cần thiết.
Phổ màu xanh đã không được liên kết với tác dụng phụ đáng kể. Táo bón, có thể xảy ra trong một số trường hợp, nên được
điều trị bằng thuốc nhuận tràng hoặc tăng chất xơ.
g)
Chỉ huy
Ủy ban Cố vấn Phòng ngừa Ngộ độc Chì ở Trẻ em của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh. Phơi nhiễm chì ở mức độ thấp gây hại cho trẻ em: Lời kêu gọi mới về
phòng ngừa ban đầu. CDC: Atlanta, GA. 2012. http://www.cdc.gov/nceh/lead/ACCLPP/Final_Document_030712.pdf.
Brubaker CJ và cộng sự: Ảnh hưởng của tuổi tiếp xúc với chì đối với khối lượng chất xám của người trưởng thành. Độc học thần kinh 2010:31:259.
Carlisle JC và cộng sự: Tiêu chuẩn chì trong máu để đánh giá rủi ro do phơi nhiễm chì thời thơ ấu. J Sức khỏe Khoa học Môi trường Phần A 2009:44:1200.
Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC): Hướng dẫn Xác định và Quản lý Phơi nhiễm Chì ở Phụ nữ Mang thai và Cho con bú. CDC, 2010.
http://www.cdc.gov/nceh/lead/publications/LeadandPregnancy2010.pdf.
Co quan bao ve moi truong. Đánh giá khoa học tích hợp cho chì. EPA: Công viên Tam giác Nghiên cứu, NC. 2013. Có tại: http://epa.gov/ncea/isa/lead.htm.
Eum KD và cộng sự Nghiên cứu thuần tập triển vọng về phơi nhiễm chì và rối loạn dẫn truyền điện tâm đồ trong Nghiên cứu Quy chuẩn về Lão hóa của Bộ Cựu chiến binh.
Viễn cảnh Sức khỏe Môi trường 2011;119:940.
Kosnett MJ và cộng sự Các khuyến nghị về quản lý y tế đối với phơi nhiễm chì ở người lớn. Viễn cảnh Sức khỏe Môi trường 2007:115:463.
Lanphear BP và cộng sự Phơi nhiễm chì trong môi trường ở mức độ thấp và sự phát triển trí tuệ của trẻ em: Một phân tích tổng hợp quốc tế. Viễn cảnh Sức khỏe Môi trường 2005;113:894.
Weisskopf MGet al Một nghiên cứu tiến cứu về nồng độ chì trong xương và tử vong do mọi nguyên nhân, bệnh tim mạch và ung thư trong nghiên cứu Tiêu chuẩn Lão hóa của Bộ Cựu chiến binh. Lưu hành 2009:120:1056.
thạch tín
Caldwell KL và cộng sự Mức độ arsen tổng số và cụ thể trong nước tiểu trong dân số Hoa Kỳ: Khảo sát kiểm tra sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia 2003-2004. Môi trường khoa học J Exp
Epid2009;19:59.
Chen Y và cộng sự: Phơi nhiễm asen từ nước uống và tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch ở Bangladesh: Nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu. BMJ 201 l;342:d2431.
MV Gamble: Chuyển hóa folate và asen: Một thử nghiệm bổ sung axit folic mù đôi, kiểm soát giả dược ở Bangladesh. Am J ClinNutr 2006:84:1093.
Hội đồng Nghiên cứu Quốc gia: Các khía cạnh quan trọng trong Đánh giá IRIS của EPA về Asen vô cơ: Báo cáo tạm thời. Washington, DC: Nhà in Học viện Quốc gia, 2013.
Naujokas MF et al: Phạm vi ảnh hưởng sức khỏe rộng lớn do phơi nhiễm asen mãn tính: cập nhật về vấn đề sức khỏe cộng đồng trên toàn thế giới. Viễn cảnh Sức khỏe Môi trường 2013(121:295.
Parvez F và cộng sự Một nghiên cứu tiến cứu về các triệu chứng hô hấp liên quan đến phơi nhiễm asen mãn tính ở Bangladesh: phát hiện từ Ảnh hưởng sức khỏe của Nghiên cứu theo chiều dọc asen (HEALS). Ngực
2010:65:528.
Vahter M: Ảnh hưởng của asen đối với sức khỏe bà mẹ và thai nhi. Annu Rev Nutr 2009:29:381
thủy ngân
Bellinger DC và cộng sự Phục hồi bằng hỗn hống nha khoa và chức năng tâm thần kinh của trẻ em: Thử nghiệm hỗn hống ở trẻ em ở New England Quan điểm về sức khỏe môi trường
2007:115:440.
Caldwell KL và cộng sự Tổng nồng độ thủy ngân trong máu của dân số Hoa Kỳ: 1999-2006. Sức khỏe Môi trường Int J Hyg 2009(212:588.
Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC): Sự phơi nhiễm thủy ngân giữa những người sử dụng trong gia đình và những người không sử dụng kem làm sáng da được sản xuất tại Mexico— California và
Virginia, 2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012;61:33.
Co quan bao ve moi truong. Những điều bạn cần biết về thủy ngân trong cá và động vật có vỏ. http://water.epa.gov/
scitech/swguidance/fishshellfish/outreach/advice_index.cfm.
Franzblau A và cộng sự: Phơi nhiễm thủy ngân ở mức độ thấp và chức năng thần kinh ngoại vi. Độc học thần kinh 2012:33:299.
Grandjean p et al Các tác động bất lợi của metyl thủy ngân: Ý nghĩa nghiên cứu sức khỏe môi trường. Viễn cảnh Sức khỏe Môi trường 2010:118:1137.
Hertz-Picciotto I et al: Nồng độ thủy ngân trong máu ở CHARGE nghiên cứu trẻ em mắc và không mắc chứng tự kỷ. Viễn cảnh Sức khỏe Môi trường 2010:118:161.
Lederman SA và cộng sự Mối quan hệ giữa nồng độ thủy ngân trong máu cuống rốn và sự phát triển sớm của trẻ trong một đoàn hệ Trung tâm Thương mại Thế giới. Viễn cảnh Sức khỏe Môi trường 2008:116:1085.
YorifujiT và cộng sự Phơi nhiễm lâu dài với thủy ngân methyl và các dấu hiệu thần kinh ở Minamata và các cộng đồng lân cận. Dịch tễ học 2668:19:3.
đại lý chelate
Agarwal MB: Deferasirox: Thuốc thải sắt dạng uống, mỗi ngày một lần—ý kiến chuyên gia. Ấn Độ J Pediatr 2616:77:185.
Bradberry s, Vale A: So sánh natri canxi edetate (edetate canxi disodium) và succimer (DMSA) trong điều trị ngộ độc chì vô cơ. lâm sàng
Chất độc2009;47:841.
Dargan PI và cộng sự: Báo cáo trường hợp: Ngộ độc thủy ngân sunfat nghiêm trọng được điều trị bằng 2,3-dimercaptopropane-l-sulphonate và lọc máu. Chăm sóc phê bình 2663:7:1/1.
Escolar E và cộng sự Hiệu quả của chế độ thải sắt dựa trên EDTA đối với bệnh nhân đái tháo đường và nhồi máu cơ tim trước đó trong Thử nghiệm đánh giá liệu pháp thải sắt
(THỦ THUẬT). Circ Cardiovasc QualOutcomes 2014;7(l):15.
Kosnett MJ: Chelation cho kim loại nặng (asen, chì và thủy ngân): An toàn hay nguy hiểm? Clin Pharmacol Có 2616:88:412.
Kosnett MJ: Vai trò của thải sắt trong điều trị ngộ độc thạch tín và thủy ngân. Chất độc J Med 2613:9:347.
Smith D et al: Cơ sở khoa học của thải sắt: nghiên cứu động vật và thải chì. Chất độc J Med 2613:9:326.
Thompson DF, Được gọi là ED: Màu xanh Phổ hòa tan hoặc không hòa tan đối với ngộ độc phóng xạ và thallium? Ann Pharmacother 2664:38:1569.
Kịch bản này rất đáng ngờ đối với nhiễm độc chì cấp tính. Sơn gốc chì thường được sử dụng làm lớp phủ chống ăn mòn trên kết
cấu sắt và thép, đồng thời việc mài và cắt bằng đèn khò có thể dẫn đến phơi nhiễm liều cao với bụi và khói chì hít vào.
Đo nồng độ chì toàn phần trong máu sẽ là xét nghiệm chẩn đoán chính. Nếu nồng độ chì trong máu tăng cao được xác nhận, biện
pháp can thiệp điều trị chính sẽ là loại bỏ cá nhân đó khỏi tiếp xúc với công việc tiếp theo cho đến khi nồng độ chì trong máu
giảm và các triệu chứng được giải quyết. Nếu nồng độ chì trong máu vượt quá 80 mcg/dL (~ 4 pmol/L), nên cân nhắc điều trị bằng
chất thải sắt, chẳng hạn như succimer đường uống hoặc dinatri canxi edetate đường tiêm. Khi trở lại làm việc, việc sử dụng
thiết bị bảo vệ hô hấp thích hợp và tuân thủ các biện pháp bảo hộ lao động là rất cần thiết.
Viên đạn ma thuật của Paul Ehrlich cho bệnh giang mai (arsphenamine, Salvarsan) là một asenal.
CHƯƠNG 58
Xử trí bệnh nhân ngộ độc

Kent R. Olson, MD
Một người phụ nữ 62 tuổi có tiền sử trầm cảm được tìm thấy trong căn hộ của mình trong tình trạng hôn mê. Một chai bupropion rỗng nằm trên
bàn cạnh giường ngủ. Trong khoa cấp cứu, cô ấy không phản ứng với những kích thích bằng lời nói và đau đớn. Cô ấy bị co giật toàn thân ngắn,
sau đó là ngừng hô hấp. Bác sĩ cấp cứu thực hiện đặt nội khí quản và tiêm một loại thuốc vào tĩnh mạch, sau đó là một chất khác qua ống thông
mũi dạ dày. Bệnh nhân được đưa vào phòng chăm sóc đặc biệt để tiếp tục được chăm sóc hỗ trợ và hồi phục vào sáng hôm sau. Loại thuốc nào có
thể được sử dụng qua đường tĩnh mạch để ngăn ngừa các cơn co giật tiếp theo? Chất nào thường được dùng để hấp phụ thuốc còn tồn tại trong
ống tiêu hóa?
Hơn 1 triệu trường hợp ngộ độc cấp tính xảy ra ở Hoa Kỳ mỗi năm, mặc dù chỉ một số nhỏ gây tử vong. Hầu hết các trường hợp tử vong là do quá
liều tự tử có chủ ý của thanh thiếu niên hoặc người lớn. Tử vong ở trẻ em do vô tình nuốt phải thuốc hoặc sản phẩm gia dụng độc hại đã giảm đáng
kể trong 40 năm qua nhờ đóng gói an toàn và giáo dục phòng ngừa ngộ độc hiệu quả.
Ngay cả khi bị phơi nhiễm nghiêm trọng, ngộ độc hiếm khi gây tử vong nếu nạn nhân được chăm sóc y tế kịp thời và chăm sóc hỗ trợ tốt.
Quản lý cẩn thận tình trạng suy hô hấp, hạ huyết áp, co giật và rối loạn điều hòa thân nhiệt đã giúp cải thiện khả năng sống sót của những bệnh
nhân còn sống đến bệnh viện.
Chương này xem xét các nguyên tắc cơ bản về ngộ độc, xử trí ban đầu và điều trị ngộ độc chuyên biệt, bao gồm
phương pháp tăng đào thải thuốc, độc tố.
H ĐỘC HỌC & ĐỘC HỌC
Thuật ngữ độc động học biểu thị sự hấp thụ, phân phối, bài tiết và chuyển hóa chất độc, liều độc của các chất điều trị và các chất chuyển hóa của
chúng. Thuật ngữ độc lực học được sử dụng để biểu thị các tác động có hại của các chất này đối với các chức năng của cơ thể. Mặc dù có nhiều
điểm tương đồng giữa dược động học và độc tính của hầu hết các chất, nhưng cũng có những khác biệt quan trọng. Thận trọng tương tự áp dụng cho
dược động học và độc học.
CÁC KHÍA CẠNH ĐẶC BIỆT CỦA ĐỘC HỌC
Khối lượng phân phối
Thể tích phân bố (Vd) được định nghĩa là thể tích biểu kiến mà một chất được phân bố trong cơ thể (xem Chương 3). Chữ V lớn ngụ ý rằng thuốc
không dễ tiếp cận với các biện pháp nhằm làm sạch máu, chẳng hạn như chạy thận nhân tạo. Ví dụ về các loại thuốc có thể tích phân bố lớn (> 5 L/
kg) bao gồm thuốc chống trầm cảm, thuốc chống loạn thần, thuốc chống sốt rét, thuốc phiện, propranolol và verapamil. Các loại thuốc có V tương
đối nhỏ (< 1 L/kg) bao gồm salicylate, ethanol, phenobarbital, lithium, axit valproic và phenytoin (xem Bảng 3-1).
Giải tỏa
Độ thanh thải là thước đo thể tích huyết tương được loại bỏ thuốc trong một đơn vị thời gian (xem Chương 3). Độ thanh thải toàn phần của hầu
hết các loại thuốc là tổng của độ thanh thải qua bài tiết qua thận và chuyển hóa qua gan. Khi lập kế hoạch cho một chiến lược cai nghiện, điều
quan trọng là phải biết sự đóng góp của từng cơ quan trong quá trình thanh thải toàn bộ. Ví dụ, nếu một thuốc được thải trừ 95% qua chuyển hóa ở
gan và chỉ 5% thải trừ qua thận, thì ngay cả khi nồng độ thuốc trong nước tiểu tăng đột ngột cũng sẽ ít ảnh hưởng đến quá trình thải trừ tổng thể.
Quá liều thuốc có thể làm thay đổi quá trình dược động học thông thường, và điều này phải được xem xét khi áp dụng động học cho bệnh nhân bị ngộ độc.
Ví dụ, quá trình hòa tan viên thuốc hoặc thời gian làm rỗng dạ dày có thể bị chậm lại do đó sự hấp thu và tác dụng gây độc đỉnh bị trì hoãn. Thuốc có thể làm
tổn thương hàng rào biểu mô của đường tiêu hóa và do đó làm tăng hấp thu. Nếu vượt quá khả năng chuyển hóa thuốc của gan, tác dụng chuyển hóa lần đầu sẽ
giảm và nhiều thuốc hơn sẽ được đưa vào tuần hoàn. Với sự gia tăng đáng kể nồng độ thuốc trong máu, khả năng liên kết với protein có thể bị vượt quá, dẫn
đến tỷ lệ thuốc tự do tăng lên và tác dụng độc hại lớn hơn. Ở liều bình thường, hầu hết thuốc được thải trừ với tốc độ tỷ lệ với nồng độ trong huyết tương
(động học bậc nhất). Nếu nồng độ trong huyết tương rất cao và chuyển hóa bình thường đã bão hòa, tốc độ thải trừ có thể trở nên cố định (động học bậc 0).
Sự thay đổi về động học này có thể kéo dài rõ rệt thời gian bán hủy biểu kiến trong huyết thanh và tăng độc tính.
CÁC KHÍA CẠNH ĐẶC BIỆT CỦA TQXICQDYNAMICS
Các nguyên tắc chung về liều lượng-phản ứng được mô tả trong Chương 2 có liên quan khi ước tính mức độ nghiêm trọng tiềm ẩn của tình trạng nhiễm độc.
Khi xem xét dữ liệu liều đáp ứng định lượng, cả chỉ số điều trị và sự chồng lấp của các đường cong phản ứng điều trị và độc tính phải được xem xét. Ví dụ,
hai loại thuốc có thể có cùng chỉ số điều trị nhưng khoảng liều an toàn không bằng nhau nếu độ dốc của đường cong đáp ứng liều của chúng không giống nhau.
Đối với một số loại thuốc, ví dụ như thuốc an thần-thuốc ngủ, tác dụng gây độc chính là sự mở rộng trực tiếp của tác dụng điều trị, như được thể hiện qua
đường cong liều lượng-phản ứng được phân loại của chúng (xem Hình 22-1 ) . Trong trường hợp thuốc có đường cong phản ứng liều tuyến tính (thuốc A), tác
dụng gây chết người có thể xảy ra gấp 10 lần liều điều trị bình thường. Ngược lại, một loại thuốc có đường cong đạt đến một cao nguyên (thuốc B) có thể
không gây chết người với liều lượng gấp 100 lần bình thường.
Đối với nhiều loại thuốc, ít nhất một phần tác dụng gây độc có thể khác với tác dụng điều trị. Ví dụ, say thuốc có tác dụng giống atropine (ví dụ thuốc
chống trầm cảm 3 vòng) làm giảm tiết mồ hôi nên khó tản nhiệt hơn. Trong nhiễm độc thuốc chống trầm cảm ba vòng, cũng có thể có tăng hoạt động cơ bắp hoặc
co giật; do đó, quá trình sản xuất nhiệt của cơ thể được tăng cường và có thể dẫn đến chứng tăng thân nhiệt gây chết người. Quá liều thuốc làm suy giảm hệ
thống tim mạch, ví dụ như thuốc chẹn p hoặc thuốc chẹn kênh canxi, có thể làm thay đổi sâu sắc không chỉ chức năng tim mà tất cả các chức năng phụ thuộc vào
lưu lượng máu. Chúng bao gồm loại bỏ độc tố ở thận và gan và loại bỏ bất kỳ loại thuốc nào khác có thể được sử dụng.
H TIẾP CẬN BỆNH NHÂN NGỘ ĐỘC
BỆNH NHÂN NGỘ ĐỘC CHẾT NHƯ THẾ NÀO?
Sự hiểu biết về các cơ chế tử vong phổ biến do ngộ độc có thể giúp người chăm sóc chuẩn bị để điều trị bệnh nhân một cách hiệu quả. Nhiều chất độc làm suy
yếu hệ thống thần kinh trung ương (CNS), dẫn đến tình trạng mất ý thức hoặc hôn mê. Bệnh nhân hôn mê thường mất phản xạ bảo vệ đường thở và cơ hô hấp. Do
đó, chúng có thể chết do tắc nghẽn đường thở do lưỡi mềm, hút các chất chứa trong dạ dày vào cây khí phế quản hoặc ngừng hô hấp. Đây là những nguyên nhân
gây tử vong phổ biến nhất do dùng quá liều thuốc gây nghiện và thuốc an thần-thuốc ngủ (ví dụ, thuốc an thần và rượu).
Độc tính trên tim mạch cũng thường gặp trong ngộ độc. Hạ huyết áp có thể do ức chế co bóp cơ tim; giảm thể tích tuần hoàn do nôn mửa, tiêu chảy hoặc ứ
dịch; trụy mạch ngoại vi do phong tỏa trương lực mạch qua trung gian a-adrenoceptor; hoặc rối loạn nhịp tim. Hạ thân nhiệt hoặc tăng thân nhiệt do phơi
nhiễm cũng như tác dụng điều chỉnh nhiệt độ của nhiều loại thuốc cũng có thể gây hạ huyết áp. Loạn nhịp tim chết người như nhịp nhanh thất và rung tâm thất
có thể xảy ra khi dùng quá liều nhiều loại thuốc tác động lên tim như ephedrine, amphetamine, cocaine, digitalis và theophylline; và các loại thuốc thường
không được coi là có tác dụng đối với tim, chẳng hạn như thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc kháng histamine và một số chất tương tự opioid.
Tình trạng thiếu oxy tế bào có thể xảy ra mặc dù được thông gió và cung cấp oxy đầy đủ khi ngộ độc do xyanua, hydro sulfua, carbon monoxide và các chất
độc khác cản trở việc vận chuyển hoặc sử dụng oxy. Những bệnh nhân như vậy có thể không tím tái, nhưng tình trạng thiếu oxy tế bào biểu hiện rõ qua nhịp
tim nhanh, hạ huyết áp, nhiễm toan lactic nặng và các dấu hiệu thiếu máu cục bộ trên điện tâm đồ.
Động kinh, hiếu động cơ bắp và cứng nhắc có thể dẫn đến tử vong. Động kinh có thể gây hít phổi, thiếu oxy và tổn thương não. Tăng thân nhiệt có thể
là kết quả của sự hiếu động cơ kéo dài và có thể dẫn đến suy nhược cơ và myoglobin niệu, suy thận, nhiễm toan lactic và tăng kali máu. Các loại thuốc và
chất độc thường gây co giật bao gồm thuốc chống trầm cảm, isoniazid (INH), diphenhydramine, cocaine và amphetamine.
Tổn thương hệ thống cơ quan khác có thể xảy ra sau khi ngộ độc và đôi khi khởi phát muộn. Paraquat tấn công mô phổi, dẫn đến xơ phổi, bắt đầu vài
ngày sau khi uống. Hoại tử gan hàng loạt do ngộ độc acetaminophen hoặc một số loại nấm dẫn đến bệnh não gan và tử vong 48-72 giờ hoặc lâu hơn sau khi ăn phải.
Cuối cùng, một số bệnh nhân có thể chết trước khi nhập viện vì tác động hành vi của thuốc uống vào có thể dẫn đến chấn thương. Say rượu và các loại
thuốc an thần gây ngủ khác là một yếu tố góp phần phổ biến gây ra tai nạn xe cơ giới. Bệnh nhân chịu ảnh hưởng của các chất gây ảo giác như phencyclidine
(PCP) hoặc lysergic acid diethylamide (LSD) có thể bị chấn thương khi họ trở nên hiếu chiến hoặc ngã từ trên cao xuống.
H XỬ TRÍ BAN ĐẦU BỆNH NHÂN NGỘ ĐỘC

Xử trí ban đầu cho bệnh nhân hôn mê, co giật hoặc tình trạng tâm thần thay đổi khác nên tuân theo cùng một cách tiếp cận bất kể chất độc có liên
quan: các biện pháp hỗ trợ là điều cơ bản (“ ABCD”) trong điều trị ngộ độc.
Đầu tiên, đường thở phải được làm sạch chất nôn hoặc bất kỳ vật cản nào khác và đặt đường thở bằng miệng hoặc ống nội khí quản nếu cần.
Đối với nhiều bệnh nhân, chỉ cần định vị đơn giản ở vị trí nghiêng sang trái, hướng xuống bên trái là đủ để di chuyển lưỡi mềm ra khỏi đường thở.
Hơi thở nên được đánh giá bằng cách quan sát và đo oxy trong mạch và, nếu nghi ngờ, bằng cách đo khí máu động mạch. Bệnh nhân suy hô hấp nên được
đặt nội khí quản và thở máy. Tuần hoàn nên được đánh giá bằng cách theo dõi liên tục nhịp tim, huyết áp, lượng nước tiểu và đánh giá tưới máu
ngoại vi. Nên đặt một đường truyền tĩnh mạch và lấy máu để xác định glucose huyết thanh và các xét nghiệm thông thường khác.
Tại thời điểm này, mọi bệnh nhân có trạng thái tinh thần thay đổi sẽ được thử thách với dextrose đậm đặc, trừ khi xét nghiệm đường huyết
nhanh tại giường chứng minh rằng bệnh nhân không bị hạ đường huyết. Người lớn được tiêm tĩnh mạch 25 g (50 mL dung dịch dextrose 50%), trẻ em
0,5 g/kg (2 mL/kg dextrose 25%). Bệnh nhân hạ đường huyết có vẻ như bị say, và không có cách nào nhanh chóng và đáng tin cậy để phân biệt họ với
bệnh nhân bị ngộ độc. Bệnh nhân nghiện rượu hoặc suy dinh dưỡng cũng nên tiêm 100 mg thiamine tiêm bắp hoặc pha dung dịch truyền tĩnh mạch vào
thời điểm này để ngăn ngừa hội chứng Wernicke.
Thuốc đối kháng opioid naloxone có thể được dùng với liều 0,4-2 mg tiêm tĩnh mạch. Naloxone làm đảo ngược tình trạng suy hô hấp và suy nhược
thần kinh trung ương do tất cả các loại thuốc dạng thuốc phiện gây ra (xem Chương 31). Cần nhớ rằng những loại thuốc này gây tử vong chủ yếu do
ức chế hô hấp; do đó, nếu hỗ trợ đường thở và hô hấp đã được thiết lập, naloxone có thể không cần thiết.
Có thể cần liều naloxone lớn hơn cho bệnh nhân dùng quá liều propoxyphen, codein và một số thuốc phiện khác. Thuốc đối kháng benzodiazepine
flumazenil (xem Chương 22) có thể có giá trị ở những bệnh nhân nghi ngờ dùng quá liều benzodiazepine, nhưng không nên sử dụng nếu có tiền sử dùng
quá liều thuốc chống trầm cảm ba vòng hoặc rối loạn co giật, vì nó có thể gây co giật ở những bệnh nhân này.
Bệnh sử & Khám thực thể Sau khi các biện pháp can thiệp
ban đầu thiết yếu của ABCD đã được thực hiện, người ta có thể bắt đầu đánh giá chi tiết hơn để đưa ra chẩn đoán cụ thể. Điều này bao gồm thu
thập bất kỳ lịch sử có sẵn nào và thực hiện kiểm tra thể chất theo định hướng độc tính. Cần tìm và điều trị các nguyên nhân khác gây hôn mê hoặc
co giật như chấn thương đầu, viêm màng não hoặc bất thường chuyển hóa. Một số nhiễm độc phổ biến được mô tả trong Hội chứng nhiễm độc thông
thường.
A. Tiền sử
Các tuyên bố miệng về số lượng và thậm chí cả loại ma túy được sử dụng trong trường hợp cấp cứu ngộ độc có thể không đáng tin cậy. Mặc dù vậy,
các thành viên gia đình, cảnh sát và sở cứu hỏa hoặc nhân viên y tế nên được yêu cầu mô tả môi trường xảy ra trường hợp khẩn cấp độc hại và nên
mang đến phòng cấp cứu bất kỳ ống tiêm, chai rỗng, sản phẩm gia dụng hoặc thuốc không kê đơn nào ở gần bệnh nhân có thể bị ngộ độc.
B. Khám sức khỏe
Nên thực hiện một cuộc kiểm tra ngắn gọn, nhấn mạnh những khu vực có nhiều khả năng đưa ra manh mối cho chẩn đoán độc tính. Chúng bao gồm các dấu
hiệu quan trọng, mắt và miệng, da, bụng và hệ thần kinh.
1. Các dấu hiệu sinh tồn—Việc đánh giá cẩn thận các dấu hiệu sinh tồn (huyết áp, mạch, nhịp thở và nhiệt độ) là điều cần thiết trong tất cả các
trường hợp cấp cứu nhiễm độc. Tăng huyết áp và nhịp tim nhanh là điển hình với amphetamine, cocaine và thuốc kháng muscarinic (kháng cholinergic).
Hạ huyết áp và nhịp tim chậm là những đặc điểm đặc trưng của quá liều thuốc chẹn kênh canxi, thuốc chẹn p, clonidine và thuốc ngủ an thần. Hạ huyết
áp với nhịp tim nhanh thường xảy ra với thuốc chống trầm cảm ba vòng, trazodone, quetiapine, thuốc giãn mạch và thuốc chủ vận p.
Hô hấp nhanh là điển hình của salicylat, carbon monoxide và các chất độc khác tạo ra nhiễm toan chuyển hóa hoặc ngạt tế bào.
Tăng thân nhiệt có thể liên quan đến thuốc cường giao cảm, thuốc kháng cholinergic, salicylat và thuốc gây co giật hoặc cứng cơ. Hạ thân nhiệt có
thể do bất kỳ loại thuốc ức chế thần kinh trung ương nào gây ra, đặc biệt khi đi kèm với việc tiếp xúc với môi trường lạnh.
2. Mắt— Mắt là nguồn thông tin quý giá về chất độc học. Co thắt đồng tử (miosis) là điển hình của thuốc phiện, clonidine, phenothiazin và chất ức
chế cholinesterase (ví dụ, thuốc trừ sâu organophosphate), và hôn mê sâu do thuốc an thần. Giãn đồng tử (giãn đồng tử) thường xảy ra với
amphetamine, cocaine, LSD, atropine và các loại thuốc kháng cholinergic khác. Rung giật nhãn cầu ngang là đặc trưng của nhiễm độc phenytoin, rượu,
thuốc an thần và các thuốc an thần khác. Sự hiện diện của rung giật nhãn cầu theo cả chiều dọc và chiều ngang gợi ý mạnh mẽ đến ngộ độc
phencyclidine. Sụp mi và liệt vận nhãn là những đặc điểm đặc trưng của ngộ độc thịt.
3. Miệng— Miệng có thể có dấu hiệu bỏng do chất ăn mòn, hoặc muội than do hít phải khói. Mùi đặc trưng của rượu, dung môi hydrocacbon hoặc amoniac
có thể được ghi nhận. Ngộ độc do xyanua có thể được một số giám định viên nhận ra là có mùi giống như mùi hạnh nhân đắng.
4. Da— Da thường ửng đỏ, nóng và khô khi ngộ độc atropine và các thuốc kháng muscarin khác. Đổ mồ hôi quá nhiều xảy ra với organophosphates,
nicotin và thuốc giao cảm. Chứng xanh tím có thể do thiếu oxy hoặc do methemoglobin huyết.
Vàng da có thể gợi ý hoại tử gan do ngộ độc acetaminophen hoặc nấm Amanita phalloides.
5. Bụng—Khám bụng có thể phát hiện tắc ruột, điển hình của ngộ độc thuốc kháng muscarinic, opioid và thuốc an thần. Nhu động ruột tăng, đau quặn bụng
và tiêu chảy thường gặp trong ngộ độc phốt phát hữu cơ, sắt, asen, theophylline, A phalloides và A muscaria.
6. Hệ thần kinh— Khám thần kinh cẩn thận là điều cần thiết. Động kinh cục bộ hoặc giảm vận động gợi ý tổn thương cấu trúc (ví dụ xuất huyết nội sọ
do chấn thương) hơn là bệnh não chuyển hóa hoặc nhiễm độc. Rung giật nhãn cầu, rối loạn vận ngôn và mất điều hòa là điển hình của phenytoin,
carbamazepine, rượu và các loại thuốc an thần khác. Co giật và hiếu động cơ bắp thường xảy ra với atropine và các thuốc kháng cholinergic khác,
cocaine và các thuốc cường giao cảm khác. Co cứng cơ có thể do haloperidol và các thuốc chống loạn thần khác, strychnine hoặc uốn ván gây ra. Tăng
trương lực cơ toàn thân và rung giật ở chi dưới là điển hình của hội chứng serotonin. Co giật thường do dùng quá liều thuốc chống trầm cảm (đặc
biệt là thuốc chống trầm cảm ba vòng và bupropion [như trong nghiên cứu trường hợp]), cocaine, amphetamine, theophylline, isoniazid và diphenhydramine.
Hôn mê mềm không có phản xạ và thậm chí điện não đồ đẳng điện có thể được nhìn thấy với hôn mê sâu do ngộ độc thuốc an thần-thuốc ngủ hoặc thuốc ức
chế thần kinh trung ương khác và có thể bị nhầm với chết não.
Quy trình phòng thí nghiệm & hình ảnh

A. Khí máu động mạch
Giảm thông khí dẫn đến tăng Pco2 (tăng CO2) và Po2 thấp (thiếu oxy). Po2 cũng có thể thấp ở bệnh nhân viêm phổi hít hoặc phù phổi do thuốc. Oxy hóa
mô kém do thiếu oxy, hạ huyết áp hoặc ngộ độc xyanua sẽ dẫn đến nhiễm toan chuyển hóa. Po2 chỉ đo oxy hòa tan trong huyết tương chứ không phải tổng
hàm lượng oxy trong máu hoặc độ bão hòa oxyhemoglobin và có thể xuất hiện bình thường ở những bệnh nhân bị ngộ độc khí carbon monoxide nặng. Phép đo
oxy xung cũng có thể cho kết quả bình thường giả trong tình trạng nhiễm độc khí carbon monoxide.
B. Chất điện phân
Nên đo natri, kali, clorua và bicacbonat. Sau đó, khoảng trống anion được tính bằng cách trừ đi các anion đo được từ các cation:
Khoảng trống anion = (Na+ + K+ ) - (HCO3“ + Cl")
Thông thường, tổng số cation vượt quá tổng số anion không quá 12-16 rnEq/L (hoặc 8-12 rnEq/L nếu công thức được sử dụng để ước tính khoảng
trống anion bỏ qua mức kali). Khoảng trống anion lớn hơn dự kiến là do sự hiện diện của các anion không đo được (lactate, v.v.) đi kèm với nhiễm
toan chuyển hóa. Điều này có thể xảy ra với nhiều tình trạng, chẳng hạn như nhiễm toan ceton do tiểu đường, suy thận hoặc nhiễm axit lactic do sốc.
Các thuốc có thể gây tăng toan chuyển hóa khoảng trống anion (Bảng 58-1) bao gồm aspirin, metformin, methanol, ethylene glycol, isoniazid và sắt.
BẢNG 58-1 Ví dụ về nhiễm toan khoảng trống anion do thuốc.
Loại độ cao của
đại lý
khoảng trống anion
chất chuyển Methanol, etylen glycol dietylen glycol

hóa axit hữu cơ
nhiễm toan lactic

Xyanua, carbon monoxide, ibuprofen, isoniazid,
metformin, salicylat, axit valproic; co giật, thiếu oxy
hoặc hạ huyết áp do bất kỳ loại thuốc nào
/Vote; Khoảng trống anion bình thường tính từ (Na+ + K+)- (HCOj +CI } là 12-16 mEq/L; tính từ (Na4) -
(HCO3“ + cl"), là 8-12 mEq/L .
Sự thay đổi nồng độ kali huyết thanh rất nguy hiểm vì chúng có thể dẫn đến rối loạn nhịp tim. Các loại thuốc có thể gây tăng kali máu mặc dù chức
năng thận bình thường bao gồm kali, thuốc chẹn p, glycoside digitalis, thuốc lợi tiểu giữ kali và florua. Các loại thuốc liên quan đến hạ kali máu
bao gồm bari, chất chủ vận p, caffein, theophylline, thiazide và thuốc lợi tiểu quai.
c. Xét nghiệm chức năng thận
Một số chất độc có tác dụng gây độc trực tiếp cho thận; trong các trường hợp khác, suy thận là do sốc hoặc myoglobin niệu. Nên đo nồng độ nitơ urê
và creatinine trong máu và tiến hành phân tích nước tiểu. Tăng creatine kinase (CK) huyết thanh và myoglobin trong nước tiểu gợi ý hoại tử cơ do co
giật hoặc cứng cơ. Tinh thể oxalate với số lượng lớn trong nước tiểu gợi ý ngộ độc ethylene glycol.
D. Độ thẩm thấu huyết
thanh Độ thẩm thấu huyết thanh được tính toán phụ thuộc chủ yếu vào natri huyết thanh và glucose và nitơ urê máu và có thể được
ước tính từ công thức sau:
_„ M,+ Tôi X . Đường (mg/dL) BUN (mg/dL)

2 X Na+ (mEq/L) +--------------Vo --------+-------, -------
tôi o 3
Giá trị tính toán này thường là 280-290 mOsm/L. Ethanol và các loại rượu khác có thể góp phần đáng kể vào huyết thanh đo được
áp suất thẩm thấu, nhưng vì chúng không được đưa vào phép tính nên gây ra khoảng cách áp suất thẩm thấu:
thẩm thấu _ đo lường tính toán

khe hở - osmolality ~ độ thẩm thấu
Bảng 58-2 liệt kê nồng độ và sự đóng góp dự kiến vào độ thẩm thấu huyết thanh trong ethanol, methanol, ethylene glycol, và
ngộ độc isopropanol.
BẢNG 58-2 Một số chất có thể gây ra khoảng trống thẩm thấu.
Cấp độ huyết thanh Khoảng cách Osmol tương ứng

chất1
(mg/dL) (mOsm/kg)
etanol 350 75
metanol 80 25
Ethylene glycol 200 35
isopropanol 350 60
'Các chất khác có thể làm tăng khoảng cách osmol bao gồm propylene glycol và các glycol khác, acetone, mannitol
và magiê.
E. Điện tâm đồ
Kéo dài thời gian phức bộ QRS (đến hơn 100 mili giây) là điển hình của quá liều thuốc chống trầm cảm ba vòng và quinidin (Hình
58-1). Khoảng QTC có thể kéo dài (đến hơn 440 mili giây) trong nhiều vụ ngộ độc, bao gồm quinidine, thuốc chống trầm cảm và thuốc
chống loạn thần, lithium và asen (xem thêm https://www.crediblemeds.org/everyone/composite-list-all-qtdrugs /).
Blốc nhĩ thất (AV) thay đổi và nhiều loại rối loạn nhịp nhĩ và thất thường gặp khi ngộ độc digoxin và các glycoside tim khác. Hạ
oxy máu do ngộ độc carbon monoxide có thể dẫn đến những thay đổi thiếu máu cục bộ trên điện tâm đồ.
HÌNH 58-1 Những thay đổi trên điện tâm đồ trong trường hợp quá liều thuốc chống trầm cảm ba vòng. A: Dẫn truyền trong thất
chậm dẫn đến kéo dài khoảng QRS (0,18 giây; bình thường, 0,08 giây). B và C: Nhịp nhanh trên thất với sự mở rộng dần dần của phức
hợp QRS bắt chước nhịp nhanh thất. (Sao chép, với sự cho phép, từ Benowitz NL, Goldschlager N: Rối loạn nhịp tim.
Trong: Haddad LM, Shannon MW, Winchester JF [biên tập viên]. Quản lý lâm sàng ngộ độc và quá liều thuốc, tái bản lần 3. WB
Saunders, 1998. © Elsevier.)
F. Kết quả hình ảnh Phim
chụp bụng đơn giản có thể hữu ích vì một số viên thuốc, đặc biệt là sắt và kali, có thể cản quang. X quang ngực có thể cho thấy viêm phổi hít, viêm
phổi hydrocacbon hoặc phù phổi. Khi nghi ngờ chấn thương đầu, nên chụp cắt lớp vi tính (CT).
Xét nghiệm sàng lọc độc chất Có một quan niệm
sai lầm phổ biến rằng “sàng lọc” độc chất rộng rãi là cách tốt nhất để chẩn đoán và quản lý ngộ độc cấp tính.
Thật không may, sàng lọc chất độc toàn diện tốn thời gian và tốn kém và kết quả xét nghiệm có thể không có trong nhiều ngày.
Hơn nữa, nhiều loại thuốc có độc tính cao như thuốc chẹn kênh canxi, thuốc chẹn p, isoniazid không được đưa vào quy trình sàng lọc. Khám lâm sàng
cho bệnh nhân và các xét nghiệm thông thường được lựa chọn trong phòng thí nghiệm thường đủ để đưa ra chẩn đoán sơ bộ và kế hoạch điều trị thích
hợp. Mặc dù các xét nghiệm sàng lọc có thể hữu ích trong việc xác nhận nghi ngờ nhiễm độc hoặc loại trừ nhiễm độc là nguyên nhân gây chết não rõ
ràng, nhưng chúng không nên trì hoãn việc điều trị cần thiết.
Khi một thuốc giải độc cụ thể hoặc phương pháp điều trị khác đang được xem xét, xét nghiệm định lượng trong phòng thí nghiệm có thể được chỉ
định. Ví dụ, việc xác định nồng độ acetaminophen rất hữu ích trong việc đánh giá nhu cầu điều trị bằng thuốc giải độc với acetylcystein. Nồng độ
huyết thanh của salicylate (aspirin), ethylene glycol, methanol, theophylline, carbamazepine, lithium, axit valproic, và các loại thuốc và chất độc
khác có thể cho thấy nhu cầu chạy thận nhân tạo (Bảng 58-3).
BẢNG 58-3 Chạy thận nhân tạo khi dùng thuốc quá liều và ngộ độc.1
Chạy thận nhân tạo có thể được chỉ định tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của ngộ độc hoặc nồng độ máu:
Carbamazepin
Ethylene glycol
liti
metanol
metformin
Phenobarbital
salicylat
Theophylin
Axit valproic
Chạy thận nhân tạo không hiệu quả hoặc không hữu ích:
amphetamine
thuốc chống trầm cảm
thuốc chống loạn thần
thuốc benzodiazepin
Thuốc chặn canxi
digoxin
Metoprolol và propranolol
thuốc phiện
'Danh sách này không toàn diện.
khử nhiễm
Các quy trình khử nhiễm nên được thực hiện đồng thời với quá trình ổn định ban đầu, đánh giá chẩn đoán và đánh giá phòng thí nghiệm.
Khử nhiễm liên quan đến việc loại bỏ độc tố khỏi da hoặc đường tiêu hóa.
A. Da
Quần áo bị nhiễm bẩn phải được loại bỏ hoàn toàn và cho vào túi đôi để ngăn ngừa bệnh tật cho các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe và để có thể phân
tích trong phòng thí nghiệm. Rửa vùng da bị nhiễm bẩn bằng xà phòng và nước.
B. Đường tiêu hóa
Vẫn còn tranh cãi về hiệu quả của việc làm rỗng ruột bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày, đặc biệt khi điều trị được bắt đầu hơn 1 giờ sau khi uống. Đối
với hầu hết các trường hợp nuốt phải, các nhà nghiên cứu về chất độc học lâm sàng khuyến nghị sử dụng than hoạt tính đơn giản để liên kết các chất độc
đã ăn vào trong ruột trước khi chúng có thể được hấp thụ (như trong nghiên cứu trường hợp). Trong những trường hợp bất thường, gây nôn hoặc rửa dạ
dày cũng có thể được sử dụng.
1. Gây nôn— Có thể gây nôn bằng xi-rô ipecac (không bao giờ chiết xuất ipecac), và phương pháp này trước đây được sử dụng để điều trị một số
trường hợp trẻ em nuốt phải tại nhà dưới sự giám sát qua điện thoại của bác sĩ hoặc nhân viên trung tâm kiểm soát chất độc. Tuy nhiên, những
rủi ro liên quan đến việc sử dụng không phù hợp lớn hơn những lợi ích chưa được chứng minh và phương pháp điều trị này hiếm khi được sử dụng
tại nhà hoặc bệnh viện. Không nên sử dụng Ipecac nếu chất nghi ngờ gây say là chất ăn mòn, sản phẩm chưng cất dầu mỏ hoặc chất gây co giật tác
dụng nhanh. Các phương pháp gây nôn phổ biến trước đây như kích thích đầu ngón tay vào hầu họng, nước muối và apomorphine đều không hiệu quả
hoặc nguy hiểm và không nên được sử dụng.

2. Rửa dạ dày—Nếu bệnh nhân tỉnh táo hoặc nếu đường thở được bảo vệ bằng ống nội khí quản, thì việc rửa dạ dày có thể được thực hiện bằng
ống thông dạ dày hoặc mũi dạ dày—ống càng lớn càng tốt. Dung dịch rửa (thường là nước muối 0,9%) phải ở nhiệt độ cơ thể để tránh hạ thân
nhiệt.
3. Than hoạt tính—Do diện tích bề mặt lớn, than hoạt tính có thể hấp thụ nhiều loại thuốc và chất độc. Nó có hiệu quả tối đa nếu được cung
cấp theo tỷ lệ ít nhất là 10:1 của than củi so với liều lượng độc tố ước tính theo trọng lượng. Than không liên kết với sắt, liti hoặc
kali và nó chỉ liên kết kém với rượu và xyanua. Nó dường như không hữu ích trong ngộ độc do axit và kiềm khoáng ăn mòn.
Các nghiên cứu cho thấy rằng uống than hoạt tính một mình có thể hiệu quả như làm rỗng ruột (ví dụ, gây nôn do ipecac gây ra hoặc rửa dạ
dày) sau đó dùng than hoạt tính. Liều uống lặp lại than hoạt tính có thể tăng cường đào thải toàn thân một số loại thuốc (bao gồm
carbamazepine, dapsone và theophylline) theo cơ chế được gọi là “thẩm tách ruột”, mặc dù lợi ích lâm sàng chưa được chứng minh.
4. Thuốc tẩy—Sử dụng thuốc tẩy (thuốc nhuận tràng) có thể đẩy nhanh quá trình loại bỏ chất độc khỏi đường tiêu hóa và làm giảm sự hấp thu,
mặc dù chưa có nghiên cứu kiểm soát nào được thực hiện. Tưới rửa toàn bộ ruột bằng dung dịch điện phân polyethylen glycol cân bằng
(GoLYTELY, CoLyte) có thể tăng cường khử nhiễm ruột sau khi uống viên sắt, thuốc bao tan trong ruột, gói chứa thuốc bất hợp pháp và dị
vật. Dung dịch được dùng bằng đường uống với tốc độ 1-2 L/h (500 mL/h ở trẻ em) trong vài giờ cho đến khi nước thải trực tràng trong.
Thuốc giải độc cụ thể Có một
quan niệm sai lầm phổ biến rằng có một loại thuốc giải độc cho mọi chất độc. Trên thực tế, thuốc giải độc chọn lọc chỉ có sẵn cho một số
loại chất độc. Các thuốc giải độc chính và đặc điểm của chúng được liệt kê trong Bảng 58-4.
BẢNG 58-4 Ví dụ về thuốc giải độc cụ thể.

thuốc giải độc Poiiwr(t) Bình luận!
ACetykyitnrìÝ Aírtirtilrĩủphcri
Ik'd multi II jtvM wlthilt 8- lũ hùuti hửurenlùto. Mkm llwf hàm cao và
(Acrttffotp. Mixwydl Krtiminaphrn máu Ml tataMv h giwn mtiw«nQW>|f; Muwmyit'1 givtOtfiSy
Atropmi? Anuchorineiiieiiw
An hủy do* d 1-2 mg Trẻ em nóng, DOS mg/lql Iigrvpn IV và il there n no
wgaoophoiolui vt atlumaiM Nếuipow chết giảm gấp đôi iwy 1045 num Giảm thở khò khè và MKietiom phổi
«liệu pháp tìm quần 1
atropin Rapid -ontit mtahfoom cầm thelul la control ol mtncann* jymptom Lưu ý: ol no value m debywl oraet
đồ Willi triệu chứng muwarink muihroom cầm đồ
ettcett chiếm ưu thế!
ffifflbMMKdun 1-2IĨIÊMIV ton UiuMiy IMMI OKbOMiK tìĨKU 1 Rộng rãi.Gue

Mentohr-thto HM UlđủĩủũC
rauutiOuJy trong tim lailuin lavoid wd>um ovnloadi
dtvgntJKyclic .intidrptetunh
íỊinõlđine.ítí)
Caifwm Hiwridei cakium fhannal Dowt lớn có thể bf có xu hướng trong wwrV ul( kênh tùm lum hlocUf goá phụ
blocUni
Start Withljfttyigiv.
meoiarninr sắt thép lý trí 11 ww» gw 15 mgìgh IV. 100 mg driworamnw liên kết thường xuyên với
5 mg.
digoxin antrbodta Oigoiin và glytmidei tim có Hoặc * vul ràng buộc! OS mg d.gokin, mtkawm bao gồm chứng loạn nhịp tim nếu không xảy
liên quan ra!, hyperlulemli
Qmoộil Thttphyfattuffane tác dụng ngắn 0 thxi.e*. Thành* 2$-» mC00 tỷ N.

mrtjprotorcnol
trần tục
Methanol ethyleneglycol A tải dme h ukuUtfd là 10 gw a Wood level rd ở nồng độ nạc 100 mg/dL (42 .}7(l kg
tính bằng ftdultvl Fonwpizolv (chúng tôi bên dưới) nr J urn to uw.
Người lớn dow 1! (L2 mg IV,phápHíd<1! nKetuty to 1 rd B mg tối thiểu Không

cuộn tròn BeivoẠiiiepinn
gw to pot rtVft! Hfth Wr/im hr IWMSWKWW dffifndfw. of trwjdc drtftiw Opentị
CpriwyriK-nt duh ơtkưrố Giụẹ 15 IAg, r*peJI m-ry 12hUH

krtnepUùlp Mirthảnólè othylfite glyiol
glucagon ịỉblortm HO mg IV bolo! có thể mwrw hạ huyết áp và nhịp tim chậm Người
HydfUXKoUbmin Xyanua lớn (fo« it 5 g IV W?I IỈ'iwifl Convent fyjnidfl to (yanwohjbmin
(\AiammO12l
Nitow N*rc«<dwb.c>!toi đrrÍMltvn A iPKiho int«Wf«erf OPKM 0W 0-H mg 'nitwliy do IV, w. ộ của K motion LarụM
đắpìei có thể cần thiết để rrvCTW ertcitl của ovtfdow với piopoxy-
phene, cod*'!*.«fmwiwl dflftaiwi DutXron of xbM 12-3 htwni nuy b*
Ugnrfrcnnntt than that ct the optóid is antagcxicrd Gw 100 • < by high Cow
fwnrvbreathmg mail, uw d hype banc buồng I! contivwfuai butidtim feommrnded

Ôxy carbon monoxide tot uwe cầm đồ Người lớn dow h 115-1 mg IV dowly Ihr ỈKt! là tianumi
IW-00 mimital, và cHrcirw d&w lovwct có thể bo repr-otod wtwn tymplorm
return May uu-.1t biadyisudu, iMtuwd wcretiom phế quản sẽ seưuivi Haw
PhyvMliợmlnr Đề xuất 1« khoan Ngài
atropme sẵn sàng tái tạo VW raw 1 tflwU ft} mi utf fa Incyek O " ! ftfrpr
cauvd bởi .Mlirhdliwgir wmt
rttant pw'doM Liều người lớn l!1 g IV, mà Mitwid được lặp lại evety J-4
tru«cần thiết Của ngon miệng ở một cwtint inlụtiộn ộ| .'to-400 mfl/h Metric
dow It appro"' Itutely K0 mạ No ptowd lợi ích trong việc tấn công catbamate;
Pralidottme 12 PAM) Ofajanophotphat lỏp) lancet tain lợi ích trong nttabltdwd OP polw*g
dntomiitlnhibffOT
Các phương pháp tăng cường loại bỏ chất độc Sau các quy trình chẩn đoán và
khử nhiễm thích hợp cũng như sử dụng thuốc giải độc, điều quan trọng là phải xem xét liệu các biện pháp tăng cường loại bỏ chất độc, chẳng hạn như
chạy thận nhân tạo hoặc kiềm hóa nước tiểu, có thể cải thiện kết quả lâm sàng hay không. Bảng 58-3 liệt kê các trường hợp nhiễm độc mà lọc máu có
thể có lợi.
A. Quy trình lọc máu
1. Thẩm phân phúc mạc—Mặc dù đây là một kỹ thuật tương đối đơn giản và sẵn có, thẩm phân phúc mạc không hiệu quả trong việc loại bỏ hầu hết các loại
thuốc.
2. Chạy thận nhân tạo — Chạy thận nhân tạo hiệu quả hơn thẩm phân phúc mạc và đã được nghiên cứu kỹ lưỡng, hỗ trợ điều chỉnh sự mất cân bằng chất
lỏng và điện giải và cũng có thể tăng cường loại bỏ các chất chuyển hóa độc hại (ví dụ: axit formic trong ngộ độc metanol; axit oxalic và glycolic
trong ethylene glycol ngộ độc). Hiệu quả của cả lọc màng bụng và chạy thận nhân tạo là một chức năng của trọng lượng phân tử, độ hòa tan trong nước,
liên kết với protein, thanh thải nội sinh và phân bố trong cơ thể của chất độc cụ thể. Chạy thận nhân tạo đặc biệt hữu ích trong các trường hợp quá
liều trong đó thuốc kết tủa có thể được loại bỏ và có sự mất cân bằng chất lỏng và chất điện giải và có thể được điều chỉnh (ví dụ, nhiễm độc
salicylate).
B. Bài niệu cưỡng bức và điều chỉnh pH nước tiểu
Phổ biến trước đây nhưng giá trị chưa được chứng minh, lợi tiểu cưỡng bức có thể gây quá tải thể tích và bất thường điện giải và không được
khuyến cáo. Việc loại bỏ một số chất độc của thận có thể được tăng cường bằng cách thay đổi pH nước tiểu. Ví dụ, kiềm hóa nước tiểu rất hữu ích
trong trường hợp quá liều salicylate. Axit hóa có thể làm tăng nồng độ thuốc trong nước tiểu như phencyclidine và amphetamine nhưng không được
khuyên dùng vì nó có thể làm trầm trọng thêm các biến chứng thận do tiêu cơ vân, thường đi kèm với nhiễm độc.
H CÁC HỘI CHỨNG ĐỘC TỐ THƯỜNG GẶP
ACETAMINOPHEN
Acetaminophen là một trong những loại thuốc thường liên quan đến các nỗ lực tự tử và ngộ độc do tai nạn, cả với tư cách là tác nhân duy nhất và kết
hợp với các loại thuốc khác. Việc uống cấp tính hơn 150-200 mg/kg (trẻ em) hoặc tổng cộng 7 g (người lớn) được coi là có khả năng gây độc. Một chất
chuyển hóa có độc tính cao được tạo ra ở gan (xem Hình 4-5).
Ban đầu, bệnh nhân không có triệu chứng hoặc bị rối loạn tiêu hóa nhẹ (buồn nôn, nôn). Sau 24-36 giờ, bằng chứng tổn thương gan xuất hiện, với
nồng độ aminotransferase tăng cao và giảm prothrombin máu. Trong trường hợp nghiêm trọng, suy gan tối cấp xảy ra, dẫn đến bệnh não gan và tử vong.
Suy thận cũng có thể xảy ra.
Mức độ nghiêm trọng của ngộ độc được ước tính từ phép đo nồng độ acetaminophen trong huyết thanh. Nếu mức lớn hơn 150-200 mg/L khoảng 4 giờ sau
khi uống, bệnh nhân có nguy cơ bị tổn thương gan. (Người nghiện rượu mãn tính hoặc bệnh nhân dùng thuốc tăng cường sản xuất chất chuyển hóa độc
hại P450 có nguy cơ ở mức thấp hơn.) Thuốc giải độc acetylcystein hoạt động như một chất thay thế glutathione, liên kết với chất chuyển hóa độc hại
khi nó được sản xuất. Nó có hiệu quả nhất khi được dùng sớm và nên bắt đầu trong vòng 8-10 giờ nếu có thể.
Ghép gan có thể được yêu cầu cho những bệnh nhân bị suy gan tối cấp.
Amphetamine & CÁC CHẤT KÍCH THÍCH KHÁC
Các loại thuốc kích thích thường bị lạm dụng ở Hoa Kỳ bao gồm methamphetamine ("crank", "tinh thể"), methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "thuốc
lắc"), và cocaine ("crack") cũng như các loại dược phẩm như pseudoephedrine (Sudafed) và ephedrine (như vậy). và trong dược thảo Ma-huang) (xem
Chương 32). Caffeine thường được thêm vào các chất bổ sung chế độ ăn uống được bán dưới dạng “chất tăng cường trao đổi chất” hoặc “chất đốt mỡ”.
Các chất tương tự tổng hợp mới hơn của amphetamine như 3,4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV) và các dẫn xuất khác nhau của methcathinone đang trở
thành loại ma túy phổ biến o: lạm dụng, thường được bán trên đường phố dưới dạng “muối tắm” với những cái tên như “Ivory Wave”, “Bounce,”
“Bong bóng”, “Bò điên” và “Meo meo”.
Ở liều lượng thường được sử dụng bởi những người lạm dụng chất kích thích, hưng phấn và tỉnh táo đi kèm với cảm giác mạnh mẽ và hạnh phúc.
Ở liều cao hơn, có thể xảy ra tình trạng bồn chồn, kích động, rối loạn tâm thần cấp tính, kèm theo tăng huyết áp và nhịp tim nhanh. Tăng động cơ kéo
dài hoặc co giật có thể góp phần gây tăng thân nhiệt và tiêu cơ vân. Nhiệt độ cơ thể cao tới 42°c (107,6°F) đã được ghi nhận. Tăng thân nhiệt có
thể gây tổn thương não, hạ huyết áp, rối loạn đông máu và suy thận.
Điều trị ngộ độc chất kích thích bao gồm các biện pháp hỗ trợ chung như đã nêu trước đó. Không có thuốc giải độc đặc. Co giật và tăng thân nhiệt
là những biểu hiện nguy hiểm nhất và phải được điều trị tích cực. Động kinh thường được kiểm soát bằng thuốc benzodiazepine tiêm tĩnh mạch (ví dụ,
lorazepam). Nhiệt độ giảm bằng cách cởi bỏ quần áo, phun nước ấm và khuyến khích làm mát bay hơi bằng quạt. Đối với nhiệt độ cơ thể rất cao (ví dụ:
> 40-41°C [104105,8°F]), tê liệt thần kinh cơ được sử dụng để hủy bỏ hoạt động cơ một cách nhanh chóng.
TÁC NHÂN KHÁNG CHOLINERGIC
Một số lượng lớn thuốc kê đơn và không kê đơn, cũng như nhiều loại thực vật và nấm, có thể ức chế tác dụng của acetylcholine tại các thụ thể
muscarinic. Một số loại thuốc được sử dụng cho các mục đích khác (ví dụ: thuốc kháng histamine) cũng có tác dụng kháng cholinergic, bên cạnh các tác
dụng độc hại tiềm ẩn khác. Ví dụ, thuốc kháng histamine như diphenhydramine có thể gây co giật; thuốc chống trầm cảm ba vòng, có tác dụng kháng
cholinergic, giống quinidine và chẹn a, có thể gây độc nghiêm trọng cho tim mạch.
Hội chứng kháng cholinergic cổ điển (về mặt kỹ thuật là “antimuscarinic”) được ghi nhớ là “đỏ như củ cải đường” (da ửng đỏ), “nóng như thỏ
rừng” (tăng thân nhiệt), “khô như xương” (màng nhầy khô, không đổ mồ hôi), "mù như một con dơi" (mờ mắt, liệt nửa người), và "điên như một thợ
làm mũ" (lú lẫn, mê sảng). Bệnh nhân thường có nhịp nhanh xoang và đồng tử thường giãn ra (xem Chương 8). Kích động mê sảng hoặc hôn mê có thể có
mặt. Co giật cơ là phổ biến, nhưng co giật là bất thường trừ khi bệnh nhân uống thuốc kháng histamine hoặc thuốc chống trầm cảm ba vòng. Bí tiểu là
phổ biến, đặc biệt là ở nam giới lớn tuổi.
Điều trị hội chứng kháng cholinergic phần lớn là hỗ trợ. Bệnh nhân bị kích động có thể cần dùng thuốc an thần với thuốc benzodiazepine hoặc thuốc
chống loạn thần (ví dụ haloperidol). Thuốc giải độc đặc hiệu cho hội chứng kháng cholinergic ngoại vi và trung ương là physostigmine, có tác dụng
nhanh chóng và mạnh mẽ và đặc biệt hữu ích cho những bệnh nhân rất dễ bị kích động. Physostigmine được dùng với liều nhỏ tiêm tĩnh mạch (0,5-1 mg)
với sự theo dõi cẩn thận, vì nó có thể gây nhịp tim chậm và co giật nếu dùng quá nhanh. Không nên dùng Physostigmine cho bệnh nhân nghi ngờ dùng quá
liều thuốc chống trầm cảm ba vòng vì nó có thể làm trầm trọng thêm tình trạng nhiễm độc tim, dẫn đến blốc tim hoặc vô tâm thu. Đặt ống thông tiểu có
thể cần thiết để ngăn chặn sự căng quá mức của bàng quang.
THUỐC CHỐNG ÁP SUẤT
Thuốc chống trầm cảm ba vòng (ví dụ: amitriptyline, desipramine, doxepin, nhiều loại khác; xem Chương 30) là một trong những loại thuốc theo toa phổ
biến nhất liên quan đến quá liều thuốc đe dọa tính mạng. Việc nuốt phải hơn 1 g chất ba vòng (hoặc khoảng 15-20 mg/kg) được coi là có khả năng gây
chết người.
Thuốc chống trầm cảm ba vòng là chất đối kháng cạnh tranh tại các thụ thể muscarinic cholinergic, và các biểu hiện kháng cholinergic (nhịp tim
nhanh, giãn đồng tử, khô miệng) là phổ biến ngay cả ở liều vừa phải. Một số thuốc ba vòng cũng là thuốc chẹn mạnh, có thể dẫn đến giãn mạch. Kích
động trung ương và co giật có thể được theo sau bởi trầm cảm và hạ huyết áp. Quan trọng nhất là thực tế là thuốc ba vòng có tác dụng ức chế giống
như quinidine trên kênh natri của tim gây ra dẫn truyền chậm với khoảng QRS rộng và giảm khả năng co bóp của tim. Độc tính trên tim này có thể dẫn
đến rối loạn nhịp tim nghiêm trọng (Hình 58-1), bao gồm blốc dẫn truyền thất và nhịp nhanh thất.
Điều trị quá liều thuốc chống trầm cảm ba vòng bao gồm chăm sóc hỗ trợ chung như đã nêu trước đó. Có thể cần đặt nội khí quản và thông khí hỗ
trợ. Dịch truyền tĩnh mạch được dùng để hạ huyết áp, và bổ sung thêm dopamin hoặc norepinephrin nếu cần.
Nhiều nhà độc chất học khuyên dùng norepinephrine là thuốc đầu tay được lựa chọn cho hạ huyết áp do ba vòng gây ra. Thuốc giải độc cho tim giống
quinidin (biểu hiện bằng phức hợp QRS rộng) ii natri bicacbonat: một liều bolus 50-100 mEq (hoặc 1-2 rnEq/kg) giúp tăng nhanh natri ngoại bào giúp
khắc phục tình trạng phong tỏa kênh natri. Không sử dụng physostigmine! Mặc dù physostigmine đảo ngược hiệu quả các triệu chứng kháng cholinergic,
nhưng nó có thể làm trầm trọng thêm tình trạng ức chế dẫn truyền tim và gây co giật.
Thuốc ức chế monoamine oxidase (ví dụ, tranylcypromine, phenelzine) là thuốc chống trầm cảm cũ đôi khi được sử dụng cho chứng trầm cảm kháng
thuốc. Chúng có thể gây ra phản ứng tăng huyết áp nghiêm trọng khi dùng thực phẩm hoặc thuốc tương tác (xem Chương 9 và 30), và chúng có thể tương
tác với chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI).
Các thuốc chống trầm cảm mới hơn (ví dụ: fluoxetine, paroxetine, citalopram, venlafaxine) hầu hết là SSRI và nói chung là an toàn! hơn thuốc
chống trầm cảm ba vòng và thuốc ức chế monoamine oxidase, mặc dù chúng có thể gây co giật. Bupropion (không phải SSRI) đã gây co giật ngay cả ở liều
điều trị. Một số thuốc chống trầm cảm có liên quan đến kéo dài khoảng QT và rối loạn nhịp tim (xoắn đỉnh).
Các SSRI có thể tương tác với nhau hoặc đặc biệt là với các chất ức chế monoamine oxidase tc gây ra hội chứng serotonin, đặc trưng bởi tình trạng
kích động, hiếu động cơ và tăng thân nhiệt (xem Chương 16).
THUỐC CHỐNG TÂM THẦN
Thuốc chống loạn thần bao gồm các phenothiazin và butyrophenone cũ hơn, cũng như các loại thuốc không điển hình mới hơn. Tất cả những điều này có
thể gây ức chế thần kinh trung ương, co giật và hạ huyết áp. Một số có thể gây kéo dài QT. Thuốc chẹn dopamine 1) mạnh cũng liên quan đến rối loạn
vận động parkinsonia (phản ứng loạn trương lực cơ) và trong một số trường hợp hiếm gặp với hội chứng ác tính do thuốc an thần kinh, được đặc trưng
bởi độ cứng “ống chì”, tăng thân nhiệt và mất ổn định hệ thần kinh tự chủ (xem Chương 16 và 29 ) .
ASPIRIN (SALICYLATE)
Ngộ độc salicylate (xem Chương 36) là một nguyên nhân ít phổ biến hơn gây tử vong do ngộ độc ở trẻ em kể từ khi giới thiệu các hộp đựng kháng thuốc
cho trẻ em và việc giảm sử dụng aspirin cho trẻ em. Nó vẫn chiếm nhiều vụ ngộ độc tự tử và tình cờ. Uống cấp tính hơn 200 mg/kg có khả năng gây ngộ
độc. Ngộ độc cũng có thể do dùng thuốc quá liều mãn tính; điều này xảy ra phổ biến nhất ở những bệnh nhân cao tuổi sử dụng salicylat để giảm đau mãn
tính, những người trở nên bối rối về liều lượng của họ. nguyên nhân ngộ độc
tách rời quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và phá vỡ quá trình chuyển hóa tế bào bình thường.
Dấu hiệu đầu tiên của ngộ độc salicylate thường là tăng thông khí và kiềm hô hấp do kích thích tủy. Sau đó là nhiễm toan chuyển hóa, và tăng
khoảng trống anion do tích tụ lactate cũng như bài tiết bicarbonate qua thận để bù đắp cho nhiễm kiềm hô hấp. Xét nghiệm khí máu động mạch thường
cho thấy có nhiễm kiềm hô hấp hỗn hợp và nhiễm toan chuyển hóa. Nhiệt độ cơ thể có thể tăng lên do quá trình phosphoryl hóa oxy hóa bị tách rời.
Tăng thân nhiệt nghiêm trọng có thể xảy ra trong trường hợp nghiêm trọng.
Nôn mửa và thở gấp cũng như tăng thân nhiệt góp phần làm mất nước và mất nước. Với ngộ độc rất nặng, có thể xảy ra nhiễm toan chuyển hóa nặng,
co giật, hôn mê, phù phổi và trụy tim mạch. Sự hấp thu salicylat và các dấu hiệu nhiễm độc có thể bị chậm lại sau khi dùng quá liều rất lớn hoặc
uống viên nén bao tan trong ruột.
Chăm sóc hỗ trợ chung là điều cần thiết. Sau khi uống một lượng lớn aspirin (ví dụ, hơn 100 viên), nên tẩy uế ruột tích cực, bao gồm rửa dạ
dày, lặp lại liều than hoạt tính và xem xét việc rửa toàn bộ ruột. Dịch truyền tĩnh mạch được sử dụng để thay thế lượng dịch mất đi do thở nhanh,
nôn mửa và sốt. Đối với nhiễm độc vừa phải, natri bicarbonate tiêm tĩnh mạch được dùng để kiềm hóa nước tiểu và thúc đẩy bài tiết salicylate bằng
cách bẫy salicylate ở dạng phân cực, ion hóa của nó. Đối với ngộ độc nặng (ví dụ, bệnh nhân nhiễm toan nặng, hôn mê và nồng độ salicylate trong
huyết thanh > 100 mg/dL), chạy thận nhân tạo khẩn cấp được thực hiện để loại bỏ salicylate nhanh hơn và khôi phục trạng thái cân bằng axit-bazơ
và chất lỏng.
BỘ CHẶN BETA
Khi dùng quá liều, thuốc chẹn p ức chế cả Pl và p2 adrenoceptors; tính chọn lọc, nếu có, bị mất ở liều lượng cao. Thuốc chẹn p độc nhất là
propranolol. Ít nhất gấp hai đến ba lần liều điều trị có thể gây ngộ độc nghiêm trọng. Điều này có thể là do propranolol ở liều cao có thể gây ra
tác dụng chẹn kênh natri tương tự như tác dụng của các thuốc giống quinidine, và nó ưa mỡ, cho phép nó xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương
(xem Chương 10 ) .
Nhịp tim chậm và hạ huyết áp là những biểu hiện nhiễm độc phổ biến nhất. Các thuốc có hoạt tính chủ vận từng phần (ví dụ pindolol) có thể gây
nhịp tim nhanh và tăng huyết áp. Co giật và blốc dẫn truyền tim (phức bộ QRS rộng) có thể gặp khi dùng quá liều propranolol.
Chăm sóc hỗ trợ chung nên được cung cấp như đã nêu trước đó. Các biện pháp thông thường được sử dụng để tăng huyết áp và nhịp tim, chẳng
hạn như truyền dịch tĩnh mạch, thuốc chủ vận P và atropine, thường không hiệu quả. Glucagon là một thuốc giải độc hữu ích—giống như chất chủ vận
p—hoạt động trên tế bào tim để tăng cAMP nội bào nhưng không phụ thuộc vào thụ thể p. Nó có thể cải thiện nhịp tim và huyết áp khi dùng liều cao
(5-20 mg tiêm tĩnh mạch).
THUỐC CHẶN CANXI
Thuốc đối kháng canxi có thể gây ngộ độc nghiêm trọng hoặc tử vong khi dùng quá liều tương đối nhỏ. Các thuốc chẹn kênh này làm giảm tính tự động
của nút xoang và làm chậm dẫn truyền nút AV (xem Chương 12). Chúng cũng làm giảm cung lượng tim và huyết áp. Hạ huyết áp nghiêm trọng chủ yếu
gặp với nifedipine và các dihydropyridin có liên quan, nhưng trong trường hợp quá liều nghiêm trọng, tất cả các tác dụng tim mạch được liệt kê
có thể xảy ra với bất kỳ thuốc chẹn kênh canxi nào.
Điều trị đòi hỏi chăm sóc hỗ trợ chung. Vì hầu hết các chất đối kháng canxi ăn vào đều ở dạng giải phóng kéo dài, nên có thể trục xuất chúng
trước khi chúng được hấp thu hoàn toàn; bắt đầu rửa toàn bộ ruột và uống than hoạt tính càng sớm càng tốt, trước khi tắc ruột do chất đối kháng
canxi gây ra can thiệp. Canxi, tiêm tĩnh mạch với liều 2-10 g, là thuốc giải độc hữu ích cho tình trạng suy giảm khả năng co bóp của tim nhưng ít
hiệu quả hơn đối với blốc nút hoặc trụy mạch ngoại vi. Các phương pháp điều trị khác được báo cáo là hữu ích trong việc kiểm soát hạ huyết áp
liên quan đến ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi bao gồm glucagon và insulin liều cao (0,5-1 đơn vị/kg/giờ) cộng với bổ sung glucose để duy trì lượng
đường trong máu. Các báo cáo trường hợp gần đây đã gợi ý lợi ích từ việc sử dụng nhũ tương lipid (Intralipid, thường được sử dụng như một chất
bổ sung chất béo trong chế độ ăn uống qua đường tĩnh mạch) khi dùng quá liều verapamil nghiêm trọng.
CARBON MONOXIDE & CÁC KHÍ ĐỘC KHÁC
Carbon monoxide (CO) là một loại khí không màu, không mùi, phổ biến vì nó được tạo ra bất cứ khi nào các vật liệu chứa carbon bị đốt cháy. Ngộ
độc carbon monoxide là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ngộ độc ở Hoa Kỳ. Hầu hết các trường hợp: xảy ra ở nạn nhân của các vụ hỏa hoạn,
nhưng phơi nhiễm do tai nạn và tự tử cũng rất phổ biến. Chẩn đoán và điều trị ngộ độc khí carbon monoxide được mô tả trong Chương 56. Nhiều
khí độc khác được tạo ra trong các đám cháy hoặc thoát ra trong các tai nạn công nghiệp (Bảng 58-5).
BẢNG 58-5 Đặc điểm ngộ độc một số khí.
CHẤT Ức chế CHOLINESTERASE
Organophosphate và chất ức chế cholinesterase carbamate (xem Chương 7) được sử dụng rộng rãi để diệt côn trùng và các loài gây hại khác. Hầu
hết các trường hợp ngộ độc organophosphate hoặc carbamat nghiêm trọng là do một người có ý định tự sát nuốt phải, nhưng ngộ độc cũng xảy ra tại
nơi làm việc (dùng hoặc đóng gói thuốc trừ sâu) hoặc hiếm khi do ô nhiễm thực phẩm hoặc tấn công khủng bố (ví dụ: giải phóng hóa chất chiến tranh
chất độc thần kinh sarin trong hệ thống tàu điện ngầm Tokyo năm 1995).
Kích thích các thụ thể muscarinic gây ra đau quặn bụng, tiêu chảy, tiết nhiều nước bọt, đổ mồ hôi, tiểu nhiều lần và tăng tiết dịch phế
quản (xem Chương 6 và 7). Kích thích các thụ thể nicotinic gây ra sự kích hoạt hạch tổng quát, có thể dẫn đến tăng huyết áp và nhịp tim nhanh
hoặc nhịp tim chậm. Co giật và rung cơ có thể tiến triển thành yếu và liệt cơ hô hấp. Các hiệu ứng CNS bao gồm kích động, nhầm lẫn và co giật.
Các DUMBELS ghi nhớ (tiêu chảy, đi tiểu, co đồng tử và yếu cơ, co thắt phế quản, kích thích, chảy nước mắt và co giật, đổ mồ hôi và tiết nước
bọt) giúp nhớ lại những phát hiện chung. Xét nghiệm máu có thể được sử dụng để ghi lại hoạt động ức chế của các enzym trong tế bào hồng cầu
(acetylcholinesterase) và huyết tương (butyrylcholinesterase), cung cấp ước tính gián tiếp về hoạt động cholinesterase của khớp thần kinh.
Chăm sóc hỗ trợ chung nên được cung cấp như đã nêu ở trên. Cần thực hiện các biện pháp phòng ngừa để đảm bảo rằng những người cứu hộ và
nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe không bị nhiễm độc do tiếp xúc với quần áo hoặc da bị ô nhiễm. Điều này đặc biệt quan trọng đối với các
chất mạnh nhất như parathion hoặc chất khí độc thần kinh. Điều trị bằng thuốc giải độc bao gồm atropine và pralidoxime (xem Bảng 58-4). Atropine
là một chất ức chế cạnh tranh hiệu quả ở các vị trí muscarinic nhưng không có tác dụng ở các vị trí nicotinic. Pralidoxime được dùng đủ sớm có
thể có khả năng phục hồi hoạt động của cholinesterase và hoạt động ở cả hai vị trí muscarinic và nicotinic.
Xyanua
Muối xyanua (CN“) và hydro xyanua (HCN) là những hóa chất có độc tính cao được sử dụng trong quá trình tổng hợp hóa học, như thuốc diệt loài gặm nhấm (ví dụ:
“gopher getter”), trước đây được sử dụng như một phương pháp hành quyết và là tác nhân tự sát hoặc giết người. Hydro xyanua được hình thành từ quá trình đốt cháy
nhựa, len và nhiều sản phẩm tổng hợp và tự nhiên khác. Xyanua cũng được giải phóng sau khi ăn các loại thực vật khác nhau (ví dụ: sắn) và hạt (ví dụ:
táo, đào và mơ).
Cyanide liên kết dễ dàng với cytochrom oxidase, ức chế việc sử dụng oxy trong tế bào và dẫn đến tình trạng thiếu oxy tế bào và nhiễm axit lactic.
Các triệu chứng ngộ độc xyanua bao gồm khó thở, kích động và nhịp tim nhanh, sau đó là co giật, hôn mê, hạ huyết áp và tử vong. Toan chuyển hóa nặng
là đặc trưng. Hàm lượng oxy tĩnh mạch có thể tăng lên do oxy không được các tế bào hấp thụ.
Điều trị ngộ độc xyanua bao gồm sử dụng nhanh than hoạt tính (mặc dù than hoạt tính liên kết kém với xyanua, nó có thể làm giảm sự hấp thụ) và
chăm sóc hỗ trợ chung. Bộ thuốc giải độc thông thường có sẵn ở Hoa Kỳ bao gồm hai dạng nitrit (amyl nitrit và natri nitrit) và natri thiosulfat. Các
nitrit gây ra methemoglobinemia, liên kết với C\ . tạo ra cyanomethemoglobin ít độc hơn; thiosulfate là một đồng yếu tố trong quá trình chuyển đổi
enzym của C\ thành thiocyanat ít độc hơn nhiều (SC\■).
Vào năm 2006, FDA đã phê duyệt một loại thuốc giải độc xyanua mới, một dạng hydroxocobalamin đậm đặc, hiện có tên là Cyanokit (EMD Pharmaceuticals,
Durham, North Carolina). Hydroxocobalamin (một dạng vitamin 1)2) kết hợp nhanh chóng với c\ để tạo thành cyanocobalamin (một dạng khác của vitamin
B12) không độc.
DIGOXIN
Digitalis và các glycoside tim và cardenolide khác được tìm thấy trong nhiều loại thực vật (xem Chương 13) và trong da của một số loài cóc.
Độc tính có thể xảy ra do quá liều cấp tính hoặc do tích tụ digoxin ở bệnh nhân suy thận hoặc do dùng thuốc cản trở đào thải digoxin. Bệnh nhân điều
trị digoxin lâu dài cũng thường dùng thuốc lợi tiểu, có thể dẫn đến cạn kiệt chất điện giải (đặc biệt là kali).
Nôn thường gặp ở bệnh nhân dùng quá liều digitalis. Tăng kali máu có thể do quá liều digitalis cấp tính hoặc ngộ độc nặng, trong khi hạ kali máu
có thể xuất hiện ở bệnh nhân do điều trị thuốc lợi tiểu lâu dài. (Digitalis không gây hạ kali máu.) Có thể xảy ra nhiều loại rối loạn nhịp tim, bao
gồm nhịp tim chậm xoang, blốc nhĩ thất, nhịp nhanh nhĩ kèm blốc, nhịp bộ nối tăng tốc, nhịp thất sớm, nhịp nhanh thất hai chiều và các rối loạn nhịp
thất khác.
Chăm sóc hỗ trợ chung nên được cung cấp. Atropine thường có hiệu quả đối với nhịp tim chậm hoặc khối AV. Việc sử dụng các kháng thể digoxin (xem
Chương 13) đã cách mạng hóa việc điều trị nhiễm độc digoxin; chúng nên được tiêm tĩnh mạch với liều lượng được chỉ định trong tờ hướng dẫn sử
dụng. Các triệu chứng thường cải thiện trong vòng 30-60 phút sau khi sử dụng kháng thể. Kháng thể digoxin cũng có thể được thử trong trường hợp ngộ
độc bởi các glycoside tim khác (ví dụ: Digitoxin, cây trúc đào), mặc dù liều lượng lớn hơn có thể cần thiết do phản ứng chéo không hoàn toàn.
ETHANOL & THUỐC AN TÂM-HYPNOTIC
Quá liều ethanol và các thuốc an thần-gây ngủ (ví dụ, benzodiazepin, barbiturate, y-hydroxybutyrate [GHBỊ carisoprodol [Soma]; xem Chương 22 và 23)
xảy ra thường xuyên do chúng có sẵn và được sử dụng phổ biến.
Bệnh nhân dùng quá liều ethanol hoặc thuốc an thần-thuốc ngủ khác có thể hưng phấn và ồn ào (“say rượu”) hoặc trong trạng thái sững sờ hoặc hôn
mê (“say như chết”). Bệnh nhân hôn mê thường bị suy hô hấp. Suy giảm phản xạ bảo vệ đường thở có thể dẫn đến hít phải các chất trong dạ dày vào
phổi, dẫn đến viêm phổi. Hạ thân nhiệt có thể xuất hiện do tiếp xúc với môi trường và run rẩy do chán nản. Nồng độ ethanol trong máu lớn hơn 300 mg/
dL thường gây ra tình trạng hôn mê sâu, nhưng những người sử dụng thường xuyên thường chịu được tác dụng của ethanol và có thể đi lại được mặc
dù mức độ thậm chí còn cao hơn. Bệnh nhân dùng quá liều GHB thường hôn mê sâu trong 3-4 giờ và sau đó tỉnh dậy hoàn toàn trong vài phút.
Chăm sóc hỗ trợ chung nên được cung cấp. Với sự chú ý cẩn thận đến việc bảo vệ đường thở (bao gồm đặt ống nội khí quản) và hỗ trợ thông khí,
hầu hết bệnh nhân sẽ hồi phục khi tác dụng của thuốc hết. Hạ huyết áp thường đáp ứng với dịch truyền tĩnh mạch, làm ấm cơ thể nếu lạnh, và, nếu cần,
dopamin. Bệnh nhân bị quá liều benzodiazepine đơn thuần có thể tỉnh sau khi tiêm tĩnh mạch flumazenil, một chất đối kháng benzodiazepine. Tuy nhiên,
loại thuốc này không được sử dụng rộng rãi như một liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm đối với trường hợp dùng thuốc quá liều vì nó có thể thúc đẩy
cơn co giật ở những bệnh nhân nghiện thuốc benzodiazepin hoặc những người đã uống thuốc gây co giật (ví dụ: thuốc chống trầm cảm ba vòng). Không có
thuốc giải độc cho ethanol, thuốc an thần hoặc hầu hết các loại thuốc ngủ an thần khác.
ETYLEN GLYCOL & METHONOL

Ethylene glycol và metanol là rượu là những chất độc quan trọng vì chuyển hóa của chúng thành axit hữu cơ có độc tính cao (xem Chương 23). Chúng
có khả năng gây ức chế thần kinh trung ương và tình trạng say rượu tương tự như quá liều ethanol. Ngoài ra, các sản phẩm chuyển hóa của chúng—axit
formic (từ metanol) hoặc axit hippuric, oxalic và glycolic (từ ethylene glycol)—gây nhiễm toan chuyển hóa nghiêm trọng và có thể dẫn đến hôn mê và mù
lòa (trong trường hợp axit formic) hoặc suy thận. thất bại (từ axit oxalic và axit glycolic). Ban đầu, bệnh nhân có biểu hiện say xỉn, nhưng sau vài
giờ, tình trạng nhiễm toan chuyển hóa có khoảng trống anion nghiêm trọng trở nên rõ ràng, kèm theo tăng thông khí và thay đổi trạng thái tâm thần.
Bệnh nhân ngộ độc methanol có thể bị rối loạn thị giác từ mờ mắt đến mù lòa.
Có thể ngăn chặn quá trình chuyển hóa ethylene glycol và metanol thành các sản phẩm độc hại của chúng bằng cách ức chế enzym alcohol dehydrogenase
bằng một loại thuốc cạnh tranh, chẳng hạn như fomepizole (4-methylpyrazole). Ethanol cũng là một chất giải độc hiệu quả, nhưng có thể khó đạt được mức an
toàn và hiệu quả trong máu.
SẮT & CÁC KIM LOẠI KHÁC
Sắt được sử dụng rộng rãi trong các chế phẩm vitamin không kê đơn và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ngộ độc ở trẻ em. Chỉ cần 10-12 vitamin tổng
hợp trước khi sinh với sắt có thể gây bệnh nghiêm trọng ở trẻ nhỏ. Ngộ độc với các kim loại khác (chì, thủy ngân, asen) cũng rất quan trọng, đặc biệt là
trong công nghiệp. Xem các Chương 33, 56 và 57 để biết chi tiết về ngộ độc sắt và các kim loại khác.
OPIOID
Opioids (thuốc phiện, morphine, heroin, meperidine, methadone, v.v.) là những loại thuốc phổ biến bị lạm dụng (xem Chương 31 và 32), và quá liều là kết
quả phổ biến của việc sử dụng các chế phẩm kém tiêu chuẩn được bán trên đường phố. Xem Chương 31 để biết phần thảo luận chi tiết về quá liều opioid và
cách điều trị.
ĐỘC TÍNH CỦA RẮN CÂY
Ở Hoa Kỳ, rắn đuôi chuông là loài bò sát có nọc độc phổ biến nhất. Các vết cắn hiếm khi gây tử vong và 20% không có nọc độc.
Tuy nhiên, khoảng 60% vết cắn gây ra bệnh tật đáng kể do các enzym tiêu hóa có trong nọc độc. Bằng chứng về nọc độc của rắn đuôi chuông bao gồm đau dữ dội,
sưng tấy, bầm tím, hình thành bọng nước xuất huyết và vết răng nanh rõ ràng. Các tác dụng toàn thân bao gồm buồn nôn, nôn, giật cơ, ngứa ran và có vị kim
loại trong miệng, sốc và rối loạn đông máu toàn thân với thời gian đông máu kéo dài và giảm số lượng tiểu cầu.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các biện pháp khắc phục tại hiện trường khẩn cấp như rạch và hút, garo và chườm đá gây hại nhiều hơn là hữu ích. Mặt
khác, việc tránh các chuyển động không cần thiết sẽ giúp hạn chế sự lây lan của nọc độc. Liệu pháp dứt điểm dựa vào chất kháng nọc độc tiêm tĩnh mạch (còn
được gọi là chất kháng nọc độc) và điều này nên được bắt đầu càng sớm càng tốt.
LÝ THUYẾT
Mặc dù nó đã được thay thế phần lớn bởi các chất chủ vận p dạng hít, theophylline vẫn tiếp tục được sử dụng để điều trị chứng co thắt phế quản ở một số
bệnh nhân hen suyễn và viêm phế quản (xem Chương 20). Liều 20-30 viên có thể gây ngộ độc nặng hoặc tử vong. Ngộ độc theophylline mãn tính hoặc bán cấp
tính cũng có thể xảy ra do vô tình dùng thuốc quá liều hoặc sử dụng thuốc cản trở quá trình chuyển hóa theophylline (ví dụ: cimetidine, ciprofloxacin,
erythromycin; xem Chương 4 ) .
Ngoài nhịp tim nhanh xoang và run, nôn mửa thường xảy ra sau khi dùng quá liều. Hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, hạ kali máu và tăng đường huyết có thể
xảy ra, có thể do hoạt hóa p2-adrenergic. Nguyên nhân của sự kích hoạt này vẫn chưa được hiểu đầy đủ, nhưng các hiệu ứng có thể được cải thiện bằng thuốc
chẹn p (xem bên dưới). Rối loạn nhịp tim bao gồm nhịp nhanh nhĩ, co thắt tâm thất sớm và nhịp nhanh thất. Trong trường hợp ngộ độc nghiêm trọng (ví dụ,
quá liều cấp tính với nồng độ huyết thanh > 100 mg/L), co giật thường xảy ra và thường kháng lại các thuốc chống co giật thông thường. Độc tính có thể
chậm khởi phát trong nhiều giờ sau khi uống các dạng viên nén giải phóng kéo dài.
Chăm sóc hỗ trợ chung nên được cung cấp. Việc khử nhiễm ruột tích cực nên được thực hiện bằng cách sử dụng nhiều lần than hoạt tính và rửa toàn bộ
ruột. Propranolol hoặc các thuốc chẹn p khác (ví dụ: esmolol) là thuốc giải độc hữu ích cho hạ huyết áp qua trung gian P và nhịp tim nhanh. Phenobarbital
được ưa dùng hơn phenytoin trong điều trị co giật; hầu hết các thuốc chống co giật đều không hiệu quả.
Chạy thận nhân tạo được chỉ định cho nồng độ trong huyết thanh lớn hơn 100 mg/L và cho các cơn co giật khó chữa ở những bệnh nhân có nồng độ thấp hơn.

Dart RD (biên tập viên): Medical Toxicology, 3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2004.
Goldfrank LR và cộng sự (biên tập viên): Goldfrank's Toxicologic Emergencys, tái bản lần thứ 9. McGraw-Hill, 2010.
Olson KR và cộng sự (biên tập viên): Ngộ độc & Quá liều thuốc, tái bản lần thứ 6. McGraw-Hill, 2011.
POISINDEX. (Sửa đổi hàng quý.) Thomson/Micromedex.
Quá liều bupropion có thể gây co giật thường tái phát hoặc kéo dài. Co giật do thuốc được điều trị bằng
benzodiazepine tiêm tĩnh mạch như lorazepam hoặc diazepam. Nếu điều này không hiệu quả, có thể sử dụng phenobarbital hoặc một thuốc
ức chế hệ thần kinh trung ương mạnh hơn. Để ngăn không cho thuốc và chất độc ăn vào được hấp thụ một cách có hệ thống, một hỗn hợp
than hoạt tính thường được cho uống hoặc qua ống thông mũi dạ dày.
PHẦN X CÁC CHỦ ĐỀ ĐẶC BIỆT

CHƯƠNG 59
Các khía cạnh đặc biệt của dược lý chu sinh & nhi khoa
Gideon Koren, MD*
Ảnh hưởng của thuốc đối với thai nhi và trẻ sơ sinh dựa trên các nguyên tắc chung được nêu trong Chương 1-4 của cuốn sách này. Tuy nhiên, bối
cảnh sinh lý trong đó các quy luật dược lý này hoạt động là khác nhau ở phụ nữ mang thai và ở trẻ sơ sinh trưởng thành nhanh chóng.
Hiện tại, các yếu tố dược động học đặc biệt có tác dụng ở những bệnh nhân này đang bắt đầu được hiểu rõ, trong khi thông tin liên quan đến sự
khác biệt về dược lực học (ví dụ: đặc điểm và phản ứng của thụ thể) vẫn chưa đầy đủ.
THUỐC TRỊ LIỆU TRONG MANG THAI
Hầu hết các loại thuốc mà phụ nữ mang thai sử dụng đều có thể đi qua nhau thai và khiến phôi thai và thai nhi đang phát triển chịu tác dụng dược
lý và gây quái thai. Các yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến việc truyền thuốc qua nhau thai và tác dụng của thuốc đối với thai nhi bao gồm: (1) đặc
tính hóa lý của thuốc; (2) tốc độ thuốc đi qua nhau thai và lượng thuốc đến thai nhi; (3) thời gian tiếp xúc với thuốc; (4) đặc điểm phân bố trong
các mô bào thai khác nhau; (5) giai đoạn phát triển của nhau thai và bào thai tại thời điểm tiếp xúc với thuốc; và (6) tác dụng của các loại thuốc
được sử dụng kết hợp.
A. Độ hòa tan của lipid
Cũng như các màng sinh học khác, thuốc đi qua nhau thai phụ thuộc vào khả năng hòa tan trong lipid và mức độ ion hóa của thuốc. Thuốc ưa mỡ có xu
hướng khuếch tán dễ dàng qua nhau thai và đi vào tuần hoàn của thai nhi. Ví dụ, thiopental, một loại thuốc thường được sử dụng trong mổ lấy thai,
đi qua nhau thai gần như ngay lập tức và có thể gây ra tác dụng an thần hoặc ngưng thở ở trẻ sơ sinh. Các thuốc bị ion hóa cao như succinylcholine
và tubocurarine, cũng được sử dụng cho mổ lấy thai, đi qua nhau thai chậm và đạt được nồng độ rất thấp trong bào thai. Tính không thấm của nhau
thai đối với các hợp chất phân cực là tương đối hơn là tuyệt đối. Nếu đạt được chênh lệch nồng độ giữa mẹ và thai nhi đủ cao, các hợp chất phân
cực sẽ đi qua nhau thai với lượng có thể đo được. Salicylate, gần như bị ion hóa hoàn toàn ở pH sinh lý, nhanh chóng đi qua nhau thai. Điều này
xảy ra do một lượng nhỏ salicylate không bị ion hóa có khả năng hòa tan trong lipid cao.
B. Kích thước phân tử và pH
Trọng lượng phân tử của thuốc cũng ảnh hưởng đến tốc độ vận chuyển và lượng thuốc vận chuyển qua nhau thai. Thuốc có trọng lượng phân tử 250-500
có thể đi qua nhau thai dễ dàng, tùy thuộc vào độ hòa tan trong lipid và mức độ ion hóa của chúng; những chất có trọng lượng phân tử 500-1000 đi
qua nhau thai khó khăn hơn; và những chất có trọng lượng phân tử lớn hơn 1000 lai rất kém. Một ứng dụng lâm sàng quan trọng của tính chất này là
việc lựa chọn heparin làm thuốc chống đông máu ở phụ nữ mang thai. Vì nó là một phân tử rất lớn (và phân cực), nên heparin không thể đi qua nhau
thai. Không giống như warfarin, gây quái thai và nên tránh dùng trong ba tháng đầu và thậm chí sau đó (khi não bộ tiếp tục phát triển), heparin
có thể được sử dụng một cách an toàn cho phụ nữ mang thai cần dùng thuốc chống đông máu. Tuy nhiên, nhau thai chứa các chất vận chuyển thuốc, có
thể mang các phân tử lớn hơn đến thai nhi. Ví dụ, nhiều loại kháng thể của mẹ đi qua nhau thai và có thể gây ra bệnh tật cho thai nhi, như trong
trường hợp không tương thích Rh.
Bởi vì máu mẹ có độ pH là 7,4 trong khi máu của thai nhi là 7,3, các loại thuốc cơ bản có pKa trên 7,4 sẽ bị ion hóa nhiều hơn trong khoang
của thai nhi, dẫn đến bẫy ion và do đó, nồng độ của thai nhi cao hơn (xem Chương 1, Sự ion hóa của axit yếu và bazơ yếu).
c. Vận chuyển nhau thai
Trong thập kỷ qua, nhiều chất vận chuyển thuốc đã được xác định trong nhau thai, với sự công nhận ngày càng tăng về tác dụng của chúng đối với
việc vận chuyển thuốc đến thai nhi. Ví dụ, chất vận chuyển P-glycoprotein được mã hóa bởi gen MDRl bơm trở lại vào tuần hoàn của người mẹ nhiều
loại thuốc, bao gồm cả thuốc trị ung thư (ví dụ, vinblastine, doxorubicin) và các tác nhân khác. Tương tự, các chất ức chế protease của virus,
là cơ chất của P-glycoprotein, chỉ đạt được nồng độ bào thai thấp—một tác động có thể làm tăng nguy cơ lây nhiễm HIV theo chiều dọc
từ mẹ sang thai nhi. Thuốc hạ đường huyết glyburide có nồng độ trong huyết tương ở thai nhi thấp hơn nhiều so với ở người mẹ.
Công trình gần đây đã ghi nhận rằng tác nhân này được thải ra khỏi tuần hoàn của thai nhi bởi chất vận chuyển BCRP cũng như chất vận chuyển MRP3
nằm trong màng viền bàn chải nhau thai. Ngoài ra, glyburide gắn với protein của mẹ rất cao (> 98,8%) cũng góp phần làm giảm nồng độ của glyburide
trong thai nhi so với nồng độ của mẹ.
D. Liên kết với protein
Mức độ mà một loại thuốc được liên kết với protein huyết tương (đặc biệt là albumin) cũng có thể ảnh hưởng đến tốc độ truyền và lượng được truyền.
Tuy nhiên, nếu một hợp chất rất dễ hòa tan trong lipid (ví dụ: một số loại khí gây mê), nó sẽ không bị ảnh hưởng nhiều bởi sự liên kết với protein.
Việc vận chuyển các loại thuốc tan trong lipid này và tốc độ cân bằng tổng thể của chúng phụ thuộc nhiều hơn vào (và tỷ lệ thuận với) lưu lượng máu
của nhau thai. Điều này là do các thuốc rất tan trong lipid khuếch tán qua màng nhau thai nhanh đến mức tốc độ cân bằng tổng thể của chúng không phụ
thuộc vào nồng độ thuốc tự do trở nên bằng nhau ở cả hai bên. Nếu một loại thuốc kém hòa tan trong lipid và bị ion hóa, thì quá trình vận chuyển của
nó sẽ chậm và có thể sẽ bị cản trở do liên kết với protein huyết tương của mẹ. Sự liên kết khác biệt với protein cũng rất quan trọng vì một số loại
thuốc thể hiện khả năng liên kết với protein trong huyết tương của mẹ cao hơn trong huyết tương của thai nhi do ái lực liên kết của protein thai
nhi thấp hơn. Điều này đã được chứng minh đối với sulfonamid, barbiturat, phenytoin và thuốc gây tê cục bộ.
E. Chuyển hóa thuốc của nhau thai và thai nhi
Hai cơ chế giúp bảo vệ thai nhi khỏi các loại thuốc trong hệ tuần hoàn của người mẹ: (1) Bản thân nhau thai đóng vai trò vừa là hàng rào bán thấm
vừa là nơi chuyển hóa một số loại thuốc đi qua nó. Một số loại phản ứng oxy hóa thơm khác nhau (ví dụ: hydroxyl hóa, N-dealkyl hóa, khử methyl) đã
được chứng minh là xảy ra trong mô nhau thai. Pentobarbital bị oxy hóa theo cách này. Ngược lại, khả năng trao đổi chất của nhau thai có thể dẫn đến
việc tạo ra các chất chuyển hóa độc hại, và do đó nhau thai có thể làm tăng độc tính (ví dụ: ethanol, benzpyrene). (2) Thuốc đi qua nhau thai vào
tuần hoàn thai nhi qua tĩnh mạch rốn. Khoảng 40-60% lưu lượng máu tĩnh mạch rốn đi vào gan của thai nhi; phần còn lại bỏ qua gan và đi vào vòng tuần
hoàn chung của thai nhi. Một loại thuốc đi vào gan có thể được chuyển hóa một phần ở đó trước khi nó đi vào tuần hoàn của thai nhi. Ngoài ra, một
tỷ lệ lớn thuốc có trong động mạch rốn (quay trở lại nhau thai) có thể được chuyển qua nhau thai trở lại tĩnh mạch rốn và trở lại gan. Cần lưu ý
rằng các chất chuyển hóa của một số loại thuốc có thể hoạt động mạnh hơn hợp chất gốc và có thể ảnh hưởng xấu đến thai nhi.
dược lực học

A. Tác dụng của thuốc đối với
người mẹ Tác dụng của thuốc đối với các mô sinh sản (vú, tử cung, v.v.) của người phụ nữ mang thai đôi khi bị thay đổi bởi môi trường nội tiết phù
hợp với giai đoạn mang thai. Tác dụng của thuốc trên các mô khác của mẹ (tim, phổi, thận, hệ thần kinh trung ương, v.v.) không thay đổi đáng kể khi
mang thai, mặc dù bối cảnh sinh lý (cung lượng tim, lưu lượng máu qua thận, v.v.) có thể thay đổi, đòi hỏi phải sử dụng thuốc không cần thiết cho
cùng một người phụ nữ khi cô ấy không mang thai. Ví dụ, glycoside tim và thuốc lợi tiểu có thể cần thiết cho bệnh suy tim do tăng khối lượng công
việc của tim trong thai kỳ, hoặc insulin có thể cần thiết để kiểm soát đường huyết trong bệnh tiểu đường do thai kỳ.
B. Tác dụng của Thuốc điều trị đối với Thai nhi
Trị liệu cho thai nhi là một lĩnh vực mới nổi trong dược lý chu sinh. Điều này liên quan đến việc sử dụng thuốc cho phụ nữ mang thai với thai nhi là
mục tiêu của thuốc. Hiện nay, corticosteroid được sử dụng để kích thích sự trưởng thành của phổi thai nhi khi dự kiến sinh non.
Phenobarbital, khi dùng cho phụ nữ mang thai gần đủ tháng, có thể gây ra các enzym gan của thai nhi chịu trách nhiệm cho quá trình glucuronid hóa của
bilirubin, và tỷ lệ mắc bệnh vàng da ở trẻ sơ sinh khi người mẹ dùng phenobarbital thấp hơn so với khi không dùng phenobarbital. Trước khi quang
trị liệu trở thành phương thức điều trị ưa thích đối với chứng tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh, phenobarbital đã được sử dụng cho chỉ định
này. Gần đây, việc sử dụng phenobarbital cho người mẹ đã được đề xuất như một biện pháp làm giảm nguy cơ xuất huyết nội sọ ở trẻ sinh non. Tuy
nhiên, các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn không xác nhận được tác dụng này. Thuốc chống loạn nhịp cũng đã được dùng cho các bà mẹ để điều trị rối loạn
nhịp tim của thai nhi. Mặc dù hiệu quả của chúng vẫn chưa được thiết lập bởi các nghiên cứu có kiểm soát, nhưng digoxin, flecainide, procainamide,
verapamil và các thuốc chống loạn nhịp khác đã được chứng minh là có hiệu quả trong một loạt trường hợp. Trong hai thập kỷ qua, người ta đã chứng
minh rằng việc sử dụng zidovudine ở người mẹ làm giảm 2/3 khả năng lây truyền HIV từ mẹ sang thai nhi và việc sử dụng kết hợp ba loại thuốc kháng vi-
rút có thể loại bỏ gần như hoàn toàn nhiễm trùng thai nhi (xem Chương 49 ) .
c. Tác dụng của thuốc độc hại có thể dự đoán được ở
thai nhi Việc người mẹ sử dụng opioid lâu dài có thể tạo ra sự phụ thuộc ở thai nhi và trẻ sơ sinh. Sự phụ thuộc này có thể được biểu hiện sau khi
sinh như một hội chứng cai nghiện ở trẻ sơ sinh. Một độc tính của thuốc đối với bào thai ít được hiểu rõ hơn là do sử dụng thuốc ức chế men chuyển
trong thời kỳ mang thai. Những loại thuốc này có thể dẫn đến tổn thương thận đáng kể và không hồi phục ở thai nhi và do đó chống chỉ định ở phụ nữ
mang thai. Các tác dụng phụ cũng có thể bị chậm lại, như trong trường hợp thai nhi nữ tiếp xúc với diethylstilbestrol, những người này có thể tăng
nguy cơ mắc ung thư biểu mô tuyến của âm đạo sau tuổi dậy thì.
D. Tác dụng của thuốc gây quái thai
Một lần tiếp xúc với thuốc trong tử cung có thể ảnh hưởng đến các cấu trúc của thai nhi đang phát triển nhanh chóng tại thời điểm tiếp xúc.
Thalidomide là một ví dụ về loại thuốc có thể ảnh hưởng sâu sắc đến sự phát triển của các chi sau khi chỉ tiếp xúc trong thời gian ngắn. Tuy nhiên, sự tiếp xúc
này phải vào thời điểm quan trọng trong sự phát triển của các chi. Nguy cơ thalidomide phocomelia xảy ra trong tuần thứ tư đến tuần thứ bảy của thai kỳ vì
trong thời gian này tay và chân phát triển (Hình 59-1)
HÌNH 59-1 Sơ đồ các giai đoạn phát triển quan trọng của con người. (Được sao chép, với sự cho phép, từ Moore KL: Con người đang phát triển: Phôi học định
hướng lâm sàng, tái bản lần thứ 4. Saunders, 1988. © Elsevier.)
1. Cơ chế gây quái thai— Cơ chế mà các loại thuốc khác nhau tạo ra tác dụng gây quái thai vẫn chưa được hiểu rõ và có thể là do nhiều yếu tố. Ví dụ, thuốc có
thể có tác dụng trực tiếp lên các mô của mẹ với tác dụng thứ cấp hoặc gián tiếp lên các mô của thai nhi. Thuốc có thể cản trở quá trình vận chuyển oxy hoặc chất
dinh dưỡng qua nhau thai và do đó có ảnh hưởng đến các mô chuyển hóa nhanh nhất của thai nhi. Cuối cùng, thuốc có thể có tác dụng trực tiếp quan trọng đối với
quá trình biệt hóa ở các mô đang phát triển. Ví dụ, vitamin A (retinol) đã được chứng minh là có tác dụng định hướng biệt hóa quan trọng trong các mô bình
thường. Một số chất tương tự vitamin A (isotretinoin, etretinate) là những chất gây quái thai mạnh, cho thấy rằng chúng làm thay đổi quá trình biệt hóa bình
thường.
Cuối cùng, sự thiếu hụt một chất quan trọng dường như đóng một vai trò trong một số loại bất thường. Ví dụ, bổ sung axit folic trong khi mang thai dường như
làm giảm tỷ lệ dị tật ống thần kinh (ví dụ, tật nứt đốt sống).
Việc tiếp tục tiếp xúc với tác nhân gây quái thai có thể tạo ra các tác động tích lũy hoặc có thể ảnh hưởng đến một số cơ quan đang trải qua các giai đoạn
phát triển khác nhau. Tiêu thụ lâu dài ethanol liều cao trong khi mang thai, đặc biệt là trong tam cá nguyệt thứ nhất và thứ hai, có thể dẫn đến hội chứng rượu
bào thai (xem Chương 23). Trong hội chứng này, hệ thống thần kinh trung ương, tăng trưởng và phát triển khuôn mặt có thể bị ảnh hưởng.
2. Xác định tác nhân gây quái thai—Để được coi là tác nhân gây quái thai, một chất hoặc quá trình ứng viên phải (1) dẫn đến một tập hợp các dị tật đặc trưng,
cho thấy tính chọn lọc đối với các cơ quan đích nhất định; (2) phát huy tác dụng của nó ở một giai đoạn phát triển cụ thể của bào thai, ví dụ, trong khoảng thời
gian giới hạn của quá trình hình thành cơ quan của các cơ quan đích (Hình 59-1); và (3) cho thấy tỷ lệ mắc bệnh phụ thuộc vào liều lượng. Một số loại thuốc với
đã biết gây quái thai hoặc các tác dụng phụ khác trong thai kỳ được liệt kê trong Bảng 59-1. Tác dụng gây quái thai không chỉ giới hạn ở các dị
tật lớn mà còn bao gồm hạn chế tăng trưởng trong tử cung (ví dụ: hút thuốc lá), sẩy thai (ví dụ: rượu), thai chết lưu (ví dụ: khói thuốc lá)
và chậm phát triển nhận thức thần kinh (ví dụ: rượu, axit valproic).
BẢNG 59-1 Thuốc có tác dụng gây quái thai đáng kể hoặc tác dụng phụ khác đối với thai nhi.
onjg Khoa ng ba tha ng Tác dụng
Chất ức chế ACE! AB. npcdalfy Kenai thiệt hại, liypocalvana

tự hỏi aH thứ ba
Aminpterin rắn chắc

Nhiều Qtotl ananulHn
Amphetamine! Al đẩy deretopmcnul bất thường (Wttemi. deưeaced uhoof performance
Arthogww Thứ hai thứ ba MiKultfHrttion erf nữ tain
AntfdeprnMftti. tncydic Ngày thứ ba

Tymptorm rút tiền ở trẻ sơ sinh đã được báo cáo trong> 1 vài cam wflh domiprammc. deupramirw.
và imipnmirw
fMrtwturatai Al Cluonte uie có thể xấu đến nerutal depetamee
8uw«an Al Vjnout congenifjJ malfonnationj. kéo trọng lượng sinh
Giỏ HàngMmưeone Rm Khiếm khuyết ống thần kinh!
Chtorpropamidr Al Tympconwtrc cá bột sơ sinh kéo dàiQtyccmu
Ctomiptanunt Ngày thứ ba

Hạ huyết áp thờ ơ ở trẻ sơ sinh, hạ thân nhiệt xanh da
Al
cw«* trời để CHMd "d( Ợf ipọntanrpy* phá thai ạbruptịọ pferenpr, jnd chuyển dạ sớm neọruul não
tnhirctton. phát triển bất thường và suy giảm hiệu suất của uhool
Cydophoipamidr vây Vatan dị tật bẩm sinh
Cytaatenr mì nóng Varroui dị tật bẩm sinh!
Diwrpam m ChraciK chúng tôi có thể dẫn đến sự phụ thuộc của trẻ sơ sinh
CMhyiM'SwMroi LÀ Vaginal adenwt, cfoii cc« yạginaỉ adenoCMVlnonu
etanol m Rrdt của bệnh tyndrome akohol thai nhi và khiếm khuyết ncurodevtlcpmeotai liên quan đến rượu
EtffUnMr LÀ tr|lc đa dị tật bẩm sinh
Hffom Al Chrome UM! dẫn đến sự phụ thuộc neoexjul Bẩm
iốt Al sinh! ijQflef hypothy ro<d«nm
hotrotinoỉn Al Extrainoly h*Qh ntk của cN4 mặt, tai và các dị thường khác của
uthtom Ebstein. fWKXtaUA toxxrty afm» trlmestiw thứ ba
đầu tiên, uỵch
melludaw Al ChirWW Ute rtuiy lead Id IWMMtal alHtMMtU iyndtomr
toán học vây! Đa nang bẩm sinhWH
Mrrtlrylthtouucll Al H/pMIiyrordnm
nhân vật phản diện Rnt Mây b» muttgenk {từ anơTul itudfei (hem li no pvxlmn for muuqenicor tHJtogenk In
con người)
MUOpMỊMl phù hợp*!

Mữtllui Mt|uWkd,
Myvophetw.!aie mde!ii vây! M4ar malfannrt wit ol the face, hmbt, and other onpnt
Rm Nhiều dị dạngjtlom
Organ* iolvenii
penicillamine Rm Cút lâM. dị tật bẩm sinh khác*
phene ufalflr Tất cả

NvurotoọK oamlnation bất thường, rcfltre gài và cho ăn kém
phenytoin Al Ftul hydantoin tyndromr
PropynbiWifKil AB bướu cổ bẩm sinh
ịcrotọrun reypM>W inliihtọn thrt Syndion ẠbítintiKr sơ sinh*. penntem puimọnary bypí-HữnMọn của con sa giông InnauWfinr
Smofung {conMiturnts của Al chậm lớn.* prenuturrty; hội chứng tử vong ở trẻ sơ sinh luddcn: biến chứng pcftmtal)
thuốc lá wnokc)
timoxrfwi Al InctMMd mực phá thai iponunroin 01 tổn thương thai nhi
Tetracyclin MỘT" Drv.oiocatlon và defetti của tcttti và thay đổi sự phát triển của xương
Tiuhrfomrdr FinJ Phocomrka lilKrtiwd Của ntncnt tong trau dồi* của Irmin) và nhiều mtrrrul irwlfiirmationi
Tnmethadtone Al Mwfopie bẩm sinh *nom*l«i
wprok MXĨ Al Ống thần kinh dcf$CL\ Cauduc và chi frwlfppnafcns
warfarin Rm HypopbUiC n»ul bndgo, c homfrodyrplaiu
Thứ hai ikS maHomutiom
Ngày thứ ba
Ruk ol chảy máu ftunntlmw sử dụng 1 tháng trước ddwry.
Hệ thống được trích dẫn rộng rãi của FDA về khả năng gây quái thai (Bảng 59-2) là một nỗ lực nhằm định lượng nguy cơ gây quái thai từ A (an toàn)
đến X (nguy cơ gây quái thai ở người). Hệ thống này đã bị chỉ trích là không chính xác và không thực tế. Ví dụ, một số loại thuốc đã được dán nhãn
“X” mặc dù có nhiều dữ liệu trái ngược về độ an toàn của con người (ví dụ như thuốc tránh thai). Diazepam và các thuốc benzodiazepin khác được dán
nhãn là “D” mặc dù thiếu bằng chứng xác thực về nguy cơ đối với thai nhi ở người. Hiện tại, FDA ii đang thay đổi hệ thống của mình từ hệ thống phân
loại A, B, c sang các tuyên bố tường thuật sẽ tóm tắt kiến thức dựa trên bằng chứng về từng loại thuốc về nguy cơ và sự an toàn cho thai nhi.
BẢNG 59-2 Phân loại rủi ro gây quái thai của FDA.
3. Tư vấn cho phụ nữ về nguy cơ gây quái thai — Kể từ thảm họa thalidomide, y học đã được thực hành như thể mọi loại thuốc đều có khả năng gây quái
thai ở người trong khi trên thực tế, có ít hơn 30 loại thuốc như vậy đã được xác định, với hàng trăm tác nhân được chứng minh là an toàn cho thai
nhi. Do mức độ lo lắng cao ở phụ nữ mang thai—và vì một nửa số ca mang thai ở Bắc Mỹ là ngoài ý muốn—hàng năm có nhiều nghìn phụ nữ cần được tư vấn về
việc thai nhi tiếp xúc với thuốc, hóa chất và phóng xạ. Trong chương trình Motherisk ở Toronto, hàng ngàn phụ nữ được tư vấn mỗi tháng và khả năng
tư vấn phù hợp để ngăn ngừa phá thai không cần thiết đã được ghi nhận. Các bác sĩ lâm sàng muốn tư vấn như vậy cho phụ nữ mang thai phải đảm bảo rằng
thông tin của họ được cập nhật và dựa trên bằng chứng và người phụ nữ đó hiểu rằng nguy cơ gây quái thai cơ bản trong thai kỳ (tức là nguy cơ dị tật
ở trẻ sơ sinh nếu không có bất kỳ phơi nhiễm gây quái thai nào đã biết) là khoảng 3%. Điều quan trọng là phải giải quyết các rủi ro đối với thai nhi
của người mẹ trong tình trạng không được điều trị nếu tránh dùng thuốc. Các nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ mắc bệnh nghiêm trọng ở những phụ nữ
ngừng điều trị bằng thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc để điều trị chứng trầm cảm trong thai kỳ.
THUỐC TRỊ LIỆU Ở TRẺ SƠ SINH & TRẺ EM
Các quá trình sinh lý ảnh hưởng đến các biến số dược động học ở trẻ sơ sinh thay đổi đáng kể trong năm đầu tiên của cuộc đời, đặc biệt là trong vài
tháng đầu tiên. Do đó, phải đặc biệt chú ý đến dược động học ở nhóm tuổi này. Sự khác biệt về dược lực học giữa bệnh nhi và bệnh nhân khác chưa được
khám phá chi tiết và có lẽ là nhỏ ngoại trừ những mô đích cụ thể trưởng thành khi sinh hoặc ngay sau đó (ví dụ: ống động mạch).
Hấp thu thuốc Hấp thu thuốc ở
trẻ sơ sinh và trẻ em tuân theo các nguyên tắc chung giống như ở người lớn. Các yếu tố duy nhất ảnh hưởng đến sự hấp thụ thuốc bao gồm lưu lượng
máu tại vị trí dùng thuốc, được xác định bởi tình trạng sinh lý của trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ; và đối với thuốc uống, chức năng đường tiêu hóa thay
đổi nhanh chóng trong vài ngày đầu sau khi sinh. Tuổi sau sinh cũng ảnh hưởng đến sự điều hòa hấp thu thuốc.
A. Lưu lượng máu tại vị trí tiêm Sự hấp thu sau khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da phụ thuộc chủ yếu, ở trẻ sơ sinh cũng như ở người lớn, vào tốc độ
máu đến vùng cơ hoặc vùng dưới da được tiêm. Các tình trạng sinh lý có thể làm giảm lưu lượng máu đến các khu vực này là sốc tim mạch, co mạch do
thuốc cường giao cảm và suy tim. Tuy nhiên, bệnh sinh non
trẻ sơ sinh cần tiêm bắp có thể có rất ít khối cơ. Điều này còn phức tạp hơn do giảm tưới máu ngoại biên cho các khu vực này. Trong
những trường hợp như vậy, sự hấp thu trở nên không đều và khó dự đoán, vì thuốc có thể vẫn còn trong cơ và được hấp thu chậm hơn dự
kiến. Nếu tưới máu cải thiện đột ngột, lượng thuốc đi vào tuần hoàn có thể tăng đột ngột và không dự đoán được, dẫn đến nồng độ thuốc
cao và có khả năng gây độc. Ví dụ về các loại thuốc đặc biệt nguy hiểm trong những tình huống như vậy là glycoside tim, kháng sinh
aminoglycoside và thuốc chống co giật.
B. Chức năng tiêu hóa
Những thay đổi sinh hóa và sinh lý quan trọng xảy ra trong đường tiêu hóa của trẻ sơ sinh ngay sau khi sinh. Ở trẻ sơ sinh đủ tháng, sự
tiết axit dạ dày bắt đầu ngay sau khi sinh và tăng dần trong vài giờ. Ở trẻ non tháng, quá trình tiết axit dạ dày diễn ra chậm hơn, với
nồng độ cao nhất xuất hiện vào ngày thứ tư sau sinh. Do đó, không nên dùng đường uống các thuốc bị bất hoạt một phần hoặc toàn bộ do độ
pH thấp của dịch dạ dày.
Thời gian làm rỗng dạ dày kéo dài (đến 6 hoặc 8 giờ) trong khoảng ngày đầu tiên sau sinh. Do đó, thuốc được hấp thu chủ yếu ở dạ dày
có thể được hấp thu hoàn toàn hơn dự kiến. Trong trường hợp thuốc được hấp thu ở ruột non, tác dụng điều trị có thể bị chậm lại. Nhu
động ruột ở trẻ sơ sinh không đều và có thể chậm. Do đó, lượng thuốc được hấp thụ ở ruột non có thể không dự đoán được; nhiều hơn
lượng thuốc thông thường có thể được hấp thụ nếu nhu động ruột bị chậm lại và điều này có thể dẫn đến độc tính tiềm ẩn từ một liều tiêu
chuẩn khác. Bảng 59-3 tóm tắt dữ liệu về sinh khả dụng đường uống của các loại thuốc khác nhau ở trẻ sơ sinh so với trẻ lớn hơn và người
lớn. Sự gia tăng nhu động ruột, như trong bệnh tiêu chảy, có xu hướng làm giảm mức độ hấp thu, bởi vì thời gian tiếp xúc với bề mặt hấp
thụ lớn của ruột giảm đi.
BẢNG 59-3 Hấp thu thuốc qua đường uống (sinh khả dụng) của các loại thuốc khác nhau ở trẻ sơ sinh so với trẻ lớn hơn và người lớn.
Thuốc Hấp thụ bằng miệng
Acetaminophen Giảm
Thuoc ampicillin Tăng
Diazepam Bình thường
digoxin Bình thường
Penicillin G Tăng
Phenobarbital Giảm
phenytoin Giảm
Sulfonamid Bình thường
Các hoạt động của enzyme tiêu hóa có xu hướng thấp hơn ở trẻ sơ sinh so với người lớn. Hoạt động của a-amylase và các enzym tuyến
tụy khác trong tá tràng thấp ở trẻ sơ sinh đến 4 tháng tuổi. Trẻ sơ sinh cũng có nồng độ axit mật và lipase thấp, có thể làm giảm hấp
thu các thuốc tan trong lipid.
Phân phối thuốc Khi thành
phần cơ thể thay đổi theo sự phát triển, thể tích phân phối của thuốc cũng thay đổi. Trẻ sơ sinh có tỷ lệ phần trăm trọng lượng cơ thể
ở dạng nước (70-75%) cao hơn so với người lớn (50-60%). Sự khác biệt cũng có thể được quan sát thấy giữa trẻ sơ sinh đủ tháng (70%
trọng lượng cơ thể là nước) và trẻ sơ sinh non tháng nhỏ (85% trọng lượng cơ thể là nước). Tương tự, nước ngoại bào chiếm 40% trọng
lượng cơ thể ở trẻ sơ sinh, so với 20% ở người lớn. Hầu hết trẻ sơ sinh sẽ bị bài niệu trong 24-48 giờ đầu đời. Vì nhiều loại thuốc
được phân phối khắp không gian nước ngoại bào, kích thước (thể tích) của khoang nước ngoại bào có thể quan trọng trong việc xác định
nồng độ của thuốc tại các vị trí thụ thể. Điều này đặc biệt quan trọng đối với các thuốc tan trong nước (chẳng hạn như aminoglycoside)
và ít quan trọng hơn đối với các thuốc tan trong lipid.
Trẻ sinh non có ít chất béo hơn nhiều so với trẻ sinh đủ tháng. Tổng lượng mỡ cơ thể ở trẻ sinh non là khoảng 1% tổng trọng lượng
cơ thể, so với 15% ở trẻ sinh đủ tháng. Do đó, các cơ quan thường tích lũy nồng độ cao các thuốc hòa tan trong lipid ở người lớn và trẻ
lớn hơn có thể tích lũy một lượng nhỏ các chất này ở trẻ nhỏ hơn.
Một yếu tố chính khác quyết định sự phân bố của thuốc là sự gắn kết của thuốc với protein huyết tương. Albumin là protein huyết
tương có khả năng gắn kết lớn nhất. Nhìn chung, sự gắn kết với protein của thuốc giảm ở trẻ sơ sinh. Điều này đã được thấy với thuốc
gây tê cục bộ, diazepam, phenytoin, ampicillin và phenobarbital. Do đó, nồng độ thuốc tự do (không liên kết) trong huyết tương ban đầu tăng lên.
Bởi vì thuốc tự do phát huy tác dụng dược lý, điều này có thể dẫn đến tác dụng hoặc độc tính của thuốc lớn hơn mặc dù nồng độ thuốc bình thường hoặc thậm chí thấp.
nồng độ trong huyết tương của toàn bộ thuốc (liên kết cộng với không liên kết). Cân nhắc liều điều trị của thuốc (ví dụ diazepam) cho bệnh
nhân. Nồng độ của toàn bộ thuốc trong huyết tương là 300 mcg/L. B thuốc liên kết với 98% protein ở trẻ lớn hơn hoặc người lớn, thì 6 mcg/L là
nồng độ của thuốc tự do. Giả sử rằng nồng độ thuốc tự do này tạo ra hiệu quả mong muốn ở bệnh nhân mà không gây độc tính. Tuy nhiên, nếu thuốc
này được dùng cho trẻ sinh non với liều lượng được điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể và nó tạo ra tổng nồng độ thuốc là 300 mcg/L—và khả
năng liên kết với protein chỉ là 90%—thì nồng độ thuốc tự do sẽ là 30 mcg/L , hoặc cao gấp năm lần. Mặc dù nồng độ tự do cao hơn có thể dẫn đến
việc đào thải nhanh hơn (xem Chương 3), nhưng nồng độ này ban đầu có thể khá độc hại.
Một số loại thuốc cạnh tranh với bilirubin huyết thanh để liên kết với albumin. Thuốc dùng cho trẻ sơ sinh bị vàng da có thể loại bỏ
bilirubin khỏi albumin. Do hàng rào máu não ở trẻ sơ sinh có tính thẩm thấu cao hơn nên một lượng đáng kể bilirubin có thể xâm nhập vào não
và gây ra bệnh vàng da nhân. Trên thực tế, điều này đã được quan sát thấy khi dùng kháng sinh sulfonamide cho trẻ sơ sinh non tháng để dự phòng
nhiễm trùng huyết. Ngược lại, khi bilirubin huyết thanh tăng lên vì lý do sinh lý hoặc do không tương thích nhóm máu, bilirubin có thể thay
thế một loại thuốc từ albumin và làm tăng đáng kể nồng độ thuốc tự do. Điều này có thể xảy ra mà không làm thay đổi tổng nồng độ thuốc và sẽ dẫn
đến hiệu quả điều trị hoặc độc tính cao hơn ở nồng độ bình thường. Điều này đã được chứng minh là xảy ra với phenytoin.
Chuyển hóa thuốc Quá trình
chuyển hóa của hầu hết các loại thuốc diễn ra ở gan (xem Chương 4). Các hoạt động chuyển hóa thuốc của các oxyase chức năng hỗn hợp phụ thuộc
vào cytochrom P450 và các enzym liên hợp thấp hơn đáng kể (50-70% giá trị của người trưởng thành) trong giai đoạn đầu đời sơ sinh so với sau này.
Điểm trong quá trình phát triển mà tại đó hoạt động của enzyme đạt mức tối đa phụ thuộc vào hệ thống enzyme cụ thể được đề cập. Sự hình thành
glucuronide đạt đến giá trị của người trưởng thành (trên mỗi kg trọng lượng cơ thể) giữa năm thứ ba và thứ tư của cuộc đời. Do khả năng
chuyển hóa thuốc của trẻ sơ sinh giảm nên nhiều loại thuốc có tốc độ thanh thải chậm và thời gian bán thải kéo dài. Nếu liều lượng thuốc và
lịch trình dùng thuốc không được thay đổi một cách thích hợp, sự non nớt này sẽ khiến trẻ sơ sinh gặp tác dụng phụ từ các loại thuốc được
chuyển hóa ở gan. Bảng 59-4 cho thấy thời gian bán thải của thuốc ở trẻ sơ sinh và người lớn có thể khác nhau như thế nào và thời gian bán
thải của phenobarbital và phenytoin giảm như thế nào khi trẻ sơ sinh lớn lên. Quá trình trưởng thành phải được xem xét khi dùng thuốc cho
nhóm tuổi này, đặc biệt trong trường hợp dùng thuốc trong thời gian dài.
BẢNG 59-4 So sánh thời gian bán thải của các loại thuốc khác nhau ở trẻ sơ sinh và người lớn.
trẻ sơ sinh tfc người lớn
Thuốc tuổi sơ sinh (giờ) (giờ)
Acetaminophen 2.2-5 0 9 2.2
Diazepam 25-100 40-50
digoxin 60-70 30-60
Phenobarbital 0-5 ngày 200 64-140
5-15 ngày 100
1-30 tháng 50
phenytoin 0-2 ngày 80 12-13
3-14 ngày 18
14-50 ngày 6
salicylat 4.5-11 10-15
Theophylin trẻ sơ sinh 13-26 5-10
Đứa trẻ 3-4
Một cân nhắc khác đối với trẻ sơ sinh là liệu người mẹ có dùng thuốc (ví dụ phenobarbital) có thể gây ra sự trưởng thành sớm của men gan
thai nhi hay không. Trong trường hợp này, khả năng chuyển hóa một số loại thuốc của trẻ sơ sinh sẽ lớn hơn dự kiến, và người ta có thể thấy
hiệu quả điều trị kém hơn và nồng độ thuốc trong huyết tương thấp hơn khi dùng liều thông thường cho trẻ sơ sinh. Trong thời thơ ấu (12-36
tháng), tốc độ chuyển hóa của nhiều loại thuốc vượt quá giá trị của người lớn, thường cần liều lượng lớn hơn trên mỗi kg so với giai đoạn
sau của cuộc đời.
Thải trừ thuốc Tốc độ
lọc cầu thận ở trẻ sơ sinh thấp hơn nhiều so với ở trẻ lớn hơn, trẻ em hoặc người lớn và hạn chế này vẫn tồn tại trong vài ngày
đầu đời. Tính theo diện tích bề mặt cơ thể, độ lọc cầu thận ở trẻ sơ sinh chỉ bằng 30-40% so với người lớn. Tốc độ lọc cầu thận
thậm chí còn thấp hơn ở trẻ sơ sinh được sinh ra trước 34 tuần tuổi thai. Chức năng cải thiện đáng kể trong tuần đầu tiên của cuộc
đời. Vào cuối tuần đầu tiên, mức lọc cầu thận và lưu lượng huyết tương thận đã tăng 50% so với ngày đầu tiên. Vào cuối tuần thứ
ba, mức lọc cầu thận là 50-60% giá trị của người trưởng thành; sau 6-12 tháng, nó đạt giá trị trưởng thành (trên một đơn vị diện
tích bề mặt). Sau đó, trong thời thơ ấu, nó vượt quá giá trị của người lớn, thường đòi hỏi liều lượng lớn hơn trên mỗi kg so với
người lớn, như đã mô tả trước đây về tốc độ chuyển hóa thuốc. Do đó, các loại thuốc thải trừ phụ thuộc vào chức năng thận sẽ được
đào thải ra khỏi cơ thể rất chậm trong những tuần đầu đời.
Ví dụ, penicillin được thải trừ ở trẻ sinh non ở mức 17% so với tỷ lệ ở người lớn dựa trên diện tích bề mặt tương đương và 34% so với
tỷ lệ ở người trưởng thành khi điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể. Liều ampicillin cho trẻ sơ sinh dưới 7 ngày tuổi là 50-100 mg/kg/ngày
chia làm hai lần cách nhau 12 giờ. Liều dùng cho trẻ sơ sinh trên 7 ngày tuổi là 100-200 mg/kg/ngày chia làm 3 lần cách nhau 8 giờ. Tỷ lệ thải
trừ qua thận giảm ở trẻ sơ sinh cũng đã được quan sát thấy với kháng sinh aminoglycoside (kanamycin, gentamicin, neomycin và streptomycin).
Liều gentamicin cho trẻ sơ sinh dưới 7 ngày tuổi là 5 mg/kg/ngày chia làm 2 lần cách nhau 12 giờ. Liều dùng cho trẻ sơ sinh trên 7 ngày tuổi
là 7,5 mg/kg/ngày chia làm 3 lần cách nhau 8 giờ. Độ thanh thải toàn bộ cơ thể của digoxin phụ thuộc trực tiếp vào chức năng thận đầy đủ, và
sự tích tụ digoxin có thể xảy ra khi mức lọc cầu thận giảm. Vì chức năng thận ở trẻ sơ sinh bị bệnh có thể không cải thiện với tốc độ dự đoán
trong những tuần và tháng đầu tiên của cuộc đời, nên việc điều chỉnh liều lượng và lịch dùng thuốc thích hợp có thể rất khó khăn. Trong tình
huống này, điều chỉnh được thực hiện tốt nhất trên cơ sở nồng độ thuốc trong huyết tương được xác định theo các khoảng thời gian trong suốt
quá trình điều trị.
Mặc dù tập trung chủ yếu vào trẻ sơ sinh, nhưng điều quan trọng cần nhớ là trẻ mới biết đi có thể có thời gian bán thải của thuốc ngắn
hơn so với trẻ lớn hơn và người lớn, có thể do tăng đào thải và chuyển hóa qua thận. Ví dụ, liều lượng cho mỗi kg digoxin ở trẻ mới biết đi
cao hơn nhiều so với người lớn. Các cơ chế cho những thay đổi phát triển này vẫn chưa được hiểu rõ.
Đặc điểm dược lực học đặc biệt ở trẻ sơ sinh Việc sử dụng thuốc thích hợp đã giúp
trẻ sơ sinh có những bất thường nghiêm trọng có thể sống sót nếu không sẽ chết trong vòng vài ngày hoặc vài tuần sau khi sinh. Ví dụ, sử dụng
indomethacin (xem Chương 36) làm đóng nhanh ống động mạch, nếu không sẽ cần phải phẫu thuật đóng ở trẻ sơ sinh có tim bình thường. Mặt khác,
truyền prostaglandin Eb làm cho ống dẫn trứng vẫn mở, điều này có thể cứu sống trẻ sơ sinh bị chuyển vị các mạch máu lớn hoặc tứ chứng Fallot
(xem Chương 18). Một tác dụng không mong muốn của việc truyền như vậy đã được mô tả khi thuốc gây ra chứng tăng sản hang vị với tắc nghẽn
đường ra của dạ dày như một biểu hiện lâm sàng ở 6 trong số 74 trẻ sơ sinh được tiêm. Hiện tượng này dường như phụ thuộc vào liều lượng.
Trẻ sơ sinh cũng nhạy cảm hơn với tác dụng ức chế trung tâm của opioid so với trẻ lớn hơn và người lớn, cần phải hết sức thận trọng khi tiếp
xúc với một số chất gây nghiện (ví dụ codein) qua sữa mẹ.
Khi mới sinh ra, chức năng của các chất vận chuyển thuốc có thể rất thấp; ví dụ, P-glycoprotein, bơm morphine qua hàng rào máu não trở
lại tuần hoàn hệ thống. Chức năng ở mức độ thấp của P-glycoprotein khi mới sinh có thể giải thích tại sao trẻ sơ sinh về cơ bản nhạy cảm hơn
so với trẻ lớn hơn đối với tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương của morphine.
DẠNG LIỀU LƯỢNG & TUÂN THỦ CHO NHI
Hình thức sản xuất thuốc và cách thức cha mẹ phân phát thuốc cho trẻ xác định liều lượng thực tế được sử dụng. Nhiều loại thuốc được bào chế
cho trẻ em ở dạng thuốc tiên hoặc hỗn dịch. Thuốc tiên là dung dịch cồn trong đó các phân tử thuốc được hòa tan và phân bố đều. Không cần lắc
và trừ khi một phần của phương tiện đã bay hơi, liều đầu tiên từ chai và liều cuối cùng phải chứa lượng thuốc tương đương. Hỗn dịch chứa
các hạt thuốc không hòa tan phải được phân phối khắp xe bằng cách lắc. Nếu không lắc kỹ mỗi khi cho một liều, thì những liều đầu tiên từ chai
có thể chứa ít thuốc hơn những liều cuối cùng, dẫn đến nồng độ hoặc tác dụng của thuốc trong huyết tương thấp hơn dự kiến có thể đạt được
sớm trong quá trình sử dụng. trị liệu. Ngược lại, độc tính có thể xảy ra muộn trong quá trình điều trị, khi nó không được mong đợi. Sự phân
bố không đồng đều này có thể là nguyên nhân gây ra sự kém hiệu quả hoặc độc tính ở trẻ em khi dùng hỗn dịch phenytoin. Do đó, điều cần thiết là
người kê đơn phải biết dạng thuốc sẽ được cấp phát và cung cấp hướng dẫn thích hợp cho dược sĩ và bệnh nhân hoặc phụ huynh.
Việc tuân thủ có thể khó đạt được trong thực hành nhi khoa hơn so với các phương pháp khác, vì nó không chỉ liên quan đến nỗ lực tận tâm
của cha mẹ để làm theo hướng dẫn mà còn liên quan đến các vấn đề thực tế như sai số đo lường, làm đổ và phun ra ngoài. Ví dụ: thể tích đo
được của “thìa cà phê” nằm trong khoảng từ 2,5 đến 7,8 mL. Cha mẹ nên lấy một thìa thuốc hoặc ống tiêm đã hiệu chuẩn từ nhà thuốc. Các thiết
bị này cải thiện độ chính xác của phép đo liều lượng và đơn giản hóa việc cho trẻ uống thuốc.
Khi đánh giá sự tuân thủ, sẽ rất hữu ích nếu hỏi xem liệu trẻ có cố gắng cho thêm một liều nữa sau khi trẻ đã làm đổ một nửa lượng được
cho hay không. Cha mẹ có thể không phải lúc nào cũng có thể nói một cách chắc chắn rằng đứa trẻ thực sự đã nhận được bao nhiêu liều.
Cha mẹ phải được thông báo có nên đánh thức trẻ sơ sinh để uống liều 6 giờ một lần vào ban ngày hay ban đêm hay không. Những vấn đề này nên
được thảo luận và làm rõ, và không nên đưa ra giả định nào về những gì cha mẹ có thể làm hoặc không thể làm. Sự không tuân thủ thường xảy ra
khi thuốc kháng sinh được kê đơn để điều trị viêm tai giữa hoặc nhiễm trùng đường tiết niệu và trẻ cảm thấy khỏe sau 4 hoặc 5 ngày điều trị. Các
cha mẹ có thể không cảm thấy có lý do gì để tiếp tục cho trẻ uống thuốc mặc dù thuốc đã được kê đơn trong 10 hoặc 14 ngày. Tình huống phổ biến này
nên được lường trước để cha mẹ có thể được giải thích lý do tại sao điều quan trọng là phải tiếp tục cho trẻ uống thuốc trong thời gian quy định
ngay cả khi đứa trẻ dường như đã “khỏi bệnh”.
Nên chọn các dạng bào chế và lịch trình dùng thuốc thiết thực và thuận tiện trong phạm vi có thể. quản trị tc càng dễ
và dùng thuốc và lịch trình dùng thuốc càng dễ tuân theo thì khả năng tuân thủ sẽ càng cao.
Phù hợp với khả năng hiểu và hợp tác của chúng, trẻ em cũng nên được giao một số trách nhiệm trong việc chăm sóc sức khỏe của chính mình và uống
thuốc. Điều này nên được thảo luận trong các điều kiện thích hợp cả với đứa trẻ và với cha mẹ. Các tác dụng phụ có thể xảy ra và tương tác thuốc
với các loại thuốc hoặc thực phẩm không kê đơn cũng nên được thảo luận. Bất cứ khi nào một loại thuốc không đạt được hiệu quả điều trị, nên xem xét
khả năng không tuân thủ. Có nhiều bằng chứng cho thấy trong những trường hợp như vậy, báo cáo của cha mẹ hoặc con cái có thể không chính xác. Đếm số
viên thuốc ngẫu nhiên và đo nồng độ trong huyết thanh có thể giúp tiết lộ sự không tuân thủ. Việc sử dụng các hộp đựng thuốc được vi tính hóa, ghi
lại từng lần mở nắp, đã được chứng minh là rất hiệu quả trong việc đo lường sự tuân thủ.
Bởi vì nhiều liều dùng cho trẻ em được tính toán—ví dụ: sử dụng trọng lượng cơ thể—chứ không chỉ đơn giản là đọc từ danh sách, các sai sót lớn
về liều lượng có thể xảy ra do tính toán không chính xác. Thông thường, lỗi gấp mười lần do đặt sai dấu thập phân đã được mô tả. Ví dụ, trong
trường hợp digoxin, một liều dự kiến là 0,1 mL chứa 5 mcg thuốc, khi được thay thế bằng 1,0 mL—vẫn là một thể tích nhỏ—có thể dẫn đến quá liều gây
tử vong. Một quy tắc tốt để tránh các lỗi “dấu thập phân” như vậy là sử dụng số “0” ở đầu cộng với dấu thập phân khi xử lý các liều nhỏ hơn “1” và
tránh sử dụng số 0 sau dấu thập phân (xem Chương 65 ) .
SỬ DỤNG THUỐC TRONG THỜI KỲ CHO CON BÚ
Mặc dù thực tế là hầu hết các loại thuốc được bài tiết vào sữa mẹ với lượng quá nhỏ để có thể ảnh hưởng xấu đến sức khỏe trẻ sơ sinh, hàng ngàn phụ
nữ dùng thuốc không cho con bú vì nhận thức sai về rủi ro. Thật không may, các bác sĩ đóng góp rất nhiều vào sự thiên vị này. Điều quan trọng cần nhớ
là nuôi con bằng sữa công thức có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao hơn ở tất cả các nhóm kinh tế xã hội.
Hầu hết các loại thuốc dùng cho phụ nữ đang cho con bú đều có thể phát hiện được trong sữa mẹ. May thay, nồng độ thuốc đạt được trong sữa mẹ
thường thấp (Bảng 59-5). Do đó, tổng số lượng mà trẻ sơ sinh sẽ nhận được trong một ngày về cơ bản là ít hơn so với lượng được coi là “liều
lượng điều trị”. Nếu người mẹ cho con bú phải dùng thuốc và thuốc tương đối an toàn, tốt nhất là nên dùng thuốc sau khi cho con bú 30-60 phút và
3-4 giờ trước lần cho ăn tiếp theo. Trong một số trường hợp, điều này có thể cho phép thời gian để thuốc được đào thải một phần khỏi máu của người
mẹ và nồng độ trong sữa mẹ sẽ tương đối thấp. Hầu hết các loại thuốc kháng sinh dùng cho bà mẹ cho con bú đều có thể được phát hiện trong sữa mẹ.
Nồng độ Tetracycline trong sữa mẹ bằng khoảng 70% nồng độ trong huyết thanh của mẹ và có nguy cơ gây ố răng vĩnh viễn ở trẻ sơ sinh. Isoniazid nhanh
chóng đạt được trạng thái cân bằng giữa sữa mẹ và máu mẹ. Nồng độ đạt được trong sữa mẹ đủ cao để các dấu hiệu thiếu pyridoxine có thể xảy ra ở trẻ
sơ sinh nếu người mẹ không được bổ sung pyridoxine.
BẢNG 59-5 Các loại thuốc thường được sử dụng trong thời kỳ cho con bú và những ảnh hưởng có thể có đối với trẻ bú mẹ.
Thuốc Ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh bình luận
Không có hiệu ứng adwne đáng kể; poMibỉe xảy ra tiêu chảy do dị ứng wnuiuailon .
ampicilkn Tối thiểu
Atpứln Mlnml ftC4tional dửtíỉ proteNy Hft Mb d«H rw w*fi«M wtKCfltfMiofl m taitt sữa
caffein Tối thiểu Grffelrw lượng m điều độ k s-ifir, nồng độ trong breau milh Nó thấp
Oitafjl hydrat Có ý nghĩa Ngày 1 tháng 5 autt dRNAtneH nếu trẻ sơ sinh 11 tuổi được cho ăn nồng độ đỉnh M trong sữa
Nồng độ quá thấp để gây ra khả năng lyndiome bé màu xám của bụt mọc xương lupprrtMon
OihXiimphtnkol không đánh lửa
doer am. iKommend không dùng ctiloramphCTkôl trong khi cho ăn txejti
Gilofothu/kM Tối thiểu Không jdvrsnr tôi'ftrc h icpoited
liên promjM* Tối thiểu Awwars không đáng kể.

Vanứbir, bndo/1
Cpdcii* Bán te Mint<iw> Nrợóatd buộckiíy mô tả wfiefl tito iWcthft n một siêu lipid 2CK mrUbừll/
HCTIffl*
ci, vui vẻ tuhlantwlly nm motphlne Imm rodmnf
nwJ'TTiv'pnn""
Okumaroi Tối thiểu Không cần phải cố gắng! báo cáo. mjy muốn theo mfanti thời gian prothrombin
OiguAin Tối thiểu Iroigndicam quaMM) nhập bf eeat mđk
etanol Vừa phải

Người mẹ ăn vừa phải sẽ tạo ra rffre n Ở trẻ sơ sinh, lượng Uige ronwmrt do mớiưiM có
thể tạo ra rượu nffeclt trong mtacA
Hrtcm Skjnifitant ỄniMS brara lĩMlli và sự phụ thuộc iwtcotK chọc ngoáy
WWteliadfcKIW.' Slijhiftfani Cntrti ittA m qujfitliin MjffK wnt to Cauw thyttìtd uippíriUMí m Trẻ sơ sinh
kinh khủng Tối thiểu

Sữa (các liều lượng bằng nhau tỷ lệ nồng độ hợp chất pldiitu Độ hồng của pyndaune dHicieivy
deloping Ở trẻ sơ sinh
Ranamytm Tối thiểu Noadmifcf»KTirw<iri
liti Biến đổi Trong wne caws-but not 'othorv-số lượng lớn', nhập sữa mẹ
Methadone có ý nghĩa
(U* Iwoinj Under phytic ran WWW. b««r Iwling MH bi ttwmwf $ignj ci Quá trình cai nghiện
opioid ở trẻ sơ sinh có thể xảy ra Nếu nguyên tử mẹ cào bằng methadone hoặc dừng lại!
bfMtv cho ăn đột ngột.
Oựkốíitmcopd.K Tối thiểu Có thể lUppimi tat-utián trong dwv cao
thắng bút Tối thiểu contfMMUom rất thấp trong sữa brail.
PteMurtfal Modrra!” Can dolfl thôi miên Wide wd?t ipn ở trẻ sơ sinh
phenytoin ModffJlr Amounb rntenng bn83>t sữa không đủ io MUM advf w effect! m mfant
Pircjniwne Vừa phải
màngw matmnat dpwn t5 mg.'dl prpboWy lafir Qowi; đọc mọm 1im« lượng phyuoỉộỊpc f> IS
mg/dl j nên tránh

Tối thiểu
ProprwW Thay đổi số lượng nhỏ! sữa antw bttavi
PíQpvilhiũuual Biến đổi Hiếm khi có thể vỡ tuyến giáp luiKUOT m trẻ sơ sinh
Sp.íửvJ.KtiW Tối thiểu Một lượng rất nhỏ vào sữa mẹ Pữ.ubõily ôt
TftniCyClinr ModeUlt* pci irjnent Haimng tĂ đrveiỏpmg tMh m (he rtf ant Nên bé tránh dung iKUtal
Theophylin modcatr Giỏ hàng nhập btrail mA Trong mỏđératr quant nhưng không chắc lủ sản xuất skjncfaoflt
rffcCti
fhytoxme Tối thiểu Không có tác dụng phụ! Trong sự yêu thích của họ.
tolbutamid Tối thiểu nồng độ thấp Ở ngực m»ft
warfarin Tối thiểu Số lượng rất nghiền được tìm thấy trong sữa beeau
Hầu hết các thuốc an thần và thuốc ngủ đạt được nồng độ đủ trong sữa mẹ để tạo ra tác dụng dược lý ở một số trẻ sơ sinh.
Barbiturat được người mẹ dùng với liều lượng gây mê có thể gây ra tình trạng ngủ lịm, an thần và phản xạ bú kém ở trẻ sơ sinh. Clo hydrat có thể tạo
ra tác dụng an thần nếu trẻ sơ sinh được bú ở nồng độ sữa cao nhất. Diazepam có thể có tác dụng an thần đối với trẻ bú mẹ, nhưng quan trọng nhất là
thời gian bán hủy dài của nó có thể dẫn đến tích lũy thuốc đáng kể.
Các chất dạng thuốc phiện như heroin, methadone và morphine đi vào sữa mẹ với số lượng có khả năng đủ để kéo dài tình trạng lệ thuộc vào chất gây
nghiện ở trẻ sơ sinh nếu người mẹ dùng thuốc này thường xuyên trong thời kỳ mang thai. Nếu các điều kiện được kiểm soát tốt và có mối quan hệ tốt
giữa người mẹ và bác sĩ, trẻ sơ sinh có thể được bú mẹ trong khi người mẹ đang dùng methadone.
Tuy nhiên, cô ấy không nên ngừng dùng thuốc đột ngột; trẻ sơ sinh có thể giảm liều methadone khi liều của người mẹ giảm dần.
Trẻ sơ sinh nên được theo dõi các dấu hiệu cai nghiện ma túy. Mặc dù codeine được cho là an toàn, nhưng một trường hợp trẻ sơ sinh tử vong do ngộ
độc opioid gần đây đã tiết lộ rằng người mẹ là một chất chuyển hóa cực nhanh của cơ chất cytochrom 2D6, tạo ra lượng morphine cao hơn đáng kể. Do
đó, tính đa hình trong quá trình chuyển hóa thuốc của mẹ có thể ảnh hưởng đến sự an toàn và tiếp xúc với trẻ sơ sinh.
Một nghiên cứu kiểm soát trường hợp sau đó đã chỉ ra rằng tình huống này không hiếm. FDA đã công bố cảnh báo các bà mẹ đang cho con bú phải hết sức
thận trọng khi sử dụng thuốc giảm đau có chứa codein.
Người mẹ sử dụng rượu ở mức tối thiểu chưa được báo cáo là gây hại cho trẻ bú mẹ. Tuy nhiên, uống quá nhiều rượu có thể tạo ra hiệu ứng cồn ở
trẻ sơ sinh. Nồng độ nicotin trong sữa mẹ của những bà mẹ hút thuốc thấp và không gây ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh. Một lượng rất nhỏ caffein được bài
tiết qua sữa mẹ của những bà mẹ uống cà phê.
Lithium đi vào sữa mẹ với nồng độ tương đương với nồng độ trong huyết thanh mẹ. Độ thanh thải của thuốc này gần như hoàn toàn phụ thuộc vào sự
đào thải qua thận, và những phụ nữ đang dùng lithium có thể khiến trẻ sơ sinh tiếp xúc với một lượng thuốc tương đối lớn.
Các chất phóng xạ như albumin 125I i -ốt và i-ốt phóng xạ có thể gây ức chế tuyến giáp ở trẻ sơ sinh và có thể làm tăng nguy cơ ung thư tuyến
giáp sau này lên gấp 10 lần. Chống chỉ định cho con bú sau khi dùng liều lớn và nên ngừng dùng thuốc trong vài ngày đến vài tuần sau khi dùng liều nhỏ.
Tương tự, nên tránh cho con bú ở những bà mẹ đang hóa trị ung thư hoặc đang điều trị bằng các chất gây độc tế bào hoặc điều hòa miễn dịch đối với các
bệnh collagen như lupus ban đỏ hoặc sau khi cấy ghép nội tạng.
LIỀU LƯỢNG THUỐC TRẺ EM
Do sự khác biệt về dược động học ở trẻ sơ sinh và trẻ em, nên việc giảm liều cho người lớn theo tỷ lệ đơn giản có thể không đủ để xác định liều an
toàn và hiệu quả cho trẻ em. Thông tin về liều dùng cho trẻ em đáng tin cậy nhất thường được nhà sản xuất cung cấp trong tờ hướng dẫn sử dụng. Tuy
nhiên, những thông tin như vậy không có sẵn cho phần lớn các sản phẩm, ngay cả khi các nghiên cứu đã được công bố trong tài liệu y khoa, phản ánh sự
miễn cưỡng của các nhà sản xuất khi dán nhãn sản phẩm của họ dành cho trẻ em. Gần đây, FDA đã hướng tới những kỳ vọng rõ ràng hơn mà các nhà sản xuất
kiểm tra1 sản phẩm mới của họ ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Tuy nhiên, hầu hết các loại thuốc trong danh mục thuốc phổ biến, ví dụ, Tài liệu tham khảo tại
bàn của bác sĩ, không được phê duyệt cụ thể cho trẻ em, một phần vì các nhà sản xuất thường thiếu động cơ kinh tế để đánh giá thuốc để sử dụng trên
thị trường dành cho trẻ em.
Hầu hết các loại thuốc được phép sử dụng cho trẻ em đều có liều lượng khuyến cáo dành cho trẻ em, thường được ghi là miligam trên kilôgam hoặc
trên mỗi pound. Trong trường hợp không có khuyến cáo rõ ràng về liều dùng cho trẻ em, có thể ước tính gần đúng bằng bất kỳ phương pháp nào trong số
các phương pháp dựa trên tuổi, cân nặng hoặc diện tích bề mặt. Các quy tắc này không chính xác và không nên được sử dụng nếu nhà sản xuất cung cấp
liều dùng cho trẻ em. Khi tính liều cho trẻ em (từ một trong các phương pháp nêu dưới đây hoặc từ liều của nhà sản xuất), liều cho trẻ em không bao
giờ được vượt quá liều cho người lớn.
Tỷ lệ bệnh béo phì ở trẻ em hiện nay đòi hỏi phải có một cái nhìn mới mẻ và cẩn thận về liều lượng thuốc dành cho trẻ em. Các nghiên cứu ở người
lớn chỉ ra rằng liều lượng dựa trên trọng lượng cơ thể trên mỗi kg có thể cấu thành quá liều, bởi vì ở những người béo phì, thuốc được phân phối dựa
trên trọng lượng cơ thể gầy.
Diện tích Bề mặt, Tuổi và Cân nặng Việc tính toán
liều lượng dựa trên tuổi hoặc cân nặng (xem bên dưới) là thận trọng và có xu hướng đánh giá thấp liều lượng cần thiết. Liều lượng dựa trên diện tích
bề mặt (Bảng 59-6) có nhiều khả năng là đủ.
BẢNG 59-6 Xác định liều lượng thuốc từ diện tích bề mặt.1
Cân nặng
Phần trăm của

— gần đúng Bề mặt
(Kilôgam) (lb) Liều người lớn
Tuổi Diện tích
3 6.6 sơ sinh (m2 ) 03 12
6 13.2 3 tháng 03 18
10 22 1 năm 0,45 28
20 44 5,5 năm 0,8 48
30 66 9 năm 1 60
40 3a 12 năm 13 78
50 110 14 năm 13 90
60 132 người lớn 1.7 102
70 154 người lớn 1,76 103
'Ví dụ: nếuadwltdoseis 1 mg/kg, liều cho trẻ sơ sinh 3 tháng tuổi sẽ là 0,18 mg/kg hoặc tổng cộng 1J mg,
Sao chép, với sự cho phép, từ Silver HK, Kempe CH, Bruyn HB: Sổ tay Nhi khoa, tái bản lần thứ 14. Được xuất bản lần đầu bởi Lange Medical
Publications.^ 1983 bởi McGraw-Hill Companies, Inc.
Tuổi (quy tắc Young):
„ .... Tuổi (năm)
Liều lượng = Liều người lớn X -3—Tuổi + 12
Trọng lượng (chính xác hơn một chút là quy tắc của Clark):
r- - A^, .1, v Trọng lượng (kg)

Liều lượng - Liều lượng người lớn X ----------- - --------
70
hoặc
p. _ _ . , ,____ Trọng lượng (lb)

Liều lượng = Liều người lớn X ---------- ;
_ _150
Mặc dù có những xấp xỉ này, nhưng chỉ bằng cách tiến hành các nghiên cứu ở trẻ em, liều lượng an toàn và hiệu quả cho một nhóm tuổi và tình trạng nhất
định mới có thể được xác định.

Hướng dẫn của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA) về hồi sức tim phổi (CPR) và chăm sóc tim mạch khẩn cấp (ECC) cho bệnh nhi và trẻ sơ sinh: Nhi khoa
hỗ trợ cuộc sống cơ bản. Vòng tuần hoàn. 2005;112(24 Bổ sung):IVl.
Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ: Thuốc khi mang thai và cho con bú: Hướng dẫn tham khảo về rủi ro đối với thai nhi và trẻ sơ sinh, tái bản lần thứ 9. Williams & Wilkins, 2011. de
Wildt SN và cộng sự: Bản chất của quá trình glucuronid hóa midazolam ở trẻ non tháng. Eur J Clin Pharmacol2010;66:165.
Gavin PJ, Yogev R: Vai trò của liệu pháp ức chế protease ở trẻ em nhiễm HIV. Thuốc Paediatr 2002:4:581.
Hansten PD, Hom JR: Tương tác thuốc, phân tích và quản lý. Sự kiện & So sánh. [Hàng quý.]
Iqbal MM, Sohhan T, Mahmud SZ: Tác dụng của lithium, axit valproic và carbamazepine trong thời kỳ mang thai và cho con bú. J Chất độc lâm sàng Chất độc 2001;39:381.
Ito S: Điều trị bằng thuốc cho phụ nữ cho con bú. N Engl J Med 2000:545:118.
Kearns GL và cộng sự: Dược học phát triển—bố trí, tác dụng và trị liệu của thuốc ở trẻ sơ sinh và trẻ em. N Engl J Med 2005:549:1157.
Koren G: An toàn dùng thuốc khi mang thai và cho con bú; Hướng dẫn của bác sĩ lâm sàng, tái bản lần thứ 4. McGraw-Hill, 2006.
Koren G, Klinger G, Ohlsson A: Dược trị liệu cho thai nhi. Thuốc 2002:62:757.
Koren G, Nordeng H: Sử dụng thuốc chống trầm cảm trong khi mang thai: Tỷ lệ lợi ích-rủi ro. Am J Obstet Gvnccol 2012:207:157.
Koren G, Pastuszak A: Phòng ngừa việc chấm dứt thai kỳ không cần thiết bằng cách tư vấn cho phụ nữ về việc tiếp xúc với thuốc, hóa chất và phóng xạ trong ba tháng đầu của thai kỳ.
Teratology 1990;41:657.
Koren G, Pastuszak A, Ito E: Thuốc trong thai kỳ. N Engl J Med 1998;338:1128.
Koren G et al Sự khác biệt giới tính trong dược động học và tương đương sinh học của sự kết hợp giải phóng chậm của doxylamine succinate-pyridoxine hydrochloride;
Ý nghĩa đối với dược trị liệu trong thai kỳ. Dược phẩm lâm sàng J 2013;53:1268.
Loebstein R, Koren G: Dược lâm sàng và theo dõi thuốc điều trị ở trẻ sơ sinh và trẻ em. Pediatr Rev 1998;19:423.
Madadi p et a! Dược động học của độc tính opioid ở trẻ sơ sinh sau khi người mẹ sử dụng codeine trong thời gian cho con bú: Một nghiên cứu kiểm soát trường hợp. Clin Pharmacol Ther 2009;85:31.
Namouz-Haddad s, Koren G: Dược lý thai nhi 2: Rối loạn nhịp tim thai nhi. J Obstet Gynaecol Can 2013;35:1023.
Neubert D: Độc tính sinh sản: Khoa học ngày nay. Teratog Carcinog Mutagen 2002;22:159.
Peled N và cộng sự: Tắc nghẽn đường ra dạ dày do điều trị bằng prostaglandin ở trẻ sơ sinh. N Engl J Med 1992;327:505.
Sổ tay Thuốc và Danh mục Thuốc SickKids 2013/2014. Bệnh viện dành cho trẻ em bị bệnh, Toronto.
Tetelbaum M và cộng sự. Quay lại vấn đề cơ bản: Tìm hiểu về thuốc ở trẻ em: Sự trưởng thành về dược động học. Pediatr Rev 2005;26:321.
Van Lingen RA và cộng sự: Ảnh hưởng của thuốc giảm đau ở trẻ sơ sinh dễ bị tổn thương trong thời kỳ chu sinh. Lâm sàng chu sinh 2002;29:511.
Được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ Viện nghiên cứu sức khỏe Canada, Ban lãnh đạo nghiên cứu về liệu pháp dược lý tốt hơn trong thời kỳ mang thai và cho con bú,
và Shoppers Drug Mart, Canada.
CHƯƠNG
Các khía cạnh đặc biệt của dược lý lão khoa
Bertram G. Katzung, MD, Tiến sĩ
Một người đàn ông 77 tuổi đến văn phòng của bạn trước sự nài nỉ của vợ ông ta. Anh ấy đã được ghi nhận là bị tăng huyết áp vừa phải trong 18 năm
nhưng không thích dùng thuốc. Anh ấy nói rằng anh ấy không thực sự phàn nàn gì, nhưng vợ anh ấy nhận xét rằng gần đây anh ấy trở nên đãng trí
hơn nhiều và gần như ngừng đọc báo và xem tivi. Một cuộc kiểm tra trạng thái tâm thần tối thiểu cho thấy anh ta được định hướng về tên và địa
điểm nhưng không thể đưa ra tháng hoặc năm. Anh ta không thể nhớ tên của ba đứa con trưởng thành của mình cũng như ba từ ngẫu nhiên (ví dụ: cái
cây, lá cờ, cái ghế) trong hơn 2 phút. Không nhìn thấy đục thủy tinh thể, nhưng anh ấy không thể đọc giấy in báo tiêu chuẩn nếu không có kính lúp
mạnh. Tại sao anh ấy không uống thuốc hạ huyết áp? Có những biện pháp điều trị nào để điều trị bệnh Alzheimer? Làm thế nào thoái hóa điểm vàng có
thể được điều trị?
Theo truyền thống, xã hội phân loại tất cả những người trên 65 tuổi là “người cao tuổi”, nhưng hầu hết các nhà chức trách coi lĩnh vực lão khoa áp
dụng cho những người trên 75 tuổi—mặc dù đây cũng là một định nghĩa tùy tiện. Hơn nữa, tuổi theo thời gian chỉ là một yếu tố quyết định những thay
đổi liên quan đến điều trị bằng thuốc xảy ra ở người lớn tuổi. Ngoài các bệnh mãn tính ở tuổi trưởng thành, người cao tuổi có tỷ lệ mắc nhiều bệnh
ngày càng tăng, bao gồm bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson và chứng mất trí do mạch máu; đột quỵ; suy giảm thị lực, đặc biệt là đục thủy tinh thể và thoái
hóa điểm vàng; xơ vữa động mạch, bệnh mạch vành và ngoại vi, và suy tim; bệnh tiểu đường; viêm khớp, loãng xương và gãy xương; bệnh ung thư; và
tiểu không tự chủ. Do đó, nhu cầu điều trị bằng thuốc ở nhóm tuổi này là rất lớn. Và khi tuổi thọ trung bình tiếp cận (và ở một số quốc gia, đã vượt
quá) 80, nhu cầu này sẽ tăng lên đáng kể.
Khi tất cả các yếu tố gây nhiễu được tính đến, bản thân tuổi tác vẫn là yếu tố rủi ro mạnh nhất đối với các bệnh tim mạch, thoái hóa thần kinh
và hầu hết các dạng ung thư. Nghiên cứu về cơ sở phân tử của quá trình lão hóa đã trả lời một số câu hỏi và mở ra nhiều câu hỏi khác. Từ lâu, người
ta đã biết rằng chỉ riêng việc hạn chế calo cũng có thể kéo dài tuổi thọ của động vật, bao gồm cả động vật có vú. Một số bằng chứng cho thấy những
con chuột bị hạn chế calo cũng khỏe mạnh hơn trong thời gian dài hơn. Các loại thuốc bắt chước hạn chế calo đã được chứng minh là làm tăng tuổi
thọ ở loài giun tròn Caenorhabditis elegans, cũng như các loài khác, bao gồm cả chuột. Mỗi loại metformin và rapamycin đều làm tăng tuổi thọ và
dường như có tác dụng hiệp đồng khi được dùng cùng nhau. Sirtuins, một loại enzyme deacetylase protein nội sinh, có thể liên quan đến tuổi thọ ở
một số loài, nhưng các chất kích hoạt (chẳng hạn như resveratrol) của một số sirtuins nhất định đã không được chứng minh là kéo dài tuổi thọ ở
chuột. Giả sử rằng có thể tìm thấy các chất thay thế an toàn hơn cho metformin hoặc rapamycin, liệu những người trên 40 hoặc 60 tuổi có nên dùng
loại thuốc này không? Rất ít người cho rằng việc tăng số năm sống—tuổi thọ—là đáng mong muốn trừ khi đi kèm với việc tăng số năm sống khỏe mạnh—“tuổi
thọ sức khỏe”.
Những thay đổi quan trọng trong phản ứng với một số loại thuốc xảy ra khi tuổi tác ngày càng tăng ở nhiều cá nhân. Đối với các loại thuốc khác,
những thay đổi liên quan đến tuổi tác là rất nhỏ, đặc biệt là ở “người già khỏe mạnh”. Mô hình sử dụng thuốc cũng thay đổi do tỷ lệ mắc bệnh ngày
càng tăng theo độ tuổi và xu hướng kê đơn nhiều cho bệnh nhân trong viện dưỡng lão. Những thay đổi chung trong cuộc sống của người lớn tuổi có ảnh
hưởng đáng kể đến cách sử dụng thuốc. Trong số những thay đổi này có tỷ lệ mắc nhiều bệnh đồng thời tăng lên khi tuổi cao, các vấn đề về dinh dưỡng,
giảm nguồn tài chính và — ở một số bệnh nhân — giảm tuân thủ dùng thuốc (còn gọi là tuân thủ) vì nhiều lý do. Người hành nghề y nên biết những thay
đổi trong phản ứng dược lý có thể xảy ra ở người lớn tuổi và nên biết cách đối phó với những thay đổi này.
NHỮNG THAY ĐỔI DƯỢC LIÊN QUAN ĐẾN LÃO HÓA
Trong dân số nói chung, các phép đo khả năng hoạt động của hầu hết các hệ thống cơ quan chính cho thấy sự suy giảm bắt đầu ở tuổi trưởng
thành trẻ tuổi và tiếp tục trong suốt cuộc đời. Như thể hiện trong Hình 60-1, không có “sự ổn định ở tuổi trung niên” mà thay vào đó là sự
suy giảm tuyến tính bắt đầu không muộn hơn tuổi 45. Tuy nhiên, những dữ liệu này phản ánh giá trị trung bình và không áp dụng cho mọi người trên
một độ tuổi nhất định; khoảng một phần ba số đối tượng khỏe mạnh không bị giảm liên quan đến tuổi tác, ví dụ, độ thanh thải creatinine cho đến 75 tuổi.
Do đó, người cao tuổi không bị mất các chức năng cụ thể với tốc độ nhanh hơn so với người trẻ tuổi và trung niên mà tích lũy nhiều khiếm
khuyết hơn theo thời gian. Một số thay đổi này dẫn đến thay đổi dược động học. Cho
dược sĩ và bác sĩ lâm sàng, điều quan trọng nhất trong số này là sự suy giảm chức năng thận. Những thay đổi khác và các bệnh đồng thời có thể làm thay đổi các
đặc tính dược lực học của các loại thuốc cụ thể ở một số bệnh nhân.
HÌNH 60-1 Ảnh hưởng của tuổi tác lên một số chức năng sinh lý. (Được điều chỉnh, với sự cho phép, từ Kohn RR: Nguyên tắc Lão hóa Động vật có vú. Bản quyền
© 1978 của Prentice-Hall, Inc. Được sử dụng với sự cho phép của Pearson Education, Inc.)
Thay đổi dược động học
A. Hấp thu Có rất
ít bằng chứng về bất kỳ sự thay đổi lớn nào trong quá trình hấp thu thuốc theo tuổi tác. Tuy nhiên, các điều kiện liên quan đến tuổi tác có thể làm thay đổi tốc
độ hấp thụ của một số loại thuốc. Những điều kiện như vậy bao gồm thay đổi thói quen dinh dưỡng, tiêu thụ nhiều thuốc không kê đơn hơn (ví dụ: thuốc kháng axit
và thuốc nhuận tràng) và thay đổi quá trình làm rỗng dạ dày, thường chậm hơn ở người lớn tuổi, đặc biệt là ở bệnh nhân tiểu đường lớn tuổi.
B. Phân phối
So với những người trẻ tuổi, người cao tuổi đã giảm khối lượng nạc trong cơ thể, giảm lượng nước trong cơ thể và tăng lượng mỡ tính theo phần trăm khối
lượng cơ thể. Một số thay đổi này được thể hiện trong Bảng 60-1. Thường có giảm albumin huyết thanh, là chất gắn kết với nhiều loại thuốc, đặc biệt là các acid
yếu. Có thể có sự gia tăng đồng thời orosomucoid huyết thanh (a-acid glycoprotein), một loại protein liên kết với nhiều loại thuốc cơ bản. Do đó, tỷ lệ liên kết
với thuốc tự do có thể bị thay đổi đáng kể. Như đã giải thích ở Chương 3, những thay đổi này có thể làm thay đổi liều nạp thích hợp của thuốc. Tuy nhiên, vì cả
độ thanh thải và tác dụng của thuốc đều liên quan đến nồng độ tự do, tác dụng ở trạng thái ổn định của chế độ liều duy trì không nên bị thay đổi chỉ bởi những
yếu tố này. Ví dụ, nên giảm liều tấn công của digoxin ở bệnh nhân cao tuổi bị suy tim (nếu hoàn toàn sử dụng) do thể tích phân bố biểu kiến giảm. Có thể phải giảm
liều duy trì do giảm độ thanh thải của thuốc.
BẢNG 60-1 Một số thay đổi liên quan đến lão hóa ảnh hưởng đến dược động học của thuốc.
Thanh niên (20-30 Người cao tuổi
Biến đổi
tuổi) (60-80 năm)
Nước cơ thể (% trọng lượng cơ thể) 61 53
19 12
Khối lượng nạc cơ thể (% trọng
lượng cơ thể)
Mỡ cơ thể (% trọng lượng cơ thể) 26-33 (nữ) 18-20 38-45
(nam) 36-38
Albumin huyết thanh (g/dL) 4.7 3,8
100 80
Trọng lượng thận (% của thanh niên)
Lưu lượng máu đến gan (% người trưởng thành 100 55-60
trẻ tuổi)
c. Sự trao đổi chất
Khả năng chuyển hóa thuốc của gan dường như không giảm dần theo tuổi đối với tất cả các loại thuốc. Các nghiên cứu trên động vật và một
số nghiên cứu lâm sàng đã gợi ý rằng một số loại thuốc được chuyển hóa chậm hơn ở người cao tuổi; một số loại thuốc này được liệt kê
trong Bảng 60-2. Những thay đổi lớn nhất là trong các phản ứng pha I, nghĩa là những phản ứng được thực hiện bởi hệ thống P450 microsome.
Có những thay đổi nhỏ hơn nhiều về khả năng thực hiện phản ứng liên hợp (giai đoạn II) của gan (xem Chương 4). Một số thay đổi này có
thể do lưu lượng máu đến gan giảm (Bảng 60-1), một yếu tố quan trọng trong việc thanh thải các thuốc có tỷ lệ chiết xuất qua gan cao.
Ngoài ra, khả năng phục hồi sau tổn thương của gan cũng suy giảm theo tuổi tác, chẳng hạn như gan do rượu hoặc viêm gan siêu vi gây ra.
Do đó, tiền sử bệnh gan gần đây ở người lớn tuổi nên thận trọng khi dùng thuốc với các thuốc được đào thải chủ yếu qua gan, ngay cả sau
khi dường như đã hồi phục hoàn toàn sau tổn thương gan. Cuối cùng, suy dinh dưỡng và các bệnh ảnh hưởng đến chức năng gan, ví dụ như
suy tim, phổ biến hơn ở người cao tuổi. Suy tim có thể làm thay đổi đáng kể khả năng chuyển hóa thuốc của gan bằng cách giảm lưu lượng
máu đến gan. Tương tự, thiếu hụt dinh dưỡng trầm trọng, xảy ra thường xuyên hơn ở tuổi già, có thể làm suy giảm chức năng gan.
BẢNG 60-2 Ảnh hưởng của tuổi đối với độ thanh thải ở gan của một số loại thuốc.
Giảm liên quan đến tuổi trong gan

Không tìm thấy sự khác biệt liên quan đến tuổi tác
Đã tìm thấy giải phóng mặt bằng
Alprazolam etanol
thuốc an thần Isoniazid
Carbenoxolone Lidocain
clodiazepoxit Lorazepam
clomethiazol Nitrazepam
clobazam Oxazepam
Desmethyldiazepam Prazosin
Diazepam salicylat
Flurazepam warfarin
Imipramine
meperidin
Nortriptyline
Phenylbutazon
Propranolol
Quinidin, quinin
Theophylin
tolbutamid
1). Loại bỏ
Do thận là cơ quan chính đào thải thuốc ra khỏi cơ thể nên sự suy giảm chức năng thận do tuổi tác là rất quan trọng. Sự suy giảm độ thanh
thải creatinin xảy ra ở khoảng 2/3 dân số. Điều quan trọng cần lưu ý là sự suy giảm này không được phản ánh trong sự gia tăng tương
đương của creatinine huyết thanh vì việc sản xuất creatinine cũng giảm khi khối lượng cơ bắp giảm theo tuổi tác; do đó, chỉ riêng
creatinine huyết thanh không phải là thước đo đầy đủ về chức năng thận. Kết quả thực tế của sự thay đổi này là kéo dài đáng kể thời gian
bán hủy của nhiều loại thuốc và khả năng tích lũy đến mức gây độc nếu không giảm liều lượng hoặc tần suất. Các khuyến cáo về liều dùng cho
người cao tuổi thường bao gồm khả năng giảm thanh thải qua thận. Nếu chỉ biết liều lượng dành cho người trẻ tuổi đối với một loại thuốc
cần thanh thải qua thận, thì có thể thực hiện hiệu chỉnh sơ bộ bằng cách sử dụng công thức Cockcroft-Gault , áp dụng cho bệnh nhân từ 40
đến 80 tuổi:
Độ thanh thải creatinine ước tính (mL/phút)
(140 - Tuổi) X (Cân nặng tính bằng kg)
72 X Creatinine huyết thanh tính bằng mg/dL
Đối với phụ nữ, kết quả nên được nhân với 0,85 (vì khối lượng cơ giảm). Cần phải nhấn mạnh rằng ước tính này tốt nhất là ước tính
dân số và có thể không áp dụng cho một bệnh nhân cụ thể. Nếu bệnh nhân có chức năng thận bình thường (đến 1/3 số bệnh nhân cao tuổi), liều
điều chỉnh dựa trên cơ sở ước tính này sẽ quá thấp—nhưng nên dùng liều thấp ban đầu nếu người ta không chắc chắn về chức năng thận ở bất
kỳ bệnh nhân nào. Có sẵn các máy tính trực tuyến đơn giản sử dụng công thức MDRD (Điều chỉnh chế độ ăn uống trong bệnh thận) hiện đại
hơn , ví dụ: http://nkdep.nih.gov/lab-evaluation/gfr- calculators.shtml.
Nếu cần một phép đo chính xác, nên lấy kết quả xác định độ thanh thải creatinin tiêu chuẩn trong 12 hoặc 24 giờ. BẰNG
đã chỉ ra ở trên, những thay đổi về dinh dưỡng sẽ làm thay đổi các thông số dược động học. Một bệnh nhân bị mất nước nghiêm trọng (không phổ biến ở
những bệnh nhân bị đột quỵ hoặc suy giảm chức năng vận động khác) có thể bị giảm đáng kể độ thanh thải thuốc ở thận và có thể phục hồi hoàn toàn bằng cách
bù nước.
Phổi rất quan trọng để bài tiết các loại thuốc dễ bay hơi. Do khả năng hô hấp giảm (Hình 60-1) và tỷ lệ mắc bệnh phổi hoạt động ngày càng tăng ở
người cao tuổi, việc sử dụng thuốc mê đường hô hấp ít phổ biến hơn và thuốc tiêm tĩnh mạch phổ biến hơn ở nhóm tuổi này. (Xem Chương 25.)
Những thay đổi về dược lực học Từ lâu người ta
tin rằng bệnh nhân cao tuổi “nhạy cảm” hơn nhiều với tác dụng của nhiều loại thuốc, ngụ ý có sự thay đổi trong tương tác dược lực học của thuốc với các
thụ thể của họ. Hiện nay, người ta đã nhận ra rằng nhiều—có lẽ là hầu hết—những thay đổi rõ ràng này là do dược động học bị thay đổi hoặc giảm đáp ứng
cân bằng nội môi. Các nghiên cứu lâm sàng đã ủng hộ ý kiến cho rằng người cao tuổi nhạy cảm hơn với một số thuốc an thần-thuốc ngủ và thuốc giảm đau.
Ngoài ra, một số dữ liệu từ các nghiên cứu trên động vật cho thấy những thay đổi thực tế theo độ tuổi về đặc điểm hoặc số lượng của một số thụ thể. Các
nghiên cứu sâu rộng nhất cho thấy giảm khả năng đáp ứng với chất chủ vận P adrenoceptor. Các ví dụ khác được thảo luận dưới đây.
Một số cơ chế kiểm soát cân bằng nội môi dường như bị giảm sút ở người cao tuổi. Vì phản ứng cân bằng nội môi thường là thành phần quan trọng của
phản ứng tổng thể đối với thuốc, những thay đổi sinh lý này có thể thay đổi kiểu hoặc cường độ phản ứng của thuốc. Trong hệ thống tim mạch, cung lượng
tim tăng theo yêu cầu của tập thể dục nhẹ hoặc trung bình được cung cấp thành công cho đến ít nhất 75 tuổi (ở những người không có bệnh tim rõ ràng),
nhưng sự gia tăng này chủ yếu là kết quả của việc tăng thể tích nhát bóp ở người cao tuổi và không phải do nhịp tim nhanh. như ở những người trẻ tuổi.
Huyết áp trung bình tăng theo độ tuổi (ở hầu hết các nước phương Tây), nhưng tỷ lệ hạ huyết áp thế đứng có triệu chứng cũng tăng rõ rệt. Do đó, điều
đặc biệt quan trọng là phải kiểm tra hạ huyết áp thế đứng trong mỗi lần thăm khám. Tương tự, mức đường huyết sau ăn trung bình 2 giờ tăng khoảng 1 mg/dL
cho mỗi năm ở độ tuổi trên 50.
Việc điều chỉnh nhiệt độ cũng bị suy giảm và người cao tuổi không dung nạp được tình trạng hạ thân nhiệt.
Thay đổi về Hành vi & Lối sống Những thay đổi lớn trong
điều kiện sống hàng ngày đi kèm với quá trình lão hóa và có tác động đến sức khỏe. Một số trong số này (ví dụ, quên uống thuốc) là kết quả của những thay
đổi nhận thức liên quan đến mạch máu hoặc bệnh lý khác. Một trong những thay đổi quan trọng nhất là sự ra đi của người phối ngẫu. Những người khác liên
quan đến căng thẳng kinh tế liên quan đến thu nhập giảm đáng kể và thường xuyên tăng chi phí do bệnh tật.
H CÁC NHÓM THUỐC CHÍNH
THUỐC HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG
Thuốc ngủ ngủ an thần

Thời gian bán hủy của nhiều loại thuốc benzodiazepin và barbiturate tăng 50-150% trong độ tuổi từ 30 đến 70. Phần lớn sự thay đổi này xảy ra trong thập kỷ
từ 60 đến 70. Đối với một số loại thuốc benzodiazepin, cả phân tử mẹ và các chất chuyển hóa của nó (được sản xuất ở gan) có hoạt tính dược lý (xem
Chương 22). Sự suy giảm chức năng thận liên quan đến tuổi tác và bệnh gan, nếu có, cả hai đều góp phần làm giảm đào thải các hợp chất này. Ngoài ra, thể
tích phân bố tăng lên đã được báo cáo đối với một số loại thuốc này. Lorazepam và oxazepam có thể ít bị ảnh hưởng bởi những thay đổi này hơn so với các
thuốc benzodiazepin khác. Ngoài các yếu tố dược động học này, người ta thường tin rằng độ nhạy cảm của người cao tuổi đối với các thuốc an thần-thuốc
ngủ cũng khác nhau nhiều hơn trên cơ sở dược lực học. Trong số các độc tính của các loại thuốc này, mất điều hòa và suy giảm khả năng ổn định khác dẫn
đến tăng nguy cơ té ngã và gãy xương.
Thuốc giảm đau
Thuốc giảm đau opioid cho thấy những thay đổi khác nhau về dược động học theo tuổi tác. Tuy nhiên, người cao tuổi thường nhạy cảm hơn rõ rệt với các
tác động hô hấp của các tác nhân này do những thay đổi liên quan đến tuổi tác trong chức năng hô hấp. Do đó, nhóm thuốc này nên được sử dụng thận trọng
cho đến khi đánh giá được độ nhạy cảm của bệnh nhân cụ thể, và sau đó bệnh nhân nên được dùng liều thích hợp để có tác dụng đầy đủ. Thật không may, các
nghiên cứu cho thấy rằng opioid luôn được sử dụng dưới mức ở những bệnh nhân cần thuốc giảm đau mạnh cho các tình trạng đau mãn tính như ung thư. Không
có lý do gì để biện minh cho việc sử dụng không đúng mức các loại thuốc này, đặc biệt là trong việc chăm sóc người già và luôn có sẵn các kế hoạch kiểm
soát cơn đau hiệu quả (xem Morrison, 2006; Rabow, 2011).
Thuốc chống loạn thần và thuốc chống trầm cảm Các thuốc chống loạn thần truyền thống (phenothiazin và haloperidol) đã được sử dụng rất nhiều (và có thể
bị lạm dụng) trong việc kiểm soát nhiều tình trạng tâm thần ở người cao tuổi. Không còn nghi ngờ gì nữa, chúng rất hữu ích trong việc kiểm soát bệnh tâm
thần phân liệt ở tuổi già, cũng như trong điều trị một số triệu chứng liên quan đến mê sảng, mất trí nhớ, kích động, hiếu chiến và hội chứng hoang tưởng
xảy ra ở một số bệnh nhân cao tuổi (xem Chương 29 ) .
Tuy nhiên, chúng không hoàn toàn thỏa đáng trong các tình trạng lão khoa này và không nên tăng liều lượng với giả định rằng có thể kiểm soát
hoàn toàn. Không có bằng chứng cho thấy những loại thuốc này có bất kỳ tác dụng có lợi nào đối với chứng mất trí nhớ Alzheimer, và trên cơ sở
lý thuyết, tác dụng kháng muscarinic của phenothiazin có thể làm trầm trọng thêm tình trạng suy giảm trí nhớ và rối loạn chức năng trí tuệ
(xem bên dưới).
Phần lớn sự cải thiện rõ ràng ở những bệnh nhân kích động và hiếu chiến có thể chỉ phản ánh tác dụng an thần của thuốc. Khi muốn dùng
thuốc chống loạn thần an thần, phenothiazin như thioridazine là thích hợp. Nếu cần tránh dùng thuốc an thần, haloperidol hoặc thuốc chống loạn
thần không điển hình sẽ phù hợp hơn. Tuy nhiên, haloperidol làm tăng độc tính ngoại tháp và nên tránh sử dụng ở những bệnh nhân mắc bệnh ngoại
tháp từ trước. Các phenothiazin, đặc biệt là các thuốc cũ như chlorpromazine, thường gây hạ huyết áp thế đứng do tác dụng ức chế a-
adrenoceptor của chúng. Họ thậm chí còn có xu hướng làm như vậy ở người già. Liều dùng của những loại thuốc này thường nên được bắt đầu ở
một phần nhỏ so với liều dùng ở người trẻ tuổi. Các thuốc chống loạn thần không điển hình (clozapine, olanzapine, quetiapine, risperidone,
aripiprazole) dường như không vượt trội hơn đáng kể so với các thuốc truyền thống mặc dù chúng có ít tác dụng phụ tự trị hơn. Bằng chứng
ủng hộ lợi ích của olanzapine có phần mạnh hơn so với các thuốc không điển hình khác.
Lithium thường được sử dụng trong điều trị chứng hưng cảm ở người già. Bởi vì nó được đào thải qua thận, liều lượng phải được điều
chỉnh thích hợp và theo dõi nồng độ trong máu. Sử dụng đồng thời thuốc lợi tiểu thiazide làm giảm độ thanh thải của lithium và nên đi kèm với
việc giảm liều hơn nữa và đo nồng độ lithium trong máu thường xuyên hơn.
Trầm cảm tâm thần được cho là không được chẩn đoán và điều trị đúng mức ở người cao tuổi. Tỷ lệ tự tử ở nhóm trên 65 tuổi (gấp đôi tỷ lệ
trung bình toàn quốc) ủng hộ quan điểm này. Thật không may, sự thờ ơ, ảnh hưởng phẳng và rút lui khỏi xã hội của chứng trầm cảm nặng có thể
bị nhầm lẫn với chứng mất trí nhớ do tuổi già. Bằng chứng lâm sàng cho thấy người cao tuổi đáp ứng với thuốc chống trầm cảm (tất cả các loại)
như bệnh nhân trẻ tuổi nhưng có nhiều khả năng gặp tác dụng phụ hơn. Yếu tố này cùng với việc giảm độ thanh thải của một số loại thuốc này
nhấn mạnh tầm quan trọng của việc dùng thuốc cẩn thận và chú ý nghiêm ngặt đến sự xuất hiện của các tác dụng độc hại. Một số cơ quan chức năng
thích các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) hơn thuốc chống trầm cảm ba vòng vì SSRI có ít tác dụng phụ tự trị hơn. Nếu sử
dụng thuốc ba vòng, nên chọn loại thuốc có tác dụng kháng muscarin giảm, ví dụ, nortriptyline hoặc desipramine (xem Bảng 30-2).
Thuốc được sử dụng trong bệnh Alzheimer Bệnh Alzheimer
(AD) được đặc trưng bởi suy giảm trí nhớ tiến triển, sa sút trí tuệ và rối loạn chức năng nhận thức, và có thể dẫn đến tình trạng hoàn toàn
thực vật, dẫn đến gián đoạn kinh tế xã hội nghiêm trọng và tử vong sớm. Tỷ lệ mắc bệnh tăng theo độ tuổi và có thể lên tới 20% ở những người
trên 85 tuổi. Chi phí hàng năm cho chứng mất trí nhớ ở Hoa Kỳ ước tính khoảng 150-215 tỷ đô la hàng năm.
Cả hai hình thức gia đình và lẻ tẻ đã được xác định. Bệnh Alzheimer khởi phát sớm có liên quan đến một số khiếm khuyết gen, bao gồm trisomy
21 (nhiễm sắc thể 21), đột biến gen cho presenilin-1 trên nhiễm sắc thể 14 và alen bất thường, e4, cho protein liên quan đến lipid, ApoE, trên
nhiễm sắc thể 19. Không giống như các dạng phổ biến (ApoE i'.2 và s3), dạng s4 tương quan chặt chẽ với sự hình thành các mảng amyloid p (xem
bên dưới).
Những thay đổi bệnh lý bao gồm tăng lắng đọng peptit amyloid beta (Ap) trong vỏ não, cuối cùng hình thành các mảng ngoại bào và tổn
thương mạch máu não, và các đám rối sợi thần kinh bên trong và bên trong bao gồm protein tau (Hình 60-2). Có sự mất dần các tế bào thần kinh,
đặc biệt là các tế bào thần kinh cholinergic và làm mỏng vỏ não. Việc mất các tế bào thần kinh cholinergic dẫn đến giảm đáng kể choline
acetyltransferase và các dấu hiệu khác của hoạt động cholinergic. Bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer thường rất nhạy cảm với độc tính hệ thần kinh
trung ương của thuốc có tác dụng kháng muscarin. Một số bằng chứng cho thấy sự kích thích quá mức của glutamate là nguyên nhân gây ra cái
chết của tế bào thần kinh. Ngoài ra, những bất thường của chức năng ty thể có thể góp phần gây ra cái chết của tế bào thần kinh.
HÌNH 60-2 Một số quá trình liên quan đến bệnh Alzheimer. Từ bên trái: rối loạn chức năng ty lạp thể, có thể liên quan đến
việc sử dụng glucose; tổng hợp protein tau và tập hợp ở dạng rối sợi; tổng hợp amyloid beta (AP) và bài tiết vào không gian ngoại
bào, nơi nó có thể can thiệp vào tín hiệu synap và tích tụ trong các mảng. (Được sao chép, với sự cho phép, từ Roberson ED, Mucke
L: 100 năm và còn tiếp tục: Triển vọng đánh bại bệnh Alzheimer. Khoa học 2006;314:781. In lại với sự cho phép của AAAS.)
Nhiều phương pháp điều trị bệnh Alzheimer đã được khám phá (Bảng 60-3). Nhiều sự chú ý đã tập trung vào các loại thuốc giống
cholin vì bằng chứng về việc mất các tế bào thần kinh cholinergic. Sự ức chế monoamine oxidase (MAO) loại E với selegiline (L-
deprenyl) được cho là có một số tác dụng có lợi. Hiện có một loại thuốc ức chế các thụ thể glutamate N-methyl-D-aspartate (NMDA)
(xem bên dưới) và “ampakine,” các chất tạo điều kiện thuận lợi cho hoạt động của khớp thần kinh tại các thụ thể glutamate AMPA,
đang được nghiên cứu kỹ lưỡng. Một số bằng chứng cho thấy statin hạ lipid máu có lợi. Rosiglitazone, một thuốc trị đái tháo đường
PPAR-y (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma), cũng đã được báo cáo là có tác dụng có lợi trong một nghiên cứu sơ bộ.
Thật không may, loại thuốc này có thể làm tăng nguy cơ tim mạch và việc sử dụng nó đã bị hạn chế (xem Chương 41). Như vậy gọi
là thuốc giãn mạch não không hiệu quả.
BẢNG 60-3 Một số chiến lược tiềm năng để phòng ngừa hoặc điều trị bệnh Alzheimer.
trị liệu Bình luận
thuốc ức chế cholinesterase

Tăng hoạt động cholinergic; 4 loại
thuốc đã được phê duyệt
N-methyk>chất đối kháng glutamate Ức chế độc tính kích thích glutamate; 1 loại
aspartate thuốc đã được phê duyệt
Công cụ điều chỉnh sử dụng glucose chất chủ vận PPAR Ỵ
thuốc chống lipid Statin (sử dụng ngoài nhãn hiệu)
Thụ thể Retinoid X Bexarotene tạm thời giảm

A[i ở chuột
NSAID
Kết quả đáng thất vọng với chất ức chế
cyclo oxygenase (COX)-2 nhưng sự quan tâm
vẫn tiếp tục
Vắc xin chống amyloid Trong các thử nghiệm lâm sàng
Kháng thể chống amyloid Bapineuzumab và solanezumab đã thất bại
trong các thử nghiệm lâm sàng nhưng đã thay
đổi động học A[i; nên bắt đầu điều trị trước
khi các triệu chứng xuất hiện?
Chất ức chế tổng hợp Ap

các nghiên cứu về bộ điều biến y-Secretase đang
được tiến hành
Chất ổn định vi ống

Thuốc ức chế sự tháo rời của các vi ống
làm giảm sự tích tụ của
rối protein tau ở chuột
kháng thể anticytokine Kháng thể kháng IL-12 và -23
đảo ngược suy giảm nhận thức liên quan
đến tuổi tác và tích lũy A|i ở chuột
chất chống oxy hóa

Kết quả đáng thất vọng
Yếu tố tăng trưởng thần kinh Một thử nghiệm rất nhỏ
Chất ức chế PERK GSK2606414 Nghiên cứu sơ bộ trên chuột
A|1 amyloid beta; IL. inteeukln; PERK, protein kinase RNA-lfke ER kinase; PRAR-jJ peroxisome prolife raror kích
hoạt thụ thể-gam,j.
Tacrine (tetrahydroaminoacridine, THA), một chất ức chế cholinesterase tác dụng kéo dài và chất điều biến muscarinic, là loại thuốc đầu
tiên được chứng minh là có bất kỳ lợi ích nào đối với bệnh Alzheimer. Do độc tính trên gan, tacrine đã được thay thế trong sử dụng lâm
sàng bằng các chất ức chế cholinesterase mới hơn: donepezil, rivastigmine và galantamine. Các tác nhân này hoạt động bằng đường uống, có
khả năng thâm nhập đầy đủ vào hệ thống thần kinh trung ương và ít độc hơn nhiều so với tacrine. Mặc dù bằng chứng về lợi ích của thuốc ức
chế cholinesterase (và memantine; xem bên dưới) là có ý nghĩa thống kê, nhưng lợi ích còn khiêm tốn và không ngăn được sự tiến triển của bệnh.
Các chất ức chế cholinesterase gây ra các tác dụng phụ đáng kể, bao gồm buồn nôn và nôn, và các tác dụng giống cholin ngoại biên khác.
Những loại thuốc này nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân đang dùng các loại thuốc khác ức chế enzym cytochrom P450 (ví dụ,
ketoconazole, quinidine; xem Chương 4).
Các chế phẩm sẵn có được liệt kê trong Chương 7.
Kích hoạt độc tố kích thích truyền glutamate qua các thụ thể NMDA đã được cho là góp phần vào sinh lý bệnh của bệnh Alzheimer. Memantine liên
kết với các kênh thụ thể NMDA theo cách phụ thuộc vào việc sử dụng và tạo ra sự phong tỏa không cạnh tranh. Hiệu quả khiêm tốn của nó đối với bệnh
Alzheimer tương tự hoặc nhỏ hơn hiệu quả của các chất ức chế cholinesterase. Tuy nhiên, thuốc này có thể được dung nạp tốt hơn và ít độc hơn
so với thuốc ức chế men cholinesterase. Liệu pháp kết hợp với cả memantine và một trong những chất ức chế cholinesterase đã tạo ra nhiều kết quả
khác nhau. Memantine có sẵn dưới dạng Namenda ở dạng viên uống 5 và 10 mg.
Nghiên cứu gần đây đã tập trung vào beta amyloid, bởi vì các mảng đặc trưng chủ yếu bao gồm peptide này. Thật không may, hai kháng thể chống
amyloid, solanezumab và bapineuzumab, đều không thể cải thiện nhận thức hoặc làm chậm tiến triển trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 gần
đây. Một nỗ lực khác cho thấy rằng sự tích tụ của protein tau dạng sợi là một thành phần quan trọng gây tổn thương tế bào thần kinh trong bệnh
Alzheimer và một số tình trạng thoái hóa thần kinh khác. Sự tích tụ của tau dường như có liên quan đến sự phân ly từ các vi ống trong tế bào
thần kinh, điều này đã kích thích sự quan tâm đến các loại thuốc ức chế sự phân tách vi ống, chẳng hạn như epothilone-D.
THUỐC TIM MẠCH
Thuốc hạ huyết áp
Huyết áp, đặc biệt là huyết áp tâm thu, tăng theo độ tuổi ở các nước phương Tây và ở hầu hết các nền văn hóa có lượng muối ăn vào cao.
Ở phụ nữ, sự gia tăng rõ rệt hơn sau tuổi 50. Mặc dù trước đây đôi khi bị bỏ qua, nhưng hầu hết các bác sĩ lâm sàng hiện nay tin rằng nên điều
trị tăng huyết áp ở người cao tuổi.
Các nguyên tắc cơ bản của liệu pháp ở nhóm tuổi cao tuổi không khác với những nguyên tắc được mô tả trong Chương 11, nhưng những cảnh báo
thông thường liên quan đến dược động học bị thay đổi và cơ chế bù trừ bị cùn được áp dụng. Vì tính an toàn của nó, liệu pháp không dùng thuốc
(giảm cân ở người béo phì và hạn chế muối) nên được khuyến khích. Thiazides là một bước hợp lý đầu tiên trong điều trị bằng thuốc. Hạ kali máu,
tăng đường huyết và tăng axit uric máu do các tác nhân này gây ra có liên quan nhiều hơn ở người cao tuổi vì tỷ lệ mắc bệnh rối loạn nhịp tim,
tiểu đường loại 2 và bệnh gút cao hơn ở những bệnh nhân này. Do đó, việc sử dụng liều hạ huyết áp thấp hơn là liều lợi tiểu tối đa là rất quan
trọng. Thuốc chẹn kênh canxi có hiệu quả và an toàn nếu được chuẩn độ theo phản ứng thích hợp. Chúng đặc biệt hữu ích ở những bệnh nhân cũng bị
đau thắt ngực do xơ vữa động mạch (xem Chương 12). Thuốc chẹn beta có khả năng gây nguy hiểm ở những bệnh nhân mắc bệnh tắc nghẽn đường thở và
được coi là ít hữu ích hơn so với thuốc chẹn kênh canxi ở bệnh nhân lớn tuổi trừ khi có suy tim mãn tính.
Thuốc ức chế men chuyển cũng được coi là ít hữu ích hơn ở người cao tuổi, trừ khi có suy tim hoặc đái tháo đường. Các loại thuốc mạnh nhất,
chẳng hạn như minoxidil, hiếm khi cần thiết. Mọi bệnh nhân dùng thuốc hạ huyết áp nên được kiểm tra hạ huyết áp tư thế thường xuyên vì nguy cơ
thiếu máu não và té ngã.
Tác nhân tăng co bóp tích cực Suy tim là
căn bệnh phổ biến và đặc biệt nguy hiểm ở người cao tuổi. Sợ hãi về tình trạng này là một lý do tại sao các bác sĩ lạm dụng glycoside tim ở nhóm
tuổi này. Tác dụng độc hại của digoxin đặc biệt nguy hiểm đối với người cao tuổi, vì người cao tuổi dễ bị rối loạn nhịp tim hơn. Độ thanh thải
của digoxin thường giảm ở nhóm tuổi lớn hơn, và mặc dù thể tích phân bố cũng thường giảm, thời gian bán thải của thuốc này có thể tăng từ 50%
trở lên. Do thuốc được đào thải chủ yếu qua thận, chức năng thận phải được xem xét khi thiết kế chế độ liều. Không có bằng chứng cho thấy có bất
kỳ sự gia tăng độ nhạy cảm dược lực học nào đối với tác dụng điều trị của glycoside tim; trên thực tế, các nghiên cứu trên động vật cho thấy khả
năng giảm độ nhạy trị liệu. Mặt khác, có thể có sự gia tăng độ nhạy cảm đối với các hoạt động độc hại gây loạn nhịp tim. Hạ kali máu, hạ magie
máu, thiếu oxy máu (do bệnh phổi) và xơ vữa động mạch vành đều góp phần làm tăng tỷ lệ rối loạn nhịp tim do digitalis gây ra ở bệnh nhân cao tuổi.
Các độc tính ít phổ biến hơn của digitalis như mê sảng, thay đổi thị giác và bất thường nội tiết (xem Chương 13) cũng xảy ra thường xuyên hơn
ở bệnh nhân lớn tuổi hơn là bệnh nhân trẻ tuổi.
Thuốc chống loạn nhịp Việc điều trị rối
loạn nhịp tim ở người cao tuổi đặc biệt khó khăn do thiếu dự trữ huyết động tốt, tần suất rối loạn điện giải và tỷ lệ mắc bệnh mạch vành cao. Độ
thanh thải của quinidin và procainamide giảm và thời gian bán thải của chúng tăng theo tuổi. Disopyramide có lẽ nên tránh sử dụng ở người cao
tuổi vì độc tính chính của nó—tác dụng kháng muscarinic, dẫn đến các vấn đề về tiểu tiện ở nam giới; và các hiệu ứng co bóp cơ tim tiêu cực, dẫn
đến suy tim— đặc biệt không mong muốn ở những bệnh nhân này. Độ thanh thải của lidocain dường như ít thay đổi, nhưng thời gian bán thải tăng lên
ở người cao tuổi. Mặc dù quan sát này ngụ ý sự gia tăng thể tích phân phối, nhưng khuyến cáo nên giảm liều nạp của thuốc này ở bệnh nhân cao tuổi
do họ nhạy cảm hơn với các tác dụng độc hại của nó.
Bằng chứng gần đây chỉ ra rằng nhiều bệnh nhân bị rung tâm nhĩ—một rối loạn nhịp tim rất phổ biến ở người cao tuổi—làm tốt với việc kiểm soát
tần số thất đơn giản cũng như chuyển đổi về nhịp xoang bình thường. Các biện pháp (chẳng hạn như thuốc chống đông máu) nên được thực hiện để
giảm nguy cơ thuyên tắc huyết khối trong rung tâm nhĩ mãn tính.
TRỊ LIỆU KHÁNG VI KHUẨN

Một số thay đổi liên quan đến tuổi góp phần làm tăng tỷ lệ nhiễm trùng ở bệnh nhân cao tuổi. Dường như có sự suy giảm khả năng phòng vệ của vật chủ ở
người cao tuổi, thể hiện ở sự gia tăng cả nhiễm trùng nặng và ung thư. Điều này có thể phản ánh sự thay đổi chức năng tế bào lympho T. Ở phổi, độ tuổi
lớn và sự giảm thanh thải chất nhầy phụ thuộc vào thuốc lá làm tăng đáng kể tính nhạy cảm với nhiễm trùng. Ở đường tiết niệu, tỷ lệ nhiễm trùng nặng tăng
lên rất nhiều do bí tiểu và đặt ống thông tiểu ở nam giới.
Nên duy trì tiêm chủng dự phòng: vắc xin cúm nên tiêm hàng năm, giải độc tố uốn ván 10 năm một lần, vắc xin phế cầu và zona một lần.
Kể từ năm 1940, các loại thuốc chống vi trùng đã góp phần kéo dài tuổi thọ nhiều hơn bất kỳ nhóm thuốc nào khác vì chúng có thể bù đắp ở một mức độ
nào đó cho sự suy giảm khả năng phòng vệ tự nhiên này. Các nguyên tắc điều trị cơ bản cho người cao tuổi bằng các thuốc này không khác với các nguyên tắc
áp dụng cho bệnh nhân trẻ tuổi và đã được trình bày trong Chương 51. Những thay đổi dược động học chính liên quan đến giảm chức năng thận; bởi vì hầu
hết các kháng sinh P-lactam, aminoglycoside và fluoroquinolone được bài tiết qua con đường này, nên có thể có những thay đổi quan trọng về thời gian bán
hủy. Điều này đặc biệt quan trọng trong trường hợp của aminoglycoside, vì chúng gây ra độc tính phụ thuộc vào nồng độ và thời gian ở thận và các cơ quan
khác. Thời gian bán hủy của gentamicin, kanamycin và netilmicin tăng hơn gấp đôi. Sự gia tăng có thể ít rõ rệt hơn đối với tobramycin.
THUỐC CHỐNG VIÊM
Thoái hóa khớp là căn bệnh rất phổ biến của người cao tuổi. Viêm khớp dạng thấp không phải là vấn đề riêng của người cao tuổi, nhưng liệu pháp điều trị
bằng thuốc giống nhau thường được áp dụng cho cả hai loại bệnh. Các nguyên tắc cơ bản được trình bày trong Chương 36 và các đặc tính của thuốc chống
viêm được mô tả ở đó áp dụng đầy đủ ở đây.
Các chất chống viêm không steroid (NSAID) phải được sử dụng cẩn thận ở bệnh nhân cao tuổi vì; gây độc tính mà người già rất dễ mắc phải. Trong
trường hợp aspirin, điều quan trọng nhất trong số này là kích ứng và chảy máu đường tiêu hóa. Trong trường hợp các NSAID mới hơn, quan trọng nhất là tổn
thương thận, có thể không hồi phục. Bởi vì chúng được đào thải chủ yếu qua thận, những thuốc này tích lũy nhanh hơn ở bệnh nhân lớn tuổi và đặc biệt là
ở bệnh nhân có chức năng thận đã bị tổn thương ngoài phạm vi trung bình đối với độ tuổi của họ. Một vòng luẩn quẩn dễ dàng được thiết lập trong đó tích
lũy NSAID gây tổn thương thận nhiều hơn, gây ra tích tụ mon. Không có bằng chứng cho thấy NSAID chọn lọc cyclooxygenase (COX)-2 an toàn hơn đối với chức
năng thận. Bệnh nhân cao tuổi dùng liều cao bất kỳ NSAID nào nên được theo dõi cẩn thận về những thay đổi trong chức năng thận.
Corticosteroid cực kỳ hữu ích ở những bệnh nhân cao tuổi không thể dung nạp đủ liều NSAID. Tuy nhiên, các; liên tục gây ra sự gia tăng bệnh loãng
xương liên quan đến liều lượng và thời gian, một tác dụng độc hại đặc biệt nguy hiểm ở người cao tuổi. Không chắc chắn liệu tác dụng do thuốc này có thể
giảm bớt bằng cách tăng lượng canxi và vitamin D hay không, nhưng nên thận trọng khi xem xét các thuốc này (và bisphosphonat nếu đã có bệnh loãng xương)
và khuyến khích tập thể dục thường xuyên ở bất kỳ bệnh nhân nào dùng corticosteroid.
THUỐC NHỎNG MẮT
Thuốc được sử dụng trong bệnh tăng nhãn áp
Bệnh tăng nhãn áp phổ biến hơn ở người cao tuổi, nhưng cách điều trị không khác với bệnh tăng nhãn áp khởi phát sớm hơn. Quản lý bệnh tăng nhãn áp được
thảo luận trong Chương 10.
Thoái hóa điểm vàng Thoái hóa điểm vàng
do tuổi tác (AMD) là nguyên nhân phổ biến nhất gây mù lòa ở người cao tuổi ở các nước phát triển. Hai dạng AMD tiến triển được công nhận: dạng “ướt” tân
mạch, có liên quan đến sự xâm nhập của các mạch máu mới trong khoang dưới võng mạc, và dạng “khô” phổ biến hơn, không liên quan đến sự hình thành mạch
máu bất thường. Mặc dù nguyên nhân của AMD vẫn chưa được biết, nhưng hút thuốc là một yếu tố rủi ro đã được ghi nhận và stress oxy hóa từ lâu đã được
cho là có vai trò. Dựa trên tiền đề này, các chất chống oxy hóa đã được sử dụng để ngăn ngừa hoặc trì hoãn sự khởi phát của AMD. Có sẵn các công thức uống
độc quyền của vitamin c và E, P-caroten, oxit kẽm và oxit đồng. Bằng chứng về hiệu quả của các chất chống oxy hóa này còn khiêm tốn hoặc không có. Thuốc
uống trong các thử nghiệm lâm sàng bao gồm carotenoids lutein và zeaxanthin, và axit béo không bão hòa đa chuỗi dài n-3.
Trong AMD tiên tiến, việc điều trị đã thành công vừa phải nhưng chỉ đối với dạng tân mạch. AMD cai tân mạch hiện được điều trị bằng quang trị liệu
bằng laser hoặc bằng kháng thể chống lại yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF). Kháng thể Twc có sẵn: bevacizumab (Avastin, được sử dụng ngoài nhãn
hiệu) và ranibizumab (Lucentis), cũng như pegaptanib oligopeptide (Macugen). Hai loại sau được phê duyệt cho AMD tân mạch. Các tác nhân này được tiêm
vào thủy tinh thể tạo hiệu ứng cục bộ. Ranibizumab cực kỳ đắt.
Các protein dung hợp và tác nhân RNA liên kết với VEGF đang được nghiên cứu.
H PHẢN ỨNG BẤT LỢI CỦA THUỐC Ở NGƯỜI CAO TUỔI
Mối quan hệ giữa số lượng thuốc được sử dụng và tỷ lệ phản ứng có hại của thuốc đã được ghi nhận rõ ràng. dài hạn
cơ sở chăm sóc, trong đó tỷ lệ dân số cao tuổi cao, số lượng đơn thuốc trung bình cho mỗi bệnh nhân dao động trong khoảng từ 6 đến 8. Các nghiên cứu đã
chỉ ra rằng tỷ lệ bệnh nhân có phản ứng bất lợi tăng từ khoảng 10% khi dùng một loại thuốc duy nhất đến gần 100% khi uống 10 loại thuốc. Do đó, có thể dự
đoán rằng khoảng một nửa số bệnh nhân tại các cơ sở chăm sóc dài hạn sẽ có những phản ứng được nhận biết hoặc không được nhận biết vào một thời điểm nào
đó. Bệnh nhân sống tại nhà có thể gặp một số bác sĩ khác nhau cho các tình trạng khác nhau và tích lũy nhiều đơn thuốc với các hành động chồng chéo. Sẽ
rất hữu ích khi tiến hành phân tích “túi màu nâu” ở những bệnh nhân như vậy. Phân tích túi màu nâu bao gồm việc yêu cầu bệnh nhân mang đến cho bác sĩ một
túi chứa tất cả các loại thuốc, chất bổ sung, vitamin, v.v. mà họ hiện đang dùng. Một số đơn thuốc sẽ bị phát hiện là trùng lặp, một số khác là không cần
thiết.
Tổng số thuốc uống thường có thể giảm 30-50%.
Tỷ lệ chung của các phản ứng thuốc ở bệnh nhân cao tuổi được ước tính là ít nhất gấp đôi so với ở nhóm dân số trẻ. Lý do cho tỷ lệ mắc bệnh cao này
chắc chắn bao gồm sai sót trong kê đơn của bác sĩ và sai sót trong sử dụng thuốc của bệnh nhân.
Sai sót của thầy thuốc đôi khi xảy ra do thầy thuốc không đánh giá đúng tầm quan trọng của sự thay đổi dược động học theo tuổi tác và các bệnh liên quan
đến tuổi tác. Một số lỗi xảy ra do bác sĩ không biết về các loại thuốc không tương thích do các bác sĩ khác kê cho cùng một bệnh nhân. Ví dụ, cimetidine,
một loại thuốc ức chế H2 được kê đơn nhiều (hoặc khuyên dùng ở dạng không kê đơn) cho người cao tuổi, gây ra tỷ lệ tác dụng không mong muốn cao hơn
nhiều (ví dụ: nhầm lẫn, nói lắp) ở người cao tuổi so với ở người cao tuổi. bệnh nhân trẻ hơn. Nó cũng ức chế chuyển hóa ở gan của nhiều loại thuốc, bao
gồm phenytoin, warfarin, thuốc chẹn p và các thuốc khác. Một bệnh nhân đã dùng một trong các thuốc sau mà không có tác dụng phụ có thể làm tăng nồng độ
trong máu rõ rệt và nhiễm độc nghiêm trọng nếu thêm cimetidine vào chế độ điều trị mà không điều chỉnh liều lượng của các thuốc khác. Các ví dụ bổ sung
về các loại thuốc ức chế enzym của microsome gan và dẫn đến phản ứng bất lợi được mô tả trong Chương 4 và 66.
Sai sót của bệnh nhân có thể do không tuân thủ điều trị vì những lý do được mô tả dưới đây. Ngoài ra, chúng thường là kết quả của việc sử dụng thuốc
không kê đơn mà bác sĩ không hề hay biết. Như đã lưu ý trong Chương 63 và 64, nhiều loại thuốc mua tự do và thảo dược có chứa “các thành phần ẩn” có
tác dụng dược lý mạnh. Ví dụ, nhiều thuốc kháng histamin có tác dụng an thần đáng kể và vốn đã nguy hiểm hơn ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng nhận
thức. Tương tự, tác dụng kháng muscarinic của chúng có thể gây bí tiểu ở nam giới lớn tuổi hoặc bệnh tăng nhãn áp ở bệnh nhân có góc tiền phòng hẹp. Nếu
bệnh nhân cũng đang dùng thuốc ức chế chuyển hóa như cimetidin, khả năng xảy ra phản ứng bất lợi sẽ tăng lên rất nhiều. Một bệnh nhân dùng thuốc thảo
dược có chứa bạch quả có nhiều khả năng bị chảy máu khi dùng aspirin liều thấp.
H NHỮNG LĨNH VỰC THỰC TIỄN CỦA DƯỢC LỚN
Chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân cao tuổi có thể được cải thiện rất nhiều và tuổi thọ có thể được kéo dài bằng cách sử dụng thuốc một cách thông minh.
Tuy nhiên, người kê đơn phải nhận ra một số trở ngại thực tế đối với việc tuân thủ.
Chi phí thuốc có thể là một trở ngại lớn ở những bệnh nhân nhận thu nhập hưu trí cận biên không được bảo hiểm y tế chi trả hoặc chi trả không đầy
đủ. Người kê đơn phải nhận thức được chi phí của đơn thuốc và các liệu pháp thay thế rẻ hơn. Ví dụ, chi phí điều trị viêm khớp hàng tháng với các NSAID
mới hơn có thể vượt quá 100 đô la trong khi chi phí điều trị chung cho ibuprofen và naproxen, hai loại NSAID cũ hơn nhưng hiệu quả tương đương,
khoảng 20 đô la.
Không tuân thủ điều trị có thể do quên hoặc nhầm lẫn, đặc biệt nếu bệnh nhân có nhiều đơn thuốc và khoảng thời gian dùng thuốc khác nhau. Một cuộc
khảo sát được thực hiện vào năm 1986 cho thấy dân số trên 65 tuổi chiếm 32% số thuốc được kê đơn ở Hoa Kỳ, mặc dù những bệnh nhân này chỉ chiếm 11-12%
dân số vào thời điểm đó. Vì các đơn thuốc thường được viết bởi một số bác sĩ khác nhau, nên thường không có nỗ lực thiết kế chế độ điều trị “tích hợp”
sử dụng các loại thuốc có khoảng cách liều tương tự cho các tình trạng đang được điều trị. Bệnh nhân có thể quên hướng dẫn về sự cần thiết phải hoàn
thành thời gian điều trị cố định khi đang dùng một đợt thuốc chống nhiễm trùng. Sự biến mất của các triệu chứng thường được coi là lý do tốt nhất để
ngừng dùng thuốc, đặc biệt nếu đơn thuốc đắt tiền.
Không tuân thủ cũng có thể là cố ý. Quyết định không dùng thuốc có thể dựa trên kinh nghiệm trước đây với nó. Có thể có những lý do chính đáng cho
việc không tuân thủ “thông minh” như vậy và người hành nghề nên cố gắng tìm ra những lý do đó. Những nỗ lực như vậy cũng có thể cải thiện việc tuân thủ
các chế độ điều trị bằng thuốc thay thế, bởi vì việc đưa bệnh nhân tham gia vào các quyết định điều trị sẽ làm tăng động lực để thành công.
Một số sai sót trong việc dùng thuốc là do khuyết tật về thể chất. Viêm khớp, run và các vấn đề về thị giác đều có thể góp phần. Các loại thuốc dạng
lỏng được đo “bằng thìa” đặc biệt không phù hợp với những bệnh nhân bị bất kỳ loại run hoặc khuyết tật vận động nào. Sử dụng ống tiêm định lượng có thể
hữu ích trong những trường hợp như vậy. Do giảm sản xuất nước bọt, bệnh nhân lớn tuổi thường gặp khó khăn khi nuốt những viên thuốc lớn. Hộp đựng “chống
trẻ em” thường “chống người già” nếu bệnh nhân bị viêm khớp. Bệnh đục thủy tinh thể và thoái hóa điểm vàng xảy ra ở một số lượng lớn bệnh nhân trên 70
tuổi. Do đó, nhãn trên lọ thuốc phải đủ lớn để bệnh nhân có thị lực kém đọc được hoặc phải được đánh mã màu nếu bệnh nhân nhìn được nhưng không đọc
được nữa. Do khiếm thính, bệnh nhân có thể không hiểu ngay cả những hướng dẫn được đưa ra cẩn thận về việc sử dụng thuốc; hướng dẫn bằng văn bản có thể
hữu ích.
Điều trị bằng thuốc có tiềm năng đáng kể cho cả tác dụng hữu ích và tác hại đối với bệnh nhân cao tuổi. Số dư có thể nghiêng về
đúng hướng bằng cách tuân thủ một số nguyên tắc:
1. Khai thác tiền sử dùng thuốc cẩn thận. Bệnh cần điều trị có thể do thuốc gây ra, hoặc thuốc đang dùng có thể dẫn đến tương tác với
thuốc cần kê đơn.
2. Chỉ kê đơn cho một chỉ định cụ thể và hợp lý. Không kê đơn omeprazole cho chứng khó tiêu. Hướng dẫn của chuyên gia là
được xuất bản thường xuyên bởi các tổ chức quốc gia và các trang web như UpToDate.com.
3. Xác định mục tiêu điều trị bằng thuốc. Sau đó bắt đầu với liều lượng nhỏ và chuẩn độ để đáp ứng mong muốn. Chờ ít nhất ba chu kỳ bán rã
(điều chỉnh theo tuổi) trước khi tăng liều. Nếu đáp ứng dự kiến không xảy ra ở liều lượng bình thường dành cho người lớn, hãy kiểm tra
nồng độ trong máu. Nếu phản ứng mong đợi không xảy ra ở mức máu thích hợp, hãy chuyển sang một loại thuốc khác.
4. Duy trì mức độ nghi ngờ cao về phản ứng và tương tác thuốc. Biết những loại thuốc khác mà bệnh nhân đang dùng, kể cả thuốc mua tự do
và thuốc thực vật (thảo dược).
5. Đơn giản hóa phác đồ càng nhiều càng tốt. Khi kê đơn nhiều loại thuốc, hãy cố gắng sử dụng các loại thuốc có thể dùng cùng lúc
thời gian trong ngày. Bất cứ khi nào có thể, hãy giảm số lượng thuốc được dùng.

Lực lượng đặc nhiệm của Quỹ Đại học Tim mạch Hoa Kỳ: ACCF/AHA 2011 Tài liệu đồng thuận của chuyên gia về tăng huyết áp ở người cao tuổi. J Am Coll Cardiol 2011(57:2037.
Ancolli-Israel s, Ayalon L: Chẩn đoán và điều trị rối loạn giấc ngủ ở người lớn tuổi. Am J Lão khoa Tâm thần học 2006:14:95.
Aronow WS: Thuốc điều trị suy tim tâm thu và tâm trương ở người cao tuổi. J Gerontol A Biol Med Sci 2005:60:1597.
Calcado RT, Young NS: Bệnh telomere. N Engl J Med 2009(361:2353.
Chatap G, Giraud K, Vincent JP: Rung tâm nhĩ ở người cao tuổi: Thực tế và quản lý. Lão hóa Thuốc 2002:19:819.
Cockcroft DW, Gault MH: Dự đoán độ thanh thải creatinine từ creatinine huyết thanh. Nephron 1976:16:31.
Dergal JM et al Các tương tác tiềm năng giữa thuốc thảo dược và liệu pháp điều trị bằng thuốc thông thường được sử dụng bởi người lớn tuổi tham gia phòng khám trí nhớ. Thuốc lão hóa 2002(19:879.
Docherty JR: Những thay đổi liên quan đến tuổi tác trong việc truyền dẫn chất kích thích thần kinh adrenergic. Thần kinh tự động 2002:96:8.
Thuốc cho mất nhận thức và mất trí nhớ. Hướng dẫn điều trị 2613:11:95.
FerrariAU: Sửa đổi hệ thống tim mạch với sự lão hóa. Am J Geriatr Cardiol 2002:11:50.
Gandy S: Quản lý suốt đời quá trình chuyển hóa amyloid-beta để ngăn ngừa bệnh Alzheimer. N Engl J Med 2012:567:864.
GuarenteL: Sirtuins, lão hóa và y học. NEnglJMed 2011(364:2235.
Hubbard BP, Sinclair DA: Các chất kích hoạt SIRT1 phân tử nhỏ để điều trị lão hóa và các bệnh liên quan đến tuổi tác. Xu hướng Dược phẩm Khoa học 2014:55:146.
Jager RD, Mieler WF, Miller JW: Thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác. N Engl J Med 2008:558:2606.
Kennedy BK, Pennypacker JK: Thuốc điều chỉnh quá trình lão hóa: con đường đầy hứa hẹn nhưng khó khăn phía trước. Dịch Res 2613:163:1.
Kirby J và cộng sự Một đánh giá có hệ thống về hiệu quả lâm sàng và chi phí của memantine ở những bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer mức độ vừa phải đến nặng. thuốc lão hóa
2006:25:227.
Lamming DW và cộng sự: Kháng insulin do Rapamycin gây ra được trung gian bởi sự mất mTORC2 và tách rời khỏi tuổi thọ. Khoa học 2012:5,55:16,58.
Levey AS và cộng sự: Sử dụng các giá trị creatinine huyết thanh được tiêu chuẩn hóa trong việc điều chỉnh chế độ ăn uống trong phương trình nghiên cứu bệnh thận để ước tính tốc độ lọc cầu thận. Ann Int Med
2006(145:247.
Mangoni AA: Điều trị bằng thuốc tim mạch ở bệnh nhân cao tuổi: Cân nhắc cụ thể về dược động học, dược lực học và điều trị liên quan đến tuổi tác. thuốc lão hóa
2005(22:913.
Moreno JA và cộng sự Điều trị bằng miệng nhắm vào phản ứng protein mở ra ngăn ngừa thoái hóa thần kinh và bệnh lâm sàng ở chuột bị nhiễm prion. Sci Transl Med
2013(5:206ral38.
Morrison LJ, Morrison RS: Chăm sóc xoa dịu và kiểm soát cơn đau. Phòng khám Med N Am 2006:90:985.
Palmer AM: Liệu pháp bảo vệ thần kinh cho bệnh Alzheimer: Tiến bộ và triển vọng. Xu hướng Khoa học dược phẩm 2011(32:141.
Press D, Alexander M: Điều trị chứng sa sút trí tuệ, www.uptodate.com 2014: chủ đề 5073.
Qato DM et al Việc sử dụng thuốc kê đơn và không kê đơn cũng như thực phẩm bổ sung cho người lớn tuổi ở Hoa Kỳ. JAMA 2008:500:2867.
Rabow MW, Pantilat SZ: Chăm sóc khi hết tuổi thọ. Trong: McPhee SJ, Papadakis MA (biên tập viên): Chẩn đoán & Điều trị Y tế Hiện tại, tái bản lần thứ 50. McGraw-Hill, 2011.
Roberson ED, Mucke L: 100 năm và còn tiếp tục: Triển vọng đánh bại bệnh Alzheimer. Khoa học 2006:514:781.
Rodríguez EGet al: Sử dụng thuốc hạ lipid máu ở người lớn tuổi mắc và không mắc chứng mất trí nhớ: Một nghiên cứu dịch tễ học dựa vào cộng đồng. J Am Geriatr Soc 2002:50:1852.
Sawhney R, SehlM, Naeim A: Các khía cạnh sinh lý của lão hóa: Tác động đối với việc quản lý và ra quyết định về bệnh ung thư, parti. Ung thư J 2005:11:449.
StaskinDR: Bàng quang hoạt động quá mức ở người cao tuổi: Hướng dẫn quản lý dược lý. Thuốc lão hóa 2005(22:1013.
Steinman MA, Hanlon JT: Quản lý thuốc ở những người lớn tuổi phức tạp về mặt lâm sàng. JAMA 2010:504:1592.
Vik SA và cộng sự: Không tuân thủ điều trị thuốc và nguy cơ nhập viện và tử vong sau đó ở người lớn tuổi. Thuốc lão hóa 2006(23:345.
Wade PR: Lão hóa và kiểm soát thần kinh của đường Gl. I. Những thay đổi liên quan đến tuổi tác trong hệ thống thần kinh ruột. Am J Physiol Gan tiêu hóa Physiol 2002(283:G489.
Bệnh nhân này có một số điều kiện đảm bảo điều trị cẩn thận. Tăng huyết áp rõ ràng có thể điều trị được; các bước được mô tả trong
Chương 11 là phù hợp và hiệu quả ở người già cũng như bệnh nhân trẻ tuổi. Giáo dục bệnh nhân là rất quan trọng trong việc chống lại
sự miễn cưỡng dùng thuốc của anh ta. Bệnh Alzheimer có thể đáp ứng tạm thời với một trong các thuốc kháng cholinesterase (donepezil,
rivastigmine, galantamine). Ngoài ra, memantine có thể được thử. Thật không may, thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác (nguyên
nhân rất có thể gây ra khó khăn về thị giác của anh ấy) không được điều trị dễ dàng, nhưng loại “ướt” (tân mạch) có thể đáp ứng tốt
với một trong các loại thuốc hiện có (bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib). Tuy nhiên, những liệu pháp này rất tốn kém.
CHƯƠNG 61
Dược lý da liễu
DirkB. Robertson, MD & Howard I. Maibach, MD
Một phụ nữ 22 tuổi đến khám bệnh vảy nến nặng hơn. Cô ấy có tiền sử gia đình mắc bệnh này và đã có những tổn thương trên da đầu
và khuỷu tay trong vài năm. Gần đây, cô ấy ghi nhận những tổn thương mới phát triển trên đầu gối và lòng bàn chân.
Cô ấy đã sử dụng kem hydrocortisone không kê đơn tại chỗ nhưng thừa nhận rằng phương pháp điều trị này dường như không có tác
dụng. Những lựa chọn điều trị nào có sẵn để điều trị căn bệnh mãn tính này?
Các bệnh về da mang đến những cơ hội đặc biệt cho bác sĩ lâm sàng. Đặc biệt, đường dùng tại chỗ đặc biệt thích hợp với các bệnh
ngoài da, mặc dù một số bệnh da liễu đáp ứng tốt hoặc tốt hơn với thuốc dùng toàn thân.
Các nguyên tắc dược động học chung chi phối việc sử dụng thuốc bôi ngoài da cũng giống như các nguyên tắc liên quan đến các
đường dùng khác (xem Chương 1 và 3). Mặc dù thường được miêu tả là một cấu trúc ba lớp đơn giản, nhưng da người là một loạt các
rào cản khuếch tán phức tạp (Hình 61-1). Định lượng dòng thuốc và phương tiện vận chuyển thuốc qua các rào cản này là cơ sở để phân
tích dược động học của liệu pháp da liễu và các kỹ thuật để thực hiện các phép đo như vậy đang tăng nhanh về số lượng và độ nhạy.
Bề mặt da
Thuốc khuếch
tán qua tầng
corrieum
địa tầng
sừng
Thuốc phân chia

thành tầng gai
Tầng gai
Thuốc gắn
vào thụ thể
Phân vùng thuốc

vào lớp hạ bì
Màng nền
vùng
Thuốc gắn
vào thụ thể
Phân vùng thuốc

vào dưới da
mô
HÌNH 61-1 Sơ đồ quá trình hấp thụ qua da. (Rút lại từ Orkin M, Maibach HI, Dahl MV: Dermatology. Appleton & Lange,
1991.)
Các biến số chính xác định phản ứng dược lý đối với thuốc bôi ngoài da bao gồm:
1. Sự khác biệt về mức độ thấm thuốc theo vùng: Ví dụ, bìu, mặt, nách và da đầu dễ thấm hơn nhiều so với cẳng tay và có thể cần ít
thuốc hơn để có tác dụng tương đương.
2. Gradient nồng độ: Tăng gradient nồng độ sẽ làm tăng khối lượng thuốc được truyền trong một đơn vị thời gian, giống như trong
trường hợp khuếch tán qua các rào cản khác (xem Chương 1). Do đó, đôi khi có thể khắc phục tình trạng kháng corticosteroid tại chỗ
bằng cách sử dụng thuốc với nồng độ cao hơn.
1 *11 sẽ Will FKiuHmjUTOlow, c«nr ihr rtf ol latK KJftKii win Im* Wfiicrna Ipcwniul KhYTK ITO!
Ml h Willithe pmvtof e«f lift 0( kwnwwt r.jny Ifr 110 (H hjpfliijiu^nuj Lji mMutffoiun htrrutyrn-i 4111J Mựin w.«f n ittmM idwỉ rwrrts
'AdjuUdw«iHùlíiwflíorty
ộ của iH jjiWiiK XMiiiM (WmWt dfụjỊ gmnty wl|df -Aí u> >wm Mtifc pwitota'i't iffAoW-i Qtf-TUA, tếntoMirtr ttlw -town
(jfcriMlim dwiffNtn Ilimw. ffltalvn. iiurctan t'Uodow. tkzw-m IWDI'WI tofflWfidfi nw *h Jki'd drivMwv liMGioA redutuv niktoton (JWIVJIUKI UIWUJM luvnútin.
miHMUti'L'. .wiKOWtfurti tyhff QUIIIILIỊ lìòrrqxoui1, ọul (UW« cpiw11idmiyl niitHilfWtf luxtonj xrtZir), ạupiúi» ntoipm. illWrt'te-'tá * W*1 *w Oniji IM
iliDuM IM' chúa sẽ (Mtofl CMniội lú jpjwnl hrli Kkdf JiiiaUitfr. bfpiull QuMIMỈMM. litoUiw rtWpnn. Mt«nh|) tôi. Matone, Mldeiulil urMt udMiiy. itaowi
Wilton. kwioM Lkirtm lytkwm IXWHL KHkouK** mxoiu^t Imoauck Uium'epw.îpidfnitw bupiwin, <WrtlW« ItfltfJWM 4f«wqww. rki4»MlHVM». lijbul JI Mid ílmữiraniyi
Trong jhaild IM dftjnwd khi idirwlffttkoaufranlty hmwttfcte WK* end wlrwd ĩtoi iteMgn (nếu
Mill Hilrộỉnr «iwl II *Mlri liihiHW Mill liixiniKkntlf ItmrVihkHpUW fllliMtf wn mulrtibjfiîfihxide irtrly nt »n<ítír!JV riilbfltf It (iijJwv lilhWiw

S D NG Lâm Sàng: Ethambutol

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

S D NG Lâm Sàng: Ethambutol

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Machine Translated by Google

Sử dụng lâm sàng

A. Nhiễm Mycobacteria Rifampin,

rifampin. sự căng thẳng.

B. Các chỉ định khác

Phản ứng trái ngược

liên quan đến hoại tử ống cấp tính.

Cơ chế hoạt động & Sử dụng lâm sàng

của gen emb hoặc trong gen cấu trúc embB.

Phản ứng trái ngược

Cơ chế hoạt động & Sử dụng lâm sàng

Phản ứng trái ngược

Sử dụng lâm sàng trong bệnh lao

Phản ứng trái ngược

THUỐC CHỮA BỆNH LAO

Nó được chuyển hóa bởi gan.

đau cục bộ, và áp xe vô trùng có thể phát triển.

Khoảng nồng độ đỉnh được khuyến nghị là 20-40 mcg/mL.

Axit aminosalicylic (PAS)

(PABA) và các sulfonamid (xem Chương 46).

Axit aminosalicylic (PAS)

Kanamycin & Amikacin Các kháng sinh

Fluoroquinolone Ngoài hoạt

và các loại thuốc khác dùng để điều trị bệnh lao.

nghĩa lâm sàng.

theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị.

THUỐC H CÓ TÁC DỤNG CHỐNG VI KHUẨN KHÔNG ĐIỂN HÌNH

M scrùíuỊớceum Viêm lộ tuyến cổ tử cung ở Amikacin, erythromycin (hoặc

M avium comp/ex Bệnh phổi ở bệnh nhân Amikacin, azithromycin,

may mắn thay Áp xe, xoang đường, Amikacin, cefoxitin, cipro

M ufcerans Loét da Isoniazid, streptomycin,

THUỐC DÙNG TRONG BỆNH HẠI

DAPSONE & CÁC SulfONE KHÁC

bệnh nhân AIDS.

chế bởi thalidomide (xem Chương 55).

TÓM TẮT Thuốc kháng vi khuẩn đầu tay

Ỉ ufadih, Thuốc Ji Ni ŨÍ At Lon Mfoth CHrìctl Appbtibũtìt ĩttídỉlik I ntíí adjoin

luhff711kHITr|[^J fffifaibcWil ilulM '■'ISiTpdiiflf

Wklwi ifl^bmdrenim)M)ajl (YtìiĩíiraNPlíữiiiduĩ^

Tlurtii bfflfj bJi Dfjnpc

Hur Ểulljf (rtldmlDbd Ejr.liiw* «?irtrty HI1IM1

■ WKiptoteWoi Wrimufcii'-FMf be itoiní hmỉĩníflrtiỉư mạng sống

pyrpjHMilirff4CflWt^l tatykrtl wt ^wr> .w.^if oiiX'imrv llwipfijlgftrtirid 'JfiJ.JyillurTHwfiirL'nrfF

UfertM fFili.nriitailJ ikiJDpnpilivrjpytot ^ ilrjffll^uiE Jifaifi jmlyil

nndí-1 .Kidir M1 ihorirrtctl la i fr+Jĩiiww<L'.iruKf ■ M

(Ãrdinonh trong iWlthi rủi. M^lkỊMlũi™

fTHAhWK Uarl.^ifliT Jrtiiwft •"iiwfliniotu diLif] libiil ftbl-rrwl

Nghiền thM thành |]|faĩỉ|ll|ỊhUI|UdlU|| mluii'dii 1IMỈ lilial fowtf

PmùiEtarriỉlÌDnat wnLfliụiH'tfli*llnỉKMi r ji-

jjhnoqlyun .i|L--? .Tôi

ildl tthptìMỂdlta ũttdtaitpỉil

■JfiFfttMTtlh BKlWpxnwiyOilimit ".I rMlT.ầlilrAl.lM.......

TÊN CHUNG CÓ SẴN NHƯ

THUỐC DÙNG TRONG BỆNH LAO

Aminosalicylat natri Chung

Bedaquiline fumarat Sirturo

Capreomycin thuyền trưởng

Cycloserin Thuốc gốc Seromycin

Ethionamid Trecator, Trecator-SC

rifabutin Chung, Mycobutin

rifampin Chung, Rifadin, Rimactane

THUỐC DÙNG LN CỎI

clofazimine Đèn dầu