UNIVERZITET U NOVOM SADU

MEDICINSKI FAKULTET

KATEDRA ZA INTERNU MEDICINU

BIOMARKERI I STEPEN KONTROLE TEŠKE ASTME TOKOM SPROVOĐENJA

BIOLOŠKE TERAPIJE

-DIPLOMSKI RAD-

Mentor: Student:

Doc. dr Violeta Kolarov Milica Bajić

Novi Sad, 2022.

 UNIVERSITY OF NOVI SAD

FACULTY OF MEDICINE

DEPARTMENT OF INTERNAL

MEDICINE

BIOMARKERS AND DEGREE OF CONTROL DURING THE BIOLOGICAL THERAPY

TREATMENT IN SEVERE ASTHMA

-GRADUATION THESIS-

Menthor: Student:

Doc. dr Violeta Kolarov Milica Bajić

Novi Sad, 2022.

 Zahvalnica

Zahvaljujem se mentorki doc. dr Violeti Kolarov na beskrajnom strpljenju i usmeravanju kako

kroz studentski naučno-istraživački rad tako i završni diplomski rad.

Neizmernu zahvalnost dugujem svojim roditeljima koji su bili uz mene sve ove godine.

Zahvaljujem se svim svojim prijateljima koji su uvek imali razumevanja za moje obaveze i

radovali se svim mojim uspesima. Posebno se zahvaljujem Filipu, uvek prisutnom u najtežim

trenucima školovanja i uvek spremnom da provede sa mnom ceo dan u čitaonici.

Želela bih svoj diplomski rad da posvetim dvema najjačim ženama koje sam ikada imala

privilegiju da upoznam, svojim bakama Borki i Vuji…

 BIOGRAFIJA

Bajić Milica je rođena 14.09.1996. godine u Kikindi.

2011. godine je završila OŠ ‘’Sveti Sava’’ u Kikindi kao nosilac Vukove plakete. 2015. godine je

završila SSŠ ‘’Miloš Crnjanski’’ smer medicinska sestra/tehničar i nakon odrađenog

pripravničkog staža položila državni ispit.

2016. godine upisuje Medicinski fakultet u Novom Sadu smer integrisane akademske studije

medicine. U toku studija položila je sve ispite predviđene planom i programom i ostvarila

prosečnu ocenu 9,22.

Volontirala je u toku pandemije na COVID odeljenju u okviru akcije Sekcije prve pomoći

Medicinskog fakulteta u Novom Sadu.

Bavila se naučno-istraživačkom delatnošću i učestvovala na Kongresu studenata Medicinskog

fakulteta u Novom Sadu.

Dobitnica je Dositejeve stipendije Fonda za mlade talente Republike Srbije.

 Sadržaj

Uvod ...........................................................................................................................................1
Cilj rada ......................................................................................................................................8
Materijali i metode ......................................................................................................................9
Izjava o etičnosti. .....................................................................................................................9
Dizajn studije. ..........................................................................................................................9
Statističke metode. ................................................................................................................. 10
Rezultati.................................................................................................................................... 11
Diskusija ................................................................................................................................... 30
Zaključak .................................................................................................................................. 35
Literatura .................................................................................................................................. 36
SPISAK SKRAĆENICA ........................................................................................................... 40
 Sažetak rada
Uvod: Teška astma je astma koja ostaje nekontrolisana uprkos redovno primenjivanoj

terapiji ili astma kod koje dolazi do gubitka kontrole pri smanjenu stepena lečenja.

Dijagnostikuje se kod 4-10% svih pacijenata koji boluju od astme. U poslednjih desetak

godina unapređeno je razumevanje kompleksnih patofizioloških puteva i različitih nivoa Th-2

inflamacije što je dovelo do razvoja biološke terapije.

Cilj Procena uticaja biološke terapije na redukciju pogoršanja, vrednosti krvne

eozinofilije, frakcione ekskrecije azot oksida (FeNO), testa za kontrolu astme (ACT), upitnika za

kontrolu astme (ACQ) i forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj sekundi (FEV1) kod

pacijenata obolelih od teške astme.

Materijal i metode: Opservaciono-deskriptivna, retrospektivna studija koja se

sprovodila u Institutu za plućne bolesti Vojvodine, a obuhvatala je pacijente sa teškom astmom

koji se leče i kontrolišu u Alergološkoj ambulanti. Analizirano je 48 pacijenata koji se leče

biološkom terapijom. Korišćeni su podaci iz Registra za tešku astmu Insitituta za plućne bolesti

Vojvodine. Procenjivan je stepen kontrole astme uz pomoć upitnika za kontrolu astme,

procenjivana su pogoršanja, kao i vrednosti biomarkera kao što su eozinofili periferne krvi,

FeNO i FEV1 pre, nakon 3 meseca i nakon 12 meseci od početka terapije.

Rezultati: Pre početka biološke terapije kod svih pacijenata su evidentirane česte

egzacerbacije. Tokom primene terapije egzacerbacije su značajno redukovane. Primećena je

statistički značajna razlika vrednosti eozinofila u krvi, FeNO, FEV1 kao i stepena kontrole astme

pre i tokom primenjivane terapije.

Zaključak: Biološka terapija dovodi do redukcije egzacerbacija, poboljšanja kontrole

astme, kvaliteta života i značajnog smanjenja simptoma kod pacijenata sa teškom astmom.

Ključne reči: teška astma; biološka terapija; eozinofili; ACT; FEV1

 Abstract

Introduction. Severe asthma remains uncontrolled despite adherence on maximal

optimized therapy or when doses of medication are decreased. Out of all the patients that have

asthma, only 4-10% patients have severe asthma. In the last decade complex pathways and

different levels of Th-2 inflammation were discovered which led to development of biological

therapy.

Aim. Assessing the influence of biological therapy on reduction of exacerbations, blood

eosinophilia, fractional exhaled nitric oxide (FeNO), Asthma control test (ACT), Asthma control

questionary (ACQ), forced expiratory volume in 1 second (FEV1) in patients with severe allergic

asthma.

Material and methods. This observative-descriptive and retrospective study has

included patients from the Registry for severe and uncontrolled asthma from

The Institute for Pulmonary Diseases of Vojvodina treated with biological therapy. We have

analyzed 48 patients that are treated with the appropriate dose of biologics. We have analyzed

asthma control level with the help of ACT and ACQ, exacerbations, blood eosinophilia, FeNO

and FEV1 before therapy and 3 and 12 months after therapy.

Results. After 3 months on biological therapy there were no noted exacerbations. It has

been noted that there was statistical significance in blood eosinophilia, FeNO and FEV1 before

and during the treatment.

Conclusion. Biological therapy has led to reduction of exacerbations and increased

asthma control level. This relatively new type of therapy that has developed in the last decade

has led to better quality of life for patients that have severe asthma.

Keywords: severe asthma; biological therapy; eosinophils; ACT; FEV1

 Uvod

Astma je česta, hronična respiratorna bolest koja se karakteriše hroničnom inflamacijom

disajnih puteva i respiratornim simptomima u vidu otežanog disanja, osećaja zviždanja prilikom

disanja, teskobe u grudima i kašlja koji variraju tokom vremena i u intenzitetu, uz varijabilnu

limitaciju protoka vazduha tokom ekspirijuma. Astma je i heretogena bolest sa različitim

patogenetskim mehanizmima. Prepoznavanje različitih demografskih, kliničkih i patofizioloških

karakteristika definiše astma fenotipove kao što su alergijska astma, nealergijska astma, astma sa

kasnim početkom, astma sa perzistentnom limitacijom protoku vazduha kroz disajne puteve,

astma u gojaznih, teška astma kao poseban fenotip i drugi[1].

Cilj terapije astme je postići dobru kontrolu simptoma i minimizirati buduće rizike za

egzacerbacije, mortalitet, perzistentnu limitaciju protoku vazduha i neželjene efekte terapije.

Iako većina pacijenata može da postigne dobru kontrolu astme, kod nekih pacijenata astma ostaje

nekontrolisana uprkos primeni optimalne terapije[1].

Kontrola astme se procenjuje putem upitnika, a u odnosu na postojanje dnevnih i noćnih

simptoma, limitaciju svakodnevnih aktivnosti i potrebu za primenom kratkodelujućeg

bronhodilatatora. Postoji više upitnika za procenu kontrole astme, a najčešće se koristi astma

kontrol test (ACT) i astma kontrol upitnik (ACQ). Prema vrednosti skorova pomenutih upitnika

astma može biti dobro kontrolisana, delimično kontrolisana ili nekontrolisana (Tabela 1)[1,2,3].

1
Tabela 1. Vrednosti skorova upitnika za procenu kontrole astme.

Vrsta Dobro Delimično Nekontrolisana

upitnika kontrolisana kontrolisana astma astma

astma

ACT 20-25 16-19 5-15

ACQ < 0.75 0.75-1.5 ˃ 1.5

Lečenje astme se sprovodi prema stepeničastom prisupu kroz terapijske korake od 1 do 5

primenom različitih doza inhalatornih kortikosteroida uz bronhodilatatore dugog dejstva iz grupe

β2 agonista (ICS/LABA). Terapijski koraci od 1-4 su terapijski izbor za većinu pacijenata, dok

se terapijski korak 5 primenjuje kod pacijenata sa teškom astmom kada se uz ICS/LABA uvodi

još jedan bronhodilatator dugog dejstva iz grupe anti muskarinskih antagonista (LAMA) i nekada

oralni kortikosteroid u terapiji održavanja. U koraku 5, kod pacijenata sa teškom astmom, osim

pomenute terapije postoji mogućnost primene biološke terapije u zavisnosti od inflamatornog

fenotipa (engl. fenotip-guided therapy) (Slika 1)[1,4].

2
Slika 1. Stepeničasti pristup terapiji astme preuzet iz GINA smernica 2022; Uvođenje biološke

terapije na koraku pet (zaokruženo).

ICS: inhalatorni kortikosteroidi; LABA: dugodelujući beta-2 agonisti; LAMA: dugodelujući muskarinski

antagonisti; MART: terapija održavanja sa ICS-formoterol; OCS: oralni kortikosteroidi; SABA: kratkodelujući beta-

2 agonisti.

Teška astma je astma koja ostaje nekontrolisana uprkos adherenci na maksimalno

optimizovano lečenje visokim dozama ICS/LABA plus LAMA (terapijski korak 5) ili astma

kod koje dolazi do gubitka kontrole pri smanjenu stepena lečenja [1]. Teška astma se

dijagnostikuje kod 4-10% svih pacijenata koji boluju od astme (Slika 2)[5,6.]. Uočen je povećan

mortalitet, morbiditet kao i češće korišćenje zdravstvenih usluga kod ove grupe pacijenata.

Zbog prirode bolesti česte su egzacerbacije i potreba za primenom oralne kortikosteroidne

terapije zbog čega se javljaju brojna neželjena dejstva primene iste. Pacijentima obolelim od

teške astme značajno je narušen kvalitet života u poređenju sa pacijentima sa dobro

kontrolisanom astmom[7,8].

3
Slika 2. Šematski prikaz zastupljenosti pacijenata koji imaju astmu tešku za lečenje i tešku astmu

Teška astma se na osnovu osnovnih inflamatornih puteva uključenih u patogenezu bolesti

može podeliti na astmu sa visoko izraženom Th-2 inflamacijom u disajnim putevima i slabo

izraženom ili odsutnom Th-2 inflamacijom u disajnim putevima[5,9].

Uzevši u obzir dobijene podatke, kao i dotadašnja saznanja o molekularnim

mehanizmima u astmi, Wenzel je pacijente koji boluju od astme podelila na 5 fenotipova:

alergijska astma sa ranim početkom, eozinofilna astma sa kasnim početkom, astma indukovana

fizičkom aktivnošću, astma povezana sa gojaznošću te neutrofilna astma. Prva tri navedena

fenotipa odgovaraju Th2-high astmi gde dominira tip 2 imunog odgovora, dok poslednja dva

fenotipa odgovaraju Th2-low iliu non-Th2 astmi kojoj je patogeneza još poprilično

nepoznata[10,11].

U razumevanju patogeneze teške astme nužno je izdvojiti da se ona deli na nekoliko

fenotipova, od kojih su najvažniji alergijski i eozinofilni fenotip. U alergijskom fenotipu reč je o

preosetljivosti tipa I gde ključnu ulogu imaju mastociti i visoki nivoi imunoglobulina E, značajni

doprinos ima genetska predispozicija - atopija. S druge strane, u eozinofilnom fenotipu je

4
uglavnom prisutan normalan nivo imunoglobulina E i negativan alergijski kožni test te nema ili

ima veoma malo atopijske sklonosti[12].

Alergijsku astmu karakteriše visok nivo ekspresije Th-2 citokina kao što su IL-4, IL-5,

IL-13 u odgovoru na stimulaciju alergenom. Aktivacija citokina dovodi do privlačenja i

aktivacije eozinofila, bazofila, mastocita kao i do sekrecije imunoglobulina E (IgE) od strane B-

limfocita[13,14]. Biomarkeri Th-2 inflamacije su povišen broj eozinofila u krvi i sputumu,

povišen nivo IgE kao i povišena frakciona ekskrecija azot oksida (FeNO). Azot oksid stvaraju

epitelne ćelije disajnih puteva u odgovoru na IL-13 aktivaciju[5] i koristan je za praćenje lokalne

inflamacije disajnih puteva, dok nema veliki značaj kao prognostički biomarker u praćenju

odgovora na terapiju [15,16]. Eozinofilija predstavlja dobar prognostički biomarker kao i

biomarker značajan za uvođenje i praćenje biološke terapije teške astme[15,17]. Ukupni i

specifični IgE (sIgE) se obično koriste kao markeri za identifikaciju alergijskog fenotipa teške

astme, pre započinjanja biološke terapije[18].

Eozinofilna astma se najčešće dijagnostikuje u odraslom dobu, definisana je brojem

eozinofila većim od 3% ili 300 ćelija/µl krvi ili sputumu[10]. Nije dokazana alergijska pozadina

kod ovih pacijenata[19]. Iritansi, mikroorganizmi, polutanti i različiti glikolipidi aktiviraju

epitelne ćelije disajnog puta koje luče citokine IL-25 i IL-33. Ovi citokini se vežu za

odgovarajući receptor na urođenim limfoidnim ćelijama (engl. type 2 innate lymphoid cell;

ILC-2) te ih aktiviraju[20]. Čini se da ILC-2, ćelija različita i od B i od T limfocita, igra ključnu

ulogu u ranom pojačavanju Th-2 imunog odgovora disajnog puta kod pacijenata sa ovim

fenotipom. Nakon aktivacije ILC-2 stimulišu produkciju IL-5 i IL-13 (do 10 puta više od Th2

limfocita) koji aktiviraju rani tip 2 imunološki odgovor [21]. IL-5 je najvažniji citokin zadužen za

funkciju eozinofila. Osim što deluje na progenitorske ćelije koštane srži tako da podstiče

5
njihovo sazrevanje, ubrzavanje rasta i otpuštanje u cirkulaciju, IL-5 podstiče dalju perifernu

maturaciju eozinofila i inhibira njihovu apoptozu lokalno, u disajnom putu [22]. Dolazi do

povećane produkcije mukusa, hiperreaktivnosti kao i remodelovanja disajnih puteva. Prisustvo

povišenih eozinofila je indikator loše kontrole astme. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana

eozinofilna astma u velikom broju slučajeva kao pridruženu bolest imaju hronični sinusitis i

nazalnu polipozu[19].

U poslednjih desetak godina unapređeno je razumevanje kompleksnih patofizioloških

puteva i različitih nivoa Th-2 inflamacije što je dovelo do razvoja već pomenute “fenotip-

guided” terapije ili biološke terapije. Pacijenti koji boluju od teške astme, a nemaju dobru

kontrolu bolesti na terapijskom koraku 5, adherentni su na terapiju, imaju česta pogoršanja i

potrebu za primenom sistemskih kortikosteroida, uz lečenje svih prisutnih komorbiditeta, mogu

da dobiju biološku terapiju[7].

Terapija teške alergijske astme podrazumeva primenu rekombinantnog monoklonskog

anti-IgE antitela zaštićenog naziva omalizumab[24,25]. Primena omalizumaba dovodi do

značajnog poboljšanja kontrole astme, smanjena egzacerbacija, poboljšanja kvaliteta života i

vrednosti FEV1[26].

Biološka terapija teške eozinofilne astme podrazumeva primenu antitela za IL-5 (vezuju

se za IL5; mepolizumab, reslizumab) i antitela za IL-5R (vezuju se za receptor za IL5;

benralizumab)[1]. IL-5 je citokin koji je odgovoran za preživljavanje, maturaciju, aktivaciju i

proliferaciju eozinofila, stoga je idealna terapijska „meta“ za tešku eozinofilnu astmu. Takođe,

uzimajući u obzir ozbiljne i česte nuspojave sistemskih kortikosteroida koje često koriste

pacijenti sa teškom astmom, ovaj lek dodatno dobija na vrednosti[22,27].

6
 Akutne egzacerbacije predstavljaju ozbiljan terapijski problem. Frekvenca i težina

egzacerbacija je u novijim dijagnostičkim algoritmima ključna za definisanje stepena težine

astme kao i uspeha primenjene terapije. Teške egzacerbacije se definišu kao hospitalizacija ili

poseta hitne službe sa obaveznom primenom sistemske kortikosteroidne terapije u trajanju

najmanje tri dana[15].

Komorbiditeti su često prisutni kod pacijenata sa teškom astmom. Preporučuje se aktivno

traganje i lečenje komorbiditeta zbog dodatnog uticaja na pogoršanje simptoma osnovne bolesti i

kvaliteta života. Najčešće zastupljeni komorbiditeti su alergijski rinosinusitis (AR), gojaznost,

opstruktivna sleep apnea (OSA), gastroezofagealni refluks (GERB), nazalna polipoza (NP),

anksioznost i depresija, osteoporoza i bronhiektazije[1].

7
 Cilj rada

Cilj istraživanja bio je da se utvrdi uticaj biološke terapije, kod pacijenata obolelih od

teške alergijske i eozinofilne astme, na redukciju pogoršanja, krvnu eozinofiliju i FeNO, na

stepen kontrole teške astme i na spirometrijske parametre (FEV1).

Hipoteze:

1. Nakon primenjene biološke terapije dolazi do redukcije pogoršanja bolesti

2. Vrednosti krvne eozinofilije i FeNO se smanjuju nakon primenjene biološke terapije

3. Nakon primenjene biološke terapije poboljšana je kontrola teške astme i smanjeno je

prisustvo simptoma

4. Redukovane su vrednosti FEV1 nakon primenjene biološke terapije

8
 Materijali i metode

Izjava o etičnosti.

Ova studija je izvedena u skladu sa Helsinškom deklaracijom i odobrena od strane

Etičkog odbora Instituta za plućne bolesti Vojvodine (odobrenje broj 6-VI/4).

Dizajn studije.

Opservaciono-deskriptivna, retrospektivna studija sprovodila se u Institutu za plućne

bolesti Vojvodine gde se leče i kontrolišu pacijenti sa teškom astmom na biološkoj terapiji anti-

IgE antitelom i anti IL-5 i anti IL5R antitelom. Analizirana su 48 pacijenata koji su lečeni

omalizumabom, reslizumabom i benralizumabom u odgovarajućoj dozi. Koristili su se podaci iz

Registra za tešku astmu Insitituta za plućne bolesti Vojvodine.

Uključujući kriterijumi:

1. Pacijenti koji boluju od teške astme, alergijske i eozinofilne;

2. Pacijenti koji koriste biološku terapiju u trajanju od 12 meseci.

Isključujući kriterijumi:

1. Primena biološke terapije kraće od 12 meseci

Ispitivani parametri.

Parametri koji su analizirani su starosna dob, pol, dužina trajanja astme, dužina trajanja

teške astme, prisustvo komorbiditeta, navika pušenja. Analizirani su pirometrijski parametri,

odnosno vrednost forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj sekundi (FEV1) u litrama i u

procentima. Stepen kontrole astme procenjivao se putem primene Testa za kontrolu astme

(ACT) pri čemu je vrednost 25 označavala potpunu kontrolu astme, vrednosti od 20 do 24

označavale su delimično kontrolisanu astmu i vrednosti manje od 20 označavale su da astma

nije kontrolisana. Upitnik za kontrolu astme (ACQ) sa skorom 0-0,75 označava dobru kontrolu

9
 astme, skor 0,75-1,5 delimičnu kontrolu astme, a skor od 1,5-6 označava lošu kontrolu bolesti.

Procenjivan je alergijski status putem kutanog testiranja na inhalatorne alergene. Analizirana

je istorija pogoršanja astme. Analizirana je vrednost biomarkera kao što je vrednost eozinofila

u perifernoj krvi, sa cut-of 3% ili 300 ćelija po mikrolitru krvi i vrednost FeNO, sa cut-of od

19,5 ppb.

Vrednosti biomarkera, FEV1, istorija pogoršanja i procena kontrole astme rađeni su pre,

nakon 3 i nakon 12 meseci od započinjanja biološke terapije.

Statističke metode.

Podaci su obrađeni u statističkom programu SPSS verzija 20. Upotrebljene analize su:

deskriptivna statistika, Studentov T-test i Kruskal-Wallis test.

10
 Rezultati

Od ukupno 48 pacijenata sa teškom astmom muškaraca je bilo 19 (19/48; 40%), a žena

29 (29/48; 60%; Grafik 1). Prosečna starost obolelih od teške astme je 52 godine (SD=12,8).

Srednja vrednost dužine trajanja astme kod pacijenata na biološkoj terapiji je 19 godina

(SD=14,1), dok je dužina trajanja teške astme 4,8 godina (SD=3,2;Tabela 2). Teška alergijska

astma identifikovana je kod 20 (42%) pacijenata, dok je teška eozinofilna astma postojala kod 28

(58%) pacijenata u prikazanom uzorku. (Grafik 2).

30

25

20

15

10

0
žene muškarci

Grafik 1. Polna zastupljenost pacijenata obolelih od teške astme.

alergijska
eozinofilna 42%
58%

alergijska eozinofilna

Grafik 2. Fenotip teške astme u ispitivanom uzorku.

11
Tabela 2. Deskriptivna statistika.

Broj Minimum Maksimum Srednja Standardna

ispitanika vrednost devijacija

STAROST 48 26 76 52 12,8

Trajanje astme*

48 3 59 19 14,1

Dužina biološke

terapije** 48 12 49 23,7 10,4

Trajanje teške

astme* 48 1 17 4,8 3,2

*izraženo u godinama

**izraženo u mesecima

Kada smo razmatrali komorbiditete od ukupno 48 pacijenata, GERB je dijagnostikovan

kod 24 pacijenta (24/48, 50%). Kod jednog pacijenta je postavljena dijagnoza sleep apnea-e. Od

svih pacijenata obuhvaćenih ovom studijom gojaznih je bilo 5 (5/48; 10%). Kod 42 pacijenta

(42/48; 88%) dijagnostikovan je alergijski rinitis, koji je i najčešći komorbiditet u ispitivanom

uzorku. Anksioznost je dijagnostikovana kod 38 pacijenata, kao drugi najčešći komorbiditet

(38/44; 86%), dok je depresija dijagnostikovana kod 2 (44/4,5%) pacijenta Osteoporoza je

dijagnostikovana kod 11 (11/48; 23%) pacijenata. Radiološki je potvrđena dijagnoza

bronhiektazija kod 20 (42/48; 31%) pacijenata. Nazalnu polipozu ima 15 (15/48; 31%)

pacijenata. (Tabela 3; Grafik 3).

12
Tabela 3. Komorbiditeti teške astme.

Učestalost Procenat

GERB 24 50

OSA* 1 2

Gojaznost 5 10

AR** 42 88

Osteoporoza 11 23

Bronhiektazije 20 42

NP*** 15 31

Anksioznost 38 86

Depresija 2 4,5

*Opstruktivna sleep apnea

**Alergijski rinitis

***Nazalna polipoza

13
 45

40

35

30

25

20

15

10

Grafik 3. Komorbiditeti teške astme.

Što se tiče navike pušenja, ukupan broj bivših pušača je 14 (14/48; 29%), dok su 34

pacijenta nepušači (34/48; 71%, Tabela 4).

Tabela 4. Učestalost navike pušenja.

Učestalost Procenat

Bivši pušači 14 29

Nepušači 34 71

Ukupno 48 100

14
 Analizom egzacerbacija kod pacijenata kod kojih je započeta primena biološke terapije

primećeno je da su nakon 3 meseca od započinjanja biološke terapije egzacerbacije

dijagnostikovane kod 10% pacijenata, dok su se nakon 12 meseci dijagnostikovane kod samo 4%

pacijenata na biološkoj terapiji. (Tabela 5, 6; Grafik 4)

Tabela 5. Istorija pogoršanja nakon 3 meseca primene biološke terapije.

Učestalost Procenat

NE 43 90

DA 5 10

Ukupno 48 100

Tabela 6. Istorija pogoršanja nakon 12 meseci primene biološke terapije.

Učestalost Procenat

NE 46 96

DA 2 4

Ukupno 48 100

15
 120

100

80

60

40

20

0
Pre terapije Nakon 3 meseca Nakon 12 meseci

Grafik 4. Istorija pogoršanja teške astme pre započinjanja biološke terapije, nakon 3 i nakon 12

meseca od započinjanja biološke terapije.

Pre početka biološke terapije zabeležene su egzacerbacije kod svih pacijenata obolelih od

teške astme, odnosno 100% pacijenata ima zabeleženo bar jedno pogoršanje u periodu pre

primenjene terapije. Nakon 3 meseca od početka terapije se značajno smanjio procenat

pogoršanja na 10%, a nakon 12 meseci na 4% (Grafik 4).

16
 Analizom eozinofila periferne krvi kao jednog od biomarkera, postala je statistički

značajna razlika u apsolutnom broju eozinofila u perifernoj krvi u merenjima pre započinjanja

biološke terapije i 3 i 12 meseci nakon primene biološke terapije; dok nije postojala statistički

značajna razlika između vrednosti eozinofila 3 i 12 meseci nakon započinjanja primene biološke

terapije celog ispitivanog uzorka (Tabela 7).

Potom su analizirane vrednosti broja eozinofila kod alergijske i eozinofilne astme.

Postojala je značajna razlika u broju eozinofila u odnosu na svako merenje pre započinjanja

terapije, nakon 3 i nakon 12 meseci biološke terapije u oba fenotipa astme. Primećeno je da su

vrednosti medijane kod alergijske astme pre terapije 270 sa interkvartalnom razlikom (IQR) od

228, dok su vrednosti medijane kod eozinofilne astme 420 sa IQR 580. Nakon tri meseca

primene biološke terapije vrednosti medijane kod alergijske astme su 165 sa IQR od 303, dok je

kod eozinofilne vrednost medijane 0 sa IQR od 45. Dvanaest meseci od početka terapije

medijana kod alergijske astme iznosi 240 sa IQR od 235, dok medijana kod eozinofilne astme

iznosi 0 sa IQR od 50 (Tabela 8; Grafik 5).

Tabela 7. Biomerker-krvna eozinofilija.

Broj Eo u krvi % Eo u krvi

Pre terapije 3 m.terapije <0,001a 0,001a

Pre terapije 12 m. terapije <0,001a 0,233a

3 mesec terapije 12 m.terapije 0,237a 0,458 a

Eo: eozinofili

17
Tabela 8. Krvna eozinofilija u odnosu na tip astme.

  TIP ASTME Pre 3.mesec 12.mesec

Srednja vrednost alergijska 323 232 263
  eozinofilna 610 75.2 26.7

Medijana alergijska 270 165 240

  eozinofilna 420 0 0
Standardna devijacija alergijska 211 193 161
  eozinofilna 430 200 38.1

Interkvartalna razlika alergijska 228 303 235

(IQR) eozinofilna 580 45 50
 

 Kruskal-Wallis test
  χ² df p
pre 6.19 1 0.013

3.mesec 15.52 1 < .001

12.mesec 21.31 1 < .001

18
 450

400

350

300

250

200

150

100

50

0
pre III XII

alergijska eozinofilna

Grafik 5. Razlika medijane krvne eozinofilije u oba tipa astme.

Srednja vrednost FeNO kod teške alergijske astme pre početka biološke terapije je 32.7

(SD=20.4), posle 3 meseca je 26 (SD=21.4) i posle 12 meseci je 27 (SD=21). Uočena je

statistički značajna razlika u poređenju vrednosti FeNO 3 meseca i 12 meseci nakon početka

primene biološke terapije (Tabela 9).

Tabela 9. Poređenje FeNO kodteške alergijske astme pre terapije, nakon 3 meseca i nakon 12

meseci Studentovim T-testom (desno).

FeNO P

Pre terapije 3 m. terapije 0.139

Pre terapije 12 m. terapije 0.769

3 mesec terapije 12 m. terapije 0.046

19
 Analizom biomarkera FeNO kod teške eozinofilne astme, postojala je statistički značajna

razlika u vrednosti FeNO u merenjima pre biološke terapije i nakon 3 meseca terapije; dok nije

postojala statistički značajna razlika između vrednosti pre i nakon 12 meseca biološke terapije,

kao i izmedju 3 i 12 meseci primene biološke terapije (Tabela 10).

Tabela 10. Biomerker-frakciona ekskrecija azot oksida (FeNO) kod teške eozinofilne astme,

poređenje Studentovim T-testom.

FeNO p
Pre terapije 3 m. terapije 0,022a
Pre terapije 12 m. terapije 0,253a
3 mesec terapije 12 m.terapije 0,607a

Postojala je statistički značajna razlika u vrednosti FEV1 u procentima u merenjima pre

terapije i nakon 3 i pre terapije i nakon 12 meseci terapije; dok nije postojala statistički značajna

razlika između poređenja merenja načinjenih posle 3 i 12 meseci od primene biološke terapije

kod celog ispitivanog uzorka (Tabela 11).

20
Tabela 11. Spirometrijski parametri (poređenje parametara Studentovim T-testom).

FEV1 (L)* FEV1%**

Pre terapije 3. mesec terapije 0,001a <0,001a
Pre terapije 12. mesec terapije 0,027a 0,016a
3. mesec terapije 12. mesec terapije 0,597a 0,560a

*Forsirani ekspiratorni volumen u 1 sekundi (FEV1) vrednosti izražene u litrama (L)

**FEV1 vrednosti izražene u procentima (%)

Medijane FEV1 izražene u litrama i procentima pre i 3 i 12 meseci od početka terapije

kod oba fenotipa astme su približnih vrednosti, razlike između ovih vrednosti nisu statistički

značajne (Tabela 12, 13).

Primećena je statistički značajna razlika vrednosti FEV1 između analizirana dva fenotipa

astme pre početka terapije, nakon toga nema statistički značajne razlike (Tabela 12).

21
Tabela 12. FEV1 (L) u odnosu na tip astme.

  TIP ASTME Pre 3. mesec 12. mesec

Srednja vrednost alergijska 2.2 3.4 2.4
  eozinofilna 1.8 2.2 2.1
Medijana alergijska 2.3 2.1 2.4
  eozinofilna 1.8 2.1 1.9
Standardna devijacija alergijska 0.7 4.3 0.8
  eozinofilna 0.6 0.8 0.7
Interkvartalna razlika alergijska 1 1.1 1.1
(IQR) eozinofilna 0.8 0.9 0.4
 

 Kruskal-Wallis test
  χ² df p
pre 3.878 1 0.049

3.mesec 0.911 1 0.340

12. mesec 2.054 1 0.152

22
Tabela 13. FEV1 (%) u odnosu na tip astme.

  TIP ASTME Pre 3. mesec 12. mesec

Srednja vrednost alergijska 68.7 73.9 72.6
  eozinofilna 64.8 76 74.9

Medijana alergijska 71.5 76 68

  eozinofilna 67.3 79 76
Standardna devijacija alergijska 11.9 14.9 15.3
  eozinofilna 15.7 17.5 17

Interkvartalna razlika alergijska 16.1 20.4 22.8

(IQR) eozinofilna 27.6 23.8 25
 

 Kruskal-Wallis test
  χ² df p
Pre terapije 0.771 1 0.380

3 meseca 0.153 1 0.695

12 meseci 0.272 1 0.602

23
 Analizom kontrole astme putem astma kontrol testa (ACT) postojala je statistički

značajna razlika u vrednosti ACT u merenjima pre započinja terapije i nakon 3 meseca , kao i pre

započinjanja i nakon 12 meseci primene biološke terapije kao i izmedju merenja nakon 3 i 12

meseci biološke terapije.

Postojala je takodje statistički značajna razlika u vrednosti astma kontrol upitnika (ACQ)

u merenjima pre započinjanja biološke terapije i nakon 12 meseci primene terapije, kao i u

merenjima kada su poređenja rađena nakon 3 i 12 meseci terapije; dok nije postojala statistički

značajna razlika između ACQ mereno pre započinjanja terapije i nakon 3 meseca biološke

terapije (Tabela 14).

Tabela 14. Vrednosti testova za kontrolu astme (poređenje parametara Studentovim T-testom).

ACT * ACQ **

Pre terapije 3. mesec terapije <0,001a 0,298a

Pre terapije 12. mesec terapije <0,001a 0,002a

3. mesec terapije 12. mesec terapije 0,009a 0,025a

*Test za kontrolu astme

**Upitnik za kontrolu astme

24
 Primećeno je da dolazi do značajnog poboljšanja kontrole simptoma astme kod

ispitivanog uzorka na osnovu rezultata ACT i ACQ testa pre, nakon 3 i nakon 12 meseci od

početka biološke terapije (Grafik 6, 7).

Grafik 6. Vrednosti testa za kontrolu astme pre, nakon 3 i nakon 12 meseci od početka terapije.

25
Grafik 7. Vrednosti upitnika za kontrolu astme pre, nakon 3 i nakon 12 meseci od početka

terapije.

Prema tabelarno prikazanim vrednostima kod ACT i ACQ testa, nema značajne razlike

između medijane kod alergijske i eozinofilne astme, takođe nije dokazana statistički značajna

razlika u vrednostima oba testa između ova dva fenotipa astme što znači da nema razlike u

odgovoru u odnosu na procenu kontrole astme nakon primene biološke terapije između ove dve

grupe pacijenata. Kontrola simptoma bolesti je značajno poboljšana kod oba fenotipa astme

(Tabela 15, 16).

26
Tabela 15. ACT u odnosu na tip astme.

  TIP ASTME Pre 3. mesec 12. mesec

Srednja vrednost alergijska 13.3 19.6 21.4
  eozinofilna 12.4 20.2 21.7
Medijana alergijska 13 20 22
  eozinofilna 12 21 22
Standardna devijacija alergijska 4.1 3.9 3.4
  eozinofilna 3.8 4.19 2.8
Interkvartalna alergijska 6.3 4.3 5
razlika (IQR) eozinofilna 6.3 4.5 4
 

 Kruskal-Wallis test
  χ² df p
Pre 0.444 0.444 0.444
terapije

3 meseca 0.502 0.502 0.502

12 meseci 0.955 0.955 0.955

27
Tabela 16. ACQ u odnosu na tip astme.

  TIP ASTME Pre 3. mesec 12. mesec

Srednja vrednost alergijska 2.8 2.3 1.9

 
eozinofilna 2.8 2.5 1.7

Medijana alergijska 2.9 2.1 1.4

 
eozinofilna 2.6 1.8 1.2

Standardna alergijska 0.8 1.7 2

devijacija
eozinofilna 1.1 1.9 1.8
 
Interkvartalna alergijska 0.9 1.1 1.5
razlika (IQR)
eozinofilna 1.5 2.2 0.8
 

 Kruskal-Wallis test
  χ² df p
pre 0.6499 1 0.420

3. mesec 0.0599 1 0.807

12. mesec 0.1359 1 0.712

28
 U tabeli 17 prikazana je srednja vrednost imunoglobulina E- IgE koja kod teške

alergijske astme iznosi 266,5 IU, dokje kod teške eozinofilne astme 136 IU.

Tabela 17. Razlika u vrednostima IgE između dva tipa teške astme.

Tip Th2 astme Broj Srednja Standardna Standardna

pacijenata vrednost devijacija greška

alergijska 20 266,5 182,1 40,7

eozinofilna 28 136 161,9 34,5

Postoji statistički značajna razlika u vrednosti IgE između dva tipa astme: P= 0,018 .

Na ispitivanom uzorku pacijenata je primećeno da je svih 20 pacijenata sa alergijskim fenotipom

astme senzibilisano na grinju.

29
 Diskusija

Uprkos tome što teška astma nije česta u populaciji obolelih od astme, ovi pacijenti

predstavljaju veliki ekonomski teret za zdravstveni sistem. Najnovije smernice ERS/ATC (engl.

European Respiratory Society and American Thoracic Society) i GINA smernice omogućile su

novi pristup lečenju teške astme pre svega biološkom terapijom. Biološka terapije dovodi do

redukcije egzacerbacija, smanjene upotrebe kortikosteroida, poboljšanja plućne funkcije i bolje

kontrole subjektivnih simptoma.

U našoj studiji je prikazano da se egzacerbacije teške astme javljaju nakon 3 meseca od

početka primene biološke terapije kod 10% pacijenata, dok se nakon 12 meseci javljaju kod

samo 4% pacijenata na biološkoj terapiji. Redukcija egzacerbacija je veoma važna upravo zbog

smanjenja upotrebe kortikosteroida koji imaju brojne neželjene efekte.

Fuseini i Newcomb u svojoj studiji prikazuju da se kod žena češće javlja teška astma u

odnosu na muškarce [29]

što je u direktnoj korelaciji sa rezultatima naše studije gde je dokazano

da veći procenat žena boluje od teške astme (60%).

U studiji Dominik P. i sar. iz 2018. analiziran je stepen kontrole astme kod pacijenata

kojima je dijagnostikovana teška alergijska astma na osnovu vrednosti ACT testa pre i nakon

terapije omalizumabom. Studija je sprovedena na 208 pacijenata, a vrednosti ACT testa su

praćene pre i nakon terapije kod 59,1 % pacijenata. U periodu nakon započinjanja biološke

terapije 72% pacijenata je ostvatilo bolju kontrolu astme[30]. Rezultati ove studije su u korelaciji

sa našim rezultatima.

Prikazana je srednja vrednost imunoglobulina E (IgE) koja kod alergijske astme iznosi

266,5 IU/ml, dok kod eozinofilne astme 136 IU/ml, dok je u studiji Humberta i sar. iz 2018.

30
prikazano da je srednja vrednost 285 IU/ml kod alergijskog fenotipa[31] dok se kod eozinofilne

prikazuju znatno niže vrednosti u poređenju sa alergijskim fenotipom. Nivo IgE ispod 75 IU/ml

nakon primenjene biološke terapije kod alergijskog fenotipa prikazuje efikasnost ove terapije[31],

međutim u našoj studiji nismo prikazali vrednosti IgE nakon primenjene terapije jer se kod našeg

ispitivanog uzorka merenje vrednosti vršilo samo pre primene terapije da bi se odredila vrsta

biološke terapije kojoj će pacijent biti podvrgnut, ali ne i za praćenje odgovora na terapiju.

Multicentrična, retrospektivna i observaciona studija sprovedena u Francuskoj koja je

obuhvatila uzorak od 723 odrasle sa teškom alergijskom astmom na terapiji omalizumabom je

pokazala da je kod 67.2% pacijenta došlo do redukcije vrednosti eozinofila u krvi u periodu

nakon ordinirane terapije[31]. U našoj studiji smo takođe prikazali statistički značajnu redukciju

vrednosti eozinofila u krvi nakon primenjene biološke terapije, primećena je statistički značajna

razlika u vrednostima krvne eozinofilije kod poređenja parametara pre terapije i 3. meseca nakon

početka terapije, kao i pre terapije i 12. meseci nakon početka terapije.

Hanania NA i sar. su sproveli dvostruko slepu, placebo kontrolisanu studiju koja je

obuhvatila 850 pacijenata obolelih od teške astme od čega je kod 394 (46,4%) ispitan FeNO.

Grupa pacijenata koja je dobijala omalizumab pokazala je statistički značajnu redukciju

vrednosti FeNO nakon terapije u odnosu na placebo [32], što je u korelaciji sa našom studijom gde

je prikazano da je kod alergijskog fenotipa statistički značajna razlika nakon 3 i 12 meseci od

početka terapije.

Retrospektivna studija iz 2017. godine koja je obuhvatila 41 pacijenta sa teškom

alergijskom astmom na terapiji omalizumabom prikazala je da vrednosti FEV1 imaju dobru

prediktivnu vrednost za ishod terapije. Pokazana je statistički značajna razlika vrednosti FEV1

31
pre i nakon ordinirane terapije[33], što je slučaj i u našoj studiji gde je prikazana statistički

značajna razlika u vrednostima FEV1 pre biološke terapije i u narednim merenjima.

Prema studiji koju su sproveli Woodruff i sar. eozinofilna astma se javlja kasnije u

životu, najčešće u kasnim 20-ima do 40-ih godina, što je u skladu sa našim rezultatima. Obično

je astma teška od početka te uglavnom sa negativnom porodičnom anamnezom na alergijske

reakcije i astmu[34]. Nema kliničkih znakova alergije na uobičajene alergene u ovom fenotipu, što

sugeriše da je Th2 odgovor u ovom slučaju drugačijeg mehanizma u odnosu na alergijski

fenotip[10]. Većina pacijenata ima hronični rinosinuzitis i nazalnu polipozu koja prethodi

astmi[21], u našoj studiji se pokazalo da 38% ispitivanog uzorka obolelih od eozinofilne astme

ima nazalnu polipozu.

Eozinofilni fenotip astme karakteriše broj eozinofila veći od referentnih vrednosti, bilo u

sputumu, brohoalveolarnom lavatu ili u krvi[10]. Prepoznavanje ovog fenotipa indikacija je za što

promptniji pristup biološkoj terapiji zbog prirodnog toka bolesti kod ovih pacijenata - obično je

od početka astma teška s učestalim egzacerbacijama[21], u našoj studiji je prikazano da je kod

najvećeg dela pacijenata sa eozinofilnim fenotipom nakon primene biološke terapije došlo do

značajne redukcije egzacerbacija kao i dobre kontrole simptoma bolesti.

Neke studije govore u prilog tome da je FeNO koristan marker za smanjenje doze

inhalatornih kortikosteroida kod eozinofilnog fenotipa, dok FeNO >19 ppb predviđa eozinofiliju

s osjetljivošću od 78% i specifičnošću od 75% [35]. FeNO se pokazao kao izvrstan neinvazivni

biomarker jer je široko dostupan, jeftin i brzo se izvodi. U našoj studiji je prikazana statistički

značajna razlika u vrednostima FeNO kod eozinofilnog fenotipa pre i nakon 3. meseca od

početka terapije. Nije uočena statistički značajna razlika između vrednosti od pre i nakon 12.

meseci od početka terapije uz pretpostavku da je do takvog ishoda istraživanja došlo zbog

32
nedostatka podataka usled COVID-19 pandemije i smanjenog obima kontrolnih pregleda

biomarkera FeNO.

U jednoj dvostruko slepoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa teškom eozinofilnom

astmom, stopa egzacerbacija gdje su bili potrebni sistemski kortikosteroidi je smanjena za 53% u

grupi koja je bila na biološkoj terapiji u odnosu na placebo, što je u skladu sa podacima

dobijenim u našoj studiji. U grupi gde je primenjena biološka terapija, egzacerbacije koje

zahtevaju hospitalizaciju ili posetu Hitnoj službi smanjene su za 61% [36].

DREAM studija je pokazala da biološka terapija efektivno smanjuje broj eozinofila u

krvi, dok nije bilo značajnijih rezultata što se tiče plućne funkcije (blago povećanje

prebronhodilatacijskog FEV1) niti simptoma astme[37], u našem istraživanju prikazano je da

dolazi do značajnog smanjenja vrednosti krvne eozinofilije, kao i do bolje kontrole simptoma

astme. Prikazano je u studiji da su krvni eozinofili znatnije povišeni kod eozinofilne nego kod

alergijske astme, kao što je i primećen njihov znatniji pad nakon biološke terapije kod ispitanika

sa eozinofilnim fenotipom. Spirometrijski parametri ne pokazuju značajnu razliku između dva

tipa astme, ali je prikazano da dolazi do značajnog povećanja parametra FEV1 nakon primenjene

terapije.

Rogliani P. i sar. su prikazali da se GERB kao komorbiditet javio kod 46-63% pacijenata

obolellih od teške astme[38]. Rezultati kod ispitivanog uzorka u našoj studiji su u korelaciji sa

navedenim procentima budući da je GERB dijagnostikovan kod 50% pacijenata. Povećana

prevalenca gojaznosti kod obolelih od teške astme navodi na postojeću korelaciju između ova

dva entiteta uzimajući u obzir češće pojavljivanje teške astme kod gojaznih[30]. Naša studija nije

pokazala korelaciju između teške astme i gojaznosti zbog toga što je kod obuhvaćenog uzorka

10% gojaznih pacijenata. Prasad B. i sar. su u svom radu prikazali da je kod teške astme sleep

33
apnea dijagnostikovana u 88-95% slučajeva [39]
dok je u našoj studiji zabeležen 1 pacijent sa

opstruktivnom sleep apneom. Alergijski rinitis kao komorbiditet teške astme je u radu Rogliani

P. i sar. Registrovan kod 55% pacijenata [38], dok u našoj studiji značajno veći broj pacijenata ima

navedeni komorbiditet (88%). Za lečenje teške astme se ordiniraju visoke doze kortikosteroida

koje mogu da poremete metabolizam kostiju i dovedu do osteoporoze[40], a u našoj studiji je kod

23% slučajeva potvrđena dijagnoza osteoporoze. U našoj studiji bronhiektazuje su bile prisutne

kod 42% pacijenata što odgovara rezultatima prikazanim u studiji Rogliani P. i sar. iz 2020.

godine koji navode da se bronhiektazije kod ovih pacijenata javljaju u 24-47% slučajeva[38].

Nazalna polipoza je je prisutna kod više od 40% pacijenata[38], dok je u našem ispitivanju

zabeležena kod 15% pacijenata.

34
 Zaključak

Na osnovu dobijenih rezultata zaključuje se da je već nakon tri meseca od primenjene

prve doze biološke terapije značajno smanjeno prisustvo pogoršanja na ispitivanom uzorku.

Primećena je statistički značajna razlika poredeći vrednosti krvne eozinofilije pre primene

biološke terapije i nakon 3 i 12 meseci kod alergijskog i kod eozinofilnog fenotipa, a kod

frakcione ekskrecije azot oksida (FeNO) gde je prikazano da je kod alergijskog fenotipa

statistički značajna razlika uočena u poređenju vrednosti nakon 3 i 12 meseci, dok je kod

eozinofilnog fenotipa statistički značajna razlika uočena pre primene i nakon 3 meseca od

početka terapije. Postojala je statistički značajna razlika u vrednosti forsiranog ekspiratornog

volumena u prvoj sekundi (FEV1) u merenjima pre terapije i nakon 3 i pre terapije i 12 meseci

od početka terapije. Nije primećena razlika u medijanama što se tiče vrednosti FEV1 kod oba

fenotipa astme. Očekivano, primenjena biološka terapija je dovela do poboljšane kontrole astme i

smanjenog prisustva simptoma.

35
 Literatura

1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention,

2022. www.ginasthma.org. Accessed June 24, 2022.

2. Thomas M, Kay S, Pike J, et al. The Asthma Control Test (ACT) as a predictor of GINA

guideline-defined asthma control: analysis of a multinational cross-sectional survey.

Prim Care Respir J. 2009;18:41-9.

3. Juniper EF, Bousquet J, Abetz L, et al. Identifying 'well-controlled' and 'not well-

controlled' asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respiratory Medicine.

2006;100:616-21.

4. Chung KF. New treatments for severe treatment-resistant asthma: targeting the right

patient. The Lancet Respiratory Medicine. 2013;1:639-52.

5. Reihman EA, Holguin F, Sharma S. Menagement of Severe Asthma Beyond the

Guidelines. Curr Allergy Asthma Rep. 2020;20-47.

6. Hekking PP, Wener RR, Amelink M, Zwinderman AH, Bouvy ML, Bel EH. The

prevalence of severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(4):896-902.

7. McGregor MC, Krings JG, Nair P, Castro M. Role of Biologics in Asthma. Am J Respir

Crit Care Med. 2019;199(4):433-45.

8. Antonicelli L, Bucca C, Neri M, De Benedetto F, Sabbatani P, Bonifazi F, et al. Asthma

severity and medical resource utilisation. Eur Respir J. 2004;23:723-9.

9. Schleich F, Brusselle G, Louis R, Vandenplas O, Michils A, Pilette C, et al.

Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry

(BSAR). Respir Med. 2014;108(12):1723-32.

36
10. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches.

Nat Med. 2012;18(5):716-25.

11. Lötvall J. et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities

within the asthma syndrome. J. Allergy Clin. Immunol. 2011;127:355–60.

12. Merriam-Webster’s Collegiate Dictionary. 11th ed. (Merriam-Webster, Inc., 2008).

13. Busse WW. Biological treatments for severe asthma: A major advance in asthma care.

Allergology International. 2019;68:158-66.

14. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, Teague WG, Li H, Li X, et al. Identification of

asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J

Respir Crit Care Med. 2010;181:315e23.

15. Sánchez J, Morales E, Santamaria LC, Acevedo AM, Calle A, Olivares M et al. IgE,

blood eosinophils and FeNO are not enough for choosing a monoclonal therapy among

the approved options in patients with type 2 severe asthma. World Allergy Organ J.

2021;14(3):100520.

16. Fuhlbrigge AL, Castro M. Precision medicine in asthma-using phenotypes to understand

endotypes that lead us to new therapeutic options. J Allergy Clin Immunol Pract.

2020;8(2):496-7.

17. Popović-Grle S, Štajduhar A, Lampalo M, Rnjak D. Biomarkers in Different Asthma

Phenotypes. Genes. 2021;12(6):801.

18. Ramsahai JM, Hansbro PM, Wark PAB. Mechanisms and Management of Asthma

Exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(4):423-32.

19. Hilas O, Caliendo T. Biologic Therapy for Eosinophilic Asthma. US Pharm.

2021;46(7):43-7.

37
20. de Groot J, Brinke A and Bel E. Management of the patient with eosinophilic asthma: a

new era begins. ERJ Open Research 2015;1:00024-2015.

21. Kuruvilla M, Lee F, Lee G. Understanding Asthma Phenotypes, Endotypes, and

Mechanisms of Disease. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;56(2):219–33.

22. Pelaia C, Vatrella A, Busceti MT i suradnici. Severe eosinophilic asthma: from the

pathogenic role of interleukin-5 to the therapeutic action of mepolizumab. Drug Des

Devel Ther. 2017;11:3137–44.

23. https://www.uspharmacist.com/article/biologic-therapy-for-eosinophilic-asthma Accessed

August 24, 2022.

24. Lommatzsch M, Klein M, Stoll P, Virchow JC. Type 2 biomarker expression (FeNO and

blood eosinophils) is higher in severe adult-onset than in severe early-onset asthma.

Allergy. 2021;76(10):3199-202.

25. Miranda C, Busacker A, Balzar S, Trudeau J, Wenzel SE. Distinguishing severe asthma

phenotypes: role of age at onset and eosinophilic inflammation. J Allergy Clin Immunol.

2004;113(1):101-8.

26. Wenzel, S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clinical &

Experimental Allergy. 2012;42(5):650–658.

27. Haldar P. Patient profiles and clinical utility of mepolizumab in severe eosinophilic

asthma. Biologics. 2017;11:81–95.

28. Kolarov V. Depresija kod bolesnika sa astmom u odnosu na bolesnike sa hroničnom

opstruktivnom bolesti pluća. Disertacija. Vojvodina, Novi Sad: Univerzitet u Novom

Sadu; 2014.

38
29. Fuseini H, Newcomb DC. Mechanisms Driving Gender Differences in Asthma. Curr

Allergy Asthma Rep. 2017;17(3):19.

30. Pilon D, Kavati A, Ortiz B, Paknis B, Vegesna A, Schiffman B, et al. Asthma control,

lung function, symptoms, and corticosteroid sparing after omalizumab initiation in

patients with allergic asthma. Allergy Asthma Proc. 2018;39(2):127-35.

31. Humbert M, Taillé C, Mala L, Le Gros V, Just J, Molimard M. Omalizumab effectiveness

in patients with severe allergic asthma according to blood eosinophil count: the

STELLAIR study. Eur Respir J. 2018;51(5):1702523.

32. Hanania NA, Wenzel S, Rosén K, Hsieh HJ, Mosesova S, Choy DF, et al. Exploring the

effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study.

Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(8):804-11.

33. Kallieri M, Papaioannou AI, Papathanasiou E, Ntontsi P, Papiris S, Loukides S.

Predictors of response to therapy with omalizumab in patients with severe allergic

asthma - a real life study. Postgrad Med. 2017;129(6):598-604.

34. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines

major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(5):388-95.

35. Walford HH, Doherty TA. Diagnosis and management of eosinophilic asthma: a US

perspective. Journal of Asthma and Allergy. 2014;7:53-65.

36. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, et al. Mepolizumab Treatment in Patients with Severe

Eosinophilic Asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1198-207.

37. Pavord ID, Korn S, Howarth P, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma

(DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet.

2012;380(9842):651–9.

39
 SPISAK SKRAĆENICA

ACT: test za kontrolu astme;

ACQ: upitnik za kontrolu astme;

FEV1: forsirani ekspiratorni volume u prvoj sekundi;

FeNO: frakciona ekskrecija azot oksida;

IgE: imunoglobulin E;

ICS: inhalatorni kortikosteroidi;

LABA: dugodelujući beta-2 agonisti;

LAMA: dugodelujući muskarinski antagonisti;

MART: terapija održavanja sa ICS-formoterol;

OCS: oralni kortikosteroidi;

SABA: kratkodelujući beta-2 agonisti;

IL 5, 13, 25, 33: interleukini;

ILC-2: urođena limfoidna ćelija;

AR: alergijski rhinitis;

GERB: gastroezofagealna refluksna bolest;

OSA: opstruktivna sleep apnea;

NP: nazalna polipoza.

40