Farmakokinetisk variabilitet - Del 1

___________________________________________________________________________

Översikt
- Sjukdom
○ Nedsatt leverfunktion
○ Nedsatt njurfunktion
○ Plasmaproteinbindning
- Ålder - Barn
- Fetma
- Ålder - Äldre
- Sex
- Graviditet
- Undernäring
___________________________________________________________________________

Farmakokinetisk- & farmakodynamisk variation

● Farmakokinetisk variation:
- Variationer i absorption, distribution, metabolism och eliminering

● Farmakodynamisk variation:
- Skillnader i effekt (intensitet) vid en given läkemedelsexponering
(läkemedelskoncentration)

Interindividuell variation = mellan individer

Intraindividuell variation = skillnader i sig självt, t.ex. från dam till dam
___________________________________________________________________________
När ska man överväga dosindividualisering?
- För läkemedel med smala (små) terapeutiska fönster.
- För läkemedel med stor variation.
- När det finns ett tillräckligt definierat samband mellan exponering och antingen
gynnsamma eller toxiska effekter.
- När effekter av kovariater som sjukdom, ålder, kön, genetik har identifierats och ett
samband med (inneboende) clearance karakteriserats.

___________________________________________________________________________

Terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM)

- När farmakologisk respons inte kan styra doseringen
- För droger med:
○ Snäv terapeutisk marginal
○ Bra samband mellan koncentration och antingen terapeutiska eller toxiska
effekter
___________________________________________________________________________

Nedsatt leverfunktion - Effekter på farmakokinetik

● Lever funktioner
- Proteinsyntes, inkl. plasmaproteiner såsom albumin → fu
- Metaboliserande enzymer, inklusive
läkemedelsmetaboliserare → CLint, F
- Gallsekretion → CLgalla

● Leversjukdom
 - Hepatit
○ Varierande, men ofta inte stora förändringar i CL

- Cirros
○ Kan minska enzymkapaciteten (hypoxi?)
○ Periportal shunting → minskat blodflödet i levern
○ Förknippas med minskat S-albumin → fu ökar

● Child-Pughs klassificering av leversjukdomens svårighetsgrad

● Amprenavir AUC
● Konjugerande enzymer
 ● Mått på leverfunktion
- Det finns inget giltigt mått för leverfunktion genom vilket
läkemedelsclearance kan förutsägas hos en individ
- Transaminaser (ALAT & ASAT) indikerar endast leverskada men ger
ingen information om läkemedelsclearance

● Dosjustering vid nedsatt leverfunktion?

- Behovet beror på huruvida hepatisk eliminering är huvudvägen eller inte (fm).
- Ingen guide till om, eller med hur mycket, dosen ska justeras.
___________________________________________________________________________

Nedsatt njurfunktion - Effekter på farmakokinetik

● Tillstånd som kan leda till nedsatt njurfunktion
- Sjukdom
○ Pyelonefrit (inflammation i njurarna)
○ Hypertoni
○ Diabetes
○ Giftig njurskada
○ Hypokalemi (liten blodvolym)

- Naturlig orsak:
○ Nyfödda
○ Äldre

● Kreatinin
- Polar (begränsad tubulär reabsorption)
 - Liten (lät filtreras)
- Ingen plasmaproteinbindning (lät filtreras)
- Knappast något sekret

● Nedsatt njurfunktion och CLcr (ml/min)

● Cefalosporin antibiotikum

● Cockcroft-Gault (SI-enheter)
● Begränsningar för Cockcroft-Gault
- Utvecklad för att förutsäga CLCr - inte GFR
- Individer med minskad muskelmassa producerar mindre kreatinin och har
lägre SCr.
- CLCr överskattad hos överviktiga patienter
- Ej lämplig för dynamisk (föränderlig) njurfunktion

● Beräkning av dos för att uppnå samma Css hos den njurskadade patienten som hos
den ”normala” patienten.

● Dosjustering för nedsatt njurfunktion övervägs när:

- Läkemedlet elimineras huvudsakligen (fe >70%) genom renal utsöndring.
- Läkemedlet har en smal terapeutisk marginal ("fönster")
- När patienten har ett måttligt till gravt nedsatt njurfunktion (CLcr < 50 ml/min).

● Dialys
- Metoder för dialys:
 ○ Hemodialys
○ Peritonealdialys (intermittent eller kontinuerlig)
○ Hemoperfusion
○ Hemofiltrering

- Dialys clearance
○ Läggs till resterande renal + icke-renal clearance CLtot
○ Värdet varierar beroende på dialysmetod, läkemedelsmolekylvikt och
obunden fraktion.

● Vankomycinclearance hos brännskadapatienter

● Dosjustering vid nedsatt njurfunktion

- För ett läkemedel som huvudsakligen elimineras av levermetabolism?
– Någon situation då detta bör övervägas?
___________________________________________________________________________

Förändringar i plasmaproteinbindning
● Variabilitet i fu VIKTIGT!!!
- Signifikant interindividuell variabilitet, eller intraindividuella förändringar, i
den fria fraktionen bör förväntas i första hand för föreningar som normalt är
extensivt bundna (fb>90-95%). Endast för dessa kan en relativt liten
förändring i den bundna fraktionen (fb) leda till en markant förändring
av den fria fraktionen (fu).

● Exempel på förändringar i sjukdom-1

- Cancer
○ AGP förhöjd, ALBUMIN minskade
 - Diabetes mellitus
○ Glykosylering av albumin ökade (x2) → påverkad binding
○ Fria fettsyror (FFA) ökade → bindning till albumin så att det blir
“upptaget”

- Levercirros
○ ALBUMIN och AGP minskade
○ Bilirubin kan vara förhöjt → bindning till albumin så att det blir
“upptaget”

● Exempel på förändringar i sjukdom-2

- Nefrotiskt syndrom
○ Njurarna läcker protein → AGP och ALB minskade båda

- Njurinsufficiens
○ Ackumulering av endogena föreningar → fungerar som displacers!
■ Förskjutare
■ Cyanat → karbamylering av albumin

- Undernäring
○ Minskning av ALB, ökning av AGP

● Fenytoin fb
- Sjukdomar och tillstånd som förändrar fenytoins plasmaproteinbindning
Otillräckligt albumin Förskjutning av endogena Förskjutning av exogena
(hypoalbuminemi) föreningar föreningar

- Leversjukdom - Hyperbilirubinemi -
- Nefrotiskt syndrom - Gulsot
- Graviditet - Leversjukdom Läkemedelsinteraktio
- Cystisk fibros - Renal dysfunktion ner (displacement)
- Brännskador ● warfarin
- Trauma Fungerar som displacers! ● valproinsyra
- Undernäring ● NSAID
- Äldre

● Förändringar i fu påverkar fenytoin terapeutiskt fönster (Cp)

 Terapeutiska nivåer minskar hos patienter med minskad plasmaproteinbindning

● AGP-nivåerna minskar hos malariapatienter efter behandling

___________________________________________________________________________

Farmakokinetik hos barn

● Pediatrisk farmakoterapi
- Frågor att överväga:
○ Administrationsväg/administrationssätt
○ Elimineringskapacitet (som skiljer sig från vuxnas)
○ Dosjustering

● En möjlig ålderskategori
 - För tidigt födda nyfödda barn (permatur)
- Blivande nyfödda spädbarn (0 till 27 dagar)
- Spädbarn och småbarn (28 dagar till 23 månader)
- Barn (2 till 11 år)
- Ungdomar (12 till 16-18 år (beroende på region))
○ Det finns en avsevärd överlappning av utvecklingsproblem (t.ex.
fysiska, kognitiva och psykosociala) över ålderskategorierna.

● Eliminering hos nyfödda (<1 mo)

- Njurfunktionen hos det nyfödda barnet, normaliserad till kroppsvikt, är ca.
endast 30-50% av vuxna.
- Levern uppnår ganska bra funktionalitet vid en ålder av ca 3-4 veckor. Men
olika läkemedelsmetaboliserande enzymer mognar med olika hastighet. Vissa
CYP snabbare än konjugationsenzymer, t.ex. UGT.
● Eliminering hos barn 1-15 år
- Anges ofta att barn (från 1 år) har en högre elimineringsförmåga än vuxna
→ vilket är fel.
- Denna slutsats är ofta baserad på upptäckten att på basis av dos per kilogram
kroppsvikt behöver barn vanligtvis högre doser än vuxna.

● Skalningskoncept
 Vd är ett flöde är proportionellt mot kroppsvikt
CL är ett flöde är proportionellt mot kroppsyta
CL är ett flöde är proportionellt mot kroppsvikt upphöjt till 0,75

● Uppskattning av kroppsyta
- BSA kan uppskattas med t.ex. ett nomogram baserat på vikt och längd.

● Normaliserat läkemedelsclearance
● Halveringstid hos barn
- På grund av de olika skalningsexponenterna för clearance och volym, och
eftersom halveringstiden är ett resultat av vilken kombination som helst av CL
och V, är läkemedelshalveringstider ofta kortare hos barn jämfört med vuxna.
○ (Detta togs som ytterligare ett bevis på en högre elimineringsförmåga
hos barn).

- Kan beaktas vid design av t.ex. provtagningsscheman i pediatriska PK-studier.

● Diazepams halveringstid

● Oseltamivir (Tamiflu®)
___________________________________________________________________________

Farmakokinetik hos överviktiga

● Fetma och distribution
- En större del av kroppsvikten kommer att bero på fettvävnad

→ Distributionsvolymen kan, när den normaliseras till kroppsvikt, skilja sig åt

hos överviktiga
○ För polära läkemedel: mindre volym per kg
○ För lipofila läkemedel: större volym per kg

● Läkemedelsdosering hos överviktiga

- Dosering per kg kroppsvikt kan leda till för hög exponering eftersom
organelimineringskapaciteten inte beror på mängden fettvävnad

→ Dos anpassad till ”lean body mass” (= beräknad normalvikt för kön, ålder
och
längd) kan vara bättre val.
___________________________________________________________________________

Farmakokinetik hos äldre

● Fysiologiska förändringar
- Lägre GI-motilitet, långsammare oral absorption, men liknande magtömning
- Förlust av muskelmassa leder till högre andel fettvävnad (ökad V/BW för
lipofila läkemedel)
- Nedsatt njurfunktion, lägre renalt clearance
- Minskad inneboende hepatocellulär aktivitet (ca 85 år), lägre metabolisk
clearance
- PD: receptordensitet?
○ Vi vet inte mycket om ändring i farmakodynamik.

● Variabilitet i CLcr
● Minskning av fysiologiska funktioner med åldern (≈ -1%/år)

● Oseltamivir (Tamiflu®)

● Diazepams halveringstid (äldre)

● Diazepam CLunbundet
___________________________________________________________________________

Könsskillnad i farmakokinetik ?
● Könsskillnad i farmakokinetik
- Läkemedels metabolism:
○ Vanligt hos råtta
○ Mindre viktigt hos människor
■ Vissa studier tyder på något högre CYP3A-kapacitet hos
kvinnor, men kan bero på Pgp
■ Lägre UGT? Lägre CYP2B6?
■ Hormonell påverkan (vissa antikonceptionsmedel hämmar
CYP1A2)

- Läkemedels distribution:
○ Andel fett per kg kroppsvikt ofta högre hos kvinnor
○ Olika AGP-struktur?

● Simulering av behandling:
Förutsäg koncentrationer för HIV-läkemedlet efavirenz
 ● Efavirenz PopPK (26M/48F)

___________________________________________________________________________

Farmakokinetik under graviditeten

● Graviditet
- Läkemedelsdistribution
○ Spädning av plasmaproteiner när plasmavolymen ökar → fu ökar
○ Alfa1-syraglykoprotein kan öka flera dagar före förlossningen

- Läkemedelseliminering
○ Ökad glomerulär filtration (GFR)
○ Förändringar i inre metaboliskt clearance i levern?
___________________________________________________________________________

Farmakokinetik i det undernärda barnet (reservera material)

● Proteinkoncentration: salicylsyra

● Salicylsyra obunden fraktion i plasma från undernärda barn

- 60 barn behandlas med SA för smärta eller feber. Blodprover vid olika
tidpunkter (medvetet)
1. Normal
2. Underviktig
 3. Marasmic
4. Kwashiorkor

fu genom ultrafiltrering

● Kloramfenikol PK hos undernärda barn (x ± sd)

● Salicylsyra och salicylursyra PK hos undernärda barn

● Salicylsyra PK efter 12,5 mg/kg

● Undernäring
- Minskad hepatocellulär aktivitet kan leda till minskad hepatisk inre clearance

- Fas I-reaktioner mer påverkade än konjugering (glukuronidering).

○ För glukuronidering: Kwashiorkor << marasmus ≈
undernärd ≈ välnärd
○ För Fas I: Kwashiorkor << marasmus << undernärd < välnärd

- Effekten på totalt clearance beror på extraktionsförhållandet och graden av

plasmaproteinbindning
○ Reducerat S-albumin
○ Öka AGP
___________________________________________________________________________

Att notera
- För ett läkemedel med hög grad av plasmaproteinbindning (>90%) är det bra att även
studera plasmaproteinbindningen när man undersöker möjliga förändringar i
farmakokinetiken.
___________________________________________________________________________

Slutsats
- Sjukdom kan orsaka förändringar i PK av läkemedel

- Vissa förändringar kan påverka flera PK-parametrar samtidigt vilket kan göra
tolkningen svårare

- Nästan undantagslöst, närhelst PK påverkas resulterar det också i en mycket större

(inter-)individuell variation.
___________________________________________________________________________
 Farmakokinetisk variabilitet - Del 2

Farmakogenetik
- Studiet av genetiska variationer som orsakar interindividuell variation i
läkemedelssvar
○ inkluderar genetisk polymorfism av läkemedelstransportörer,
läkemedelsmetaboliserande enzymer och läkemedelsreceptorer
___________________________________________________________________________

Långsam hydrolys av succinylkolin

● x
- x
___________________________________________________________________________

Acetylering av isoniazid visar polymorfism (två fenotyper)

● x
- x
___________________________________________________________________________

N-acetyltransferas (NAT-2)
● x
- x
___________________________________________________________________________

Kliniska konsekvenser
● x
- x
___________________________________________________________________________

Definitioner
● Genotyp
- x

● Fenotyp
- x

● Genetisk polymorfism
- x
___________________________________________________________________________

Genotyp
● Relaterade definitioner
 - x
___________________________________________________________________________

Fenotyp
● x
- x
___________________________________________________________________________

Genetisk polymorfism
● Kan orsakas av:
- x
___________________________________________________________________________

Distribution
● Log-normal PK-Distribution
- x

● Fenotyp-distribution
- x
___________________________________________________________________________

Polymorfismer i CYP P450-enzymer

● x
- x

● Specifika CYP-enzymer → CYP2D6

- x

● Specifika CYP-enzymer → CYP2C19

- x

● Specifika CYP-enzymer → CYP2C9

- x
___________________________________________________________________________

Polymorfismer i andra enzymer eller transportörer

● x
- x
___________________________________________________________________________

Utvecklas nya läkemedel som utsätts för polymorf metabolism?

● x
 - x
___________________________________________________________________________