Цитомегаловірусна інфекція (ЦМВ)

Цитомегаловірусна інфекція (ЦМВ) – це широко розповсюджене інфекційне антропонозне

захворювання, яке викликається герпесвірусом людини 5-го типу (цитомегаловірусом)..

Збудником цитомегаловірусної інфекції (ЦМВІ) є цитомегаловірус гомініс (ЦМВ), що

належить до сімейства герпес-вірусів, підсімейства b-герпес-вірусів. Вірус
діаметром 120-200 нм містить ДНК, добре культивується в культурі фібробластів
ембріона людини. Збудник цитомегалії термолабільний: інактивується при
температурі 56 °С, тривалий час зберігається при кімнатній температурі, швидко
втрачає інфекційні властивості при заморожуванні (-20 °С).

Основним джерелом зараження дітей є матері – носії ЦМВ. Трансплацентарне

зараження плода може відбутися як при первинній інфекції матері, так і при
реактивації хронічної інфекції. Внутрішньоутробне інфікування плода вірусом
цитомегалії у жінок із первинною інфекцією сягає 30-50%. У разі вторинної інфекції
(реактивація латентно-персистуючої інфекції чи інфікування новим штамом ЦМВ
серопозитивних жінок) ризик інфікування плода й розвиток тяжких форм ЦМВІ
значно нижчий і не перевищує 2%. При цьому в інфікованих дітей уроджена ЦМВІ
переважно перебігає безсимптомно, оскільки у жінок, які перенесли первинну
інфекцію, формується анти-ЦМВ імунітет, що захищає плід від розвитку тяжкої
ЦМВІ. Під час пологів плід може аспірувати інфіковані навколоплідні води, ЦМВ
може також проникнути через пошкоджені зовнішні покрови плода з вагінального
секрету матері. ЦМВІ – найпоширеніша інфекція, що передається
трансплацентарним шляхом. Частота внутрішньоутробного інфікування ЦМВ
коливається від 1 до 3%. Під час пологів та після них інфікується ще 5-30%
новонароджених. Лише в США щороку народжується близько 40 тис. дітей,
інфікованих ЦМВ, 10% з яких мають виражену клінічну симптоматику цитомегалії.
20% з них помирають ще у період новонародженості, а 95% дітей, які вижили,
мають грубі порушення з боку життєво важливих органів.

ЦМВ реактивуються та розмножуються у статевих органах вагітних жінок і після II

триместру виділяються у цервікальний канал. III триместр вагітності є періодом
найбільшого ризику інфікування дитини. Джерелом інфекції при ЦМВІ є хворі та
хронічні носії вірусу. У більшості хворих ЦМВІ перебігає у субклінічній формі, при
цьому хворі можуть виділяти ЦМВ у навколишнє середовище протягом багатьох
років.

У 30-40% серопозитивних матерів ЦМВ виділяється з грудного молока, 30-70%

дітей, які вживають це молоко, інфікуються. Консервація та пастеризація молока
значно знижують ризик інфікування ЦМВ.

ЦМВ часто виділяють із поверхні пластикових іграшок, отже, вони можуть бути
потенційним фактором поширення вірусу, особливо серед дітей віком 1-2 роки. У
дошкільних дитячих колективах ЦМВ інфіковано близько 80% дітей, тоді як серед
тих, хто перебуває удома, – 40%.

Джерелом інфекції для новонароджених та дітей молодшого віку можуть бути

ятрогенні втручання.

Є відомості, що джерелом інфекції можуть бути люди, які люблять дуже часто
цілувати дитину. У такому випадку зараження може здійснитися через слину.

Вхідними воротами для ЦМВ в анте-, інтрата постнатальному періодах можуть

слугувати зовнішні покриви плода, епітелій дихальних шляхів, травного тракту та
геніталій. У місці інокуляції збудника відбувається взаємодія між глікопротеїдами
суперкапсиду ЦМВ та поверхневими білками уражених клітин. ЦМВ проникають у
клітину, в ядрі якої відбувається реплікація ДНК та синтез білка. В результаті
реплікативного циклу, що триває 4-5 діб, із клітин виділяються дочірні форми
вірусу. Протягом 7-40 діб ЦМВ проявляють цитопатичний ефект. При цьому
уражена клітина збільшується в розмірах, у ядрі формується велике утворення,
оточене світлим обідком. Під мікроскопом такі клітини нагадують совине око.

З місця інокуляції ЦМВ проникають у кров, зумовлюючи віремію. Через 4-6 тижнів
після набуття ЦМВІ починається виділення вірусу, що може тривати від кількох
місяців до багатьох років. У лейкоцитах крові (моноцити, лімфоцити),
мононуклеарних макрофагах або лімфоїдних органах ЦМВ можуть персистувати
протягом усього життя інфікованої людини. Деякі автори вказують на
можливість розмноження ЦМВ у B-лімфоцитах.

Вроджена ЦМВІ

Виникнення ЦМВІ у вагітної жінки завжди має несприятливі наслідки для плода.
Джерелом інфекції при внутрішньоутробному інфікуванні завжди є мати, яка
переносить ЦМВІ під час вагітності. Винятком можуть бути випадки трансфузійної
передачі ЦМВ плоду інфікованих препаратів крові.

При антенатальному інфікуванні зараження плода відбувається переважно

трансплацентарно, при інтранатальному – ЦМВ надходить в організм при аспірації
інфікованих навколоплідних вод або секретів родових шляхів матері.

Найбільший ризик внутрішньоутробного інфікування плода та розвитку тяжких

форм захворювання спостерігається у випадках, коли вагітна жінка переносить
первинну ЦМВІ. При вторинній інфекції під час вагітності (реактивація латентно-
персистуючої ЦМВІ або інфікування новим штамом ЦМВ жінок, серопозитивних до
ЦМВ) ризик інфікування плода та розвитку тяжких форм уродженої ЦМВІ значно
нижчий.

Залежно від терміну гестації, коли відбулося інфікування ЦМВ, спостерігається

різний характер уражень (бластопатії, ембріопатії та фетопатії). При зараженні на
14-й день гестації розвиваються бластопатії (загибель зародка, викидень або
формування системної патології, подібної до генетичних захворювань); на 15-75-й
день  – ембріопатії (вади розвитку на органному або клітинному рівні (справжні
вади) або викидні; з боку ЦНС – мікроцефалія, мікрогірія, гідроцефалія, порушення
архітектоніки головного мозку, серцево-судинної системи – дефект
міжшлуночкової та міжпередсердної перегородки, фіброеластоз ендокарда, вади
розвитку клапанів аорти, легеневого стовбура; можливе виникнення вад розвитку
шлунково-кишкового тракту, нирок, легень, нижніх кінцівок та інших органів); на
76-180-й день – ранні фетопатії (запальні реакції з альтеративним та ексудативним
компонентами і виходом у фіброзно-склеротичну деформацію органів (хибні вади),
можливе переривання вагітності); зі 181-го дня до пологів – різні фетопатії
(маніфестні запальні реакції з ураженням різних органів і систем – гепатит,
енцефаліт, тромбоцитопенія, пневмонія тощо).

Найтиповішим симптомокомплексом клінічної картини вродженої ЦМВІ є

тромбоцитопенічна пурпура (76%), жовтяниця (67%), гепатоспленомегалія (60%),
мікроцефалія (53%), гіпотрофія (50%), недоношеність (34%), гепатит (20%),
енцефаліт, хоріоретиніт, пневмонія, нефрит.

У разі інтранатального інфікування характер перебігу захворювання переважно

визначається особливостями преморбідного стану новонародженого (зрілість,
доношеність, супутні захворювання тощо). У недоношених, ослаблених дітей із
обтяженим перинатальним анамнезом клінічна маніфестація ЦМВІ можлива вже
на 3-5-й тиждень життя.

Найхарактернішим для вродженої ЦМВІ є ураження ЦНС, що проявляється в

новонароджених пригніченням рефлексів, розладами ссання та ковтання,
ураженням з боку черепних нервів із появою косоокості, ністагму, асиметрії
обличчя, зміною м’язової гіпотонії, підвищенням тонусу м’язів кінцівок, судомами.

Під час обстеження таких дітей методом ядерно-магнітно-резонасної томографії

виявляються розширення бокових шлуночків мозку та субарахноїдального
простору, олігота пахігірія, уповільнена та  патологічна  мієлінізація,
паравентрикулярні  кісти,  кальцифікація  речовини  мозку.
Найтяжчим ураженням ЦНС при ЦМВІ є енцефаліт, що може перебігати ізольовано
чи на тлі генералізованої інфекції. Лихоманка при енцефаліті носить затяжний
характер, температурна крива неправильного типу чи хвилеподібна. Зміни з боку
ЦНС характеризуються загальномозковими та вогнищевими симптомами. У всіх
дітей має місце підвищена судомна готовність – від здригань до дифузних клоніко-
тонічних судом. Тяжкість ураження може збільшуватися за рахунок виникнення
крововиливів у мозок, характерних для ЦМВІ. Частими проявами вродженої ЦМВІ є
сліпота та глухота.

Однією з характерних ознак вродженої ЦМВІ є інтерстиціальна пневмонія із

залученням до патологічного процесу малих бронхів та бронхіол і розвитком
перибронхіту, що не піддається традиційним методам лікування. У третини хворих
уражаються нирки з можливим нефротичним синдромом.
Слід зазначити, що у 90-97% дітей уроджена ЦМВІ перебігає у субклінічній формі.
Однак тривалі спостереження засвідчують, що у 30-90% таких дітей у найближчі 2-
7 років з’являються різні дефекти слуху, зору, зубів, розумова відсталість, розлади
поведінки, розвивається епісиндром. Прогресуюче зниження слуху може
спостерігатися до 3-4 років, а іноді навіть до шкільного віку. Вважають, що 1 на
1000 всіх випадків глухоти у дітей є наслідком внутрішньоутробної ЦМВІ.
Вроджений хоріоретиніт може мати рецидивуючий перебіг і призводити до втрати
зору.

ПЛР-діагностика – основний лабораторний тест для встановлення реплікативної

форми ЦМВІ –один із критеріїв призначення та контролю ефективності
противірусної терапії; Золотим стандартом дотепер залишається вірусологічний метод.
Для діагностики необов'язково виділяти сам вірус, достатньо виділити його антиген: РІФ,
ІФА.

При вродженій ЦМВІ ганцикловір призначають у дозі 10-12 мг/кг маси тіла
протягом 6 тижнів. Терапія ганцикловіром гальмує розвиток гідроцефалії,
поліпшує перспективу нервово-психічного розвитку, ліквідує симптоми гепатиту,
пневмонії, призупиняє розвиток ретиніту. Однак існує думка, що ганцикловір при
вродженій ЦМВІ використовувати недоцільно через його високу токсичність і
відсутність суттєвих позитивних результатів лікування.

Водночас із використанням противірусних препаратів призначають засоби для

підвищення імунного статусу. Рекомендується застосування специфічних
протицитомегаловірусних імуноглобулінів, що нейтралізують ЦМВ специфічними
антиЦМВ антитілами класу ІgG, комплементарними глікопротеїнам оболонки
вірусу. Зважаючи на те, що саме ці глікопротеїни відповідальні за зв’язування ЦМВ
із рецепторами клітин і проникнення всередину клітини, їх нейтралізація запобігає
інфікуванню вірусом неуражених клітин. Таким чином, імуноглобулін стримує
поширення ЦМВ в організмі й знижує подальшу реплікацію вірусу. Препарат
нейтралізує віруси, розташовані поза клітинами або зв’язані з мембранами клітин.
На віруси, що містяться в клітинах, імуноглобулін не діє.

Від матері до дитини ЦМВ може передаватися антенатально (трансплацентарно та через інфіковані
навколоплідні води), інтранатально (у пологах) і постнатально (через молоко матері). Ризик зараження
плод у залежить від часу інфікування матері. Вертикальна передача вірусу відбувається, як правило, за
первинного інфікування жінки підчас вагітності незалежно від форми перебігу інфекційного процесу
(маніфестногочи латентного). Ризик зараження плоду у випадку первинного інфікування вагітної
становить 60%. Під час "хронічної" ЦМВ-латенціїта рецидивів ЦМВ-хвороби, вертикальна передача
вірусу вважається неможливою, оскільки материнські антицитомегаловірусні імуноглобуліни класу G
захищають плід від зараження. Однак, ці імуноглобуліни не вберігають плід від інфікуванняу випадку
зараження вагітної іншим серотипом вірусу. При інфікуванні плода на ранніх термінах вагітності
можливі загибель плода та мимовільні аборти. При інфікуванні у перші 3 місяці вагітності можлива
тератогенна дія цитомегаловірусу. При інфікуванні в пізніші терміни у дитини може бути вроджена
цитомегалія, що не супроводжується вадами розвитку. Як безумовно вроджене захворювання на
цитомегалію можна розглядати при виявленні симптомів хвороби з перших днів життя дитини,

тоді як виявлення ознак хвороби в більш пізні терміни вважатимуться набутою цитомегалією.
Трансплацентарна передача ЦМВ на ранніх термінах гестації (1-й триместр), в період ембріогенезу
призводить доглибоких дефектів розвитку органів, які є причиною нежиттєздатності плоду. Вагітність у
більшості випадків завершується спонтанним викиднем чи внутрішньоматковою загибеллю плоду. Якщо
плід виживає, то народжуються діти з тяжкими аномаліями розвитку легень, головного мозку
(мікроцефалією, гідроцефалією, олігофренією), вадами серця, атрезією стравоходу, гіпоплазією тимуса,
дефектами слуху, атрофією зорового нерва тощо. Більшість із зазначених дефектів розвитку несумісна
зжиттям, і такі діти помирають відразу після народження, а ті, що виживають, залишаються глибокими
інвалідами. Трансплацентарна передача ЦМВ у 3- му триместрі вагітності призводить до народження
дітей з гострою генералізованою ЦМВ-інфекцією, найбільш характерними ознаками якої є геморагічна
пурпура, гепатоспленомегалія та жовтяниця. Спостерігається тотальне ураження органів, наслідком чого
є смерть дитини в перші дні чи місяці життя або ж її інвалідизація. Можливий і доброякісний перебіг
вродженої ЦМВ-інфекції, яка завершується клінічним видужанням дитини. Також можливе народження
дитини без явних ознак хвороби, однак такі діти відстають у психічному та фізичному розвитку, а
маніфестація хвороби у них відбувається через місяці, а то і роки після народження. Лише інколи у
дітей, інфікованих у пологах чи в ранньому післяпологовому періоді, виникають генералізовані форми
ЦМВ-інфекції.

Для вродженої цитомегалії характерні жовтяниця, збільшення печінки та селезінки, тромбогеморагічний

синдром, зменшення числа тромбоцитів, прогресуюча анемія, збільшення числа ретикулоцитів. Крім
жовтяниці та збільшення печінки, відзначається підвищення активності сироваткових ферментів
(амінотрансфераз, лужної фосфатази). При уродженій цитомегалії часто розвивається енцефаліт.
Вогнища енцефаліту частіше розташовуються в периваскулярних зонах великих півкуль. Тут можуть
виникати ділянки некрозу із подальшим утворенням кальцинатів. Наслідком внутрішньоутробного
енцефаліту можуть бути мікроцефалія, гідроцефалія та ін. Зміни центральної нервової системи часто
поєднуються з ураженням очей (хоріоретиніт, катаракта, атрофія зорового нерва). Дуже часто при
вродженій цитомегалії спостерігаються пневмонія та ураження нирок, значно рідше змінюється серцево-
судинна система.

Людський герпесвірус 6 типу – це антропонозне вірусне захворювання, яке

характеризується поліморфізмом клінічних проявів. Шостий член сімейства людських
herpesvirus, людський herpesvirus-6 (HHV-6) є причиною розеоли.

У дітей раннього віку можуть бути наявними не лише прояви розеоли, HHV-6 може
також бути причиною лихоманки, токсикозу, судом.

Приблизно у 20% немовлят віком 6-12 місяців і у 10% дітей перших 2 років життя
діагностується первинна інфекція HHV-6.

У переважної більшості інфікованих HHV-6 формується латентна інфекція. Проте

описані захворювання і клінічні синдроми, які пов’язують з етіологічним чинником
HHV-6. Найчастіше з HHV-6 пов’язують розвиток раптового висипу,
мононуклеозоподібного синдрому і гострого гарячкового захворювання.

Відносний захист новонароджених від первинної інфекції існує до тих пір, поки є
материнські антитіла. Первинна інфекція відрізняється віремією, яка стимулює
продукцію нейтралізувальних антитіл. Специфічні антитіла IgM з’являються першими
в перші 5 днів від появи клінічних симптомів. У наступні 1—2 міс. рівень IgM
знижується і їх більше не виявляють. Рівень специфічних антитіл IgG підвищується
протягом другоготретього тижня з подальшим зростанням їх авідності. Антитіла IgG
до HHV-6 загалом персистують протягом усього життя, але в меншій кількості, ніж у
ранньому дитинстві. У дітей протягом декількох років після первинної інфекції може
знову спостерігатися чотириразове наростання титру антитіл IgG до HHV-6.
Клінічна картина. Наявність у дітей перших двох років життя, хворих на респіраторну
вірусну інфекцію, таких симптомів, як закладеність носа без ринореї, лімфаденопатія,
збільшення печінки, дає підстави запідозрити HHV-6-інфекцію. Середня тривалість
захворювання становить 6 діб.

Джерело первинної інфекції HHV-6, що розвинулася в новонароджених, встановити

вкрай складно, але вважається, що інкубаційний період становить приблизно 10 днів.
Розеола — це найхарактерніша маніфестація первинної інфекції HHV-6 і є, як
вважають більшість дослідників, головним проявом первинної інфекції

Раптовий висип (Exanthema subitum, roseola infantum, «шоста» хвороба). При

первинному інфікуванні провідними клінічними ознаками є лихоманка і екзантема. На
початку гострої HHV-6-їнфекції найхарактерніше раптове підвищення температури
тіла, лихоманка зберігається протягом 3-^-6 днів. Лихоманка в перші дні захворювання
досягає 39—40 °С і приблизно в половини хворих може перевищувати 40 °С. Висока
лихоманка часто супроводжується фебрильними судомами. Характерна раптовість
нормалізації температури тіла. Спостерігається кореляція між рівнем віремії і висотою
температурної реакції. Лихоманка може поєднуватися лише з неспецифічними
симптомами, такими як сонливість, в’ялість, анорекеія. Часто таким дітям
установлюють діагноз «лихоманка неясного генезу», «ГРЗ» або «катаральний отит»,
оскільки в більшої частини дітей виявляється гіперемія барабанних перетинок. Проте
більшість з цих дітей не мають типових ознак отиту.

На тлі лихоманки спостерігається збільшення лімфатичних вузлів. Лімфаденопатія

частіше відмічається в шийній, потиличній ділянках і найбільше виражена на 3—4-й
день хвороби. У ротоглотці можлива незначна гіперемія й інколи енантема у вигляді
дрібного макулопапульозного висипу на м’якому піднебінні і язичку (плями
Nagayama’s). Кон’юнктива повік також може бути гіперемована і набрякла.

Перед нормалізацією температури тіла (за добу) або одразу після неї з’являється
плямистий або плямисто-папульозний висип розміром 2—3 мм у діаметрі, висип
рожевого забарвлення, блідне при натисканні, рідко зливається, може бути краснухо-
або короподібним, не свербить. Висип зазвичай одразу з’являється на тулубі, з
подальшим поширенням на шию, верхні кінцівки, обличчя і нижні кінцівки. Проте він
може бути обмежений переважно на тулубі, шиї і обличчі. Висип може зберігатися
декілька годин або залишатися протягом 1—3 днів. Зникає безслідно.

Неонатальча інфекція. Первинна інфекція HHV-6 може спостерігатися в дітей перших

3 міс. життя, у тому числі в новонароджених. Клінічні прояви первинної інфекції НН
V-6 у цьому віці подібні до таких у старших дітей, але можуть перебігати легше.
Гарячковий стан без локальних симптомів — це найчастіша форма, але лихоманка
зазвичай нижча, ніж у дітей старшого віку.

Діаг ностика.
Лабораторна діагностика первинної інфекції HHV-6 нині залишається
проблематичною, вимагає серйозного лабораторного устаткування. Важкі для
діагностики персистувальна і латентна форми інфекції. HHV-6 ДНК може виявлятися в
лімфоцитах периферійної крові чи в інших тканинах методом гібридизації або ПЛР,
або імуноблотингу.

Найдоступнішим лабораторним методом для діагностики первинної інфекції HHV-6 є

підрахунок кількості лейкоцитів крові. На початковому етапі хвороби виявляється
лейкопенія, яка в наступні дні зменшується, досягаючи мінімуму на 3—4-й день, після
чого підвищується і досягає нормального рівня. Кількість нейтрофілів знижена,
спостерігаються лімфоцитоз і моноцитоз. Інші лабораторні дані залишаються в межах
норми. Інколи ШОЕ і рівень С-реактивного протеїну можуть підвищуватися, але в
більшості дітей ці значення залишаються в межах норми.

Вірусологічний метод. Сутність методу полягає у виділенні вірусу в культурах

чутливих клітин або курячих ембріонів. Цей метод залишається золотим стандартом
діагностики герпесвірусних інфекцій, тому що характеризується високою
специфічністю (100 %) і чутливістю (80— 100 %).

П Л Р— метод, який найширше використовується для діагностики герпесвірусних

інфекцій.
Метод електронної мікроскопії дає змогу виявити вірусні частинки в досліджуваному
матеріалі (культура клітин, біоптати) і визначити видову належність віріонів за їх
морфологічними ознаками.

Метод гібридизаціїД Н К — специфічний метод, який дає змогу ідентифікувати геном

вірусу після його гібридизації з комплементарними молекулами ДНК-діагностикуму.

Лікування. При неускладненому перебігу первинної HHV-6-інфекції специфічна

противірусна терапія не показана. Її призначають у разі тяжкого органного ураження,
при реактивації інфекції в імуноскомпрометованих пацієнтів.

Препаратами вибору в лікуванні HHV-6-інфекції є нециклічні гуанозинові аналоги:

ганцикловір, валганцикловір, конкурент пірофосфату фоскарнет
Препарат призначається з профілактичною метою внутрішньовенно по 5 мг/кг двічі на
день протягом 7 днів до трансплантації і по 5 мг/кг 1 раз на день протягом 120 днів
після трансплантації.

При HHV-6-інфекції показане симптоматичне лікування.

Специфічну профілактику HHV-6-інфекції не розроблено.