Tầm quan trọng của đột biến gen BRCA1 và BRCA2 trong phát triển ung thư vú

Amir Mehrgou1 , Mansoureh Akouchekian*2

Ngày nhận: 16/01/2016 Ngày chấp thuận: 22/02/2016 Ngày công bố: 15/05/2016

Tóm tắt

Có nhiều yếu tố bao gồm di truyền, môi trường, bệnh mắc kèm liên quan đến sự phát triển ung thư
vú trên toàn thế giới. Trong số tất cả các yếu tố trên, nên xem xét nhiều hơn đến những gia đình có
tiền sử mắc bệnh ung thư vú trong nhiều thế hệ, yếu tố di truyền, chẳng hạn như các gen có khuynh
hướng phát triển căn bệnh này. Việc phát hiện sớm các chất mang đột biến trong các gen này có thể
đóng một vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa nó. Bởi vì căn bệnh này có tỷ lệ mắc bệnh cao ở
một nửa dân số toàn cầu, nên việc sàng lọc phụ nữ có đột biến được báo cáo trong các gen có
khuynh hướng, đã được thấy ở bệnh nhân ung thư vú, dường như là cần thiết. Trong bài viết tổng
quan này, người ta đã tìm ra một số đột biến ở hai gen (BRCA1 và BRCA2) có khuynh hướng xảy ra ở
những bệnh nhân có tiền sử gia đình. Chúng tôi nghiên cứu các bài báo đã xuất bản về đột biến gen
dễ dẫn đến ung thư vú từ năm 2000 đến năm 2015.Sau đó tóm tắt và phân loại các đột biến gen đã
được báo cáo để đưa ra một số exon có khả năng đột biến cao. Theo các nghiên cứu trước đây, exon
được báo cáo là exon dễ đột biến nhất đã được trình bày trong bài báo này. Xem xét kích cỡ lớn và
chi phí cao của việc sàng lọc tất cả các exon trong hai gen này ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình,
đặc biệt là ở các nước đang phát triển, kết quả của bài tổng quan này có thể có lợi và hữu ích trong
việc lựa chọn exon để sàng lọc bệnh nhân mắc ung thư vú.

Từ khóa: Gen BRCA1, BRCA2, Đột biến, ung thư vú.

Mở đầu

Ung thư vú không chỉ là bệnh ác tính phổ biến nhất và chiếm 22,9% ung thư, mà còn là một trong
những nguyên nhân chính gây tử vong ở phụ nữ trên toàn thế giới (1-18). Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi tùy
theo vị trí địa lý. Các nghiên cứu chứng minh liệu trình điều trị ung thư vú ở nhóm trẻ tuổi kém hơn
so với nhóm lớn tuổi. Nhóm 50 tuổi trở lên có 29% nguy cơ và nhóm từ 70 tuổi trở lên có 44% nguy
cơ bị ảnh hưởng bởi ung thư buồng trứng. Tỷ lệ mắc ung thư vú ở phụ nữ sau 50 tuổi chiếm tỉ lệ lớn.
Tuy nhiên, 5% đến 12% loại ung thư này được tìm thấy ở phụ nữ dưới 45 tuổi, di truyền và xuất phát
từ đột biến gen dẫn đến ung thư vú. Ung thư vú do di truyền được đặc trưng bởi các yếu tố:

1- Bệnh khởi phát sớm, 2-tỷ lệ mắc ung thư cả hai bên vú cao, 3- có mối tương quan với ung thư
buồng trứng.

Ung thư vú khởi phát sớm là một dấu hiệu đặc trưng cho sự tồn tại của yếu tố di truyền (1). Tế bào
Ung thư vú phân chia thành các nhóm nhỏ dựa trên cơ sở các thụ thể bề mặt tế bào, là thành phần
của các yếu tố tăng trưởng biểu bì của người, bao gồm thụ thể estrogen (ER), thụ thể progesterone
(PR) và HER-2.

Phân nhóm phân tử của ung thư vú

Phân nhóm phân tử của ung thư vú có thể có hiệu quả để xác định kế hoạch điều trị và liệu pháp mới.
Do đó, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành trong lĩnh vực này. Một số phân nhóm ung thư phổ biến
được trình bày ở hình 1.
Hình 1. Ung thư vú được chia thành 6 phân nhóm chính

Hầu hết các nghiên cứu phân ung thư vú thành 6 phân nhóm phân tử chính gồm:

Luminal A, Luminal B, Bộ ba âm tính (nhóm cơ bản), loại HER-2, Claudin-low và nhóm bình thường

- Luminal A: Hầu hết các tế bào khối u có khả năng là các tế bào ung thư vú khởi phát ở các tế
bào niêm mạc ống dẫn sữa. Các tế bào khối u Luminal A dương tính với ER và PR nhưng âm
tính với HER-2 và phát hiện trong các khối u độ 1 và 2. Các khối u Luminal A có tiên lượng tốt
nhất, tỷ lệ sống sót cao và khả năng tái phát thấp.
- Luminal B: Trái ngược với các tế bào Luminal A, các khối u Luminal B có xu hướng dương tính
với ER và/hoặc PR. Hầu hết các loại khối u này đều dương tính với HER-2. Điều thú vị là so với
khối u luminal A, khối u B được phát hiện ở độ tuổi trẻ hơn ở phụ nữ, nhưng do khối u ở cấp
độ thấp hơn, kích thước khối u lớn hơn và có sự tham gia của hạch bạch huyết nên chúng có
tiên lượng kém hơn.
- Bộ ba âm tính/ nhóm cơ bản: Ung thư vú âm tính với PR, ER và HER-2, do đó được gọi là bộ
ba âm tính. Có một số loại khối u ung thư vú này. Một trong những loại này được gọi là nhóm
cơ bản vì loại tế bào khối u này có các đặc điểm tương tự như các tế bào bên ngoài (cơ sở)
niêm mạc ống dẫn sữa. Khoảng 15% đến 20% trường hợp ung thư vú thuộc bộ ba âm tính
hay nhóm cơ bản. Những khối u này có xu hướng xảy ra ở phụ nữ trẻ và người Mỹ gốc Phi.
Đáng chú ý là phần lớn ung thư vú liên quan đến gen BRCA1, một trong những gen có khuynh
hướng phát triển ung thư vú, là bộ ba âm tính hay nhóm cơ bản. Các khối u ba âm tính/nhóm
cơ bản thường xâm lấn và có tiên lượng xấu hơn.
- Nhóm HER-2: Các khối u loại HER-2 có xu hướng âm tính với ER và PR, cũng đi kèm với sự
tham gia của hạch bạch huyết và khối u ở mức độ thấp hơn. Khoảng 10% đến 15% ung thư vú
nằm trong phân nhóm này. Các khối u loại HER-2 có tiên lượng xấu và dễ tái phát và di căn
sớm và lặp đi lặp lại. Các khối u loại HER-2 được phát hiện ở phụ nữ ở độ tuổi trẻ hơn so với
các khối u nhóm Luminal A hay Luminal B.
- Nhóm Claudin-low: Loại khối u này thường là bộ ba âm tính, nhưng sự khác biệt ở các khối u
claudin -low là giảm sự biểu hiện của các protein kết dính tế bào như E-cadherin và thường
xuyên thấy sự xâm nhập của tế bào lympho. Loại khối u này cũng có đặc điểm của tế bào
trung mô và tế bào gốc.
 - Nhóm bình thường: Khoảng 6% đến 10% trong tất cả các trường hợp ung thư vú được phân
loại là khối u giống như bình thường. Những khối u này thường nhỏ và có tiên lượng tốt.

Các yếu tố gây ung thư vú

Sự khác biệt về dân tộc và địa lý trong tỷ lệ mắc ung thư vú chứng mình sự ảnh hưởng của điều kiện
môi trường và lối sống. Qua các nghiên cứu dịch tễ học đã biết nhiều yếu tố nguy cơ gây ung thư vú.
Những yếu tố không di truyền bao gồm: mãn kinh sớm, rượu, thuốc lá, tiếp xúc với bức xạ, béo phì,
giảm hoạt động thể chất, đô thị hóa, lối sống ít vận động, chế độ ăn nhiều chất béo, sảy thai tự phát
thường xuyên, ít cho con bú, liệu pháp thay thế hormone, lão hóa, địa lý vị trí, điều kiện kinh tế xã
hội, sinh nở, nội tiết tố ngoại sinh, mật độ vú và tiền sử gia đình mắc bệnh ung thư vú hoặc các bệnh
ung thư khác. Trong số các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú, tiền sử gia đình là yếu tố quan trọng nhất.
Do đó, yếu tố di truyền được biết là nguyên nhân chính gây ung thư vú, chiếm 3% đến 10% tất cả các
trường hợp ung thư vú và lên đến 30% của tất cả các trường hợp ung thư vú khởi phát sớm. Theo
một nghiên cứu khác, ở các quốc gia phương Tây, có 5% đến 10% tất các các ca ung thư vú do nguyên
nhân chính là yếu tố di truyền. Đột biến dòng mầm gen BRCA1 và BRCA2 là yếu tố di truyền chính của
ung thư vú và ung thư buồng trứng. Nói chung, gen BRCA1 và BRCA2 là những gen nhạy cảm nhất đối
với bệnh ung thư vú. Do đó, đột biến gen BRCA1 và BRCA2 làm tăng nguy cơ phát triển ung thư vú
khởi phát sớm và ung thư buồng trứng có di truyền theo gia đình, đột biến ở hai gen này không chỉ
chiếm 90% trường hợp ung thư vú di truyền mà còn là nguyên nhân của phần lớn ung thư buồng
trứng di truyền. Cần lưu ý rằng sự gia tăng các trường hợp ung thư vú khởi phát sớm phụ thuộc vào
các đột biến gây bệnh trong cộng đồng. Loại ung thư này tuân theo mô hình di truyền tính trạng trội
trên nhiễm sắc thể thường và có xu hướng khởi phát bệnh sớm, tỷ lệ mắc bệnh cả hai bên vú cao.
Người mang đột biến gen BRCA1 và BRCA2 có nguy cơ mắc ung thư vú và các ung thư khác cao hơn,
đặc biệt là ung thư buồng trứng. Các đột biến này thường thấy ở những người có tiền sử gia đình
(8,21,40-44). Ngoài việc tăng nguy cơ ung thư vú, người mang đột biến ở một trong hai gen BRCA1
hoặc BRCA2 làm tăng nguy cơ mắc các bệnh ung thư khác như ung thư ruột kết, tuyến tiền liệt, tuyến
tụy, u ác tính và ung thư dạ dày (38,45). Do đó, theo các nghiên cứu đã tiến hành, nên đề xuất sàng
lọc gen BRCA1 và BRCA2 cho tất cả bệnh nhân ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng có tiền sử gia
đình mắc bệnh (44).

Tỷ lệ mắc ung thư vú trên toàn cầu

Ung thư vú là bệnh ác tính phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới. Căn bệnh này chiếm 22,9%
tổng số ca ung thư và là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong ở phụ nữ (1-18). Hàng năm
có 1.000.000 phụ nữ mắc căn bệnh này và hậu quả là 300.000 phụ nữ tử vong (1,2,4). Mặc dù tỷ lệ
mắc bệnh là khác nhau ở các khu vực địa lý khác nhau (5), nguy cơ mắc bệnh trung bình trên toàn thế
giới nói chung là 1/10 (1,16,37). Tỷ lệ ung thư vú của phụ nữ ở các nước phát triển và đang phát triển
lần lượt là 1/12 và 1/22 (2). Ung thư vú là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ Iran, chiếm 24,4%
tổng số ca ung thư ở Iran. Độ tuổi mà phụ nữ có nguy cơ mắc bệnh này cao nhất là 40 tuổi đối với
phụ nữ châu Á và 60 tuổi đối với phụ nữ Mỹ và châu Âu (9,46). Do đó, ung thư vú được phân loại dựa
trên tình trạng khởi phát sớm ở Châu Á (10). Tỷ lệ mắc bệnh ở phụ nữ dưới 25 tuổi và trên 79 tuổi lần
lượt là 1/20.000 và 1/9. Tuy nhiên, ảnh hưởng của sự khác biệt về dân tộc và địa lý đối với tỷ lệ mắc
ung thư vú cho thấy ảnh hưởng của điều kiện môi trường và lối sống, được thể hiện trong Hình 2
Hình 2. Tỷ lệ mắc ung thư vú trên toàn thế giới

Gen BRCA1 và BRCA2

BRCA1 và BRCA2 là hai gen phổ biến nhất ở nhiễm sắc thể thường có tính trạng trội và có khả năng
xâm lấn cao trong ung thư vú và ung thư buồng trứng. BRCA1 và BRCA2 tạo ra các protein ức chế khối
u (TSG) nên hai gen được gọi là TSG. Gen BRCA1 nằm trên chr17q, Gen BRCA2 nằm trên chr13q, và
bất kỳ thay đổi hoặc đột biến nào trong gen này đều có thể dẫn đến tăng nguy cơ phát triển ung thư
vú, buồng trứng và tuyến tiền liệt. Hình 3 cho thấy vị trí của hai gen này trên NST của chúng.

Hình 3. Vị trí của BRCA 1 và BRCA 2.

Hai gen này hoạt động như chất ức chế tăng trưởng tế bào và tạo ra protein TSG. Protein BRCA1 có
1863 axit amin và cho đến nay đã có 300 đột biến gây bệnh được báo cáo. Protein BRCA2 có 3418
axit amin. Các protein này còn được gọi là chất chống ung thư và giúp tế bào sửa chữa DNA bị hư
hỏng và bảo tồn vật chất di truyền. Do đó, nếu một trong hai gen này bị hỏng, DNA bị hỏng sẽ không
được sửa chữa, điều này có thể dẫn đến nhiều thay đổi và đột biến hơn trong DNA của tế bào và cuối
cùng dẫn đến ung thư. Một sự kiện có thể xảy ra ở hai gen này dưới dạng TSG là hiện tượng mất khả
năng dị hợp tử (LOH). Hiện tượng này sẽ xảy ra ở một người khi có một alen TSG cụ thể gặp rắc rối;
nói cách khác, người này dị hợp tử về gen này. LOH ở người này có thể phát sinh và dẫn đến alen lành
khác bị đột biến. Theo giả thuyết hai lần tấn công của Nadson, hiệu suất của TSG sẽ bị suy giảm và tế
bào sẽ dễ phát triển khối u và cuối cùng dẫn đến ung thư. Gen BRCA2 được phát hiện là gen gây ung
thư vú thứ hai. Gen này rất quan trọng trong việc sửa chữa đứt gãy DNA sợi đôi nguyên vẹn và điều
hòa phiên mã. Gen BRCA2 trong các tế bào khỏe mạnh sẽ đảm bảo sự ổn định của tế bào DNA và sự
phát triển của tế bào được kiểm soát (2,47-49). Đột biến gen BRCA1 gây ra 60% đến 80% khả năng
mắc ung thư vú, cũng như tăng khả năng phát triển ung thư buồng trứng ở phụ nữ và ung thư tuyến
tiền liệt ở nam giới. Đột biến dòng mầm BRCA2 được thấy ở khoảng 35% gia đình bị ung thư vú khởi
phát sớm ở phụ nữ , cũng làm tăng nguy cơ ung thư buồng trứng ở phụ nữ và ung thư vú ở nam giới
(2).

Đánh giá mức độ liên quan của gen BRCA1 và BRCA2 và ung thư vú

Yếu tố di truyền được biết là yếu tố gây bệnh chính (2,4), do đó yếu tố nguy cơ di truyền gây 3% đến
10% trong tất cả các trường hợp ung thư vú và lên đến 30% trong tất cả các trường hợp ung thư vú
khởi phát sớm (4,32). Theo một nghiên cứu khác, ở hầu hết các nước phương Tây, 5% đến 10%
trường hợp ung thư vú đều do di truyền gây ra. Đột biến gen BRCA1 và BRCA2 gây ra 5% đến 10% của
tất cả các trường hợp ung thư vú do di truyền cũng như 10% đến 15% các trường hợp ung thư buồng
trứng. Loại ung thư vú này tuân theo kiểu di truyền tính trạng trội trên nhiễm sắc thể thường và có xu
hướng xuất hiện dưới dạng bệnh khởi phát sớm, tỷ lệ mắc bệnh cao ở cả hai bên vú. Người mang đột
biến gen BRCA1 và BRCA2 có nguy cơ cao mắc ung thư vú và các ung thư khác, đặc biệt là ung thư
buồng trứng. Những đột biến này thường thấy ở những người có tiền sử gia đình và những người bị
ảnh hưởng bởi nhiều loại bệnh này. Khoảng 30% tất cả các trường hợp ung thư vú và ung thư buồng
trứng là do đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2 (8, 21, 40-44, 50). 5% đến 10% các trường hợp ung thư
vú là do các đột biến có hại hiếm gặp ở các gen có khuynh hướng và khả năng thâm nhập cao như
gen BRCA1 và BRCA2 (7,8,25,51-54). Như đã lưu ý, đột biến dòng mầm ở hai gen này là nguyên nhân
quan trọng nhất gây ung thư vú và ung thư buồng trứng.

Do đó, việc phát hiện các đột biến của hai gen này rất quan trọng trong việc tư vấn cho các thành viên
gia đình về mục tiêu và giảm tỷ lệ mắc ung thư vú (9,33). Khi tư vấn, phụ nữ nằm ở tư thế sấp người
để sàng lọc đột biến dòng mầm ở gen BRCA1, một điều quan trọng là phải kết hợp thông tin về tiền
sử gia đình, tuổi tác và hình thái khối u (55,56).

Theo Hình 4, các gen BRCA1 và BRCA2 gây ra 52% tương ứng với 32% các gia đình mắc bệnh ung thư
vú (3). Tuy nhiên, tỷ lệ đột biến ở gen BRCA1 và BRCA2 là khác nhau ở các nhóm dân tộc khác nhau và
có thể bị ảnh hưởng bởi các đột biến cơ bản (9). Ví dụ, ở phụ nữ Do Thái, gen BRCA1 là gen chi phối
liên quan đến sự phát triển ung thư vú, nhưng ở Ý, gen BRCA2 là gen chi phối (4). Khoảng 20% đến
25% nguy cơ ung thư vú là do gen BRCA1 và BRCA2 (9, 33).
Hình 4. Tỷ lệ các nguyên nhân gây ung thư vú

Nguy cơ ung thư vú ở phụ nữ có đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2 được ước tính là 60% đến 85%, ở
một số nghiên cứu khác ước tính là 80% đến 90%. Theo cách tương tự, nguy cơ ung thư buồng trứng
ở những phụ nữ này được ước tính là 15% đến 40% và ở những nghiên cứu khác ước tính là 40% đến
60%; tuy nhiên các nghiên cứu và bài báo khác đã báo cáo số liệu và khả năng khác nhau
(37,39,40,57-60). Tóm lại, đột biến gen BRCA1 và BRCA2 cũng như các gen cần thiết để bảo tồn
nguyên vẹn bộ gen, chẳng hạn như gen STK11, ATM, CHEK2, P53 và CDH1, dẫn đến 50% tổng số
trường hợp ung thư vú có tính chất gia đình và 1/3 của tất cả các trường hợp ung thư vú (1,61).
BRCA1 và BRCA2 là hai trong số các gen phổ biến nhất để tạo ra tính trạng trội trên nhiễm sắc thể
thường và có khả năng xâm lấn cao của ung thư vú và ung thư buồng trứng.

Đột biến gen BRCA1 và BRCA2

Đột biến gen BRCA1 có khả năng từ 60% đến 80% gây ung thư vú ở phụ nữ và cũng làm tăng nguy cơ
phát triển ung thư buồng trứng ở phụ nữ và ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới. Đột biến dòng tế bào
mầm trong gen BRCA2 được phát hiện ở khoảng 35% gia đình mắc bệnh ung thư vú khởi phát sớm ở
phụ nữ và cũng dẫn đến tăng nguy cơ phát triển ung thư buồng trứng ở phụ nữ và ung thư vú ở nam
giới (2). Ung thư vú do đột biến Gen BRCA1 có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn, tỷ lệ phân bào cao hơn và
xâm nhập vào hệ bạch huyết nhiều hơn so với ung thư vú riêng lẻ(62). Nó cũng có nhiều khả năng
thiếu biểu hiện của thụ thể ER và PR và HER-2nue (25,62-64) và có đột biến soma ở gen P53 (62,64).
Ngoài việc tăng nguy cơ phát triển ung thư vú, những người mang đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2
còn tăng nguy cơ mắc các bệnh ung thư khác như ung thư ruột kết, tuyến tiền liệt, tuyến tụy, khối u
ác tính và ung thư dạ dày (38,45). Rất hiếm gặp các Đột biến mới trong gen BRCA1 và BRCA2 vì cho
đến nay người ta đã phát hiện ra 2000 đột biến ở 2 gen này. Các dạng đột biến phổ biến nhất là chèn
đoạn nhỏ, xóa một đoạn nhỏ, đột biến vô nghĩa, đột biến sai nghĩa, kết thúc phiên mã sớm và ghép
nối kiểu rắc rối. Đột biến xóa và chèn dẫn đến dịch chuyển khung. Đột biến ở các điểm nối dẫn đến
tạo ra một loại protein không có chức năng (6,9,65,66). Theo BIC (Breast Information Core), hầu hết
các đột biến gây ung thư vú ở gen BRCA1 và BRCA2 đều dẫn đến việc tạo ra protein bị cắt ngắn thông
qua các đột biến vô nghĩa, dịch chuyển khung và ghép nối (21).

Kết luận

Theo các nghiên cứu được tiến hành trên toàn thế giới được trình bày trong tổng quan này, chúng ta
có thể kết luận được các mục quan trọng sau đây . Trong nghiên cứu này, khoảng 30 đột biến gen
BRCA1 và 35 đột biến gen BRCA2 trong mối quan hệ của ung thư vú và ung thư buồng trứng do ung
thư vú được ghi nhận có vị trí đột biến.

Gen BRCA1 được phân tích đầu tiên. Nhiều đột biến của của gen này đã được báo cáo trong các
nghiên cứu, hầu hết đều dẫn đến việc tạo ra protein bị cắt ngắn. Đột biến tạo ra loại protein này có
thể ảnh hưởng đến một hoặc nhiều nucleotide bị xóa, sao chép, đột biến dịch khung hoặc can thiệp
vào quá trình ghép nối. Một điểm nổi bật trong nghiên cứu này là hầu hết các đột biến này nằm ở gen
BRCA1 exon 11. Do đó, trong số 30 đột biến ở gen này, 12 đột biến nằm ở exon 11, chiếm 40% tổng
số đột biến (Xem bảng đột biến BRCA1). Kết quả này phù hợp với nghiên cứu được thực hiện tại Hoa
Kỳ. Trong nghiên cứu này, khoảng 50% tất cả các đột biến tạo ra protein bị cắt ngắn trong gen BRCA1
được tìm thấy ở exon 11 (67). Phát hiện này gây bất ngờ vì kích thước exon này nhỏ và có 89 bps
nhưng lại có số lượng đột biến lớn. Một điểm thú vị khác là hầu hết các đột biến trong exon là loại
đột biến mới. Trong số 12 đột biến ở exon 11 được liệt kê trong bài viết, 9 đột biến chưa từng được
báo cáo trước đây trong BIC. Phát hiện này có nghĩa là exon 11 thích hợp, dễ bị tổn thương, có thể là
một exon để phát hiện ra các đột biệt mới. Trong nghiên cứu này, exon 10 bị đột biến nhiều nhất
trong gen BRCA1 sau exon 11. Kích thước exon 10 lớn hơn 33 lần so với exon 11, nhưng tỷ lệ đột biến
có hại ở exon 10 thấp hơn so với exon 11. Trong số 30 đột biến gen BRCA1 được báo cáo trong 76 bài
báo nghiên cứu có 3 đột biến liên quan đến exon 10, nghĩa là 10% đột biến nằm ở exon này. Một
điểm thú vị về exon này là tất cả các đột biến được báo cáo của nó đều là đột biến mới, và vì vậy exon
này có thể là exon dễ xảy ra các đột biến mới hơn trong tương lai. Tuy nhiên, loại đột biến cuối cùng
mà bài viết này báo cáo bao gồm 4 đột biến trong exon 20. Những đột biến này chiếm 13,33% tổng số
đột biến được báo cáo về gen BRCA1 trong bài báo này. Trong số 4 đột biến ở exon 20, 3 đột biến là
mới.

Sau đây, chúng ta phân tích đột biến gen BRCA1 trên cơ sở loại đột biến. Trong số 30 đột biến gen
BRCA1 được báo cáo trong bài viết này, 19 đột biến được xác định chính xác là loại đột biến gì. Trong
số 19 đột biến này, có 9 đột biến là xóa một hoặc nhiều nucleotide, nghĩa là khoảng 50% tất cả các
đột biến có hại là loại đột biến xóa Nucleotid. Một loại đột biến khác (với tần suất thấp hơn) có thể
dẫn đến bệnh là đột biến nối. Có 5 đột biến là đột biến nối nucleotid. Loại đột biến cuối cùng đáng so
sánh là loại đột biến nhân đôi một hoặc nhiều nucleotide. Loại này gồm 4 đột biến trong số 19 báo
cáo trong nghiên cứu này. Tuy nhiên, trong số các đột biến gây bệnh, có thể thấy sự sắp xếp lại, mặc
dù tần suất của nó thấp. Đáng chú ý là kết quả của một nghiên cứu được thực hiện ở Thổ Nhĩ Kỳ cho
thấy tỷ lệ sắp xếp lại lớn trong gen BRCA1 là rất thấp.

Gen BRCA2 cũng đã được nghiên cứu. Nhiều đột biến đã được báo cáo trong 76 bài báo nghiên cứu
và hầu hết các đột biến này đều giống với đột biến ở Gen BRCA1, đó là cắt đoạn Protein. Thực tế này
phù hợp với việc phát hiện hơn 500 đột biến cắt ngắn đoạn Protein đã được báo cáo ở gen BRCA2.
Các đột biến này tạo ra các protein có thể ảnh hưởng đến quá trình xóa một hoặc nhiều nucleotid,
sao chép, dịch khung hoặc đột biến sai nghĩa hoặc can thiệp vào quá trình nối nucleotid. Một điều
thú vị là hầu hết các đột biến đều xảy ra ở exon 11. Thực tế, có 23 đột biến ở exon 11 trong tổng số
35 đột biến, chiếm 65,7%. Phát hiện này phù hợp với nghiên cứu được thực hiện ở Mỹ, kết quả cho
thấy các đột biến tạo ra protein bị cắt ngắn trong exon 11 của gen BRCA2 chiếm khoảng 50% tổng số
đột biến ở gen này. Tuy nhiên phát hiện này không hoàn toàn bất ngờ vì exon 11 là exon lớn nhất
trong gen BCRA2, do đó nó có thể xảy ra đột biến nhiều nhất. Một điểm thú vị khác là hầu hết các đột
biến này đều là đột biến mới. Trong các nghiên cứu được thu thập trong bài báo này, có 16 đột biến
mới chưa từng được báo cáo ở BIC trước đây trên tổng số 23 đột biến ở exon 11. Phát hiện này gợi ý
đến việc tìm các đột biến mới liên quan đến ung thư vú, exon 11 phù hợp và có khả năng là nơi xảy ra
nhiều đột biến mới. Exon 20 là exon tiếp theo có 4 đột biến (chiếm 11,42%) trong tổng số 35 đột biến
được báo cáo. Đột biến của 5 là đột biết mới.
Sau đây, chúng ta phân tích các đột biến có hại trong gen BRCA2. Trong tổng số 35 đột biến gen được
báo cáo trong nghiên cứu này, 16 đột biến đã biết chính xác loại đột biến. Trong đó, 10 đột biến là
kiểu xóa một hay nhiều nucleotid, khoảng 62,5% là loại đột biến xóa đoạn.

Như đã chứng minh, exon 11 là exon bị đột biến nhiều nhất ở cả hai gen BCRA1 và BCRA 2. Vì vậy,
exon này là exon dễ bị tổn thương nhất. Kết quả này được lấy từ 76 nghiên cứu trong bài tổng hợp
này. Tuy nhiên, để chứng minh giả thuyết này, chúng ta có thể trích dẫn một trong những kết quả của
một nghiên cứu được thực hiện bởi Merge và công sự. cho thấy bệnh nhân từ 35 tuổi trở xuống với
35 đột biến chủ yếu ở exon 11 của gen BRCA1. Kết quả này chỉ xét gen BRCA1, nhưng trong bài tổng
quan này đã dựa trên 76 bài báo nghiên cứu, chúng tôi đã tạo kết quả này cho gen BRCA2. Một điểm
khác cần được xem xét là liệu có tiền sử gia đình mắc bệnh ung thư vú và/hoặc ung thư buồng trứng
hay không. Vấn đề này có ảnh hưởng đến tần suất đột biến ở exon 11 của gen BRCA1. Theo kết quả
nghiên cứu được thực hiện bởi Merge và cộng sự, tần suất của những đột biến này ở những người có
gia đình nhiều hơn những người không có (69). Với việc tổng quát hóa kết quả này cho gen BRCA2,
nên đề xuất sàng lọc gen BRCA1 và BRCA2 cho tất cả bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc ung thư vú
hoặc ung thư buồng trứng. Một trong những vấn đề về phát hiện đột biến là tập trung quá mức vào
những người có tiền sử gia đình vì thông thường những người có tiền sử gia đình được xem xét sàng
lọc đột biến gen BRCA1 và BRCA2. Mặt khác, một người không có tiền sử gia đình nhưng có đột biến
gen BRCA1 và BRCA2 sẽ không tham gia vào quá trình này. Một vấn đề cần quan tâm khác là sự sắp
xếp lớn lại gen BRCA1 mặc dù tần suất thấp. Tuy nhiên ngay cả khi không có tiền sử gia đình, vẫn nên
xem xét đến việc sắp xếp lại lớn để hoàn thiện quá trình sàng lọc gen BRCA1 và BRCA 2 bên cạnh trình
tự gen. Giải pháp này là không dễ dàng như chúng ta thấy vì sàng lọc gen BRCA1 và BRCA2 là một quá
trình tẻ nhạt vì kích thước gen, tần số đột biến cao, tần suất sắp xếp lại cao trong gen BRCA1 và do
yêu cầu của các phương pháp đặc biệt. Hơn nữa, còn do chi phí cao, thường xuyên không có kết quả
khả thi, đặc biệt là ở các nước đang phát triển (1).

References