Diseases of Skeletal Muscle

Gheeyoung Choe, M.D., Ph.D.

Department of Pathology,
Seoul National University Bundang Hospital
Seoul National University College of Medicine
Muscle
• Origin: mus (L. “mouse”)
• Muscle fibers: elongated
multinucleate syncytia, upto 10
cm or more in length, with
diameters of 10 – 100 μm
cf. 34 cm long from human sartorius
(Lockhart & Brandt, 1937)
• Permanent cell
 Pathological evaluation of
skeletal muscle
• Routine examination : routine H&E stain

• Histochemistry : mitochondrial myopathy 볼 때

– H&E, modified Gomori trichrome, Oil red O or Sudan
black B, PAS, NADH-TR, SDH, ATPase, LDH

• EM : mitochondrial myopathy,
inclusion body myositis

• Immunohistochemistry : dystrophin
(Duchenne or Becker muscular dystrophy)
★ Muscle fiber type mt를 돌려서 에너지를 얻을 시간이 없다
glycogen 대사로 빠르게 에너지 얻음
-> 그러다 보니 lactic acid가 쌓이는 문제점

Type 1 Type 2
Twitch Slow Fast
Color Red White glycogen이 많아서 흰색
Metabolism Oxidative Glycolytic
Mitochondria Abundant Less
Lipid Abundant Less
Glycogen Less Abundant
Mod. Gomori trichrome Dark Pale
NADH-TR mt 염색 Dark Pale
ATPase, pH9.6 or 10.4 Pale Dark
Fast myosin Less Abundant
Function Sustained contraction Sudden action
Weight bearing Purposeful motion
 Type specific atrophy
• Type 1 fiber atrophy
– Congenital myopathies
– myotonic dystrophy, Congenital muscle fiber type
disproportion

• Type 2 fiber atrophy

– more common
– disuse atrophy, prolonged steroid therapy, myasthenia
gravis, polymyalgia rheumatica, pyramidal tract
disorders
★ 기본적으로 근육에 생기는 병은 두 가지다 - primary myopathy와 neurogenic atrophy

Diseases of Skeletal Muscle

• Primary myopathy
– Progressive muscular
dystrophy
– Mitochondrial myopathy
– Inflammatory myopathy
– Endocrine myopathy
– Metabolic myopathy
– Congenital myopathy
• Neurogenic Atrophy
(Denervation Atrophy)
polio 때문에 생기는 후유증
– Anterior Horn Cell Disease
– Spinal muscular atrophy 선천적
– Amyotrophic lateral sclerosis
요게 중요 !!
★
Basic pathologic changes
neurogenic과 myopathic은 morphologic 하게도 다르다 !

NEUROGENIC MYOPATHIC
Routine Atrophy Necrosis
H&E Individual fiber atrophy Myophages may be seen.
Group atrophy group으로
것도 특징적
오는
Regeneration
Small group atrophy Basophilic (“blue”) fibers
Large group atrophy Splitting
Pyknotic nuclear clumps Internally located nuclei
Up to 3% : normal
> 10% : abnormal
Endomysial fibrosis
Fiber size variation Fiber size variation
Histoche Target fibers Moth-eaten fibers (NADH)
mistry Fiber type grouping Lipid, glycogen
Inclusion bodies
Normal skeletal muscle
polygonal 한 muscle 들이 빡빡하게 들어차 있다
핵은 fiber의 바깥쪽에 띄엄띄엄

=> 문제가 생기면 fiber가 둥글둥글해지고,

핵이 fiber 내로 internalization 된다
neurogenic 이든 myopathic 이든 근섬유의 모양이 polygonal 하지 않고 둥글둥글해진다
★
X-linked Muscular Dystrophy

• Dystrophinopathy Duchenne과 Becker 둘 다 dystrophin에 문제가 생기는 것

Duchenne은 dystrophin이 거의 기능을 못하는 반면 Becker는 그나마 기능함

– Dystrophin (Xp21) 원인 유전자가 밝혀져 있다

• Duchenne muscular dystrophy (DMD)

– Onset: 5 yr --> death by early 20s 5살 때부터 잘 못 뛰고 넘어지고 하다가
20대 초반에 사망함

– Weakness begins in the pelvic girdle muscle

– Gower’s sign
– Pseudohypertrophy of calf muscles: fatty infiltration and
fibrosis
• Becker muscular dystrophy (BMD)
– Milder course than Duchenne
Gower sign (1)
Gower sign (2)
Pseudohypertrophy
순전히 fat과 fibrosis 로 인해 이렇게 hypertrophy 처럼 보임
calf는 이렇게 보이나
thigh를 보면 완전 atrophy
 Becker muscular dystrophy

thigh는 굉장히 가늘다

Toe walk
Pseudohypertrophy of calves
발끝으로 걷는다
 Genetics of DMD
• X-linked recessive 거의 남자한테서만 생김

• Type of mutation and amount of dystrophin in muscle are

major determinants of clinical presentation and progression
Duchenne
– DMD: total loss of function of dystrophin
– BMD: partial loss of function of dystrophin
Becker

★ Dystrophin immunohistochemistry로 진단을 하게 된다 !!

• Female carriers rarely show clinical symptoms due to

skewed X inactivation

• Most common type of gene mutation is deletion

• Most important feature of specific deletion mutation with

regard to prognosis is resulting reading frame
 X-linked recessive (XR) inheritance
• affected males are more common than affected females
• affected fathers transmit the gene to daughters but NOT to sons
• half sons of a women whose father was affected will be affected
• daughters of carrier daughters have 50% chance of receiving gene
• never passed directly form father to son
Muscle membrane proteins

20
★
Morphologic Changes in
Progressive Muscular Dystrophy

1. Variation in fiber size

2. Increased numbers of internalized nuclei
3. Degeneration, necrosis, and phagocytosis of
muscle fibers
4. Regeneration of muscle fibers
5. Endomysial fibrosis and Fatty infiltration
fibrosis 심하고 polygonal 하지 않고 둥글둥글하다

22
 Pathology and immunofluorescence of DMD

< dystrophin 염색 결과 >

dystrophin은 기본적으로 membrane protein이기 때문에
정상적인 muscle에서는 막을 따라 염색이 나타남

Absence of dystrophin Reduced dystrophin

Normal
in DMD in BMD
 Mitochondrial
Mitochondrial Myopathy Myopathies

• Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and

stroke-like syndrome (MELAS)
• Myoclonic epilepsy and ragged-red fibers (MERRF)
• Kearns-Sayre syndrome (KSS)
• Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO)

• Onset < 20 modified gomori stain에서 빨갛게 덕지덕지 나타남

• Ragged red fibers – Modified Gomori trichrome stain
• Absence of the activity of cytochrome oxidase (COX)

24
Pathologic findings of mitochondrial myopathy

modified gomori stain에서

덕지덕지 빨갛게

25
★
Morphologic Changes in
Neurogenic (Denervation) Atrophy

• Reinnervation 한myopathy에서
신경이 끊기면 다른 신경이 지배를 한다
나온 regeneration 과 구별 !

• Fiber type grouping

• Small angulated atrophic myofibers
• Group atrophy
• Pyknotic nuclear clumps

이에 해당하는 조직 사진 하나씩 보자
Reinnervation, Fiber Type Grouping
& Group Atrophy
모두 인과 관계에 있다 : denervation > reinnervation > fiber type grouping > group atrophy, small angulated fibers

<fiber type grouping>

Type 1 fiber Type 2 fiber <normal>

Type 1 fiber axon이 reinnervation 하다 보니

Type 1 fiber의 dominance

*
<reinnervation> <group atrophy, small angulated fibers>

Type 2 fiber의 innervation이 끊긴 후(*) Type 1 fiber axon의 innervation 마저 끊기면

옆에 있던 Type 1 fiber의 axon이 reinnervation 아예 group atrophy, 반대쪽은 small angulated fibers
 Fiber Type Grouping
Type 1끼리, Type 2끼리 모여 있음

Type 1 fiber Type 2 fiber

 Neurogenic atrophy

A: normal, B: Fiber Type Grouping, C: Group atrophy

Atrophy: Small Angulated Myofiber
Atrophy: Small Angulated Myofiber
Group Atrophy
 Amyotrophic Lateral Sclerosis

• Lou Gehrig's Disease

 An incurable fatal neuromuscular disease characterized

by progressive muscle weakness, resulting in paralysis.
 The disease attacks nerve cells in the brain and spinal cord.
upper motor neruon 쪽 문제
 Motor neurons, which control the movement of voluntary
muscles, deteriorate and eventually die. motor neuron disease의 일종
 When the motor neurons die, the brain can no longer
initiate and control muscle movement.
 Because muscles no longer receive the messages they
need in order to function, they gradually weaken and
deteriorate.
 Amyotrophic Lateral Sclerosis
• The initial signs of ALS may vary.
• Symptoms include stiffness and increasing muscle weakness,
especially involving the hands and feet.
• The disease eventually affects speech, swallowing and breathing.
• Because ALS only attacks motor neurons that control the body's
voluntary muscles, patients' minds and senses are not impaired.
• Approximately 14 cases of ALS are diagnosed each day nationwide.
(worldwide: 328 every day; 120,000 each year)
• Most of those who develop the disease are between 40 and 70 years of
age.
• The average expected survival time for those suffering from ALS is
three to five years.
• At any given time, approximately 30,000 people in the United States are
living with the disease.
• The cause of ALS remains unclear, and no cure exists.
• While there is no drug to prevent or cure the disease, recent
breakthroughs have resulted in Rilutek, a drug that modestly slows the
progression of ALS.
 Spinal muscular atrophy (SMA)
선천적으로 muscle weakness가 나타남. 태어날 때부터 근육에 힘을 못씀

• Werdnig and Hoffman in 1890s “muscular dystrophy with

spinal cord findings”
• Second most common in pediatric neuromuscular disease
(1/6,000-10,000 live birth)
• Heterogeneous group of disorders characterized by
selective degeneration of anterior horn cells
• Muscle atrophy, muscle weakness, Floppy baby
• Hypotonia, decreased spontaneous activity,
decreased/absent DTR, no sensory loss, muscle
fasciculation
• Diaphragmatic breathing, pulmonary infection, respiratory
failure
Pathologic findings of SMA

43
★
Diseases of Skeletal Muscle
• Primary myopathy • Neurogenic Atrophy
(Denervation Atrophy)
– Progressive muscular
dystrophy – Anterior Horn Cell Disease
– Mitochondrial myopathy – Spinal muscular atrophy
– Inflammatory myopathy – Amyotrophic lateral sclerosis
– Endocrine myopathy
– Metabolic myopathy
– Congenital myopathy
 Motor Neuron Diseases
-Amyotrophic Lateral Sclerosis-

Jung-Joon Sung MD, PhD

Professor & Director of Neuromuscular division
Department of Neurology
Seoul National University College of Medicine
Seoul National University Hospital
 Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) 굉장히 치명적인 병이다

기본적으로 neurodegeneratvie
1. Neurodegenerative disease characterized by selective death of
upper and lower motor neurons. upper와 lower과 모두 죽음
2. Late onset (typically 50-70 years), rapidly Upper motor
progressing to death within one to five year neurons
after onset (respiratory muscle paralysis).
3. Skeletal muscle atrophy and paralysis due to
denervation.
4. Most incidences are sporadic, but 10% are inherited.
5. Prevalence: 6 / 100,000 population.
2,000 – 3,000 patients in Korea, Lou Gehrig (1903-1941)

Motality rate: 1 / every 500-1000 death

6. Primary cause of motor neuron death is unknown.

Lower motor
neurons

Cajal, 1899
Dr. Stephen Hawking(1942- )
Primary Motor Pathway

upper motor neuron

UMN

lower motor neuron

LMN
Lower Motor Neurons Degeneration
LMN degeneration에 따른 muscular atrophy
 Amyotrophic Lateral Sclerosis

pyramidal tract이 내려오는 곳

Lateral sclerosis: degeneration

of upper motor neurons +
gliosis Amyotrophic: degeneration of
lower motor neurons 이로 인한 atrophy
Motor Neuron Diseases

• Amytorphic lateral sclerosis (ALS) UMN + LMN

• Progressive muscular atrophy (PMA) LMN

• Primary lateral sclerosis (PLS) UMN

• Progressive bulbar palsy (PBP)

• Spinal muscular atrophy (SMA) gene mutation에 의해 생기는 소아 질환

• Spinobulbar muscular atrophy (SBMA)

• Benign focal amyotrophy (BFA)
Diagnosis

원인을 모르기 때문에 전적으로 P/E에 의존

• Neurological examination: mainly

• Laboratory exam
나머지는 배제진단 - 원인이 없음을 진단해야 하므로 !!

• Nerve conduction study/Electromyogram

• Muscle Biopsy
• Imagings
 Lower Motor Neuron and Upper Motor Neuron Signs
in Four CNS Regions

3개 이상 영역에서 문제가 있으면 definite ALS

Brainstem Cervical Thoracic Lumbosacral

Lower motor jaw, face, neck, arm, back, back, abdomen,
neuron signs palate, hand, abdomen leg, foot
weakness, tongue, diaphragm
atrophy, larynx
fasciculations

Upper motor clonic jaw clonic DTR's loss of superficial clonic DTR's -
neuron signs gag reflex Hoffman reflex abdominal reflexes extensor plantar
pathologic spread exaggerated snout pathologic DTR's pathologic DTR's response
of reflexes, clonus, reflex spastic tone spastic tone pathologic DTR's
etc. 특히 DTR pseudobulbar spastic tone
features preserved reflex in
forced yawning weak wasted limb preserved reflex in
pathologic DTR's weak wasted limb
spastic tone

http://www.wfnals.org/guidelines/
El Escorial diagnostic criteria

가정간호사회 10. 28. 2010

http://www.wfnals.org/guidelines/
Needle EMG 3. Reduced
interference
pattern

2. Giant MUP
Amp>5mV

1. Fibrillation and
positive sharp
wave
+ Fasciculation potential
 Muscle Biopsy:
Denervation Atrophy
neurogenic myopathy의 양상을 나타냄

• Angulated atrophic
fibers
• Group atrophy
• Target fibers
• Nuclear clumps
• Fiber-type grouping :
fiber type grouping

denervation &
reinnervation
Symptoms

• 전신적 근육위약에 의한 운동능력 상실

• 말하기-구음증애
• 삼키기-연하장애
• 호흡 인공호흡기 필수
• 사지의 운동 기능 약화

• 이차적 증상 요런 게 삶의 질에 크게 문제가 됨

• 통증, 우울, 수면장애, 피로, 변비, 근육경련, 강직,

타액과다, 감정불안정
Pathogenic Mechanisms of ALS

• Unclear etiology

• Most plausible hypotheses

of mechanisms 기본적으로 Alzheimer나 Parkinson과 거의 비슷하다
=> 같은 neurodegenerative 이기 때문

- glutamate-mediated excitotoxicity
- oxidative stress
- proteosomal dysfunction
- protein misfolding and accumulation Julien. Nat Neurosci 2007

- axonal transport abnormalities

- mitochondrial dysfunction
- glial activation with a micro-inflammatory process
- aberrant neurotrophic/growth factor signaling
 Genetics of ALS (2011)
Notation Inheritance Chromosome Gene Clinical features
Genes identified
ALS1 AD 21q22 SOD1 (1993) Typical ALS (adult)
동양에서 m/c
20% of familial ALS
ALS2 AR 2q33 ALS2 （Alsin) (2001) Infantile onset
ALS4 AD 9q34 senetaxin(DNA/RNA helicase)(2004) Juvenile onset
ALS5 AR 15q21 Spatacsin (Allelic with SPG11)(2010) Juvenile onset
ALS6 AD 16q12 FUS/TLS (Fused in Sacroma, 2009) Typical ALS
ALS8 (Brazil) AD 20q13.3 VAPB Heterogenous
ALS9 (Irish &Scottish) AD 14q11 Angiogenin (2006) Typical ALS (adult)
ALS10 AD 1p36.22 TDP-43 (2008) Typical ALS (adult)
ALS11 AR 6q21 FIG4 (2009)
Progressive LMN AD 2p13 Dynactin p150 subunit (2003) adult onset, slow progression
vocal cord paralysis?
ALS12 AR, AD 10p14-15 Optineurin (OPTN) (2010) Adult onset
ALS13 AD 12q24 Ataxin-2 (2010) Susceptible gene (27-39Q)
ALS14 AD 9p13 VCP (2010)
ALS15 XD Xp11 UBQLN2 (2011) with or without FTD
FTD-ALS AD 9p21 C9Orf72 (2011) Non-coding hexanucleotide
repeat expansion
ALS16 AR 9p13.3 Sigma1R (2011) Juvenile ALS (Saudi Arabia)
ALS17 AD? 3p11.12 CHMP2B (2006, 2010) LMN dominant
ALS18 AD 17p13.2 PFN1(profilin 1, 2012)
ALS는 대부분 sporadic - 그러나 유전적 요인도 있다
Loci identified ○ SOD1 : toxic gain of function
ALS3 (French) AD 18q21 ? ○ TDP43 : RNA 문제 ALS
Typical
ALS7 (single family) AD 20p13 close to ALS7 ○ C9orf72 : hexanucleotide
Typical ALS repeat
SOD1 mutations provoke disease through gain of toxic
property, not loss of activity

SOD1 (Cu/Zn Superoxide dismutase) Evidence against “Loss of

1. Cu, Zn binding enzyme to convert
superoxide( O2- ) to hydrogen peroxide.
２．Soluble homodimer (153 amino acids)
３．Dominant mutations in SOD1 are
causative for 20% of familial ALS (1993).
toxic gain of function 이라는 것이 중요 !!
SOD1 homodimer
glutathione peroxidase
2 H+ + 2O2- H2O2
+O2
SOD-Cu1+ SOD-Cu2+
function” hypothesis
１．No reports for null mutation
２．Some disease-causing mutations
retain full enzymatic activity
３．SOD1-/- mice do not develop
motor neuron disease.
Evidence support “gain of toxic
properties” hypothesis
4. Expression of mutant SOD1 in mice
does produce progressive motor
neuron disease regardless of SOD1
activity.
Gurney et al (1994)
catalase Wong et al (1995)
Bruijn et al (1997)
H2O Jonsson et al (2004)
and many reports
 Protein aggregation & Prion-like propagation
기본적으로 degenerative disease의 aggregate 들은 prion-like 한 성질이 있어서 propagation이 된다 (PD에서도 α-synuclein의 gut-to-brain propagation)
TDP-43 Pathology FTLD에서 문제가 되는 놈

RNA 쪽에 문제가 생기는구나

C9orf72 mutaton pathology (hexanucleotide repeats)
치료는?

• 원인에 대한 치료 현재까지 이건 불가능

• 증상에 대한 치료
결국 이런 것들에 초점을 맞춤

• 삶의 질을 향상시키기 위한 치료
Multicentre, randomised clinical trials (RCTs) for disease-
modifying drugs
Stem Cells Therapy

줄기세포가 신경세포로 분화해서 degeneration 된 신경세포를 대체할 것

-> 잘 안된다
운동신경원질환 줄기세포 치료제 현황 대부분 실패

임상 시험 면역억제제 환자
줄기세포 주입부위 결과 Reference
단계 사용 수

자가 골수유래
중간엽줄기세포
I 흉수(T4-6)실질내이식 사용하지 않음 9 안전성 확인 Mazzini et al. ,
2003,2006,2008,2012

자가 골수유래
중간엽줄기세포
I 흉수(T7-9)실질내이식 사용하지 않음 10 MRI 차이 없음 Mazzini et al. ,
2010, 2012

태아 후각초성
세포
대조 예비연구 양측 방사관 사용하지 않음 15 ALSFRS 점수 차이 없음 Huang et al. ,2008

단일기관 전신방사선조사 후 Tacrolimus

자가 조혈줄기세포
예비 연구 정맥주사 methotrexate
6 효용성 없음 Appel et al. ,2008

Autologous blood 단일기관

purified CD133(+) 예비 연구
전두엽 운동피질 사용하지 않음 10 부작용 없음 Martinez et al. ,2009

C3-4 경추수준의
자가 골수유래 단일기관
조혈모세포 예비 연구
뇌척수액을 통한 사용하지 않음 13 부작용 없음 Deda et al. ,2009
실질내이식

자가 골수유래 공개 단일군
조혈모세포 I 상 시험
흉수(T3-4)실질내이식 사용하지 않음 11 안전성 확인 Blanquer et al. ,2012

I/II 상 공개-
자가 골수유래
중간엽줄기세포
안정성 경막내 및 정맥 투여 사용하지 않음 19 ALSFRS 점수 차이 없음 Karussis et al. ,2010
임상시험
Basiliximab
인간 척수유래 임상 시험 Prednisolone
줄기세포 I 단계
요수 실질내이식 Tacrolimus
12 효용성 없음 Glass et al. ,2012

Mycophenolate
원인에 대한 치료
For ALS
Product Approval Date Mechanism Therapeutic Effect
Riluzole (Rilutek) 1995 (US) Anti-glutamate Not curative
Edaravone (Radicut) 2017 (US) Anti-oxidant Not curative
BM-MSC
2014 (Korea) ?Anti-inflammatory Not curative
(Neuronata-R)
ASO for mSOD1 Phase 1, 2
Lowering mSOD1 Theretically curative
(promising)

Other MND (spinal muscular atrophy)

Product Approval Date Mechanism Therapeutic Effect
Nusinersen
2016 (US) ASO (SMN2 -> SMN1) Partially curative
(Spinraza) 하나에 24억
증상에 대한 치료
Symptom Therapy options

Sialorrhea transdermal scopolamine 1.5 mg, change every third day

amitriptyline, 25–75 mg/d
atropine drops 1% sublingually, 3–4 times/d
botulinum toxin B injections in parotid or submandibular gland
Tenacious bron humidification of air / increased intake of fluids
chial secretions manual-assisted cough
mechanical insufflator-exsufflator devices / home suction devic
es
N-acetylcysteine 200 mg, 1–3 times/d
nebulizers with saline / bronchodilatators / mucolytics
Spasticity physiotherapy
baclofen, starting with 5 mg/d, increase slowly
tizanidine, starting with 2 mg/d, increase slowly
patients with extrapyramidal involvement: L-Dopa, 100–200 mg/d
Muscle cramps mexiletine, 300 mg/d
UMN 쪽 문제일듯
quinine, 200–400 mg/d
physiotherapy
증상에 대한 치료

Symptom Therapy options

Pseudobulbar e Dextromethorphan and Quinidine combination (Neudexta)

motional lability SSRI (e.g. citalopram) 20–40 mg/d
amitriptyline, 25–75 mg/d
Depression SSRI (e.g. citalopram) 20–40 mg/d
amitriptyline, 25–75 mg/d
mirtazapine, 15–30 mg/d
Anxiety Oral or sublingual lorazepam, 0.5–1 mg, 1–3 times/d
Insomnia amitriptyline, 25–75 mg/d
zopiclone, 3.75–7.5 mg
zolpidem, 5–10 mg
Pain NSAID and opioids according to WHO analgesic ladder
Only Efficacious in Prolonging Survival in ALS

• Rilutek
• Multidisciplinary team care
• Mechanical ventilation
• Gastrostomy tubes
Treatment is not Cure.
꼭 cure만이 treatment가 아니다 !!
Brain-computer interface와 같은 Neuroprosthetic device도 treatment가 될 수 있다
Neuroprosthesis

 Eyecan
(https://www.youtube.com/watch?v=FodS9FNQs
Os)

 Brain-Computer Interface
BCI
Can Do Anything!
Summary

• El Escorial diagnostic criteria를

이해한다.

• ALS에서의 근전도 및 조직검사 소견을

이해한다.
Neuromuscular Junction Disorder
& Myopathy

신경과 홍윤호
• 이전에 건강하던 37세 여성이 2개월 전부터
시작된 안검하수(ptosis)와 복시(diplopia)로 병원에
왔다.

• 한 달 전부터는 의자에서 일어나거나 계단을 오르는

것이 힘들어졌으며, 머리를 빗거나 빨래를 할 때도
예전에 비해 힘이 떨어진 듯하였다.

• 쉬면 좀 나아지고, 오전에 비해 오후에 더 힘이 빠진

exertional weakness fluctuation
듯 하였다.
Myasthenia gravis 의심
Gower's sign
- Duchenne 의심
 Axon terminal

End plate
 AP가 nerve terminal에 도달하면 VGCC가 열려서 vesicle이 release가 된다

Acetycholine
(Ach)
Lambert-Eaton

Voltage-gated calcium Acetylcholine receptor

channel (VGCC) (ligand-gated cation
channel)
Myasthenia gravis
신경근육접합부 질환
Neuromuscular junction disorders

• 중증근무력증(Myathenia gravis) AChR

• 렘버트-이튼 근무력증후군(Lambert-
Eaton myasthenic syndrome) VGCC
Antibody-mediated organ-specific NMJ에서만 나타남

autoimmune disease
 Myasthenia gravis 에서

How AutoAb to AChR

impair NMJ transmission?

1. Functional blockade
2. Antigenic modulation
3. Complement binding
and activation at
endplate
 How AutoAb to AChR
impair NMJ transmission?

1. Functional blockade
2. Antigenic modulation
3. Complement binding and
activation at endplate
 How AutoAb to AChR
impair NMJ transmission?
1. Functional blockade
2. Antigenic modulation
3. Complement binding and activation at
endplate complement activation 이 중요 !!

MAC에 의한 destruction이 되면 fold 구조가 평평하게 변함

Pathophysiology of
MG:
Electrophysiological
aspect
 safety factor가 낮다

원래 반복 운동이 되면 ACh depletion에 의해 EPP가 줄어들게 되는데, 정상적으로 EPP는 safety factor가 있어 threshold를 넘게 된다.
그러나 MG에서는 safety factor가 낮아져 있기 때문에 threshold 아래로 떨어지는 fiber들이 생기면서 muscle weakness가 생기게 된다
Pathophysiology of MG
보다 근본적인 문제는
autoAb가 만들어지는 데 있다
Etiology

Pathogenesis (afferent)

Antibodies

Pathogenesis (efferent)
Thymus

Self tolerance

negative selection: auto-Ag에 강하게 반응하는 Ab를 제거하는 과정

여기에 문제가 생기면 myasthenia gravis
Thymus in MG
Thymoma는 MG와 꽤나 관련이 있다
Thymoma in 10-15% of MG patients
MG in 30-40% of thymoma patients

병리학적 현상
Thymic follicular hyperplasia in 60-
70% of MG patients

Thymectomy
improves clinical
outcomes even in
nonthymomatous
MG
Thymoma가 없어도 Thymectomy는 치료 효과가 있다
 중증근무력증의 진단

반복 운동에 의해 weakness가 나타난다

• 특징적인 임상 증상: 활동성 근위약(exertional weakness)
• 안구근(ptosis/diplopia), 사지 및 몸통(limb and/or axial muscle), 안면,
저작, 구음, 연하(facial expression, mastication, speech and swallowing),
호흡(respiratory difficulty)

• 자가항체(Auto-antibodies)
• 전기생리학적 검사
• 반복신경자극검사(Repetitive nerve stimulation test)
• 단일섬유근전도(Single fiber EMG)
• 약물검사
• Edrophonium (Tensilon) or Neostigmine test
AChE inhibitor => 얘를 투여했을 때 힘이 증가하면 진단
반복신경자극 검사
(Repetitive nerve stimulation test)
정상적으로 반복적인 자극에 의해 EPP가 줄어든다
그러나 safety factor가 있어서 괜찮다
Decremental response <-> incremental response를 보이는
Lambert-Eaton

Endplate potential

Compound muscle action potentials

myasthenia
` gravis에서는 safety factor가 줄어들어 있어서
반복적인 자극이 있으면 금방 threshold 아래로 떨어진다

A: Normal
B: MG
Acetylcholinesterase
inhibitors 얘를 진단적 목적으로 쓴다(Neostigmine 등)
-> 증상이 개선된다면, NMJ disorder라고 생각할 수 있다
(AChEI)

Ach recycling
 • Anticholinesterase inhibitors Neostigmine
진단적 목적으로도 씀
등

• Corticosteroid
• Immunosuppressive agents
autoimmune ds. 이므로
• azathioprine, mycophenolate
Treatment mofetil, cyclosporin
• Biologics complement가 병태생리에 중요하기 때문

for MG • Eculizumab (C5 inhibitor),

rituximab (CD19) auto-Ab 만드는 B cell target

myasthenic crisis에서
• Plasmapheresis 혈장분리교환술

• Intravenous Immunoglobulin (IVIG)

• Thymectomy Thymoma 없어도 효과 좋음
 Lambert-Eaton
incremental response to
myasthenic syndrome
high frequency stimulation
(LEMS)
• Antibodies against presynaptic
calcium channels VGCC
• Decreased Ach release
• ~50% of patients associated with
malignancy (particularly, small cell
lung cancer) paraneoplastic 하다; 특히 SCLC
항상 LEMS로 진단되면 SCLC 여부를 확인한다
• Remarkably incremental response
to high frequency repetitive nerve
stimulation
high frequency 자극을 하면 문제가 있던 Ca ch.도 depol을 일으킴
=> incremental response를 보임
<-> myasthenia gravis에서는 반복 자극에 의해 weakness가 나타남
요약(I)
• 신경근육접합부는 운동신경말단과 종말판으로
이루어진 시냅스로 운동신경말단에서 분비된
아세틸콜린이 종말판의 수용체에 결합하여 근세포의
탈분극을 유도한다.

• 자가면역 중증근무력증에서 아세틸콜린 수용체에 대한

자가항체는 보체 활성화 등을 통해 효율적인 신경근육
신호전달 과정을 방해하여 근위약을 일으킨다.
Myopathy
근육질환의 원인적 분류
(Etiological classification of myopathies)

◆유전성(Hereditary) 훨씬 많다; 원인 유전자가 잘 알려져 있다

▪ 근이양증(Muscular Dystrophy) m/c

▪ 선천성 근병증(Congenital myopathy)

▪ 대사성 근병증(Metabolic myopathy)
▪ 미토콘드리아 근병증(Mitochondrial myopathy)
▪ 이온 채널 질환(Ion channel disorders)

◆후천성(Acquired)
▪ 염증성 근병증(Inflammatory myositis) m/c

▪ 내분비(Endocrine) Thyroid/Adrenal 문제

▪ 약물, 독소 유발(Drug, toxin-induced)

▪ 감염(infectious)
근이양증(Muscular
dystrophies)
영양이 부족한 것같은 병리 소견

유전적 원인/진행성
근변성(병리 소견)
혈액 근육 효소 수치 (Creatine
kinase) 상승
근본적인 치료가 현재까지 없음
Duchenne muscular
dystrophy (DMD)
• X-linked recessive 전부 남자아이
• Dystrophin 단백질 결손에 의한 진행
성 근육 변성
• 생후 12-18개월 경 진단 일어서질 못하니까

• 심근기능 장애, 지능 장애 동반
• 20대 사망(심부전과 호흡 부전)
어릴 때 나타나서 20대 넘어가면 사망한다
 Dystrophin
Glycoprotein
Complex (DGC)
기본적으로 membrane protein
Dystrophin staining in DMD/BMD patients

Dystrophin IHC (DMD)

Normal absence of reduced

dystrophin dystrophin
in DMD in BMD
Becker
Genetic mutation
in DMD
• DMD is the largest gene in the human
genome
• ~2.5 Million base pairs
• 79 exons / ~14 Kb cDNA

대개 deletion

frameshift mutation

deletion에 의해 frameshift mutation이 일어나면 dystrophin 단백질이 만들어지지 않는다

 Duchenne에 대한 potential therapy

Antisense
oligonucleotides (ASO)-
mediated exon skipping

• ssDNA with chemical modification

to increase resistance to degradation,
improve intracellular uptake, and
promote binding to target RNA

Antisense oligonucleotide에 의해 exon skipping이 일어난다

그 결과 frameshift를 피할 수 있어 functional dystrophin이 만들어진다

Limb girdle muscular dystrophy (LGMD)
• 상염색체 열성 또는 우성 (또는 산발성)
• 발병연령 10-20대
• 비교적 양성 경과 Duchenne에 비해 상대적으로; 실제로 활동하기 어려움
• 견갑근 및 요대근 등 근위부에 근위축
• 혈청 CK는 중등도로 상승
Muscular Dystrophies according to Muscle Membrane Proteins
여러 membrane protein이 있고 각각에 돌연변이가 생기면 muscular dystrophy가 발생한다
Myotonic Dystrophy Myotonia: muscle relaxation disorder
- relaxation도 에너지를 쓰는 active한 과정인데, 여기에 문제가 생김

Autosomal Dominant
CAG repeats expansion in 3’ UTR of DMPK1
Multi-system Disorders
• Skeletal & smooth muscles; weakness, myotonia
• Eye; cataract, ptosis, weakness of EOM
• Heart ; varying degree conduction defects sudden death의 원인

• Endocrine system ; glucose intolerance, hyperinsulinism

• Central nervous system; intellectual impairment, hypersomnia
• Others : premature balding

SNUCH
Myotonia: muscle relaxation
abnormality
Percussion myotonia
Facioscapulohumeral muscular
dystrophy (FSHD)
• 상염색체 우성 유전, 드물게 열성 유전
• 발병시기 주로 사춘기
• 대개 최초로 얼굴 및 견갑 상완의 근육을 침범
• 상지대의 근력 저하로 익상 견갑 (scapular winging)
• 혈청 CK는 정상 또는 경도의 상승 congenital muscular dystrophy는 아예 정상으로 돌아옴

• 유전 진단: Deletion (D4Z4 repeat in Chr4q)

facial muscle dystrophy
- 눈을 꽉 감지 못함

scapulohumeral muscle dystrophy

- scapular winging
선천성 근이양증 (Congenital Muscular Dystrophy)
상염색체 열성, 댜양한 질환군
공통 증상: 출생 시 또는 영아기부터 시작되는 근위약
조기 관절 구축
조기 호흡근 부전
혈청 CK: 경도의 상승 (만 2세까지), 그 이후 정상화
↔ 보통 muscular dystrophy 등의 myopathy에서는 CK 수치가 올라간다
병리소견: Dystrophic features congenital 하게 dystrophy가 있으면 완전 애기 때부터 문제가 있었기 때문에 CK가 올라갔다가 정상화되는듯
초기부터 Perimyseal and endomyseal fibrosis 뚜렷
Normal dystrophin expression dystrophin이 아니라 alpha-dystroglycan이 문제 !!
선천성 근이양증(CMD)의 분류 mental retardation의 여부에 따라 나뉜다
1. CMD without significant mental retardation
2. CMD with severe mental retardation
• Fukuyama CMD
• Muscle – Eye – Brain syndrome
• Walker-Warburg syndrome
• Others: CMD with cerebellar hypoplasia, CMD with pachgyria, etc.

Defect in glycosylation of
alpha-dystroglycan
기본적으로 heavy glycosylation이 돼 있는데
요녀석이 hypoglycosylation 돼서 발생
선천성 근병증 (Congenital Myopathies)

• 임상적으로 유사 Duchenne과 달리 non-progressive 하다 !!

근력저하, 운동발달 지연, 근위축, 심부건반사
저하 ↔ 보통 myopathy에서 DTR은 크게 변화x

• 형태학적 특성에 따라 분류
Central core disease
Nemaline myopathy (rod myopathy)
Myotubular (centronuclear) myopathy
Congenital fiber type disproportion (CFTD)
선천성 근병증 (Congenital Myopathies)
Inflammatory Myopathies
• Polymyositis (PM), Dermatomyositis (DM)
• Autoimmune necrotizing myopathy (ANM)
• Inclusion body myositis (IBM)
Metabolic Myopathies
• Glycogen storage disease (ex. Pompe disease, McArdle disease, etc)
얘는 치료제가 있다
• Lipid storage disease

Mitochondrial Myopathies
• Progressive external opthalmoplegia (PEO)
• MELAS (Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Strokelike Episodes)
• MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers)

Ion Channel Disorders

• Hypokalemic periodic paralysis
• Hyperkalemic periodic paralysis
• Paramyotonia congenita
• Myotonia congenita
요약(II)
• 근육질환은 원인에 따라 유전성과 후천성으로 분류할
수 있고, 유전성 근육질환은 근위약의 분포 및 원인
유전자에 따라 세분된다.
• 근육질환의 임상양상은 질환 분류에 따라 성과 연령,
중증도와 진행, 근위약과 근위축의 분포, 근이완 장애,
동반 증상 등 다양하다.
• 근육질환의 진단은 특징적인 임상 양상과
근효소(creatine kinase) 수치의 증가, 병리, 유전자
검사로 이루어진다.
 CBL1: 신경근육질환(pf.박경석)
- 교육관 401호

안녕하세요. 이번 CBL1 신경근육질환 교육관 401호 필기를 맡은 이경훈입니다.

어찌된 영문인지 이 파트의 작년 필기가 드라이브에 없어서 믿음의 주유아하 정리본을 확인해본 결과(선배님 감사합니다.),
21, 22년 모두 교수님도 동일, 증례도 동일했습니다. 심지어 족보 역시 완벽하게 똑같은 두 문제가 2년 연속 출제되었습니다.
(case 1은 피부근염dermatomyositis, case 2는 compressive radial neuropathy)
하지만 올해 증례가 모두 바뀌어서 족보는 믿을만하지 않을 것 같습니다.

저희 분반에서는 박경석 교수님께서 강의해주셨고,

아직 모든 수업을 듣고 CBL을 진행하는 것이 아니기 때문에 먼저 접근하는 algorithm을 간단하게 알려주신 뒤 간략하게 정리하는
식으로 수업을 진행하셨습니다.
초반에 교수님께서 정리해주신 내용을 2p에 정리했습니다. 끝까지 6p밖에 안되니 "2p"와 "빨간 글씨"만이라도 간단하게 읽어보시는
것을 추천드립니다.

기본적인 필기는 보라색, 필기자의 첨언은 회색, 중요해 보이는 필기는 빨간색으로 표기했습니다.

필기에 오류가 있거나 문의 사항이 있다면 카카오톡 이경훈, 혹은 010-3228-9931로 연락주시면 감사드리겠습니다.

중요 스탬프는 여러분들을 존경하는 마음을 담아 열광파댕이로 준비했는데 쓸 일이 없었네요..ㅎㅎ

다들 환절기에 감기 조심하시고 즐거운 주말 보내세요~

원래 CBL은 2~3년을 주기로 바꿨는데 이제는 의대에서 매년(!) 바꾸라고 했다..!
그래서 이번 case는 짬 순으로 제일 젊은 교수님이 내신 거고 그래서 좀 어려운 case라고 하셨습니다.

교수님의 칠판 판서 1
NM disorder의 개념을 잡아주겠다.신경학적인 병 전체에서의 approach.

UMN: brain -> brain stem -> spinal cord까지

LMN: anterior horn cell -> Peripheral nerve -> Neuromuscular junction -> muscle까지

1. 우선 문제위치가 UMN이냐 LMN이냐를 먼저 보면 도움이 된다.

by DTR, toe sign, babinski sign ... reflex들
1) UMN이면 DTR이 올라간다.
2) LMN이면 DTR이 감소 or 유지

오늘 CBL 에서 진행되는 모든 case는 일단 LMN에 문제가 생긴 경우이다.

2. LMN의 각 부위에 문제가 생겼을 경우 특징을 정리한 표. 교수님의 칠판 판서 2

ex) Anterior horn cell이 침범이 되면 Motor symptom이 있고. sensory symptom은 없고 DTR 감소하고 왼쪽 오른쪽 대칭,
exertional weakness
*밑에 NMJ와 Muscle 둘이 비슷한데 NMJ는 fluctuation이 있다. fatigue phenomenon. 자고 일어나면 괜찮은데 계속 쓰면
weakness. 이런 현상이 바로 근무력증. 근무력증myasthenia의 정의 자체가 이렇게 "기복이 있는" weakness다.
그래서 학생한테 문제를 낼 땐 이렇듯 아주 전형적인 case를 줄것.
 증례 1: Dermatomyositis
Motor Symptom (+)

Fluctuation 없음

Sensory Symptom (-)

DTR 유지

대칭
1) UMN? LMN?
: DTR이 유지되었으므로 LMN. 그중
특히 NMJ or muscle의 문제

답은 muscle의 문제 = Myopathy.
문제는 위의 표에 따르면 NMJ와 muscle의 문제 둘 다 가능하다는 건데(표가 똑같으니까)
NMJ 문제일 경우 증상에 fluctuation이 있다. 아침에 자고 일어나면 괜찮았다가 운동을 좀 하다보면 weakness가 온다던지, 좀
쉬면 호전되었다던지 하는 일주기 변동/fatigue phenomenon에 대한 설명이 있어야 한다. 학생 수준에선 이런 전형적인 설명을
준다. 게다가 중증 근무력증Myasthenia Gravis의 경우 diplopia, ptosis와 같은 증상이 흔한데 그에 대한 설명도 없다.
= MG를 배제하라. 따라서 Myopathy.
 답: 3, 4, 5, 6, 7
UMN 문제가 아니니까 1, 2는 불필요

muscle disease라 그러면 당연히 3) NCS, 4) EMG, 5) CK 해야 하고

이중에서 Dermatomyositis인지 Autoimmune necrotizing myopathy인지 등등을 감별하려면 6) Bx도 필요함.

근데 이 환자는 피부 병변이 있다. = 전형적인 Dermatomyositis

근데 7) Chest CT는 왜 필요할까?

muscle 문제도 신경과에서 보긴 하지만 애초에 muscle은 mesoderm이라 ectoderm origin인 신경과 다르다. 따라서 muscle의
문제 = connective tissue 등에 다른 질환이 있을 수 있다. 그래서 류마티스 내과에서도 myopathy를 본다.
Inflammatory myopathy는 다른 rheumatologic ds와 overlap되는 경우가 있다. = overlap syndrome
쇼그렌, 류마티스 관절염과 같이 오는 경우가 있다. 여기에는 Interstitial Lung Disease도 포함된다.

그래서 찍어야 함. 호흡과 긴밀하게 연관되어 있어서. 아니면 (흔하진 않지만) muscle ds가 심해져도 dyspnea가 올 수 있다. 이런
것과 감별을 위해서라도 chest CT는 꼭 찍어야 한다.
 문제 시작 전 교수님의 Hint 증례 2: ALS(의 시작 즈음)
다음은 더 어렵다. 아마 전공의도 못 맞출 것.

Motor Symptom (+)

DTR (다소) 증가?

= UMN

일단 답은 motor neuron ds. AHC"만" 침범하면 LMN ds이 맞지만 UMN과 LMN을 동시에 침범할 수 있는데 정도에 따라 Type이
나뉜다. 이렇게 같이 침범하는 대표적인 질환이 ALS. 그래서 AHC에 문제가 있어도 UMN과 같이 침범되면 DTR가 커질 수 있다.

그런데 이 문제의 특징. Atrophy가 엄지에서는 강하게 오는데, 새끼는 약하게 왔다. 근데 각각을 관장하는 Median nerve, Ulnar
nerve는 둘 다 C8, T1으로 Root도 같다. 그래서 Root 문제든 peripheral 문제이든 atrophy는 동일하게 와야 합리적이다. 그런데!
ALS 초기에 왜그런진 잘 모르는데(..!) 엄지는 많이 침범되는데 새끼는 침범이 잘 안된다.(이를 Split hand sign이라 한다.) 그걸
굳이 case로 만든 것(...교수님도 웃으셨음) 게다가 DTR이 약간 올라가 있(UMN 침범)으니 Peripheral에 문제가 있는 ulnar
neuropathy / radiculopathy / plexopathy는 배제됨.
그래서 이건 Motor Neuron ds 중에서 ALS의 시작 쯔음일 거라고 생각할 수 있음

다른 감별진단은?
예를 들어 ulnar neuropathy도 되고, C8, T1 쪽 root의 radiculopathy도 감별되어야 하고.
그런데 여기선 DTR가 항진 되었으니 UMN도 있고, Atrophy가 심하게 왔으니 LMN도 있다.(UMN만으로는 atrophy가 심하게 오지
않는다)
그런데 UMN, LMN 둘 다 침범 가능한 다른 대표적인게 Cervical 쪽의 spondylotic(척추) myelopathy (cervical cord가 눌린
compressive myelopathy)목디스크면 UMN sign과 root 손상이 같이 나타날 수 있다. 요런 것들은 MRI로 감별 !!
 cervical 쪽의 compressive myelopathy 를 보려면 필요
NCS, EMG, cervical imaging(C-spine MRI, CT)을 해야함.
brain imaging은 우선순위에서 밀림. brain은 순수하게 UMN이니까 brain이 문제라면 증례처럼 atrophy가 심하게 올 순 없음.

그래도 족보는 족보!