Inovace studijního programu Farmacie

na Farmaceutické fakultě Univerzity Karlovy

CZ.1.07./2.2.00/28.0194

OČNÍ PŘÍPRAVKY (OCULARIA, OPHTHALMICA)

Zdeňka Šklubalová
Souhrn
Oční přípravky jsou sterilní přípravky určené k aplikaci na oční bulvu, na spojivku nebo ke vložení do
spojivkového vaku. Uchovávají se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech. Využívají se k
léčbě vnějšího oka a přední části vnitřního oka. Terapie zadních segmentů obtížná.

KATEGORIE OČNÍCH PŘÍPRAVKŮ

Oční kapky (Oculoguttae; collyria)
jsou sterilní vodné (olejové) roztoky a suspenze, příp. emulze. Obal umožňuje dávkování (vkapávání
do oka). Roztoky jsou čiré, bez cizorodých částic, Suspenze mají snadno roztřepatelný a dostatečně
stabilní sediment (správné dávkování).
Oční vody (Aquae ophthalmicae; lotiones) jsou sterilní vodné, izotonické a izoacidní roztoky.
Používají se pro mytí, koupele nebo obklady.
Prášky pro oční kapky a oční vody (Pulveres pro oculoguttis et aquis ophthalmicis) jsou sterilní
prášky pro přípravu roztoku nebo suspenze. Obsahuji pomocné látky k usnadnění rozpouštění nebo
dispergace, proti shlukování.
Polotuhé oční přípravky (Ocularia semisolida; oculenta) jsou sterilní masti, krémy nebo gely k
aplikaci na spojivku nebo víčko. Léčivá látka je rozpuštěná nebo dispergovaná (suspendovaná) ve
vhodném základu. Jsou baleny ve sterilních stlačitelných tubách se sterilním aplikátorem.
Oční inzerty (Oculoinserta; lamelae) jsou sterilní tuhé nebo polotuhé přípravky ke vkládání do
spojivkového vaku pro dosažení lokálního účinku na oko. Jejich rozměr a tvar je přizpůsoben aplikaci.
Jsou tvořeny zásobníkem léčiva v matrici nebo s řídící membránou a uvolňují léčivo po stanovenou
dobu. Jsou baleny jednotlivě ve sterilním obalu, na kterém je uveden celkový obsah léčiva a dávka
uvolněná za čas.

POŽADAVKY NA OČNÍ PŘÍPRAVKY

1) Sterilita
Přípravky vyhovují zkoušce na sterilitu. Hlavním problémem je riziko kontaminace Pseudomonas
aeruginosa

 aerobní Gram-negativní mikroorganismus

 široký výskyt
 optimální růst při 37°C
 vysoká oční patogenita (ulcerace rohovky)
 vysoká odolnost k působení tepla a antibiotik
 odolný vůči většině protimikrobních přísad v tolerovaných koncentracích

1
2) Mikrobiální nezávadnost
Po otevření obalu je nutné zajistit mikrobiální nezávadnost.
Přípravky v jednodávkových obalech

 neobsahují protimikrobní přísady

 určeny k jednorázové aplikaci
Přípravky ve vícedávkových obalech
 musí obsahovat vhodné protimikrobní přísady k zábraně sekundární kontaminace.
Použitá protimikrobní přísada je uvedena na obalu.
 nebo jsou opatřeny jinou účinnou zábranou průniku MIO do přípravku (obaly COMOD®,
ABAK®)
Použité protimikrobní látky vyhovují zkoušce Účinnost protimikrobních konzervačních látek (5.1.4)
Účinek nastává za 1-3 hodiny (kinetika destrukce MIO)!
Logaritmické snížení počtu zárodků
6h 24 h 7d 14 d 28 d
A 2 3 - - žádné
Bakterie
B - 1 3 - nezvýšen

Účinnost protimikrobních látek je ovlivněna řadou faktorů (koncentrace, pH, teplota, interakce s
pomocnými látkami, adsorpce na obal)  test účinnosti v kompletním složení přípravku.
Kombinace látek navzájem nebo s EDTA zvyšuje protimikrobní aktivitu. Používají se:
a) quaty – benzalkonium-chlorid 0,01%, cetrimid, Polyquad®
b) sloučeniny rtuti - fenylrtuťnaté soli 0,002%, thiomersal
c) chlorhexidin
d) Purite®
e) alkoholy - benzylalkohol, fenylethylalkohol, chlorbutanol
Parabeny NEVHODNÉ– nedostačující účinek
Limitovaná doba použití: max. 4 týdny po otevření
Limitovaný obsah přípravku v obalu

 oční kapky - nejvýše 10 ml

 oční vody - nejvýše 200 ml
 oční masti, gely - nejvýše 10 g

OČNÍ KAPKY
Představují nejběžnější oční lékovou formu, nejčastěji se používají roztoky a suspenze.
Hlavní nevýhody kapek (především vodných roztoků):

 nízká biodostupnost LL díky ochranným očním bariérám (složení slzného filmu, slzní drenáž,
nepropustnost rohovky) a krátké době kontaktu  pouze < 10% dávky léčiva penetruje do oka
 variabilita dávky

2
  nežádoucí systémová absorpce (odvod přebytku kapaliny nasolakrimální cestou do nosu může
vést k systémové toxicitě LL)
Suspenzní přípravky obsahuji částice, které tvoří depo v slzném vaku. Velikost částic ovlivňuje
stabilitu, dráždivost a účinek. Optimální velikost částic je cca 10μm. Základním požadavkem je
omezený počet částic >25μm.

Složení očních kapek

Vehikula
voda na injekci nebo sterilizovaná voda, výjimečně s přísadou ethanolu do 1%
olej na injekci (ricinový, olivový, sezamový)
boraxová oční voda

Izotonizační přísady
Slouží k úpravě osmotického tlaku.
Nevhodné vlastnosti přípravku vyvolávají bolestivost při aplikaci  požadavek izotonicity se slzní
tekutinou. Nemocné oko vyžaduje úpravu hypotonických roztoků (viz seminář).
Izotonizační přísady: chlorid sodný, dusičnan draselný, (mannitol)

Pufrovací přísady
Pufrovací kapacita slz je omezená.
 bezbolestná je aplikace v rozmezí pH 7-9
 tolerovaná je aplikace v rozmezí pH 5 -11
 silně bolestivá je aplikace v oblasti pH ≤ 5
Úprava aktuální acidity
 izoacidní (oční vody) – pH cca 7,4
 euacidní - vhodné pH (5,0 - 6,85) - kompromis fyziologických požadavků, stability a účinnosti
léčiva
Úprava acidity musí být v souladu s izotonickou úpravou (viz seminář). Používají se euacidní
izotonické tlumivé roztoky boritanové, fosforečnanové, octanové

Viskozitní přísady
Zvýšení viskozity zvyšuje stabilitu suspenzí a prodlužuje dobu kontaktu (vyšší biodostupnost léčiva).
 optimální hodnota: 15-25 mPa·s
 umělé slzní tekutiny: 30-50 mPa·s
 blokáda slzných kanálků hrozí nad 50 mPa·s
Nevýhodou viskózních přípravků je problematická sterilizace (srážení teplem) a dávkování.
Základními požadavky na pomocné látky jsou: čistota a jednoznačná charakterizace polymeru, bez
nerozpuštěných částic, vhodný index lomu a reologické chování
Příklady:
 polyvinylalkohol nebo povidon
 deriváty celulosy: MC, HPC, HPMC, CMC, HEC
 dextran
 karbomery (Carbopol 934P)
3
  kyselina hyaluronová (umělé slzní tekutiny)

Tenzidy
Využívají se především u suspenzních kapek (HVLP). Nízké povrchové napětí kapek může narušit
adhezi mucinózní vrstvy slz k rohovce (fyziologická hodnota slz je cca 46mN/m). Hraniční hodnota
pro kapky je cca 30 mN/m.
Nejjednodušším způsobem snížení povrchového napětí kapek je použití benzalkonium-chloridu jako
protimikrobní přísady. Z dalších povrchově aktivních látek se využívají quaty – benzalkonium-chlorid,
cetrimid nebo neionogenní tenzidy - polysorbát 80, sorbitan-stearát

Antioxidanty
hydrogensiřičitan sodný, kyselina edetová (EDTA)

Příkladem moderního řešení oční suspenze je přípravek Betoptic® S obsahující betaxolol hydrochlorid
a kyselinu polystyrensulfonovou. Jako pomocné látky Carbomer 934P (neutralizace NaOH),
benzalkonium-chlorid, mannitol.
Důsledek formulace je zpomalení uvolňování BHCl, které vede k podstatnému zvýšení a prodloužení
účinku BHCl, zvýšení fyzikální stability přípravku, snížení systémových VÚ.

OČNÍ MASTI A GELY

Výhodou je, že lubrikují povrch oka (hydrofilita základu rozhoduje o přilnavosti), prodlužují dobu
kontaktu (viskozita) a zvyšují biodostupnost LL. Nevýhodami polotuhých přípravků jsou
 problematická sterilizace
 riziko blokády slzných kanálků
 nepřesné dávkování
 ovlivněné zrakové vnímání

Masťové základy
Unguentum ophthalmicum simplex (emulgující oleomast) složená z bílé vazelíny + tuku z ovčí vlny +
tekutého parafínu v poměru 8:1:1

Gelové základy
karbomery, HPMC
Moderním řešením je gelace in situ, která využívá reversibilní fázové přeměny sol →gel vlivem
určitého podnětu. Výhodou je zvýšení viskozity až po aplikaci, snazší zpracování, aplikace a
dávkování. Používají se in situ gelující polymery:
a) ionto-senzitivní: gelanová klovatina (Na+), alginan sodný (Ca2+)
b) termosenzitivní – 32-37°C: EHEC (v přítomnosti tenzidu), poloxamery, xyloglukan
c) pH-senzitivní – po neutralizaci: celulosoacetátftalát, karbomery, chitosan

OČNÍ INSERTY
Výhodami jsou vyšší účinek, řízené uvolňování LČ, prodloužený účinek, přesná dávka, snížení počtu
dávek. Nevýhodami vysoká cena, dráždění v místě aplikace, možná ztráta

4
Ocusert® (1974): 1. přípravek s řízeným uvolňováním kinetikou 0. řádu (pilokarpin) povahy
membránového insertu. Matrice tvořená alginátem s LL, potažená membránou kontrolující uvolňování
(EVA).
Lacrisert® je rozpustný matricový insert z hyprolosy. Po vložení do spojivkového vaku stabilizuje
slzný film (terapie DES a kerato-konjunktivitis sicca).
Kolagenní matrice jsou tvořené xerogelem kolagenu, před aplikací se hydratují. Obsahují rozpustná i
nerozpustná léčiva.
Výhody: přirozený protein
Nevýhody: aplikace po anestezii

VÝROBA OČNÍCH PŘÍPRAVKŮ

Podmínky výroby (přípravy) zabraňují kontaminaci a zajišťují sterilitu přípravku (obdoba
parenterálií).
Roztoky (obdoba vodných injekcí):
 rozpuštění účinné látky ve vhodném rozpouštědle
 filtrace (odstranění mechanických nečistot)
 plnění do sterilních obalů (třída A)
 závěrečná sterilizace
Suspenze (obdoba suspenzních injekcí):
 mísení sterilního vehikula se sterilním mikronizovaným léčivem za aseptických podmínek
(třída A)
 aseptické plnění do sterilních obalů
Masti:
 rozpouštěním nebo mísením sterilního léčiva s přefiltrovaným sterilizovaným základem za
aseptických podmínek
 aseptické plnění do sterilních tub
 závěrečná sterilizace

ZKOUŠENÍ OČNÍCH PŘÍPRAVKŮ

1) Vyhovují zkoušce na sterilitu
2) Velikost částic (suspenzní kapky a polotuhé přípravky) - v měřící kyvetě nebo na podložním
sklíčku (oblast odpovídající 10μg pevné fáze)
 maximálně 20 částic > 25 μm
 z nich maximálně 2 > 50 μm
 žádná částice není > 90 μm
3) Stejnoměrnost dávkových jednotek (jednodávkové prášky, oční inzerty) - kritéria přijatelnosti
vzorku podle statistických principů
4) Využitelná hmotnost nebo objem (tekuté a polotuhé jednodávkové přípravky)

5
POUŽITÁ LITERATURA
 AKERS, M. J.: Sterile drug products: Formulation, packaging, manufacturing and quality.
New York, London: Informa Healthcare, 2010. 500 S. ISBN 978-0-8493-3993-6.
 ALLEN, L. V., POPOVICH, N. G., ANSEL, H. C.: Ansel´s pharmaceutical dosage forms and
drug delivery system, 8th Ed.. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. 738 S.
ISBN:0-7817-4612-4. Special solutions and suspensions, s. 540-552.
 BAUER, K. H., FRÖMMING, K. H., FÜHRER, C. (eds): Lehrbuch der Pharmazeutischen
Technologie. 9. Aufl., Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 2012, ISBN:
978-3-8047-2552-2.
 ŠKLUBALOVÁ, Z.: Protimikrobní látky v očních kapkách. Čes. Slov. Farmacie, 53 (3), 2004,
s. 107 – 116.
 ŠKLUBALOVÁ, Z.: In situ gelující polymery pro oční kapky. Čes. Slov. Farmacie, 54 (1),
2005, s. 4 – 10.
 WINFIELD, A. J., REES, J.A., SMITH, I. (eds): Pharmaceutical practice. 4th Ed. Churchill
Livingstone Elsevier, 2009. 643 S. ISBN 978-0-443-06909-3, RICHARDS, R.M.E.:
Ophthalmic products. s. 429-445.
 Český lékopis 2009, Doplněk 2013, Grada: Praha, CD ROM

KONTROLNÍ OTÁZKY
1) Charakterizujte v přehledu oční přípravky a jejich využití v terapii
2) Specifikujte základní požadavky na oční přípravky
3) Uveďte pomocné látky používané v očních kapkách
4) Uveďte pomocné látky používané v očních mastech a gelech
5) Charakterizujte oční inserty a uveďte příklady
6) Charakterizujte požadavky na výrobu očních přípravků
7) Uveďte zkoušky požadované u očních přípravků